BRPI0610108A2 - promotores de apoptose - Google Patents

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BRPI0610108A2
BRPI0610108A2 BRPI0610108-9A BRPI0610108A BRPI0610108A2 BR PI0610108 A2 BRPI0610108 A2 BR PI0610108A2 BR PI0610108 A BRPI0610108 A BR PI0610108A BR PI0610108 A2 BRPI0610108 A2 BR PI0610108A2
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Milan Bruncko
Hong Ding
Steven W Elmore
Aaron R Kunzer
Christopher L Lynch
William J Mccellan
Cheol Min Park
Xiahong Song
Xilu Wang
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Abbott Lab
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Abstract

PROMOTORES DE APOPTOSE. São descritos compostos que inibem a atividade de membros de proteína da família antíapoptótica, composições contendo os compostos e métodos para tratar doenças durante as quais ocorre expressão de um ou mais que um membro de proteína da família antiapoptótica.

Description

"PROMOTORES DE APOPTOSE"
CAMPO DE INVENÇÃO
A invenção compreende compostos, que inibem aatividade de membros de proteina da familia Bcl-2antiapoptótica, composições contendo os compostos e métodospara tratar doenças durante as quais são expressos um oumais que um de um membro de proteina da familiaantiapoptótica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Membros de proteina da familia . antiapoptóticaestão associados a várias doenças e assim estão sendoinvestigados como potenciais alvos de farmacos terapêuticos.Alvos importantes na terapia de intervenção são a familiaBcl-2 de proteínas, que inclui, por exemplo, Bcl-2, BC1-X1 eBcl-w. Recentemente, inibidores da familia Bcl-2 foramrelatados na literatura, vide, por exemplo, WO 2005/049594,Patente US 6.720.338 e Patente US 7.030.115. Embora essatécnica ensine inibidores tendo alta ligação à enzima alvo,isso é somente um dos muitos parâmetros que deve serconsiderado quando um composto é investigado para posteriorou continuo desenvolvimento de farmacos. Esta invenção édirecionada a uma série de compostos que promove apoptose eque demonstra propriedades melhoradas e inesperadas comrespeito à potência celular, biodisponibilidade oral,atividade farmacodinâmica, e/ou eficácia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, etoposideo e combinações deste em linfoma decélula B.
A Figura 2 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, vincristina e combinações desta em linfoma decélula B.
A Figura 3 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, CHOP e combinações deste em linfoma de célula B.
A Figura 4 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, rituximabe e combinações deste em linfoma decélula B.
A Figura 5 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, rapamicina e combinações desta em linfoma decélula B.
A Figura 6 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, R-CHOP e combinações deste em linfoma de célulado manto.
A Figura 7 mostra antitumorgênese comparativa doEXEMPLO 1, bortemozibe e combinações deste em linfoma decélula B.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma modalidade desta invenção compreende compostostendo a fórmula (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentose metabólitos farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que X3 é Cl ou F;
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é
<formula>formula see original document page 4</formula>
=; em que
X5 é CH2, C(CH3)2 ou CH2CH2;
X6 e X7 são ambos hidrogênio ou são ambos metila; e
X8 é F, Cl, Br ou I; ou
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3) (CH(CH3) 2 ou 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-l-ila, e R°
é
<formula>formula see original document page 4</formula>
X4 e N(CH3)2 ou morfolin-l-ila, e R° é
<formula>formula see original document page 4</formula>Uma outra modalidade compreende compostos tendo afórmula (II) e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveisdestes, em que C3 é Cl ou F;
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo [ 2 . 2 .1 ] heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é
<formula>formula see original document page 5</formula>
; em que
X5 é CH2, C(CH3)2 ou CH2CH2;
X6 e X7 são ambos hidrogênio ou são ambos metila; e
X8 é F, Cl, Br ou I; ou
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N (CH3) (CH (CH3) 2) ou 7-azabicliclo [2 . 2 .1] hepan-l-ila, eR° é
<formula>formula see original document page 5</formula>
; ou
X4 é N(CH3)2 ou morfolin-l-ila, e R° é
<formula>formula see original document page 5</formula>Ainda, uma outra modalidade compreende compostostendo a fórmula (II), e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveisdestes, em que' X é Cl ou F;
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo[2.2.1]heptan~l-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que X5 é CH2, C(CH3)2 ou CH2CH2, e X6 e X7são ambos hidrogênio ou ambos metila; e
X8 é F, Cl, Br ou I.
Ainda, uma outra modalidade compreende compostostendo a fórmula (II), e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveisdestes, em que X3 é Cl ou F;
X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3) (CH(CH3) 2) , ou 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-l-ila;R° é
<formula>formula see original document page 6</formula>
;em que X6 e X7 são ambos hidrogênio ou sãoambos metila; e X8 é F, Cl, Br ou I.
Ainda, uma outra modalidade compreende compostostendo a fórmula (II), e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveisdestes, em que X3 é Cl ou F;
X4 é N(CH3)3 ou morfolin-l-ila;e
Xa é F, Cl, Br ou I.
Ainda, uma outra modalidade compreende um compostotendo a fórmula (II), e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveisdeste, em que X3 é F; X4 é morfolin-l-ila;
x , em que X5 é C(CH3)2; X6 e X7 são ambosmetila; e X8 é cloro.
Ainda, uma outra modalidade compreendeN-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-cicloex-1-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(morfolin-4-il)-1-((feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil) sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4- (((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4- (4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloepten-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil) sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-( (lS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-l-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil) piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
4-(((lR)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-l-((fenilsulfanil)metil)[propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-3-((trifluormetitisulfonitibenzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-1 -il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-(([fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3- ((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2- (4-clorofenil)cicloept-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4- ( ( (IR)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(l,4-oxazepan-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
4- (((IR)-3-(azepan-l-il)-1-((fenilsulfanil)metil)[propil)amino)-N-(4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-1-cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-3-(trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoil)-
4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-cicloex-1-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(dinietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amimo)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-( (2- (4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil)-4-(((IR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il )metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenosulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-l-il)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-l-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-l-il)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-l-il) propil)amino)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-1- ( (fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-1-( (fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2- (4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)atnino)-3-( (trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-l-il)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
3-((cloro(diflúor)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-l-il)propil)amino)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il )metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-3-((lS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-4-(((IR)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida,
e sais, pró-medicamentos, sais de pró-medicamentose metabólitos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Ainda, uma outra modalidade compreende composiçõespara o tratamento de doenças durante as quais são expressasuma ou mais que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica,proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteina Bcl-wantiapoptótica, em que as ditas proteínas compreendem umexcipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto tendo a fórmula (II).
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar doenças em um paciente durante as quais sãoexpressas uma ou mais que uma de proteina Bcl-XLantiapoptótica, proteina Bcl-2 antiapoptótica ou proteinaBcl-w antiapoptótica, em que os ditos métodos compreendemadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto tendo a fórmula (II).
Ainda, uma outra modalidade compreende composiçõescompreendendo um excipiente e uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto tendo a fórmula (II)para tratar doenças de crescimento celular anormal e/ouapoptose desregulada, tal como câncer, mesotiolona, câncerda bexiga, câncer pancreático, câncer de pele, câncer dacabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncerdo ovário, câncer da mama, câncer uterino, carcinoma dastrompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma dacérvice, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncerósseo, câncer do ovário, câncer da cervical, câncer docólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer doestômago, câncer gastrintestinal (gástrico, colorretal, eduodenal), leucemia linfocitica crônica, câncer esofágico,câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino,câncer de glândula da tireóide, câncer da glândulaparatireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecidoliso, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer testicular,câncer hepatocelular (duto hepático e biliar), tumor dosistema nervoso central primário ou secundário, tumor docérebro primário ou secundário, doença de Hodgkins, leucemiacrônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, linfomaslinfociticos, leucemia linfoblástica, linfoma folicular,malignidades linfociticas de origem em célula T ou B,melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer do ovário,câncer do pulmão de não pequena célula, câncer da próstata,câncer do pulmão da pequena célula, câncer do rim e uretra,carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal,neoplasmas do sistema nervoso central, linfoma do sistemanervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin, tumores doeixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenomapituitário, câncer adrenocortical, câncer da vesiculabiliar, câncer do baço, colangiocarcinoma, fibrossarcoma,neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação destes.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar mesotiolona, câncer da bexiga, câncerpancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço,melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncer do ovário, câncerda mama, câncer -uterino, carcinoma das trompas de Falópio,carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma davagina, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer do ovário,câncer da cervical, câncer do cólon, câncer retal, câncer daregião anal, câncer do estômago, câncer gastrintestinal(gástrico, colorretal, e duodenal), leucemia linfociticacrônica, câncer esofágico, câncer do intestino delgado,câncer do sistema endócrino, câncer de glândula da tireóide,câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal,sarcoma do tecido liso, câncer da uretra, câncer do pênis,câncer testicular, câncer hepatocelular (duto hepático ebiliar), tumor do sistema nervoso central primário ousecundário, tumor do cérebro primário ou secundário, doençade Hodgkins, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóidecrônica, linfomas linfociticos, leucemia linfoblástica,linfoma folicular, malignidades linfóides de origem emcélula T ou B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral,câncer do ovário, câncer do pulmão de não pequena célula,câncer da próstata, câncer do pulmão da pequena célula,câncer do rim e uretra, carcinoma de célula renal, carcinomada pelve renal, nèoplasmas do sistema nervoso central,linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin, tumores do eixo espinhal, glioma do troncocerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncerda vesicula biliar, câncer do baço, colangiocarcinoma,fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou umacombinação de um ou mais dos cânceres acima em um paciente,em que os dito métodos compreendem administrar a ele umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo afórmula (II).
Ainda, uma outra modalidade compreende composiçõespara tratar câncer da bexiga, câncer do cérebro, câncer damedula óssea, câncer cervical, leucemia linfocitica crônica,câncer colorretal, câncer esofágico, leucemia linfoblástica,linfoma folicular, malignidades linfóides de origem emcélula T ou B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cânceroral, câncer do ovário, câncer do pulmão da não pequenacélula, câncer da próstata, câncer do pulmão da pequenacélula e câncer do baço, em que as ditas composiçõescompreendem um excipiente e uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto tendo a fórmula (II).
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar câncer da bexiga, câncer cerebral, câncer damama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemialinfocitica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico,câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfomafolicular, malignidades linfóides de origem em célula T ouB, leucemia mielógena, câncer oral, câncer do ovário, câncerdo pulmão de não pequena célula, câncer da próstata, câncerdo pulmão de pequena célula e câncer do baço em um paciente,em que os ditos métodos compreendem administrar ao pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendoa fórmula (II) .
Ainda, uma outra modalidade da invenção compreendecomposições para tratar doenças em um paciente durante asquais são expressas uma ou mais que uma de proteína Bcl-XLantiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteínaBcl-w antiapoptótica, em que as ditas composiçõescompreendem um excipiente e uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto da fórmula (II) e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicionalou mais que um agente terapêutico adicional.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar doenças em paciente durante as quais sãoexpressas uma ou mais que uma de proteína Bcl-XLantiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteínaBcl-w antiapoptótica, em que os referidos métodoscompreendem administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (II)e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agenteterapêutico adicional ou mais que um agente terapêuticoadicional.
Ainda uma outra modalidade compreende composiçõespara tratar mesotiolona, câncer da bexiga, câncerpancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço,melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncer do ovário, câncerda mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio,carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma davagiria, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer do ovário,câncer da cervical, câncer do cólon, câncer retal, câncer daregião anal, câncer do estômago, câncer gastrintestinal(gástrico, colorretal, e duodenal), leucemia linfociticacrônica, câncer esofágico, câncer do intestino delgado,câncer do sistema endócrino, câncer de glândula da tireóide,câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal,sarcoma do tecido liso, câncer da uretra, câncer do pênis,câncer testicular, câncer hepatocelular (duto hepático ebiliar), tumor do sistema nervoso central primário ousecundário, tumor do cérebro primário ou secundário, doençade Hodgkins, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóidecrônica, linfomas linfociticos, leucemia linfoblástica,linfoma folicular, malignidades linfóides de origem emcélula T ou B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral,câncer do ovário, câncer do pulmão de não pequena célula,câncer da próstata, câncer do pulmão da pequena célula,câncer do rim e uretra, carcinoma de célula renal, carcinomada pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central,linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin, tumores do eixo espinhal, glioma do troncocerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncerda vesicula biliar, câncer do baço, colangiocarcinoma,fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou umacombinação de um ou mais dos cânceres acima, em que as ditascomposições compreendem um excipiente e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (II)e um agente terapêutico adicional ou mais que um agenteterapêutico adicional.
Ainda uma outra modalidade compreende métodos paratratar mesotiolona, câncer da bexiga, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanomacutâneo ou intra-ocular, câncer do ovário, câncer da mama,câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinomado endométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma da vagina,carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer do ovário, câncerda cervical, câncer do cólon, câncer retal, câncer da regiãoanal, câncer do estômago, câncer gastrintestinal (gástrico,colorretal, e duodenal), leucemia linfocitica crônica,câncer esofágico, câncer do intestino delgado, câncer dosistema endócrino, câncer de glândula da tireóide, câncer daglândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcomado tecido liso, câncer da uretra, câncer do pênis, câncertesticular, câncer hepatocelular (duto hepático e biliar),tumor do sistema nervoso central primário ou secundário,tumor do cérebro primário ou secundário, doença de Hodgkins,leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica,linfomas linfociticos, leucemia linfoblástica, linfomafolicular, malignidades linfóides de origem em célula T ouB, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer doovário, câncer do pulmão de não pequena célula, câncer dapróstata, câncer do pulmão da pequena célula, câncer do rime uretra, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelverenal, neoplasmas do sistema nervoso central, linfoma dosistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin,tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenomapituitário, câncer adrenocortical, câncer da vesiculabiliar, câncer do baço, colangiocarcinoma, fibrossarcoma,neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação de um oumais dos cânceres acima em um paciente, em que os ditosmétodos compreendem administrar a ele uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (II)e um agente terapêutico adicional ou mais que um agenteterapêutico adicional.
Ainda, uma outra modalidade compreende tratarmesotiolona, câncer da bexiga, câncer pancreático, câncer depele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ouintra-ocular, câncer do ovário, câncer da mama, cânceruterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma doendométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma da vagina,carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer do ovário, câncerda cervical, câncer do cólon, câncer retal, câncer da regiãoanal, câncer do estômago, câncer gastrintestinal (gástrico,colorretal, e duodenal), leucemia linfocitica crônica,câncer esofágico, câncer do intestino delgado, câncer dosistema endócrino, câncer de glândula da tireoide, câncer daglândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcomado tecido liso, câncer da uretra, câncer do pênis, câncertesticular, câncer hepatocelular (duto hepático e biliar) ,tumor do sistema nervoso central primário ou secundário,tumor do cérebro primário ou secundário, doença de Hodgkins,leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica,linfomas linfociticos, leucemia linfoblástica, linfomafolicular, malignidades linfóides de origem em célula T ouB, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer doovário, câncer do pulmão de não pequena célula, câncer dapróstata, câncer do pulmão da pequena célula, câncer do rime uretra, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelverenal, neoplasmas do sistema nervoso central, linfoma dosistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin,tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenomapituitário, câncer adrenocortical, câncer da vesiculabiliar, câncer do baço, colangiocarcinoma, fibrossarcoma,neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação de um oumais - dos cânceres acima em um paciente, em que os ditosmétodos compreendem administrar a ele quantidadesterapeuticamente eficazes de um composto tendo a fórmula(II) e um ou mais que um de etoposideo, vincritina, CHOP,rituximabê, rapamicina, R-CHOP ou bortezomibe.
Ainda um outro método compreende métodos paratratar linfoma de célula B em um paciente, o qual compreendeadministrar a ele, quantidades terapeuticamente eficazes deum composto tendo a fórmula (II) e etoposideo.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula B em um paciente, os quaiscompreendem administrar a ele quantidades terapeuticamenteeficazes de um composto tendo a fórmula (II) e vincristina.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula B em um paciente, os quaiscompreendem administrar a ele quantidades terapeuticamenteeficazes de um composto tendo a fórmula (II) e CHOP.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula B em um paciente, os quaiscompreendem administrar a ele quantidades terapeuticamenteeficazes de um composto tendo a fórmula (II) e rituximabe.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula B em um paciente, os quaiscompreendem administrar a ele quantidades terapeuticamenteeficazes de um composto tendo a fórmula (II) e rapamicina.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula de manto em um paciente, osquais compreendem administrar a ele quantidadesterapeuticamente eficazes de um composto tendo a fórmula(II) e R-CHOP.
Ainda, uma outra modalidade compreende métodospara tratar linfoma de célula de manto em um paciente, osquais compreendem administrar a ele quantidadesterapeuticamente eficazes de um composto tendo a fórmula(II) e bortezomibe.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Várias frações dos compostos são aquirepresentadas por identificadores (letras maiúsculas comsobrescritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem serespecificamente englobados.
É para ser entendido que valências próprias sãomantidas para todas as frações e combinações destas e quefrações monovalentes tendo mais que um átomo são ligadasatravés de suas extremidades da esquerda.
É também para ser entendido que uma modalidadeespecifica de uma fração variável pode ser igual oudiferente de uma outra modalidade especifica tendo o mesmoidentificador.
0 termo "antitumorigênese", como usado aqui,significa redução do crescimento de tumor.
Os compostos desta invenção podem conter átomos decarbono assimetricamente substituídos na configuração R ouS, em que os termos "R" e "S" são conforme definidos em PurêAppl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos tendo átomos decarbono assimetricamente substituídos com quantidades iguaisde configurações R e S são racêmicos nesses átomos. Átomostendo excesso de uma configuração sobre o outro sãodesignados como a configuração em excesso, preferivelmenteum excesso de cerca de 85% a 90%, mais pref erivelmente umexcesso de cerca de 95% a 99%, e ainda mais pref erivelmenteum excesso maior que cerca de 99%. Por conseguinte, estainvenção tem como objetivo englobar misturas racêmicas ediastereoisômeros relativos e absolutos dos seus compostos.
Os compostos desta invenção podem conter tambémduplas ligações carbono-carbono ou duplas ligações carbono-nitrogênio na configuração Z ou E, onde o termo "Z"representa os dois maiores substituintes no mesmo lado deuma dupla ligação carbono-carbono ou carbono-nitrogênio e otermo "E" representa os dois maiores substituintes nos ladosopostos de uma dupla ligação carbono-carbono ou carbono-nitrogênio. Os compostos desta invenção podem existir tambémcomo uma mistura de isômeros "Z" e "E".
Os compostos desta invenção podem existir tambémcomo tautômeros ou misturas de equilíbrio destes, em que umpróton de um composto de desloca de um átomo para o outro.
Exemplos de tautômeros incluem, mas sem limitação, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina, esimilares.
Os compostos tendo a fórmula (II) tendo fraçõesNH, C(0)OH, OH ou SH podem ter ligados a eles fraçõesformadores de pró-medicamentos. As frações formadoras depró-medicamentos são formadas por processos metabólicos eliberam os compostos tendo os NH, C(0)OH, OH ou SH liberadosin vivo. Pró-medicamentos são úteis para ajustar taispropriedades farmacocinéticas dos compostos comosolubilidade e/ou hidrofobicidade, absorção no tratogastrintestinal, biodisponibilidade, penetração no tecido, etaxa de depuração.
Os metabólitos dos compostos, tendo a fórmula (II),produzidos por processos metabólicos, in vitro ou in vivo,podem ser também úteis para tratar doenças associadas àexpressão de um membro da proteína da famíliaantiapoptótica, tal como de proteína BC1-XL, proteína Bcl-2ou proteína Bcl-w.
Os compostos tendo a fórmula (II) podem serradiomarcados com um isótopo radiativo de carbono (i.e.13C) , hidrogênio (i.e, 3H) , nitrogênio (i.e, 15N) , fósforo(i.e., 32P) , enxofre (i.e., 35S) ou iodo (i.e., 125I).
Isótopos radiativos podem ser incorporados nos compostostendo a fórmula (II) por reação dos mesmos e um agentederivatizador radiativo ou por incorporação de umintermediário radiomarcado em suas sínteses. Os compostosradiomarcados de fórmula (II) são úteis tanto paraaplicações de prognóstico como de diagnóstico, bem como paraformação de imagem in vivo ou in vitro.
Certos compostos precursores, que podem sermetabolizados in vitro ou in vivo para formar compostostendo a fórmula (II) podem também ser úteis para tratardoenças associadas com a expressão de um membro de proteinada família antiapoptótica tal como a proteína BCl-Xi,proteína Bcl-1 ou proteína BCl-w.
Os compostos tendo a fórmula (II) podem existircomo sais de adição de ácido, sais de adição de base ouzwittérions. Sais dos compostos tendo a fórmula (II) sãopreparados durante seu isolamento ou seguinte à suapurificação. Sais de adição de ácido são aqueles derivadosda reação de um composto tendo a fórmula (II) com ácido. Porconseguinte, sais incluindo os sais de acetato, adipato,alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato,canforato, canforsulfonato, digliconato, formiato, fumarato,glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato,hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato,lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato,naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato,succinato, tartarato, tiocianato, tricloroacético,trifluoracético, para-toluenossulfonato e undecanoato doscompostos tendo a fórmula (II) têm por objetivo seremenglobados por esta invenção. Sais de adição de ácido sãoaqueles derivados da reação dos compostos tendo a fórmula(II) com o bicarbonato, carbonato, hidróxido ou fosfato decátions tais como litio, sódio, potássio, cálcio e magnésio.
Os compostos tendo a fórmula (II) podem seradministrados, por exemplo, bucalmente, oftalmicamente,oralmente, osmoticamente, parentalmente (intramuscularmente,intraperitonialmente, intraesternalmente, intravenosamente,subcutaneamente), retalmente, tipicamente,transdermicamente, vaginalmente e intra-arterialmente, bemcomo injeção intra-articular, infusão, e colocação no corpo,tal como, por exemplo, na vasculatura por meio de, porexemplo, um stent.
Quantidades terapeuticamente eficazes de umcomposto tendo a fórmula (II) dependem de quem recebe otratamento, da doença tratada e da sua gravidade, dacomposição que a compreende, do tempo de administração, viade administração, duração do tratamento, potência, taxa dedepuração e se ou não um outro fármaco está sendo co-administrado. A quantidade de um composto tendo a fórmula(II) usada para preparar uma composição a ser administradadiariamente a um paciente em uma dose simples ou em dosesdivididas é de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/kg de pesocorporal. Composições de doses simples contêm essasquantidades ou uma combinação de submúltiplos destas.
Os compostos tendo a fórmula (II) podem seradministrados com ou sem excipiente. Os excipientes incluem,mas sem limitação, encapsuladores e aditivos, tais comoaceleradores de absorção, antioxidantes, ligantes, tampões,agentes de revestimento, agentes corantes, diluentes,agentes desintegradores, emulsificantes, diluidores, cargas,agentes aromatizantes, umectantes, lubrificantes, perfumes,conservantes, propelentes, agentes de liberação, agentesesterilizantes, adoçantes, solubilizantes, agentesmolhantes, misturas destes e similares.
Os excipientes para a preparação das composiçõescompreendendo um composto tendo a fórmula (II) a seradministrado oralmente incluem, mas sem limitação, ágar,ácido alginico, hidróxido de aluminio, álcool benzilico,benzoato de benzila, 1,3-butileno glicol, carbômeros, óleode mamona, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau,amido de milho, óleo de milho, óleo de algodão,crosspovidona, diglicerideos, etanol, etil celulose,laureato de etila, oleato de etila, ésteres de ácido graxo,gelatina, óleo de germe, glicose, óleo de amendoimtriturado, hidroxipropilmetil celulose, isopropanol, soluçãosalina isotônica, lactose, hidróxido de magnésio, estearatode magnésio, malte, manitol, monoglicerideos, óleo de oliva,óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido debatata, povidona, propileno glicol, solução de Ringer, óleode açafrão, óleo de gergelim, carboximetil celulose sódica,sais de fosfato de sódio, lauril sulfato de sódio, sódiosorbitol, óleo de soja, ácidos esteáricos, fumarato deestearila, sacarose, tensoativos, talco, tragacanto, álcooltetraidrofurfurilico, triglicerídeos, água, misturas destese similares. Os excipientes para preparação das composiçõescompreendendo um composto que tem a fórmula (II) a seremadministradas oftálmica ou oralmente incluem, mas semlimitação, 1,3-butileno-glicol, óleo de mamona, óleo demilho, óleo de algodão, etanol, ésteres de ácido graxo desorbitan, óleo de germe, óleo de amendoim triturado,glicerol, isopropanol, óleo de oliva, polietileno glicóis,propileno glicol, óleo de gergelim, glicerol, isopropanol,óleo de oliva, polietileno glicóis, propileno glicol, óleode gergelim, água, misturas destes e similares. Osexcipientes para preparação de composições compreendendo umcomposto que tem a fórmula (II) a serem administradasosmoticamente incluem, mas sem limitação,clorofluoriidrocarbonetos, etanol, água, misturas destes esimilares. Os excipientes para preparação de composiçõescompreendendo um composto que tem a fórmula (II) a seremadministradas parenteralmente incluem, mas sem limitação,1,3-butanodiol, óleo de mamona, óleo de milho, óleo dealgodão, dextrose, óleo de germe, óleo de amendoimtriturado, lipossomas, ácido oléico, óleo de oliva, óleo deamendoim, solução de Ringer, óleo de açafrão, óleo degergelim, óleo de soja, U.S.P. ou solução de cloreto desódio isotônica, água, misturas, misturas destes esimilares. Os excipientes para preparação de composiçõescompreendendo um composto tendo a fórmula (II) a seremadministradas retal ou vaginalmente incluem, mas semlimitação, manteiga de cacau, polietileno glicol, cera,misturas destes e similares.
Esta invenção compreende também métodosterapêuticos em combinação para tratar condições mórbidasque envolvem crescimento celular anormal e/ou apoptosedesregulada, tal como câncer, em um paciente, os quaiscompreendem administrar a ele uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêuticacompreendendo um composto tendo a fórmula (II) e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais que um deagentes terapêuticos adicionais ou radiação Íonizante.
Os métodos terapêuticos em combinação incluemadministrar composições de um composto tendo a fórmula (II)e um ou mais que um de agentes terapêuticos ou radiaçãoÍonizante a um paciente, usando qualquer regime de dosageme/ou de programação desejado.
Os compostos tendo a fórmula (II) podem seradministrados com um ou mais que um de agentes terapêuticosadicionais, em que os agentes terapêuticos adicionaisincluem radiação Íonizante ou agentes quimioterapêuticos, emque os agentes quimioterapêuticos incluem, mas semlimitação, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida,dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina,etoposídeo, fludarabina, irinotecana, CHOP (C: Cytoxan®(ciclofosfamida); H: Adriamycin® (hidroxorrubicina); 0:Vincristina (Oncovin®; P: prednisona) , paclitaxel,rapamicina, Rituxin® (rituximabe), vincristina e similares.
Espera-se que os compostos tendo a fórmula (II)sejam também úteis como agentes quimioterapêuticos emcombinação com agentes terapêuticos que incluem, mas semlimitação, inibidores de angiogênese, agentes
antiproliferativos, inibidores de quinase, inibidores detirosina quinase receptor, inibidores de aurora quinase,inibidores de quinase similares a pólo, inibidores de bcr-abl quinase, inibidores de fator de crescimento, inibidoresde COX-2, fármacos antiinflamatórios não esteroidaisNSAIDS), agentes antimitóticos, agentes de alquilação,antimetabólitos, antibióticos de intercalação, agentescontendo platina, inibidores de fator de crescimento,radiação ionizante, inibidores de ciclo celular, enzimas,inibidores de topoisomerase, modificadores de respostabiológica, substâncias imunológicas, anticorpos, terapiashormonais, retinóides/alcalóides de plantas deltóides,inibidores de proteassoma, inibidores de HSP-90, inibidoresde inibidores de histona desacetilase (HDAC), análogos depurina, análogos de pirimidina, inibidores de MEK,inibidores de CDK, inibidores de receptor de ErbB2,inibidores de mTOR e combinações destes, bem como outrosagentes antitumorais.
Inibidores de angiogênese incluem, mas semlimitação, inibidores de EGFR, inibidores de PDGFR,inibidores de VEGFR, inibidores de TIE2, inibidores deIGF1R, inibidores de matriz de metaloproteinase 2 (MMP-2),inibidores de matriz de metaloproteinase 9 (MMP-9) , análogos de trombospondina tal como trombospondina-1 eN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PRO-NHCH2CH3 ouum sal destes e análogos de N-Ac-Sar,Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 tal como N-Ac-GlyVal-D-alle-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ou um sal destes.
Exemplos de inibidores de EGFR incluem, mas semlimitação, Iressa (gefitinibe), Tarceva (erlotinibe ou OSI-774), Erbitux (cetuximab), EMD-7200, ABX-EGF, HR3,anticorpos de IgA, TP-38 (IVAX), proteína de fusão de EGFR,vacina EGF, imunolipossomas anti-EGFr e Tykerb (lapatinibe).
Exemplos de inibidores de PDGFR incluem, mas semlimitação, CP-673,451 e CP-868596.
Exemplos de inibidores de VEGFR incluem, mas semlimitação, Avastin (bevacizumabe), Sutent (sunitinibe,SUII248), Nexavar (sorafenibe, BAY43-9006), CP-547,632,axitinibe (AG13736), Zactima (vandetanibe, ZD-6474), AEE788,AZD-2171, VEGF-Trap, Vatalanibe (PTK-787, ZK-222584),Macugen, IM862, Pazopanibe (GW786034), ABT-869 E Angiozima.
Exemplos de análogos de trombospondina incluem,mas sem limitação, TSP-1 e ABT-510.
Exemplos de inibidores de aurora quinase incluem,mas sem limitação, VX-680, AZD-1152 e MLN-8054.
Exemplo de inibidores de quinase similares a póloincluem, mas sem limitação, BI-2536.
Exemplos de inibidores de bcr-abl quinase incluem,mas sem limitação, Gleevec (imatinibe) e Dasatinibe(BMS354825).
Exemplos de agentes contendo platina incluem, massem limitação, cisplatina, Parpalatina (carboplatina),eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina(oxaliplatina) ou satraplatina.
Exemplos de inibidores de mTOR incluem, mas semlimitação, CCI-779, rapamicina, tensirolimus, everolimus,RAD001, e AP-23573.Exemplos de inibidores de HSP-90 incluem, mas semlimitação, geldanamicina, radicicol, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, Mycograb,CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER49009, IPI-504, SNX-2112 e ST-9090.
Exemplos de inibidores de histona desacetilase (HDAC)incluem, mas sem limitação, ácido hidroxâmico desuberoilanilida (SAHA), MS-275, ácido valpróico, TSA, LAQ-824, Trapoxina e Depsipeptideo.
Exemplos de inibidores de MEK incluem, mas semlimitação, PD325901, ARRY-142886, ARRY-438162 e PD98059.
Exemplos de inibidores de CDK incluem, mas semlimitação, flavopiridol, MCS-5A, CVT-2584, seliciclibe (CYC-'202, R-roscovitina) , ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387,032, PD0332991 eAZD-5438.
Exemplos de inibidores de COX-2 incluem, mas semlimitação, CELEBREX™ (celecoxibe), parecoxibe, deracoxibe,ABT-963, MK-663 (etoricoxibe), COX-189 (Lumiracoxibe) ,BMS347070, RS 57067, NS-398, NS-398, Bextra (valdecoxibe) ,paracoxibe, Vioxx (rofecoxibe), SD-8381, 4-Metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfanoil)-fenil-lH-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 e Arcoxia(etoricoxibe).
Exemplos de fármacos antiinflamatórios nãoesteroidais (NSAIDS) incluem, mas sem limitação, Salsalato(Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofeno (motrin),Cetoprofeno (Orudis), Nabumetona (Relafen), Piroxicam(Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosyn), Diclofenaco(Voltaren), Indometacina (Indocin), Sulindaco (Clinoril),Tolmetina (Tolectin), Etodolaco (Lodine), Cetorolaco(Toradol) e Oxaprozina (Daypro).
Exemplos de inibidores de receptores de ErbB2incluem, mas sem limitação, CP-724-714, CI-1033,(carnertinibe), Herceptin (trastuzumabe), Omitarg (2C4,petuzumabe), TAK-165, GW-572016 (Ionafarnibe), GW-282974,EKB-569, PI-166, dHER2 (Vacina HER2), APC8024 (Vacina HER2),anticorpo anti-HER/neu bi-especifico, B7.her2IgG3,anticorpos AS HER2 bi-especificos, trifuncionais, mAB AR-209e mAB 2B-1.
Exemplos de agentes de alquilação incluem, mas semlimitação, N-óxido de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida,ifosfamida, trofosfamida, Clorambucila, melfalano,bussulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina,nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280,apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina,estramustina, fotemustina, glifosfamida, KW-2170,mafosfamida, e mitolactol, carmustina (BCNU), lomustina(CCNU), Bussulfano, Treossulfano, Decarbazina e
Temozolomida.
Exemplos de antimetabólitos incluem, mas semlimitação, metotrexato, 6-mercaptopurina ribosideo,mercaptopurina, análogos de uracila tal como 5-fluoruracila(5-FU) sozinho ou em combinação com leucovorina, tegafur,UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato decitarabina, enocitabina, S-l, Alimta (permetrexedodissódico, LY231514, MTA), Gemzar (gencitabina),fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina,clofarabina, decitabina, eflornitina, etnilcitidina,citosina-arabinosídeo, hidroxiuréia, TS-1, melfalano,nelarabina, nolatrexedo, ocfosato, premetrexedo dissódico,pentostatina, pelitrexol, raltitrexedo, triapina,trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina, ácidomicofenólico, tiazofurina, Ribavirina, EICAR, hidroxiuréia edeferoxamina.
Exemplos de antibióticos incluem antibióticos deintercalação, mas sem limitação, aclarrubicina,actinomicinas tal como actinomicina D, anrubicina,anamicina, adriamicina, bleomicina a, bleomicina b,daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirbucina,glarbuicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina,neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina,estimalamero, estreptozocina, valrubicina, zinostatina ecombinações destes.
Exemplos de agentes inibidores de topoisomeraseincluem, mas sem limitação, um ou mais agentes selecionadosdo grupo que consiste em aclarrubicina, amonafida,belotecano, camptotecina, 1-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecano, irinotecano HC1(Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence),etoposideo, exatecano, gimatecano, lurtotecano, oratecina(Supergen), BN-80915, mitoxantrona, pirarbucina, pixantrona,rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposideo e topotecano.
Exemplos de anticorpos incluem, mas sem limitação,Rituximabe, Cetuximabe, Bevacizumabe, Trastuzimabe,anticorpos CD40 específicos e anticorpos IGF1R específicos.
Exemplos de terapias hormonais incluem, mas semlimitação, exemestano (Aromasin), acetato de leuprolida,anastrozol (Arimidex), fosrelina (Zoladex), goserelina,doxercalciferol, fadrozol, formestano, citrato de tamoxifeno(tamoxifeno), Csodex, Abarelix, Trelstar, finasterida,fulvestranto, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno,letrozol, flutamida, bicalutamida, megesterol, mifepristona,nilutamida, dexametasona, predisona e outrosglicocorticóides.
Exemplos de retinóides/deltóides incluem, mas semlimitação, seocalcitol (EB 1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, Alirretinoina, Bexaroteno e LGD-1550.
Exemplos de alcolóides de plantas incluem, mas semlimitação, vincristina, vimblastina, vindesina evinorelbina.
Exemplos de inibidores de proteassoma incluem, massem limitação, bortezomibe (Velcade) , MG132, NPI-0052 e PR-171.
Exemplos de agentes imunológicas incluem, mas semlimitação, interferons e vários outros agentes imuno-intensificadores. Os interferons incluem interferon alfa,interferon alfa-2a interferon alfa-2b, interferon beta,interferon gama-la interferon gama-lb (Actimune), ouinterferon gama-nl e combinações destes. Outros agentesincluem filgrastim, lentinano, sizofilano, TheraCys,ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002,decarbazina, daclizumab, denileucina, gentuzumabe,ozogamicina, ibritumomabe, imiquimode, lenograstim,lentinano, vacina contra melanoma (Corixa), molgramostim,Onco VAC-CL, sargaramostim, tasonermina, tecleucina,timalasina, tositumomabe, Virulizina, Z-100, epratuzumabe,mitunomomabe, oregovomabe, pentumomabe (Y-muHMFGl), Provenge(Dendreon), anticorpos CTLA4 (antígeno 4 linfociticocitotóxico) e agentes capazes de bloquear CTLA4 tal comoMDX-010.
Exemplos de modificadores de resposta biológicasão agentes que modificam os mecanismos de defesa dosorganismos vivos ou respostas biológicas, tais comosobrevivência, crescimento, ou diferenciação de célulasteciduais para dirigi-las para terem atividade antitumoral.
Tais agentes incluem crestina, lentinano, sizofirano,picibanil e ubenimex.
Exemplos de análogos de pirimidina incluem, massem limitação, 5-Fluoruracila, Floxuridina, Doxifluridina,Ratitrexedo, citarabina (ara C) , Citosina-arabinosideo,Fludarabina e Gencitabina.
Exemplos de análogos de purina incluem, mas semlimitação, Mercaptopurina e tioguanina.
Exemplos de agentes antimitóticos incluem, mas semlimitação, ABT-751, paclitaxel, docetaxel, epotilona D (KOS-862) e ZK-EPO.
Os compostos da presente invenção são tambémdestinados ao uso como radiossensibilizador que aumenta aeficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem,mas sem limitação, radioterapia de feixe externo (XBRT), outeleterapia, braquiterapia ou radioterapia de fonte vedada,radioterapia de fonte não vedada.
Adicionalmente, os compostos tendo a fórmula (II)podem ser combinados com outros agentes antitumoraisselecionados dos seguintes agentes: Genasense, Panitumumabe,Zevalina, Bexar (Corixa), Abarelix, Alimta, EPO0906,discodermolida, Neovastate, enzastaurina, Combrestatina A4P,ZD-6126, AVE-8062, DMXAA, Thymitaq, Temodar, Revlimida,Cypat, Histerelin, Pleanizis, Atrasentam, Satraplatina,talomida (Talidomida), teratope, Temilifeno, ABI-007,Evista, Atamestano, Xyotax, Targretina, Triazona, Aposina,Nevastate, Cepleno, Oratecina, Virulizina, Gastroimuno, DX-8951f, Onconase, BEC2, Xcytrin, CeaVac, NewTrexin, OvaRex,Osidem, Advexina, RSR1 3 (efaproxiral, Cotara, NBI-3001 (IL-4), Canvaxina, vacina GMK, PEG Interferon A, Taxoprexina,agentes para terapia gênica tal como TNFerade (GeneVac) ,Interferon-alfa, Interferon-gama, Fator de Necrose Tumoral,Lovastatina, estaurosporina, dactinomicina, zorrubicina,Bosentano, ampligen, ácido ibandrônico, miltefosina, L-asparaginase, procarbazina, hidroxocarbamida, pegaspargase,pentostatina, tazarotna, Telcita, tretinoina, acitretina,ácido zolendrônico, halofuginona, rebimastate, removabe,esqualamina, ucraina, paditaxel, Zinecard, Vitaxina,antraciclinas, antifolatos, agentes antiestrogênio, agentesantimicrotúbulos, anti-androgênios, inibidores de aromatase,inibidores de Ca2+ adenosina trifosfato(ATP)ase, análogos decitosina, inibidores de deldiidrofolato redutase, inibidoresde ácido desoxorribonucléico (DNA), inibidores detopoisomerase, inibidores de (HSP)-90, agentesimunoterapêuticos, inibidores de monofosfato de inosina(IMP) desidrigenase, inibidores de isoprenilação, agonistasde hormônio liberador de hormônio luteinizante, inibidoresde alvo mamífero de rapomicina, inibidores de resistência amulti-fármacos (MDR), mitomicinas, terapias fotodinâmicas,inibidores de ribonuclotideo redutase, miméticos detrombospondina, alcalóides da vinca, análogos da vitaminaD3, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, N-(4-(3-amino-lH-indazol-4-il)-fenil) -N' - (2-f lúor-5-metilfenil) uréia ou seusal, N-(4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-N'-(2-flúor-5-(trifluormetil)fenil)uréia ou um sal deste,campatecinas, CB1093, CHIR258, CNF-101, CNF-1001, CP547632,demetoxiipocrelina A, 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, EB 1089, eotilona D, epirrubicina, 5-etinil-l-B-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida (EICAR),erlotinibe, N-(2-(4-hidroxianilino)-3-piridinil)-4-metoxibenzenossulfonamida ou sal desta, imatinabe, IPI-504,KH 1060, LAQ824, lomustina, l-metil-4-fenilpiridinio, MLN-518, nitrosouréias, fotossensibilizador Pc4, ftalocianina,plicamicina, retinóides tais como feuretinida, sunitiniba,taxol, teniposideo, tapsigargina, tricostatina A, verapamil,vertoporfina, ZK-EP, inibidores de quinase similares a Pólo,inibidores de proteassomas ou combinações destes.
Peptideos BAX e BAD são reportados por Zhang, H.C, Nimmer, P., Rosenberg, S.H. Ng, S. C, e Joseph, M.(2002) em Development of a High-Throughput FluorescencePolarization Assay for Bcl-x(L). Analytical Biochemistry307, 70-75.
Afinidade de ligação dos compostos tendo a fórmula(II) à proteina Bcl-XL é indicativa de sua inibição destaproteina. Pare determinar a afinidade de ligação doscompostos tendo a fórmula (II) à proteina Bcl-Xi, exemplosrepresentativos foram diluídos em DMSO para concentraçõesentre 100 \iM e 1 pM e adicionados a cada poço de uma placade microtitulo de 96 poços. Uma mistura compreendendo 125 jxLpor poço de tampão de ensaio (tampão de fosfato 20 mM (pH7,4), EDTA lmM, NaCl 50 nM, PF-68 a 0,05%), 6nM de proteinaBcl-XL (preparada conforme descrição em Science 1997, 275,983-986), peptideo BAD marcado com fluoresceina lnM(preparada em casa) e a solução de DMSO do composto forammisturados por 2 minutos e colocados em uma Analisador LJL(LJL Bio Systems, CA) . Um controle negativo (DMSO, peptideoBAD 15nM, tampão de ensaio) e um controle positivo (DMSO,peptideo BAD lnM, Bcl-XL 6nM, tampão de ensaio) foram usadospara determinar a faixa do ensaio. Polarização foi medida emtemperatura ambiente usando uma lâmpada de Fluoresceinacontinua (excitação em 485 nm, emissão em 530 nm) . Apercentagem de inibição foi determinada por (l-( (valor de mPde controle negativo do poço)/faixa)) x 100%. Os resultadossão mostrados na TABELA 1.
A afinidade de ligação dos compostos tendo afórmula (II) com a proteina Bcl-2 é indicativa de suainibição da atividade desta proteina. Para determinar se aafinidade de ligação dos compostos tendo fórmula (II) à Bcl-2, exemplos representativos foram diluidos em DMSO paraconcentrações entre 10 e 10 pM e adicionados a cada poçode uma placa de microtitulo de 96 poços. Uma misturacompreendendo 125 L por poço de tampão de ensaio (tampão defosfato 20mM (pH 7,4), EDTA lmM, NaCl 50mM, PF-68 a 0,05%),lOnM de proteína Bcl-2 (preparada de acordo com oprocedimento descrito em PNAS 2001, 98, 3012-3017), peptideoBAX marcado com fluoresceina lnM (preparado em casa) e asolução de DMSO do EXEMPLO representativo foram agitados por2 minutos e colocados em uma Analisador LJL (LJL BioSystems, CA.)- A polarização foi medida em temperaturaambiente usando uma lâmpada de Fluoresceina continua(excitação em 485 nm, emissão 530 nm) . Os resultados sãotambém mostrados na TABELA 1.
Esses dados demonstram a utilidade dos compostos,tendo fórmula (II), como ligantes e como inibidores deproteína BC1-XL e Bcl-1 antiapoptótica.
Espera-se que, devido aos compostos tendo afórmula (II) se ligarem a e inibirem a atividade de BC1-XL eBcl-2, eles tenham também a mesma utilidade como inibidoresde membros de proteína da família antiapoptótica tendohomologia estrutural próxima à BC1-XL e Bcl-2, tal como, porexemplo, a proteína Bcl-w antiapoptótica.
Por conseguinte, espera-se que os compostos tendoa fórmula (II) tenham utilidade no tratamento de doençasdurante as quais a proteína Bcl-XL antiapoptótica, aproteína Bcl-2 antiapoptótica, a proteína Bcl-wantiapoptótica ou uma combinação destas é expressa.Determinação da Eficácia Celular em Linhagem deCélula de Tumor Humano
Células de carcinoma pulmonar de pequena célulahumano NCI-H146 (ATCC, Manassas, VA.) foram revestidas,50.000 células por poço, em placas de cultura de tecido de96 poços em um- volume total de 100 |J.L de meio de cultura detecido suplementado com soro humano a 10% (Invitrogen,Carlsbad, CA. ) em vez de soro fetal bovino e tratadas com 2vezes de diluição em série dos compostos de interesse delOuM a 0, 020|aM. Cada concentração foi testada em duplicata,pelo menos 3 momentos separados. O número de células viáveisdepois da 48 horas de tratamento com os compostos foideterminado usando o ensaio MTS de proliferação ativa decélula não radiativa CellTiter 96® Aqueous, de acordo com asrecomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). Osresultados são também mostrados na TABELA 1.
Avaliação_Farmacocinética_dos_Compostos
Selecionados em Rato
O comportamento farmacocinético dos compostosdesta invenção foi determinado depois de uma doseintravenosa simples de 2 mg/kg ou oral de 5 mg/kg em ratosmachos (n=3 por grupo) Sprague-Dawley. Os compostos forampreparados como 2 mg/mL de solução em DMSO a 105 emformulação de PEG-400 tanto para a administração oral comointravenosa. A dose de 1 mL/kg foi administrada com um bololento (cerca de 1 a 2 minutos) na veia jugular de um ratosob éter anestésico leve. A dose oral foi administrada porgavagem. Amostras de sangue em série foram obtidas da caudade cada rato antes de 0,1 (somente IV), 0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3, 4, 5, 6, 8 e 24 horas depois da dosagem. As amostrasheparinizadas foram inteiramente misturadas e colocadas embanho de gelo. Plasma foi separado por centrifugação earmazenado congelado antes da análise. Os resultados sãotambém fornecidos na TABELA 1.
Os compostos de interesse foram separados doplasma usando precipitação de proteina com acetonitrila. Umaalíquota de plasma (100-200 \xL de amostra ou padrão spiked)foi combinada com 50 |J.L de padrão interno (análogorelacionado estruturalmente em acetonitrila) e 1 mL deacetonitrila em uma placa de poços fundos de 96 mL. Asplacas foram turbilhonadas por 30 segundos, seguido porcentrif ugação (3.500 rpm x 15 minutos, 4°C) . Em um modoautomatizado, o sobrenadante foi transferido para uma placalimpa de 96 poços. As amostras foram evaporadas para quasesecura em um Micro-Vap™ sob corrente de nitrogênio secosobre aquecimento baixo (~37°C). As amostras foramreconstituídas por turbilhonamento com 0,2 mL de DMSO a 5%em acetonitrila. Uma alíquota de 0,1 a 0,2 mL deacetonitrila: 0,1% de ácido trifluoracético (20:80, emvolume) foi adicionado a cada poço, seguida por 30 segundosadicionais de turbilhonamento. As placas foram centrifugadas(3.500 rpm x 15 minutos, 4°C) antes da análise de HPLC-MS/MS. As amostras foram analisadas simultaneamente compadrões de plasma spiked. Todas as amostras de cada estudoforam analisadas com uma batelada simples em LC-MS/MS.
Os compostos de interesse e o padrão interno foramseparados um do outro e contaminantes co-extraidos em umacoluna de 5 u.m CN Keystone Betasil de 50 x 3 mm com uma fasemóvel de acetonitrila:0, 1% de ácido trifluoracético (50:50,em volume) em uma vazão de 0,7 mL/min. A análise foirealizada em um Analisador de Massa Biomolecular Sciex API300™ usando uma interface de nebulizador aquecida. Áreas depico dos compostos titulo e padrões internos foramdeterminados usando o software Sciex MacQuan™. Curvas decalibração foram derivadas da razão da área de pico (fármacoparente/padrão interno) dos padrões de plasma de rato spikedusando regressão linear de quadrados minimos da razão versusa concentração teórica. Os métodos eram geralmente linearesna faixa da curva padrão (coeficientes de correlação >0,99)com um limite de quantificação estimado de 0,01 |ag/mL. Osdados de concentração de plasma para cada animal foramsubmetidos à adaptação de curva multi-exponencial WinNonlin.A área sob a curva de concentração de plasma de 0 a t horas(tempo de última concentração de plasma mensurável) depoisde dosagem (ASC0-t) foi calculada usando a regra trapezoidallinear para os perfis de concentração de plasma-tempo. Aárea residual são extrapolada para o infinito, determinadacomo a concentração de plasma medida final (Ct) divididapela constante de taxa de eliminação terminal ((3), foiadicionada à ASC0-t para produzir a área total sob a curva.Os resultados são também mostrados na TABELA 1.TABELA 1
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
Os compostos da presente invenção foram tambémtestados contra os compostos descritos no WO 2005/049954,identificados aqui como EXEMPLOS A-N, por determinação dapotência à exposição. Essa medida, algumas vezes relatadacomo EC50/ASC, é bem conhecida daqueles versados na técnicade descoberta farmacêutica de farmacos e desenvolvimento defarmacos como uma medição útil da atividade farmacodinâmica.
Os exemplos da presente invenção e os compostosdescritos no WO 2005/049594 foram testados tanto em ensaiode célula H146 como para avaliação farmacocinética em rato,ambos como previamente descritos. Os resultados sãomostrados nas Tabelas 2 e 3. Como pode ser visto comreferência aos dados, os compostos da presente invenção têmum perfil farmacocinético mais preferido em comparação comos compostos conhecidos da técnica. Desses resultados podemser tiradas numerosas observações. Pode ser observado que oscompostos tendo uma fração NO2 na posição W1 tendem a ter deboa a excelente potência celular. Contudo, quando abiodisponibilidade oral desses mesmos compostos édeterminada, pode ser visto que a exposição é fraca,resultando em razões de EC50/ASC de 0,5 a 19,7. Por outrolado, quando os compostos tendo uma fração CF3 na posição W1são testados no ensaio celular, os resultados demonstram queesses derivados têm uma tendência relativamente fracaenquanto ao mesmo tempo têm exposição oral adequada.Novamente, essa combinação proporciona razões globais decerca de 2,8 a cerca de <7,4. Surpreendentemente, oscompostos da presente invenção demonstram potência celularem igualdade com os compostos tendo uma fração NO2 enquantoé mantida a biodisponibilidade oral dos compostos tendo afração CF3. As razões resultantes para os compostos dainvenção são de cerca de 20 a cerca de 550.
TABELA 2
<table>table see original document page 48</column></row><table><formula>formula see original document page 49</formula>
TABELA 3
<table>table see original document page 49</column></row><table>Como mostrados nas Figuras 1 a 7, estudospertencentes à eficácia do EXEMPLO 1 em combinação cometoposideo, vincristina, CHOP, rituximabe, rituximabe comCHOP, rapamicina, e velcade demonstraram que o EXEMPLO 1aumentou sinergicamente a eficácia destes agentescitotóxicos durante a terapia em combinação.
Ainda, combinações compreendendo o EXEMPLO 1 evincristina resultaram em 10% de completa regressão de tumor.
Ainda, combinações compreendendo o EXEMPLO 1 erituximabe resultaram em 70% de completa regressão de tumor,ao passo que não foram observadas regressões para rituximabesozinho.
Ainda, combinações compreendendo o EXEMPLO 1 erapamicina resultaram em 70% de completa regressão de tumor,ao passo que 10% de regressões de tumor foram observadaspara rapamicina sozinha.
Ainda, combinações compreendendo os EXEMPLO 1 erituximabe com CHOP resultaram em 90% de regressão completade tumor, ao passo que 10% de regressões de tumor foramobservadas para rituximabe com CHOP sozinho.
Ainda, combinações compreendendo o EXEMPLO 1 ebortexomide resultaram em 10% de completa regressão de tumorao passo que nenhuma regressão de tumor foi observada parabortexomibe sozinho.
Doenças durante as quais proteína Bcl-XLantiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica, proteínaBcl-w antiapoptótica ou uma combinação destas é expressaincluem, mas sem limitação, câncer e distúrbio auto-imunes,em que câncer inclui, mas sem limitação, neuroma acústico,leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemiamielocitica aguda (monocítica, mieloblástica,
adenocarcinona, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonociticae promielocitica), leucemia de células T aguda, carcinona decélula basal, carcinoma do duto bilioso, câncer da bexiga,câncer do cérebro, câncer da mama, carcinoma broncogênico,câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma,leucemia crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemiamielocitica (granulocitica) crônica, câncer colorretal,craniofaringioma, cistandenocarcinoma linfoma de grandecélula B difusa, alterações disproliferativas (displasias emetaplasias), carcinoma embrional, câncer do endométrio,endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial,eritroleucemia, câncer esofágico, câncer da mama positivopara receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumorde Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncertesticular de célula germe, glioma, doença de cadeia pesada,hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer dapróstata insensível a hormônio, leiomiossarcoma,lipossarcoma, carcinoma do pulmão,
linfagioendoteliossarcoma, linfangiossarcoma, leucemialinfoblástica, linfoma (Hodgkin e não Hodgkin), malignidadese distúrbios hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon,pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero,malignidades linfóides de origem em célula T ou em célula B,leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma,melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo,leucemia mielógena, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma,câncer do pulmão de não pequena célula, oligodendroglioma,câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer do ovário, câncerpancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar,pinealoma, policitemia .vera, câncer da próstata, carcinomade célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma,carcinoma da glândula sebácea, carcinoma do pulmão depequena célula, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas),carcinoma de célula escamosa de câncer do pulmão de pequenacélula, sinovioma, carcinoma da glândula sudoripara,macroglobulinemia de Waldenstrõm, tumores testiculares,câncer uterino e tumor de Wilms, (Câncer Res., 2000, 60,6101-10 and Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co.,Filadélfica (1985)); distúrbios auto-imunes incluem, mas semlimitação, sindrome da doença de imunodeficiência adquirida,sindrome linfoproliferativa auto-imune, anemia hemolitica,doenças inflamatórias, e trombocitopenia (Current Allergyand Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol.,setembro de 200; 110(3): 584-90; Blood, 15 de fevereiro de2000; 95 (4) :1283-92; e New England Journal of Medicine,setembro de-2004; 351(14): 1409-1418).
Espera-se também que os compostos tendo a fórmula(II) inibam o crescimento de células derivadas de câncer oude neoplasma tais como câncer da mama (incluindo câncer damama positivo para receptor de estrogênio), câncercolorretal, câncer do endométrio, câncer do pulmão(incluindo câncer do pulmão de não pequena célula), linfoma(incluindo célula folicular ou grande célula B difusa),linfoma (incluindo linfoma de não Hodgkin), neuroblastoma,câncer do ovário, câncer da próstata (incluindo câncer dapróstata insensível a hormônio), câncer testicular(incluindo câncer testicular de célula germe).
Espera-se também que os compostos tendo a fórmula(II) inibam o crescimento de célula derivadas de câncerpediátrico ou neoplasma tais como rabdomiossarcomaembrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemiamielógena aguda pediátrica, rabdomiossarcoma alveolarpediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma degrande célula anaplásico pediátrico, meduloblastomaanaplásico pediátrico, tumor teratóide/rabdóide pediátricoatípico do sistema nervoso central, leucemia agudabifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts, câncerespediátricos da família de Ewing de tumores tais como tumoresneuroectodermais primitivos, tumor de Wilm anaplásico difusopediátrico, tumor de Wilm de histologia favorávelpediátrico, glioblastoma pediátrico, medulobalstomapediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosederivado de neuroblastoma pediátrico, cânceres pré-célula Bpediátricos (tal como leucemia), psteossarcoma pediátrico,tumor do rim rabidóide pediátrico, rabdomiossarcomapediátrico, e cânceres de célula T pediátricos tal comolinfoma e câncer de pele (Pedido de Patente US 10/988.338,de comum propriedade), Câncer Res., 2000, 60, 6101-10);distúrbios auto-imunes incluem, mas sem limitação, síndromeda doença de imunodeficiência adquirida, síndromelinfoproliferativa auto-imune, anemia hemolítica, doençasinflamatórias, e trombocitopenia (Current Allergy and AsthmaReports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol., setembro de 2000;110(3): 584-90; Blood, 15 de fevereiro de 2000; 95(4): 1283-92; e New England Journal of Medicine, setembro de 2004;351 (14) : 1409-1418) .
Os compostos tendo a fórmula (II) podem ser feitospor processos químicos sintéticos, cujos exemplos sãomostrados abaixo. Deve ser entendido que a ordem das etapasnos processos pode variar, que o reagentes, solventes econdições reacionais podem ser usados no lugar daquelesespecificamente mencionados, e que frações vulneráveis podemser protegidas e desprotegidas, conforme necessário.
Grupos protetores para C(0)OH incluem, mas semlimitação, acetoximetila, alila, benzoilmetila, benzila,benzoiloximetila, ter-butila, ter-butildifenilsilila,difenilmetila, ciclobutila, cicloexila, ciclopentila,ciclopropila, difenilmetilsilila, etila, para-metoxibenzila,metoximetila, metoxietoximetila, metila, metiltiometila,naftila, para-nitrobenzila, fenila, n-propila, 2,2,2-triclorofenila, trietilsilila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, trinfenilmetila e similares.
Grupos protetores para frações C(O) e C(OH)incluem, mas sem limitação, 1,3-dioxilcetal, deitilcetal,dimetilcetal, 1,3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloximae similares.
Grupos protetores para frações NH incluem, mas semlimitação, acetila, alanila, benzoila, benzil(fenilmetila),benzilideno, benziloxicarbonila (Cbz), ter-butoxicarbonila(Boc), 3, 4-dimetoxibenziloxicarbonila, difenilmetila,
difenilfosforila, formila, metanossulfonila, para-metoxibenziloxicarbonila, fenilacetila, ftaloila, succinila,-tricloroetoxicarbonila, trietilsilila, trifluoracetila,trimetilsilila, trifenilmetila, trifenilsilila, para-toluenossulfonila e similares.
Grupos protetores para frações OH e SH incluem,mas sem limitação, acetila, alila, aliloxicarbonila,benziloxicarbonila (Cbz), benzoila, benzila, ter-butila,ter-butildimetilsilila, ter-butildifenilsilila, 3,4-dimetoxibenzila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 1,1-dimetil-2-propenila, difenilmetila, formula,metanossulfonila, metoxiacetila, 4-metoxibenziloxicarbonila,para-metoxibenzila, metoxicarbpnila, metila, para-toluenossulfonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetila, trietilsilila, trifluoracetila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-trimetilsililetila,trifenilmetila, 2-(trifenilfosfônio)etoxicarbonila esimilares.
As seguintes abreviaturas têm os significadosindicados; ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina;AD-mistura-|3 significa uma mistura de (DHQD2PHAL, K3Fe(CN)6,K2C03 e K2SO4) ; AIBN significa 2,2'-azobis (2- metilpropionitrila); 9-BBN significa 9-borabiciclo[3 . 3 .1 ]nonano; (DHQD)2PHAL significa éter 1,4-ftalazilenadiildietilico de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidreto dediisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina;DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DME significa 1,2-dimetoxietano; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpesignifica 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa
sulfóxido de dimetila; dppb significa 1,4-bis
(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis
(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis
(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis
(difenilfosfino)metano; EDAC significa l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significafluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorfosfato deO-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N'N'N'-tetrametilurônio; HMPAsignifica hexametilfosforamida; IPA significa álcoolisopropilico; LDAS significa litio diisopropilamida; LHMDSsignifica litio bis(hexametildissililamida); MP-BH3significa metilpoliestireno de cianoboroidreto detrietilamônio macroporoso; LAH significa hidreto de litioaluminio; NCS significa N-clorossuccinimida; PyBOP significahexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio; TDA-1 significa tris(2-(2-metoxietóxi)etil)amina; TEA significa trietilamina; TFAsignifica ácido trifluoracético; THF significatetraidrofurano; NCS significa N-clorossuccinimida; NMMsignifica N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 57</formula>
Como mostrado no. ESQUEMA 1, os compostos tendo afórmula (1) podem ser convertidos em compostos tendo afórmula (2) através da reação do anterior, ácidoclorossulfônico e amônia.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 57</formula>
Os compostos tendo a fórmula (2) podem serconvertidos em compostos tendo a fórmula (II) por reações doanterior e compostos tendo a fórmula (3) e um agente deacoplamento, com ou sem base. Exemplos de agentes deacoplamento incluem EDCI, CDI, e PyBop. Exemplos de basesincluem TEA, DIEA, DMAP, e misturas destes.
Compostos tendo a fórmula (2) podem serconvertidos em compostos tendo a fórmula (II) por reação doanterior e compostos tendo a fórmula Z1-C0C1 e a base.
Os seguintes exemplos são apresentados paraproporcionar o que ser acredita ser a mais útil e maisprontamente compreensível descrição dos procedimentos easpectos conceituais desta invenção.
EXEMPLO IA
3-(R)-((Carbobenziloxi)amino) - y -butirolactona,preparada como descrita em J. Am. Chem. Soe. 1986, 108,4943-4952, (62 g) e morfolina (46 mL) em dioxano (700 mL) a65°C foram agitadas por 24 horas, resfriadas e concentradas.O concentrado foi cromatografado em silica-gel com 10% demetanol/acetato de etila.
EXEMPLO 1B
O EXEMPLO IA (16,5 g), dissulfeto de difenila(14,5 g) e tributilfosfina (16,6 mL) em tolueno (250 mL) a80°C foram agitados por 24 horas, resfriados e concentrados.O concentrado foi cromatografado em silica-gel com 1:1 deacetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1C
O EXEMPLO 1B (18 g) em HBr a 30% em ácido acético(250 mL) a 25°C foi agitado por 24 horas, concentrado,vertido em HC1 1M e extraído com éter dietilico. O extratofoi extraído com HC1 1M, e este extrato foi resfriado para0°C, ajustado para pH 12 com KOH e extraído comdiclorometano. O extrato foi lavado com salmoura e secado(Na2S04) , filtrado e concentrado.EXEMPLO 1D
O EXEMPLO 1C (45,4 g) em THF (500 mL) a 55°C foitratado com BH3.THF 1M (650 mL) por 2 horas, agitado por 24horas, resfriado para 0°C, tratado com metanol (80mL),vertido em metanol (500 mL) e concentrado. Uma mistura doconcentrado em metanol (400 mL) foi tratada com metanolsaturado com HC1 (800 mL) , refluxada por 24 horas,resfriada, concentrada, vertida em NaOH 2M e extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com NaOH 1M esalmoura e secado (Na2S04), filtrado e concentrado. 0concentrado foi cromatografado em silica-gel com acetato deetila 10% de metanol/acetato de etila e 10% de metanol/10%de acetonitrila/5% de TEA/75% de acetato de etila.
EXEMPLO 1E
Cloridrato de metil viologen (1,17 g) em DMF (80mL) a 25°C foi saturado com iodeto de trifluormetila,tratado com 2-fluorbenzenotiol (9,7 mL) e TEA (20 mL) ,agitado por 24 horas, diluido com água (240 mL) e extraídocom éter dietilico. O extrato foi lavado com NaOH 1M,saturado com cloreto de amônio e salmoura e concentrado.
EXEMPLO 1F
O EXEMPLO 1E (17,346 g) em 1:1:2 de tetracloretode carbono/acetonitrila/água (800 ml) a 25°C foi tratado comperiodato de sódio (56,8 g) e hidrato de cloreto de rutênio(III) (183 mg), agitado por 18 horas, diluido comdiclorometano (100 mL) e filtrado através de terradiatomácea (Celite®). O filtrado foi lavado com bicarbonatode sódio saturado e extraído com diclorometano. O extratofoi lavado com salmoura e secado (MgS04) , filtrado econcentrado. 0 filtrado foi filtrado através de silica-gel.
EXEMPLO 1G
0 EXEMPLO 1F (37,3 g) em ácido clorossulfônico(32,8 mL) a 120°C foi agitado por 18 horas, resfriado para25°C e pipetado sobre gelo picado. A mistura foi extraidacom acetato de etila, e o extrato foi lavado com água esalmoura e secado (MgS04) , filtrado e concentrado.
EXEMPLO 1H
O EXEMPLO 1G (23 g) em isopropanol (706 mL) e -78°C foi tratado com hidróxido de amônio (98 mL) por 1 hora,finalizado com HC1 6M (353 mL) , aquecido a 25°C econcentrado. O concentrado foi misturado com água e extraidocom acetato de etila. O extrato foi secado (MgS04) , filtradoe concentrado. O concentrado foi recristalizado de acetatode etila/hexano.
EXEMPLO II
O EXEMPLO 1H (13,48 g) e o EXEMPLO 1D (11,56 g) emTHF (218 mL) foram tratados com DIEA (15,1 mL), agitados a50°C por 4 horas, resfriados, tratados com bicarbonato desódio saturado e extraídos com acetato de etila. 0 extratofoi secado (MgS04) , filtrado e concentrado. O concentradofoi recristalizado de hexanos/acetato de etila.
EXEMPLO 1J
DMF (10 mL) e clorofórmio (80 mL) a 3°C foramtratados com PBr3 (12 mL) , agitados por 20 minutos a 25°C,tratados com 4,4-dimetilcicloexanona - (7,15 mg) emclorofórmio (50 mL) , agitados por 18 horas, vertidos eragelo, neutralizados com bicarbonato de sódio sólido eextraídos com éter dietilico. O extrato foi lavado comsalmoura e secado (MgS04) , filtrado e concentrado. Oconcentrado foi cromatografado em silica-gel com 0 a 10% deacetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1K
O EXEMPLO 1J (1,7 g) e éster etilico do ácido 4-piperazin-l-ilbenzóico (1,9 g) em' metanol (30 mL) foramtratados com cianoboroidreto de sódio (0,6 g), ajustadospara pH 5 com ácido acético, agitados por 18 "horas, efiltrados através de terra diatomácea (Celite®). O filtradofoi concentrado, e o concentrado foi cromatografado emsilica-gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1L
O EXEMPLO 1K (1,1 f), ácido 4-clorofenilborônico(0,6 g) , Na2C03 2M (2 mL) e PdCl2(PPh3)2 (0,1 g) em 7:3:2 deDME/água/etanol (20 mL) foram agitados a 85°C, por 18 horas,filtrados através de terra diatomácea (Celite®) econcentrados. O concentrado foi cromatografado em silica-gelcom 10 a 30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1M
0 EXEMPLO 1L (4,59 g) e LiOH (1,25 g) em dioxano(75 mL) e água (10 mL) foram agitados a 100°, por 18 horas,resfriados para 25°C e concentrados. O concentrado foidissolvido em água, aquecido para refluxo, neutralizado comHC1 1M (28,5mL), resfriado para 25°C, filtrado econcentrado.EXEMPLO IN
O EXEMPLO 1M (31,5 g) , o EXEMPLO II (39, 93 g) ,EDAC.HC1 (20, 60 g) e DMAP (13,15 g) em diclorometano (500mL) a 25°C foram agitados por 18 horas, diluídos comdiclorometano, lavados com cloreto de amônio saturado esalmoura e secados (MgS04) , filtrados e concentrados. 0concentrado foi cromatografado em sílica-gel com 0 a 10% demetanol/amônia-diclorometano saturado. RMN XR (300 MHz,DMS0-d6) ô 8,12 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,30(m, 4H) , 7,18 (m, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 6,85 (d,3H) , 4,07 (m, .1H), 3,53 (br, 4H) , 3,28 (m, 12H) , 2,44 (m,8H), 1,99 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,44 (t, 2H), 0,97 (s, 6H) .
EXEMPLO 2A
NaOH em pó (31,2 g), TDA-1 (5 mL) e 2-fluorbenzenotiol (33,6 mL) em benzeno (400 mL) foram saturados comclorodifluormetano, agitados a 80°C, por 30 minutos efiltrados através de terra , diatomácea (Celite®) . O filtradofoi lavado com NaHC03 e a camada aquosa foi extraída cométer dietílico. Os extratos foram combinados e secados(MgS04) , filtrado e concentrados.
EXEMPLO 2B
O EXEMPLO 2A (46 g) em 1:1:2 de CCl4/CH3CN/água(1,2 1) a 25°C foi tratado com NaI04 (156, 6 g) e RuCl3.xH20(534 mg), agitado por 18 horas, diluído com diclorometano efiltrado através de terra diatomácea (Celite®). O filtradofoi lavado com NaHC03 saturado e secado (Na2S04), filtrado econcentrado. O concentrado foi filtrado através de sílica-gel .EXEMPLO 2C
O EXEMPLO 2B (25 g) e NCS' (17,55 g) em THF (700mL) a -78°C foram tratados com LHMDS (178,5 mL) por 1 hora,agitados por 1 hora e finalização com cloreto de amônio. Amistura foi extraida com acetato de etila, e o extrato foilavado com salmoura e secado (MgS04) , filtrado econcentrado. O concentrado foi cromatografado em silica-gelcom 0 a 5% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 2D
O EXEMPLO 2C (44 g) em ácido clorossulfônico (36,7mL) a 120°C foi agitado por 18 horas, resfriado para 25°C,pipetado sobre gelo picado e extraído com acetato de etila.O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (MgS04) ,filtrado e concentrado.
EXEMPLO 2E
O EXEMPLO 2D (22 g) em isopropanol (700 mL) a -78°C foi tratado com amônia aquosa (90 mL) por 1 hora,agitado por mais uma hora, finalizado com HC1 6M (300 ml) ,aquecido para 25°C e concentrado. O concentrado foimisturado com água e extraído com acetato de etila. Oextrato foi secado (MgS04) , filtrado e concentrado. Oconcentrado foi recristalizado de hexanos/acetato de etila.
EXEMPLO 2F
O EXEMPLO 2E (2,89 g) e o EXEMPLO 1D (2,39 g) emTHF (20 mL) foram tratados com diisopropiletilamina (3,2mL) , agitados a 60°C por 18 horas, resfriados, tratados combicarbonato de sódio saturado e extraídos com acetato deetila. O extrato foi secado (MgS04) , filtrado e concentrado.O concentrado foi cromatografado em silica-gel com 1,5 a 5%de amônia 7M em metanol/diclorometano.
EXEMPLO 2G
NaH oleoso a 60% (17 g) lavado com hexano emdiclorometano (300 mL) a -5°C foi tratado com éster metilicodo ácido 4,4-dimetil-2-oxo-cicloexanocarboxilico, preparadocomo descrito em Tetrahedron (1992), 48 (21,)-, 4459-64,(53, 89 g) , agitado por 30 minutos, resfriado para -78°C,tratado com anidrido trifluormetanossulfônico, aquecido para25°C, agitado por 18 horas, lavado com salmoura e secado(MgS04) , filtrado e concentrado.
EXEMPLO 2H
O EXEMPLO 2G (86 g) , ácido 4-clorofenilborônico(50 g), CsF (104 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)(2,5 g) em 2:1 de DME/metanol (600 mL) a 70°C foram agitadospor 18 horas e concentrados. O concentrado foi dissolvido eméter dietilico, e a solução foi secada (MgS04) , filtrada econcentrada. O concentrado foi filtrado através de silica-gel com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 21
Boroidreto de litio (18 g) foi tratado com oEXEMPLO 2H (76 g) em éter dietilico (400 mL) e metanol (23mL), agitado sob refluxo por 4 horas, resfriado, finalizadocom HC1 1M, diluído com água e extraído com éster dietilico.
O extrato foi secado (MgS04) , filtrado e concentrado. 0concentrado foi cromatografado em silica-gel com 0 a 30% deacetato de etila/hexanos.EXEMPLO 2J
O EXEMPLO 21 (17,5 g) em diclorometano (100 mL) a0°C foi tratado simultaneamente com cloreto demetanossulfonila (5,6 mL) e TEA (21 mL) , agitado por 5minutos, tratado com éster etilico do ácido 4-piperazin-l-ilbenzóico (17 g) , agitado a 25°C por 18 horas, lavado comcloreto de amônio e secado (Na2S04) , filtrado e concentrado.O concentrado foi cromatografado em silica-gel com 10% deacetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 2K
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO IL pelo EXEMPLO 2J no EXEMPLO 1M.
EXEMPLO 2L
O EXEMPLO 2K (16,9 g) e o EXEMPLO 2F (22 g) emdiclorometano (200 mL) a 25°C foram tratados com EDAC.HC1(11,06 g) e DMPA (7,06 g) , agitados por 18 horas, diluidoscom diclorometano (400 mL), lavados com cloreto de amôniosaturado e salmoura e secados (MgS04) , filtrados econcentrados. O concentrado foi cromatografado em silica-gelcom 0 A 10% de metano/amônia-diclorometano saturado. RMN 1R(400 MHz, DMSO-de) 5 8, 07 (d, 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 7,71 (d,2H), 7,36 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 2H) ,6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,50(m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,29 (m,12H) , 1,99 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) , 1,42 (t, 2H) , 0,96 (s,6H) .
EXEMPLO 3A
Este exemplo foi preparado usando 2-bromo-cicloex-1-enocarbaldeído preparado conforme descrito em Collect.Czeh. Chem. Commun., 1961, 26, 3059 no lugar do EXEMPLO 1J,no EXEMPLO 1K.
EXEMPLO 3B
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1K pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 1L.
EXEMPLO 3C
Este exemplo foi preparado substituindo o Exemplo1L pelo EXAMPLO 3B no EXEMPLO 1M.
EXEMPLO 3D
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M e EXEMPLO II, pelos EXEMPLO 3C e EXEMPLO 2F,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô8,11 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H)., 7,7.1 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) ,7,34 (m, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12 (d, 2H) , 6,94(d, 1H) , 6,84 (m, 3H) , 4,04 (m, 1H) , 3,51 (br, 4H) , 3,27(br, 10H), 2,84 (br, 2H), 2,33 (br, 6H), 2,18 (br, 4H) , 1,97(m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 4H).
EXEMPLO 4A
Uma solução de 3-(R)-((carbobenzilóxi)amino)-y-butirolactona (preparada de acordo com o procedimentodescrito em J. AM. Chem. Soe. 1986, 108, 4943-4952, 7, 72 g,32,8 mmols) em THF (100 ml) foi saturada com dimetilaminagasosa, agitada à temperatura ambiente por 16 horas, econcentrada. O resíduo foi filtrado através de um plugue desilica-gel eluindo com acetona a 50% em hexanos para dar oproduto desejado.EXEMPLO 4B
Uma solução do EXEMPLO 4A (8,45 g, 30,14 mmols) emtolueno (15 mL) foi tratada com tributilfosfina (9,76 mL,39,20 mmols) e dissulfeto de difenila (7,30 g, 39,30 mmols)e aquecida para 80°C, por 16 horas. A mistura reacional foiconcentrada e purificada por cromatografia em coluna emsilica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato deetila em hexanos para dar o produto desejado.
EXEMPLO 4C
O EXEMPLO 4B (7,5 g) e hidreto de cloreto debis(ciclopentadienil)zircônio (IV) (10,31 g) em THF (100 mL)a 25°C foram agitados por 20 minutos e concentrados. 0concentrado foi cromatografado em silica-gel com 50% deacetato de etila em hexano.
EXEMPLO 4D
O EXEMPLO 4C (2,87 g) e N-isopropilmetilamina(1,92 g) em 1,2-dicloroetano (50 ml) a 25°C foram tratadoscom triacetoxiboroidreto de sódio (3 g) , agitados por 2horas, diluídos com acetato de etila, lavados com NaOH 2M,água e salmoura e secados (Na2S04) , filtrados econcentrados. O concentrado foi cromatografado em silica-gelcom 15 de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 4E
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 4D, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 4F
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 4E, no EXEMPLO II.EXEMPLO 4G
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II pelo EXEMPLO 4F, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz,DMSO-d6) ô 8,08 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,37(m, 4H) , 7,28 (t, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 6,89 (d,1H),.6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,13 (m, 6H) ,2,75 (m, 2H), 2,28 (m, 6H), 2,04 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,43(m, 2H), 1,12 (m, 10H), 0,97 (s, 6H).
EXEMPLO 5
Este exemplo foi preparado substituindo,respectivamente, no Exemplo IN, o EXEMPLO 1M e o EXEMPLO IIpelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclo-l-enilmetil)piperazin-1-il)benzóico, preparado como descrito no Pedido de PatenteUS 10/988.338 de propriedade comum, e o EXEMPLO 4F. RMN XR(400 MHz, DMSO-d6) ô 9,00 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,98 (d,1H) , 7,71 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,30 (t, 2H), 7,20 (t, 1H) ,7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,00(m, 2H) , 3,13 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m,4H), 2,31 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,79 (m, 4H) , 1,58 (m, 4H) ,1,51 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) .
EXEMPLO 6A
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 4B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 6B
O EXEMPLO 6A (6,13 g) em THF (200 mL) a 25°C foitratado com bicarbonato de di-ter-butila (7 g), agitado por4 horas e concentrado. O concentrado foi dissolvido emacetato de etila (500 mL) , lavado com NaOH 1M, água esalmoura e secado (Na2S04), filtrado e concentrado. 0concentrado em THF (200 mL) a 25°C foi tratado com NaOH 1M(200 mL), agitado por 5 horas e isolado. A camada aguosa foiextraída com acetato de etila, e os extratos de THF eacetato de etila foram combinados, lavado com água esalmoura, e secado (NaaSCU) , filtrados e concentrados.
EXEMPLO 6C
Este exemplo foi preparado por substituição do -EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 6B, no EXEMPLO 4C.
EXEMPLO 6D
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 4C e N-isopropilmetil amina pelo Exemplo 6C e 2-oxa-5-aza-bicilo[2.2.1]heptano, preparado conforme descrito noPedido de Patente US 10/988.338 de propriedade comum, noEXEMPLO 4D.
EXEMPLO 6E
O EXEMPLO 6D (7,86 g) em diclorometano (200 mL) a25°C foi tratado com HC1 2M em éter dietilico (200 mL) ,agitado por 18 horas e concentrado.
EXEMPLO 6F
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 6E, no EXEMPLO 2F.
EXEMPLO 6G
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 6F e EXEMPLO 3C, noEXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8, 07 (s, 1H) , 7,92(d, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (t, 2H), 7,21 (t,1H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,21 (m, 1H) ,4,09 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,82 (ra, 2H), 3,46 (m, 1H) , 3,18(m, 6H) , 2,86 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,18 (m,4H), 1,88 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
EXEMPLO 7
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 3C no EXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz,DMSO-d6) Ô 8,09 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,31(m, 7H) , 7,18 (tt, 1H) , 7,12 (dt, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,82(m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,26 (m, 10H), 2,82 (m,2H) , 2,30 (m, 10H), 1,94 (m, 1H), 1,72 (m, 5H) .
EXEMPLO 8A
Uma solução de ácido 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-fenilsulfanilbutirico, preparado deacordo com a Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade e HATU em DMF foi tratada com 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano (preparado conforme descrito em Org.Lett., 2001, 3, 1371-1374); e N-metilmorfolina, agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos, diluída com acetato deetila, lavada com HC1 a 1,5%, NaHC03 (aquoso), H20 esalmoura, secada (Na2S04) , filtrada e concentrada para dar oproduto desejado.
EXEMPLO 8B
Uma solução do EXEMPLO 8A em THF foi tratada comdietil amina, agitada à temperatura ambiente por 2 horas econcentrada. O residuo foi purificado por cromatografia emsilica-gel eluindo com CH2C12. (saturado com NH3) , seguido poracetato de etila para dar o produto desejado.EXEMPLO 8C
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO1C pelo EXEMPLO 8B no EXEMPLO 1D.
EXEMPLO 8D
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO1D pelo EXEMPLO 8C no EXEMPLO II.
EXEMPLO 8E
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 8D e EXEMPLO 3C,respectivamente no EXAMPLO IN. RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) Ô9,19 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,31(m 6H), 7,20 (tt, 1H), 7,12 (dt, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (d,2H) , 6,65 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,12 (m, 4H) ,2,90 (br, 2H), 2,76 (m, 2H) , 1,96 (m, 21H).
EXEMPLO 9A
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO1D pelo EXEMPLO 8E no EXEMPLO II.
EXEMPLO 9B
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLOII e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 9A e o EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,32 (m 7H) , 7,20(tt, 1H), 7,12 (dt, 2H), 6,87 (d, 1H) , 6,78 (d, 3H) , 4,40(m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,26 (m,2H) , 3,14 (m, 4H) , 2,80 (br, 2H) , 2,78 (m, 4H) , 1,97 (m, 14H) .
EXEMPLO 10
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLOII pelo EXEMPLO 9A no EXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) ô8,09 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,33 (m 7H), 7,20(tt, 1H) , 7,12 (dt, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6,79 (d, 3H) , 4,44(m, 1H), 4,03 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H), 3,57 (m, 1H) , 3,02 (m,13H), 2,25 (m, 6H) , 1,99 (m, 6H) , 1,43 (t, 2H) , 0,97 (s, 6H).
EXEMPLO 11
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II pelo EXEMPLO 6F no EXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz,DMSO-d6) ô 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,33 (m7H) , 7,20 (tt, 1H) , 7,12 (dt, 2H) , 6,81 (m, 4H) , 4,41 (m,1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,02 (m,13H) , 2,25 (m, 6H) , 1,99 (m, 6H) , 1,43 (t, 2H) , 0,97 (s,6H) .
EXEMPLO 12
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M e EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloept - 1-enilmetil)piperazin-l-il)benzóico,preparado como descrito no Pedido de Patente US 10/988.338de comum propriedade, e EXEMPLO 9A, respectivamente, noEXEMPLO IN. RMN 2R (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,09 (d, 1H) , 7,95(dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,32 (m 7H) , 7,19 (tt, 1H) , 7,09(dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (d, 3H), 4,45 (m, 1H) , 4,03 (m,2H) , 3,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,04 (m, 8H), 2,34 (m, 8H),1,85 (m, 7H), 1,54 (m, 5H).
EXEMPLO 13
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloept-l-enilmetil)piperazin-l-il)benzóico, preparado comodescrito no Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade, e EXEMPLO 6F, respectivamente, no EXEMPLO IN.RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,07 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,71(d, 2H) , 7,32 (m 7H), 7,20 (tt, 1H), 7,09 (dt, 2H), 6,87 (d,1H), 6,79 (d, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,84 (m, 2H) ,3,56 (m, 2H) , 3,07 (m, 8H) , 2,33 (m, 8H) , 1,85 (m, 7H) , 1,54(m, 5H) .
EXEMPLO 14
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 4F,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN 1R (300 MHz, DMSO-d6) ô8.07 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m 7H), 7,20(tt, 1H) , 7,09 (dt, 2H) , 6,87 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,72(d, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (m,2H), 2,48 (m, 2H), 2,23 (m, 8H), 2,02 (m, 4H), 1,42 (t, 2H) ,1.08 (m, 6H), 0,96 (s, 6H).
EXEMPLO 15A
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 4C e N-isopropil-N-metilamina pelo EXEMPLO 6C e 1,4-oxazepano, no EXEMPLO 4D.
EXEMPLO 15B
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO6D pelo EXEMPLO 15A, no EXEMPLO 6E.
EXEMPLO 15C
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO1D pelo EXEMPLO 15B, no EXEMPLO II.EXEMPLO 15D
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 15C e EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, CDC13) ô8, 32 (s, 1H) , 8,01 (br, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 7,34 (t, 4H) ,7,24 (m, 3H) , 6,99 (m, 3H) , 6,67 (br, 3H) , 3,97 (br, 1H) ,3,88 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H), 3, 73-3,23 (br m, 12H), 3,14 (m,6H), 2,29 (s, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (s, 4H) .
EXEMPLO 16A
Este exemplo foi preparado por substituição de N-isopropila-N-metilamina por azepano, no EXEMPLO 4D.
EXEMPLO 15B
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 4D pelo EXEMPLO 16A.no EXEMPLO 4E.
EXEMPLO 16C
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 16A, no EXEMPLO II.
EXEMPLO 16D
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 16C e o EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, CDC13) 88,33 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,34 (t, 4H), 7,23(m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,67 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,82-3,19(br m, 10H), 3,12 (s, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,55 (br, 2H), 2,29(s, 4H) , 2,06 (m, 1H) , 1,93 (m, 3H) , 1,74 (s, 8H) , 1,60 (m,2H).
EXEMPLO 17A
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 6A, no EXEMPLO 1D.
EXEMPLO 17B
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 17B, no EXEMPLO II.
EXEMPLO 17C
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloept-l-enilmetil)piperazin-l-il)benzóico, preparado comodescrito no Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade, e EXEMPLO 17B, respectivamente, no EXEMPLO IN.RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô 9,58 (brs, 1H) , 9,46 (brs, 1H) ,8,18 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,41 (d, 2H) ,7,29 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,96 (m, 3H) , 4,12(m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,38 (m, 4H) , 3,15 (m,4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (m, 2H) ,1,81 (m, 2H), 1,57 (m,4H).
EXEMPLO 18A
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1H e o EXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 2E e EXEMPLO 17B, no EXEMPLO II.
EXEMPLO 18B
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo Exemplo 18A e EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô9, 60 (brs, 1H) , 9,47 (brs, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H),7,77 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15(m, 3H) , 7,12 (d, 1H) , 6,96 (m, 3H) , 6,92 (d, 1H) , 4,10 (m,1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,15 (m, 2H) ,3,02 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,25 (d, 4H) , 2,08 (m, 2H) , 1,71(m, 4H).
EXEMPLO 19
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II pelo EXEMPLO 2F, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz,DMSO-dg) ô 8,11 (d, 1H) , 7,93 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,36(m, 4H) , 7,27 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (d,1H), 6,85 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,53 (m, 4H) , 3,23 (m, 1H) ,2,83 (m, 1H), 2,34 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 2H) , 1,96(m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,44 (t, 2H), 0,97 (s, 6H) .
EXEMPLO 20
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II pelo EXEMPL017B, no EXEMPLO IN. RMN 1R (500 MHz,DMSO-d6) ô 9,46 (brs, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 7,76(d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (t, 2H) , 7,14 (s,4H) , 6,95 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,58 (m, 4H) ,3,08 (m, 4H) , 2,73 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 2H) , 2,02(s,2H), 1,47 (t, 2H), 1,00 (s, 6H).
EXEMPLO 21
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M pelo ácido 4-(4-(4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-l-il)benzóico, preparado comodescrito no Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade, no EXEMPLO IN. RMN 1R (400 MHz, DMSO-d6j ô 8,27(d, 1H) , 8,11 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,48 (m,4H) , 7,37 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 3H) , 4,35 (s, 2H) ,4,24 (m, 1H) , 3,97 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,36 (m, 6H) , 3,07(m, 3H) , 2,68 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,14 (m, 2H) , 1,93 (m,2H) .
EXEMPLO 22A
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 2E pelo EXEMPLO 4E no EXEMPLO 2F.
EXEMPLO 22
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 22A,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô9,21 (brs, 1H), 8,17 (m, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,77 (d, 2H) ,7, 42 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 4H) , 6,97(m, 3H) , 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,84 (m,3H), 2,63 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,49 (t, 2H) ,1, 16 (m, 6H) , 0, 97 (s, 6H) .
EXEMPLO 23
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO II pelo EXEMPLO 22A, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz,DMSO-dg) 5 9,21 (brs, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,78(d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m,4H) , 6,97 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,13 (m, 6H),2, 84 (m, 2H) , 2,63 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,07 (m, 4H) , 1,48(t, 2H), 1,17 (m, 6H), 1,00 (s, 6H).
EXEMPLO 24
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 2K, no EXEMPLO IN. RMN *R (500 MHz,DMSO-de) ô 12,14 (brs, 1 H) , 9,89 (brs, 1H) , 9,52 (s, 1H) ,8,18 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,41 (d, 2H) ,7,30 (d, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,96 (m, 3H) , 4,12(m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,63 (m, 4H), 2,93 (m, 10H), 2,24 (m,2H) , 2,09 (m, 4H) , 1,48 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
EXEMPLO 25
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 6F,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (500 MHz, DMSO-d6) ô9,58 (brs, 1H), 9,39 (brs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H),7,77 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,14(m, 4H), 6,97 (m, 3H) , 4,63 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,13 (m,1H), 3,92 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (m, 6H),2,25 (m, 2H), 2,04 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,98 (s, 6H).
EXEMPLO 2 6
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 17B e EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (500 MHz, DMSO-d6) 89, 49 (brs, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) ,7,36 (m, 4H), 7,30 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,84(m, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 3,98 (m, 1H) , 3,28 (m, 2H) , 3,12(brs, 4H) , 2,81 (brs, 1H) , 2,77 (s, 1H) , 2,46 (s, 6H-) , 2,28(s, 4H), 2,19 (m, 4H) , 2,00 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 1,65 (m,4H).
EXEMPLO 27A
Este exemplo foi preparado por substituição de N-isopropiletilamina por pirrolidona no EXEMPLO 4D.
EXEMPLO 27B
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 4D pelo EXEMPLO 27A, no EXEMPLO 4E.
EXEMPLO 27C
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 27B, no EXEMPLO II.
EXEMPLO 27D
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 27C e EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN 2R (400 MHz, DMSO-d6) ô8,08 (d, 1H), 7,96 (dd, ' 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,36 (m, 4H) ,7,30 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,77(d, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,12(brs, 4H), 2,97 (m, 6H), 2,76 (s, 1H), 2,28 (brs, 4H), 2,19,(m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,82 (brs, 4H) , 1,65(m, 4H).
EXEMPLO 28
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 17B,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN *R (500 MHz, DMSO-d6) ô9,59 (brs, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,70 (d, 2H) ,7,36 (m, 4H) , 7,30 (t, 2H) , 7,21 (tt, 1H) , 7,09 (d, 2H) ,6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,13(brs, 4H) , 2,90 (brs, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,28(brs, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 1,99 (s, 2H) , 1,90 (m, 2H) , .1,42(t, 2H), 0,96 (s, 6H).
EXEMPLO 29
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclo-l-enilmetil)piperazin-l-il)benzóico, preparado comodescrito no Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade, e EXEMPLO 27C, respectivamente, no EXEMPLO IN.RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) 59, 60 (brs, 1H) , 8,08 (d, 1H) ,7,94 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,36 (m, 4H) , 7,30 (t, 2H) ,7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 3H) , 3,99(m, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,12 (brs, 4H) , 2,80 (m, 5H) , 2,76(s, 2H), 2,40 (m, 4H) , 2,31 (brs, 4H) , 1,99 (m, 1H) , 1,89(m, 1H), 1,77 (brs, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,51 (m, 2H) .
EXEMPLO 30A
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1H e o EXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 2E e EXEMPLO 27B, noEXEMPLO II.
EXEMPLO 30B
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e EXEMPLO 1D pelo EXEMPLO 30A, no EXEMPLO IN. RMNXR (400 MHz, DMSO-d6) S 9,57 (brs, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,93(dd, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,30 (t, 2H), 7,21 (t,1H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 3H), 3,99 (m, 1H) ,3.26 (m, 2H) , 3,12 (brs, 4H) , 2,80 (m, 5H) , 2,76 (s, 2H) ,2.27 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,88 (m, 1H) , 1,77(brs, 4H), 1,43 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
EXEMPLO 31
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 30A,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô9,52 (brs, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 7,70 (d, 2H) ,7,36 (m, 4H), 7,30 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,08 (d, 2H) , 6,81(d, 1H) , 6,77 (d, 3H) , 3,99 (m, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,12(brs, 4H) , 2,76 (s, 2H) , 2,75 (m, 5H) , 2,26 (m, 4H) , 2,20(m, 2H) , 1,99 (m, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 1,76 (brs, 4H) , 1,42(t, 2H) , 0, 96 (s, 6H) .EXEMPLO 32
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclo-l-enilmetil)piperazin-l-il)benzóico, preparado comodescrito no Pedido de Patente US 10/988.338 de comumpropriedade, e EXEMPLO 30A, respectivamente, no EXEMPLO IN.RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô 9,50 (brs, 25 1H) , 8,08 (d, 1H) ,7,94 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,36 (m, 4H) , 7,30 (t, 2H) ,7,20 (t, 1H), 7,09 (d,-2H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 3H), 3,99(m, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,12 (brs, 4H) , 2,80 (m, 5H) , 2,76(s, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 2,31 (brs, 4H) , 1,98 (m, 1H) , 1,87(m, 1H), 1,76 (brs, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
EXEMPLO 33
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO II e o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 4F e EXEMPLO 3C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN *R (300 MHz, DMSO-d6) 59,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) ,7, 39-7, 34 (m, 4H) , 7,30 (t, 2H) , 7,20 (tt, 1H) , 7,13 (dt,2H) , 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H) ,3,37-3,26 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,68-2,53 (m,2H), 2,34-2,13 (m, 10H) , 2,10-1,95 (m, 2H), 1,66 (s, 4H) ,1,13 (m, 6H).
EXEMPLO 34
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 27C,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (300 MHz, DMSO-d6) ô9,53 (s, 1H), 8,08 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) ,7, 40-7, 34 (m, 4H) , 7,30 (t, 2H) , 7,20 (tt, 1H) , 7,09 (d,2H), 6,89 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,01 (m, 1H) ,3, 38-3,27 (m, 4H) , 3,20-2, 84 (m, 10H) , 2,79 (s, 2H) , 2,27(s, 4H) , 2,20 (t, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,42 (t,2H), 0,96 (s, 6H).
EXEMPLO 35
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 3C e EXEMPLO 30A,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ôppm 8,06 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,36 (m, 4H),7, 30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H) , 6,77(d, 3H) , 3,97 (m, 1H), 3,26 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (m,6H) , 2,27 (s, 4H), 2,18 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H) ,1,76 (s, 4H), 1,66 (s, 4H).
EXEMPLO 3 6
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 9A,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN lR (400 MHz, DMSO-d6) ô8,09 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,33 (m, 6H) ,7,21 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (m, 3H) , 3,99(m, 1H) , 3,14 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,58 (s,6H), 2,28 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,42 (t, 2H),0, 96 (s, 6H) .
EXEMPLO 37
Este exemplo foi preparado por substituição de oEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo EXEMPLO 2K e EXEMPLO 17B,respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400 MHz, DMSO-d6) ô8,09 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,33 (m, 6H) ,7,21 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (m, 3H) , 3,99(m, 1H) , 3,14 (m, 4H) , 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 3H) , 2,58 (s,6H), 2,28 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,42 (t, 2H) ,0, 96 (s, 6H) .
EXEMPLO 38
Este exemplo foi preparado por substituição doEXEMPLO 1M e o EXEMPLO II pelo ácido 4-(4-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-1-piperazinil)benzóico, preparado como descrito noPedido de Patente US 10/988.338 de comum propriedade, eEXEMPLO 17B, respectivamente, no EXEMPLO IN. RMN XR (400MHz, DMSO-d6) Ô 8,19 (d, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 7,76 (d, 3H) ,7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (d, 2H) , 7,24(t, 2H) , 7,16 (t, 2H) , 6,96 (m, 3H) , 4,25 (br, 2H) , 4,12(rn, 1H), 3,37 (m, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 3,10 (br, 8H) , 2,74(s, 6H) , 2, 10 (m, 2H) .
EXEMPLO 39
Este exemplo foi preparado por substituição do EXEMPLO1M pelo ácido 4-(4-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-1-piperazinil)benzóico, preparado como descrito no Pedido de Patente US10/988.338 de comum propriedade, no EXEMPLO IN. RMN XR (400MHz, DMSO-d6) 5 8,19 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,76(d, 2H) ,7,52 (m, 5H) , 7,14 (m, 8H), 6,96 (m, 3H), 4,29 (m, 2H) , 4,14(m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,10 (m, 8H), 2,13 (m, 2H) .
O acima tem o objetivo de ilustrar a invenção semser limitativo. Variações e alterações óbvias para aqueleversado na técnica estão englobadas pelo escopo da invençãoconforme definido nas reivindicações.

Claims (11)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter afórmula (II)<formula>formula see original document page 84</formula>ou um sal terapeuticamente eficaz deste, em que X3é Cl ou F;X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é<formula>formula see original document page 84</formula>queX6 e X7 são ambos hidrogênio ou são ambos metila; eX8 é F, Cl, Br ou I; ouX4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3) (CH(CH3)2 ou 7-azabiciclo [2 . 2 .1] heptan-l-ila, e R° é<formula>formula see original document page 85</formula> X4 e N(CH3)2 ou raorfolin-l-ila, e R° é <formula>formula see original document page 85</formula>
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelofato de que C3 é Cl ou F;X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo [ 2 . 2 .1 ] heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é <formula>formula see original document page 85</formula> X5 é CH2, C(CH3)2 ou CH2CH2;X6 e X7 são ambos hidrogênio ou são ambos metila; eX8 é F, Cl, Br ou I; ouX4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3) (CH(CH3) 2) ou 7-azabicliclo[2.2.1]hepan-l-ila, e R° é<formula>formula see original document page 86</formula>; ouX4 é N(CH3)2 ou morfolin-l-ila, e R° é<formula>formula see original document page 86</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F;X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo [2 . 2 .1] heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é; em que X5 é CH2, C(CH3)2 ou CH2CH2; X6 e X7<formula>formula see original document page 86</formula>são ambos hidrogênio ou são ambos metila; eX8 é F, Cl, Br ou I.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F;X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, pirrolidin-1-ila, N(CH3)2, N (CH3) (CH (CH3) 2) , 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila, e R° é<formula>formula see original document page 87</formula>; em que X6 e X7 são ambos hidrogênio ou sãoambos metila; eX8 é F, Cl, Br ou I.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F;<formula>formula see original document page 87</formula>; eX8 é F, Cl, Br ou I.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é F; X4 é morfolin-l-il; R° é<formula>formula see original document page 87</formula>x , em que X5 é C(CH3)2. X6 e X7 são ambosmetila; e X8 é Cl.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F;X4 é azepan-l-ila, morfolin-l-ila, N(CH3) (CH(CH3)2)ou 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-l-ila; R° éX4 é N(CH3)2 ou morfolina; R° éx, em que X6 e X7 são ambos hidrogênio ou sãoambos metila; eX8 é F, Cl, Br ou I.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F;X4 é N(CH3)2 ou morfolin-l-ila; R° é<formula>formula see original document page 88</formula>Xa é F,C1, Br ou I.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal terapeuticamente eficaz deste, CARACTERIZADO pelofato de que X3 é Cl ou F; X4 é morfolin-l-ila; R° é,em que X5 é C(CH3)2; X6 e X7 são ambosmetila; e<formula>formula see original document page 88</formula>X8 é Cl.
10. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende um excipiente e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.
11. Método para tratar câncer da bexiga, câncer docérebro, câncer da mama, câncer da medula óssea, câncercervical, leucemia linfocitica crônica, câncer colorretal,câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemialinfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides deorigem em célula T ou célula B, melanoma, leucemiamielógena, mieloma, câncer oral, câncer do ovário, câncer dopulmão de não pequena célula, câncer da próstata, câncer dopulmão de pequena célula ou câncer do baço em um paciente,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto conforme definido na reivindicação 1.
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