BRPI0610110A2 - derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolìnio - Google Patents

derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolìnio Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610110A2
BRPI0610110A2 BRPI0610110-0A BRPI0610110A BRPI0610110A2 BR PI0610110 A2 BRPI0610110 A2 BR PI0610110A2 BR PI0610110 A BRPI0610110 A BR PI0610110A BR PI0610110 A2 BRPI0610110 A2 BR PI0610110A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chloride
formula
compound
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
BRPI0610110-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Jungho Kim
Sangphil Lee
Junyoung Choi
Youngki Paik
Yousuk Lee
Hyungmin Joo
Original Assignee
Hanwha Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanwha Chemical Corp filed Critical Hanwha Chemical Corp
Publication of BRPI0610110A2 publication Critical patent/BRPI0610110A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção se refere a derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio. Mais especificamente, a presente invenção está voltada para derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio da fórmula química (1) a seguir.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invençãopara 'DERIVADOS DE SAL DE 3,4-DIIDROISOQUINOLÍNIO".
Campo Técnico
A presente invenção se refere a derivados de salde 3,4-diidroisoquinolínio. Mais especificamente, a presenteinvenção está voltada para derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio da fórmula química (I) a seguir:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Fórmula química (I)
onde R1 e R2, que podem ser iguais oudiferentes um do outro, representam um grupo hidrogênio,halogênio ou alcóxi, ou R e R juntos representam um grupometilenodióxi, um grupo Ci-C2 alcoxicarbonilamino ou um grupoC1-C3 alcoxilamino;
R3 representa um grupo hidrogênio, alquila, umgrupo Ci-Ci g alquenila, um grupo fenil, fenil substituído, benzilou um grupo arilalquila;
Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, C]-C5 alquila, um grupo trifluormetil, fenil, fenilsubstituído, nitro, CrC4 alcóxi, um grupo trifluormetóxi, hidróxi,fenóxi, benzilóxi substituído, metoxicarboxil, um grupo CrC4alcoxicarbonil ou um grupo amônia;
X" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
Técnica Anterior
As infecções fungosas podem ser classificadasem dermatomicose e micose sistêmica. As pesquisas têm sevoltado para o desenvolvimento de um novo tipo de agenteantifungico para micose sistêmica, já que a micose sistêmica podeter conseqüências fatais no corpo humano. Em particular, algunsgermes fungicos patogênicos, tais como Aspergillus e Cândida,que podem se manifestar sob condições específicas de deficiênciaimunológica, são grandes causas de morte humana. Isto é, ospacientes que têm deficiência imunológica, como os portadores deAIDS, acabam morrendo por infecção fungosa no tecido ou nosangue.
Para inibir a instalação e o crescimento dofungo no corpo humano, é muito importante controlar ometabolismo de lipídios do fungo. O Ergosterol, que é um lipídiotípico na célula fungica, é um constituinte vital da membranacelular e tem grande efeito sobre a divisão, o crescimento e omovimento metabólico celular.
Os fármacos antifungicos também vêm sendoestudados há muito tempo com o objetivo de inibir a síntese doesterol, uma vez que o crescimento do fungo depende dabiossíntese do esterol.Os compostos de polieno e azol são conhecidose, em geral, são usados como um fármaco antifungico.
Os fármacos antifungicos à base de azolcontrolam o fungo pela inibição da esterol 14-oc demetilase, que énecessária para o processo de biossíntese de esterol de um bolor.Entretanto, os antifungicos a base de azol podem causar efeitos colaterais,tais como hepatotoxicidade e nefrotoxicidade, uma vez que tambéminibem a esterol 14-oc demetilase que existe no corpo humano.
Os fármacos antifungicos a base de polieno, talcomo Anfotericina B, que inibem o processo de biossíntese doergosterol do fungo, também encontram dificuldades para usoclínico, uma vez que podem causar efeitos colaterais, tais comocalafrio, mialgia e nefrotoxicidade grave em humanos.
Logo, é necessário desenvolver um antifungicoeficaz que tenha menos efeitos colaterais e que dificilmentedesenvolva resistência, mesmo sendo administrado a um pacientepor um período prolongado.
Revelação da Invenção
Problema Técnico
O objetivo principal da presente invenção éobter derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio da fórmulaquímica (I) a seguir:Fórmula química (I)
onde R e R, que podem ser iguais oudiferentes um do outro, representam um grupo hidrogênio,halogênio ou alcóxi, ou R1 e R2 juntos representam um grupometilenodióxi, um grupo C\-C2 alcoxicarbonilamino ou um grupoC1-C3 alcoxilamino;
R representa um grupo hidrogênio, alquila, umgrupo Ci-C'18 alquenila, um grupo fenil, fenil substituído, benzilou um grupo arilalquila;
Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, C1-C5 alquila, um grupo trifluormetil, fenil, fenilsubstituído, nitro, C1-C4 alcóxi, um grupo trifluormetóxi, hidróxi,fenóxi, benzilóxi substituído, metoxicarboxil, um grupo CrC4alcoxicarbonil ou um grupo amônia;
X" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
Outro objetivo da presente invenção é obterderivados de sal de isoquinolínio da fórmula química (II) a seguir.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula química (II)
Na fórmula química (II) acima, onde R e R ,que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam umgrupo hidrogênio, halogênio ou alcóxi, ou R1 e R2 juntosrepresentam um grupo metilenodióxi, um grupo Ci-C2alcoxicarbonilamino ou um grupo CrC3 alcoxilamino;
R3 representa um grupo hidrogênio, alquila, umgrupo Ci-Ci 8 alquenila, um grupo fenil, fenil substituído, benzilou um grupo arilalquila;
Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, CrC5 alquila, um grupo trifluormetil, fenil, fenilsubstituído, nitro, Ci-C4 alcóxi, trifluormetóxi, hidróxi, fenóxi,benzilóxi substituído, metoxicarboxil, um grupo Ci-C4alcoxicarbonil ou um grupo amônia;
X" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter uma composição farmacêutica contendo uma quantidadeeficaz, do ponto de vista farmacêutico, dos derivados de sal de3,4-diidroisoquinolínio da fórmula química (I).
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter uma composição farmacêutica contendo uma quantidadeeficaz, do ponto de vista farmacêutico, dos derivados de sal deisoquinolínio da fórmula química (II).
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparoda fórmula química (VI) a seguir pela reação de um composto dafórmula química (III) a seguir com a fórmula química (IV) aseguir; □) uma etapa para o preparo da fórmula química (VII) aseguir pela reação de um composto da fórmula química (VI), queé obtido pela etapa acima □) com haleto de acila; e □) uma etapapara a reação de um composto da fórmula química (VII) que éobtido pela etapa acima □) na presença de um catalisador:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X" sãoconforme definidos acima.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparoda fórmula química (VI) a seguir pela reação de um composto dafórmula química (III) a seguir com um composto da fórmulaquímica (V) a seguir; □) uma etapa para o preparo da fórmulaquímica (VII) a seguir pela reação de um composto da fórmulaquímica (VI), que é obtido pela etapa acima □) com haleto deacila; e □) uma etapa para a reação de um composto da fórmulaquímica (VII) que é obtido pela etapa acima □) na presença de umcatalisador:
<formula>formula see original document page 8</formula>
conforme definidos acima.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparode um composto da fórmula química (□) a seguir pela reação deum composto da fórmula química (III) a seguir com haleto deacila; □) uma etapa para o preparo de um composto da fórmulaquímica (IX) pela reação de um composto da fórmula química(D),que é obtido pela etapa acima □) na presença de um catalisador;□) uma etapa para a reação de um composto da fórmula química(IX), que é obtido pela etapa acima □) com um composto dafórmula química (V) a seguir:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde, R1, R2, R3, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5 e X" sãoconforme definidos acima.Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal deisoquinolínio pela reação de um composto da fórmula química(X) a seguir com um composto da fórmula química (V) a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X" sãoconforme definidos acima.
Solução Técnica
Os objetivos anteriores da presente invençãopodem ser alcançados por meio dos derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio da fórmula química (I) a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na fórmula química (I) acima, R e R , quepodem ser iguais ou diferentes um do outro, representam umgrupo hidrogênio, halogênio ou alcóxi, ou R1 e R2 juntosrepresentam um grupo metilenodióxi, um grupo C\-C2alcoxicarbonilamino ou CrC3 alcoxilamino;
R representa um grupo hidrogênio, alquila, umgrupo Ci -Ci 8 alquenila, um grupo fenil, fenil substituído, benzilou arilalquila;
Z], Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, CrC5 alquila, um grupo trifluormetil, fenil, fenilsubstituído, nitro, CrC4 alcóxi, um grupo trifluormetóxi, hidróxi,fenóxi, benzilóxi substituído, metoxicarboxil, um grupo CrC4alcoxicarbonil ou um grupo amônia;
X" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
Outro objetivo da presente invenção pode seralcançado por meio de derivados de sal de isoquinolínio dafórmula química (II) a seguir:
<formula>formula see original document page 11</formula>Fórmula química (II)
Na fórmula química (II) acima, R e R\ quepodem ser iguais ou diferentes um do outro, representam umgrupo hidrogênio, halogênio ou alcóxi, ou R1 e R2 juntosrepresentam um grupo metilenodióxi, um grupo CrC2alcoxicarbonilamino ou CrC3 alcoxilamino;R representa um grupo hidrogênio, alquila, umgrupo Ci-Ci 8 alquenila, um grupo fenil, fenil substituído, benzilou um grupo arilalquila;
Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, CrC5 alquila, um grupo trifluormetil, fenil, fenilsubstituído, nitro, Ci-C4 alcóxi, um grupo trifluormetóxi, hidróxi,fenóxi, benzilóxi substituído, metoxicarboxil, um grupo Cj-C4alcóxi carbonil ou um grupo amônia;
X" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
Por exemplo, os derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio e os derivados de sal de iso-quinolínioapresentados acima são representados pela Tabela 1.
Os novos compostos representados pela fórmulaquímica (I) anterior, e as atividades relacionadas de acordo com ométodo de diluição de ágar em meios de ágar Sabouraud-dextrose, em meios de ágar Czapek e em meios de ágar comExtrato-de-Levedura-Peptona-Dextrose para Cândida albicans(KCTC 1940), Aspergillus Niger (ATCC 9642) e Saccharomycescerevisiae são respectivamente descritos na Tabela 1 a seguir.
As atividades relativas dos novos compostos sãoavaliadas e expressas como segue: a atividade relativa é 4 no casoem que o fármaco controle, isto é, Miconazol, apresenta aatividade fungistática em meios de ágar a uma certa concentração;a atividade relativa do novo composto é 4 no caso em que o novocomposto apresenta a atividade fungicida à mesma concentraçãoque a do Miconazol; as atividades relativas do novo compostosão 3, 2, 1, respectivamente, no caso em que o novo compostoapresenta a atividade fungicida a uma concentração 2, 4, 8 vezesmaior do que a do Miconazol; as atividades relativas do novocomposto são 5, 6, 7, respectivamente, no caso em que o novocomposto apresenta a atividade fungicida a uma concentração 1/2,1/4,1/ 8 vezes menor do que a do Miconazol;
Tabela 1
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela 2<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Os compostos representados acima pela fórmulaquímica (I), onde R1 e R2 representam cada grupo metóxiindependente; R3 representa o grupo C7-C15 alquila; Z representao grupo benzil substituído, são preferidos em um aspecto daeficácia farmacêutica.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter uma composição farmacêutica contendo uma quantidadeeficaz, do ponto de vista farmacêutico, dos derivados de sal de3,4-diidroisoquinolínio da fórmula química (I) anterior.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter uma composição farmacêutica contendo uma quantidadeeficaz, do ponto de vista farmacêutico, dos derivados de sal deisoquinolínio da fórmula química (II) anterior.
Tais composições podem ser preparadas paracomprimido, xarope, injeção ou pomada, e podem também seradministradas por via oral, injeção, administração vaginal ouaplicação dérmica.
A dosagem efetiva pode ser variada dentro dafaixa de atividade para os antifungicos ou da faixa de atividadepara hipercolesterolemia e para hiperlipemia, dependendo do tipoou da quantidade do excipiente ou veículo útil anterior.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparode um composto da fórmula química (VI) a seguir pela reação deum composto da fórmula química (III) a seguir com um compostoda fórmula química (IV) a seguir; □) uma etapa para o preparo dafórmula química (VII) a seguir pela reação de um composto dafórmula química (VI), que é obtido pela etapa acima, □) comhaleto de acila; e □) uma etapa para a reação de um composto dafórmula química (VII) que é obtido pela etapa acima □) napresença de um catalisador:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1, R2, R3, Z\ Z2, Z3, Z\ Z5 e X- sãoconforme definidos acima.Novos compostos, indicados conforme afórmula química (I) anterior de acordo com a presente invenção,podem ser preparados pelo processo do esquema de reação 1 aseguir:
Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 26</formula>
No esquema de reação 1 acima, 1,0 mol defeniletilamina substituída representada pela fórmula química (III)anterior em solvente de metanol e 1,0 mol de benzaldeídosubstituído da fórmula química (IV) foram aquecidos e resinadosà temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram se 0,5 a 1,2mols de boroidetro de sódio (NaBH4) ao produto resultante,assim, ocorre a reação de aminação redutiva para preparar umaamina secundária representada pela fórmula química (VI). Aamina secundária acima obtida dessa forma foi reagida com 1,0 a1,2 mols de haleto de acila (R3COX) em um solvente orgânicopara preparar a amida apresentada pela fórmula química (VII).Em seguida, a mistura resultante foi reagida na presença de umoxialeto fosferoso, ácido inorgânico, ou ácido de Lewis paraoxialeto fosferoso, ácido inorgânico, ou ácido de Lewis parapreparar os compostos representados pelo composto químico (I) acima.
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparode um composto da fórmula química (VI) a seguir pela reação deum composto da fórmula química (III) a seguir com um compostoda fórmula química (V) a seguir; □) uma etapa para o preparo deum composto da fórmula química (VII) a seguir pela reação deum composto da fórmula química (VI), que é obtido pela etapaacima, □) com haleto de acila; e □) uma etapa para a reação de umcomposto da fórmula química (VII), que é obtido pela etapaacima, □) na presença de um catalisador:
<formula>formula see original document page 27</formula>(VI) (VII)
onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, e X' sãoconforme definidos acima.
Os compostos representados pela fórmula química(VI), de acordo com o Esquema 1, também podem ser sintetizados sob acondição de reação diferente, de acordo com o Esquema 2 abaixo.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio, que compreende: □) uma etapa para o preparode um composto da fórmula química (□) a seguir pela reação deum composto da fórmula química (III) a seguir com haleto deacila; □) uma etapa para o preparo de um composto da fórmulaquímica (IX) pela reação de um composto da fórmula química(D),que é obtido pela etapa acima, □) na presença de um catalisador;□) uma etapa para a reação de um composto da fórmula química(IX), que é obtido pela etapa acima, □) com um composto dafórmula química (V) a seguir:<formula>formula see original document page 29</formula>
onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X- sãoconforme definidos acima.
Os novos compostos representados pela fórmula química(I), de acordo com a presente invenção, também podem ser sintetizados sob acondição de reação diferente de acordo com o Esquema 3 abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 29</formula>Ainda outro objetivo da presente invenção éobter um processo para o preparo de derivados de sal deisoquinolínio pela reação de um composto da fórmula química(X) a seguir com um composto da fórmula química (V) a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde, R1, R2, R3, Z1, Z 2, Z3, Z4, Z5 e X- sãoconforme definidos acima.
Os novos compostos representados pela fórmulaquímica (II), de acordo com a presente invenção, também podemser sintetizados sob a condição de reação diferente de acordo como Esquema 4 abaixo.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
Daqui em diante, os processos de preparação docomposto da presente invenção são descrito em mais detalhescom referência aos exemplos a seguir. Os exemplos sãoapresentados somente para ilustrar a presente invenção, em vez delimitá-la. Nos exemplos a seguir, os Nos. dos compostos indicamos Números dos Compostos descritos nas Tabelas de 1 a 10.
Exemplo 1: Preparação de cloreto de 2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (CompostoNo. 1)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 10,43 g de 2-fluorbenzealdeído, sendo aquecido durante 2 a 3 sob refluxo. Emseguida, adicionou-se lentamente 3,03 g de boroidreto de sódio àmistura de reação obtida acima em banho de gelo, agitou-se por 1hora a mistura resultante à temperatura ambiente, e removeu-se ometanol da mistura de reação sob pressão reduzida.
A mistura de reação concentrada foi suspensaem 200 ml de diclorometano, e adicionou-se 200 ml de águadestilada à suspensão. As fases foram separadas para obter a faseorgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml dediclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobreMgS04, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida paraobter Af-(2'-fluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina,quantitativamente.
Dissolveu-se 1,16 g da amina obtida dessaforma em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e adicionou-se lentamente0,44 g de formiato de etilo à solução para continuar a reação àtemperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A misturaresultante foi concentrada sob pressão reduzida para produzirintermediário de amida.
O intermediário bruto foi dissolvido em 25 mlde acetonitrilo, e adicionou-se também 0,56 ml de cloreto defosforila à solução. Em seguida, a mistura foi aquecida durante 8horas sob refluxo e então concentrada sob pressão reduzida eseparada por meio de eluição por cromatografia em coluna de gelde sílica com diclorometano e metanol (10:1), para obter 0,98 gde cloreto de 2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 188° a189°).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.18(t, 2H),3.94(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.44(s, 2H), 6.81(s, 1H),7.1 l(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.79(t,1H), 9.81(s, 1H)
Exemplo 2: Preparação de cloreto de l-metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio(Composto No. 2)
Para uma solução de 25 ml de 1,2-dicloroetanocontendo 1,01 g de Af-(2-fluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina foi adicionado 0,50 ml de tri-etilamina,seguido pela adição gota a gota de 0,26 ml de cloreto de acetila a0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambientedurante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavada com 25ml de água destilada e separada em fase orgânica e fase aquosa. Afase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de diclorometano,e a fase orgânica assim separada foi seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,46 ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,02 g de cloreto de l-metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido.
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.03(s, 3H),3.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.35(s, 2H),6.82(s, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.26(dt, 1H), 7.32(s, 1H), 7.42-7.44(m,1H), 7.58(dt, 1H)
Exemplo 3: Preparação de cloreto de 1-clorometil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (Composto No. 3)
Cloreto de cloroacetila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 0,84 g de cloreto de l-clorometil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.'H-NMR (CDCI3, 300MHz): 6 3.03(s, 3H),3.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(br t, 2H),5.35(s,2H),6.82(s, lH),7.12(dt, lH),7.26(dt, lH),7.32(s, 1H),7.42-7.44(m, lH),7.58(dt,lH)
Exemplo 4: Preparação de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-dimetóxi-isoquinolínio (Composto No. 4)
Cloreto de propionilo, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 0,96 g de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiiso-quinolínio compostosólido (ponto de fusão: 173°C).
!H-NMR (CDCI3, 300MHz):S 3.03(s, 3H),3.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.35(s, 2H),6.82(s, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.26(dt, 1H), 7.32(s, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.58(dt, 1H)
Exemplo 5: Preparação de cloreto de l-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 5)
Cloreto de butirila, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 2, para obter 1,12 g de cloreto de l-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.06(t, 3H),1.32(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H),4.06(s, 3H), 4.08(t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.10(t, 7.23-7.32(m, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.75(t, 1H)
Exemplo 6: Preparação de cloreto de l-/-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 6)
Cloreto de z-Butirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,25 g de cloreto de l-/-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiiso-quinolínio compostosólido (ponto de fusão: 122°C).
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.63(s, 3H),1.65(s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.92(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H),5.59(s, 2H), 6.83(s, 2H), 7.09-7.15(t, 1H), 7.26-7.30(t, 1H),7.38(s, 1H), 7.43-7.45(t, 1H), 7.64-7.70(t, 1H)
Exemplo 7: Preparação de cloreto de l-(3-cloropropil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 7)
Cloreto de 4-clorobutirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,15g de cloreto de l-(3-cloropropil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): 6 2.29(br t, 2H),3.18(t, 2H), 3.68(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H),4.09(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.91(s 2H), 7.1 l(t, 1H), 7.24(t, 1H),7.39-7.44(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.74(t, 1H)Exemplo 8: Preparação de cloreto de l-(2-metil)propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 8)
Cloreto de isovaleril, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 0,91 g de cloreto de l-(2-metil)propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.99(s, 3H),1.01(s, 3H), 2.02-2.17(m, 1H), 3.23(br t, 2H), 3.36(m, 2H),3.88(br t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.02(s, 1H),7.1 l(t, 1H), 7.22-7.28(m 1H), 7.38(s, 1H), 7.39-7.44(m, 1H),7.81(m, 1H)
Exemplo 9: Preparação de cloreto de l-«-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 9)
Cloreto de caproíla, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 2, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0,88(t, 3H),l,31(m, 2H), l,55(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3,21(t, 3H), 3,95(s, 3H),4,01 (s, 3H), 4,20(t, 2H), 5,43(s, 2H), 6,88(s, 1H), 7,12(t, 7.23-7.32(m, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7,25(t, 1H)Exemplo 10: Preparação de cloreto de \-n-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 10)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,13 g de cloreto de l-«-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.86(t, 3H),1.26(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m,2H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.92(s,lH),'7.11(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.65(t,1H)
Exemplo 11: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 11)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,06 g de cloreto de 1-n-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 112 °C).
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): 8 0.87(t, 3H),1.26-1.29(m, 6H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.32(t,2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.75(s, 2H), 6.80(s,1H), 7.07-7.13(dt, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.29(dt, 1H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.92-7.97(dt, 1H)Exemplo 12: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 12)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 2, para obter 1,16 g de cloreto de l-/?-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.24(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(br t,2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.07(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(s,1H), 7.12(t, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.74(m,1H)
Exemplo 13: Preparação de cloreto de l-n-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 13)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H),3.32(m2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.58(s, 2H),6.88(s, 1H), 7.1 l(t, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H),7.81(m, 1H)Exemplo 14: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 14)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,03 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 3.16-3.19(m,1H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.07-4.15(m,1H), 4.76-4.85(m, 1H), 5.35(d, J = 12Hz, 1H), 5.54(d, / = 12Hz,1H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.30(t,1H), 7.38-7.43(q, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.68-7.74(m, 1H),7.85(t, 1H)
Exemplo 15: Preparação de cloreto de l-(2,3-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 15)
Cloreto de 2,3-difluorbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,03 g de cloreto de l-(2,3-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.18(m, 1H),3.36(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.68(m, 1H),5.30(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.17(t ,1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.55-7.56(m, 2H), 8.10(m, 1H)Exemplo 16: Preparação de cloreto de l-(2,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 16)
Cloreto de 2,4-difluorbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,10 g de cloreto de l-(2,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): 8 3.10(m, 1H),3.32(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.1 l(m, 1H), 4.71(m, 1H),5.31(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 7.17(t, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.46(t, 1H), 8.43-8.45(m, 1H)
Exemplo 17: Preparação de cloreto de l-(3,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 17)
Cloreto de 3,4-difluorbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,11 g de cloreto de l-(3,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso (ponto de fusão: 114 a115 °C).
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): 3.21(t, 2H), 3.65(s,3H), 4.03(s, 3H), 4.38(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.04(s,1H), 7.10(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.82-7.87(m,1H), 8.02(t, 1H)Exemplo 18: Preparação de cloreto de l-(3,5-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 18)
Cloreto de 3,5-difluorbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 0,96 g de cloreto de l-(3,5-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 118°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.26(br t, 2H),3.66(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.34(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.39(s, 1H),7.03-7.15(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.39-7.48(m, 1H), 7.52-7.62(m,2H), 9.06(m, 1H)
Exemplo 19: Preparação de cloreto de l-(3-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 19)
Cloreto de 3-clorobenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,21 g de cloreto de l-(3-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio.
'NMR (CDCI3, 300MHz):5 3.19-3.27(m,2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.51-4.55(m,1H), 5.45(dd, 2H), 6.38(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t,1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.53(t, 1H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.76(s,1H), 8.04-8.06(m, 1H)Exemplo 20: Preparação de cloreto de l-(4-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 20)
Cloreto de 4-clorobenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,23 g de cloreto de l-(4-clorofenil)-2-(2-íluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio.
1H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 3.16(t, 2H),3.63(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.41(s, 2H), 6.40(s, 1H),6.89(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.87-7.90(m, 2H)
Exemplo 21: Preparação de cloreto de l-(4-ra-butilfenil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 21)
Cloreto de 4-«-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,31 g de cloreto de l-(4-«-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 147 a 149 °C).
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.96(t, 3H),1.35-1.40(m, 2H), 1.63-1.67(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.18(br t, 2H),3.60(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.41(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.44(s, 1H),6.85(s, 1H), 7.03(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.44(d, J= 6 Hz, 2H), 7.62(t, 1H), 7.73(d, J = 6 Hz, 2H)Exemplo 22: Preparação de cloreto de l-(4-/-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 22)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 2, para obter 1,45 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 125 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.39(s, 9H),3.15(t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.21(br t, 2H), 5.30(s, 2H),6.46(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02-7.08(dt, 1H), 7.17-7.22(dt, 1H),7.37-7.39(m, 1H), 7.48-7.54(dt ,1H), 7.60(d, J = 9 Hz, 2H),7.66(d, J = 9 Hz, 2H)
Exemplo 23: Preparação de cloreto de l-(3-trifluormetilfenil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 23)
Cloreto de 4-trifluormetilbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,11 g de cloreto de l-(3-trifluormetilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 3.17(m, 1H),3.27(m, 1H), 3.58(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.71(m,lH),5.25(d, 1H), 5.48(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.06(t,1H), 7.19(t, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.79(s, 1H),7.87-8.01(m, 2H), 8.61(m, 1H)Exemplo 24: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)metil-2-(2-íluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 24)
Cloreto de (2-fluorfenil)acetila, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,03 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.23(t, 2H),3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.20(t, 2H), 4.99(s, 2H), 5.70(s, 2H),6.77-6.84(m, 2H), 6.93-7.10(m,3H), 7.16(dt, 1H), 7.22-7.30(m,2H), 7.33-7.38(m, 1H), 7.65(dt, 1H)
Exemplo 25: Preparação de cloreto de l-(2,4-diclorofenil)metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 25)
Cloreto de (2,4-diclorofenil)acetila, em vez docloreto de acetila do Exemplo 2, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 2, para obter 1,24 g de cloreto de l-(2,4-diclorofenil)metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso (ponto de fusão? 182 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.21(br t, 2H),3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.21 (br t, 2H), 4.94(s, 2H), 5.75(s, 2H),6.73-6.77(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.89(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.19(t,1H), 7.29(s, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.71(t, 1H)4
Exemplo 26: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio(Composto No. 26)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 13,9 g de a,a,a-triflúor tolualdeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sobrefluxo. Em seguida, adicionou-se lentamente 3,03 g deboroidreto de sódio à mistura de reação obtida acima em banho degelo, agitou-se por 1 hora a mistura resultante à temperaturaambiente, e removeu-se o metanol da mistura de reação sobpressão reduzida.
A mistura de reação concentrada foi suspensaem 200ml de diclorometano, e adicionou-se 200ml de águadestilada à suspensão. As fases foram separadas para obter a faseorgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml dediclorometano, e a fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada eentão concentrada sob pressão reduzida para obter 7V-(4'-trifluormetilfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina,quantitativamente.
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetano de1,36 g da amina obtida dessa forma, adicionou-se lentamente 0,56ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-se lentamente 0,26 mlde cloreto de acetila à mistura a 0 °C, e agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A misturade reação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada emfase orgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foiseca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara sintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição cromatografiaem coluna de gel de sílica com diclorometano e metanol (10:1),para obter 1,21 g de cloreto de l-metil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 115 a 120 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.01(s, 3H),3.13(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(br t, 2H), 5.50(s,2H), 6.82(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
Exemplo 27: Preparação de cloreto de \-n-pentil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 27)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,36 g de Af-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de trietilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,65g de cloreto de caproíla àmistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 0.88(t, 3H), 1.25-1.46(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.96(s, 3H),4.02(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.81(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.27(s, 1H),7.59-7.71 (dd,./= 7.8 Hz, 4H)
Exemplo 28: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 28)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 27, para obter 1,13g de cloreto de l-«-heptil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.81(t, 3H),1.16-1.22(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(br t, 2H),3.25(q, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.55(s, 2H),6.93(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.54(d, J = 9 Hz, 2H), 7.63(d, J= 9 Hz,2H)
Exemplo 29: Preparação de cloreto de l-«-undecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 29)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 27, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.87(t, 3H),1.21(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.12(br t, 2H), 3.21(br t,2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.87(s,1H), 7.27(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.68(m, 2H)
Exemplo 30: Preparação de cloreto de l-«-pentadecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 30)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 27, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.88(t, 3H),1.25(m, 22H), 1.46(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.17(br t, 2H),3.22(m2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.56(s, 2H),6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.52-7.54(d, J = 6 Hz, 2H), 7.70-7.72(d,J = 6 Hz, 2H)
Exemplo 31: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 31)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 27, para obter 0,98 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.10(br t, 2H),3.61(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.02(s, 3H), 5.20(d, J = 15 Hz, 1H),5.51(d, J = 15 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.96(s, 1H) 7.26-7.34(m,1H), 7.51-7.65(m, 6H), 8.37(s, 1H)
Exemplo 32: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 32)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode caproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 27, para obter 1,32 g de cloreto de l-(4-^-butilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 119 a 124 °C).1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.38(s, 9H),3.20(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.38(s,2H), 6.46(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.61-7.68(m, 6H)
Exemplo 33: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-67-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 33)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 11,4 g de p-anisaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sob refluxo eresinado à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-selentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à mistura de reaçãoobtida acima em banho de gelo, agitou-se a mistura resultantedurante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se o metanolda mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura de reaçãofoi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se 200mlde água destilada à suspensão. As fases foram separadas paraobter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com200 ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessa formafoi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sob pressãoreduzida para preparar A^-(4'-metoxifenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Dissolveu-se 1,36 g da amina obtida dessaforma em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e sendo adicionado 0,56 mlde trietilamina. Em seguida, adicionou se lentamente 0,26 ml decloreto de acetila à mistura a 0 °C, dando continuidade à reação àtemperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A mistura dereação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada em faseorgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foi secasobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1) como um solvente eluente, para obter 1,06 g decloreto de l-metil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido.
'NMR (CDC13, 300MHz): 8 3.04(s, 3H),3.06(br t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01 (br t,2H), 5.30(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.32(d,2H)
Exemplo 34: Preparação de cloreto de l-n-pentil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 34)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,21 g de 7V-(4-metoxifenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de trietilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,64g de cloreto de caproíla àmistura a O °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1) como um solvente eluente, para obter 1,10 g decloreto de l-«-pentil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.89(t, 3H),1.34-1.47(m, 4H), 1.67(m, 2H), 3.14(t, 2H), 3.31(t, 2H), 3.81(s,3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90(s,1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.33-7.36(m, 2H)
Exemplo 35: Preparação de cloreto de l-n-hexil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 35)
Cloreto de 397heptanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 34, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 34, para obter 1,13 g de cloreto de l-«-hexil-2-(4-metilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.90(t, 3H),1.21-1.44(m, 6H), 1.73(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(m, 2H),3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.52(s, 2H),6.84(s, 1H), 6.93-6.95(d7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.35-7.37(d, J =7.8 Hz, 2H)
Exemplo 36: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 36)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 34, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 34, para obter 1,17 g de cloreto de l-«-heptil-2-(4-metilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.1H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.87(t, 3H), 1.21-1.25(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.30(m,2H), 3.82(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.16(s,2H), 6.91-6.98(m, 4H), 7.28-7.35(m, 2H)
Exemplo 37: Preparação de cloreto de \-n-undecil-2-(4-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 37)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 34, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 34, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(4-metilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(br t, 2H), 3.21(br t,2H), 3.81(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.48(s,2H), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.34-7.37(d, 7=8.1 Hz, 2H)
Exemplo 38: Preparação de cloreto de l-n-pentadecil-2-(4-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 38)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 34, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 34, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.24(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.15(br t, 2H),3.30(m2H), 3.82(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H),5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.92-6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28(s,1H), 7.34-7.37(d, J = 8.8 Hz, 2H)
Exemplo 39: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 39)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 11,9 g de 3,4-difluorbenzaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sobrefluxo e resinado à temperatura ambiente. Em seguida,adicionou-se lentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à misturade reação obtida acima em banho de gelo, agitou-se a misturaresultante durante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se ometanol da mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura dereação foi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se200ml de água destilada à suspensão. As fases foram separadaspara obter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 200ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessaforma foi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sobpressão reduzida para preparar AL(3,,4'-difluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Dissolveu-se 1,23 g da amina obtida dessaforma em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e sendo adicionado 0,56 mlde trietilamina. Em seguida, adicionou se lentamente 0,26 ml decloreto de acetila à mistura a 0 °C, dando continuidade à reação àtemperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A mistura dereação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada em faseorgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foi secasobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,17 g de cloreto de l-metil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 88 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 3.03(s, 3H),3.14(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.42(s, 2H),6.8 l(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
Exemplo 40: Preparação de cloreto de 1-z-propil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 40)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,23 g de Af-(3',4'difluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de tri-etilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,46ml de cloreto de i-butirila àmistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,97 g de cloreto de l-/-propil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.60(s, 3H),1.62(s, 3H), 3.11(br t, 2H), 3.39(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.01(s, 3H),4.12(br t, 3H), 5.63(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.55-7.61(m, 1H)
Exemplo 41: Preparação de cloreto de \-n-pentil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 41)
Cloreto de caproíla, em vez do cloreto deisobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.25-1.48(m, 4H), 1.69(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.97(s,3H), 4.02(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.16(s,1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.40-7.46(m, 1H)
Exemplo 42: Preparação de cloreto de l-n-hexil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 42)Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto deisobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,13 g de cloreto de 1-ra-hexil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.28(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m,2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.91(s,lH),7.17-7.39(m, 4H)
Exemplo 43: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 43)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deisobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,18 g de cloreto de l-«-heptil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.87(t, 3H),1.26(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m,2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.14(m, 2H), 5.60(s, 2H), 6.88(s,1H)7.18-7.3 l(m, 4H)
Exemplo 44: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 44)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto deisobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,16 g de cloreto de \-n-undecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0,87(t, 3H),l,23(m, 14H), l,45(m, 2H), l,62(m, 2H), 3,14(br t, 2H), 3,24(brt,2H), 3,93(s, 3H), 3,99(s, 3H), 4,05(br t, 2H), 5,43(s, 2H), 6,87(s,1H), 7,12(t, 1H), 7,22-7,27(m, 4H)
Exemplo 45: Preparação de cloreto de l-«-hexil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 45)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 27, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 40, para obter 1,09 g de cloreto de l-«-hexil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.79(t, 3H), 1.15-1.20(m, 4H), 1.24(m, 2H), 1.32(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.24(q,2H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.92(s,1H), 7.27(s, 1H), 7.53(d, J = 9 Hz, 2H), 7.62(d, J= 9 Hz, 2H)
Exemplo 46: Preparação de cloreto de l-«-pentadecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 46)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto deisobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,07 g de cloreto de \-n-pentadecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.25(m, 22H), 1.49(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H),3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.92(s, 1H),7.18-7.27(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.32-7.42(m, 2H)
Exemplo 47: Preparação de cloreto defluorfenil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 47)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 40, para obter 1,02 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(3,4-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso (ponto de fiisão: 77 a 79 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.10(m, 2H),3.62(s, 3H), 3.89(m, 2H), 4.02(s, 3H), 5.12(d, J = 15 Hz, 1H),5.60(d, J= 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.15-7.23(3H),7.32-7.38(t, 1H), 7.52-7.57(t, 1H), 7.71-7.73(q, 1H), 8.47(t, 1H)
Exemplo 48: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 48)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode isobutirila do Exemplo 40, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 40, para obter 1,41 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 97°C).1H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.39(s, 9H),3.20(br t, 2H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.13(s,2H), 6.44(s, 1H), 6.88-6.92(m, 1H), 6.96-7.05(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.61-7.70(m, 4H)
Exemplo 49: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 49)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 11,8 g de 2-clorobenzaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sob refluxoe resinado à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-selentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à mistura de reaçãoobtida acima em banho de gelo, agitou-se a mistura resultantedurante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se o metanolda mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura de reaçãofoi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se 200mlde água destilada à suspensão. As fases foram separadas paraobter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com200ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessa formafoi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sob pressãoreduzida para preparar J/V-(2'-clorofenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Dissolveu-se 1,22 g da amina obtida dessaforma em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e sendo adicionado 0,56 mlde trietilamina. Em seguida, adicionou-se lentamente 0,26 ml decloreto de acetila à mistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reaçãoà temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A mistura dereação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada em faseorgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foi secasobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,98g de cloreto de l-metil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.03(s, 3H),3.11(br t, 2H), 3.83(br t, 2H), 3.98(s, 6H), 5.59(s, 2H), 6.79(s,1H), 7.28-7.45(m, 4H), 7.78(m, 1H)
Exemplo 50: Preparação de cloreto de \-n-pentil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 50)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo l,22g de A^-(2'-clorofenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de tri-etilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,96ml de cloreto de caproíla àmistura a O °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1) como um solvente eluente, para obter 1,10 g decloreto de l-«-pentil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.31-1.45(m, 4H), 1.66(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s,3H), 4.00(s, 3H), 4.02(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.77(m, 1H)
Exemplo 51: Preparação de cloreto de \-n-hexil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 51)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 50, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 50, para obter 1,13 g de cloreto de l-rc-hexil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.86(t, 3H),1.28(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.29(m,2H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.94(s,1H), 7.28(s, 1H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.73-7.75(m, 1H)
Exemplo 52: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 52)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 50, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 50, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-heptil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): 8 0.88(t, 3H),1.21-1.28(m, 6H), 1.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.19(br t, 2H),3.34(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(br t, 2H), 5.77(s, 2H),6.81(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.41-7.43(m, 3H), 8.00(m, 1H)
Exemplo 53: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 53)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 50, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 50, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.68(m, 2H), 3.19(br t, 2H), 3.30(brt,2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.03(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.92(s,1H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.72(m, 1H)
Exemplo 54: Preparação de cloreto de l-n-pentadecil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 54)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 50, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 50, para obter 1,07 g de cloreto de l-w-pentadecil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.25(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.16(br t, 2H),3.30(m2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.05(br t, 2H), 5.54(s, 2H),6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.72-7.78(m, 1H)
Exemplo 55: Preparação de cloreto de \-(4-t-butilfenil-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 55)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode caproíla do Exemplo 50, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 50, para obter 1,21 g de cloreto de l-(4-/-butilfenil)-2-(2-clorofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 117°C).1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.39(s, 9H),3.09(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.57(s,2H), 6.49(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.78-7.80(m, 3H)
Exemplo 56: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 56)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 11,9 g de 2,6-difluorbenzaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sobrefluxo e resinado à temperatura ambiente. Em seguida,adicionou-se lentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à misturade reação obtida acima em banho de gelo, agitou-se a misturaresultante durante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se ometanol da mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura dereação foi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se200ml de água destilada à suspensão. As fases foram separadaspara obter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 200ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessaforma foi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sobpressão reduzida para preparar A^-(3',4'-difluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,23 g da amina obtida dessa forma, adicionou-selentamente 0,56 ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-selentamente 0,26 ml de cloreto de acetila à mistura a 0 °C, eagitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durantecerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavada com 25 ml deágua destilada e separada em fase orgânica e fase aquosa. A faseaquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de diclorometano, e afase orgânica assim separada foi seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,12 g de cloreto de l-metil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.00(s, 3H),3.02(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.41(s, 2H),7.13(s, 1H), 7.27(t, 2H), 7.56(s, 1H), 7.57-7.65(m, 1H)
Exemplo 57: Preparação de cloreto de l-n-pentil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 57)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,23 g de A^-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de tri-etilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,96ml de cloreto de caproíla àmistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1) como um solvente eluente, para obter 1,10 g decloreto de l-«-pentil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.27-1.36(m, 2H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.50-1.56(m, 2H), 3.22(t,2H), 3.36(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.24(t, 2H), 5.60(s,2H), 6.91(s, 1H), 7.01-7.06(m 2H), 7.29(s, 1H), 7.42-7.47(m, 1H)
Exemplo 58: Preparação de cloreto de l-«-hexil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 58)Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 57, para obter 1,13 g de cloreto de l-«-hexil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 198 a 199 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.27(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.34(t, 2H),3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.22(t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.94(s, 1H),7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.51(m, 1H)
Exemplo 59: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 59)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 57, para obter 1,16 g de cloreto de l-rc-undecil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.32(br t,2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.27(br t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.91(s,1H), 7.03(t, 2H), 7.27(s, 2H), 7.42-7.47(m, 1H)
Exemplo 60: Preparação de cloreto de l-«-pentadecil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 60)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 57, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 104 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): S 0.88(t, 3H),1.24(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.22(br t, 2H), 3.34(m2H), 3.94(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.22(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.97(s,1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.41-7.48(m, 1H)
Exemplo 61: Preparação de cloreto de \-n-heptil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 61)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 57, para obter 1,18 g de cloreto de l«-heptil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.85(t, 3H),1.20(m, 6H), 1.39(m, 4H), 3.18(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.93(s,3H), 3.99(s, 3H), 4.20(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.40-7.44(m, 1H)
Exemplo 62: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 62)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 57, para obter 0,94 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 79 °C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.29(m, 2H),3.61 (s, 3H), 4.04(s, 6H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.63-4.82(m, 1H),5.27(d, </ = 15 Hz, 1H), 5.37(d, J = 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.92-7.00(m, 3H), 7.27(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.70-7.72(m, 1H), 8.32(t, 1H)
Exemplo 63: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 63)
Cloreto de 4-t-butilbenzoíla, em vez do cloretode caproíla do Exemplo 57, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 57, para obter 1,23 g de cloreto de l-(4-/-butilfenil)-2-(2,6-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 85 a 87°C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.37(s, 9H),3.24(t, 2H), 3.55(s, 6H), 4.00(s, 3H), 4.33(t, 2H), 5.29(s, 2H),6.39(s, 1H), 6.89(t, 2H), 7.10(s, 1H), 7.27-7.36(m, 1H), 7.62(m,4H)
Exemplo 64: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 64)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 13,49g de 2-cloro-6-fluorbenzaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sobrefluxo e resfriado à temperatura ambiente. Em seguida,adicionou-se lentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à misturade reação obtida acima em banho de gelo, agitou-se a misturaresultante durante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se ometanol da mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura dereação foi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se200ml de água destilada à suspensão. As fases foram separadaspara obter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 200ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessaforma foi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sobpressão reduzida para preparar Af-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,30 g da amina obtida dessa forma, adicionou-se 0,56ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-se lentamente 0,26 mlde cloreto de acetila à mistura a 0 °C, e agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A misturade reação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada emfase orgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foiseca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara sintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter l,06g de cloreto de l-metil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz):ô 3.10(br t, 2H),3.17(s, 3H), 3.88(br t, 2H), 3.99(s, 6H), 5.55(s, 2H), 6.85(s, 1H),7.13(s, 1H), 7.31-7.34(d, 1H), 7.39-7.46(m, 2H)
Exemplo 65: Preparação de cloreto de 1-z-propil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 65)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,30 g de Af-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de trietilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,46ml de cloreto de i-butirila àmistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,89 g de cloreto de l-/-propil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso (ponto de fusão: 116 a 118 °C).
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.60(s, 3H),1.62(s, 3H), 3.10(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(br s, 3H), 4.01(s,3H), 5.64(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.36-7.44(m, 3H)
Exemplo 66: Preparação de cloreto de l-n-pentil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 66)
Cloreto de caproíla, em vez do cloreto de i-butirila do Exemplo 65, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 65, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.25-1.47(m, 4H), 1.60(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s,3H), 4.02(s, 3H), 4.06(t, 2H), 5.64(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.16(t 1H),7.34-7.37(m, 2H), 7.42-7.49(m, 1H)
Exemplo 67: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 67)Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto de i-butirila do Exemplo 65, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 65, para obter 0,91 g de cloreto de l-«-heptil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiiso-quinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 170 a 172 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.85(t, 3H),1.23(m, 6H), 1.40(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.02(t, 2H), 3.36(m, 2H),3.74(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.15(s, 1H),7.42(t, 1H), 7.51-7.60(m, 2H)
Exemplo 68: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 68)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de i-butirila do Exemplo 65, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 65, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(2-cloro-6-íluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.33(br t,2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.66(s, 2H), 6.94(s,1H), 7.13(t, 1H), 7.29-7.43(m, 4H)
Exemplo 69: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 69)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto dei-butirila do Exemplo 65, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 65, para obter 0,92 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiiso-quinolínio composto sólido (ponto de fusão: 140 a 142 °C).
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.23(t, 2H),3.63(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.05(s, 3H), 5.26(d, J = 15 Hz, 1H),5.47(d, J= 15 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.08(t, 1H),7.29(t, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.68-7.79(m, 1H),8.16(t, 1H)
Exemplo 70: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 70)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 65, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 65, para obter 1,21 g de cloreto de l-(4-/-butilfenil)-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 98 a 100°C).
1H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.40(s, 9H),3.12(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.19(t, 2H), 5.35(s, 2H),6.47(s, 1H0, 6.98(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.58-7.64(m, 4H)
Exemplo 71: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 71)
Para 250 ml de solução de metanol contendo14,50 g de 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 12,69 g de 2-nitrobenzaldeído, sendo então aquecido durante 2 a 3 sob refluxoe resfriado à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-selentamente 3,03 g de boroidreto de sódio à mistura de reaçãoobtida acima em banho de gelo, agitou-se a mistura resultantedurante 1 hora à temperatura ambiente, e removeu-se o metanolda mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura de reaçãofoi suspensa em 200ml de diclorometano, e adicionou-se 200mlde água destilada à suspensão. As fases foram separadas paraobter a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com200ml de diclorometano, e a fase orgânica separada dessa formafoi seca sobre MgS04, filtrada e então concentrada sob pressãoreduzida para preparar Af-(2'-nitrofenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, quantitativamente.
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo 1,30 g da amina obtida dessa forma, adicionou-se 0,56ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-se lentamente 0,26 mlde cloreto de acetila à mistura a 0 °C, e agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A misturade reação foi lavada com 25 ml de água destilada e separada emfase orgânica e fase aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezescom 25 ml de diclorometano, e a fase orgânica assim separada foiseca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara sintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,92 g de cloreto de l-metil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 130 a 132 °C).
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 2.88(s, 3H),3.13(t, 2H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.96(t, 2H), 5.67(s, 2H),7.19(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.71(t, 1H), 7.83(t, 1H), 8.28(d, 1H)
Exemplo 72: Preparação de cloreto de 1-z-propil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 72)
Para 25 ml de solução de 1,2-dicloroetanocontendo l,27g de Af-(2'-nitrofenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina, adicionou-se 0,50 ml de tri-etilamina. Emseguida, adicionou-se lentamente 0,46ml de cloreto de z-butirila àmistura a 0 °C, e agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavadacom 25 ml de água destilada e separada em fase orgânica e faseaquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml dediclorometano, e a fase orgânica assim separada foi seca sobreMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parasintetizar o intermediário de amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,56ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resfriada à temperaturaambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,81 g de cloreto de l-/-propil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostosólido (ponto de fusão: 138 a 150 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.46(s, 3H),1.48(s, 3H), 3.14(br t, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(br t, 2H), 3.88(s,3H), 3.84(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.587.64(m, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.78-7.86(m, 1H), 8.26-8.33(m,1H)
Exemplo 73: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 73)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto de i-butirila do Exemplo 72, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 72, para obter 0,80 g de cloreto de l-«-heptil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiiso-quinolínio compostosólido (ponto de fusão: 145 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.27-1.21(m, 6H), 1.24(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.33(m,2H), 3.89(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.81(s,1H), 7.26(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.87(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.48(d,1H)Exemplo 74: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 74)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de i-butirila do Exemplo 72, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 72, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): S 0.87(t, 3H),1.25(m, 14H), 1.49(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.34(br t,2H), 3.87(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.83(s,1H), 7.29(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.86(dt, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17-8.19(dd,J = 1.2 Hz, 1H), 8.41-8.44(d, 1H)
Exemplo 75: Preparação de cloreto de \-(4-t-butilfenil-2-(2-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 75)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode i-butirila do Exemplo 72, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 72, para obter 1,02 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-{2-iiitrofenil)metn-3,4K&^ composto sólido (pontode fusão: 78 a 80 °C).
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.38(s, 9H),3.1 l(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.86(s, 2H),6.50(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.61-7.66(m, 3H), 7.79-7.82(m, 3H),8.12(d, 1H), 8.24(d, 1H)Exemplo 76: Preparação de cloreto de l-«-heptil-2-(4-hidróxi-3-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 76)
4-Hidróxi-3-nitrobenzaldeído, em vez do 2-nitrobenzaldeído do Exemplo 71, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 71, para obter 7V-(4-hidróxi-3-nitrofenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina. Em seguida, a animafoi tratada empregando cloreto de octanoíla em vez de cloreto deacetila pelo mesmo processo descrito no Exemplo 71, para obter0,94 g de cloreto de l-«-heptil-2-(4-hidróxi-3-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 189 a 190 °C).1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.80(t, 3H),1.15-1.21(m, 6H), 1.28(m, 2H), 1.41(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.87(s,3H), 3.93(s, 3H), 3.97(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.20(s,1H), 7.34(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.92(d, 1H)
Exemplo 77: Preparação de cloreto de l-«-undecil-2-(4-hidróxi-3-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 77)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto deoctanoíla do Exemplo 72, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 72, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(4-hidróxi-3-nitrofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.22(m, 14H), 1.45(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.28(br t, 2H), 3.64(brt,2H), 3.95(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.20(br t, 2H), 5.02(br s, 1H),5.68(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.09(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.00(m, 1H)
Exemplo 78: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(3-bromo-4,5-dimetóxi)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 78)
3-bromo-4,5-dimetoxibenzaldeído, em vez do 2-nitrobenzaldeído do Exemplo 71, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 71, para obter 7V-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)metil-3,4-dimetoxifenetilamina. Em seguida, aamina foi tratada empregando cloreto de acetila pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 71, para obter 0,63 g de cloreto del-metil-2-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.
'H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 3.03(s, 3H),3.10(br t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H),4.03(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.15(s, 1H),7.38(s, 1H)
Exemplo 79: Preparação de cloreto de l-«-heptil-2-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 79)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 78, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 78, para obter 0,75 g de cloreto de l-«-heptil-2-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio composto oleoso.1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.27(m, 6H), 1.48(m 2H), 1.64(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.30(m,2H), 3.44(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.16(br t,2H), 5.57(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.37(s,1H)
Exemplo 80: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio (CompostoNo. 80)
9,97 g de 3-metoxifenetilamina, em vez do 3,4-dimetoxifenetilamina do Exemplo 1, foram tratados pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 1, para sintetizar 0,82 g de N-(2-fluorfenil)metil-3-metoxifenetilamina. Dissolveu-se a misturaresultante em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e adicionou-se 0,50 mlde trietilamina. Em seguida, adicionou-se gota a gota lentamente0,26 ml de cloreto de acetila à mistura a 0 °C, e agitou-se amistura de reação à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora.A mistura de reação foi lavada com 25 ml de água destilada eseparada em fase orgânica e fase aquosa. A fase aquosa foiextraída duas vezes com 25 ml de diclorometano, e a faseorgânica assim separada foi seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,46 ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,78 g de cloreto de l-metil-2-(2-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.08(s, 3H),3.08(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.1 l(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.8 l(d, 1H,J=2.0 Hz), 6.96(dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.1 l(m, 1H), 7.26(m, 1H),7.44(m, 1H), 7.86(m, 2H)
Exemplo 81: Preparação de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio (CompostoNo. 81)
Cloreto de propionila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 0,96 g de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiiso-quinolínio compostooleoso.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.37(t, 3H),3.13(t, 2H), 3.40(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.69(s, 2H),6.95(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(m,1H), 7.89(m, 1H)
Exemplo 82: Preparação de cloreto de l-n-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 82)Cloreto de TV-butirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,12 g de cloreto de l-«-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metóxi-isoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.04(t, 3H),1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H), 4.08(t, 2H),5.51(s, 2H), 6.94(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.42(m, 1H),7.75(m, 2H)
Exemplo 83: Preparação de cloreto de 1-/-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 83)
O cloreto de isobutirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,25 g de cloreto de l-/-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiiso-quinolínio compostooleoso (ponto de fusão: 102°C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.59(d, J = 6.9Hz, 6H), 3.5l(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.93(s, 3H),4.07(m, 2H), 5.66(s, 2H), 6.91(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.28(m, 1H),7.40(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
Exemplo 84: Preparação de cloreto de l-(2-metil)propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio (Composto No. 84)
Cloreto de isovaleril, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 0,91 g de cloreto de l-(2-metil)propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio compostooleoso.
^-NMR (CDC13, 300MHz): 5 0.99(s, 3H),1.0l(s, 3H), 2.17(m, 1H), 3.24(br t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.87(br t,2H), 3.94(s, 3H), 5.65(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.97(m, 1H),7.12(m, 1H), 7.24(m 1H), 7.38(m, 1H), 7.81(m, 2H)
Exemplo 85: Preparação de cloreto de \-n-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 85)
Cloreto de caproíla, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 80, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio compostooleoso.
^-NMR (CDCI3, 300MHz): S 0.87(t, 3H),1.47(m, 4H), 1.55(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H),4.20(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(m, 1H),7.13(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.67(m, 2H)
Exemplo 86: Preparação de cloreto de \-n-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 86)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,13 g de cloreto de l-«-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiiso-quinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): S 0.88(t, 3H),1.24(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.53(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m,2H), 3.94(s, 3H), 4.11(br t, 2H), 5.49(s, 2H), 6.89(d, J= 2.1 Hz,1H), 6.95(m, 1H) 7.1 l(m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46(m, 1H),7.77(m, 2H)
Exemplo 87: Preparação de cloreto de \-n-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 87)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,06 g de cloreto de l-«-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): S 0.86(t, J = 5.4Hz, 3H), 1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.57(m, 2H), 3.18(t, 2H),3.27(t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.23(t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.39(m, 1H),7.8 l(m, 2H)
Exemplo 88: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 88)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 80, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.22(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.32(brt,2H), 3.95(s, 3H), 4.11(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(d, </ = 2.0 Hz,1H), 6.95(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H),7.42(m, 1H), 7.86(m, 2H)
Exemplo 89: Preparação de cloreto de \-n-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 89)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,07 g de cloreto de l-n-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-dimetoxiisoquinolínio compostooleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.86(t, 3H),1.24(m, 22H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H),3.32(m2H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.89(d, J =2.1 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.44(m,1H), 7.83(m, 2H)
Exemplo 90: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No.90)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 80, para obter 1,03 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metóxi-isoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): 5 2.99(m, 1H),3.34(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.35(d, 1H,J=11.7 Hz), 5.60(d, 1H, J=11.7 Hz), 6.78(m, 1H), 6.88(m, 1H),7.07(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.5l(m,2H), 7.67(m, 1H), 8.45(m, 1H)
Exemplo 91: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolínio(Composto No. 91)
Cloreto de 4-/-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 80, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 80, para obter 1,45 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6-metoxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.39(s, 9H),3.16(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.23(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.79(dd, J =2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20(m,2H), 7.38(m, 1H), 7.59(m, 5H)
Exemplo 92: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio(Composto No. 92)
9,97 g de 3-metilenodioxifenetilamina, em vezdo 3,4-dimetoxifenetilamina do Exemplo 1, foram tratados pelomesmo processo descrito no Exemplo 1, para sintetizar 0,82 g deN-(2'-fluorfenil)metil-3,4-metilenodioxifenetilamina. Dissolveu-se a mistura resultante em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e adicionou-se 0,50 ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-se gota a gotalentamente 0,26 ml de cloreto de acetila à mistura a 0 °C, eagitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durantecerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavada com 25 ml deágua destilada e separada em fase orgânica e fase aquosa. A faseaquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de diclorometano, e afase orgânica assim separada foi seca sobre MgSCU, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,46 ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,78 g de cloreto de l-metil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.08(s, 3H),3.08(m, 2H), 4.1 l(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.96(s, 1H),7.1 l(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.86(m, 2H)
Exemplo 93: Preparação de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio(Composto No. 93)Cloreto de propionila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 0,96 g de cloreto de l-etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metoxiiso-quinolínio compostooleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.36(t, 3H),3.13(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.15(m, 2H), 5.69(s, 2H), 6.11 (s, 2H),6.85(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.59(m, 1H),7.87(m, 1H)
Exemplo 94: Preparação de cloreto de \-n-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 94)
Cloreto de «-butirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,12 g de cloreto de 1-rc-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metóxi-isoquinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.01(t, 3H),1.32(s, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(m, 2H), 4.08(m, 2H), 5.55(s, 2H),6.12(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.44(m, 1H),7.75(m, 2H)
Exemplo 95: Preparação de cloreto de l-i-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 95)
O cloreto de z-butirila, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,25 g de cloreto de l-/-propil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metileno-dioxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 114 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): 5 1.57(d, J = 6.9Hz, 6H), 3.50(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.67(m, 1H), 5.63(s, 2H),6.1 l(s, 2H), 6.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.40(m, 1H),7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
Exemplo 96: Preparação de cloreto de l-n-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 96)
Cloreto de hexanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-pentil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metileno-dioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): S 0.88(t, 3H),1.49(m, 4H), 1.54(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.23(m,2H), 5.48(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.17(m,1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.78(m, 1H)
Exemplo 97: Preparação de cloreto de l-n-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 97)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,10 g de cloreto de l-«-hexil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metoxiiso-quinolínio compostooleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.87(t, 3H),1.24(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.28(m,2H), (4.12m, 2H), 5.51(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.1 l(m,1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.84(m, 1H)
Exemplo 98: Preparação de cloreto de l-n-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 98)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,06 g de cloreto de l-«-heptil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metileno-dioxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 94 °C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): S 0.87(t, 3H),1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.15(t, 2H), 3.24(t, 2H),4.04(m, 2H), 5.56(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.14(m, 1H),7.28(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.81(m, 1H)
Exemplo 99: Preparação de cloreto de l-n-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 99)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de acetilado Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 92, para obter 1,16 g de cloreto de l-«-undecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.23(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.32(m,2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.12(m,1H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.86(m, 1H)
Exemplo 100: Preparação de cloreto de l-n-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 100)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metileno-dioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H),1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(m, 2H),3.32(m2H), 4.12(m, 2H), 5.55(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.89(s, 1H),6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.83(m,2H)
Exemplo 101: Preparação de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 101)
Cloreto de 2-fluorbenzoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 92, para obter 1,03 g de cloreto de l-(2-fluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.'H-NMR (CDCI3, 300MHz): 5 3.18(m, 1H),3.39(m, 1H), 4.1 l(m, 1H), 4.83(m, 1H), 5.35(d, J = 12 Hz, 1H),5.54(d, J = 12 Hz, 1H), 6.1 l(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H),7.07(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.49(m,2H), 7.70(m, 1H), 7.85(m, 1H)
Exemplo 102: Preparação de cloreto de l-(3,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 102)
Cloreto de 3,4-difluorbenzoíla, em vez docloreto de acetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 92, para obter 1,11 g de cloreto del-(3,4-difluorfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto oleoso.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 3.22(t, 2H),4.38(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.05(s, 1H),7.1 l(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.85(m, 1H), 8.02(m,1H)
Exemplo 103: Preparação de cloreto de l-(3-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 103)
Cloreto de 3-clorobenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 92, para obter 1,21 g de cloreto de l-(3-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto oleoso.'NMR (CDCI3, 300MHz): 5 3.24(m, 2H),4.30(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.45(dd, 2H), 6.09(s, 2H), 6.41(s, 1H),6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.41(m, 1H), 7.52(t, 1H),7.63(m, 2H), 7.76(s, 1H), 8.05(m, 1H)
Exemplo 104: Preparação de cloreto de l-(4-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 104)
Cloreto de 4-clorobenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 92, para obter 1,23 g de cloreto de l-(4-clorofenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio.
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): 6 3.17(t, 2H),4.37(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.45(s, 1H), 6.89(s, 1H),7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.38(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.89(m, 2H)
Exemplo 105: Preparação de cloreto de l-(4-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 105)
Cloreto de 4-«-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 92, para obter 1,31 g de cloreto de l-(4-«-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenoisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 101 °C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.94(t, 3H),1.37(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.16(m, 2H), 4.34(m, 2H),5.53(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.01(t, 1H),7.16(t, 1H), 7.37(m, 1H), 7.45(d, J= 6.0Hz, 2H), 7.62(t, 1H),7.73(d, J = 6.0Hz, 2H)
Exemplo 106: Preparação de cloreto de \-(4-t-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 106)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 92, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 92, para obter 1,45 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 148°C).
*H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.39(s, 9H),3.18(t, 2H), 4.01(t, 2H), 5.33(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.46(s, 1H),6.88(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.51(m ,1H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J= 9.0 Hz, 2H)
Exemplo 107: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 107)
3,4-Metilenodioxifenetilamina, em vez do 3,4-dimetóxi-fenetilamina do Exemplo 26, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 26, para obter N-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-metileno-dioxifenetilamina.Dissolveu-se a mistura resultante em 25 ml de 1,2-dicloroetano, eadicionou-se 0,50 ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-segota a gota lentamente 0,26 ml de cloreto de acetila à mistura a 0°C, e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambientedurante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavada com 25ml de água destilada e separada em fase orgânica e fase aquosa. Afase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de diclorometano,e a fase orgânica assim separada foi seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,46 ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,02 g de cloreto de l-metil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): 5 3.01(s, 3H),3.13(m, 2H), 4.04(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.82(s, 1H),9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
Exemplo 108: Preparação de cloreto de l-«-heptil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 108)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 107, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 107, para obter 1,13 g de cloreto de l-«-heptil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): 5 0.82(t, 3H),1.21(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.25(m,2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.28(s,1H), 7.54(d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 9.0 Hz, 2H)
Exemplo 109: Preparação de cloreto depentadecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 109)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto decaproíla do Exemplo 107, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 107, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto oleoso.
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.86(t, 3H),1.23(m, 22H), 1.44(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(m, 2H),3.22(m2H), 4.10(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.84(s, 1H),7.27(s, 1H), 7.53(d, 2H, J=6.0 Hz), 7.71(d, 2H, 7=6.0 Hz)
Exemplo 110: Preparação de cloreto de l-(4-í-butilfenil2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 110)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode caproíla do Exemplo 107, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 107, para obter 1,32 g de cloreto de \-{A-t-butilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 129a 132 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): S 1.38(s, 9H),3.20(m, 2H), 4.24(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.51(s, 1H),6.88(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.65(m, 6H)
Exemplo 111: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 111)
3,4-Metilenodioxifenetilamina, em vez do 3,4-dimetoxifenetilamina do Exemplo 39, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 39, para obter N-(3,4-diíluorfenil)metil-3,4-metilenodioxifenetilamina. Dissolveu-se amistura resultante em 25 ml de 1,2-dicloroetano, e adicionou-se0,50 ml de trietilamina. Em seguida, adicionou-se gota a gotalentamente 0,26 ml de cloreto de acetila à mistura a 0 °C, eagitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durantecerca de 1 hora. A mistura de reação foi lavada com 25 ml deágua destilada e separada em fase orgânica e fase aquosa. A faseaquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de diclorometano, e afase orgânica assim separada foi seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para sintetizar o intermediáriode amida.
O intermediário bruto assim obtido foidissolvido em 25 ml de acetonitrilo e 0,46 ml de cloreto defosforila foi adicionado à solução, e a mistura de reação foiaquecida durante 8 horas sob refluxo e resinada à temperaturaambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 1,17 g de cloreto de l-metil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 88 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 3.01(s, 3H),3.12(t, 2H), 4.04(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.81(s, 1H),7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
Exemplo 112: Preparação de cloreto de \-n-heptil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 112)
Cloreto de octanoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 111, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 107, para obter 1,18 g de cloreto de l-«-heptil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metileno-dioxiisoquinolíniocomposto oleoso (ponto de fusão: 129 a 132 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): 0.88(t, 3H),1.24(m, 6H), 1.44(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m,2H), 4.13(m, 2H), 5.63(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.88(s, 1H) 7.18-7.3 l(m, 4H)
Exemplo 113: Preparação de cloreto de l-n-pentadecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 113)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto deacetila do Exemplo 111, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 111, para obter 1,07 g de cloreto de l-«-pentadecil-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolíniocomposto oleoso.
'NMR (CDC13, 300MHz): S 0.86(t, 3H),1.24(m, 22H), 1.47(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H),4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.24(m, 1H),7.29(s, 1H), 7.38(m, 2H)
Exemplo 114: Preparação de cloreto de l-(4'-í-butilfenil)-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio (Composto No. 114)
Cloreto de 4-/-butilbenzoíla, em vez do cloretode acetila do Exemplo 111, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 111, para obter 1,41 g de cloreto de l-(4-í-butilfenil)-2-(3,4-difluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-metilenodioxiisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão:182°C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.39(s, 9H),3.20(m, 2H), 4.13(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.1 l(s, 2H), 6.44(s, 1H),6.90(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.67(m, 4H)
Exemplo 115: Preparação de brometo de 7,8-diidro-l-metil-6-(4-í-butilfenil)metil-5-undeciloxazolo[4,5-g]isoquinolínio-2(lH)-ona (Composto No. 115)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 356 mg de 7,8-diidro-l-metil-5-undeciloxazolo[4,5-g]isoquinolina-2-(lH)-ona e 227 mg de l-/-butil-4-(bromometil)benzeno. Em seguida, a mistura resultante foiaquecida e agitada durante 5 horas. O solvente foi concentradosob pressão reduzida, e a mistura de reação foi separada por meiode eluição por cromatografia em coluna de gel de sílica comdiclorometano e metanol (10:1), para obter 0,45 g de brometo de7,8-diidro-l-metil-6-(4-í-butilfenil)metil-5-undeciloxazolo[4,5-g]isoquinolínio-2(lH)-ona (ponto de fusão: 116° C).
'NMR (CDC13, 300MHz):S 0.84(t, 3H),1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H),3.29(t, 2H), 3.48(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H),7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
Exemplo 116: Preparação de brometo de 3,4-diidro-7-metóxi-6-(4-í-butilfenil)-1 -undecilisoquinolínio-6-ilmetilcabamato de etila(Composto No. 116)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 417 mg de 3,4-diidro-7-metóxi-l-undecilisoquinolina-6-ilmetilcabamato de etila e 227 mg de l-í-butil-4-(bromometil)benzeno. Em seguida, a mistura resultante foiaquecida e agitada durante 5 horas. O solvente foi concentradosob pressão reduzida, e a mistura de reação foi separada por meiode eluição por cromatografia em coluna de gel de sílica comdiclorometano e metanol (10:1), para obter 0,50 g de brometo de3,4-diidro-7-metóxi-6-(4-í-butilfenil)-l-undecilisoquinolínio-6-ilmetilcabamato(ponto de fusão: 145 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz):S 0.84(t, 3H),1.21(b, 14H), 1.26(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H),3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.32(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.20 (q, 2H),5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
Exemplo 117: Preparação de brometo 3,4-diidro-1 -undecilisoquinolínio-2-(4-trifluormetilfenil)-6-ilmetilcabamato de etila (Composto No. 117)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 386mg de 3,4-diidro-l-undecilisoquinolina-6-ilmetilcabamatode etila e 195mg de l-í-trifluormetil-4-(bromometil)benzeno. Emseguida, a mistura resultante foi aquecida e agitada durante 5horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,40 g de brometo de 3,4-diidro-l-undecilisoquinolínio-2-(4-trifluormetilfenil)-6-ilmetilcabamato deetila composto sólido (ponto de fusão: 127°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.79(t, 3H),1.18(b, 17H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H), 3.10(t, 2H),3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.53(d, 2H), 7.62(d, 2H),7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.89(b, 1H)
Exemplo 118: Preparação de brometo 3,4-diidro-2-(4-í-butilfenil)-l-undecilisoquinolínio-6-ilmetilcabamatode etila (Composto No. 118)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 386mg de 3,4-diidro-l-undecilisoquinolina-6-ilmetilcabamatode etila e 227mg de l-í-trifluormetil-4-(bromometil)benzeno. Emseguida, a mistura resultante foi aquecida e agitada durante 5horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,41 g de brometo de 3,4-diidro-l-undecilisoquinolínio-2-(4-trifluormetilfenil)-6-ilmetilcabamato deetila composto sólido (ponto de fusão: 134°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 0.79(t, 3H),1.18(b, 17H),1.32(s, 9H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H),3.10(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.24(d, 2H),7.44(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.62(b, 1H)
Exemplo 119: Preparação de brometo de 2-f4-í-butilfenil)-3,4-diidro-7-metóxi-A^-metil-l-undecilisoquinolínio-6-amina (Composto No. 119)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 386mg de 3,4-diidro-7-metóxi-7V-metil-l-undecilisoquinolínio-6- amina de etila e 227 mg de l-/-butil-4-(bromometil)benzeno.Em seguida, a mistura resultante foi aquecida e agitada durante 5horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,50 g de 2-(4-í-butilfenil)-3,4-diidro-7- metóxk/V-metil-1 -undecilisoquinolínio-6-amina compostosólido (ponto de fusão: 134°C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.84(t, 3H),1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H),3.29(t, 2H), 3.4l(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H),6.36(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.38(d, 2H)
Exemplo 120: Preparação de cloreto de 2-(4-álcool í-butílico carbonil-aminofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-l-undecilisoquinolínio (Composto No. 120)
Adicionaram-se 5 ml de solução de acetonitriloa 345mg de 3,4-diidro-6,7-dimetóxi-l-undecilisoquinolina-6-amina e 242mg de l-í-butil-3-(clorometil)fenilcabamato. Emseguida, a mistura resultante foi aquecida e agitada durante 5horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 0,40 g de cloreto de 2-(4-álcool t-butílico carbonil-aminofenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-l-undecilisoquinolínio composto sólido (ponto de fusão: 142 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.84(t, 3H),1.20(b, 14H), 1.45(s, 9H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H),3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H),7.27(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
Exemplo 121: Preparação de dicloreto de 3,4-diidro-6,7-dimetóxi-2-(4-amoniofenil)metil-1 -undecilisoquinolínio (Composto No. 121)
0,20 g de cloreto de 3,4-diidro-6,7-dimetóxi-2-(4-álcool í-butílico-carbonil-aminofenil)metil-1 -undecilisoquinolínio foi dissolvido em 3 ml de diclorometano,adicionando-se então 0,5 ml de ácido triflúor acético àtemperatura ambiente. Em seguida, a mistura resultante foiagitada durante 5 horas e o solvente foi concentrado para preparar0,25 g de dicloreto de 3,4-diidro-6,7-dimetóxi-2-(4-amoniofenil)metil-l-undecilisoquinolínio (ponto de fusão: 150°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 0.84(t, 3H),1.20(b, 14H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H),3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H),7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
Exemplo 122: Preparação de cloreto de 6,7-dimetóxi-2-(3,4-bis(etóxi Carbonilamino)fenil)metil-3,4-diidro-1 -undecilisoquinolínio (Composto No. 122)
Adicionaram-se 15 ml de solução de acetonitriloa 245 mg de 6,7-dimetóxi-3,4-diidro-l-undecilisoquinolina e 242de cloreto de 3,4-bis(etoxicarbonilamino)benzila. Em seguida, amistura resultante foi aquecida e agitada durante 5 horas. Osolvente foi concentrado sob pressão reduzida, e a mistura dereação foi separada por meio de eluição por cromatografia emcoluna de gel de sílica com diclorometano e metanol (10:1), paraobter 0,40 g de cloreto de 6,7-dimetóxi-2-(3,4-álcool dietílicocarbonil-aminofenil)metil-3,4-diidro-1 -undecilisoquinolíniocomposto sólido (ponto de fusão: 147°C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.84(t, 3H),1.20(b, 20H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H),3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 4.12 (q, 4H), 5.34(s, 2H), 6.78(d, 2H),6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.50(d, 1H)Exemplo 123: Preparação de cloreto de 1-propil-2-(4-í-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 123)
Reagiram-se 233 Mg l-propil-6,7-dimetóxi-3,4-diidroisoquinolina com 218 mg de cloreto de 4-/-butilbenzila paraobter 361 mg de cloreto de l-propil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (rendimento: 87%) (ponto defusão: 100 °C).
'NMR (CDC13, 300MHz): S 1.1 l(t, 3H, J=7.5Hz), 1.84(dt, 2H, J =7.8Hz), 3.20(t, 2H, J =7.2Hz), 3.32(t,2H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.15(t, 2H, J =7.8Hz),5.51(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.29(d, 2H, J =8.4Hz), 7.31(s, 1H),7.43(d, 2H, J=8.4Hz)
Exemplo 124: Preparação de cloreto de l-(2-(4-/-butilfenil))etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 124)
Cloreto de 3-(4-í-butilfenil)propionila, em vezdo cloreto de butirila do Exemplo 1, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 1, para obter 1,41 g de cloreto de 1-(2-(4-í-butilfenil))etil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolíniocomposto sólido. Em seguida, reagiu-se a mistura resultante comcloreto de 2-fluorbenzila para obter 421 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 103 °C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.27(s, 9H),3.03(t, 2H, J=7.2Hz), 3.16(t, 2H, J =7.2Hz), 3.68(t, 2H, J=7.5Hz), 3.82(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.1 l(t, 2H, 7=7.5Hz), 5.65(s,2H), 6.76(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.00~7.30(m, 6H), 7.30~7.50(m,1H), 7.80~7.95(m, 1H)
Exemplo 125: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(3,4-dimetóxi-fenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 125)
Reagiu-se 351 Mg de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-fluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolina doExemplo 124 com 223 mg de cloreto de 3,4-dimetoxibenzila paraobter 462 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(3,4-dimetoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (pontode fusão: 100 °C)
!H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.28(s, 9H),3.00~3.20(m, 4H), 3.65(t, 2H, J =7.4Hz), 3.85(s, 3H), 3.87(s,3H), 3.91(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.15(t, 2H, J =7.4Hz), 5.40(s, 2H),6.7~6.9(m, 2H), 7.00~7.20(m, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.1Hz), 7.17(s,1H), 6.87(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.1Hz)
Exemplo 126: Preparação de cloreto de 1-hexil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio(Composto No. 126)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto debutirila do Exemplo 1, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 1, para obter 1,0 mmol de l-hexil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida,reagiu-se o produto resultante com 1,2 mmol de cloreto de 4-t-butilbenzila para obter 389 mg de cloreto l-hexil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto defusão:34°C).
'NMR (CDCI3, 300MHz): 6 0.87(t, 3H, J=7.6Hz), 1.15~1.40(m,13H), 1.40~1.55(m, 2H), 1.60~1.75(m,2H), 3.20(t, 2H, J =7.5Hz), 2.30(t, 2H, J =8.7Hz), 3.95(s, 3H),4.01(s, 3H), 4.19(t, 2H, J=7.8Hz), 5.56(s, 2H), 6.86(s, 1H),7.27(s, 1H), 7.31 (d, 2H,,/=4.2Hz), 7.44(d, 2H, J=4.2Hz)
Exemplo 127:
Preparação de cloreto de l-undecil-2-(4-/-burilfenil)metil-3,4-diidro isoquilonio (Composto No.127)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de butirilado Exemplo 1, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 1, para obter 1,0 mmol de l-undecil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida, reagiu-se o produto resultantecom 1,2 mmol de cloreto de 4-í-butilbenzila para obter 420 mg decloreto de l-undecil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto de fusão: 85 °C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H), 1.00~1.40(m, 14H), 1.40~1.50(m, 2H),1.60~1.80(m, 2H), 3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J =7.8Hz),3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.16(t, 2H, J =7.2Hz), 5.52(s, 2H),6.97(s, 1H), 7.33(d, 1H, J =8.7), 7.38(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz)
Exemplo 128: Preparação de cloreto de 1-pentadecil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxiisoquinolínio (Composto No. 128)Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto debutirila do Exemplo 1, foi tratado pelo mesmo processo descritono Exemplo 1, para obter 1,0 mmol de l-pentadecil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida, reagiu-se o produtoresultante com 1,2 mmol de cloreto de 4-^-butilbenzila para obter465 mg de cloreto l-pentadecil-2-(4-í-butilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 166 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz):ô 0.88(t, 3H,J=6.6Hz), 1.00~1.40(m, 31H), 1.40~1.55(m, 2H), 1.55~1.75(m,2H), 3.21 (t, 2H, J =6.9Hz), 3.32(t, 2H, J =7.8Hz), 3.96(s, 3H),4.01(s, 3H),4.17(t, 3H, J = 5.55(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.30 (s, 1H),7.32(d, 2H, J =6.6Hz), 7.44(d, 2H, J =6.6Hz)
Exemplo 129: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 129)
Cloreto de 3-(4-£-butilfenil)propionila, em vezdo cloreto de butirila do Exemplo 1, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 1, para obter 1 mmol de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida,reagiu-se o produto resultante com 1,2 mmol de 4-trifluormetilfenil para obter 470mg de brometo de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(4-trifluormetil-fenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto de fusão: 77 °C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 1.27(s, 9H),3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(t, 2H, J =7.2Hz), 3.69(t, 2H, J=7.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(t, 2H, J =7.8Hz), 5.60(s,2H), 6.80(s, 1H), 7.05(d, 2H, J =8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H,J =8.4Hz), 7.47(d, 2H, ./ =7.8Hz), 7.65(d, 2H, J=7.8Hz)
Exemplo 130: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 130)
Brometo de 2,3,4,5,6-pentafluorbenzila, em vezdo cloreto de 4-trifluormetilbenzila do Exemplo 129, foi tratadopelo mesmo processo descrito no Exemplo 129, para obter 448mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (pontode fusão: 35 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.26(s, 9H),3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.25(t, 2H, J =7.2Hz), 3.70(t, 2H, J=7.8Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.10(t, 2H, J =7.8Hz), 5.70(s,2H), 6.80(s, 1H), 7.10(d, 2H, J =8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H,,y=8.4Hz)
Exemplo 131: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 131)
Brometo de 2,3,4,5,6-tetraflúor-4-
trifluormetilbenzila, em vez do cloreto de 4-trifluormetilbenzilado Exemplo 129, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 129, para obter 528 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2,3,4,5,6~tetrafluorfenil-4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio(ponto de fusão: 38 °C).^-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.26(s, 9H),3.1 l(t, 2H, J=6.9Hz), 3.28(t, 2H, J =6.9Hz), 3.70(t, 2H, J=7.5Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.56(t, 2H, J =7.5Hz), 5.83(s,2H), 6.79(s, 1H), 7.12(d, 2H, J =8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.30(d, 2H,J =8.4Hz)
Exemplo 132: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(4-trifluormetilbenzilóxi)-3-(metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 132)
Cloreto de 2-(4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 4-trifluormetilbenzila doExemplo 129, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 129, para obter 544 mg de cloreto de l-(2-(4-/-butilfenil))etil-2-(2-(4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 60 °C).
!H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.27(s, 9H),2.86(t, 2H, J=7.5Hz), 3.08(t, 2H, J =7.5Hz), 3.31(t, 2H, J=8.1Hz), 3.78(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.04(t, 2H, J=8.1Hz), 5.23(s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.87(s, 1H),6.97(d, 2H, J =8.4Hz), 7.0-7.15(m, 1H) 7.25~7.45(m, 2H),7.22(d, 2H, J =8.4Hz), 7.53(d, 2H, J =8.7Hz), 7.56(d, 2H, J=8.7Hz)
Exemplo 133: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2-cloro-6-fluorbenzilóxi)-3-(metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi-isoquinolínio(Composto No. 133)Cloreto de 2-(2-cloro-4-fluorbenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 4-trifluormetilbenzila doExemplo 129, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 129, para obter 531 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2-cloro-6-fluorbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto defusão: 63 °C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): 8 1.28(s, 9H),2.75(t, 2H, J=7.5Hz), 3.04(t, 2H, J =7.5Hz), 3.36(t, 2H, J=7.2Hz), 3.8 l(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.95(t, 3H, 7=7.2Hz), 3.97(s,3H), 5.36(s, 2H), 5.41(d, 2H, J =2.1Hz), 6.78(s, 1H), 6.96(d, 2H,J =8.7Hz), 7.24(d, 2H, J =8.7Hz), 3.9-7.1(m, 3H), 7.10~7.30(m,4H)
Exemplo 134: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-octilóxi-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 134)
Cloreto de 2-octilóxi-3-metoxibenzila, em vezdo cloreto de 4-trifluormetilbenzila do Exemplo 129, foi tratadopelo mesmo processo descrito no Exemplo 129, para obter 526mg de cloreto 1 -(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-octilóxi-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto defusão: 76 °C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.65(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.79(t, 3H, 6.9Hz),3.53(t, 2H, J=6.9Hz), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.78(t, 2H, J =6.9Hz), 3.89(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.04(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.99 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.00-7,10 (m, 3H), 7.14(d, 2H, J =7.8Hz), 7.19 (s, 1H), 7.20~7.30(m,2H), 7.29 (d, 2H, J =7.8Hz)
Exemplo 135: Preparação de cloreto de l-(2-(4-^butilfenil))etil-2-(2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio(Composto No. 135)
Cloreto de 2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 4-trifluormetilbenzila do Exemplo 129, foi tratado pelo mesmoprocesso descrito no Exemplo 129, para obter 639 mg de cloretode l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto de fusão: 140 °C).
^-NMR (CDC13, 300MHz):6 1.26(s, 9H),2.99(t, 2H, J=7.8Hz), 3.1 l(t, 2H, J =7.8Hz), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.4l(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.98~7.04(m, 1H),7.04(d, 2H, J =5.7Hz), 7.10(s, 1H), 7.16(d, 2H, J =5.7Hz),7.22~7.30(m, 2H)
Exemplo 136: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 136)
Cloreto de 2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 4-trifluormetilbenzila doExemplo 129, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 129, para obter 552 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (ponto de fusão: 157°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.28(s, 9H),3.03(t, 2H, J=7.5Hz), 3.16(t, 2H, J =7.5Hz), 3.73(t, 2H, J=7.8Hz), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H),3.98(s, 3H), 4.12(t, 2H, J =7.8Hz), 5.48(s, 2H), 6.80(s, 1H),6.99(d, 1H, J =7.8Hz), 7.06~7.16(m, 3H), 7.10(d, 2H, J =7.8Hz),7.18-7.26(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.29(d, 2H,J=7.8Hz)
Exemplo 137: Preparação de cloreto de 1-undecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6-fluorisoquinolínio (Composto No. 137)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de butirilado Exemplo 1, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 1, para obter 1,0 mmol de l-undecil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida, reagiu se a mistura resultantecom cloreto de 4 trifluormetilmetilbenzil para obter 450 mg decloreto de 1 -undecil-2-(4-trifluormetilfenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 122 °C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.88(t, 3H, J=6.9Hz), 1.15~1.35(m, 3H), 1.45~1.55(m, 3H), 1.60 1.80(m, 4H),3.34(t, 2H, J =721 3.67(t, 2H, J =8.4Hz), 4.20(t, 2H, J =7.2Hz),5.81(s, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.4Hz), 7.18~7.28(m, 1H),7.58(d, 2H, J =8.4Hz), 7.72(d, 2H, J =8.4Hz), 7.94~8.02(m, 1H)Exemplo 138: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-(4-í-butilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolínio (Composto No. 138)
Cloreto de acetila, em vez do cloreto de butirilado Exemplo 1, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 1, para obter 1,0 mmol de l-metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxi isoquinolina. Em seguida, reagiu-se a mistura resultantecom 1,2 mmol de cloreto de 2-(4-í-butilbenzilóxi)-3-metoxibenzila para obter 420 mg de cloreto de l-metil-2-(2-(4-í-butilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-3,4-diidro-6,7-dimetóxiisoquinolínio (ponto de fusão: 105°C).
'H-NMR (CDC13, 300MHz): S 1.02(s. 9H),3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J =7.8Hz), 3.40(s, 3H), 3.89(s,3H), 3.90(s, 3H), 4.10(s, 3H), 6.30(s, 2H), 6.20(s, 2H), 6.97(s,1H), 7.00~7.20(m, 3H), 7.33(d, 2H, J =8.7Hz), 7.38(s, 1H),7.45(d, 2H,/=8.7Hz).
Exemplo 139: Preparação de cloreto de 1-propil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-6,7-dimetóxi-isoquinolínio(Composto No. 139)
Para 250 ml de solução de diclorometanocontendo 3,4-dimetoxifenetilamina, adicionaram-se 12,14 g detrietilamina e 11,7 g de cloreto de butirila a °C, agitou-se durante2 a 3 horas, e então aqueceu-se à temperatura ambiente. A misturade reação foi lavada com 250ml de solução de ácido clorídricodiluído e separada em fase orgânica e fase aquosa. A faseorgânica separada dessa forma foi seca, filtrada e concentrada. Amistura de reação foi separada por meio de eluição porcromatografia em coluna gel sílica com hexano e etilacetato (1:3),para obter 90% mais de 3,4-dimetóxi fenetil propionilamida.
A amida assim obtida foi dissolvida em 250 mlde acetonitrilo e 12,7ml de cloreto de fosforila foi adicionado àsolução, e a mistura de reação foi aquecida durante 4 horas sobrefluxo e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultantefoi neutralizada com solução de carbonato de sódio saturada eextraída dela com diclorometano. A mistura de reaçãoconcentrada obtida dessa forma foi separada por meio de eluiçãopor cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (20:1), para obter 18,9 g de l-propil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolina (rendimento: 90%).
2,33 g de l-propil-3,4-diidro-6,7-dimetoxiisoquinolina obtidos dessa forma foram dissolvidos em40 ml de tetraidrofurano, sendo adicionados 2,2 g de potássio t-butóxido. A mistura resultante foi aquecida para darcontinualidade à reação durante 24 horas à temperatura derefluxo.
A mistura resultante foi resfriada à temperaturaambiente e lavada com água, e depois extraída com acetato deetila. A mistura de reação concentrada obtida dessa forma foiseparada por meio de eluição por cromatografia em coluna de gelde sílica com diclorometano e metanol (40:1), para obter 2,08 gde 6,7-dimetoxiisoquinolina (rendimento: 90%).Dissolveram-se 231 mg de 6,7-dimetoxiisoquinolina obtidos dessa maneira em 10 ml deacetonitrilo, e então adicionou-se 214 mg de cloreto de 2'-cloro-6'-fluorbenzila para dar continuidade à reação durante 12 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e osolvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida.A mistura de reação concentrada foi separada por meio de eluiçãopor cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 350 mg de cloreto de l-propil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (rendimento:85%) (ponto de fusão: 78 °C).
^-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.16(t, 3H, J=7.5Hz), 1.31(s, 9H), 1.6~1.8(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=7.5), 4.13(s,3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, J =6.9Hz), 7.35(d, 2H,J =6.9Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d, 1H, J =6.9Hz),8.17(d, 1H, J=6.9Hz)
Exemplo 140: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 140)
Cloreto de anidrido, em vez do cloreto debutirila do Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 139, para obter 203 mg de l-metil-6,7-dimetoxiisoquinolina. Dissolveu-se a mistura resultante em 10 mlde acetonitrilo, e adicionou-se 214 mg de cloreto de 2'-cloro-6'-fluorbenzila para dar continuidade à reação durante 12 horas àtemperatura de refluxo. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e o solvente foi removido da mistura dereação sob pressão reduzida. A mistura de reação concentrada foiseparada por meio de eluição por cromatografia em coluna de gelde sílica com diclorometano e metanol (10:1), para obter 320 mgde cloreto de 1 metil 2 (2 cloro 6 fluorfenil)metil 6,7 dimetóxiisoquinolínio (ponto de fusão: 96 °C).
^-NMR (CDC13, 300MHz):ô 3.39(s, 3H),4.15(s, 3H), 4.16(s, 3H), 6.30(s, 2H), 7.10~7.15(m, 1H),7.25~7.35(m 1H), 7.35 7.45(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66(s, 1H),8.24(d, lH,J=7.2Hz), 8.48(dd, lH,J=7.2Hz, 1.5Hz)
Exemplo 141: Preparação de cloreto de 2-(2-cloro-6-fluorfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No.141)
Cloreto de metil, em vez do cloreto de butirilado Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 139, para obter 189 mg de 6,7 dimetoxiisoquinolina.Dissolveu se a mistura resultante em 10 ml de acetonitrilo, eadicionou se 214 mg de cloreto de 2-cloro-6-fluorbenzila para darcontinuidade à reação durante 12 horas à temperatura de refluxo.A mistura de reação foi resinada à temperatura ambiente e osolvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida.A mistura de reação concentrada foi separada por meio de eluiçãopor cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano emetanol (10:1), para obter 312mg de cloreto de 2 (2 cloro 6fluorfenil)metil 6,7 dimetóxi isoquinolínio (ponto de fusão: 147°C).^-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 4.06(s, 3H),4.13(s, 3H), 6.08(s, 2H), 7.31~7.37(m, 1H), 7.47(d, 1H, J=8.7Hz), 7.54~7.59)m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.82(s, 1H), 9.5l(s, 1H)
Exemplo 142: Preparação de cloreto de 2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (Composto No. 142)
Cloreto de 4-í-butilbenzoíla, em vez do cloretode 2-cloro-6-fluorbenzila do Exemplo 139, foi tratado pelomesmo processo descrito no Exemplo 139, para obter 342 mg decloreto de 2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetóxi-isoquinolínio(rendimento: 92%) (ponto de fusão: 47°C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): S 1.25(s, 9H),4.08(s, 3H), 4.1 l(s, 3H), 6.07(s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.36(d, 2H,J=8.4Hz), 7.56(d, 2H, 7=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J =6.9Hz), 8.01(s,1H), 8.38(d, 1H, J=6.9Hz), 10.80(s, 1H)
Exemplo 143: Preparação de cloreto de 1-metil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetóxi-isoquinolínio (Composto No.143)
203 mg de l-metil-6,7-dimetoxiisoquinolina,obtido do Exemplo, 139 foram reagidos com cloreto de 4-t-butilbenzila para obter 341 mg de cloreto de l-metil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 350°C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz):ô 1.27(s, 9H),3.27(s, 3H), 4.1 l(s, 3H), 4.45(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.15(d, 2H,J=7.8Hz), 7.35(d, 2H, 7=7.8Hz), 7.53(s, 1H), 7.56(s, 1H), 8.24(d,lH,y=6.3Hz), 8.88(d, lH,J=6.3Hz)Exemplo 144: Preparação de cloreto de 1-propil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 144)
Reagiu se 1,0 mmol de l-propil-6,7-dimetoxiisoquinolina, obtido do Exemplo 139, com 1,2 mmol decloreto de 4-í-butilbenzila para obter 353 mg de cloreto de 1-propil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto defusão: 79 °C).
]H-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.16(t, 3H, J=7.6Hz), 1.20~1.40(s, 9H), 1.60~1.8(m, 2H), 3.50(t, 2H,J=7.4Hz, 4.13(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=8.2Hz), 7.35(d, 2H, J =8.2Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d,1H, J =6.9Hz), 9.17(d, 1H, 7=6.9Hz)
Exemplo 145: Preparação de cloreto de 1-hexil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No.145)
Cloreto de heptanoíla, em vez do cloreto debutirila do Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 139, para obter 1,0 mmol de l-hexil-6,7-dimetóxi-isoquinolina. Em seguida, reagiu se o produto resultantecom 1,2 mmol de cloreto de 4-/-butilbenzila para obter 346 mg decloreto l-hexil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(ponto de fusão: 105°C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): 8 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.0~1.4(m, 4H), 1.262(s, 9H), 1.40~1.60(m, 4H),3.40~3.60(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.13(s, 3H), 6.20(s, 2H), 7.15(d,2H, 7=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J =8.4Hz), 7.42(s, 1H), 7.69(s, 1H),8.37(d, 1H, 7 =6.6Hz), 9.04(d, 1H, 7 =6.6Hz)
Exemplo 146: Preparação de cloreto de 1-undecil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 146)
Cloreto de lauroíla, em vez do cloreto de butirilado Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 139, para obter 1,0 mmol de l-undecil-6,7-dimetoxiisoquinolina. Em seguida, reagiu se o produto resultantecom 1,2 mmol de cloreto de benzila para obter 420 mg de cloretol-undecil-2-(4-í-butil-fenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(ponto de fusão: 91°C).
!H-NMR (CDC13, 300MHz): 5 0.91(t, 3H, J=6.0Hz), 1.00~4.40(m, 23H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.40~3.55(bs,2H), 4.12(s, 3H), 4.19(s, 3H), 6.26(s, 2H), 7.18(d, 2H, 7=4.2Hz),7.38(d, 2H, J =4.2Hz), 7.46(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=6.3Hz), 9.11(<J, lH,y=6.3Hz)
Exemplo 147: Preparação de cloreto de 1-pentadecil-2-(4-í-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio(Composto No. 147)
Cloreto de palmitoíla, em vez do cloreto debutirila do Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 139, para obter 1,0 mmol de 1-pentadecil-6,7-dimetoxiisoquinolina. Em seguida, reagiu se a misturaresultante com 1,2 mmol de cloreto de 4-í-butilbenzila para obter483mg de cloreto l-pentadecil-2-(4-/-butilfenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 120 °C).
'H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.00 1.40(m, 31H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.4~3.6(bs, 2H),4.12(s, 3H), 4.17(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.19(d, 2H, J =8.1Hz),7.35(d, 2H, 7=8. 1Hz), 7.49(s, 1H), 7.8 l(s, 1H), 8.46(d, 1H,7=4.5Hz), 9.00(d, 1H, 7=4.5Hz)
Exemplo 148: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-octilóxi)-3-dimetoxifenil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 148)
Cloreto de 2-octilóxi-3-metoxibenzila, em vezdo cloreto de 2-(2,3-dimetóxi-benzilóxi)-3-metoxibenzila doExemplo 139, foi tratado pelo mesmo processo descrito noExemplo 139, para obter 526 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-octilóxi)-3-dimetoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 143 °C).
!H-NMR (CDCI3, 300MHz): ô 0.6l(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.78(t, 3H, J =6.9Hz),3.53(t, 2H, J =6.9Hz), 3.60(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.78(t, 2H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 5.86(s, 2H), 6.41(dd, 1H, J =7.5Hz,J=1.2Hz), 7.01(d, 2H, 7=8.1Hz), 6.75~6.90(m, 2H), 6.70(d, 2H,J=8.1Hz), 7.31(s, 1H), 8.14(d, 1H, J =6.6Hz), 9.04(d, 1H, J=6.6Hz)
Exemplo 149: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(4-triflúor-metilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 149)Cloreto de 2-(4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxibenzila do Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 139, para obter 578 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 110°C).
^-NMR (CDC13, 300MHz): ô 1.27(s, 9H),2.80(t, 2H, J=7.5Hz), 3.63(t, 2H, J=7.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.90(s,3H), 4.15(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.22(s, 2H), 6.68(dd, 1H, J=7.5Hz,J =0.9Hz), 6.87(d, 2H, 7=8.4Hz), 6.97(d, 1H, J =7.5Hz), 7.06(d,1H, J =11.4Hz), 7.02~7.10(m, 1H), 7.21(d, 2H, J =7.5Hz),7.50~7.62(m, 5H), 8.27(d, 1H, J=6.9Hz), 9.19(d, 1H, J=6.9Hz)
Exemplo 150: Preparação de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2-cloro-6-fluorbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No. 150)
Cloreto de 2-(2-cloro-4-fluorbenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de 2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxibenzila do Exemplo 139, foi tratado pelo mesmo processodescrito no Exemplo 139, para obter 424 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2-cloro-6-fluorbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 60°C).
^-NMR (CDCI3, 300MHz): ô L27(s, 9H),2.83(t, 2H, J=6.9Hz), 3.66(t, 2H, J =6.9Hz), 3.86(s, 3H), 3.94(s,3H), 4.14(s, 2H), 5.91(s, 1H), 6.88(d, 2H, J =8.1Hz), 7.21(d, 2H,J =8.1Hz), 6.90-7.10(m, 2H), 7.20 7.40(m, 1H), 7.67(s, 1H),8.49(d, lH,J=4.8Hz), 8.92(d, 1H, J=4.8Hz)
Exemplo 151: Preparação de cloreto de l-(2-(4-^butilfenil))etil-2-(2-(23,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (Composto No.151)
Cloreto de 2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilenobenzilóxi)-3-metoxibenzila, em vez do cloreto de2-(2,3-dimetoxibenzilóxi)-3-metoxibenzila do Exemplo 139, foitratado pelo mesmo processo descrito no Exemplo 139, para obter500 mg de cloreto de l-(2-(4-í-butilfenil))etil-2-(2-(2,3,5,6-tetraflúor-4-trifluormetilbenzilóxi)-3-metoxifenil)metil-6,7-dimetoxiisoquinolínio (ponto de fusão: 72 °C).
^-NMR (CDC13, 300MHz): ò* 1.27(s, 9H),2.87(t, 2H, J=6.9Hz), 3.71(t, 2H, J =6.9Hz), 3.88(s, 3H), 3.89(s,3H), 4.16(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.91(d, 2H, J =8.4Hz), 7.23(d, 2H,J=8.4Hz), 7.43(s, 1H)
Exemplo 152: Eficácia antifungica da fórmulacremosa contra infecções cutâneas fungosas locais
Um camundongo macho (sem pêlos) SKH/1SPF (Livre de Patógenos Específicos), com peso entre 30 e 35 g e5 semanas de idade, foi criado com água esterilizada e alimentadodurante 12 noites/dias na condição de 21 a 23 °C e de 50% deumidade relativa. Cinco camundongos foram distribuídos porcada grupo. Após a infecção cutânea, cada camundongo foicolocado em uma gaiola separada.Epidermophyton floccosum foi cultivado emmeios rasos de SDA (Agar Sabouraud-Dextrose) de 5 a 7 dias, eapós confirmação dos macrocornídio, adicionaram se 3 ml domeio 1640 do PRMI (Rosewell Park Memorial Institute) por cadameio raso, e depois raspado suficientemente usando uma ansapara remover as hifas dos meios. O líquido flutuante foi suspensopor curto tempo e então diluído com meios 1640 do PRMI paraajustar a concentração de hifas para 2x106 CFU/ml. Oscamundongos foram anestesiados por éster etílico e marcados naparte traseira (região lombossacral) com um círculo de 1,5 cm dediâmetro. Em seguida, a parte interna da pele marcada foi raspadacom lixa. A parte raspada foi coberta com um papel filtro parapreservar os microorganismos inoculados por longo tempo, dessaforma estimulando a pele continuamente. 0,2 ml de soluçãofungica, cuja concentração é ajustada conforme descrito acima,foi inoculado entre a pele e o papel filtro.
5 dias após a inoculação, o papel filtro foiremovido e a infecção cutânea foi examinada. Fórmulas do teste:0,5% de fórmulas cremosas dos compostos No. 12 e 0,5% defórmulas cremosas dos compostos No. 25, 1,0% de fórmulacremosa de Terbinafina (creme Lamisil) e um placebo foramaplicados nas regiões infectadas, na mesma quantidade, uma vezpor dia durante 5 dias. A avaliação clínica da alteração da regiãoinfectada em 5 dias após a inoculação foi realizada e expressanumericamente de 0 a 4. A alteração diária da região infectada foiverificada todos os dias. O resultado de cada um dos grupos foicomparado com o dos outros grupos.
0: Condição normal
1: Eritema leve ou pequeno número de erupçãocutânea
2: Eritema bem demarcado com escamas ouerupção cutânea leve da região infectada
3: Grande área de erupção cutânea demarcada,escamas, inchação ou erupção de pele grave com escamas einchação parcial
4: O mesmo que o do controle, ou erupçãocutânea grave na lesão inteira.
T: Média do resultado da avaliação clínica naregião tratada com fármacos
O resultado foi calculado como segue:
Eficácia(%)=100-(Tx 100)/K)
(K: Média do resultado da avaliação clínica nogrupo de controle de placebo)
Exemplo 153: Preparação de comprimidos parauso farmacêutico de derivados de sal de isoquinolina
Os materiais brutos do fármaco, correspondendoa uma quantidade de 10.000 comprimidos, foram pesados epassados por uma peneira de malha 20 e a mistura foi entãomisturada durante 10 minutos. A mistura foi transferida para umcompressor e transformada em comprimidos sob pressãoadequada de modo que o peso médio por comprimido fosse de200 mg.
1) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg): Componente Quantidade
Composto 12 10 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 147,5 mgHidroxipropilcelulose 5 mgLudipress(BASF AG) 30 mgEstearato de magnésio 2,5 mg
2) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg):
Componente QuantidadeComposto No. 119 10 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 147,5 mgHidroxipropilcelulose 5 mgKollidon VA64(BASF AG) 30 mgEstearato de magnésio 2,5 mg
3) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg):
Componente QuantidadeComposto No. 134 5 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 152,5mgHidroxipropilcelulose 5 mgLudipress(BASF AG) 30 mgEstearato de magnésio 2,5 mg
4) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg):
Componente QuantidadeComposto No. 148 5 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 152,5mgHidroxipropilcelulose 5 mgKollidon VA64(BASF AG) 30 mgEstearato de magnésio 2,5 mg
5) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg):
Componente QuantidadeComposto No. 149 2 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 155,5mgHidroxipropilcelulose 5 mgLudipress(BASF AG) 30 mgEstearato de magnésio 2,5 mg
6) Composição dos materiais brutos do fármacopor comprimido (200 mg):
Componente QuantidadeComposto No. 150 2 mgCálcio carboximetilcelulose 5 mgLactose#100 (malha 100) 155,5mgHidroxipropilcelulose 5 mg
Kollidon VA64(BASF AG) 30 mg
Estearato de magnésio 2,5 mg
Exemplo 154: Preparação de 0,5% de fórmulacremosa do Composto No. 12
Tefose 63 (80 g), produzido pelaGATTEFOSSE (França), 15,32 g de Labaril M 1944 CS e 14,4 deparafina líquida foram aquecidos a 70 °C, 2,0 g do composto No.12 foram então adicionados, e em seguida suspensos comagitação (8.000 rpm) durante 10 minutos. A suspensão obtidadessa forma foi adicionada a solução aquosa a 70 °C, onde 2,0 gde hidrogênio fosfato dissódico (Na2HP04) foram dissolvidos em300 g de água purificada, e emulsada com agitação (8.000 rpm)durante 20 minutos. A emulsão obtida dessa forma foi resinada a35 °C com agitação e armazenada em um tubo em quantidadeadequada.
Exemplo 155: Preparação de 0,5% de fórmulacremosa do Composto No. 119
Tefose 63 (80 g), produzido pelaGATTEFOSSE (França), 15,32 g de Labaril M 1944 CS e 14,4 deparafina líquida foram aquecidos a 70 °C, 2,0 g do composto No.12 foram então adicionados, e em seguida suspensos comagitação (8.000 rpm) durante 10 minutos. A suspensão obtidadessa forma foi adicionada a solução aquosa a 70 °C, onde 2,0 gde hidrogênio fosfato dissódico (Na2HP04) foram dissolvidos em300 g de água purificada, e emulsada com agitação (8.000 rpm)durante 20 minutos. A emulsão obtida dessa forma foi resfriada a35 °C com agitação e armazenada em um tubo em quantidadeadequada.
Exemplo 156: Preparação de supositório vaginaldo Composto No. 12
O composto No. 12 (10 g), 50 g de ácidosuccínico, 100 g de sulfato de potássio, 20 g de dióxido de silício(Si02) e 180 g de lactose #100 (Malha 100) foram misturados emum misturador durante 5 minutos, e 8.560 g de lactose #100(Malha 100), 1.000 g de Ludipress foram adicionados e entãomisturados durante 10 minutos. Adicionou-se estearato demagnésio (80 g) à mistura, misturando-a adicionalmente durante 5minutos. A mistura resultante foi transformada em comprimidosusando um perfurador para preparar 10.000 comprimidos comespessura de 6,0 mm e peso de 1.000 mg (Dureza: 8 KP, Perdapor fricção: 0,2%, Taxa de desintegração: 120 segundos).
Exemplo 157: Preparação de supositório vaginaldo Composto No. 119
O composto No. 12 (10 g), 50 g de ácidosuccínico, 100 g de sulfato de potássio, 20 g de dióxido de silício(Si02) e 180 g de lactose #100 (Malha 100) foram misturados emum misturador durante 5 minutos, e 8.560 g de lactose #100(Malha 100), 1.000 g de Ludipress foram adicionados e entãomisturados durante 10 minutos. Adicionou-se estearato demagnésio (80 g) à mistura, misturando-a adicionalmente durante 5minutos. A mistura resultante foi transformada em comprimidosusando um perfurador para preparar 10.000 comprimidos comespessura de 6,0 mm e peso de 1.000 mg (Dureza: 8 KP, Perdapor fricção: 0,2%, Taxa de desintegração: 11 segundos). EfeitosVantajosos
Os derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolínio eos derivados de sal de isoquinolínio da Tabela 1 acima podeminibir efetivamente uma sintetase de Quitina que participa nabiossíntese de um componente de parede celular, Quitina e 23-metil transferase, que é uma das principais enzimas para a via biossintética distai de um componente da membrana celular,Ergosterol e, assim, são eficazes no tratamento de infecçõesfungosas.
Os dados MIC (Concentração InibitóriaMínima) dos compostos No. 12, 119, 120, 121, 127, 132, 134,135, 148, 149, 150, 151 da Tabela 1 acima e vários tipos deCândida, tal como Miconazol de compostos de azol eAmfotericina B de compostos de polieno, são descritos na Tabela11a seguir.
Tabela 11
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
Além disso, a atividade relativa para o esterol-24-metil transferase do composto acima na Tabela 11 é descritana Tabela 13.
Tabela 13
A atividade relativa in vitro contra o compostoprincipal da fórmula química (I) anterior (+: 50uM ou mais devalor IC50, ++: 5 a 50uM de valor IC50, +++:5uM ou menos devalor IC50)
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
Nesse ínterim, o teste de toxicidade docomposto na tabela 11 da presente invenção foi realizado usandocamundongos. O composto foi suspenso em propileno glicol. Asuspensão resultante foi medicada, respectivamente, em 6camundongos fêmea e 5 camundongos macho (SD) com 5semanas de idade, via oral após 12 horas de jejum. Os sintomasgerais, mudança de peso e os casos fatais dos camundongosanteriores foram investigados.
Nos casos dos testes dos compostos (CompostosNo. 12, 119, 134, 148, 150) (administração de 1.000 mg/kg), osintoma geral e a mudança de peso foram normais e o caso fatalnão foi observado. Além disso, o teste de mutação reversabacteriana (testes de Ames), usando salmonella typhimurium, oteste de aberração cromossômica, usando células pulmonarescultivadas derivadas de hamsters chineses, e o teste demicronúcleo, usando camundongos ICR nos compostos(Compostos No. 12, 119, 134, 148, 150) exibiram resultadosnegativos, sem exceção.Os dados de toxicidade para os compostos(Compostos No. 12, 119, 134, 148, 150) são descritos na Tabela14 a seguir.
Tabela 14
Os dados de toxicidade nos compostos No. 12,119, 134, 148, 150
<table>table see original document page 137</column></row><table>
Como ficou claro nas descrições anteriores, apresente invenção é eficaz no tratamento de infecções fungosas esegura quanto ao aspecto de toxicidade.

Claims (18)

1. - Derivado de sal de 3,4-diidroisoquinolínio,caracterizado por apresentar a fórmula química (I) a seguir:<formula>formula see original document page 138</formula>ondeRl e R2 , que podem ser iguais ou diferentes umdo outro, representam um grupo hidrogênio, halogênio ou alcóxi,ou representam conjuntamente um grupo metilenodióxi, um grupoCrC2 alcoxicarbonilamino ou um grupo CrC3 alcoxilamino; R3representa um grupo hidrogênio, alquila, um grupo Q-Qsalquenila, fenil, fenil substituído, benzil ou arilalquila;Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes, representam um grupo hidrogênio, halogênio, Ci-C5alquila, trifluormetil, fenil, fenil substituído, nitro, grupo CrC4alcóxi, trifluormetóxi, hidróxi, fenóxi, benzilóxi substituído,metoxicarboxil, C\-C4 alcoxicarbonil ou amônia; eX" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
2. - Derivado de sal de 3,4-diidroisoquinolínio,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro,representam o grupo CrCi0 alcóxi.
3. - Derivado de sal de 3,4-diidroisoquinolínio,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR3 representa o grupo CrCi8 alquila.
4. - Derivado de sal de 3,4-diidroisoquinolínio,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR3 representa o grupo arilalquila substituída.
5. - Composto antifungico derivado de sal de-3,4-diidroisoquinolínio, caracterizado por apresentar a fórmulaquímica (I) a seguir: <formula>formula see original document page 139</formula> fórmula química (I)onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X- sãoiguais aos definidos na reivindicação 1.
6. - Derivado de sal isoquinolínio, caracterizadopor apresentar a fórmula química (II) a seguir: <formula>formula see original document page 139</formula> Fórmula química (II)ondeR e Rz, que podem ser iguais ou diferentes umdo outro, representam um grupo hidrogênio, halogênio ou alcóxi,ou representam conjuntamente um grupo metilenodióxi, um grupoCi-C2 alcoxicarbonilamino ou um grupo CrC3 alquilamino; Rrepresenta um grupo hidrogênio, alquila, um grupo CrCi8alquenila, fenil, fenil substituído, benzil ou arilalquila;Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5, que podem ser iguais oudiferentes uns dos outros, representam um grupo hidrogênio,halogênio, CrC5 alquila, trifluormetil, fenil, fenil substituído,nitro, um grupo CrC4 alcóxi, trifluormetóxi, hidróxi, fenóxi, benzüóxisubstituído, metoxicarboxil, C1-C4 alcoxicarbonil ou amônia; eX" representa um íon ácido inorgânico, um íonácido orgânico ou um haleto.
7. - Derivado de sal de isoquinolínio, de acordocom a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, quepodem ser iguais ou diferentes um do outro, representam o grupoCpCio alcóxi.
8. - Derivado de sal de isoquinolínio, de acordocom a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Rrepresenta o grupo C} -C18 alquila.
9. - Derivado de sal de isoquinolínio, de acordocom a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3representa o grupo arilalquila substituída.
10. - Composto antifüngico de derivado de salde isoquinolínio, caracterizado por apresentar a fórmula química(II) a seguir:<formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula> Fórmula química (II)onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X- sãoiguais aos definidos na reivindicação 6.
11. - Fórmula farmacêutica, caracterizada porcompreender uma quantidade eficaz, do ponto de vistafarmacêutico, do derivado de sal de 3,4-isoquinolínio da fórmulaquímica (I) a seguir: <formula>formula see original document page 141</formula> fórmula química (I)onde, R1, R2, R3, Zl9 Z2, Z3, Z4, Z5 e X" sãoiguais aos definidos na reivindicação 1.
12. - Fórmula farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a fórmula possuiatividade antifungica.
13. - Fórmula farmacêutica, caracterizada porcompreender uma quantidade eficaz, do ponto de vistafarmacêutico, do derivado de sal de isoquinolínio da fórmulaquímica (II) a seguir: <formula>formula see original document page 141</formula><formula>formula see original document page 142</formula>onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X- sãoiguais aos definidos na reivindicação 5.
14. - Fórmula farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a fórmula possuiatividade antifungica.
15. - Processo para o preparo de um derivadode sal de 3,4-isoquinolínio, caracterizado por compreender: □)uma etapa para o preparo de um composto da fórmula química(VI) a seguir pela reação de um composto da fórmula química(III) a seguir com um composto da fórmula química (IV) a seguir;□) uma etapa para o preparo de um composto dafórmula química (VII) pela reação do composto da fórmula (VI)obtido na etapa anterior □) com um haleto de acila; e□) uma etapa para a reação do composto dafórmula química (VII) obtida na etapa anterior □) na presença deum catalizador:<formula>formula see original document page 142</formula><formula>formula see original document page 143</formula>onde, R1, R2, R3, Z\ Z2, Z\ Z\ Z5 e X" sãoiguais aos definidos na reivindicação 1.
16. - Processo para o preparo de um derivadode sal de 3,4-isoquinolínio, caracterizado por compreender: □)uma etapa para o preparo de um composto da fórmula química(VI) a seguir pela reação de um composto da fórmula química(III) a seguir com um composto da fórmula química (V) a seguir;□) uma etapa para o preparo de um composto dafórmula química (VII) pela reação do composto da fórmulaquímica (VI) obtido na etapa anterior □) com um haleto de acila;e□) uma etapa para a reação do composto dafórmula química (VII) obtida na etapa anterior □) na presença de um catalizador:<formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula>onde, R1,' R2, R3, Z\ Z2, Z\ Z\ Z5 e X" sãoiguais aos definidos na reivindicação 1.
17. - Processo para o preparo de um derivadode sal de 3,4-isoquinolínio, caracterizado por compreender: □)uma etapa para o preparo de um composto da fórmula química (□)a seguir pela reação de um composto da fórmula química (III) aseguir com um haleto de acila;□) uma etapa para o preparo de um composto dafórmula química (IX) pela reação do composto da fórmula química (□)obtido na etapa anterior □) na presença de um catalizador; e□) uma etapa para a reação do composto dafórmula química (IX) obtido na etapa anterior □) com umcomposto da fórmula química (V) a seguir:<formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula>onde, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X" sãoiguais aos definidos na reivindicação 1.
18. - Processo para o preparo de um derivadode sal de isoquinolínio pela reação de um composto da fórmulaquímica (X) a seguir com um composto da fórmula química (V) aseguir:<formula>formula see original document page 145</formula>onde R],R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e X' sãoconforme definidos na reivindicação 6.
BRPI0610110-0A 2005-06-01 2006-06-01 derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolìnio BRPI0610110A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050046749A KR100812843B1 (ko) 2005-06-01 2005-06-01 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체
KR10-2005-0046749 2005-06-01
PCT/KR2006/002113 WO2006129978A1 (en) 2005-06-01 2006-06-01 3,4-dihydroisoquinolinium salt derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0610110A2 true BRPI0610110A2 (pt) 2010-06-01

Family

ID=37481860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610110-0A BRPI0610110A2 (pt) 2005-06-01 2006-06-01 derivados de sal de 3,4-diidroisoquinolìnio

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090221829A1 (pt)
EP (1) EP1896419A4 (pt)
JP (1) JP2008545741A (pt)
KR (1) KR100812843B1 (pt)
CN (1) CN101208305A (pt)
AU (1) AU2006253125A1 (pt)
BR (1) BRPI0610110A2 (pt)
CA (1) CA2606112A1 (pt)
RU (1) RU2007146932A (pt)
WO (1) WO2006129978A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100812032B1 (ko) * 2006-10-13 2008-03-10 연세대학교 산학협력단 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체를 포함하는 항암제
KR100778614B1 (ko) * 2006-12-27 2007-11-28 연세대학교 산학협력단 소나무재선충에 대한 살선충 효과를 갖는3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체 조성물
CN102603755B (zh) * 2012-02-08 2015-09-09 中国人民解放军第二军医大学 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物
US11161102B2 (en) 2016-06-22 2021-11-02 University Of Virginia Patent Foundation Iminium salt organocatalysts, method of making, and methods of using

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3105835A (en) * 1963-10-01 Isoquinoline derivatives
FR2054483A1 (en) * 1969-07-11 1971-04-23 Anvar Sympatholytic tsoquinoline derivs
US4042697A (en) 1972-10-19 1977-08-16 Allen & Hanburys Limited Isoquinolium compounds for treating diabetes
DE3407955A1 (de) 1984-03-03 1985-09-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Arzneimittel, enthaltend quartaere 3,4-dihydroisochinoliniumsalze
JPS6075464A (ja) 1984-08-31 1985-04-27 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミノイソキノリウム誘導体及びその製造法
GB8807922D0 (en) * 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Isoquinoline compound & process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN101208305A (zh) 2008-06-25
JP2008545741A (ja) 2008-12-18
KR20060125000A (ko) 2006-12-06
EP1896419A4 (en) 2009-10-14
US20090221829A1 (en) 2009-09-03
KR100812843B1 (ko) 2008-03-11
AU2006253125A1 (en) 2006-12-07
RU2007146932A (ru) 2009-07-20
EP1896419A1 (en) 2008-03-12
WO2006129978A1 (en) 2006-12-07
CA2606112A1 (en) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2721371C (en) Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5670338B2 (ja) ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体
KR100627608B1 (ko) Ｎ,ｎ-치환 환상아민유도체
AU2007248341B2 (en) Benzimidazole modulators of VR1
JP2006503082A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2003512454A (ja) 悪性腫瘍治療薬
EP2468732B1 (en) 1H-Quinazoline-2,4-diones
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
ES2308562T3 (es) Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
NZ564130A (en) N-propargyl-1-aminoindan compounds useful for treating obesity
KR100812843B1 (ko) 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체
WO2021189051A1 (en) Androgen receptor regulation by small molecule enantiomers
WO2004011470A1 (ja) フロイソキノリン誘導体およびその用途
CN114644560B (zh) 一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用
CN110156704B (zh) 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
JPS6344749B2 (pt)
CN102260246A (zh) 低毒性cb1受体抑制剂、其制备方法及其在制备戒毒、减肥或治疗糖尿病药物中的应用
CN115872930A (zh) N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用
CN107400088B (zh) 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
CA2066364C (en) Psychoactive propargylamine derivatives
CN113735788B (zh) 布洛芬三唑硫醇衍生物及其在制备新冠病毒抑制剂中应用
JPH0436151B2 (pt)
JP4152002B2 (ja) ２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物
CA2035988A1 (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes
US20020193389A1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with imidazoquinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]