BRPI0610132B1 - Composição farmacêutica, kit e utilização de uma composição - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica, kit e utilização de uma composição. a invenção refere-se a uma composição farmacêutica. a composição farmacêutica da invenção compreende pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona e os isômeros e derivados e misturas destes, e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico. a invenção encontra aplicação no domínio farmacêutico.
Description
[0001] A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende duas substâncias terapeuticamente ativas na qual uma exerce uma ação de potencialização sobre a outra, bem como a utilização desta composição.
[0002] Sabe-se que a eficácia dos agentes terapêuticos depende das doses utilizadas, o que obriga, no caso das resistências parciais, aumentar as doses dos agentes terapêuticos para atingir a eficácia procurada. Este aumento da dose conduz a problemas de surgimento de efeitos secundários indesejáveis e de toxicidade aguda ou crônica, podendo complicar consideravelmente o estado dos pacientes tratados.
[0003] Esta resistência parcial pode se tornar uma resistência total. Neste caso, o aumento das doses não tem mais nenhum efeito terapêutico benéfico, somente os efeitos de toxicidade são observados. O tratamento consiste então em alterar o agente terapêutico.
[0004] Esta cascata pode se repetir e conduzir à situação mais grave: a resistência total à múltiplos agentes terapêuticos (multi-drug résistance).
[0005] Assim, em particular, os pacientes imunodeprimidos, se tornam cada vez mais difíceis de tratar e a sua esperança de vida é reduzida na mesma proporção. Além disso, seu conforto de vida é afetado largamente pela administração com elevadas doses de agentes terapêuticos.
[0006] A invenção tem por objetivo remediar estes problemas propondo associar pelo menos duas substâncias terapeuticamente ativas, na qual uma potentializa a atividade do outro, o que permite não somente abaixar as doses de cada substância terapeuticamente ativa mas igualmente tratar os pacientes atingidos por infecções com germes resistentes.
[0007] Para esse efeito, a invenção propõe uma composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa-ionona, o beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e - pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0008] A primeira substância terapêutica pode ser obtida simplesmente por, síntese química ou a partir de uma fonte vegetal.
[0009] De preferência, o antifúngico na composição da invenção é escolhido dentre os polienos, os imidazóis, os triazóis, o anaálogos nucleosídicos, a alquilaminas, as equinocandinas, as sordarinas, as morfolinas, a griseofulvina, a ciclopioxolamina, o sulfeto de selênio e suas misturasdentre os polienos, os imidazóis, os triazóis, o anaálogos n u c I e os í d i c os, a alquilaminas, as equinocandinas, as sordarinas, as morfolinas, a griseofulvina, a ciclopioxolamina, o sulfeto de selênio e suas misturas.
[0010] Mais preferivelmente, o agente antifúngico é escolhido dentre a nistatina, a amfotericina B, o cetoconazol, o ecoconazol, o miconazol, clotrimazol, oflucanazol, o itr a c o n o n a z o I, o v o r i c o n a z a o I, o posaconazol, a 5’fl u orcitosi n a, a terbinafina, a caspofongina, a amorlfina, e seus deruivados e misturas.
[0011] Uma composição antifúngica muito particularmente preferida é uma composição na qual a primeira substância terapeuticamente ativa é o carvacrol ou o eugenol e o antifúngico é o flucanazol.
[0012] Uma outra composição antifúngica muito particularmente preferida é uma composição na qual a primeira substância terapeuticamente ativa é o carvacrol ou o eugenol e o antifúngico é escolhido dentre o voriconazol, a caspofungina, o itracononazol, a 6-fluorocitosina e suas misturas.
[0013] A invenção propõe igualmente um kit (estojo) caracterizado pelo fato de que contém pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona, e os isômeros e derivados e misturas destes últimos, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0014] A invenção propõe por fim um método de tratamento de uma infecção devido a um fungo caracterizado pelo fato de que se administra a um paciente afetado por uma infecção devido a um fungo, de maneira simultânea ou sequencial pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona e os isômeros e derivados e misturas destes, e pelo menos uma segunda substância terapeuticamenteativa que é um antifúngico.
[0015] Neste método, de preferência, administra-se de maneira simultânea ou sequencial, a um paciente atingido por uma infecção devido a um fungo entre 10 e 200 mg/kg de peso do paciente/dia da referida primeira substância terapeuticamente ativa, e entre 1 e 100 mg/kg de peso do paciente /dia da referida segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0016] De preferência, neste método, a referida primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol, o carveol, o eugenol, a alfa- ionona, a beta-ionona e o timol e a referida segunda substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre a o fluconazol, o voriconazol, o itracononazol, a 5- fluorocitorina e a caspofongina e suas misturas.
[0017] A invenção será melhor compreendida e outros objetivos e vantagens desta aparecerão mais claramente à leitura da descrição explicativa que segue e que é feita em referência às figuras nas quais: - a figura 1 mostra os resultados dos teste cinéticos da ação fungicida sobre uma cultura de C.albicans, do fluconazol sozinho, do carvacrol sozinho em relação a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção contendo o fluconazol e o carvacrol, e - a figura 2 mostra os resultados dos testes in vivo sobre um modelo de candidose sistêmica em camundongos experimentalmente infectados e ou não tratados ou tratados com o fluconazol sozinho, ou tratados com o carvacrol sozinho, ou tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção contendo o fluconazol e o carvacrol.
[0018] A composição farmacêutica da invenção compreende como primeira substância terapeuticamente ativa o timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol, o carveol, a alfa-ionona, a beta-ionona, os seus derivados e isômeros bem como as suas misturas eventuais.
[0019] Estes compostos têm propriedafdes antifúngicas bem conhecidas em si e devem ser puros.
[0020] O timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol e o carveol, a alfa - ionona, a beta-ionona se encontram em proporções variadas em diferentes extratos de plantas aromáticas, ou seja que podem purificados a partir destas plantas. Contudo, eles podem ser muito simplesmente obtidos por síntese química.
[0021] Ora, os inventores agora descobriram que estes compostos têm um efeito de potencialização sobre numerosas substâncias terapeuticamente ativas dentre as quais antifúngicos conhecidos e já utilizados como medicamentos específicos desta especialidade.
[0022] A segunda substância terapeuticamente ativa compreendida na composição farmacêutica da invenção é então um antifúngico, que já é conhecido como tal e já utilizado como medicamento específico desta especialidade e cuja atividade é potencializada.
[0023] Exemplos de antifúngicos conhecidos e já utilizados como medicamentos específicos desta especialidade que podem ser utilizados na composição farmacêutica da invenção, e cujo efeito será potencializado pela primeira substância pura terapeuticamente ativa, pertencem a três famílias: a família das pirimidinas representadas pela 5-fluorocitosina, a família dos azóis representados pelofluconazol, o voriconazol e o itraconazol e a família das equinocandinas representadas pela caspofongina.
[0024] Estes compostos podem ser utilizados sozinhos, ou em combinação um com o outro. Seus derivados se possuem uma atividade antifúngica são igualmente utilizáveis.
[0025] Prefere-se muito particularmente o fluconazol, o voriconazol, a caspofongina e a 5-fluorocitosina utilizados em combinação com, muito particularmente, o carvacrol, o eugenol e/ou o timol.
[0026] Naturalmente, a composição farmacêutica da invenção não é limitada à utilização dos únicos antifúngicos citados acima. Com efeito, dado o efeito potencializador exercido pela primeira substância terapeuticamente ativa definida na invenção, outros antifúngicos conhecidos ou a vir poderão igualmente ser utilizados com sucesso.
[0027] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser formulada sob uma forma adaptada para uma administração simultânea ou sequencial das referidas pelo menos primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas.
[0028] A forma galênica da composição farmacêutica da invenção será adaptada à sua utilização. Por exemplo, ela poderá ser utilizada sob forma de solução, suspensão, de tablete ou outro. As composições para administração parenteral são geralmente soluções ou suspensões estéreis de modo farmaceuticamente aceitáveis que podem eventualmente ser preparadas extemporaneamente no momento do emprego.
[0029] Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas, pode-se utilizar óleos vegetais naturais tais como o azeite, o óleo de gergelim ou o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injetáveis como o oleato de etila. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas de uma solução das substâncias terapeuticamente ativas na água. As soluções aquosas convêm para a administração intravenosa na medida em que o pH é convencionalmente ajustado e onde a isotonicidade é realizada, por exemplo por adição de uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glicose.
[0030] Com efeito, sendo dada a estrutura química dos antifúngicos, e por outro lado, levando em conta a estrutura química do carveol, carvacrol, timol, eugenol, alfa- ionona, beta-ionona, e borneol, pensa-se, mas sem querer ser vinculado por esta teoria, que o carveol, o carvacrol, o timol, o eugenol, o borneol, a alfa-ionona e a beta- ionona e os seus isômeros, derivados, e misturas, interagem com os antifúngicos, para formar complexos que têm uma estrutura que difunde mais facilmente nos líquidos fisiológicos do organismo e que difunde mais facilmente no citoplasma células infectadas alvejadas.
[0031] Porém, demonstrou-se que quando os diferentes elementos da composição farmacêutica da invenção são misturados na presença de detergentes tais como o Tween ou o Triton ou de dissolventes como o etanol e o DMSO (dimetil sulfóxido), as moléculas ativas da primeira e segunda substância terapeuticamente ativa se associam com as moléculas de detergentes e de dissolventes e não formam complexo de potencialização.
[0032] Ora descobriu-se que o complexo de potencialização se forma quando se utiliza uma suspensão aquosa de agar, como meio de dispersão por viscosidade.
[0033] Assim, a composição farmacêutica da presente invenção será, de preferência, preparada sem detergente e sem solvente. Por exemplo, será colocada em suspensão aquosa tornada viscosa pelo agar a uma concentração não gelificante, por exemplo de 1 a 5 gramas de agar por litro de suspensão.
[0034] A composição farmacêutica da invenção permite tratar das infecções localizadas ou sistêmicas com germes resistentes com doses mais baixas de cada uma das referidas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas que as doses necessárias para o tratamento das mesmas infecções com germes sensíveis, por uma ou outra destas mesmas ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas sozinhas. Com efeito, a composição da invenção permite utilizar doses da referida primeira substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida segunda substância terapeuticamente ativa, cerca de três a dez vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida primeira substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha e doses da referida segunda substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida primeira substância terapeuticamente ativa, de 2 a 10 vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida segunda substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha.
[0035] Isto tem por consequência oferecer um tratamento que apresenta as seguintes vantagens: - eficácia contra os germes sensíveis com doses muito baixas, - eficácia contra os germes resistentes a um agente terapêutico, - eficácia contra os germes resistentes a vários agentes terapêuticos, - luta contra os fenômenos de reincidência, - luta contra os fenômenos de seleção de germes resistentes.
[0036] Em todos os casos, há uma diminuição notável dos riscos de toxicidade e/ou surgimento de efeitos secundários indesejáveis bem conhecidos do especialista, graças à potencialização que permite a administração de doses muito baixas.
[0037] Além disso, resulta uma diminuição do custo de produção do tratamento dado a pequena quantidade de princípios ativos utilizados.
[0038] As composições farmacêuticas da invenção podem se apresentar sob forma de lipossomas ou sob a forma de associação com suportes como as ciclodextrinas ou os polietilenoglicóis.
[0039] As composições farmacêuticas da invenção representam um meio simples e eficaz para lutar contra os problemas ligados aos agentes microbianos em geral que são essencialmente a resistência aos agentes terapêuticos e a toxicidade destes últimos gerada pela utilização de altas doses.
[0040] Com efeito, o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa e beta-ionona e os seus derivados, misturas e isômeros, são moléculas simples nunca descritas como tendo qualquer toxicidade e a sua adição tendo um efeito potencializador sobre a segunda substância terapeuticamente ativa permite utilizar doses muito mais baixas desta segunda substância terapeuticamente ativa.
[0041] O processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma infecção fúngica consistirá então, em uma primeira variante, em administrar a estes pacientes a dose determinada pelo médico da composição farmacêutica da invenção que contém as doses apropriadas da referida pelo menos primeira substância terapeuticamente ativa, combinadas às doses apropriadas da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antifúngico apropriado.
[0042] Em uma segunda variante, o processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma infecção bacteriana consistirá em administrar a estes pacientes sequencialmente a dose determinada pelo médico da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja, o antifúngico apropriado, ou o inverso.
[0043] Para esse efeito, a invenção propõe um kit que contém, pelo menos um primeiro recipiente contendo uma das referidas primeiras substâncias terapeuticamente ativas, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma das referidas segundas substâncias terapeuticamente ativas.
[0044] Este kit permitirá ao pessoal que cuida preparar por demanda seja uma mistura, de doses apropriadas, da(s) primeira(s) substância terapêutica desejada(s) e antifúngico(s) desejado(s), para uma administração simultânea, seja administrar sequencialmente e de maneira separada a dose apropriada da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antifúngico apropriado, ou o inverso. Entretanto, preferir-se-á utilizar uma mistura para utilização simultânea para permitir ao complexo de potencialização se formar e agir imediatamente a partir da administração ao paciente.
[0045] Para melhor compreender a invenção, irá agora descrever a título de exemplos meramente ilustrativos e não limitativos vários modos de emprego.
[0046] EXEMPLO 1: Tratamento de diferentes cepas de Candida albicans pelo fluconazol potencializado pelo carvacrol (Flue P).
[0047] Testes in vitro: Determinação da concentração mínima de fungicida (CMF) sobre diferentes cepas de Candida Albicans.
[0048] A experiência foi conduzida com várias cepas de Candida Albicans de sensibilidades diferente isoladas em meio hospitalar ao nível bucal, vaginal e digestivo. O agente antifúngico é o fluconazol que é da família dos derivados azolados e que faz parte dos agentes antifúngicos os mais eficazes e os mais utilizados no mercado. Uma composição farmacêutica antifúngica foi fabricada misturando o fluconazol a diferentes concentrações com o carvacrol a uma concentração infra- inibidora de 0,3 grama por 1 I de solução ou de excipiente. Esta composição farmacêutica da invenção é denotada FLUC-P para fluconazol potencializado. Em cada caso, a atividade antifúngica foi testada seja com o fluconazol sozonho seja com o carvacrol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
[0049] A tabela 1 abaixo dá os resultados de testes estáticos que medem a concentração mínima de fungicida (CMF em pg/ml). Tabela 1
[0050] Aparece da tabela 1 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação fungicida notável sobre estas cepas de sensibilidade variáveis, em comparação com o fluconazol ou com o carvacrol sozinho.
[0051] Com efeito, constata-se pela leitura da tabela 1 que a composição da invenção tem uma ação fungicida notável sobre estas cepas de sensibilidade variáveis, em comparação com o fluconazol ou com o carvacrol sozinho.
[0052] Com efeito, constata-se que, utilizando uma concentração de 0,3 mg/ml de carvacrol, ou seja aproximadamente uma concentração de cerca de 3 vezes infrior à CMF do carvacrol sozinho, a concentração de fluconazol que permite obter uma eficácia fungicida é de 15 a 30 vezes inferior à CMF do fluconazol sozinho.
[0053] Testes cinéticos
[0054] Testes cinéticos foram também conduzidos para comparar as ações fungicidas sobre uma cepa de C. albicans com forte resistência do fluconazol sozinho a uma concentração de 300 pg/ml do carvacrol sozinho a uma concentração de 300 pg/ml e da composição de acordo com a invenção contendo 150 pg/ml de fluconazol e 300 pg/ml de carvacrol. O número de unidades formando colônia, denotado UFC, é medido no tempo.
[0055] Os resultados são mostrados na figura 1. Aparece claramente da figura 1 que somente a composição de acordo com a invenção tem uma ação comprovada sobre esta cepa de alta resistência,
[0056] Testes in vivo:
[0057] Lotes de 15 camundongos foram experimentalmente infectados por injeção intravenosa por 10 000 000 de células (Unidades Formando Colônia) de Cândida Albicans medianamente resistentes ao fluconazol.
[0058] O primeiro lote é constituído de camundongos testemunhas infectados não tratados.
[0059] O segundo lote é constituído de camundongos infectados e tratados por gavagem, 24 h após a infecção, pelo fluconazol sozinho à razão de 4 mg/dia por kg de peso dos animais.
[0060] O terceiro lote é constituído de camundongos infectados e tratados por gavagem, 24 h após a infecção, pelo carvacrol sozinho à razão de 30 mg/dia por kg de peso dos animais.
[0061] O quarto lote é constituído de camundongos infectados e tratados por gavagem, 24 h após a infecção, a razão de 2 mg de fluconazol/kg de peso e 30 mg de carvacrol/kg de peso de camundongos.
[0062] O tratamento é de 7 dias para os animais que permanecem com vida. Mede-se no tempo a porcentagem de camundongos sobreviventes. Os resultados destes testes são apresentados na figura 2.
[0063] A figura 2 mostra que somente os camundongos tratados com a composição farmacêutica estão ainda vivos dez dias depois da infecção. Todos os outros morrem entre o segundo e o sétimo dia após a infecção.
[0064] A pesquisa de Candida albicans nos órgãos dos animais mortos durante a experiência (camundongos não tratados e camundongos tratados pelo fluconazol sozinho ou o carvacrol sozinho) mostra uma forte carga do germe ao nível dos rins, dos pulmões e da medula ossea.
[0065] Por outro lado, os animais tratados com a composição de acordo com a invenção sacrificados entre 1 e 10 dias depois da parada do tratamento mostram uma ausência do germe ao nível dos pulmões e da medula óssea.
[0066] Ao nível dos rins, dois animais apenas levavam ainda uma carga muito pequena de Candida albicans equivalente a 5% da carga obtida nos animais do lote testemunha. Os outros animais tratados com a composição de acordo com a invenção não tinham carga fúngica ao nível dos rins.
[0067] Aqui também, aparece claramente que a potencializacao do fluconazol pelo carvacrol permite obter resultados surpreendentes quanto à diminuição da concentração mínima fungicida e à velocidade de ação in vitro.
[0068] Esta potencializacao é encontrada in vivo sobre um modelo de infecção sistêmica.
[0069] Ora, a infecção sistêmica representa uma das formas de infecções as mais severas que ameaçam a vida dos pacientes e as mais difíceis de tratar sobretudo em caso de reincidência com germes cada vez mais resistentes.
[0070] Outros resultados mostram que a composição de acordo com a invenção contendo o fluconazol e o carvacrol da efeitos terapêuticos surpreendentes a doses pelo menos duas vezes mais baixas que as doses necessárias para tratar as infecções experimentais localizadas (vaginal e bucal) no rato e no camundongo.
[0071] EXEMPLO 2: Tratamento de diferentes cepas de Candida albicans pelo voriconazol potencializado pelo carvacrol (Vorico-P)
[0072] A experiência foi conduzida com várias cepas de Candida albicans de sensibilidades diferentes isoladas em meio hospitalar. O agente antifúngico é o voriconazol que é da família dos azóis e que faz parte dos agentes antifúngicos postos no mercado o mais recentemente. Uma composição farmacêutica antifúngica de acordo com a invenção foi fabricada misturando o voriconazol a diferentes concentrações com o carvacrol a uma concentração infra inibidora de 0,3 g para um litro de solução ou de excipiente. Esta composição farmacêutica da invenção é denotada Vorico-P para voriconazol potencializado. Em cada caso, a aividade antifúngica foi testada seja com voriconazol sozinho seja com o carvacrol sozinho seja com a composição de acordo com invenção.
[0073] A tabela 2 abaixo dá os resultados de testes estáticos que medem a concentração mínima inibidora (CMI) e a concentração mínima fungicida (CMF) em pg/ml. Tabela 2
[0074] A aparece da tabela 2 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação fungicida notável sobre a cepa resistente ao voriconazol em comparação com o voriconazol sozinho ou com o carvacrol sozinho.
[0075] Com efeito, constata-se pela leitura da tabela 2 que utilizando-se o carvacrol a 0,3 mg/ml ou seja a uma concentração 3,3 vezes mais baixa que a CMF do carvacrol sozinho, a concentração de voriconazol que permite obter uma eficácia fungicida sobre as cepas resistentes é pelo menos dez vezes inferior à concentração de voriconazol sozinho capaz de exercer uma ação fungistática.
[0076] Assim, constata-se que a potencialização do voriconazol pelo carvacrol permite não apenas reduzir consideravelmente a dose de voriconazol mas também transformar sua ação fungsitática em uma ação fungicida,
[0077] EXEMPLO 3: Tratamento de diferentes cepas de Candida albicans pela caspofongina potencialiada pelo carvacrol (Caspo-P)
[0078] A experiência foi conduzida com várias cepas de Candida albicans de sensibilidade diferente isoladas em meio hospitalar. O agente antifúngico é a caspofongina que é da família das equinocandinas que faz parte dos agentes antifúngicos colocados no mercado o mais recentemente. Uma composição farmacêutica antifúngica de acordo com a invenção foi fabricada misturando-se a caspofongina a diferentes concentrações com o carvacrol a uma concentração infra inibidora e 0,3 g por um litro de solução ou de excipiente. Esta composição farmacêutica da invenção é denotada Caspo-P para caspofongina potencializada. Em cada caso, a atividade antifúngica foi testada seja com a caspofongina sozinha, seja com o carvacrol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
[0079] A tabela 3 abaixo dá os resultados dos testes estáticos que medem a concentração mínima inibidora (CMI) a a concentração mínima fungicida (CMF) em g/ml
[0080] A aparece da tabela 3 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação fungicida notável sobre a cepa resistente em comparação com a caspofongina sozinha ou com o carvacrol sozinho.
[0081] Com efeito, constata-se pela leitura da tabela 3 que utilizando-se o carvacrol a 0,3 mg/ml ou seja a uma concentração 3,3 vezes mais baixa que a CMF do carvacrol sozinho, a concentração de caspofongina que permite obter uma eficácia fungicida sobre as cepas resistentes é pelo menos seis vezes inferior à concentração de caspofongina sozinha capaz de exercer uma ação fungistática.
[0082] Assim, constata-se que a potencialização da caspofongina pelo carvacrol permite não apenas reduzir consideravelmente a dose de caspofongina mas também transformar sua ação fungsitática em uma ação fungicida,
[0083] EXEMPLO 4: Tratamento de diferentes cepas de Candida albicans pela 5- fluorocitosina potencialiada pelo eugenol denotada Fluoro-P
[0084] A experiência foi conduzida com várias cepas de Candida albicans de sensibilidade diferente isoladas em meio hospitalar. O agente antifúngico é a 5- fluorocitosina que é da família das pirimidinas que faz parte dos agentes antifúngicos os mais antigos. Uma composição farmacêutica antifúngica de acordo com a invenção foi fabricada misturando-se a 5-fluorocitosina a diferentes concentrações com o eugenol a uma concentração infra inibidora e 0,5 g por um litro de solução ou de excipiente. Esta composição farmacêutica da invenção é denotada Fluoro-P para 5-fluorocitosina potencializada. Em cada caso, a atividade antifúngica foi testada sejafluorocitosina potencializada. Em cada caso, a atividade antifúngica foi testada seja com a 5-fluorocitosina sozinha, seja com o eugenol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
[0085] A tabela 4 abaixo dá os resultados dos testes estáticos que medem a concentração mínima inibidora (CMI) a a concentração mínima fungicida (CMF) em g/ml
[0086] A aparece da tabela 4 que a composição de acordo com a invenção te uma ação fungicida notável sobre a cepa resistente em comparação com a 5- fluorocitosina sozinha ou com o eugenol sozinho.
[0087] Com efeito, constata-se pela leitura da tabela 4 que utilizando-se o eugenol a 0,5 mg/ml ou seja a uma concentração quatro vezes mais baixa que a CMF do eugenol sozinho, a concentração de 5-fluorocitosina que permite obter uma eficácia fungicida sobre as cepas resistentes é pelo menos cinco vezes inferior à concentração de 5-fluorocitosina sozinha capaz de exercer uma ação fungistática.
[0088] Assim, constata-se que a potencialização da 5-fluorocitosina pelo eugenol permite não apenas reduzir consideravelmente a dose de 5-fluorocitosina mas também transformar sua ação fungsitática em uma ação fungicida,
[0089] EXEMPLO 5: Alargamento do espectro de ação do fluconazole potencializado pelo carvacrol para agir sobre diferentes cepas de Aspergillus niger
[0090] A experiência foi conduzida com várias cepa de Aspergillus niger insensíveis ao fluconazol. O agente antifúngico é inconveniente do fluconazol é que ele não age sobre as infecções devidas a fungos filamentosos. As infecções as mais correntes e as mais difíceis de tratar são as aspergiloses devidas aos germes da família Aspergilus sp. Uma composição farmacêutica antifúngica de acordo com a invenção foi fabricada misturando o fluconazol a diferentes concentrações com o carvacrol a uma concentração infra- inibidora de 0,25 grama por 1 litro de solução ou de excipiente. Esta composição farmacêutica da invenção é denotada Fluc-P para fluconazol potencializado. Em cada caso, a atividade antifúngica foi testada seja com o fluconazol sozonho seja com o carvacrol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
[0091] A tabela 5 abaixo dá os resultados dos testes estáticos que medem a concentração mínima inibidora (CMI) e a concentração mínima fungicida (CMF) em pg/ml. Tabela 5
[0092] Aparece da tabela 5 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação fungicida notável sobre as cepas de Aspergilus niger em comparação com o fluconazol sozinho ou com o carvacrol sozinho.
[0093] Com efeito, constata-se pela leitura da tabela 5 que utiizando-se o carvacrol a uma concentração duas vezes mais baixa que a CMF do carvacrol sozinho misturado com o fluconazol a 150 pg/ml, chega-se a obter uma eficácia fungicida notável que o fluconazol sozinho é incapaz de exercer mesmo a uma concentração de 1000 pg/ml.
[0094] Assim, constata-se que a potencialização do fluconazol pelo carvacrol permite não apenas reduzir consideravelmente a dose de fluconazol com as espécies habitualmente tratadas pelo fluconazol, mas também alargar seu espectro de ação aos fungos filamentosos do gênero aspergillus normalmente insensíveis ao fluconazol.
[0095] O método de tratamento de uma afecção fúngica consistirá em administrar a um paciente afetado de uma afecção fúngica, de maneira simultânea ou seqüencial, a dose determinada pelo médico de pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa-ionona, o beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e a dose determinada de pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0096] Geralmente, vai se administrar ao paciente afetado de uma afecção devida a fungos, de maneira simultânea ou seqüencial, entre 1 e 3000 mg/kg de peso do paciente/dia de pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa-ionona, o beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e entre 1 e 20 mg/kg de peso do paciente/dia de pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0097] Com efeito, a utilização de uma quantidade inferior a 1 mg/kg de peso do paciente/dia da dita primeira substância terapeuticamente ativa em particular o carvacrol, não permite obter o efeito de potencializacao desejado.
[0098] Em contrapartida, a utilização de uma quantidade superior a 3000 mg/kg de peso do paciente/dia da dita primeira substância terapeuticamente ativa em particular o carvacrol não permite aumentar o efeito de potencializacao e se aproxima dos riscos de toxicidade.
[0099] Da mesma maneira a utilização de uma quantidade inferior a 1 mg/kg de peso do paciente/dia da segunda substância terapeuticamente ativa que é um agente antifúngico em particular o fluconazol não permite obter o efeito terapêutico desejado e a utilização de uma quantidade superior a 20 mg/kg de peso de paciente/dia, em particular o fluconazol, não permite melhorar o efeito terapêutico e aumenta o risco de toxicidade.
[0100] Assim, de preferência, administra-se a um paciente afetado de uma afecção devida a fungos, de maneira simultânea ou seqüencial, 30 mg/kg de peso do paciente/dia de pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa-ionona, o beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e 2 mg/kg de peso do paciente/dia de pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
[0101] Mais particularmente, no caso de uma afecção devida a Candida albicans, administra-se ao paciente, de maneira simultânea ou seqüencial:
[0102] - 30 mg/kg de peso do paciente/dia carvacrol de, e
[0103] -2 mk/kg dede peso do paciente/dia de fluconazol.
[0104] Naturalmente, a invenção não é de nenhuma forma limitada aos modos de realização que foram descritos e ilustrados e que so foram dados a titulo de exemplos.
[0105] Ao contrário, a invenção compreende todos os squivalentes técnicos dos meios descritos assim como suas combinações se estas forem efetuadas segundo seu espírito.
Claims (12)
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida do grupo consistindo de eugenol e carvacrol, e - pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico escolhido dentre a 5-fluorocitosina, o fluconazol, o voriconazol e caspofongina.
2. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o carvacrol e o antifúngico é escolhido de fluconazol, voriconazol e caspofongina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o antifúngico é o fluconazol.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o eugenol e o antifúngico é o 5-fluorocitosina.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que as ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas são colocadas em suspensão em uma solução aquosa de agar.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que dita composição não contém qualquer detergente ou solvente.
7. Kit caracterizado pelo fato de que ele contém: - pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre eugenol e carvacrol, e -pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico escolhido dentre a 5-fluorocitosina, fluconazol, voriconazol e caspofongina.
8. Kit de acordo a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é o carvacrol e o antifúngico é escolhido de fluconazol, voriconazol e caspofongina.
9. Kit de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o antifúngico é fluconazol.
10. Kit de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita primeira substância terapeuticamente ativa é eugenol e o antifúngico é 5- fluorocitosina.
11. Utilização de uma composição tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção causada por um fungo em um paciente.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que as doses a serem administradas são: - entre 10 e 200 mg/kg de peso do paciente/dia da referida primeira substância terapeuticamente ativa, e - entre 2 e 100 mg/kg de peso do paciente /dia da referida segunda substância terapeuticamente ativa que é um antifúngico.
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Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2670 DE 08-03-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |