BRPI0610138A2 - inibidores com base em pirrolopiridina de dipeptidil peptidase iv e métodos - Google Patents

inibidores com base em pirrolopiridina de dipeptidil peptidase iv e métodos Download PDF

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Wang Wei
G. Hamann Lawrence
P. O´Connor Stephen
M. Fevig John
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos que que são fornecidos tendo a fórmula (1): em que R, X, Y, Z, A e n são como definidos aqui, que são inibidores de dipeptidil peptidase IV e desse modo são úteis em tratar diabetes e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESCOM BASE EM PIRROLOPIRIDINA DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE IV EMÉTODOS".
Este relatório descritivo reivindica um benefício de prioridade doPedido provisório US No. 60/682.968 depositado em 20 de maio de 2005, adescrição inteira deste é incorporada aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos inibidores com base em pirro-lopiridina de dipeptidil peptidase IV (DPP-4), e a um método para tratar do-enças múltiplas ou distúrbios empregando tais inibidores com base em pirro-lopirimidina sozinhos, ou em combinação com outro tipo de agente terapêu-tico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Dipeptidil peptidase IV (DPP-4) é uma serina aminodipeptidasenão-clássica ligada à membrana que está localizada em uma variedade detecidos (intestino, fígado, pulmão, rim) como também em linfócitos T circu-lantes (onde a enzima é conhecida como CD-26). É responsável pela cliva-gem metabólica de certos peptídeos endógenos (GLP-1(7-36), glucagon) invivo e demonstrou atividade proteolítica contra uma variedade de similarespeptídeos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1(7-36) é um peptídeo de 30 aminoácidos derivado porprocessamento pós-translacional de proglucagon no intestino delgado. GLP-1(7-36) tem ações múltiplas in vivo incluindo a estimulação de secreção deinsulina, inibição de secreção de glucagon, a promoção de saciedade, e aredução de esvaziamento gástrico. Com base em seu perfil fisiológico, asações de GLP-1(7-36) são esperadas ser benéficas na prevenção e trata-mento de diabetes do tipo II e potencialmente obesidade. Para suportar estareivindicação, administração exógena de GLP-1(7-36) (infusão contínua) empacientes diabéticos demonstrou eficácia nesta população de paciente. Infe-lizmente GLP-1(7-36) é degradado in vivo rapidamente e foi mostrado teruma meia-vida curta in vivo (t1/2=1,5 min). Com base em um estudo de ca-mundongos KO de DPP-4 geneticamente criados e em estudos in v/Vo/invitro com inibidores de DPP-4 seletivos, DPP-4 foi mostrada ser a enzimadegradante primária de GLP-1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) é degradada efi-cazmente por DPP-4 para GLP-1(9-36), que foi especulada atuar como umantagonista fisiológico para GLP-1(7-36). Desse modo, inibição de DPP-4 invivo deveria potencializar níveis endógenos de GLP-1(7-36) e atenuar aformação de seu antagonista GLP-1(9-36) e desse modo servir para melho-rar a condição diabética.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula(I) são fornecidos
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
representa uma ou duas ligações duplas no anel de 5 mem-bros, contanto que o anel de seis membros seja um anel aromático;n é 1 ou 2;
R é um grupo funcional selecionado do grupo que consiste emhidrogênio (H), halogênio, CF3, ciano (CN), amino, amino substituído, alqui-la, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, bicicloal-quilalquila, alquiltioalquila, arilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila e cicloeteroalquilalquila, emque qualquer tal grupo funcional pode ser opcionalmente substituído comum a três substituintes (onde possível) selecionados do grupo que consisteem hidrogênio, halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi,alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloal-quila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila,hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino,dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocar-bonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila,alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino,alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfo-nila, alquilsulfinila, sulfonamido e sulfonila;
X e Z são os mesmos ou diferentes e são independentementeselecionados do grupo que consiste em CH2, CH, C=0, C=CR3R4, C=S,C=NR3, e CR3R4, em que R3 e R4 são alquila ou arila;
A é um grupo funcional selecionado do grupo que consiste emhidrogênio (H), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bi-cicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila, arilalquiltioalquila, cicloalque-nila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila, cicloete-roalquilalquila, O-R1, ciano, amino, -C(0)-OH, -C(0)-NRiR2, -C(0)-ORi,S(0)m-Ri, -S(0)2NR-|R2, -NR1R2,-NRi-C(0)R2, -NR1-S02R2, em que qualquertal grupo funcional pode ser opcionalmente substituído com um a três substi-tuintes (onde possível) selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, carbóxi, alcoxi-carbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila,heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloete-roalquilaminocarbonila, cicloeteroalquilcarbonila, heteroarilaminocarbonila,cicloeteroalquil(alquil)aminocarbonila, cicloalquilsulfonil(alquil)amino, halos-sulfonil(alquil)amino, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substi-tuído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxi-carbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, di-alquilaminocarbonila (onde as alquilas são iguais ou diferentes), alquenila-minocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, al-quilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfo-nila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido e sulfonila;
m é 0,1 ou 2,;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são(i) cada um independentemente um grupo funcional selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio (H), alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila,arilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, cicloeteroalquila e cicloeteroalquilalquila, em que qualquer grupo funcio-nal pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes (ondepossível) selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila,polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arila-mino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro,ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio,alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarboni-la, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino,alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfona-mido e sulfonila; ou
(ii) R1 e R2 em NF^Fb podem ser considerados juntos para for-mar um sistema de anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente insa-turado selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquila, heterobici-cloalquila, heteroarila e bicicloeteroarila, em que tal sistema de anel podeser opcionalmente substituído com um a três substituintes (onde possível)selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, polialoal-quila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, ci-cloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, a-mino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcar-bonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alqui-laminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilami-no, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxi-carbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido esulfonila; e
Y é arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarilapode ser opcionalmente substituído com um a cinco substituintes (ondepossível) selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila,polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arila-mino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro,ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio,alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarboni-la, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino,alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, aiquilsulfinila, sulfona-mido e sulfonila.
A definição da fórmula I acima inclui todos os sais farmaceuti-camente aceitáveis, estereoisômeros, e ésteres de pró-droga da fórmula I.
Os compostos da fórmula I possuem atividade como inibidoresde DPP-4 in vivo e são úteis no tratamento de diabetes e nas complicaçõesmicro- e macrovasculares de diabetes como retinopatia, neuropatia, nefro-patia, e cura de feridas. Tais doenças e enfermidades são também às vezesreferidas como "complicações diabéticas".
A presente invenção prove compostos da fórmula I, composi-ções farmacêuticas empregando tais compostos e métodos de usar taiscompostos. Em particular, a presente invenção prove uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I, sozinho ou em combinação com um veículo farma-ceuticamente aceitável.
Também fornecido é um método para tratar ou tardar a progres-são ou princípio de diabetes, especialmente diabetes do tipo II, incluindocomplicações de diabetes, incluindo retinopatia, neuropatia, nefropatia ecura de ferida demorada, e doenças relacionadas como resistência à insuli-na (homeóstase de glicose prejudicada), hiperglicemia, hiperinsulinemia,níveis de sangue elevados de ácidos graxos ou glicerol, obesidade, hiperli-pidemia incluindo hipertrigliceridemia, Síndrome X, dislipidemia, aterosclero-se e hipertensão, e para aumentar níveis de lipoproteína de densidade alta,em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmu-la I é administrada a um mamífero, por exemplo, um paciente humano emnecessidade de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, emcombinação com outros compostos da presente invenção, ou em combina-ção com um ou mais outros agente ativos nas áreas terapêuticas descritasaqui.
Além disso, um método é provido para tratar diabetes e doençasrelacionadas como definidas acima e doravante, em que uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto da fórmula I epelo menos um outro tipo de agente terapêutico, como um agente antidiabé-tico e/ou um agente hipolipidêmico, é administrado a um paciente humanoem necessidade de tratamento.
Em geral, os compostos da fórmula (I) serão empregados emuma razão de peso para o agente antidiabético ou outro tipo de agente tera-pêutico (dependendo de seu modo de operação) dentro da faixa de cerca de0,01:1 a cerca de 500:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 100:1,mais preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
Modalidades específicas da invenção incluem compostos dafórmula I tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>diários racêmicos ou homoquirais são fornecidos tendo as estruturas:
<formula>formula see original document page 14</formula>
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da fórmula (I) da invenção podem ser preparadoscomo mostrado abaixo nos esquemas de reação a seguir e descrição des-tes, como também usando procedimentos relevantes da literatura publicadaque podem ser usados por alguém versado na técnica. Reagentes exempla-res e procedimentos para estas reações aparecem doravante e nos Exem-plos de funcionamento.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
Esquema 1 prove uma rota geral para preparar diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-onas de aminometila da fórmula (10). Uma clorocetona da fórmu-la (1), obtida de fontes comerciais, pode ser reagida com aldeído (2) paraformar o éster conjugado (3) que após reagir com enamina (4) pode renderuma diidropiridina da fórmula (5). Enaminas da fórmula (4) podem ser obti-das de fontes comerciais ou podem ser preparadas por reação do acetoace-tato correspondente com amônia. Oxidação de diidropiridina (5) para piridina(6) pode ser executada com Mn02, HN03, ou outros métodos conhecidos natécnica. Reação de clorometilpiridina (6) com anilina ou amina A-NH2 dafórmula (7) (em que A é como definido com respeito à fórmula I) sob condi-ções de aquecimento com corrente térmica ou microonda pode render dii-dropirrolo[3,4-t»]piridin-5-ona (8). Transformação de éster (8) para álcoolprimário (9) pode ser executada usando quaisquer dos métodos conhecidosna técnica. Por exemplo, quando R2 = Me, o éster (8) pode ser reduzido comum agente redutor de hidreto adequado como LiBH4. Quando R2 = PhCH2, oéster (8) pode ser primeiro hidrogenolizado em um ácido, convertido em uméster ativado como um anidrido misturado e depois reduzido com um agenteredutor como NaBH4. O álcool resultante (9) pode depois ser convertido emum cloreto ou mesilato usando reagentes como CH3S02CI ou SOCI2. As a-minas primárias desejadas (10) podem depois ser obtidas por reação docloreto ou mesilato precursor com NHa/MeOH sob condições de aquecimen-to de corrente térmica ou microonda.
Esquema 2 descreve uma rota para preparar diidropirrolo[3,4-b]piridin-7-onas da fórmula (18).
ESQUEMA 2<formula>formula see original document page 16</formula>
Um acriloéster da fórmula (11) pode ser condensado com umaamina ou anilina da fórmula (7) e dialquiloxalato do tipo mostrado na fórmula(12) para fornecer carboxilato de dioxopirrolidina (13). Reagindo (13) comaldeído (2) na presença de ácido pode render cetona conjugada da fórmula(14). Diidropiridina (15) pode ser obtida por meio de condensação de (14)com enamina (4). Oxidação de diidropiridina (15) para piridina (16) pode serexecutada com Mn02, HNO3, ou outros métodos conhecidos na técnica.Conversão de éster (16) para a amina primária (18) pode ser realizada se-guindo a seqüência similar à descrita no Esquema 1.
Um método alternativo de preparar diidropirrolo[3,4-£>]piridin-7-onas da fórmula (18) é descrito no Esquema 3.
ESQUEMA 3<formula>formula see original document page 17</formula>
Amina primária (25) pode ser preparada de acriloéster (11), dial-quiloxalato (12) e amina PrNH2 (19) seguindo uma seqüência análoga auma mostrada no Esquema 2. P1 pode ser 4-metoxibenzila, 4-metoxifenila,ou qualquer grupo de proteção adequado que pode ser removido de lactama(26). Amina primária pode ser protegida com um grupo de proteção adequa-do (P2) como terc-butoxicarbonila para render amino-lactama diferencial-mente protegida (26). Desproteção do grupo Pi prove lactama (27). Lactama(27) pode ser acoplada com ácido borônico (28) para dar lactama (29) queapós desproteção do grupo P2 prove amina primária (18). Alternativamente,outros métodos de acoplamento conhecidos na técnica podem ser usadospara converter lactama (27) em lactama substituída (29).
Esquema 4 prove uma rota para a preparação de pirrolo[3,4-fc»]piridinas da fórmula (32). A carbonila de lactama em éster (16) pode serseletivamente reduzida no éster de pirrolopiridina (30). Um exemplo de umagente redutor adequado seria DIBAL-H. Redução adicional de éster de pir-rolopiridina (30) pode fornecer álcool (31) que por sua vez pode ser funcio-nalizado como antes para amina primária (32).
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma síntese geral de 6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinas (34) émostrada no Esquema 5.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 18</formula>
Lactam-éster (16) pode ser reduzido em álcool de 6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-ò]piridina (33) com um agente redutor como LAH. Funcionaliza-ção adicional pode ser realizada como descrita antes para render aminaprimária (34).
Esquema 6 descreve uma rota a 5,6-diidropirrolo[3,4-£>]piridin-7-onas da fórmula (35).
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 18</formula>
Desproteção do grupo Pi em lactama (27) pode fornecer lactam-amina (35). Quando Pi = 4-metoxifenila ou 4-metoxibenzila, a desproteçãopode ser realizada na presença de nitrato de amônio cérico.
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 19</formula>
Desprotonação de lactama (27) com uma base como NaH se-guido por tratamento com eletrófilos adequados como haletos de alquila,cloretos de sulfonila de arila e de alquila, isocianatos de arila e de alquila ehaletos de alcoxicarbonilmetila pode fornecer lactamas substituídas (29) queapós desproteção podem render as aminas primárias correspondentes (18).
Alternativamente, uma tal funcionalização mediada por base pode ser feitaem éster (23) que pode depois ser transformada em aminas primárias cor-respondentes usando uma seqüência análoga ao uma mostrada no Esque-ma 3.
ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 19</formula>Esquema 8 prove uma rota geral para preparar diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-onas de aminometila da fórmula (35). Reação de clorometilpiridi-na (6) com um éster de aminoácido adequadamente protegido da fórmula(30) , onde R8 e R9 podem ser C1-C6 alquila, arilalquila, heteroarilalquila, ci-cloalquila (3-6 membros), ou grupos F, sob condições de aquecimento comcorrente térmica ou microonda pode render diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona(31) e pode também ser processado como no Esquema 1 para obter o com-posto (33). Métodos de proteção-desproteção rotineiros podem ser empre-gados para obter ácido N-protegido (34) que pode ser acoplado com aminasprimárias ou secundárias na presença de um reagente de acoplamento a-dequado e depois podem ser N-desprotegidos para fornecer amida-aminas(35). Estas amidas-aminas (35) podem ser obtidas na forma enantioméricapura por separação dos produtos finais (35) ou quaisquer dos intermediárioscomo (6) ou álcool (32).
ESQUEMA 9
<formula>formula see original document page 20</formula>
Como mostrado no Esquema 9, amida-aminas (35) podem serfeitas alternativamente de alquilaminas amida-substituídas (36) seguindouma seqüência análoga a uma mostrada no Esquema 8. Estas amida-aminas (35) podem ser obtidas em forma enantiomérica pura por separaçãodos produtos finais (35) ou quaisquer dos intermediários como (6) ou álcool (38).
O diidropirrolo[3,4-ò]piridin-7-onas de aminometila correspondente (36)<formula>formula see original document page 21</formula>
pode ser obtido através de métodos análogos àqueles descritos para diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-onas de aminometila (35) nos Esquemas 8 e 9 inician-do para diéster (37) ou amida-éster (38).
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Diéster (37) pode ser obtido usando o Esquema 7 iniciando deum éster de aminoácido adequadamente protegido.
ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 21</formula>
Aminas como (10) ou (35) podem ser alternativamente prepara-das usando uma seqüência mostrada no Esquema 10. Intermediário (42)pode ser preparado de uma maneira similar a uma mostrada no Esquema 1e depois reduzido para fornecer aminas primárias (10) ou (35).
Adicionalmente, os compostos I com n = 2 podem ser prepara-dos por meio de homologação dos ácidos carboxílicos correspondentes (porexemplo 8 ou 16 onde R2 = H) usando métodos conhecidos na técnica. A-lém disso, os análogos de tiocarbonila correspondentes (Composto I, X ou Zé C=S) podem ser preparados de um intermediário de lactama adequado(por exemplo, 8 ou 16 onde R2 = alquila, benzila, ou um grupo de proteçãoadequado) usando o reagente de Lawesson (vide por exemplo, J. Org.Chem. 1992, 57(14), 4000-4005; J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2694-2702). 5-ou 7-Alquila ou arilmino-6)7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanaminas(Composto I, X ou Z é C=NR3) podem ser preparadas por condensação daslactamas correspondentes (onde X ou Z é C=0) com alquila ou arilaminasna presença de POCI3 (vide por exemplo, Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal1984, 50(11), 1198-1203).
Todas as aminas de produto que existem como atropisômerospodem ser separadas em enantiômeros individuais usando métodos conhe-cidos na técnica. Por exemplo, resolução por cristalização de sais diastere-oméricos (ácido tartárico ou aminoácidos N-protegidos; vide por exemplo,Eliel, Ernest L; Wilen, Samuel H.; Doile, Michael P., Basic Organic Stereo-chemistry, Wiley, 2001), HPLC preparativa de quiral, cromatografia fluidasupercrítica de quiral, uso de enzimas, uso de agentes de derivatização dequiral (vide por exemplo, J. Org. Chem. 1983, 48(15), 2520-2527), ou prepa-ração e separação cromatográfica de derivados diastereoméricos. Alternati-vamente, estes métodos podem ser aplicados em quaisquer dos intermediá-rios na síntese destas aminas de produto.
DEFINIÇÕES
As definições a seguir aplicam-se aos termos como usados aolongo deste relatório descritivo, a menos que do contrário limitado em cir-cunstâncias específicas.
A menos que do contrário indicado, o termo "alquila" ou "alk"como aqui usado sozinho ou como parte de similar grupo ambos incluemradicais/grupos de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada ereta tendo o número especificado de átomos de carbono. Em particular, "Al-quila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificada ounão-ramificada monorradical, preferivelmente tendo de 1 a 40 átomos decarbono, mais preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono, até mesmo maispreferivelmente 1 a 6 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, butila secundária, terc-butila, n-hexila, n-octila, n-decila, n-dodecila, 2-etildodecila, tetradecila, e similares, a menos que do contrárioindicado. A menos que do contrário restrigido pela definição para o substitu-inte de alquila, tais grupos alquila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados de um membro do grupo queconsiste em halo, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) ou diarila, arilalquila,arilalquilóxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, ami-no, hidróxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila,heteroarilalcóxi, ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido,alcanoilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonila, alquilsulfonila, cicloalquilsulfo-nila, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trihaloalquila e/ou alquiltio.
A menos que do contrário indicado, o termo "cicloalquila", "car-bociclo" ou "carbocíclico" como empregado aqui sozinho ou como parte desimilar grupo inclui grupos de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmen-te insaturado (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, inclu-indo alquila monocíclica, alquila bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricíclica,contendo um total de 3 a 20 carbonos que formam o anel, preferivelmente 3a 10 carbonos, formando o anel e que pode ser fundido em 1 ou 2 anéis a-romáticos como descritos para arila que inclui por exemplo ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila e ciclodo-decila, cicloexenila,
qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 oumais substituintes como dos substituintes descritos aqui para alquila ou arila.
O termo "Arila" ou "Ar" como aqui usado sozinho ou como partede similar grupo refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 5a 20 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, fenila) ou múl-tiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftila ou antrila). Exem-plos representativos incluem, mas não são limitados a, radicais aromaticoscomo fenila, naftila, tetraidronaftila, indano e bifenila. A menos que do con-trário restrigido pela definição para o substituinte de arila, tais grupos arilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de um membro do grupo que consiste em hidrogênio, halo, haloal-quila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluo-rometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalqui-Ia, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, ariltio, arilazo,heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarileteroarila, heteroarilóxi, hidró-xi, nitro, ciano, amino, quaisquer dos substituintes de alquila descritos aqui,ou amino substituído em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que é alqui-la, arila ou quaisquer dos outros compostos de arila mencionados nas defi-nições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcar-bonila, arilcarbonila, alquil-aminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarboni-la, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, aril-carbonilamino, alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfinilalqui-la, arilsulfonilamino ou arilsulfonaminocarbonila e/ou quaisquer dos substitu-intes de alquila expostos aqui.
A menos que do contrário indicado, o termo "cicloeteroalquila","heterociclo", "grupo heterocíclico" ou "heterociclila" como aqui usado sozi-nho ou como parte de similar grupo refere-se a um grupo saturado ou insa-turado tendo um anel simples, múltiplos anéis condensados ou múltiplosanéis covalentemente unidos, de 1 a 40 átomos de carbono e de 1 a 10 he-teroátomos no anel, preferivelmente 1 a 4 heteroátomos no anel, seleciona-dos de nitrogênio, enxofre, fósforo, e/ou oxigênio. Preferivelmente, "Hetero-ciclo" ou "grupo Heterocíclico" significa um anel monocíclico ou bicíclico de 5a 7 membros estável ou heterocíclico bicíclico de 7 a 10 membros pode sersaturado, parcialmente insaturado, ou aromático, e que compreende átomosde carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados deum membro do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e emque os heteroátomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados eo heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, e inclu-indo qualquer grupo bicíclico em que quaisquer dos anéis heterocíclicos a-cima-definidos são fundidos a um anel de benzeno. Os grupos heterocícli-cos podem ser substituídos em carbono ou em um heteroátomo de nitrogê-nio, enxofre, fósforo, e/ou de oxigênio, como, mas não limitado a, os substi-tuintes descritos para alquila ou arila aqui, contanto que o composto resul-tante seja estável. Por exemplo:
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e similares.
"Heteroarila" como aqui usado sozinho ou como parte de similargrupo abrange radicais heterocíclicos insaturados. Exemplos de radicais deheteroarila incluem grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membroscontendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imida-zolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila (por exem-pio, 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, etc.) tetrazolila(por exemplo 1 H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc), etc; grupo heterociclilacondensada insaturada contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo,indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazo-lila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila (por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, etc), etc; grupo heteromonocíclico insaturados de 3 a 6 mem-bros contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc; gru-po heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo um átomo deenxofre, por exemplo, tienila, etc; grupo heteromonocíclico insaturado de 3a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogê-nio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc.) etc; grupo heteroci-clila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 áto-mos de nitrogênio (por exemplo benzoxazolila, benzoxadiazolila, etc); grupoheteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos deenxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila (porexemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.) etc; gru-po heterociclila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila,etc) e similares. Também, exemplos de grupos heteroarila incluem os seguintes:
<formula>formula see original document page 26</formula>
e similares. A menos que do contrário restrigido pela definição para o substi-tuinte de heteroarila, tais grupos heteroarila podem ser opcionalmente subs-tituídos com um ou mais substituintes, como aqueles descritos para alquilaou arila aqui.
A menos que do contrário indicado, o termo "alquenila" comoaqui usado sozinho ou como parte de similar grupo refere-se aos radicais decadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 carbo-nos, e mais preferivelmente 1 a 8 carbonos na cadeia normal incluindo umaa seis ligações duplas na cadeia normal como vinila, 2-propenila, 3-butenila,2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila, e similares. Opcionalmente, o dito grupoalquenila pode ser substituído com um ou mais substituintes, como aquelessubstituintes descritos para alquila.
A menos que do contrário indicado, o termo "alquinila" como a-qui usado sozinho ou como parte de similar grupo refere-se aos radicais decadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 carbo-nos e mais preferivelmente 2 a 8 carbonos na cadeia normal incluindo umaligação tripla na cadeia normal como 2-propinila, 3-butinila, 2-butiniía, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3-undecinila, 4-dodecinila e simila-res. Opcionalmente, o dito grupo alquinila pode ser substituído com um oumais substituintes, como aqueles substituintes descritos para alquila.
O termo "cicloalquenila" como empregado aqui sozinho ou comoparte de similar grupo refere-se aos hidrocarbonetos cíclicos parcialmenteinsaturados contendo 3 a 12 carbonos, preferivelmente 5 a 10 carbonos e 1ou 2 ligações duplas. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclobuteni-la, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, cicloexadienila, ecicloeptadienila. Opcionalmente, o dito grupo cicloalquenila pode ser substi-tuído com um ou mais substituintes, como aqueles substituintes descritospara alquila.
O termo "bicicloalquila" como empregado aqui sozinho ou comoparte de similar grupo inclui grupos de anel bicíclico saturado como, semlimitação, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano(decalin), [2.2.2]biciclooctano, e assim sucessivamente.O termo "policicloalquila" como empregado aqui sozinho ou co-mo parte de similar grupo inclui dois ou mais sistemas de anel de cicloalqui-la, como definidos aqui, em que pelo menos um átomo de carbono é umaparte de pelo menos dois sistemas de anel separadamente identificáveis. Ogrupo policicloalquila pode conter ligação entre dois átomos de carbono, porexemplo, biciclo[1.1.0]butila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[5.2.0]nonila, trici-cl[2.2.1.0,sup.1] heptila, norbornila e pinanila. O grupo policicloalquila podeconter um ou mais sistemas de anel fundido, por exemplo, decalinila (radicalde decalina) e peridroantracenila. O grupo policicloalquila pode conter umaunião de espiro em que um átomo simples é o único membro comum dosdois anéis, por exemplo, espiro[3.4]octila, espiro[3.3]heptila e espi-ro[4.5]decila.
O termo "halogênio" ou "halo" como aqui usado sozinho ou co-mo parte de similar grupo refere-se a cloro, bromo, flúor, e iodo como também CF3.
O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" como aqui usado sozinho ou co-mo parte de similar grupo, refere-se a um grupo alquila, como definido aqui,em anexo a uma porção molecular de origem através de um grupo alquila,como definido aqui.
O termo "haloalcóxi" como aqui usado sozinho ou como parte desimilar grupo refere-se aos radicais de alcóxi, como definidos aqui, outrosubstituído com um ou mais átomos de halo, como fluoro, cloro ou bromo,para fornecer os radicais de haloalcóxi. Exemplos incluem, sem limitação,fluorometóxi, clorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetóxi e fluoro-propóxi.
O termo "acila" como empregado aqui por si só ou parte de simi-lar grupo, como definido aqui, refere-se a um radical orgânico ligado a um ( ff )grupo carbonila v c '; exemplos de grupos acila incluem um grupo de subs-tituinte ligado a uma carbonila, como alcanoíla, alquenoíla, aroíla, aralcanoí-la, heteroaroíla, cicloalcanoíla, cicloeteroalcanoíla e similares.
O termo "cicloalquilalquila", "arilalquila", "cicloeteroalquila", "bici-cloalquilalquila" ou "heteroarilalquila" como aqui usado sozinho ou como par-te de similar grupo, refere-se a um grupo cicloalquila, um arila, um cicloete-ro, um bicicloalquila ou heteroarila, como definidos aqui, em anexo a umaporção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido a-qui. Exemplos representativos de arilalquila incluem, mas não são limitadosa, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, e similares.
O termo "cicloeteroalquilalquila" como aqui usado sozinho oucomo parte de similar grupo refere-se a um grupo cicloeteroalquila comodefinido aqui ligado através de um átomo de C ou heteroátomo a uma ca-deia de (CH2)r onde "r" pode ser 1 a 10.
O termo "polialoalquila" como aqui usado sozinho ou como partede similar grupo refere-se a um grupo "alquila" como definido acima, tendo 2a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes de halo, como CF3CH2, CF3 ouCF3CF2CH2-
O termo "polialoalcóxi" como aqui usado refere-se a um grupo"alcóxi" ou "alquilóxi" como definido acima tendo 2 a 9, preferivelmente de 2a 5, substituintes de halo, como CF3CH20-, CF30- ou CF3CF2CH20-.
O termo "tiol" ou "tio" como aqui usado sozinho ou como partede similar grupo, refere-se a (-S) ou (-S-).
O termo "alquiltio" ou "arilalquiltio" refere-se a um grupo alquilaou e grupo arilalquila, como definidos aqui, ligado a uma porção molecularde origem através de um grupo tiol.
O termo "alquiltioalquila" ou "arilalquiltioalquila" refere-se a umgrupo alquiltio ou e grupo arilalquiltio, como definidos aqui, ligado a umaporção molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "hidróxi" como aqui usado sozinho ou como parte desimilar grupo, refere-se ao grupo um --OH.
O termo "hidroxialquila" como aqui usado sozinho ou como partede similar grupo, refere-se a um grupo hidroxila, como definido aqui, em a-nexo a uma porção molecular de origem através de um grupo alquila, comodefinido aqui.
O termo "ciano" como aqui usado sozinho ou como parte de si-milar grupo, refere-se a um grupo --CN.O termo "nitro" como aqui usado, refere-se a um grupo -N02.
O termo "sulfinila", quer usado sozinho quer ligado a outros ter-mos como alquilsulfinila, denota respectivamente radicais divalentes --S(O)-.
O termo "alquilsulfinila" como aqui usado sozinho ou como partede similar grupo, refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, em anexoa uma porção molecular de origem através de um grupo sulfinila, como defi-nido aqui.
O termo "sulfonila" como aqui usado sozinho ou como parte desimilar grupo, refere-se a um grupo S02.
O termo "alquilsulfonila" ou "aminossulfonila", como aqui usado,refere-se a um grupo alquila ou amino, como definido aqui, em anexo a umaporção molecular de origem através de um grupo sulfonila, como definidoaqui.
O termo "amino" como empregado aqui, refere-se a um grupoNH3 ou uma ligação de amina: -NRa-, em que Ra pode ser como descritoabaixo na definição para "amino substituído".
O termo "amino substituído" como empregado aqui sozinho oucomo parte de similar grupo refere-se a amino substituído com um ou doissubstituintes. Por exemplo, NRaRb, em que Ra e Rb podem ser os mesmosou diferentes e são, por exemplo escolhidos de hidrogênio, alquila, cicloal-quila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocíclico, ari-lalquila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalqui-lalquila, haloalquila, hidrooxialquila, alcoxialquila ou tioalquila. Estes substitu-intes podem ser opcionalmente também substituídos com quaisquer dossubstituintes de alquila como expostos acima. Além disso, os substituintesde amino podem ser considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados para formar 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-azepinila, 4-morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila, 4-alquil-1 -piperazinila, 4-arilalquil-1-piperazinila, 4-diarilalquil-1-piperazinila, 1-pirrolindinila, 1-piperidinila, ou 1-azepinila, opcionalmente substituídos com alquila, alcóxi, alquiltio, halo, tri-flourometila ou hidroxila.
O termo "dialquilamino" como empregado aqui sozinho, ou comoparte de similar grupo, refere-se a um grupo amino substituído tendo doissubstituintes de alquila. Por exemplo, NRaRt>, em que Ra e Rb são cada umgrupo alquila, como definido aqui.
O termo "carbonila" como aqui usado, refere-se a um grupo -C(O)-.
O termo "aminocarbonila", "alquilcarbonila", "alcoxicarbonila","arilcarbonila", "alquinilaminocarbonila", "alquilaminocarbonila" e "alquenila-minocarbonila" como aqui usados, referem-se a um grupo amino, grupo al-quila, grupo alcóxi, grupo arila, grupo alquinilamino, grupo alquilamino ou umgrupo alquenilamino, como definido aqui, em anexo a uma porção molecularde origem através de um grupo carbonila, como definido aqui.
O termo "heteroarilamino", "arilamino", "alquilamino", "alquilcar-bonilamino", "arilcarbonilamino", "alquilsulfonilamino", "alquilaminocarboni-lamino" ou "alcoxicarbonilamino" como aqui usado, refere-se a um grupoheteroarila, arila, alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilsulfonila, alqui-laminocarbonila ou alcoxicarbonila como definidos aqui, em anexo a umaporção molecular de origem através de um grupo amino, como definido aqui.
O termo "sulfonamido" refere-se a—S(0)2- NRaRb, em que Ra eRb são como definidos acima para "amino substituído".
O termo "alquilcarbonilóxi" como aqui usado, refere-se a umgrupo "alquil-CO--0-", em que alquila é como definida acima.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descriçãoinclui, sem limitação, circunstâncias onde o dito evento ou circunstância o-corre e circunstâncias em que não. Por exemplo, alquila opcionalmentesubstituída significa que alquila pode ou não ser substituída por aquelesgrupos enumerados na definição de alquila substituída.
"Substituído", como aqui usado, expresso ou incluído e querprecedido por "opcionalmente" ou não, significa que qualquer um ou maishidrogênio no átomo designado (C, N, etc.) é substituído com uma seleçãodo grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado nãoseja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Porexemplo, quando um CH2 for substituído por um substituinte de ceto (= O),então 2 hidrogênios são substituídos no átomo. Combinações de substituin-tes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultamem compostos estáveis. Também, quando mais de uma posição em umaestrutura dada pude ser substituída com um substituinte selecionado de umgrupo especificado, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes emcada posição.
O termo "pró-droga" denota um composto que, sob administra-ção a um indivíduo, sofre conversão química através de processos metabó-licos ou químicos para render um composto da fórmula (I), e/ou um sal e/ousolvato destes. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi podemformar ésteres fisiologicamente hidrolizaveis que servem como pró-drogassendo hidrolisados no corpo para render os compostos da fórmula (I) per se.
Tais pró-drogas são preferivelmente administrados oralmente uma vez quehidrólise em muitas circunstâncias ocorre principalmente sob a influênciadas enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde oéster per se é ativo, ou naquelas circunstâncias onde hidrólise ocorre nosangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolizaveis de compostosda fórmula (I) por exemplo acetatos, pivalatos, metilcarbonatos e benzoatos,e inclui Ci-6 alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-6 alquila, por exemplo acetoximetila, pivaloiloximetila ou propi-oniloximetila, Ci-6 alcoxicarbonilóxi-Ci-6 alquila, por exemplo metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metila-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e similares ésteres fisiologicamentehidrolizaveis bem-conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas penicilina ede cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas conven-cionais conhecidas na técnica.
Exemplos de éster de pró-droga incluem os grupos a seguir:(1 -alcanoilóxi)alquila como,
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em que Rz, R* e Ry são H, alquila, arila ou arilalquila; porém, RzO não podeser HO.
Exemplos de tais ésteres de pró-droga incluem
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Outros exemplos de ésteres de pró-droga adequados incluem
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Rz pode ser H, alquila (como metila ou t-butila), arilalquila (comobenzila) ou arila (como fenila); Rv é H, alquila, halogênio ou alcóxi, Ru é al-quila, arila, arilalquila ou alcoxila, e n1 é 0, 1 ou 2.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-droga, vide:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, págs. 309-396, editado por K.Widder, et ai (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado porKrosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application ofProdrugs" por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, págs.1-38 (1992); e
d) The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth et al., Cap. 31(Academic Press 1996).
Tudas as referências acima são incorporadas aqui por referên-cia.
O termo "tautômero" refere-se aos compostos da fórmula (I) esais destes que podem existir em sua forma tautomérica, em que os átomosde hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as liga-ções químicas entre os átomos das moléculas são por conseguinte rearran-jados. Deveria ser entendido que todas as formas tautoméricas, à medidaque elas podem existir, estão incluídos dentro da invenção.
O termo "sal" e "sais" farmaceuticamente aceitáveis tambémincluem sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com á-cidos inorgânicos fortes, como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico,ácido fosfórico ou um ácido hidroálico como HCI ou HBr, com ácidos carbo-xílicos orgânicos fortes, como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos decarbono que são insubstituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio,por exemplo ácido acético, como ácidos dicarboxílico saturado ou insatura-do, por exemplo ácido oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, ácidoftálico ou tereftálico, como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido as-córbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, como aminoácidos, (porexemplo ácido aspártico ou glutâmico ou lisina ou arginina), ou ácido ben-zóico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, como ácidos (CrC4) alquil ouarilsulfônicos que são insubstituídos ou substituídos, por exemplo por halo-gênio, por exemplo ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção imediatasão contemplados, ou em admistão ou em forma pura ou substancialmentepura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricosem quaisquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um ou os substitu-intes R. Por conseguinte, os compostos da fórmula I podem existir em for-mas enantioméricas ou diastereoméricas ou em suas misturas. Os proces-sos para preparação podem utilizar racematos, enantiômeros ou diastereô-meros como materiais de partida. Quando produtos diastereoméricos ouenantioméricos forem preparados, eles podem ser separados por métodosconvencionais por exemplo, cristalização cromatográfica ou fracionária.
Os compostos inventivos podem ser na forma livre ou solvatada(por exemplo hidrato).
As condições, doenças e enfermidades coletivamente referidascomo "complicações diabéticas" incluem retinopatia, neuropatia e nefropatia,disfunção erétil, cura de ferida demorada, e outras complicações conhecidasda diabetes.
Uma administração de um agente terapêutico da invenção incluiadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente dainvenção. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usadorefere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar ou impediruma condição tratável por administração de uma composição da invenção.Aquela quantidade é a quantidade suficiente para apresentar um efeito de-tectável terapêutico ou preventivo ou de melhora. O efeito pode incluir, porexemplo, tratamento ou prevenção das condições listadas aqui. A quantida-de eficaz precisa para um indivíduo dependerá do tamanho do indivíduo esaúde, da natureza e extensão da condição sendo tratada, recomendaçõesdo médico do tratamento, e das terapêuticas ou combinação de terapêuticasselecionadas para administração. Desse modo, não é útil especificar umaquantidade eficaz exata com antecedência.
O termo "outro tipo de agentes terapêuticos" como empregadoaqui inclui, mas não é limitado a um ou mais agentes antidiabéticos (diferen-tes de inibidores de DPP-IV da fórmula I), um ou mais agentes de antiobesi-dade, um ou mais agentes antihipertensivos, um ou mais agentes anti-plaquetas, um ou mais agentes antiateroscleróticos e/ou um ou mais agen-tes de redução de lipídios (incluindo agentes anti-aterosclerose).
UTILIDADES E COMBINAÇÕES
A. UTILIDADES
Os compostos da presente invenção possuem atividade comoinibidores da dipeptidil peptidase IV que é encontrada em uma variedade detecidos, como o intestino, fígado, pulmão e rim de mamíferos. Por meio dainibição de dipeptidil peptidase IV in vivo, os compostos da presente invenção possuem a habilidade para potencializar níveis endógenos de GLP-1(7-36) e atenuar a formação de seu antagonista GLP-1 (9-36).
Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podemser administrados a mamíferos, preferivelmente seres humanos, para o tra-tamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não limitados a, tratar ou tardar a progressão ou princípio de diabetes (preferi-velmente do tipo II, tolerância de glicose prejudicada, resistência à insulina,e complicações diabéticas, como nefropatia, retinopatia, neuropatia e cata-ratas), hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, ní-veis de sangue elevados de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia,hipertrigliceridemia, obesidade, cura de feridas, isquemia de tecido, ateros-clerose e hipertensão. Os compostos da presente invenção podem tambémser utilizados para aumentar os níveis no sangue de lipoproteína de densi-dade alta (HDL).
Além disso, as condições, doenças, e enfermidades coletiva-mente referidas como "Síndrome X" ou Síndrome Metabólica como detalha-da em Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), podemser tratadas empregando os compostos da invenção.
B. COMBINAÇÕES
A presente invenção inclui dentro de seu escopo composiçõesfarmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da fórmula I, so-zinho ou em combinação com veículo ou diluente farmacêutico. Opcional-mente, compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, emcombinação com outros compostos da invenção, ou em combinação comum ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente antidiabé-tico ou outro material farmaceuticamente ativo.
Outros "agentes terapêuticos" adequados para combinação como composto da presente invenção incluem, mas não são limitados a, agen-tes terapêuticos conhecidos úteis no tratamento dos distúrbios acima men-cionados incluindo: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglicêmicos; a-gentes hipolipidêmicos/redutores de lipídios; agentes antiobesidade; agentesantihipertensivos, e supressores de apetite. Agentes terapêuticos adicionaisadequados para combinação com o composto da presente invenção incluemagentes para tratar infertilidade, agentes para tratar síndrome de ovário poli-cístico, agentes para tratar um distúrbio de crescimento e/ou fragilidade, umagente anti-artrite, agentes para inibir e impedir rejeição de aloenxerto emtransplantação, agentes para tratar doença auto-imune, um agente anti-AIDS, agentes para tratar doença/síndrome de intestino inflamatório, agen-tes para tratar anorexia nervosa e um agente antiosteoporose.Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para o uso emcombinação com o composto da presente invenção incluem biguanidas (porexemplo, metformina ou fenformina), inibidores de glucosidase (por exem-plo, acarbose ou miglitol), insulinas (incluindo secretagogues de insulina ousensibilizadores de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoni-luréias (por exemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida e glipi-zida), combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance®), tia-zolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), ago-nistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonista de PPAR al-fa/gamas duais, agonistas de PPAR-delta, agonistas de PPAR-alfa/gama/delta triplos, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de pro-teína ligadora de ácido graxo (aP2), peptídeo semelhante a glucagon 1(GLP-1) ou outros agonistas do receptor de GLP-1, inibidores de STLT2 esimilares inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4).
Outras tiazolidinodionas adequadas incluem MCC-555 de Mitsu-bishi (descrita na patente U. S. No. 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfi-zer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi).
Exemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonistas de PPAR-delta, e agonista de PPAR alfa/gama duais inclu-em muraglitizar, peliglitazar, AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544(Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), LY-919818 (Lilly/Ligand),KRP297 (Kyorin Merck) como também aqueles descritos por Murakami et al,
"A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation -Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker FattyRats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 e na Patente U. S. No.6.653.314, a descrição desta é incorporada aqui por referência, empregandodosagens como expostas aqui, cujos compostos designados como preferi-dos são preferidos para o uso aqui.
Inibidores de aP2 adequados incluem aqueles descritos no pe-dido de patente U. S. No. 09/391.053, depositado em 7 de setembro de1999, e no pedido de patente U. S. No. 09/519.079, depositado em 6 demarço de 2000, empregando dosagens como expostas aqui.
Outros inibidores de DPP4 adequados incluem saxagliptina, a-queles descritos em WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIO-DRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG),NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como descritos por Hughes et al, Biochemistry,38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolino-3-carboxílico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med.Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas e 4-cianopirrolididas,como descritos por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No.22, págs 1163-1166 e 2745-2748 (1996), os compostos descritos no pedidode patente U. S. No. 10/899641, WO 01/868603 e patente U. S. 6.395.767,empregando dosagens como expostas nas referências acima.
Outras meglitinidas adequadas incluem nateglinida (Novartis) ouKAD1229 (PF/Kissei).
Exemplos de agentes antihiperglicêmicos adequados para o usoem combinação com o composto da presente invenção incluem peptídeosemelhante a glucagon 1 (GLP-1), como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36)amida, GLP-1 (7-37) (como descritos na patente U. S. No. 5.614.492), comotambém exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglu-tida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Con-juchem Inc), e os compostos descritos em WO 03/033671.
Exemplos de agentes hipolipidêmicos/redutores de lipídios ade-quados para o uso em combinação com o composto da presente invençãoincluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA reductase,inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores deACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, ini-bidores de co-transportador de Na+ ileal/ácido biliar, sobre-reguladores deatividade do receptor de LDL, seqüestrantes de ácido da bílis, proteína detransferência de éster de colesterol (por exemplo, Inibidores de CETP, comoCP-529414 (Pfizer) e JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (comodescritos acima) e/ou ácido nicotínico e derivados destes.
Inibidores de MTP que podem ser empregados como descritosacima incluem aqueles descritos na patente U. S. No. 5.595.872, patente U.S. No. 5.739.135, patente U. S. No. 5.712.279, patente U. S. No. 5.760.246,patente U. S. No. 5.827.875, patente U. S. No. 5.885.983 e patente U. S.No. 5.962.440.
Os inibidores de HMG CoA reductase que podem ser emprega-dos em combinação com um ou mais do composto da fórmula I incluem me-vastatina e compostos relacionados, como descritos na patente U. S. No.3.983.140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, como descri-tos na patente U. S. No. 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados,como descritos na patente U. S. No. 4.346.227, sinvastatina e compostosrelacionados, como descritos nas patentes U. S. Nos. 4.448.784 e4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA reductase que podem ser empre-gados aqui incluem, mas não são limitados a, fluvastatina, descrita na pa-tente U. S. No. 5.354.772, cerivastatina, como descrita nas patentes U. S.Nos. 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina, como descrita nas patentes U. S.Nos. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104, atavastatina (nisvastati-na de Nissan/Sankyo (NK-104)), como descrita na patente U. S. No.5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como descrita napatente U. S. No. 5.260.440, e compostos de estatina relacionados descritosna patente U. S. No. 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de meva-lonolactona, como descritos na patente U. S. No. 4.613.610, análogos deindeno de derivados de mevalonolactona, como descritos no pedido de pa-tente do PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1 -il substituído)-alquil)piran-2-onas ederivados destas, como descritos na patente U. S. No. 4.647.576, SearleSC-45355 (um derivado de ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroaceta-to, análogos de imidazol de mevalonolactona, como descritos no pedido depatente do PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico, como descritos na Patente francesa No. 2,596,393, pirrol2,3-dissubstituído, furano e derivados de tiofeno, como descritos no Pedidode Patente europeu No. 0221025, análogos de naftila de mevalonolactona,como descritos na patente U. S. No. 4.686.237, octaidronaftalenos, comodescritos na patente U. S. No. 4.499.289, análogos de ceto de mevinolin(lovastatina), como descritos no Pedido de Patente europeu No.0142146 A2,e derivados de quinolina e de piridina, como descritos nas patentes U. S.Nos. 5.506.219 e 5.691.322.
Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina,sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD-4522.
Além disso, os compostos de ácido fosfínico úteis em inibir CoAHMG reductase, como aqueles descrito em GB 2205837, são adequadospara uso em combinação com o composto da presente invenção.
Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para o uso aquiincluem, mas não são limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos na patenteU. S. No. 5.712.396, aqueles descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988,Vol. 31, No. 10, págs. 1869-1871, incluindo isoprenóide (fosfinil-metila)fosfonatos, como também outros inibidores de esqualeno sintetaseconhecidos, por exemplo, como descritos na patente U. S. No. 4.871.721 e4.924.024 e em Biller, S. A., Neuenschwander, K. Ponpipom, M. M., e Poul-ter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Além disso, outros inibidores de esqualeno sintetase adequadospara o uso aqui incluem os pirofosfatos de terpenóide descritos por P. Ortizde Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo A de di-fosfato de farnesila e análogos de pirofosfato de pré-esqualeno (PSQ-PP)como descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soe, 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos relatados por McCIard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987,109, 5544 e ciclopropanos relatados por Capson, T. L, dissertação dePh.D., junho, 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Abstract, Table of Con-tents, págs 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Os derivados de ácido fíbrico que podem ser empregados emcombinação com o composto da fórmula I incluem fenofibrato, genfibrozil,clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol, e com-postos relacionados, como descritos na patente U. S. No. 3.674.836, probu-col e genfibrozil sendo preferidos, seqüestrantes de ácido da bílis, como co-lestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), comotambém lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanola-mina N-substituída), imanixil (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), istigmas-tanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Aji-nomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, Cyanamid CL-277,082 americano e CL-283.546 (derivados de uréiadissubstituída), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), como descritosna patente U. S. No. 4.759.923, cloreto de poli(dialildimetilamônio) de aminaquaternária e ionenos, como descritos na patente U. S. No. 4.027.009, esimilares agentes redutores de colesterol sérico conhecidos.
O inibidor de ACAT que pode ser empregado em combinaçãocom o composto da fórmula I inclui aqueles descritos em Fármacos do Futu-ro 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective inthe prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nico-losi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1), 77-85; "The phar-macological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolip-idemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion ofApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev.(1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipi-demic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause etal, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation:Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; "A-CAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr.Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyltransferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterolacyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemicactivity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
O agente hipolipidêmico pode ser um sobre-regulador de ativi-dade de receptor de LD2, como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) eLY295427 (Eli Lilly).
Exemplos de inibidor de absorção de colesterol adequados parao uso em combinação com o composto da invenção incluem SCH48461 (S-chering-Plough), como também aqueles descritos em Atherosclerosis 115,45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Exemplos de inibidores de co-transportador de Na+ ileal/ácido dabílis para o uso em combinação com o composto da invenção incluem com-postos como descritos em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Os inibidores de lipoxigenase que podem ser empregados emcombinação com o composto da fórmula I incluem inibidores de 15-lipoxigenase (15-LO), como derivados de benzimidazol, como descritos emWO 97/12615, inibidores de 15-LO, como descritos em WO 97/12613, isoti-azolonas, como descritos em WO 96/38144, e inibidores de 15-LO, comodescritos por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significantantioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, e Cor-nicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutíc Targetfor Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Exemplos de agentes antihipertensivos adequados para o usoem combinação com o composto da presente invenção incluem bloqueado-res adrenérgicos betas, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T; porexemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradila), diuréti-cos (por exemplo, clorotiazida, hidroelorotiazida, flumetiazida, hidroflumetia-zida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida,benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, muso-limina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona), inibidores derenina, inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, ena-lapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril),antagonistas de receptor A-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan),antagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compos-tos descritos nas patentes U. S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265), antagonistade ET/AM dual (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibi-dores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibido-res de NEP-ACE duais) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat), e nitrato.
Exemplos de agentes antiobesidade adequados para o uso emcombinação com o composto da presente invenção incluem um agonistabeta-3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de se-rotonina (e dopamina), um fármaco de receptor beta tiróide, agonistas de5HT2C, (como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 como SinápticoSNAP-7941 e Takeda T-226926, agonistas de receptor de melanocortina(MC4R), antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melani-na (MCHR) (como Sináptico SNAP-7941 e Takeda T-226926), moduladoresde receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, anta-gonistas de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e de NPY4, agonistasde fator de liberação de corticotropina, moduladores de receptor-3 de hista-mina (H3), inibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores de receptor de adino-pectina, inibidores de reabsorção de monoamina ou agentes de liberação,um fator neurotrófico ciliar (CNTF, como AXOKINE® por Regeneron), BDNF(fator neurotrófico derivado de cérebro), leptina e moduladores de receptorde leptina, antagonistas de receptor canabinóide-1 (como SR-141716 (Sa-nofi) ou SLV-319 (Solvay)), e/ou um agente anoréxico.
Os agonistas adrenérgicos betas 3 que podem ser opcionalmen-te empregados em combinação com o composto da presente invenção in-cluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer,)ou outros agonistas beta 3 conhecidos, como descritos nas patentes U. S.Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064.
Exemplos de inibidores de lipase que podem ser opcionalmenteempregados em combinação com o composto da presente invenção incluemorlistat ou ATL-962 (Alizyme).O inibidor de reabsorção de serotonina (e dopoamina) (ou ago-nistas de receptor de serotonina) que pode ser opcionalmente empregadosem combinação com um composto da presente invenção podem ser BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina(Regeneron).
Exemplos de compostos de receptor beta da tiróide que podemser opcionalmente empregados em combinação com o composto da presen-te invenção incluem ligandos de receptor da tiróide, como aqueles descritosem W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) e WO00/039077 (Ka-roBio).
Os inibidores de reabsorção de monoamina que podem ser op-cionalmente empregados em combinação com o composto da presente in-venção incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, pa-roxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutrami-na, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol.
O agente anoréxico que pode ser opcionalmente empregado emcombinação com o composto da presente invenção inclui topiramato (John-son & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol.
As patentes e pedidos de patente acima mencionados são in-corporados aqui por referência.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados emcombinação com o composto da presente invenção, podem ser usados, porexemplo, naquelas quantidades indicadas na Physician's Desk Reference,como nas patentes expostas acima ou como do contrário determinados poralguém versado na técnica.
Onde o composto da invenção for utilizado em combinação comum ou mais outros agentes terapêuticos, simultânea ou seqüencialmente, asrazões de combinação e faixas de dosagem a seguir são preferidas.
Onde o outro agente antidiabético for uma biguanida, o compos-to da fórmula I será empregado em uma razão de peso para a biguanidadentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cer-ca de 0,1:1 a cerca de 5:1.
O composto da fórmula I será empregado em uma razão de pe-so para o inibidor de glucosidase dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cercade 100:1, preferivelmente de cerca de 0,5:1 a cerca de 50:1.
O composto da fórmula I será empregado em uma razão de pe-so para a uréia de sulfonila na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1,preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
O composto da fórmula I será empregado em uma razão de pe-so para a tiazolidinediona em uma quantidade dentro da faixa de cerca de0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
Onde presente, o agente antidiabético de tiazolidinodiona podeser empregado em quantidades dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de2000 mg/dia que podem ser administradas em doses simples ou divididasuma a quatro vezes ao dia.
Opcionalmente, a uréia de sulfonila e tiazolidinodiona podem serincorporadas em um comprimido simples com o composto da fórmula I emquantidades de menos que cerca de 150 mg.
Onde presente, metformina ou seu sal pode ser empregado emquantidades dentro da faixa de cerca de 500 a cerca de 2000 mg ao dia quepodem ser administradas em doses simples ou divididas diariamente uma aquatro vezes.
Onde presente, os peptídeos de GLP-1 podem ser administra-dos em formulações bucais orais, por administração nasal ou parenteral-mente como descrito nas patentes U. S. Nos. 5.346.701 (TheraTech),5.614.492 e 5.631.224 que são incorporadas aqui por referência.
O composto da fórmula I será empregado em uma razão de pe-so para a meglitinida, agonista de PPAR-gama, agonista de PPAR-alfa/gama dual, agonistas de PPAR-delta, agonista de PPAR-alfa/gama/delta triplo, inibidor de aP2 ou outro inibidor de DPP4 dentro dafaixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,2:1a cerca de 10:1.
O composto da fórmula I da invenção será em geral empregadoem uma razão de peso para o agente hipolipidêmico (estava presente), den-tro da faixa de cerca de 500:1 a cerca de 1:500, preferivelmente de cerca de100:1 a cerca de 1:100.
Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obti-do empregando o inibidor de MTP em uma quantidade dentro da faixa decerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg e preferivelmente de cerca de 0,1mg a cerca de 100 mg, uma a quatro vezes diariamente.
Uma forma de dosagem oral preferida, como comprimidos oucápsulas, conterá o inibidor de MTP em uma quantidade de cerca de 1 acerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 400 mg, e maispreferivelmente de cerca de 5 a cerca de 250 mg, uma a quatro vezes diari-amente.
Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obti-do empregando um inibidor de HMG CoA reductase em uma quantidadedentro da faixa de cerca de 1 a 2000 mg, e preferivelmente de cerca de 4 acerca de 200 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, como comprimidos oucápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA reductase em uma quantidade decerca de 0,1 a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de80 mg, e mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg.
O inibidor de esqualeno sintetase pode ser empregado em do-sagens em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 10 mg a cerca de2000 mg e preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, como comprimidos oucápsulas o inibidor de esqualeno sintetase conterá em uma quantidade decerca de 10 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de200 mg.
O composto da fórmula I pode ser administrado para quaisquerdos usos descritos aqui por quaisquer meios adequados, por exemplo, oral-mente, como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublin-gualmente; bucalmente; parenteralmente, como por injeção subcutânea,intravenosa, intramuscular, ou intra-esternal ou técnicas dê infusão (por e-xemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injetáveisestéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, comoatravés de pulverização por inalação; topicamente, como na forma de umcreme ou ungüento; ou retalmente como na forma de supositórios; em for-mulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
Para realizar um método preferido da invenção para tratarquaisquer das doenças descritas aqui, como diabetes e doenças relaciona-das, uma composição farmacêutica será empregada contendo um ou maisdo composto da fórmula I, com ou sem outro(s) agente(s) antidiabético(s)e/ou agente(s) antihiperlipidêmico(s) e/ou outro(s) tipo(s) agente(s) terapêu-tico(s) em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A composi-ção farmacêutica pode ser formulada empregando veículos ou diluentes só-lidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropri-ado para o modo de administração desejada, como veículos, excipientes,aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis e similares. O composto pode seradministrado em espécies mamíferas incluindo os seres humanos, maca-cos, cães, etc. por uma rota oral, por exemplo, na forma de comprimidos,cápsulas, contas, grânulos ou pós, ou eles podem ser administrados poruma rota parenteral na forma de preparações injetáveis, ou eles podem seradministrados intranasalmente ou em emplastos transdérmicos. Formula-ções sólidas típicas conterão de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de umcomposto da fórmula I. A dose para adultos é preferivelmente entre 1 e2,000 mg ao dia que pode ser administrada em uma dose simples ou naforma de doses individuais de 1 -4 vezes ao dia.
Uma preparação injetável típica pode ser produzida por assepti-camente colocando 250 mg de composto da fórmula I em um frasco, assep-ticamente por secagem por congelação e vedação. Para o uso, os conteú-dos do frasco são misturados com 2 ml de solução salina fisiológica, paraproduzir uma preparação injetável.
Será entendido que o nível de dose específico e freqüência dedosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e depende-rão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específi-co empregado, a estabilidade metabólica e comprimento de ação destecomposto, as espécies, idade, peso do corpo, saúde geral, sexo e dieta doindivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinaçãode fármaco, e severidade da condição particular.
Atividade inibidora de DPP-4 dos compostos da presente inven-ção pode ser determinada pelo uso de um sistema de ensaio in vitro quemede o grau na inibição de clivagem mediada por DPP-4 de um substratoapropriado ou pseudo-substrato. Constantes de inibição (valores Ki) para osinibidores de DPP-4 da invenção podem ser determinadas pelo método des-crito na seção experimental abaixo.
CLONAGEM, EXPRESSÃO E PURIFICAÇÃO DE DPP-4 HUMANO
Para gerar DPP-4 humano, PCR (polimerase de marcador Ver-melho, Sigma) foi executada em cDNA Humano de placenta (Clontech) u-sando dois preparadores, ACGCCGACGATGAAGACA e AGGTAAAGAGA-AACATTGTT, com base na seqüência de nucleotídeo do clone humano(número de acesso M74777). Foram clonados produtos de PCR no vetor deTOPO de pcDN4/HisMax (Invitrogene). Para transfecção estável de célulasde CHO-DG44, DPP4 foi re-submetido à PCR usando preparadores GG-TACCAGCGCAGAGGCTT e CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG paragerar sítios de Kpnl e Xhol. Os sítios de Kpnl e Xhol foram usados para ex-trair o gene marcado com HIS N-terminal. O Seu marcador que poderia serclivado e removido por Enterocinase, foi incluído para permitir purificaçãousando a coluna de afinidade de TALON. O gene foi depois ligado nos sítiosde Kpnl e Xhol do vetor de pD16 para transfecção estável. Linhagens celu-lares estáveis foram geradas transfeccionando o vetor de expressão em cé-lulas de ovário de hamster chinês (CHO-DG44) usando eletroporação. Alinhagem celular de CHO-DG44 foi crescida em meios de PFCHO suple-mentado com HT (glicina, hipoxantina e timidina, Invitrogene), glutamina eRecombulina (ICN). Depois 1x107 células/ml foram colhidas, transfecciona-das com 60 ug de DNA usando eletroporação a 300V, e depois transferidaspara um frasco de T75. No terceiro dia seguindo transfecção, o suplementode HT foi removido e seleção foi iniciada com metotrexato (MTX, 10 nM,ICN). Após um adicional de 10 dias, as células foram banhadas em cavida-des individuais de placas de 96 cavidades. A cada 10 dias a concentraçãode MTX foi aumentada duas a três vezes, até um máximo de 400 nM. Sele-ção de linhagem celular estável final foi com base no rendimento e atividadeda proteína expressa.
Uma tentativa para purificar DPP-4 recombinante usando resinade Talon não era eficiente, resultando em rendimentos pequenos, com amaioria da atividade de DPP passando pela coluna. Portanto, proteína foitambém purificada usando permuta de ânion convencional (Sepharose Q),filtração em gel (S-200) e colunas de resolução alta de MonoQ. A proteínafinal rendeu uma banda simples em géis de SDS-PAGE. Análise de seqüên-cia de aminoácido indicou duas populações de DPP-4 na amostra. Umaporção da proteína teve 27 aminoácidos truncados do término N, enquanto aoutra estava carecendo dos 37 aminoácidos N-terminais. Isto sugere quedurante o isolamento o domínio de transmembrana inteiro (incluindo marca-dor His) é removido através de proteases presentes nas células de CHO.Concentração de proteína total foi medida usando o método de tingimentode Bradford e a quantidade do DPP-4 ativo foi determinada através de titu-lação da enzima com um inibidor previamente caracterizado (Ki = 0,4 nM).
Nenhum comportamento bifásico foi observado durante a inibição ou catali-se, sugerindo que ambas as populações de proteína são funcionalmenteidênticas.
ENSAIOS DE INIBIÇÃO DE DPP-4
Inibição da atividade de DPP-4 humano foi medida sob condi-ções de estado constante seguindo o aumento de absorbância a 405 nm naclivagem do pseudo-sübstrato, Gly-Pro-pNA. Ensaios foram executados emplacas de 96 cavidades usando uma leitora de placa Thermomax. Tipica-mente as reações continham 100 ul de tampão de ATE (100 mM Aces, 52mM Tris, 52 mM etanolamina, pH 7,4), 0,45 nM de enzima, ou 120 ou 1000uM de substrato (S < Km e S > Km, Km = 180 uM) e concentração variáveldo inibidor. Para assegurar condições de estado constante para inibidoresde ligação lenta, a enzima foi pré-incubada com o composto durante 40 mi-nutos antes da adição de substrato, para iniciar a reação. Todas as diluiçõesseriais de inibidor foram em DMSO e concentração de solvente final nãoexcedeu a 1 %.
Potência do inibidor foi avaliada ajustando os dados de inibiçãoà curva isotérmica de ligação:
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde vi é a velocidade de reação inicial em concentrações diferentes de ini-bidor I; vê a velocidade de controle na ausência de inibidor, faixa é a dife-rença entre a velocidade desinibida e base; base é a taxa de hidrólise desubstrato espontânea na ausência de enzima, n é o coeficiente de Hill.
IC50s calculadas em cada concentração de substrato foram con-vertidas para Ki assumindo inibição competitiva de acordo com:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Todos os inibidores foram competitivos como julgado por umacordo muito bom de valores de Ki obtidos dos ensaios em concentraçõesde substrato altas e baixas. Em casos onde IC50 em concentração baixa desubstrato estava perto da concentração da enzima usada no ensaio, os da-dos foram ajustados à equação de Morrison1, para responder pela depleçãodo inibidor livre:
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde vi e vO são as velocidades de estado constante medidas na presençae ausência de inibidor, E concentração de enzima.
Cada IC50 foi também refinada para Ki, para responder pelaconcentração de substrato no ensaio usando a equação (2).
ABREVIAÇÕES
1 Morrison, JF, Walsh, CT. Advances in Enzymology. 61 (1988), 201-206.As abreviações a seguir são empregadas nos Exemplos e emoutro lugar aqui:
Ph = fenila
Bn = benzila
i-Bu = iso-butila
Me = metila
Et = etila
Pr = propila
Bu = butila
Boc ou BOC = rerc-butoxicarbonila
Cbz = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila
HOAc ou AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etila
Hex = hexanos
CHCI3 = clorofórmio
CH2CI2 = diclorometano
THF = tetraidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
Pd/C = paládio em carbono
LÍBH4 = boroidreto de lítio
NaBH4 = boroidreto de sódio
MsCI = cloreto de metanossulfonila
DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio
TEA = trietilamina
min = minuto(s)
h ou hr = hora(s)
L = litro
ml = mililitro
ul = microlitro
g = grama(s)mg = miligrama(s)mol = mol(s)mmol = milimol(s)meq = miliequivalenteTA = temperatura ambientesat ou safd = saturadoaq. = aquoso
TLC = cromatografia de camada finaRt = tempo de retençãomp = ponto de fundição
HPLC = cromatografia líquida de alto desempenhoHPLC Prep = HPLC preparativa
Solvente A (HPLC Prep): 90 % de H2O/10 % de MeOH + 0,1 % de TFASolvente B (HPLC Prep): 90 % de MeOH/10 % de H20 + 0,1 % de TFALC/MS = cromatografia líquida de desempenho alto/espectrometria de massa
MS ou Mass Spec = espectrometria de massaHRMS = espectrometria de massa de resolução altaRMN = ressonância magnética nuclearequiv = equivalente(s)
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para descrever a invençãoem mais detalhes. Estes exemplos, que expõem o melhor modo presente-mente contemplado para realizar a invenção, são intencionados ilustrar enão limitar a invenção.
Em geral, compostos preferidos da presente invenção, como oscompostos particulares descritos nos exemplos a seguir, foram identificadospara inibir a atividade catalítica de dipeptidil peptidase IV em concentraçõesequivalentes a, ou mais potentemente que, 10 uM, preferivelmente 5 uM,mais preferivelmente 3 uM, assim demonstrando que os compostos da pre-sente invenção possuem utilidade como inibidores eficazes de dipeptidilpeptidase IV. Potências podem ser calculadas e expressadas ou comoconstantes de inibição (valores Ki) ou como valores de IC50 (concentraçãode inibidor 50 %), e referir à atividade medida empregando o sistema de en-saio in vitro descrito aqui.
EXEMPLO 1
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-fenil-6,7-diidropirrolf3,4-òlpiridina-5-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplo 1 A. 2-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(2-metóxi-2-oxoetil)-6-metila-1,4-diidropiridina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 2,4-diclorobenzaldeído (2,3 g, 12,9 mmol), 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (2,2 g, 12,9 mmol), benzilamina (80,0 mg, 0,8mmol), e ácido acético (55,0 mg, 0,9 mmol) em álcool isopropílico (15 ml) foiagitada em temperatura ambiente por 65 h. 3-aminocrotonato de metila (1,6g, 14,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitação continuada emtemperatura ambiente por 24 h. A reação foi extinguida com HCI concentra-do (1 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A misturade reação foi depois concentrada a vácuo, diluída com éter dietílico, filtradae evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea(coluna de 120 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para render Exemplo 1A(4,2 g, 79 % de rendimento) como um óleo amarelo, pegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,11 (q, J =7,2 Hz, 2H), 4,86 e 4,97 (ABq, J= 14,0 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,40 (s amplo,1H), 7,13 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H). [M+H]+ = 418,2.Exemplo 1B. 5-metila 2-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato de 3-etila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Exemplo 1A (3,4 g, 8,1 mmol) foi dissolvido em ácido acético (15ml) e 70 % de ácido nítrico/água (15 ml). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 72 h. O produto bruto (3,7 g) foi purificado atravésde cromatografia instantânea (coluna de 120 g, 0-100 % de EtOAc/Hexanos)para dar o Exemplo 1B (1,9 g, 57 % de rendimento) como um óleo amarelopálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,02 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H),3,60 (s, 3H), 4,10 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,80 e 4,93 (ABq, J= 11,0 Hz, 2H),7,13 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,45 (s, 1H). [M+H]+= 415,91.
Exemplo 1C. 4-(2,4-diclorofenil)-217-dimetila-5-oxo-6-fenil-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-fc>]piridina-3-carboxilato de metila
Método 1: Uma mistura do Exemplo 1B (241 mg, 0,6 mmol) eanilina (60 mg, 0,6 mmol) em etanol (10 ml) foi refluxada por 72 h. A misturafoi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografiainstantânea (coluna de 40 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o E-xemplo 1C (166 mg, 67 % de rendimento).
Método 2: Uma mistura do Exemplo 1B (671 mg, 1,6 mmol) eanilina (168 mg, 1,8 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida até 175e C durante45 min na microonda. A reação foi purificada através de cromatografia ins-tantânea (coluna de 120 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exem-plo 1C (485 mg, 71 % de rendimento) como um sólido marrom pálido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,88 e 5,00 (ABq, J =17,6 Hz, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,33 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m,2H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 472,99.
Exemplo 1 D. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2,7-dimetila-6-fenil-6.7-diidropirrolof3,4-£>lpiridin-5-ona
Procedimento Ne 1: A uma solução do Exemplo 1C (160 mg, 0,4mmol) em THF (10 ml) foram adicionados 2M de LiBH/THF (0,4 ml, 0,8mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente, e a reação foiseguida por HPLC e LC/MS. 2M de LÍBH4/THF adicionais (0,8 ml, 1,6 mmol)foram adicionados, e a mistura foi aquecida até 50Q C e agitada por 18 h. Areação foi extinguida com NaHC03 aquoso saturado, depois diluída comEtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2S04), e evaporadasa vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (co-luna de 40 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 1D (11,5mg, 8 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) õ 2,89 (s, 3H), 4,46 e 4,60 (ABq, J = 11,9 Hz, 2H), 4,85 e 4,90 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,43(m, 3H), 7,56 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,9 Hz, 2H). [M+H]+= 399,20.
Procedimento Ne 2: Uma mistura do Exemplo 1C (183 mg, 0,43mmol), e hidróxido de lítio (-200 mg) em THF/H20 (4 ml) foi deixada agitarem temperatura ambiente por 18 h. A reação foi depois aquecida na micro-onda por 1 h a 1209 C. A reação foi extinguida com 1N de HCI e extraída emEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas (Na2S04) e evaporadas para dar o produto de ácido bruto (34 mg,19 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) õ 2,80 (s, 3H), 4,85 e 4,95 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 7,5 Hz,1H), 7,20 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 7,9Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 412,81.
A uma solução do ácido (25 mg, 0,06 mmol).em THF foi adicio-nado cloroformato de etila (24 ul, 0,25 mmol) seguido por adição de trietila-mina (50 ul, 0,36 mmol). Precipitação imediata foi vista. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 2 h, e foi depois filtrada e lavada com THF (1ml x 2). NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) em H20 (0,3 ml) foi adicionado a gotasao filtrado. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h ediluída com EtOAc/H20. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca-da (Na2S04), e evaporada para dar o Exemplo 1D bruto (11,5 mg) como umóleo incolor.
Exemplos 1E e 1F. 3-(Clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2.7-dimetila-6-fenil-6.7-diidropirrolof3,4-fc>1piridin-5-ona; e metanossulfonato de (4-(2,4-Diclorofenil)-2.7-dimetila-5-oxo-6-fenil-6,7-diidro-5H-pirrolor3.4-Mpiridin-3-iPmetila
<formula>formula see original document page 56</formula>
Procedimento N9 1: A uma solução do Exemplo 1D (11,5 mg,0,03 mmol) e trietilamina (15 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 ml) foiadicionado cloreto de mesila (10 mg, 0,09 mmol). A mistura foi deixada agi-tar em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado, e o resíduofoi purificado através de cromatografia instantânea (coluna de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/Hexanos) para dar uma mistura dos Exemplos 1E (5 mg, 42 %de rendimento) e 1F (4 mg, 29 % de rendimento).
Exemplo 1E. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,89 (s, 3H), 4,31 e4,56 (ABq, J= 11,9 Hz, 2H), 4,87 e 4,93 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J =8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ =417,18.Exemplo 1F. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,89 (s, 3H), 2,90 (s,3H), 4,89 e 4,95 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 4,99 e 5,21 (ABq, J= 11,0 Hz, 2H),7,18 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,58 (samplo, 1H), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, 2H). [M+H]+ = 477,24.
Procedimento Ne 2: A uma solução do Exemplo 1D (11,5 mg,0,03 mmol) e trietilamina (30 ul, 0,22 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adi-cionado cloreto de mesila (15 ul, 0,19 mmol). A mistura foi deixada agitar emtemperatura ambiente por 4 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia instantânea (coluna de 4 g, 0 a 100 % deEtOAc/Hexanos) para dar um Exemplo 1E (4 mg, 33 %) como um óleo incolor.
Exemplo 1G. 3-(Azidometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2,7-dimetila-6-fenil-6,7-diidropirrolo[3,4-fc>1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Frascos separados contendo Exemplos 1E (5 mg, 0,01 mmol) e1F (4 mg, 0,01 mmol) em DMF (5 ml cada) foi adicionada azida de sódio (5mg, 0,08 mmol cada). As misturas foram deixadas agitar em temperaturaambiente por 18 h. As reações foram diluídas com EtOAc e água. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04), e evaporada a vácuo.Os produtos brutos foram combinados e purificados através de cromatogra-fia instantânea (coluna de 4 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar oExemplo 1G (5 mg, 58 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) õ 2,85 (s, 3H), 4,24 e 4,31 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H), 4,88 e4,93 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,9 Hz, 1H),7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz,1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 424,19.
Exemplo 1. 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-6-fenil-6,7-diidropirroloí3,4-fc>lpiridin-5-ona. sal de TFA.<formula>formula see original document page 58</formula>
Procedimento N9 1: A uma mistura da azida 1G (5 mg, 0,01mmol) em THF/H20 (1,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina ligada ao polímero(28 mg, 0,08 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambientepor 18 h e foi depois filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através deHPLC prep (YMC ODS 20x100 mm, 10 min de ingrediente, 30 a 100 % B/A,20 ml/min) para dar o Exemplo 1 (1,5 mg, 32 % de rendimento) como umóleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 + CD3OD como co-solvente) õ 2,83(s, 3H), 3,88 e 4,10 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,85 e 4,90 (ABq, J= 18,5 Hz,2H), 7,14 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,34 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,40(dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 2H).HRMS: Calculada para C2iHieCl2N30: 398,0827. Encontrada: 398,0812,[M+H]+ = 398,20.
Procedimento Ne 2: Uma mistura do Exemplo 1E (4 mg, 0,0096mmol) e 7M de NH3 em MeOH (4 ml) foi aquecida na microonda a 100e Cdurante 15 min. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi absorvido em E-tOAc e NaHC03 saturado aquoso. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada (Na2S04), e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLCPrep (YMC ODS 20 x 100 mm, 10 min de ingrediente, 30 a 100 % B/A) paradar o Exemplo 1 (5,8 mg, quant.) como um sal de TFA.
EXEMPLO 2
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-6-(4-metoxifenil)-2-metila-6,7-diidropirrolof3,4-fc>lpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Exemplo 2A. 3-aminobut-2-enoato de (Z)-benzila<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de acetoacetato de benzila (4,6 g, 24 mmol) e ace-tato de amônio (9,2 g, 119,5 mmol) em metanol (30 ml) foi deixada agitar emtemperatura ambiente por 72 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foiabsorvido em CHCI3/H2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas (Na2S04), e evaporadas para dar o Exemplo 2A (4,3g, 90 % de rendimento) como um óleo dourado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)õ" 1,91 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H).
Exemplo 2B. 2-(2,4-diclorobenzilideno)-4-cloro-3-oxobutanoato de (Z)-etila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (4,6 g, 26,1 mmol), 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (4,5 g, 27,4 mmol), benzilamina (165 mg, 1,5mmol), e ácido acético (118 mg, 2,0 mmol) em álcool isopropílico (30 ml)agitada em temperatura ambiente por 96 h. A mistura foi diluída com álcoolisopropílico para dar um volume total de 50 ml e foi guardada como umasolução de matéria-prima (0,52 mmol/mL).
Exemplo 2C. 6-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-1,4-diidropiridina-3,5-dicarboxilato de 5-etila de 3-benzila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de solução de matéria-prima 2B (25 ml, 13 mmol) eExemplo 2A (2,8 g, 14,5 mmol) em álcool isopropílico (3 ml) foi deixada agi-tar em temperatura ambiente por 18 h. A reação foi extinguida com HCI con-centrado (8 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 2 h. Areação foi concentrada a vácuo, diluída com éter dietílico, filtrada e evapo-rada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (colunade 120 g, EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 2C (4,2 g, 65 % de rendi-mento) como um óleo amarelo, pegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,19(t, J= 7,0 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,82 e 4,97 (ABq, J = 14,1Hz, 2H), 5,07 e 5,11 (ABq, J= 12,3 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,37 (s amplo, 1H),7,07 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H), 7,35-7,38 (m, 2H).
Exemplo 2D. 6-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridina-3.5-dicarboxilato de 5-etila de 3-benzila (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 2C (4,1 mg, 8,2 mmol) foi dissolvido em ácido acético(30 mL) e 70 % de ácido nítrico/água (25 ml). A mistura de reação foi deixa-da agitar em temperatura ambiente por 18 h. O produto bruto (4,2 g) foi puri-ficado através de cromatografia instantânea (coluna de 120 g, 0-100 % deEtOAc/Hex) para dar o Exemplo 2D (2,7 g, 68 % de rendimento) como umóleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H),2,65 (s, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,77 e 4,92 (ABq, J = 11,0 Hz, 2H),5,04 (s, 2H), 7,01 (d, J= 8,35 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,28 (m, 3H). [M+H]+ = 491,98.
Exemplo 2E. 4-(2.4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5H-pirrolof3,4-/?1piridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura do Exemplo 2D (199 mg, 0,4 mmol), e 4-metoxibenzenamina (61 mg, 0,5 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida na mi-croonda a 175e C durante 15 min. O solvente foi evaporado, e o resíduo foipurificado através de cromatografia instantânea (coluna de 12 g, EtO-Ac/Hexanos) para dar o Exemplo 2E (114,6 mg, 53 % de rendimento) comoum óleo dourado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),4,81 e 4,90 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 5,05 e 5,11 (ABq, J= 11,9 Hz, 2H), 6,89(d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,28-7,38 (m,4H), 7,66 (d, J= 9,2 Hz, 2H). [M+H]+ = 533,06.
Exemplo 2F. ácido 4-(2,4-Diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-£>lpiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura do Exemplo 2E (114,6 mg, 0,2 mmol) e 10 % dePd/C (44 mg) em acetato de etila (15 ml) foi agitada sob um balão de H2(g)em temperatura ambiente por 5 h. A reação foi filtrada, evaporada e conti-nuada para a próxima reação sem purificação adicional.
Exemplo 2G. 4-(2.4-Diclorofenil)-3-(hidroximetila)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-6.7-diidropirrolor3.4-ò1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução do ácido 2F (114 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml)foi adicionado cloroformato de etila (50 ul, 0,5 mmol) seguido por adição detrietilamina (150 ul, 1,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te por 2 h e filtrada. NaBH4 (50 mg, 1,3 mmol) foi adicionado ao filtrado, e amistura agitada em temperatura ambiente por 18 h. A reação foi extinguidacom NaHCC>3 aquoso saturado e extraída em EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2S04), e evaporadas.O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (coluna de 12g, EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 2G (10,5 mg, 10 % de rendimento)como um sólido branco. [M+H]+ = 429,10.
Exemplo 2H. 3-(Clorometila)-4-(2.4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-6.7-diidropirrolo[3,4-ò]piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de álcool 2G (10 mg, 0,02 mmol) em diclorome-tano (4 ml) foram adicionados trietilamina (25 ul, 0,18 mmol) e cloreto demesila (20 ul, 0,26 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura am-biente por 18 h e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia instantânea (coluna de 4 g, EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 2H (7mg, 67 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)õ 2,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,31 e 4,56 (ABq, J= 11,9 Hz, 2H), 4,82 e 4,89(ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,29 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H). [M+H]+ =446,90.
Exemplo 2. 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-6.7-diidropirrolo[3,4-fc>]piridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de cloreto 2H (7 mg, 0,02 mmol) e 7M de NH3 emMeOH (4 ml) foi aquecida na microonda a 1009 C durante 15 min. O solven-te foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC prep(Fenomenex, 10 min de ingrediente, 30 a 100 % B) para dar o Exemplo 2(6,7 mg, 79 % de rendimento) como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) 6 2,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,97 e 4,20 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,96e 5,01 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H),7,54 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,72 (d, J= 1,8 Hz, 1H).HRMS: Calculada para C22H20CI2N3O2: 428,0933. Encontrada: 428,0943,[M+H]+ = 428,10.
EXEMPLO 3
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxifenil)-2-metila-6.7-diidropirrolo[3,4-fc>|piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo 3 foi preparado usando o mesmo método descrito aci-ma para o Exemplo 2, com a exceção que na etapa 2E 4-metoxibenzenamina foi substituída com 2-metoxibenzenamina. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) õ" 2,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,99 e 4,22 (ABq, J= 14,5 Hz,2H), 4,85-4,95 (m, 2H), 7,01 (t amplo, J= 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d amplo, J= 8,4Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,52 (dd, J= 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C22H2oCl2N302:428,0933. Encontrada: 428,0937, [M+H]+ = 428,12.
Exemplo 3 foi separado em uma coluna de Chiralcel® OJ, 20 u,5 x 50 cm usando um gradiente isocrático de 15 % de EtOH-MeOH (50 %)em heptano para fornecer enantiômeros individuais.
Exemplo 3-1 (Enantiômero A; movendo rápido): [a]D25 +8,2e; Pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 15 %de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de D EA) em heptano (contendo 0,1 %de DEA)]: >98 %.
Exemplo 3-2 (Enantiômero B; movendo lento): [íx]d25 -8,09; Pure-za através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 15 % deEtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de DEA) em heptano (contendo 0,1 % deDEA)]: >98 %.EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 64</formula>
3-(Aminometila)-6-benzi[-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidropirrolor3,4-òlpiridin-5-ona, sal de TFA.
Exemplo 4 foi preparado usando o mesmo método descrito aci-ma para o Exemplo 2, com a exceção que na etapa 2E 4-metoxibenzenamina foi substituída com benzenometilamina. 1H RMN (400MHz, CDCI3) õ 2,81 (s, 3H), 3,96 e 4,19 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H),4,69 e 4,74 (ABq, J= 14,9 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,54 (dd, J= 7,9, 1,8Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C22H20CI2N3O:412,0983. Encontrada: 412,0995, [M+H]+ = 412,13.
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 64</formula>
3-(Aminometila)-6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirrolo[3,4-b]lpiridin-7-ona
Exemplo 5A. 1-benzil-4,5-dioxopirrolidina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de benzilamina (3,63 g, 33,0 mmol), acrilato de eti-la (3,6 ml, 33,0 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada em temperatura ambientepor 16 h. Oxalato de dietila (4,5 ml, 33 mmol) e solução recentemente feitade etóxido de sódio em EtOH (gerada de 0,9 g de metal de sódio, 39,0mmol, em 10 ml de EtOH) foi adicionada. A mistura foi aquecida a refluxopor 1 h e solidificada. Os voláteis foram removidos a vácuo. O produto brutofoi diluído com H20 (50 ml) e o pH da mistura foi ajustado em 1 adicionandoHCI cone. A mistura foi submetida à filtração para fornecer o Exemplo 5Acomo um sólido branco (7,7 g, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,26 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,20-7,40(m, 5H). [M + Na]+ = 284,23.
Exemplo 5B. (E)-4-(2,4-Diclorobenzilideno)-1 -benzilpirrolidina-2,3-diona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura do Exemplo 5A (1,3 g, 4,9 mmol), 2,4 - dicloroben-zaldeído (0,86 g, 4,9 mmol) em EtOH (20 ml_)/20 % aq. HCI (50 ml) foi a-quecida a refluxo por 4 h. Após esfriar até temperatura ambiente, a camadaaquosa foi decantada. O sólido corpulento obtido foi colhido e recristalizadotambém de EtOAc para fornecer o Exemplo 5B como um sólido amareloluminoso (0,84 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 4,31 (d, J = 2,2 Hz,2H), 4,79 (s, 2H), 7,20-7,42 (m, 7H), 7,51 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H).[M+H]+ = 345,97.
Exemplo 5C. 6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-415,6,7-tetraidro-1 H-pirrolof3,4-frlpiridina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura agitada do Exemplo 5B (1,75 g, 50 mmol), B-aminocrotonato de etila (0,685 g, 53 mmol) em ácido acético (4 ml) foi aque-cida a refluxo por 1,5 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O produto de reação bruto foi lavado com EtOAc (20 ml.) e submetido à fil-tração para fornecer o Exemplo 5C como um sólido branco (1,62 g, 70 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,46(d, J= 18,9 Hz, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,35 e 4,59 (ABq, J= 15,2 Hz, 2H),5,30 (s, 1H), 7,10-7,32 (m, 6H), 7,37 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). [M+H]+= 457,29.
Exemplo 5D. 6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-/3lpiridina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura agitada do Exemplo 5C (1,55 g, 34 mmol) em 1Nde ácido nítrico aq. (12,5 ml) foi aquecida a refluxo por 0,5 h e depois esfria-da para TA. A camada aquosa foi decantada. O resíduo sólido restante foidissolvido em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com H20 (10ml), salmoura, secada (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer o Exemplo 5D como um sólido bege (1,5 g, 97 %). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) õ" 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,94 e 4,10 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,02 (q, J= 7,1Hz, 2H), 4,61 e 4,89 (ABq, J= 15,0 Hz, 2H),7,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,43 (d, J= 1,8 Hz, 1H). [M+H]+= 455,29
Exemplo 5E. 6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-516-diidropirrolof3,4-£>lpiridin-7-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 5D (0,75 g, 1,64 mmol) emTHF (15 ml) foi adicionado LiBH4 (2M de solução em THF, 1,23 ml, 2,46mmol). Após agitar por 16 h em temperatura ambiente, uma porção adicio-nal de UBH4 (2M de solução em THF, 1,00 ml, 2,0 mmol) foi adicionada.Após agitar por mais 48 h em temperatura ambiente, a reação foi extinguidapor adição de solução de NaHC03 sat. (10 ml). A mistura resultante foi diluí-da com EtOAc (125 ml), lavada com H20 e concentrada. O produto de rea-ção bruto foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, E-tOAc / hexanos = 1:1 para EtOAc / MeOH = 95:5) para dar o Exemplo 5E(0,23 g, 34 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,87 (s, 3H),3,87 e 3,95 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 4,42 e 4,61 (ABq, J= 12,0 Hz, 2H), 4,67e 4,90 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 7,1-7,30 (m, 7H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H).[M+H]+ = 413,27.
Exemplo 5. 3-(Aminometila)-6-benzil-4-(214-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirroloí3,4-tolpiridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 5E (88 mg, 0,21 mmol) emCH2CI2 (1 ml) foram adicionados MsCI (28 ul, 0,36 mmol) e Et3N (60 ul, 0,43mmol). A mistura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 2,5 he concentrada para dar um produto bruto que foi submetido à cromatografiainstantânea (sílica-gel, EtOAc / hexano = 1: 2 a 100 % de EtOAc) para darum intermediário de cloreto (74 mg, 80 %). Uma mistura de cloreto (72 mg,0,17 mmol) e 7N de amônia em MeOH (7 ml) em tubo vedado foi irradiadaem um reator de microonda a 50e C por 15 min. Após esfriar até temperatu-ra ambiente os voláteis foram removidos a vácuo. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa de fase reversa para fornecer produtopuro. Este produto foi redissolvido em CH2CI2 (3 ml) e 4N de HCI em dioxa-no (30 ul) foram adicionados. O solvente foi evaporado à secura para dar 3-(aminometila)-6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona (Exemplo 5), sal de HCI (57 mg, 60 % para 2 etapas) comoum sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,83 (s, 3H), 3,98 e 4,19(ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,03 e 4,12 (ABq, J= 18,5 Hz, 2H), 4,75 e 4,81 (ABq,J = 14,7 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J =8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,0 Hz, 1H). HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6(50 mm, 0 a 100 % B por 4 minutos, tempo de contenção de 1 minuto, A =90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % demetanol, 0,1 % de TFA, TA = 3,27 min, 99 % de índice de homogeneidade.LCMS: Calculada para C22H19CI2N3O: 411,09. Encontrada: 411,95 [M+H]+.HRMS: Calculada para C22H20CI2N3O: 412,0983. Encontrada: 412,0998[M+H]+.
EXEMPLO 6
6-(4-Metoxibenzil)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirrolof3,4-£)1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Exemplo 6 foi preparado usando o mesmo método descrito aci-ma para o Exemplo 5, com a exceção que na etapa 5A benzilamina foi subs-tituída com 4-metoxibenzilnamina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,84 (s,3H), 3,75 (s, 3H), 3,98 e 4,19 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 3,99 e 4,09 (ABq, J =18,0 Hz, 2H), 4,68 e 4,75 (ABq, J= 14,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz,1H), 7,76 (d, J= 1,8 Hz, 1H). Fenomenex LUNA C-18 4,6 (50 mm, 0 a 100% B por 4 minutos, tempo de contenção de 1 minuto, A = 90 % de água, 10% de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % deTFA, TA = 3,27 min, 99 % de índice de homogeneidade. LCMS: Calculadapara C23H2iCl2N302: 441,10. Encontrada: 442,17 [M+H]+. HRMS: Calculadapara C23H22Cl2N302: 442,1089. Encontrada: 442,1101 [M+H]+.
EXEMPLO 7 (6-benzil-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6H-Dirrolof3.4-fc>1piridin-3-iDmetanamina<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 7A. 6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6/-/-pirrolo[3,4-b]piridina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução do Exemplo 5D (0,102 g, 0,223 mmol) em THF(10 ml) foi adicionada solução de DIBAL-H (1,5 ml, 1,5 M em tolueno, 1,0mmol). A mistura foi agitada em TA por 1,5 h e extinta com solução deNaHC03 sat. após o qual foi dividida entre água (5 ml) e EtOAc (150 ml). Afase orgânica foi secada (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foicromatografado (Si02; EtOAc) para dar o composto desejado (55 mg; 63 %)como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 0,91 (t, J=7,1 Hz,3H), 2,62 (s, 3H), 4,01 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,64 (d, J= 2,2 Hz,1H), 7,01 -7,30 (m, 8H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 439,24.
Exemplo 7B. (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6/-/-pirrolo[3,4-fc)]piridin-3-il)metanol
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução do Exemplo 7A (55 mg, 0,125 mmol) em THF (15ml) foi adicionada solução de LAH (0,4 ml, 1 M em THF, 0,4 mmol). A mistu-ra foi agitada em TA por 1,5 h e extinta com solução de NaHC03 sat. (1,5ml) após o qual foi extraída com EtOAc (15 ml). A fase orgânica foi secada(MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado (SÍO2; EtO-Ac) para dar o composto desejado (32 mg; 64 %) como um sólido amarelo.1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,78 (s, 3H), 4,43 e 4,52 (ABq, J = 11,9 Hz,2H), 5,28 (s, 2H), 6,55 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,06-7,38 (m, 2H), 7,20-7,38 (m,6H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 397,17.
Exemplo 7. (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6/-/-pirrolor3,4-fc>lpiridin-3-iPmetanamina, sal de HCI
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 7B (32 mg, 0,08 mmol) emCH2CI2 (0,5 ml) foram adicionados MsCI (12 ul, 0,16 mmol) e Et3N (32 pi,0,213 mmol). A reação foi mantida em temperatura ambiente por 0,5 h econcentrada para dar o produto bruto que foi submetido à cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, EtOAc / hexanos = 1:1 a 100 % de EtOAc) para dar umintermediário de cloreto (21 mg). Uma mistura do cloreto obtido (21 mg, 0,05mmol) e 7N de amônia em MeOH (4 ml) em tubo vedado foi irradiada em umreator de microonda a 100Q C por 5 min. Após esfriar até temperatura ambi-ente os voláteis foram removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado a-través de HPLC preparativa de fase reversa para fornecer produto puro. Es-te produto foi redissolvido em CH2CI2 (1 ml) e 4N de HCI em dioxano (20 ul)foram adicionados. O solvente foi evaporado à secura para dar (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6/-/-pirrolo[3,4-í)]piridin-3-il)metanamina (Exemplo3), sal de HCI (5,6 mg, 15 % para 2 etapas) como um sólido amarelo. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,78 (s, 3H), 4,05 e 4,27 (ABq, J= 13,9 Hz, 2H),5,54 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 2,2 Hz,1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2Hz, 1H). HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 (50 mm, 0 a 100 % B por 4 mi-nutos, tempo de contenção de 1 minuto, A = 90 % de água, 10 % de meta-nol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, TA =2,75 min, 99 % de índice de homogeneidade. LCMS: Calculada paraC22H19CI2N3: 395,10. Encontrada: 395,94 [M+H]+. HRMS: Calculada paraC22H20CI2N3: 396,1034. Encontrada: 396,1022 [M+H]+.
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 71</formula>
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-fenil-5.6-diidropirrolor3.4-folpiridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 8A. 4-(2,4-diclorofenin-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-b]piridina-3-carboxilato de etila (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução do Exemplo 6D (100 mg, 0,21 mmol, preparadode uma maneira análoga ao Exemplo 5D)
Exemplo 6D
<formula>formula see original document page 71</formula>
em CH3CN (3 ml) foi adicionada uma solução aquosa de nitrato cério deamônio (0,232 g, 0,42 mmol) em H20 (1,5 ml). A mistura de reação foi agi-tada a 0e C por 20 min, depois diluída com EtOAc (30 ml). A fase orgânicafoi lavada com solução de sulfito de sódio aquoso sat. (15 ml), secada (Mg-SO4) e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi cromatografado(Si02; EtOAc para EtOAc / MeOH = 95:5) para dar o Exemplo 8A (28 mg, 38%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,71 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),4,05 e 4,26 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (bs, 1H),7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), [M+H]+ = 351,06.
Exemplo 8B. 4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6-fenil-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-blpiridina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução do Exemplo 8A (28 mg, 0,079 mmol) em diclo-rometano (1,5 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (30 mg, 0,25 mmol),Cu(OAc)2 (15,6 mg 0,08 mmol), Et3N (33,2 ul, 0,238 mmol), piridina (25 ul,0,31 mmol) e peneiras moleculares de 4Á (50 mg, pré-secada a 400 °C du-rante a noite). O frasco foi tampado e ar foi deixado passar na mistura dereação que foi agitada em TA por 1,5 h. Voláteis foram removidos a vácuo eo resíduo foi cromatografado (Si02; 1:1 hex:EtOAc para EtOAc) para dar oExemplo 8B (24 mg, 70 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ2,74 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,45 e 4,64 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,3Hz, 2H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,3, 2,2Hz, 2H). [M+H]+ = 427,08.
Exemplo 8C. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-6-fenil-5,6-diidropirrolo[3,4-fc>lpiridin-7-ona<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 8B (24 mg, 0,056 mmol) emTHF (1,5 ml) foram adicionados LiBHU (0,03 ml, 2M de solução em THF,0,06 mmol) e MeOH (15 ul). Após agitar 15 min em temperatura ambiente, areação foi extinguida por adição de solução de NaHCC>3 sat. (1 ml). A mistu-ra de reação foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com H2O e concentrada.O produto de reação bruto foi purificado através de trituração de Et20 para oExemplo 8C (17 mg, 77 %) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)õ 2,84 (s, 3H), 4,39 e 4,46 (ABq, J = 16,7 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 11,8, 6,6 Hz,1H), 4,57 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,3, 7,5 Hz, 2H), 7,38 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55(d, J= 2,2 H, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz, 2H), [M+H]+ = 399,06.
Exemplo 8. 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-fenil-5,6-diidropirroloí3,4-b]1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 8C (17 mg, 0,043 mmol) emCH2CI2 (1 ml) foram adicionados MsCI (21 ul, 0,26 mmol) e Et3N (60 pi, 0,32mmol). A reação foi mantida em temperatura ambiente por 4 h e concentra-da para dar o produto bruto que foi diluído com EtOAc (10 ml) e lavado com0,1 N de solução de HCI aq. (2 ml). A fase orgânica foi secada (MgS04) econcentrada a vácuo para dar um intermediário de cloreto. Uma mistura decloreto obtido e 7N de amônia em MeOH (3 ml_) em um tubo vedado foi irra-diada em um reator de microonda a 100g C por 15 min. Após esfriar atétemperatura ambiente os voláteis foram removidos a vácuo. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para fornecerproduto puro. Este produto foi redissolvido em CH2CI2 (2 ml) e 4N de HCI emdioxano (10 ul) foram adicionados. O solvente foi evaporado à secura paradar 3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-fenil-5,6-diidropirrolo[3,4-£>]piridin-7-ona (Exemplo 8), sal de HCI (5,1 mg, 28 % para 2 etapas) comoum sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,87 (s, 3H), 4,04 e 4,24(ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,63 e 4,78 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,85 (m, 3H). HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 (50mm, 0 a 100 % B por 4 minutos, tempo de contenção de 1 minuto, A = 90 %de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de me-tanol, 0,1 % de TFA, TA = 3,30 min, 99 % de índice de homogeneidade.LCMS: Calculada para C2iH17Cl2N30: 397,08. Encontrada: 398,06 [M+H]+.HRMS: Calculada para C2iH18Cl2N30: 398,0827. Encontrada: 398,0826[M+H]+.
EXEMPLO 9
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxifenil)-2-metila-5,6-diidropirrolor3,4-£>lpiridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo 9 foi preparado usando o mesmo método descrito aci-ma para o Exemplo 8, com a exceção que na etapa 8B ácido fenilborônicofoi substituído com ácido 2-metoxifenilborônico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)õ 2,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,04 e 4,26 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,51 e 4,61(ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 7,00-7,17 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,50 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,2 Hz, 1H). LCMS: Cal-culada para C22Hi9Cl2N302: 427,09. Encontrada: 427,94 [M+H]+. HRMS:Calculada para C22Hi9CI2N302: 428,0933. Encontrada: 428,0946 [M+H]+.Exemplo 9 foi separado em uma coluna de Chiralcel® OJ, 20 u,5 x 50 cm usando um gradiente isocrático de 15 % de EtOH-MeOH (50 %)contendo 0,1 % de dietilamina em heptano contendo 0,1 % de dietil aminapara fornecer enantiômeros individuais.
Exemplo 9-1 (Enantiômero A; movendo rápido): [oc]D25 -15,89 (c =0,2, MeOH); Pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x250 mm; 15 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de DEA) em heptano(contendo 0,1 % de DEA)]: 88 % de ee.
Exemplo 9-2 (Enantiômero B; movendo lento): [oc]d25 +17.99 (c =0,2, MeOH); Pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x250 mm; 15 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de DEA) em heptano(contendo 0,1 % de DEA)]: 93 % de ee.
EXEMPLO 10
(6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-ò1piridin-3-iOmetanamina, sal de HCI
<formula>formula see original document page 75</formula>
Exemplo 10A. (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6.7-diidro-5H-pirrolo[3,4-frlpiridin-3-il)metanol
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução do Exemplo 5D (0,360 g, 0,79 mmol) em THF(3,5 ml) foi adicionada solução de LAH (5 ml, 1M em THF, 5 mmol) a 0Q C. Amistura foi deixada aquecer até TA e agitada em TA por 1,5 h após o qualfoi dividida entre água (5 ml) e EtOAc (150 ml). A fase orgânica foi secada(MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado (Si02; gradi-ente contínuo de 100 % de Hex a 100 % de EtOAc por 3 min, 100 % de E-tOAc por 5 min) para dar o Exemplo 10A (0,151 g; 48 %) como um sólido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,78 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 6H), 4,71 e 4,84 (ABq,J= 15,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,8Hz, 1H). [M+H]+= 398,88.
Exemplo 10. (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-b]piridin-3-il)metanamina, sal de HCI
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 10A (50 mg, 0,13 mmol) emCH2CI2 (1,5 ml) foram adicionados MsCI (28 pi, 0,36 mmol) e Et3N (53 pi,0,39 mmol). A reação foi mantida em temperatura ambiente por 2,5 h e con-centrada para dar um produto bruto que foi submetido à cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc para EtOAc / MeOH = 95:5) para ren-der um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 7N de a-mônia em MeOH (3 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reator demicroonda a 100Q C por 15 min. Após esfriar até temperatura ambiente osvoláteis foram removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa de fase reversa para fornecer produto puro. Este produtofoi redissolvido em CH2CI2 (3 ml) e 4N de HCI em dioxano (40 ul) foram adi-cionados. O solvente foi evaporado à secura para dar (6-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-t)]piridin-3-il)metanamina (E-xemplo 10), sal de HCI (21,1 mg, 35 % para 2 etapas) como um sólido bran-co. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3H), 3,89 e 4,15 (ABq, J= 14,5Hz, 2H), 4,43 e 4,56 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,43(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,3,2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,2 Hz, 1H). HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 (50mm, 0 a 100 % B por 4 minutos, tempo de contenção de 1 minuto, A = 90 %de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de me-tanol, 0,1 % de TFA, TA = 2,10 min, 99 % de índice de homogeneidade.LCMS: Calculada para C22H21CI2N3: 397,11. Encontrada: 398,09 [M+H]+.
HRMS: Calculada para C22H22CI2N3: 398,1191. Encontrada: 398,1175 [M+H]+.
EXEMPLO 11
Exemplo 11A. (6-(4-metoxibenzil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-jblpiridin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma mistura do Exemplo 6 (2,41 g, 5,47 mmol) em THF (50ml) foram adicionados NaHC03 sat. aq. (15 ml), H20 (5 ml), e Boc20 (1,79 g,8,20 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA durante a noite, diluídacom EtOAc (100 ml) e agitada por um 5 min adicionais. A camada orgânicafoi separada e evaporada a vácuo para render um produto bruto que foi re-cristalizado de EtOAc/Hexanos para dar o Exemplo 11A como um sólidobranco (2,33 g, 79 %).
Exemplo 11B. (4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metilcarbamato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 77</formula>A uma mistura do Exemplo 11A (1,99 g, 3,68 mmol) em CH3CN(80 ml) foi adicionado nitrato de amônio cérico aq. (5,76 g, 10,51 mmol). Amistura resultante foi agitada em TA por 6 h e depois deixada repousar emum refrigerador durante a noite. Sólidos foram filtrados e lavados com H20(20 ml). Os sólidos foram também dispersos em EtOAc (80 ml), sonicados, efiltrados para fornecer o produto desejado (Exemplo 11B) como um sólidobege. O filtrado foi concentrado, tratado com EtOAc (30 ml), e filtrado pararender uma segunda porção do Exemplo 11B (total 1,44 g, 93 %).
Exemplo 11C. (6-(4-clorofenil)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6.7-diidro-5H-pirrolor3,4-folpiridin-3-il)metilcarbamato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma mistura do Exemplo 11B (29,8 mg, 0,071 mmol), ácido 4-clorofenilborônico (45 mg, 0,288 mmol), Cu(OAc)2 (24 mg, 0,132 mmol),Et3N (45 pi, 0,324 mmol), piridina (60 mI, 0,743 mmol), e dicloroetano (1 ml)foi aquecida a 75Q C por 1,5 h. Concentração a vácuo seguida por cromato-grafia instantânea (50 % a 100 % de EtOAc/Hexanos) para render um E-xemplo 11C foi também purificado por recristalização de MeOH para dar 23mg (61 %) de um sólido.
Exemplo 11. 3-(Aminometila)-6-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirrolo[3,4-òlpiridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução do Exemplo 11C (20 mg, 0,038 mmol) emCH2CI2 (1,2 ml) foi adicionado TFA (0,8 ml) e a mistura resultante agitadapor 3h. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em CH2CI2(1 ml) e 4N de HCI/dioxano (40 ul) foram adicionados. Os solventes foramevaporados e o resíduo triturado com éter para render o Exemplo 11 (10,0mg, 57 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,78 (s, 3H), 3,96 e 4,17 (ABq, J =14,5 Hz, 2H), 4,55 e 4,69 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,55 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,76 -7,81 (m, 2H). LCMS: Calculada para C21H16CI3N3O: 431,04. Encontrada:431,98 [M+H]+. HRMS: Calculada para C21H17CI3N3O: 432,0437. Encontra-da: 432,0435 [M+H]+.
EXEMPLO 12
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5,6-diidropirrolor3,4-fc>lDiridin-7-ona. sal de HCI.
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma mistura do Exemplo 11B (8,9 mg, 0,021 mmol) emCH2CI2 (1 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitadapor 3 h a TA. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, o resíduo foi re-dissolvido em CH2CI2 (1 ml) e 4N de HCI/dioxano (40 ul) foram adicionados.Os solventes foram evaporados à secura para render o Exemplo 12 comoum sólido branco (7,24 mg, 96 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,76 (s,3H), 3,92 e 4,14 (ABq, J= 14,0 Hz, 2H), 4,00 e 4,13 (ABq, J= 18,8 Hz, 2H),7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz,1H). LCMS: Calculada para Ci5H13Cl2N30: 321,04. Encontrada: 322,02[M+H]+. HRMS: Calculada para C15H14CI2N3O: 322,0514. Encontrada:322,0524 [M+H]+.
EXEMPLO 13
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-6-p-tolil-5,6-diidropirrolo[3,4-blpiridin-7-ona, sal de HCI.<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 13 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 4-metilfenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,24 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,96 e 4,20 (ABq, J = 14,5Hz, 2H), 4,53 e 4,68 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,47-7,50(m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,73 (d, J= 1,8Hz, 1H). LCMS: Calculada para C22H19CI2N3O: 411,09. Encontrada: 412,04[M+H]+. HRMS: Calculada para C22H20CI2N3O: 412,0983. Encontrada:412,0993 [M+H]+.
EXEMPLO 14
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metila-5.6-diidropirrolo[3,4-/3lpiridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 14 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 4-metoxifenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,03 e 4,25 (ABq, J = 14,5Hz, 2H), 4,58 e 4,74 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,51 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,2Hz, 1H). LCMS: Calculada para C2iH16Cl3N30: 427,09. Encontrada: 428,05[M+H]+. HRMS: Calculada para C2iH17Cl3N30: 428,0933. Encontrada:428,0941 [M+H]+.EXEMPLO 15
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-fluorofenin-2-metila-5.6-diidroDirrolof3,4-£>1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 15 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 2,89 (s, 3H), 4,05 e 4,27 (ABq, J= 14,3 Hz, 2H), 4,64 e4,80 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H),7,63 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H).LCMS: Calculada para C2iH16Cl2N3OF: 415,07. Encontrada: 416,02 [M+H]+.HRMS: Calculada para C21HUCI2N3OF: 416,0733. Encontrada: 416,0743[M+H]+.
EXEMPLO 16
4-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-£>1piridin-6(7H)-il)benzonitrila. sal de HCI
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 16 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,87 (s, 3H), 4,04 e 4,24 (ABq, J= 14,2 Hz, 2H), 4,69 e4,82 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 2,2Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H).LCMS: Calculada para C22H16CI2N4O: 422,07. Encontrada: 422,93 [M+Hf.
HRMS: Calculada para C22H17CI2N4O: 423,0779. Encontrada: 423,0790 [M+H]+.
EXEMPLO 17
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-o-tolil-5.6-diidropirrolor3.4-b]piridin-7-ona. sal de HCI.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Exemplo 17 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 8, com a exceção que na etapa 8B ácido fenilborôni-co foi substituído com ácido 2-metilfenilborônico. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) õ 2,20 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,04 e 4,25 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 4,50e 4,65 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1H),7,60 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H).LCMS: Anal. Calculado para C22H19CI2N3O: 411,09. Encontrada: 412,04[M+H]+. HRMS: Calculada para C22H20CI2N3O: 412,0983. Encontrada:412,0982 [M+H]+.
EXEMPLO 18
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofeniO-2-metila-6-(2-(metiltio)fenil)-5.6-diidropirrolof3,4-£>1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Exemplo 18 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 8, com a exceção que na etapa 8B ácido fenilborôni-co foi substituído com ácido 2-metiltiofenilborônico. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) õ 2,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,03 e 4,25 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,52e 4,58 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,48(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,2 Hz, 1H).LCMS: Calculada para C22H19CI2N3OS: 443,06. Encontrada: 444,01 [M+H]+.HRMS: Calculada para C22H19CI2N3OS: 444,0704. Encontrada:444,0695 [M+H]+.
EXEMPLO 19
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-6-(3-metoxifenil)-2-metila-5.6-diidropirroloí3,4-£>1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 19 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 3-metoxifenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,03 e 4,24 (ABq, J= 14,5Hz, 2H), 4,62 e 4,76 (ABq, J= 17,5 Hz, 2H), 6,80 (dt, J = 7,0, 2,2 Hz,1H),7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,63 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: Calculada paraC22H19CI2N3O2: 427,09. Encontrada: 428,04 [M+H]+. HRMS: Calculada paraC22H20CI2N3O2: 428,0933. Encontrada: 428,0935 [M+H]+.
EXEMPLO 20
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidropirrolo[3.4-blpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 20 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 2, com a exceção que na etapa 2E 4-metoxibenzenamina foi substituída com 7N de NH3 em MeOH. 1H RMN (400MHz, CDCI3) õ 2,84 (s, 3H), 3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,9 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H),7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H). HRMS: Calcu-lada para Ci5H14CI2N30: 322,0514. Encontrada: 322,0512, [M+H]+ = 322,03.
EXEMPLO 21
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metila-6.7-diidropirrolof3,4-t>1piridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 21 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 2, com a exceção que na etapa 2E, 4-metoxibenzenamina foi substituída com 2-metoxietilamina. 1H RMN (400MHz, CDCI3) õ 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,65-3,78 (m,2H), 3,95 e 4,18 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calcula-da para C18H20CI2N3O2: 380,0933. Encontrada: 380,0941, [M+H]+ = 379,91.
EXEMPLO 22
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2,6-dimetila-5,6-diidropirroloí3.4-£)1piridin-7-ona, sal de HCI.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 22A. 4-(2.4-diclorofenil)-2.6-dimetila-7-oxo-6.7-diidro-5H-pirrolo[3,4-£>1piridina-3-carboxilato de metila<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma mistura do Exemplo 8A (50 mg, 0,14 mmol) em DMF (0,8ml) foram adicionados 95 % de NaH (6,2 mg, 0,26 mmol) e a mistura resul-tante agitada em t.a. por 15 min. A mistura de reação foi deixada agitar por 5h e depois extinta com NH4CI aq. A mistura foi extraída com EtOAc (x 2) e acamada orgânica evaporada a vácuo para render uma mistura de produtobruta que foi purificada através de cromatografia instantânea (50 a 100 % deEtOAc/Hexanos) para fornecer 37 mg (71 %) do Exemplo 22A como um ó-leo incolor.
Exemplo_22;_3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2.6-dimetila-5,6-diidropirrolor3.4-£>lpiridin-7-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 22A foi transformado no Exemplo 22 usando uma se-qüência análoga à usada para a conversão do Exemplo 8B no Exemplo 8.1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,80 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,98 e 4,16 (ABq, J =14,4 Hz, 2H), 4,13 e 4,24 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 1H),7,56 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale.para C16H15CI2N3O: 335,06. Encontrada: 336,06 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale.para C16H15CI2N3O: 336,0670. Encontrada: 336,0684 [M+H]+.
EXEMPLO 23
Metila 2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]1piridin-6(7H)-il)acetato, sal de TFA<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 23A. 2-(3-((terc-butoxicarbonil)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7:Oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma mistura do Exemplo 11B (50 mg, 0,12 mmol) em DMF (1ml) foram adicionados 95 % de NaH (2,8 mg, 0,11 mmol) e a mistura agitadaem t.a. por 10 min e depois sonicada durante 30 seg. Bomoacetato de meti-la (0,025 ml, 0,26 mmol) foi depois adicionado e a mistura resultante agitadadurante a noite em t.a. Mistura de reação foi extinguida com 2 gotas de 1Nde HCI e a mistura evaporada a vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc(10 ml) e lavado com H20 (2 ml). A camada orgânica foi separada e evapo-rada a vácuo para dar uma mistura de produto bruto que foi purificada atra-vés de cromatografia instantânea (100 % de EtOAc a 10 % de Me-OH/EtOAc) para fornecer o Exemplo 23A (21 mg, 36 %) um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) õ 2,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,02 e 4,25 (ABq, J =14,5 Hz, 2H), 4,25 e 4,34 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 4,39 e 4,45 (ABq, J= 18,0Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J =2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C18H17CI2N3O3: 393,06. Encontrada:394,06 [M+H]+.
Exemplo 23. 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirroloí3,4-fc>1piridin-6(7HHDacetato de metila. sal de TFA<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução do Exemplo 23A (21 mg, 0,042 mmol) em CH2CI2(0,7 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml) e a mistura resultante agitada por 2 h.Solventes foram removidos e o resíduo purificado através de HPLC prep(Fenomenex, 10 min de ingrediente, 30 a 100 % B) para dar para o Exemplo23 sal de TFA (16,8 mg, 71 %) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) õ . HRMS: Calculada para C18Hi8Cl2N303: 394,0725. Encontrada:394,0728 [M+H]+; [M+H]+ = 394,06.
EXEMPLO 24
3-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-£)lpiridin-6(7/-fl-il)benzonitrila, sal de HCI
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 14 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 11, com a exceção que na etapa 11C ácido 4-clorofenilborônico foi substituído com ácido 3-cianofenilborônico. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,88 (s, 3H), 4,04 e 4,26 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,70 e4,84 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,64(dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J= 8,8, 1,8 Hz,1H), 8,38 - 8,42 (m, 1H). LCMS: Anal. Calculado para C22H16CI2N4O: 422,07.Encontrada: 423,04 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado para C22H17CI2N4O:TBD. Encontrada: TBD [M+H]+.
EXEMPLO 25
ácido 2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-fr1piridin-6(7H)-il)acético. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução do Exemplo 23A (50 mg, 0,10 mmol) em THF (1ml) foi adicionada solução de LiOH aquosa (14 mg em 0,8 ml H20, 0,33mmol) e a mistura resultante agitada por 2 h. A mistura foi acidificada parapH =4 com 1N de HCI aquoso. Voláteis orgânicos foram removidos a vácuoe a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml). Os extratos orgânicos foramconcentrados a vácuo para dar um ácido carboxílico.
A uma mistura deste ácido carboxílico em CH2CI2 (1 ml) foi adi-cionado TFA (0,35 ml) e a mistura resultante agitada por 2 h. Solventes fo-ram removidos e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Fenome-nex, 10 min de ingrediente, 15 a 100 % B) para dar o Exemplo 25, sal deTFA (9,1 mg, 18 %) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,84(s, 3H), 4,00 e 4,22 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,26 e 4,34 (ABq, J = 18,0 Hz,2H), 4,36 e 4,42 (ABq, J= 18,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Calculado paraCiyH^CIgNaOg: 379,05. Encontrada: 380,00 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculadopara C^HieC^NaOs: TBD. Encontrada: TBD [M+H]+.
EXEMPLO 26
<formula>formula see original document page 88</formula>
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2-metila-5.6-diidroDirrolo[3,4-òlpiridin-7-ona. sal de TFA.
A uma solução do Exemplo 22A (172 mg, 0,15 mmol) em THF(3,5 ml) foram adicionados 2M de UBH4/THF (0,2 ml, 0,4 mmol). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente por 2 h depois extinta com solu-ção de NaHC03 aquoso saturado (0,5 ml). A mistura de reação foi extraídacom EtOAc (8 ml). Os extratos orgânicos foram concentrados a vácuo. Oresíduo foi cromatografado (Si02; EtOAc) para dar o produto de álcool dese-jado Parte A (96 mg, 42 %) como uma espuma incolor.
A uma mistura deste produto de álcool (35 mg, 0,075 mmol) emCH2CI2 (1 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml) e a mistura resultante agitada por2 h. Solventes foram removidos e o resíduo foi purificado através de HPLCprep (Fenomenex, 10 min de ingrediente, 20 a 100 % B) para dar o Exemplo26, sal de TFA (9,0 mg, 25 %) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) õ 2,83 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,01 e 4,23(ABq, J= 14,8 Hz, 2H), 4,28 e 4,37 (ABq, J= 18,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal.Calculado, para Ci7H17CI2N302: 365,07. Encontrada: 366,05 [M+H]+. HRMS:Anal. Calculado, para Ci7H18CI2N302: TBD. Encontrada: TBD [M+H]+.
EXEMPLO 27
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metila-5.6-diidropirrolo[3,4-£>1piridin-7-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura do composto do Exemplo 26 parte A (420 mg,0,875 mmol), Ag20 (0,75 g, 3,25 mmol), iodometano (0,55 ml, 8,74 mmol)em CH3CN (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. Oresíduo sólido foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado ecromatografado (Si02; EtOAc) para dar o produto desejado de éster de meti-la (103 mg, 24 %) como espuma incolor.
A uma mistura deste produto de éter de metila (103 mg, 0,21mmol) em CH2CI2 (1,4 ml) foi adicionado TFA (0,6 ml) e a mistura resultanteagitada por 2 h. Solventes foram removidos e o resíduo purificado atravésde HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingrediente, 20 a 100 % B) para daro Exemplo 27, sal de TFA (17,3 mg, 16 %) como um pó branco. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,83 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,61 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,78(t, J= 5,3 Hz, 2H), 4,02 e 4,25 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,24 e 4,34 (ABq, J =18,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d,J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Calculado, para C18H19CI2N3O2: 379,09. En-contrada: 380,11 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado, para C18H20CI2N3O2:380,0933. Encontrada: 380,0938 [M+H]+.
EXEMPLO 28
2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-ò1piridin-6(7/-/)-il)acetato de metila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 28A.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 28A foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 1G com a exceção que 3-(clorometila)-4-(2,4-diclorofeniO^J-dimetila-e-fenil-ej-diidropirrolofS^-òlpiridin-õ-ona foi substi-tuída com 2-(3-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 2,82 (s,3H), 3,74 (s, 3H), 4,25 e 4,42 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,24 e 4,31 (ABq, J =13,6 Hz, 2H), 4,56 e 4,61 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H),7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: 420,03[M+H]+.
Exemplo 28.<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 28A (15 mg, 0,036 mmol), Ph3P (23 mg, 2,5 mmol),THF (1 ml), e H20 (0,5 ml) foram agitados em TA por 4 h. A mistura de rea-ção foi filtrada, lavada com MeOH, evaporada e o resíduo purificado porHPLC preparativa (Fenomenex LUNA 5 u C18(2) 21,2 x 100 mm; 8 min degradiente; 20 a 100 % B; 20 mL/min) para fornecer o sal de TFA do Exemplo28 (1,94 mg, 10 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ2,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,97 e 4,20 (ABq, J = 14,4 Hz, 2H), 4,33 e 4,41(ABq, J= 17,9 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H). LCMS: 394,01 [M+H]+. HRMS:Calculada, para C^H^C^NsOa: 394,0725. Encontrada: 394,0727 [M+H]+.
EXEMPLO 29
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(3-metoxipropil)-2-metila-6.7-diidropirrolors^-frlpiridin-S-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 29 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 2 com a exceção que na etapa 2E, 4-metoxibenzenoamina foi substituída por 3-metoxipropilamina. 1H RMN (400MHz, CD3OD) õ 1,85-1,95 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,63 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,94 e 4,13 (ABq> J= 14,4 Hz, 2H), 4,53 e4,58 (ABq, J= 18,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,4, 2,2Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H). LCMS: 394,10 [M+H]+. HRMS: Anal. Calcu-lado para C19H22CI2N3O2: 394,1089. Encontrada: 394,1099 [M+H]+.
EXEMPLO 30
3-(Aminometila)-4-((S)-2.4-diclorofenin-6-((S)-1-metoxipropan-2-il)-2-metila-<formula>formula see original document page 92</formula>
Exemplo 30 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 2, com a exceção que na etapa 2E, 4-metoxibenzenamina foi substituída com (S)-1-metoxipropan-2-amina. Mistu-ra diastereomérica foi separada por HPLC preparativa (Fenomenex, 10 minde ingrediente, 10 a 100 % B) para dar o Exemplo 30, sal de TFA e Exemplo31, sal de TFA como pós brancos. Tentativa de tarefa estereoquímica.
Exemplo 30. 'H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,26 (d, J= 7,0 Hz,3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (dd, J= 10,1, 4,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J =12,1 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,95 e 4,18 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,52-4,54 (m, 1H),4,50 e 4,55 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 2,2 Hz, 1H). LCMS: 394,10 [M+H]+. HRMS: Calcu-lada para C^c^CfeNsOa: 394,1089. Encontrada: 394,1104 [M+H]+.
EXEMPLO 31
3-(Aminometila)-4-((fí)-2,4-diclorofenin-6-((S)-1-metoxipropan-2-il)-2-metila-6,7-diidropirrolor3,4-fc>lpiridin-5-ona, sal de TFA Nsômero BI
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,83 (s,3H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (dd, J= 10,1, 4,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J= 10,1 Hz, 7,9Hz, 1H), 3,94 e 4,18 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 4,48 e 4,57(ABq, J = 18,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,1H), 7,70 (d, J= 2,2 Hz, 1H). LCMS: 394,10 [M+H]+. HRMS: Calculada paraC19H22Cl2N302: 394,1089. Encontrada: 394,1073 [M+H]+.
EXEMPLO 323-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3,4-/jlpiridina-6(7/-A-carboxilato de etila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 93</formula>
Exemplo 32A. (4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-fc>lDiridin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura do Exemplo 20 (47 mg, 0,096 mmol), 1M deBoc20/THF (0,18 ml, 0,18 mmol), NaHC03 (160 mg, 1,9 mmol) e THF (5 ml)foi agitada em TA durante a noite, absorvida em EtOAc e H20 e transferidapara um funil separador. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2),lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e evaporada para render oproduto bruto 32A que foi usado como tal para a próxima etapa sem purifi-cação. [M+H]+ = 422,15.
Exemplo 32B. 3-((terc-butoxicarbonilamino)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-ò1piridina-6(7/-/)-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução do acima produto bruto, Exemplo 32A em CH2CI2(5 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol) seguido por EtOCOCI (0,04ml, 0,42 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante a noite. LC indicou ~10 % de conversão. DMAP (10 mg) seguido por EtOCOCI adicional (0,1 ml,1,05 mmol) foi adicionado e mistura deixada agitar em TA durante a noite.Evaporação e cromatografia instantânea (40 g sílica, 0 % a 100 % de EtO-Ac/Hexanos) renderam 18,5 mg do Exemplo 32B como um óleo incolor (39% para 2 etapas). [M+H]+ = 494,22.
Exemplo 32. 3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirroloí3.4-/?1piridina-6(7/-/)-carboxilato de etila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução do Exemplo 32B (18 mg, 0,046 mmol) em CH2CI2(1 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a gotas e a mistura agitada em TA por 1 h.Mistura foi evaporada e purificada por HPLC Prep (Fenomenex LUNA 5 uC18(2) 21,2 x 100 mm; 8 min de gradiente; 0 % a 100 % B; 20 mL/min) pararender 16,8 mg (91 %) de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,35(t, J= 7,3 Hz, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 3,97 e 4,19 (Jde ABq = 14,5 Hz, 1 H), 4,33(q, J= 7,0 Hz, 2 H), 4,84 - 4,95 (m, 2 H), 7,32 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC18H18Cl2N303: 394,0725. Encontrada: 394,0726 [M+H]+.
EXEMPLO 33
(1/?.2S)-2-((S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarbonitrila, sal de TFA e (1 R.2S)-2-((/?)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fr1piridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarbonitrila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 33A. (1 R2S)-2-((S)-4-(2.4-Diclorofenin-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7H)-il)ciclopentanocarboxamida e (1 fí.2S)-2-((/?)-4-(2.4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-£>lpiridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 33A, como uma mistura diastereomérica, foi preparadodo Exemplo 2D (racêmico) e (±)-cis-2-aminociclopentanocarboxamida se-guindo uma seqüência similar ao Exemplo 2G. [M + Na]+ = 456,2.
Exemplo 33B. (1 fí,2S)-2-((fí)-3-(Clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarbonitrila e (1 R,2S)-2-((S)-3-(Clorometila)-4-(2,4-c; clorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3,4-òlpiridin-6(7/-/)-il)ciclopentanoc ^bonitrila
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura do Exemplo 33A bruto (0,22 mmol) foi submetida àcloração como no Exemplo 2H para fornecer uma mistura diastereoméricade cloreto (Exemplo 33B) onde a amida primária também desidratada paranitrila. Diastereômero 1: [M+H]+ = 434,12. Diastereômero 2: [M+H]+ = 434,13Exemplo 33. (1 /?.2S)-2-((S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3.4-£)lpiridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarbonitrila, sal de TFA e(1fí.2S)-2-((ffl-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-£>1piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarbonitrila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 95</formula>
Amonólise como no Exemplo 33B rendeu uma mistura diastere-omérica de aminas (Exemplo 33). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,66 - 1,84(m, 1 H), 1,97 - 2,27 (m, 5 H), 2,85 (s, 3 H), 3,35 - 3,47 (m, J= 6,6 Hz, 1 H),3,94 e 4,21 (ABq, J= 14,5 Hz, 1 H), 4,64 - 4,78 (m, 4 H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz,1 H), 7,54 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calcu-lada para C21H21CI2N4O: 415,1092. Encontrada: 415,1085 [M+H]+.
EXEMPLO 34
(1S.2fí)-2-((S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-òlpiridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarbonitrila. sal de TFA e (1S.2fí)-2-((/?)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3.4-fclpiridin-6(7H)-il)ciclopentanocarbonitrila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 34 foi preparado como no Exemplo 33 acima excetoque diastereômero 2 do Exemplo 33B foi usado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)õ 1,66 - 1,80 (m, 1 H), 1,99 - 2,26 (m, 5 H), 2,84 (s, 3 H), 3,38 - 3,49 (m, J =6,6 Hz, 1 H), 3,98 e 4,17 (d, J= 14,5 Hz, 1 H), 4,68 (d, J= 18,0 Hz, 1 H),4,75 (d, J= 18,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz,1 H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculada para C21H21CI2N4O:415,1092. Encontrada: 415,1084 [M+H]+.
EXEMPLO 35
3-((S)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3.4-fc1piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarboxilato de (1/?,3S)-metila, sal de TFA e 3-((/?)-3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3.4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)ciclopentanocarboxilato de (1/?,3S)-metila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 96</formula>Exemplo 35, como uma mistura de diastereômeros, foi prepara-do de 3-aminociclopentanocarboxilato de (1 fl,3S)-metila e Exemplo 2D ra-cêmico usando uma seqüência similar à usada para o Exemplo 2. 1H RMN(400 MHz, CD3OD, racemato) õ 1,75-2,10 (m, 5H), 2,14-2,32 (m, 1H), 2,83s, 3H), 2,89-3,02 (m, 1H), 3,67/3,69 (s, 3H), 3,94 e 4,18 (ABq> J= 14,5 Hz,2H), 4,49-4,67 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz,1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C22H24CI2N3O3:448,1195. Encontrada: 448,1203 [M+H]+.
EXEMPLO 36
ácido 3-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)propanóico, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 36A. 6-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-ò1piridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura do Exemplo 2D racêmico (308 mg, 0,625 mmol),cloridrato de éster de t-butila de ácido 3-aminopropiônico (143 mg, 0,79mmol), Et.3N (0,25 ml, 1,8 mmol), e DMA (5 ml) foi aquecida em um reator demicroonda a 100s C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc(30 ml), lavada com H20 (30 ml x 2), salmoura (30 ml), secada (Na2S04),filtrada e evaporada para render um resíduo que foi purificado através decromatografia instantânea (40 g sílica, 0 % a 100 % de EtOAc/Hexanos) pa-ra fornecer o Exemplo 36A (226 mg, 65 %) como um óleo incolor.
Exemplo 36B. 3-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-b1piridin-6(7/-/)-il)propanoato de terc-Butila<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 36B foi obtido do Exemplo 36A como uma base livrebruta seguindo uma seqüência similar a uma descrita para o Exemplo 2.Exemplo 36. ácido 3-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)propanóico, sal deTFA.
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução do Exemplo 36B bruto (0,17 mmol) em CH2CI2 (5ml) foi adicionado TFA (1 ml) a gotas em TA e a mistura agitada em TA por2 h. Mistura foi evaporada e purificada por HPLC Preparativa (FenomenexLUNA 5 u C18(2) 21,2 x 100 mm; 8 min de gradiente; 0 % a 100 % B; 20mL/min) para render 60,5 mg (70 % para últimas 2 etapas) de um pó branco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD, racemato) õ 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (s,3H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,94 e 4,18 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,32(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,8 Hz, 1H).HRMS: Calculada para Ci8H18Cl2N303: 394,0725. Encontrada: 394,0735[M+H]+.
EXEMPLO 37
ácido_(S)-3-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)propanóico, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 37A. 6-(clorometilaM-(2.4-diclorofenilV2-metilpiridina-3.5-dicarboxilato de 5-etila de (S)-3-benzila de (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 2D foi separado em atropisômeros individuais usandoCromatografia Fluida Supercrítica (SFC). Condições: Whelk 0-1 SS, 500 x20 mm, 10 mícrons; 35e C; 5 % de IPA com 0,1 % de DEA em SFC-C02; 10mPa (100 bar); 60 mL/min; 220 nm. Isômero movendo rápido: Exemplo 37A.[a]D25 + 54,45Q (c 10,21 mg/ml, CHCI3)
Exemplo 37B. 6-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridina-3,5-dicarboxilato de 5-etila de (/?)-3-benzila (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Isômero movendo lento da separação de SFC acima. [oc]d25-52,879 (c 10,21 mg/ml, CHCI3).
Exemplo 37. ácido (S)-3-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3,4-b1piridin-6(7H)-il)propanóico. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 37 foi preparado usando a seqüência descrita para oExemplo 36 exceto que Exemplo 37A foi usado em vez do Exemplo 2D ra-cêmico.
EXEMPLO 38
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-6-(2-metoxietil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirroloí3,4-£>lpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 38 foi preparado usando a seqüência descrita para o
Exemplo 21 exceto que Exemplo 37A foi usado em vez do Exemplo 2D ra-cêmico. HPLC de quiral (Chiralpak AS 4,6 x 250 mm, 5 % de EtOH-MeOH(1:1) em heptano contendo 0,1 % de D EA): TA = 14,3 min, >97 % ee. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,60 (t, J= 5,3 Hz, 2H),3,65-3,80 (m, 2H), 3,95 e 4,18 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H). HRMS:Calculada para C18H20CI2N3O2: 380,0933. Encontrada: 380,0929 [M+H]+.
EXEMPLO 39
(fí)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-6-(2-metoxietil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirroloí3,4-£>lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 39 foi preparado usando a seqüência descrita para oExemplo 21 exceto que Exemplo 37B foi usado em vez do Exemplo 2D ra-cêmico. HPLC de quiral (Chiralpak AS 4,6 x 250 mm, 5 % de EtOH-MeOH(1:1) em heptano contendo 0,1 % de D EA): TA = 16,2 min, >97 % ee. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,60 (t, J= 5,1 Hz, 2H),3,65-3,80 (m, 2H), 3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS:Calculada para C18H20CI2N3O2: 380,0933. Encontrada: 380,0931 [M+H]+.
EXEMPLO 40 N-((S)-1 -(3-((S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridina-6(7H)-il)propanoil)pirrolidin-3-il)acetamida. salde TFA<formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 40A. ácido (S)-3-(3-((terc-Butoxicarbonilamino)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3,4-fc>]piridin-6(7/-/)-il)propanóico
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma mistura do Exemplo 37, sal de TFA (82 mg, 0,16 mmol),NaHC03 sat. aq. (1 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Boc20 (50 mg, 0,23mmol) e a mistura resultante agitada em TA durante a noite, diluída com E-tOAc (25 ml) e 1N de HCI (25 ml) e transferida para um funil separador. Ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc (25 ml x 2), camada orgânica foi lava-da com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e evaporada para render 93 mgdo Exemplo 40A bruto. [M+H]+ = 494,27.
Exemplo 40B. ((S)-6-(3-((S)-3-acetamidopirrolidin-1-il)-3-oxopropin-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirroloí3,4-fc>lpiridin-3-ihmetilcarbamato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução do Exemplo 40A bruto (-0,05 mmol) em THF (3ml) foi adicionado PyBOP (54 mg, 0,104 mmol) seguido por (3S)-(-)-acetamidopirrolidina e DIEA (0,05 ml, 0,287 mmol) e a mistura resultante foiagitada em TA durante a noite. Mistura foi diluída com EtOAc, lavada com1N de HCI, salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e evaporada para renderum resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (Fenomenex LUNA 5 uC18(2) 21,2 x 100 mm; 8 min de gradiente; 40 % a 100 % B; 20 mL/min) pa-ra render 32 mg (-100 % para últimas 2 etapas) de um óleo incolor.
Exemplo 40. N-((S)-1 -(3-((S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3.4-b1piridina-6(7/-/)-inpropanoil)pirrolidin-3-il)acetamida. salde TFA
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução do Exemplo 40B (32 mg, 0,053 mmol) em CH2CI2(3 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a gotas e a mistura agitada em TA durante anoite. Evaporação seguida por purificação por HPLC preparativa (Fenome-nex LUNA 5 u C18(2) 21,2 x 100 mm; 8 min de gradiente; 0 % a 100 % B;20 mL/min) para render 19,1 mg (58 %) de um pó branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD) Rotâmeros, õ 1,85 e 1,87 (ambos s, 3H), 1,90-2,23 (m, 1H),2,63-2,75 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H),3,85-3,98 (m, 2H), 4,17 e 4,18 (parte de ABq, J= 14,5 Hz, 1H), 4,25-4,36 (m,1H), 4,56-4,72 (m, 1H), 7,319/7,322 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H),7,69-7,71 (m, 1H). HRMS: Calculada para C24H28CI2N5O3: 504,1569. Encon-trada: 504,1551 [M+H]+.
EXEMPLO 41 -
(S)-3-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)-N.N-dietilpropanamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 102</formula>
Exemplo 41 foi preparado do Exemplo 40A e Et2NH usando umaseqüência similar à descrita para o Exemplo 40.1H RMN (400 MHz, CD3OD)õ 1,06 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 2,54-2,80 (m, 2H), 2,83 (s,3H), 3,32-3,38 (m, 4H), 3,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 e 4,18 (ABq, J = 14,5Hz, 2H), 4,60 e 4,65 (ABq, J= 18,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,51(dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculada paraC22H27CI2N4O2: 449,1511. Encontrada: 449,1506 [M+H]+.
EXEMPLO 42
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-isopropoxietil)-2-metila-6.7-diidro-5/-/-pirroloí3,4-òlpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Exemplo 42 foi preparado do Exemplo 36A e 2-isopropoxietilamina usando uma seqüência similar à descrita para o Exem-plo 38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,84 (s, 3H),3,54-3,74 (m, 5H), 3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,63 e 4,68 (ABq, J =18,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 7,90 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69(d, J= 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C20H24CI2N3O2: 408,1246. Encon-trada: 408,1237 [M+H]+.
EXEMPLO 43
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(((ff)-tetraidrofurano-2-il)metila)-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-blpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Exemplo 43 foi preparado do Exemplo 36A e (fl)-(tetraidrofuran-2-il)metanamina usando uma seqüência similar à descrita para o Exemplo38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,53-1,65 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 2H),1,95-2,06 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 14,1 hz, 7,9 Hz, 1H), 3,66-3,76(m, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,95 e 4,18 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m,1H), 4,60 e 4,71 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculada paraC2oH22Cl2N302: 406,1089. Encontrada: 406,1085 [M+H]+. [oc]D -15,08e (c 1,9mg/ml, EtOH).
EXEMPLO 44
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(((S)-tetraidrofurano-2-il)metila)-6.7-diidro-5H-pirrolor3.4-blpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 44 foi preparado do Exemplo 36A e (S)-(tetraidrofuran-2-il)metanamina usando uma seqüência similar à descrita para o Exemplo38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,53-1,65 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 2H),1,95-2,06 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,49 (dd, J= 14,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 3,66-3,76(m, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m,1H), 4,63 e 4,71 (ABq, J= 18,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 7,91 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada paraC2oH22Cl2N302: 406,1089. Encontrada: 406,1092 [M+H]+. [a]D25 + 10,27Q (c2,2 mg/ml, EtOH).
EXEMPLO 45
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-2-metila-6-(2-(2.2.2-trifluoroetóxi)etin-6.7-diidro-5H-pirroloí3.4-£>1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 45 foi preparado do Exemplo 36A e 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etanamina usando uma seqüência similar à descrita para o E-xemplo 38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,84 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H),3,84 (t, J = 3,84 hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,91-4,00 (m, 2H), 4,19(parte de ABq, J= 14,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51(dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculada paraCi9Hi9CI2F3N302: 448,0806. Encontrada: 448,0798 [M+H]+.
EXEMPLO 46
(R)-2-((S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7H)-il)propanóico ácido, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 46 foi preparado do Exemplo 36A e 2-aminopropanoato de (f?)-terc-butila usando uma seqüência similar à descritapara o Exemplo 38 seguidos por clivagem mediada por TFA do éster de t-butila como descrito no Exemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) possíveisrotâmeros; dados para rotâmero principal: õ 1,60 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 2,85 (s,3H), 3,95 e 4,21 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,56-4,68 (m, 2H), 4,90 (q, J= 7,5Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J =2,2 Hz, 1H). [M+H]+ = 394,23.
EXEMPLO 47
(R)-2-((S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7/-/)-il)-N,N-dietilpropanamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 47 foi preparado do Exemplo 46 e Et2NH usando umaseqüência da etapa 3 similar à descrita para o Exemplo 40. 1H RMN (400MHz, CD3OD) possíveis rotâmeros; dados para rotâmero principal: õ 1,09 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,84 (s,3H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,93 e 4,20 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,67 e 4,80 (ABq,J= 18,0 Hz, 2H), 5,24 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd,J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada paraC22H27Cl2N402: 449,1511. Encontrada: 449,1524 [M+H]+.EXEMPLO 48
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-((1-metila-1H-pirazol-3-il)metila)-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-fc)lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplo 48 foi preparado do Exemplo 36A e (1-metila-1/-/-pirazol-3-il)metanamina usando uma seqüência similar à descrita para o E-xemplo 38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,82 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,85 (s,3H), 3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 4,66 e 4,72 (ABq, J= 15,2 Hz, 2H),6,18 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,70 (d,J= 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C20H20CI2N5O2: 416,1045. Encontra-10 da: 416,1046 [M+H]+.
EXEMPLO 49
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(1-metila-1H-pirazol-3-il)-6.7-diidro-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplo 49 foi preparado do Exemplo 36A e 1-metila-1 H-pirazol-3-amina usando uma seqüência similar à descrita para o Exemplo38. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,86 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,97 e 4,20(ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,98 (br s, 2H), 6,65 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C19H18CI2N5O: 402,0888. Encontrada:402,0891 [M+H]+.
EXEMPLO 50
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-blpiridin-6(7H)-il)-N.N-dimetilacetamida. sal de TFA<formula>formula see original document page 107</formula>
Procedimento A:
Exemplo 50A. 6-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-fc>1piridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma mistura de 6-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridina-3,5-dicarboxilato de 5-etila de 3-benzila (10,59 g, 21,43 mmol),cloridrato de éster de terc-butila de glicina (8,26 g, 49,29 mmol) e trietilamina(8,94 ml, 64,29 mmol) em N,N-dimetilacetamida (200 ml) foi aquecida até100g C por 2 h e depois esfriada para temperatura ambiente. A mistura re-sultante foi dividida entre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída tam-bém com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH20 e salmoura, secados (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (330 g coluna, 0a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 50A (9,34 g, 77,2 % derendimento) como um sólido de amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3). õ1,44 (s, 9 H), 2,74 (s, 3 H), 4,13 e 4,29 (ABq, J = 17,6 Hz, 2 H), 4,56 (s, 2 H),5,05 e 5,07 (ABq, J = 11,8, 2 H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,21 - 7,40 (m, 5 H). [M+H]+ = 541,2.
Exemplo 50B. ácido 6-(2-terc-Butóxi-2-oxoetil)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolof3.4-fe1piridina-3-carboxílicoUma mistura do Exemplo 50A (9,33 g, 17,23 mmol) e 10 % depaládio em carbono (1,36 g) em EtOAc (150 ml) foi agitada na presença dehidrogênio (balão) em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foifiltrada através de um bloco de Celite e lavada com MeOH e CH2CI2. O fil-trado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o Exemplo 50B bruto(8,13 g, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo escuro. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 1,45 (s, 9 H), 2,75 (s, 3 H), 4,23 e 4,28 (ABq, J= 18,0Hz, 2 H), 4,63 e 4,58 (ABq, J= 18,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,39(dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=2,2 Hz, 1 H). [M+H]+ = 451,2
Exemplo 50C. 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-£>1piridin-6(7/-/)-il)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma mistura agitada do Exemplo 50B (1,18 g, 2,5 mmol) eresina de trifenilfosfina (5,07 g, 7,5 mmol) em CH2CI2 (80 ml) em temperatu-ra ambiente foi adicionada tricloroacetonitrila (0,75 ml, 7,5 mmol) a gotas. Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h e resina de trifenilfos-fina adicional (0,33 g, 0,5 mmol) e tricloroacetonitrila (50 ul, 0,5 mmol) foramadicionadas. Após 30 min, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado avácuo para dar 2-(3-(clorocarbonil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7/-/)-il)acetato de terc-butila (1,12 g) como um sólido deamarelo claro que foi diretamente usado na reação subseqüente.
A uma solução do cloreto de ácido acima (0,93 g, 1,98 mmol)em THF (30 ml) a 0Q C foi adicionado tri-terc-butoxialuminoidreto de lítio agotas durante um período de 5 min. A mistura foi agitada a 0S C por 20 min,extinta com H20 (1,3 ml) e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo a-través de cromatografia instantânea (coluna de 40 g, 0 a 100 % de EtO-Ac/Hexanos) forneceu Exemplo 50C (690,4 mg, 80 % para 2 etapas) comoum sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,45 (s, 9 H), 2,84(s, 3 H), 4,20 e 4,26 (ABq, J= 17,6, 2 H), 4,32 e 4,58 (ABq, J= 12,1 Hz, 2 H),4,56 (s, 2 H), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H). [M+H]+ = 437,2.
Isômero A e Isômero B do Exemplo 50C. 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-t>]piridin-6(7H)-il)acetato de(fl)-terc-Butila e 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-ò]piridin-6(7/-/)-il)acetato de (S)-ferc-butila
<formula>formula see original document page 109</formula>
O Exemplo 50C (5,7 g) foi separado através de cromatografiafluida supercrítica (Chiralpak® AD 250 X 4,6 mm ID; 10 um; 35 (C; Taxa deFluxo: 2,0 mL/min; Fase Móvel: C02/IPA:82/18; Volume de Injeção: 5 ul;Comprimento de onda de Detector: 220 nm) para dar ambos isômero A(2,43 g, TA = 5,1 min, 100 % ee) e isômero B (2,55 g, TA = 7,1 min, 100 %ee) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 50D. 2-(3-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3,4-£>1piridin-6(7H)-il)acetato de (flHerc-Butila
A uma mistura do Exemplo 50C (isômero B, 763 mg, 1,74 mmol)e Et3N (0,97 ml, 6,98 mmol) em CH2CI2 (15 ml) a 0S C foi adicionado cloretode mesila (0,41 ml, 5,24 mmol) a gotas. A mistura agitada foi mantida emtemperatura ambiente durante a noite e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída tam-bém com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados (Na2S04) e concentrados a vácuo. O produto bruto foicromatografado (coluna de 40 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar oExemplo 50D (785,7 mg, 99 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz,CDCI3) õ 1,45 (s, 9 H), 2,86 (s, 3 H), 4,14 e 4,29 (ABq, J= 17,6, 2 H), 4,31(parte de ABq, J= 7,1, 1 H), 4,52 - 4,60 (m, 3 H), 7,27 (d, J= 8,3, 1 H), 7,39(dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 1,7, 1 H). [M+H]+ = 455,1.
Exemplo 50E. ácido (S)-2-(3-((ferc-Butoxicarbonilamino)metila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3,4-fc)lpiridin-6(7/-/)-il)acético (um in-termediário novo)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução do Exemplo 50D (784 mg, 1,72 mmol) em 7M deNH3 em MeOH (140 ml) foi aquecida até 50e C por 50 min, esfriada e con-centrada para dar 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-£»]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-ferc-butilã bruto (1,81 g) como umsólido pegajoso laranja claro.
Ao material acima em CH2CI2 (8,0 ml) foi adicionado TFA (5,0ml) e a mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 3h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com váriasvezes de etanol para dar ácido (S)-2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-£>]piridin-6(7H)-il)acético bruto como um sólidoamarelo.
O sólido amarelo foi dissolvido em THF (35 ml) e NaHC03 satu-rado aquoso (20 ml) seguido por adição de di-ferc-butildicarbonato (1,28 g,5,85 mmol). A mistura agitada foi mantida em temperatura ambiente por 2,5h e depois pH foi ajustado para 3 com 1N de HCI. A camada aquosa foitambém extraída com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secados (Na2S04) e evaporados sob pressão redu-zida para dar o Exemplo 50E bruto (1,375 g) como um sólido de amareloclaro que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. [M+H]+ = 480,2.
Exemplo 50. (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7/-/)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução do Exemplo 50E (100,9 mg, 0,21 mmol) em THF(5,0 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio (163,9 mg, 0,315 mmol), N,N-diisopropiletilamina(0,15 ml, 0,84 mmol) e 2M de NHMe2/THF (0,157 ml, 0,315 mmol). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h e evaporada. Oresíduo foi dividido entre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída tam-bém com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH20 e salmoura, secados com (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzidapara dar (4-(2,4-diclorofenil)-6"-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-t>]piridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butila bruto(186,1 mg) como um sólido laranja claro.
O produto bruto acima foi dissolvido em CH2CI2 (1,5 ml) seguidopor adição de TFA (0,8 ml). A mistura de reação foi deixada agitar em tem-peratura ambiente por 2,5 h e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de HPLC prep (YMC S5 ODS 30X100 mm, 12 min de ingrediente, 0a 80 % de solvente B, 40 mL/min) para dar o Exemplo 50, sal de TFA (78,9mg, 98,2 % ee, 70 % de rendimento por 2 etapas) como um pó esbranqui-çado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,83 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 3,07(s, 3 H),3,95 e 4,19 (ABq, J= 14,3 Hz, 2 H), 4,39 e 4,51 (ABq, J= 17,0 Hz, 2 H), 7,33(d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculadapara C19H21CI2N4O2: 407,1042. Encontrada: 407,1046 [M+H]+.
Procedimento B: Exemplo 50 pode ser alternativamente prepa-rado usando o procedimento descrito para o Exemplo 77.
Procedimento C: Exemplo 50 foi também obtido por separaçãode racemato por Berger SFC em uma coluna de Chirapak® AD-H, 5 u, 30 x250 mm usando um gradiente isocrático de 25 % de EtOH/75 % de C02contendo 0,1 % de dietilamina para fornecer enantiômeros individuais.
Exemplo 50. (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3,4-fc>1piridin-6(7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 112</formula>
Exemplo 50 (Enantiômero B; movendo lento): Pureza através deHPLC analítica de quiral: HPLC analítica de Berger SFC [Chiralpak® AD 4,6x 250 mm; 25 % de EtOH/75 % de C02 contendo 0,1 % de D EA): > 99 % deee. LCMS: Anal. Cale. para C19H20CI2N4O2: 406,08. Encontrada: 407,55[M+H]+.
Usando o procedimento A descrito acima para o Exemplo 50, oscompostos a seguir (Exemplos 51 a 65) foram preparados:
EXEMPLO 51
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)-6.7-diidro-5/-/-pirrolof3.4-blpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 112</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,53 - 1,69 (m, 1 H), 1,71-1,83(m,1 H), 2,10 - 2,31 (m, 2 H), 2,71 (t, J= 12,6 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 3,10 -3,26 (m, 3 H), 3,44-3,56 (m, 3 H), 3,71 - 3,88 (m, 2 H), 3,96 e 4,21 (ABq, J =14,3 Hz, 2 H), 4,02 - 4,17 (m, 3 H), 4,35 - 4,69 (m, 5 H), 7,36 (d, J= 8,3 Hz,1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC26H32CI2N5O3: 532,1882. Encontrada: 532,1869 [M+H]+.
EXEMPLO 52
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-fc>lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 113</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3 H), 3,45 (amplo, s, 4 H),3,57 (amplo, dd, J= 18,2, 4,4 Hz, 4 H), 3,86 e 4,11 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H),4,33 - 4,42 (ABq, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,24 (dd, J= 8,2, 3,3 Hz,1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC21H23CI2N4O3: 449,1147. Encontrada: 449,1135 [M+H]+.
EXEMPLO 53
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-oxo-2-(4-(2-(pirrolidin-1-inetinpiperazin-1-il)etil)-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-ò1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 113</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,02 (amplo, s, 4 H), 2,75 (s, 3 H),2,78 - 3,58 (m, 12 H), 3,69 (amplo, s, 4 H), 3,87 e 4,11 (ABq, J = 14,3 Hz, 2H), 4,38 e 4,45 (ABq, J= 16,9 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,26 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC27H35Cl2N602: 545,2199. Encontrada: 545,2201 [M+H]+.
EXEMPLO 54
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-2-metila-6-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il)-2-oxoetil)-6.7-diidro-5H-pirrolor3.4-fc)1piridin-5-ona. sal deTFA.<formula>formula see original document page 114</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,42 - 1,58 (m, 1 H), 1,59-1,72 (m,1 H), 1,90 - 2,11 (m, 2 H), 2,62 (t, J= 12,9 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,23 - 3,57 (m, 9 H), 3,87 e 4,11 (ABq, J = 14,3Hz, 2 H), 3,98 (d, J= 14,3 Hz, 1 H), 4,27 - 4,58 (m, 5 H), 7,26 (d, J= 8,3 Hz,1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC27H35CI2N6O2: 545,2199. Encontrada: 545,2199 [M+H]+.
EXEMPLO 55
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-blpiridin-6(7H)-il)-N-etil-N-metilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 114</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,10 e 1,23 (t, J= 7,15, 3H, rotâ-meros), 2,84 (s, 3 H), 2,92 e 3,05 (s, 3 H, rotâmeros), 3,35 - 3,49 (m, 2 H),3,96 e 4,20 (ABq, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,34 - 4,64 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz,1 H), 7,51 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 1,7 Hz, 1 H). HRMS: Calcu-lada para C20H23CI2N4O2: 421,1198. Encontrada: 421,1200 [M+H]+.
EXEMPLO 56
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3.4-òlpiridin-6(7H)-il)-N-metila-N-propilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 114</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 0,88 e 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H,rotâmeros), 1,56 e 1,68 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, rotâmeros), 2,84 (s, 3 H), 2,92 e3,06 (s, 3 H, rotâmeros), 3,26 - 3,41 (m, 2 H), 3,96 e 4,20 (ABq, J= 14,3 Hz,2 H), 4,33 - 4,61 (m, 4 H), 7,34 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1 H),7,68 (s, 1H). HRMS: Calculada para C21H25CI2N4O2: 435,1355. Encontrada:435,1368 [M+H]+.
EXEMPLO 57
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7/-/)-il)-N,N-dietilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 115</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,34 - 3,48 (m, 4 H), 3,96 e 4,20 (ABq, J= 14,3Hz, 2 H), 4,40 e 4,52 (ABq, J= 16,7 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 7,34 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC21H25CI2N4O2: 435,1355. Encontrada: 435,1366 [M+H]+.
EXEMPLO 58
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-6-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-inetin-6.7-diidro-5H-pirrolo[3,4-£>1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 115</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,83 - 1,95 (m, 2 H), 1,96 - 2,09(m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,43 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 3,52 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 3,96e 4,20 (ABq, J= 14,3 Hz, 2 H), 4,33 e 4,44 (ABq, J= 17,1 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS:Calculada para C21H23CI2N4O2: 433,1198. Encontrada: 433,1194 [M+H]+.
EXEMPLO 59
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-6-(2-oxo-2-(piperidin-1-iOetil)-67-diidro-5H-pirrolor3,4-fc>lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 116</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,55 (m, 2 H), 1,65 (m, J= 24,2,3,9 Hz, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,47 (t, J= 5,3, 2H), 3,52 (t, J= 5,0, 2H), 3,96 e4,20 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H), 4,41 e 4,50 (ABq, J= 16,8 Hz, 2 H), 4,59 (s, 2H), 7,34 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1H). HRMS: Calculada para CaaH^CIalVUCV. 447,1355. Encontrada: 447,1362[M+H]+.
EXEMPLO 60
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-fc>lpiridin-6(7H)-il)-N-isopropil-N-metilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 116</formula>
1H RMN (400 MHz, Solvente) 5 1,11, 1,13 e 1,24 (rotâmeros, d,J = 3,5, 3,5, e 6,6 Hz, resp., 6 h total), 2,79 e 2,91 (s, 3 H, rotâmeros), 2,84(s, 3 H), 3,96 e 4,20 (ABq, J= 14,50 Hz, 2 H), 4,13 e 4,73 (m, 1 H, rotâme-ros), 4,33 e 4,55 (m, 2 H). 4,50 (s, 2 H), 7,34 (d, J= 7,91 Hz, 1 H), 7,52 (dd,J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC2iH25CI2N402: 435,1355. Encontrada: 435,1365 [M+H]+.
EXEMPLO 61
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3.4-fc>1piridin-6(7H)-il)-N-(1,3-dimetila-1 H-pirazol-5-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 117</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,19 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,67(s, 3 H), 3,97 e 4,21 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H), 4,41 e 4,52 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 4,67 (s, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz,1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculada para C22H23CI2N6O2: 473,1260. Encontrada: 473,1269 [M+H]+.
EXEMPLO 62
(S^2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-blDiridin-6(7H)-il)-N-(1-etil-1H-pirazol-5-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 117</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 2,85 (s, 3H), 3,97 e 4,20 (ABq, J= 14,8 Hz, 2 H), 4,05 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 4,43 e 4,53(ABq, J = 17,1 Hz, 2 H),), 4,68 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42-(s, 1 H), 7,52 (d, J =. 8,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H). HRMS: Calculadapara C22H23CI2N6O2: 473,1260. Encontrada: 473,1276 [M+H]+.
EXEMPLO 63
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-b]lpiridin-6(7H)-il)-N-(1-metila-1/-/-pirazol-5-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 117</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,85 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H),3,96 e4,20 (ABq, J= 14,3 Hz, 2 H), 4,44 e 4,53 (ABq, J= 17,3 Hz, 2 H), 4,68 (s, 2H), 6,25 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,2,2,20 Hz, 1 H),), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC21H21CI2N6O2: 459,1103. Encontrada: 459,1105 [M+H]+.
EXEMPLO 64
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-fr1piridin-6(7/-/)-il)-N-(1-metila-1 H-pirazol-3-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 118</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,85 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,96 e4,20 (ABq, J= 14,3 Hz, 2 H), 4,35 e 4,47 (ABq, J= 17,1 Hz, 2 H), 4,66 (s, 2H), 6,44 (amplo, s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (amplo, s, 1 H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H). HRMS: Calculada para C2iH2iCI2N602:459,1103. Encontrada: 459,1118 [M+H]+.
EXEMPLO 65
(S)-2-(3-(AminometilaV4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)-N-((1-metila-1H-pirazol-3-il)metila)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 118</formula>
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,86 e4,10 (ABq, J= 14,5 Hz, 2 H), 4,11 e 4,23 (ABq, J= 16,7 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2H), 4,52 (s, 2 H), 6,10 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,37 -7,46 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC22H23CI2N6O2: 473,1260. Encontrada: 473,1248 [M+H]+.
EXEMPLO 66
ácido 2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-fc>lpiridin-6(7HH0acético, sal de TFA.<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução do Exemplo 50D (racemato, 31,3 mg, 0,068 mmol)em 7M de NH3 em MeOH (1,25 ml) foi aquecida até 100e C em Microondapor 15 min, esfriada e evaporada sob a pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em CH2CI2 (0,5 ml) seguido por adição de TFA (0,13 ml) e a misturaresultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 2,5 h e concen-trada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC prep (Feno-menex Luna 5 u C18, 21,2X100 mm, 18 min de ingrediente, 0 a 80 % desolvente B, 40 mL/min) para dar Exemplo XX, sal de TFA (17,2 mg, 51,2 %de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,75(s, 3 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J= 14,5 Hz, 2 H), 4,19 e 4,27 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H),7,60 (d, J= 2,2 Hz, 1 H). [M+H]+ = 380,12.
EXEMPLOS 67 E 68
ácido_(/?)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3,4-tolpiridin-6(7HHI)acético. sal de TFA e ácido (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3.4-£>1piridin-6(7/-/)-il)acético. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 119</formula>
Example67 Example 68
Exemplos 67A e 68A. 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-/?]piridin-6(7H)-il)acetato de (fl)-terc-Butila e 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-í?]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-terc-Butila<formula>formula see original document page 120</formula>
Example 67A Example 68A
Uma solução do Exemplo 50D (racemato, 393,4 mg, 0,863mmol) em 7M de NH3 em MeOH (10 ml) foi aquecida até 100Q C em Micro-onda por 20 min, esfriada e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduofoi separado através de Coluna de Quiral (Chiralpak, 5 cm X 50 cm, 20u)eluindo com 12 a 25 % de solvente B (solvente A = heptanos + 0,1 % deDEA, solvente B = MePA+ 0,1 % de DEA) para dar ambos Exemplo 2A, i-sômero A (84,7 mg, 98 % ee) e isômero B (97,8 mg, 98 % ee) como sólidosincolores.
Exemplos 67 e 68
ácido_(/?)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-frlpiridin-6(7H)-il)acético, sal de TFA e ácido (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-£)1piridin-6(7HHI)acético, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 120</formula>
Example 67 Example 68
Exemplo 67. Uma mistura do Exemplo 67A (28 mg, 0,06 mmol)e TFA (0,26 ml) em CH2CI2 (1 ml) foi deixada agitar em temperatura ambien-te por 3 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra-vés de HPLC prep (Fenomenex Luna 5 u C18, 21,2X100 mm, 18 min deingrediente, 0 a 80 % de solvente B, 40 mLVmin) para dar o Exemplo 67, i-sômero A, sal de TFA (21,8 mg, 72 % de rendimento) como um sólido es-branquiçado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H), 4,18 - 4,26 (ABq, J = 18,2 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 7,24 (d,J=8,3Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H). [M+H]+ = 380,2.
Exemplo 68. Uma mistura do Exemplo 68A (27 mg, 0,06 mmol)e TFA (0,4 ml) em CH2CI2 (2 ml) foi deixada agitar em temperatura ambientepor 2,5 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atravésde HPLC prep (Fenomenex Luna 5 u C18, 21,2X100 mm, 18 min de ingredi-ente, 0 a 80 % de solvente B, 40 mL/min) para dar o Exemplo 2, isômero Bsal de TFA (21,3 mg, 71,8 % de rendimento) como um sólido esbranquiça-do. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J= 14,30Hz, 2 H), 4,19 - 4,26 (ABq, J= 18,0 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 7,24 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC17H16CI2N3O3: 380,0569. Encontrada: 380,0558 [M+H]+.
EXEMPLO 69
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(5-(metilsulfonil)indolin-1-il)-2-oxoetil)-6.7-diidro-5/-/-pirrolof3.4-ò1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma mistura do Exemplo 50E (31,4 mg, 0,065 mmol), EDCI(49,8 mg, 0,26~ mmol), HÒAT (13,3 mg, 0,097 mmol) e 5-(metilsulfonil)indolina (16,7 mg, 0,084 mmol) foi agitada em temperaturaambiente por 1h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi divididoentre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída também com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas(NaS04) e concentradas a vácuo. O resíduo foi depois dissolvido em CH2CI2(1,0 ml) seguido por adição de TFA (0,5 ml). A mistura de reação foi deixadaagitar em temperatura ambiente por 3 h e concentrada a vácuo. O produtobruto foi purificado através de HPLC prep (Fenomenex Luna 5 u, 21,2X250mm, 15 min de ingrediente, 30 a 90 % de solvente B, 40 mL/min) para dar oExemplo 3, sal de TFA (3,5 mg, 8 % de rendimento em 2 etapas) como umpó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,77 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H),3,25 (t, J= 8,5 Hz, 2 H), 3,88 e 4,12 (ABq, J= 14,3 Hz, 2 H), 4,18 (t, J= 8,5Hz, 2 H), 4,44 e 4,55 (ABq, J= 16,0 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,26 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1 H),7,71 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC26H25CI2N4O4S: 559,0974. Encontrada: 559,0985 [M+H]+.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 69 os compos-tos a seguir (Exemplos 70 a 75) foram preparados:
EXEMPLO 70
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4-isopropilpiperazin-1-ih-2-oxoetil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-fc>lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 122</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,84 (s,3 H), 2,98 - 3,15 (m, 2 H), 3,19 - 3,35 (m, 1 H), 3,39 - 3,63 (m, 4 H), 3,96 e4,20 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H), 4,14 - 4,25 (m, 1 H), 4,37 - 4,73 (m, 5 H),7,35(d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H). HRMS: Calculadapara C24H30CI2N5O2: 490,1777. Encontrada: 490,1759 [M+H]+.
EXEMPLO 71
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-6-(2-oxo-2-(4-(pirimidin-2-inpiperazin-1-il)etil)-6.7-diidro-5H-pirrolof3,4-t>lpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 122</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3 H), 3,48 - 3,61 (m, 4 H),3,74 (t, J= 5,0 Hz, 2 H), 3,81 (t, J= 4,4 Hz, 2 H), 3,87 e 4,11 (ABq, J= 14,8Hz, 2 H), 4,39 e 4,49 (ABq, J= 17,0 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 6,57 (t, J= 5,0Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H),8,27 (d, J= 5,0 Hz, 2 H). HRMS: Calculada para C25H26CI2N7O2: 526,1525.Encontrada: 526,1512 [M+H]+.
EXEMPLO 72 (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-fc>lpiridin-6(7H)-il)-N,N-dipropilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 123</formula>
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,39 - 1,52 (m, 2 H), 1,53 - 1,67 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 3,15-13,25 (m, 4 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J= 14,5 Hz, 2 H), 4,31 e 4,44 (ABq, J =16,7 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 8,1, 1,10Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 1 H). HRMS: Calculada para C23H29CI2N4O2:463,1668. Encontrada: 463,1672 [M+H]+.
EXEMPLO 73
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>lpiridin-6(7H)-il)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 123</formula>
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 1,65 - 1,81(m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 3,36 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,71 - 3,93 (m, 4 H), 4,00 -4,30 (m, 3 H), 4,52 (s, 2 H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 8,1, 2,0Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,2, 1 H). HRMS: Calculada para C22H25CI2N4O3:463,1304. Encontrada: 463,1306 [M+H]+.
EXEMPLO 74
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4,4-dimetiloxazolidin-3-ilV2-oxoetil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-fc)lpiridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 123</formula><formula>formula see original document page 124</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,35 (d, J= 5,5 Hz, 6 H), 2,75 (s,3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,87 e 4,11 (ABq, J= 14,5 Hz, 2 H), 4,08 e 4,20 (ABq, J =16,8 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd,J = 8,3, 1,6 Hz,. 1 H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC22H25CI2N4O3: 463,1304. Encontrada: 463,1390 [M+H]+.
EXEMPLO 75
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7H)-il)-N-metilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 124</formula>
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,63 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 3,86 e4,11 (ABq, J= 14,5 Hz, 2 H), 4,08 e 4,20 (ABq, J= 16,8 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,6Hz, 1 H). HRMS: Calculada para C18H19CI2N4O2: 393,0885. Encontrada:393,0894 [M+H]+.
EXEMPLO 76
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-frlpiridin-6(7HHI)-N,N-diisopropilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma mistura agitada do Exemplo 50E (173,4 mg, 0,152 mmol)e resina de trifenilfosfina (0,31 g, 0,458 mmol) em CH2CI2 (4 ml) em tempe-ratura ambiente foi adicionada tricloroacetonitrila (45,9 ul, 0,458 mmol) agotas. A mistura agitada foi mantida em temperatura ambiente por 2,5 h edepois esfriada para 0Q C seguido por adição de diisopropil amina (64,2 ul,0,458 mmol) e Et3N (63,8 ul, 0,458 mmol). A mistura agitada foi mantida a O9C por 35 min e a temperatura ambiente por mais 30 min e filtrada. O filtradofoi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (2,0 ml) segui-do por adição de TFA (0,7 ml). A mistura de reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente por 2,5 h e concentrada a vácuo. O produto bruto foipurificado através de HPLC prep (Fenomenex, Luna 5 u, 21,2X250 mm, 14min de ingrediente, 10 a 90 % de solvente B, 40 mL/min) para dar o Exem-plo 4, sal de TFA (12,4 mg, 14 % de rendimento) como um pó esbranquiça-do. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 1,11 - 1,21 (m, 6 H), 1,27 (q, J=6,6 Hz, 6H), 2,75 (s, 3 H), 3,42 -3,52 (m, 1 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J= 14,6 Hz, 2 H),3,89 -3,98 (m, 1 H), 426 abd 4,38 (ABq, J= 16,8 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 7,25(d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculadapara C23H29CI2N4O2: 463,1668. Encontrada: 463,1656 [M+H]+.
EXEMPLO 77
2-(((S)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-fc>lpiridin-6(7/-/)-il)metila)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-Butila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo 77A. 6-(((S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[3.4-t>lpiridina-3-carboxilatode (ffl-benzila<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura de 6-(clorometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridina-3,5-dicarboxilato de (S)-5-etila de 3-benzila (248 mg, 0,503mmol), 2-(aminometila)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-íerc-butila (231,7 mg,1,157 mmol) e trietilamina (161 ul, 1,157 mml) em N,N-dimetilacetamida (10ml) foi aquecida até 100e C por 3 h e depois esfriada para temperatura am-biente. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e H20 e a camada a-quosa foi extraída também com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com H20 e salmoura, secados (Na2S04) e evaporadossob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia ins-tantânea (coluna de 40 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exem-plo 77A (240,4 mg, 78 % de rendimento) como um sólido de amarelo claro.[M+H-Boc]+ = 510,2.
Exemplo 77B. ácido (/?)-6-(((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3.4-blpiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura agitada do Exemplo 77A (235,9 mg, 0,386 mmol) e10 % de paládio em carbono (47 mg) em EtOAc (8 ml) foi sob hidrogênio(balão) em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi filtradaatravés de um bloco de Celite que foi lavado com MeOH e CH2CI2. O filtradofoi evaporado sob pressão reduzida para dar o Exemplo 77B bruto (200,7mg, 100 % de rendimento) como um sólido de amarelo claro. [M+H-Boc]+ =420,1.
Exemplo 77C. 2-(((S)-4-(2.4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7/-/)-il)metila)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-Butila
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma mistura agitada do Exemplo 77B (200 mg, 0,384 mmol) eresina de trifenilfosfina (1,04 g, 1,536 mmol) em CH2CI2 (10 ml) em tempera-tura ambiente foi adicionada tricloroacetonitrila (0,15 ml, 1,536 mmol) a go-tas. A mistura agitada foi mantida em temperatura ambiente por 1,5 h e fil-trada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2-(((H)-3-(clorocarbonil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-t>]piridin-6(7H)-il)metila)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila bruto que foi diretamenteusado na reação subseqüente.
A uma solução do cloreto de ácido acima em THF (7 ml) a 0Q Cfoi adicionado tri-terc-butoxialuminoidreto de lítio (1,15 ml, 1,15 mmol) a go-tas. A mistura foi agitada a O9 C por 45 min, extinta com H20 (0,2 ml) e con-centrada a vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia instantâ-nea (coluna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) forneceu Exemplo 77C"(137,2 mg, 70 % em 2 etapas) como um sólido laranja claro. [M+H-Boc]+ =406,2.
Exemplo 77D. 2-(((/?)-3-(clorometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-blpiridin-6(7H)-il)metila)pirrolidina-1 -carboxilato de (SVterc-Butila
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma mistura do Exemplo 77C (40 mg, 0,079 mmol) e Et3N (44ul, 0,316 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) a O9 C foi adicionado cloreto de mesila(18,3 ul. 0,237 mmol) a gotas. A mistura agitada foi mantida em temperaturaambiente durante a noite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foidividido entre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída também comEtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secados (Na2S04) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi cromato-grafado (coluna de 4 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo77D (41,2 mg, 99,4 %) como um sólido incolor. [M+H-Boc]+ = 424,1.
Exemplo 77. 2-(((S)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)metila)pirrolidina-1 -carboxilato de (SHerc-Butila,sal de TFA
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução do Exemplo 77D (40 mg, 0,076 mmol) em 7M deNH3 em MeOH (4 ml) foi aquecida até 100e C em Microonda por 15, esfriadae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (Luna5 u C18, 30X100 mm, 10 min de ingrediente, 0 a 100 % de solvente B, 40mL/min) para dar o Exemplo 77, sal de TFA (36,5 mg, 77,5" % de rendimen-to) como um pó esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,38 (s, 9 H),1,69 - 1,98 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,25 - 3,39 (m, 2 H), 3,52 - 3,68 (m, 2 H),3,95 (parte de ABq, J= 14,5 Hz, 1 H), 4,10 - 4,26 (m, 2 H), 4,46 - 4,77 (m, 2H), 7,26 - 7,42 (m, 1 H), 7,52 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculada para C25H31CI2N4O3: 505,1773. Encontrada: 505,1783[M+H]+.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 77, Exemplos50 e 78 foram preparados:
EXEMPLO 50
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclòrofenin-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-b1piridin-6(7H)-il)-N.N-dimetilacetamida, sal de TFA
EXEMPLO 78
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(oxazol-2-ilmetila)-6.7-diidro-5H-pirrolor3,4-frlpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 129</formula>
1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 2,74 (s, 3 H), 3,86 e 4,10 (ABq, J =14,3 Hz, 2 H), 4,53 e 4,57 (ABq, J = 19,0 Hz, 2 H), 4,75 e 4,83 (ABq, J= 16,5Hz, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J= 8,3, 2,20 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H). HRMS: Calculada paraC19H17CI2N402: 403,0729. Encontrada: 403,0715 [M+H]+.
EXEMPLO 79
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-((S)-pirrolidin-2-ilmetila)-6,7-diidro-5H-pirrolof3.4-£)1piridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma mistura do Exemplo 77 (28 mg, 0,055 mmol) e TFA (0,7 ml)em CH2CI2 (1,0 foi deixado agitar em temperatura ambiente por 1 h e evapo-rada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep(Luna 5 u C18 (2), 30X100 mm, 10 min de ingrediente, 0 a 60 % de solventeB, 40 mL/min) para dar o Exemplo 6, sal de TFA (15,9 mg, 45,7 % de rendi-mento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 1,59 -1,75 (m, 1 H), 1,83 - 2,05 (m, 2 H), 2,07 - 2,18 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,10 -3,30 (m, 2 H), 3,64 - 3,98 (m, 4 H), 4,12 (parte de ABq, J = 14,1 Hz, 1 H),4,50 e 4,61 (ABq, J= 18,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J =8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). HRMS: Calculada paraC20H23CI2N4O: 405,1249. Encontrada: 405,1256 [M+H]+.
EXEMPLO 80
(S)-3-(Aminometila)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-£)lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 80A. (S)-4-(2.4-Diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-6-((S)-pirrolidin-2-ilmetila)-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-ò1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura do Exemplo 77C (84 mg, 0,166 mmol) e TFA (0,7ml) em CH2CI2 (1,5 foi deixado agitar em temperatura ambiente por 3 h eevaporada sob pressão reduzida). O resíduo foi co-evaporado com etanol(3X) para dar o Exemplo 80A (123,7 mg) como um óleo laranja que foi usa-do para a próxima etapa sem purificação adicional. [M+H]+ = 406,2.
Exemplo 80B. (/?)-3-(Clorometila)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-ò1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução do Exemplo 80A (123 mg, 0,166 mmol) e Et3N(230,9 pi, 1,66 mmol) em CH2CI2 (2,5 ml) a O9 C foi adicionado cloreto deciclopropanossulfonila (23,3 mg, 0,166 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml). A misturaagitada foi mantida em temperatura ambiente por 2,5 h seguido por adiçãode cloreto de mesila (32 ul, 0,415 mmol). A mistura resultante foi mantidaem temperatura ambiente durante a noite e evaporada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado(Na2S04) e concentrado a vácuo. O produto bruto foi cromatografado (colu-na de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 80B (55,2mg, 62,9 %) como um sólido incolor. [M+H]+ = 528,1.
Exemplo 80.
(S)-3-(Aminometila)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-òlpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução do Exemplo 80B (55 mg, 0,104 mmol) em 7M deNH3 em MeOH (5 ml) foi aquecida até 100Q C em Microonda por 15 min, es-friada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep(Luna 5 u C18 (2), 30X100 mm, 12 min de ingrediente, 0 a 80 % de solventeB, 40~mL/min) para dar o Exemplo 80, sal de TFA (44,9 mg, 69,2 % de ren-dimento) como um pó branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 0,81 - 0,97 (m,4 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,81 - 1,93 (m, 2 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 2,33 -2,50 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 3,34 - 3,61 (m, 3 H), 3,85(parte de ABq, J= 14,3 Hz, 1 H), 4,06 - 4,18 (m, 2 H), 4,50 - 4,66 (m, 2 H),7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Cal-culada para C23H27CI2N403S: 509,1181. Encontrada: 509,1190 [M+H]+.
EXEMPLO 81
2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-b1piridin-6(7H)-il)acetato de (SVmetila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 131</formula>Exemplo 23 racêmico foi separado em uma coluna de Chiralcel®OJ, 20 u, 5 x 50 cm usando um gradiente isocrático de 15 % de EtOH-MeOH (50 %) contendo 0,1 % dietilamina em heptano contendo 0,1 % dietilamina para fornecer enantiômeros individuais.
Exemplo 81 (Enantiômero A; movendo lento): Pureza através deHPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 20 % de EtOH-MeOH(1:1; contendo 0,1 % de D EA) em heptano (contendo 0,1 % de D EA)]: TA =18,22 min; > 97% de ee.
EXEMPLO 82
2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5/-/-pirrolor3,4-b1piridin-6(7H)-il)acetato de (f?)-metila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 82 (Enantiômero B; movendo rápido): Pureza atravésde HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 15 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de DEA) em heptano (contendo 0,1 % de DE-A)]: TA = 15,8 min; > 97 % de ee.
EXEMPLO 83
ácido_(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolo[3.4-fc>lpiridin-6(7/-/)-il)acético. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 132</formula><formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução do Exemplo 81 (20 mg, 0,05mmol) em THF (0,7ml) foi adicionada solução de LiOH aquosa (4,5 mg em 0,5 ml H2O, 0,107mmol) e a mistura resultante agitada por 2 h. A mistura foi acidificada parapH = 4 com 1N de HCI aquoso. Voláteis orgânicos foram removidos a vácuoe a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml). Os extratos orgânicos foramconcentrados a vácuo para dar o um produto bruto que foi purificado atravésde HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingrediente, 15 a 100 % B) para daro Exemplo 83, sal de TFA (7,1 mg, 28 %) como um pó branco. FenomenexLUNA C-18 4,6 x 50mm, 0-100 % por 10 min, A = 90 % de água, 10 % deacetonitrila, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de acetonitrila, 0,1 % deTFA). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,75 (s, 3H), 3,91 e 4,12 (ABq, J= 14,5Hz, 2H), 4,16 e 4,23 (ABq, J= 16,3 Hz, 2H), 4,26 e 4,32 (ABq, J= 16,0 Hz,2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2Hz, 1H). [a]D25 +5,84e (c = 0,1, MeOH); LCMS: Anal. Cale. paraC17H15Cl2N402: 379,05. Encontrada: 380,18[M+H]+.
EXEMPLO 84
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-blDiridin-6(7H)-il)acetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 84A. 2-(3-((ferc-butoxicarbonilamino)metila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3,4-òlpiridin-6(7H)-il)acetato de (S)-metila<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma mistura do Exemplo 81 (37 mg, 0,094 mmol) em THF (3ml) foi adicionado NaHC03 sat. aq. (2 ml), e (Boc)20 (50 mg, 0,23 mmol). Amistura resultante foi agitada em TA por 2 h diluída com EtOAc (8 ml) e H20(2 ml). A mistura foi agitada por um 5 min adicionais. A camada orgânica foiseparada e evaporada a vácuo para render o Exemplo 84A.
Exemplo 84B. (6-(2-amino-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-blpiridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-Butila
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma solução do Exemplo 84A (30 mg, 0,06 mmol) e 7N de a-mônia em MeOH (1 ml) em tubo vedado foi irradiada em um reator de mi-croonda a 100e C por 10 min. Após esfriar até temperatura ambiente os vo-láteis foram removidos a vácuo para dar produto de amida bruto. Este pro-duto foi misturado com 7N de amônia em MeOH (2 ml) em tubo vedado de-pois irradiado em um reator de microonda a 1009 C por mais 10 min. Apósesfriar até temperatura ambiente os voláteis foram removidos a vácuo paradar o Exemplo 84B.
Exemplo 84. (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirroloí3.4-b1piridin-6(7H)-il)acetamida. sal de TFA<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 84B em CH2CI2 (1 ml) foiadicionado TFA (0,5 ml) e a mistura resultante agitada por 1h. Solvente foiremovido e o resíduo purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 minde ingrediente, 15 a 100 % B) para dar para o Exemplo 84, sal de TFA (12mg, 39 %) como pó branco. Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50mm, 0-100 %por 10 min, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA. B = 10 % deágua, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA). [a]D25 +6,39 (c = 0,1, MeOH); Purezaatravés de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 15 % deEtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de DEA) em heptano (contendo 0,1 % deDEA)]: > 98 % de ee. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,84 (s, 3H), 4,02 e 4,24(ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 4,24 e 4,33 (ABq, J= 18,5 Hz, 2H), 4,28 e 4,35 (ABq,J= 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78(d, J= 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para dyH^CyvUOg: 378,07. Encon-trada: 379,12 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C^H^CfeN^: 379,0729.Encontrada: 379,0732 [M+H]+.
EXEMPLO 85
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolof3,4-£>lpiridin-6(7/-/)-il)-N-metilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 85A. (4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-Butila<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma mistura do Exemplo 84A (16 mg, 0,032 mmol), metila ami-na (0,4 ml, 40 % p. em H20) e MeOH (0,6 ml) em tubo vedado foi irradiadaem um reator de microonda a 1009 C por 20 min. Após esfriar até tempera-tura ambiente os voláteis foram removidos a vácuo para dar produto de amida bruto.
Exemplo 85. (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-6(7/-/)-il)-N-metilacetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução do Exemplo 85A em CH2CI2 (1 ml) foi adicionadoTFA (0,5 ml) e a mistura resultante agitada por 1h. Solvente foi removido e oresíduo purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingredien-te, 15 a 100 % B) para dar para o Exemplo 85, sal de TFA (11 mg, 66 %)como pó branco. Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50mm, 0-100 % por 10 min,A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA. B = 10 % de água, 90 %de metanol, 0,1 % de TFA). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,72 (s, 3H), 2,84(s, 3H), 4,01 e 4,27 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,23 e 4,33 (ABq, J = 18,1 Hz,2H), 4,27 e 4,31 (ABq, J= 16,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [a]D25 +23,89 (c = 0,1, MeOH).LCMS: Anal. Cale. para Ci8H18CI2N402: 392,08. Encontrada: 393,16 [M+H]+.HRMS: Anal. Cale. para Ci8H20CI2N4O2: 393,0885. Encontrada: 393,0882[M+H]+. Pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250mm; 20 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de D EA) em heptano (con-tendo 0,1 % de DEA)]: TA = 12,16 min; > 97 % ee.
EXEMPLO 86
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolof3.4-b]piridin-6(7H)-il)-N.N-dimetilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 137</formula>
Exemplo 86A. ácido (S)-2-(3-((terc-Butoxicarbonilamino)metila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5/-/-pirrolor3,4-fc)1piridin-6(7/-/)-il)acético
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução do Exemplo 84A (130 mg, 0,26 mmol) em THF (3ml) foi adicionada solução de LiOH aquosa (19 mg em 2 ml H20, 0,45 mmol)e a mistura resultante agitada por 2 h. A mistura foi acidificada para pH =4com 1N de HCI aquoso. Voláteis orgânicos foram removidos a vácuo e afase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml). Os extratos orgânicos foramconcentrados a vácuo para dar o Exemplo 86A (125 mg, 99 %).
Exemplo 86B. (4-(2.4-diclorofenil)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metila-7-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-blpiridin-3-il)metilcarbamato de (SHerc-Butila
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma mistura do Exemplo 86A (21 mg, 0,044 mmol), PyBOP(34 mg, 0,065 mmol), dimetila amina (0,1 ml, 2M em THF) em THF foi adi-cionada diisopropril etil amina (0,03 ml, 0,17 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Solventes foram removidos e o resí-duo foi purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingredien-te, 15 a 100 % B) para dar o Exemplo 86B (17,4 mg, 78 %) como um sólidobranco. Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50mm, 0-100 % por 10 min, A = 90 %de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA. B = 10 % de água, 90 % de me-tanol, 0,1 % de TFA). Encontrada: 507,29 [M+H]+.
Exemplo 86. (S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolof3.4-fc>1piridin-6(7H)-in-N.N-dimetilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução do Exemplo 86B em CH2CI2 (1 ml) foi adicionadoTFA (0,3 ml) e a mistura resultante agitada por 2h. Solvente foi removido e oresíduo purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingredien-te, 15 a 100 % B) para dar para o Exemplo 86, sal de TFA (10,4 mg, 58 %)como um pó branco. Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50mm, 0-100 % por 10min, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água,90 % de metanol, 0,1 % de TFA). 1H RMN (4QD MHz, CD3OD) õ 2,84 (s, 3H),2,93 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,02 e 4,27 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H), 4,23 e 4,30(ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,48 e 4,56 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [oc]D25 +12,0S(c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal. Cale. para C19H20CI2N4O2: 406,10. Encontra-da: 407,19 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C19H21Cl2N402: 407,1042. En-contrada: 407,1031 [M+H]+.
EXEMPLO 87
(S)-6-(2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5.6-diidropirrolor3,4-b1piridin-7-ona. sal de TFA.<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 87 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por 1-acetilpiperazinâ. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,12 (s,1,5H), 2,13 (s, 1,51-1), 2,84 (m, 3H), 3,50-3,72 (m,-8.1-1), 4,02 e 4,27 (ABq, J =14,0 Hz, 2H), 4,23 e 4,33 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,52 e 4,63 (ABq, J= 17,0Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J =2,2 Hz, 1H). [oc]D25 +16,5s (c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal. Cale. paraC23H25CI2N5O3: 489,13. Encontrada: 490,31 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. paraC23H26CI2N5O3: 490,1413. Encontrada: 490,1416 [M+H]+.
EXEMPLO 88
(S)-1-(2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-blpiridin-6(7/-/)-il)acetil)piperidino-4-carboxamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 88 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por piperidino-4-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ1,45-1,95 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,90-4,65 (m, 8H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d,J = 2,2 Hz, 1H). [a]D25 +15,12 (c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal. Cale. paraC23H25CI2N5O3: 489,13. Encontrada: 490,30 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. paraC23H26CI2N5O3: 490,1413. Encontrada: 490,1405 [M+H]+.
EXEMPLO 89(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-in-2-oxoetil)-5,6-diidropirrolof3,4-t>1piridin-7-ona, salde TFA.
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 89 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B dimetila aminafoi substituída por 1-(metilsulfonil)piperazina. 1H RMN (400 MHz, acetona"^6)õ 2,72 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,55-3,62(m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 4,16 (S, 2H), 4,44 e 4,55 (ABq, J= 16,7 Hz, 2H),4,68 e 5,13 (ABq, J= 15,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H). [a]D25 +16,3e (c = 0,1, MeOH). LCMS:Anal. Cale. para C22H25CI2N5O3S: 525,10. Encontrada: 526,22 [M+H]+.HRMS: Anal. Cale. para C22H26CI2N5O3S: 526,1069. Encontrada: 526,1093 [M+H]+.
EXEMPLO 90
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirroloí3.4-frlpiridin-6(7H)-il)-N,N-dietilacetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 90 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por dietilamina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,10 (t, J= 7,0Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43(q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,06 e 4,26 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,24 e 4,31 (ABq, J =18,0 Hz, 2H), 4,47 e 4,58 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz,1H), 7,59 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,3 Hz, 1.H). [a]D25 +19,49 (c = 0,1,MeOH). LCMS: Anal. Cale. para C21H25CI2N4O2: 434,13. Encontrada: 435,25[M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H25CI2N4O2: 435,1355. Encontrada: 435,1341 [M+H]+.
EXEMPLO 91
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolof3.4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-5-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 91 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B dimetila aminafoi substituída por 3-amino-2-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,85(s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 e 4,26 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,28 e 4,40 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,42 e 4,51 (ABq, J= 17,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J= 2,2 Hz, 1H),7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,56(d, J = 2,0 Hz,1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [a]D25 +31,99 (c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal.Cale. para C2iH16Cl2N602: 458,10. Encontrada: 459,25 [M+H]+. HRMS: Anal.Cale. para C2iH17Cl2N602: 459,1103. Encontrada: 459,1113 [M+H]+.
EXEMPLO 92
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-5H-pirrolor3.4-frlpiridin-7(6H)-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 92 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B dimetila aminafoi substituída por pirrolidina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,80-2,05 (m,4H), 2,84 (s, 3H), 3,35-3,58 (m, 4H), 4,01 e 4,24 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,28e 4,34 (ABq, J= 17,5 Hz, 2H), 4,40 e 4,49 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [a]D25+24,1Q (c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal. Cale. para C2iH23CI2N4O2: 432,11. En-contrada: 433,22 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H24CI2N4O2: 433,1198.Encontrada: 433,1204 [M+H]+.
EXEMPLO 93
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-5H-pirrolor3.4-frlpiridin-7(6H)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 93 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B dimetila aminafoi substituída por morfolina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,84 (s, 3H),3,50-3,73 (m, 8H), 4,01 e 4,24 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,22 e 4,30 (ABq, J =17,6 Hz, 2H), 4,50 e 4,58 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 2,2 Hz, 1H),7,60 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [a]D25 +24,3Q (c = 0,1,MeOH). LCMS: Anal. Cale. para C21H23CI2N4O2: 448,11. Encontrada: 449,23[M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H23CI2N4O2: 449,1147. Encontrada:449,1144 [M+H]+.
EXEMPLO 94
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-b1piridin-6(7/-/HI)-N-(piridin-3-ilmetila)acetamida, sal de TFA<formula>formula see original document page 143</formula>
Exemplo 94 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por 3-(aminometila)piridina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ2,84 (s, 3H), 4,01 e 4,23 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,27 e 4,37 (ABq, J= 18,0Hz, 2H), 4,36 e 4,40 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,3 Hz, 1H),7,86 (dd, J =7,9, 5,8 Hz, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 8,64-8,68 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H).[oc]D25 +16,3õ (c = 0,1, MeOH). LCMS: Anal. Cale. para C23H21CI2N5O2:469,11. Encontrada: 470,26 [M+H]+.
EXEMPLO 95
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-5H-pirroloí3,4-t>1piridin-7(6/-/)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 143</formula>
Exemplo 95 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por 1-metilpiperazina. 1H RMN (400 MHz, acetona_de) õ 2,78(s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,02-3,90 (m, 8H), 4,10-4,80 (m, 4H) 4,82 e 5,24 (ABq,J= 15,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,76(d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C22H25CI2N5O2: 461,14. Encon-trada: 462,24 [M+H]+.
EXEMPLO 96
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-2-metila-5/-/-pirrolof3,4-£>lDiridin-7(6/-/)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 96 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 86B, dimetila aminafoi substituída por 1-etilpiperazina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,36 (t, J =7,1 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,00-3,55 (m, 8H), 4,02 e4,23 (ABq, J = 14,5 Hz, 2H), 4,21 e 4,30 (ABq, J = 18,0 Hz, 2H), 4,40-4,75(m, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J =2,0 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C23H27CI2N5O2: 475,15. Encontrada:476,27 [M+H]+.
EXEMPLO 97
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-7-oxo-5H-pirrolor3.4-b]piridin-6(7/-/)-il)-N-metila-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 97 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 86, com a exceção que na etapa 97B, dimetila aminafoi substituída por 1-metila-4-(metilamino)piperidina. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) õ 1,70-2,20 (m, 3H), 2,75-3,00 (m, 9H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,90-4,70 (m, 8H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,3,2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,0 Hz, 1H), [a]D25 +16.39 (c = 0,1, MeOH). LCMS:Anal. Cale. para C24H29CI2N5O2: 489,17. Encontrada: 490,29 [M+H]+.
EXEMPLO 98
(S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metila-5H-pirroloí3.4-blpiridin-7(6/-/)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 145</formula>
Exemplo 98A. 4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metila-7-oxo-6.7-diidro-5H-pirrolof3,4-61piridina-3-carboxilato de (R)-e\\\a
<formula>formula see original document page 145</formula>
obtido por HPLC de separação de quiral de SFC (Chiralpack® AD 4,6 x 250mm; 20 % IPA/80 % de CO2). Exemplo 98A foi o enantiômero de elução rápida.
Exemplo 98. (S)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metila-5H-pirroloí3,4-fc>lpiridin-7(6H)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 145</formula>
Exemplo 98 foi preparado do Exemplo 98A usando um procedi-mento similar ao usado para o Exemplo 5, [oc]D25 +6,64e (c = 0,1, MeOH);pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ 4,6 x 250 mm; 20% de EtOH-MeOH(1:1) em heptain: 91 % de ee. LCMS: Anal. Cale. paraC23H21CI2N3O2: 441,10. Encontrada: 442,34 [M+H]+.
EXEMPLO 99
(R)-3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(((S)-tetraidrofurano-2-ihmetila)-5H-pirroloí3,4-b1piridin-7(6H)-ona. sal de TFA.<formula>formula see original document page 146</formula>
Exemplo 99 foi preparado usando o mesmo método descritopara o Exemplo 5, com a exceção que na etapa 5A, (S)-(+)-tetraidrofurfurilamina foi usada em vez de benzilamina. A mistura obtida dediastereômero foi separada em uma coluna de Chiralcel® OJ, 20 u, 5 x 50cm usando um gradiente isocrático de 5 % a 15 % de EtOH-MeOH (50 %)em heptano contendo 0,1 % dietil amina para fornecer diastereômeros indi-viduais.
Exemplo 99 (Diastereômero A; movendo rápido): [cc]d25 +17,8e (c= 0,085, MeOH); Pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ4,6 x 250 mm; 15 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de D EA) em hep-tano (contendo 0,1 % de D EA)]: 90 % ee. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ1,55-170 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 3,95-4,50 (m, 5H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C20H21CI2N3O2: 405,10. Encontrada:406,13 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H21CI2N3O2: 405,1010. Encon-trada: 406,1094 [M+H]+.
EXEMPLO 100
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(((S)-tetraidrofurano-2-il)metila)-5H-Dirrolo[3.4-blpiridin-7(6H)-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 146</formula>
Exemplo 100 (Enantiômero B; movendo lento): [oc]D25 +24,75e (c= 0,0985, MeOH); Pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel® OJ4,6 x 250 mm; 15 % de EtOH-MeOH (1:1; contendo 0,1 % de D EA) em hep-tano (contendo 0,1 % de DEA)]: 94 % ee. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ1,55-1,68 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 4,02 e 4,24 (ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,32 (s,2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 7,59 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C20H21CI2N3O2: 405,10. Encontrada: 406,11[M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H21CI2N3O2: 405,1010. Encontrada:406,1081 [M+H]+.
EXEMPLO 101
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-((5-metilisoxazol-3-il)metila)-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-b1piridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 147</formula>
Exemplo 101 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 37, com a exceção que (5-metila-3-isoxazolil) metilaamina foi usada em vez de 3-aminopropanoato de t-butila. 1H RMN (400MHz, CD3OD) õ 2,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,94 e 4,18 (ABq, J = 14,5 Hz,2H), 4,57 (s, 2H), 4,72 e 4,78 (ABq, J= 15,8 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H). LCMS:Anal. Cale. para C20H18CI2N4O2: 416,08. Encontrada: 417,15 [M+H]+. HRMS:Anal. Cale. para C20H18CI2N4O2: 416,0807. Encontrada: 417,0869 [M+H]+.
EXEMPLO 102
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-((1,5-dimetila-1H-pirazol-3-il)metila)-2-metila-6.7-diidro-5H-pirrolor3.4-£>lpiridin-5-ona, sal de TFA.
<formula>formula see original document page 147</formula>
Exemplo 102 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 37, com a exceção que 1,5-dimetila-1 H-pirazol-3-ilmetila amina foi usada em vez de 3-aminopropanoato de t-butila. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) õ 2,23 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,93 e 4,17(ABq, J= 14,5 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,58 e 4,64(ABq, J= 15,0 Hz, 2H), 5,97(s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J =2,0 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C2iH2iCI2N50: 429,11. Encontrada:430,21 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C21H21CI2N5O: 429,1123. Encontra-da: 430,1220 [M+H]+.
EXEMPLO 103
(S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-6-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metila)-2-metila-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-fc)1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 148</formula>
Exemplo 103 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 37, com a exceção que (1-etil-1/-/-pirazol-5-il)metilaamina foi usada em vez de 3-aminopropanoato de t-butila. 1H RMN (400MHz, CD3OD) õ 1,22 (t, J= 8,3 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,95 e 4,18 (ABq, J =14,5 Hz, 2H), 4,16 (q, J= 8,3 Hz, 2H), 4,42 e 4,48(ABq, J= 15,0 Hz, 2H),4,78 e 4,88(ABq, J= 15,8 Hz, 2H), 6,33 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,45 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =2,0 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para C2iH21CI2N50: 429,11. Encontrada:430,12 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C2iH2iCI2N50: 429,1123. Encontra-da: 430,1212 [M+H]+.
EXEMPLO 104
(6-(2-amino-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-òlpiridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butila<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma mistura do Exemplo 50E (70 mg, 0,146 mmol), HOBT.H20(29,6 mg, 0,218 mmol), cloreto de amônio (15,6 mg, 0,292 mmol) em DMF(0,5 ml) foi adicionado EDCI (42 mg, 0,218 mmol), diisopropiletil amina(0,101 ml, 0,58 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite depois diluída com EtOAc (10 ml) e H20 (2,5 ml). A camadaorgânica foi separada e evaporada a vácuo para render um Exemplo bruto 104 produto.
EXEMPLO 105
(S)-2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3,4-blpiridin-6(7H)-il)acetamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 104 em CH2CI2 (1 ml) foiadicionado TFA (0,5 ml) e a mistura resultante agitada por 3h. Solvente foiremovido e o resíduo purificado através de HPLC prep (Fenomenex Axia, 8min de ingrediente, 0 a 100 % B) para dar para o Exemplo 105, sal de TFA(8,6 mg, 12 %) como pó branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 2,76 (s, 3H),3,88 e 4,12 (ABq, J= 15,0 Hz, 2H), 4,13 e 4,24 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,54(s, 2H), 7,26 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J =2,2 Hz, 1H). LCMS: Anal. Cale. para Ci7H16Cl2N402: 378,06. Encontrada:379,00 [M+H]+. HRMS: Anal. Cale. para C17Hi6CI2N402: 378,0650. Encon-trada: 379,0739 [M+H]+.
EXEMPLO 106
cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-2H-Diran-4-ilV6.7-diidro-5H-Dirrolor3.4-ò1piridin-5-ona<formula>formula see original document page 150</formula>
Exemplo 106A. 4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-òlpiridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução do Exemplo 2D (0,38 g, 0,76 mmol) em 10 ml deetanol absoluto foi adicionado 4-aminotetraidropirano (0,18 g, 1,8 mmol). Areação foi aquecida em um frasco vedado na microonda a 150e C por 30min. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI, NaH-C03 sat. aq. e salmoura, secada (MgS04) e concentrada em uma espuma.O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (elução com2:1 EtOAc/hexano) para fornecer 230 mg (60 %) do Exemplo 106A como umsólido esbranquiçado. LRMS (ESI): 511,2/513,2 [M+H]+.
Exemplo 106B. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-6-(tetraidro-2H -piran-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-£>lpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma mistura do Exemplo 106A (230 mg, 0,45 mmol) e 10 % dePd/C (100 mg) em 20 ml de acetato de etila foi agitada sob H2 (1 atm, man-tida através de balão) para 8 h em temperatura ambiente. A mistura foi fil-trada através de um bloco de Celite e concentrada para fornecer um ácidocarboxílico que foi diretamente usado. A uma solução deste ácido (130 mg,0,31 mmol) em 6 ml de THF foi adicionado cloroformato de etila (45 ul, 0,47mmol) e trietilamina (110 uL, 0,77 mmol) e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada para remover os insolúveis e de-pois foi adicionado boroidreto de sódio (18 mg, 0,47 mmol) em uma quanti-dade mínima de água. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambientepor 18 h. A reação foi extinguida com 1N de HCI, extraída com acetato deetila, e os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e con-centrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (e-lução com 10 % de MeOH/EtOAc) para fornecer 40 mg (32 %) do Exemplo106B como um óleo. LRMS (ESI): 407,2/409,2 [M+H]+.
Exemplo 106. cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-2/-/-piran-4-il)-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-£)lpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução do Exemplo 106B (33 mg, 0,08 mmol) em 2 mlde CH2CI2 foram adicionados trietilamina (33 uL, 0,24 mmol) e cloreto demetanossulfonila (19 uL, 0,24 mmol). A mistura foi deixada agitar em tempe-ratura ambiente por 18 h. A mistura foi aquecida até 2 h em um frasco veda-do para dirigir a reação completamente para o estágio de cloreto. A misturafoi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI e salmoura, secada(MgS04) e concentrada para fornecer o cloreto que foi diretamente usado. Aeste cloreto (25 mg, 0,06 mmol) em 2 ml de metanol foi adicionada amônia(6 ml de 2M de NH3 em etanol, 12 mmol) e a mistura foi aquecida na micro-onda a 1009 C por 15 min. A mistura foi diluída com NaHC03 sat aq e extra-ída duas vezes com CH2CI2. Os orgânicos foram secados (Na2S04) e con-centrados. O resíduo foi absorvido em etanol/éter e depois foi adicionadoHCI (33 uL de 4N de HCI em dioxano, 0,14 mmol). A pasta resultante foiconcentrada à secura e o sólido foi triturado duas vezes com éter e secadoa vácuo. O sólido foi absorvido em água destilada, filtrado e liofilizado à se-cura durante a noite para fornecer 10 mg (50 %) do Exemplo 106 como umpó branco. 1H RMN (DMSQ-de): õ 8,31 (s amplo, 3H), 7,79 (d, 1H, J= 1,7Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 8,2, 2,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,54 (ABq, 2H),
4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H),2,79 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS (ES|): 406,2/408,2[M+H]+.
EXEMPLO 107
cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-2/-/-piran-4-il)-6.7-diidro-5/-/-pirrolof3,4-fc>1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
Exemplo 107A. 2-(clorometila)-5-ciano-4-(2,4-diclorofenil)-6-metilnicotinatode etila (um intermediário novo)
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (3,1 g, 17,8 mmol) em30 ml de isopropanol foram adicionados 4-cloroacetoacetato de etila (3,22 g,19,6 mmol), benzilamina (100 ul, 0,89 mmol) e ácido acético (76 ul, 1,36mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 dias.Depois foi adicionado 3-aminocrotonitrila (1,61 g, 19,6 mmol) e a mistura foideixada agitar em temperatura ambiente por 24 h. A mistura tinha se torna-do uma pasta grossa. A mistura foi diluída com um adicional de 15 ml deisopropanol e depois foram adicionados 10 ml de 12N de HCI. A reação foiagitada em temperatura ambiente por 3 h em cujo tempo a mistura ficouhomogênea. A reação foi diluída com H20 e extraída com acetato de etila.
Os orgânicos foram lavados com NaHC03 sat. aq. e salmoura, secados(MgS04), filtrados através de um bloco de sílica-gel e concentrados parafornecer uma diidropiridina que foi diretamente usada. O resíduo (6,5 g, 17,8mmol) foi absorvido em 60 ml de ácido acético glacial e depois foram adicio-nados 25 ml de 70 % de HNO3. A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente por 4 h. A mistura foi vertida cuidadosamente em H2O e extraídaduas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com NaHC03sat. aq. e salmoura, secados (MgS04) e concentrados. O resíduo foi purifi-cado através de cromatografia instantânea (elução com 6:1 hexano/EtOAc)para fornecer o Exemplo 107A (2,2 g, 32 %) como um óleo que lentamentesolidificou-se sob repouso. LRMS (ESI): 383,1/385,1 [M+H]+.
Exemplo 107B. 4-(2.4-Diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6.7-diidro-5H-pirrolof3.4-òlpiridina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução do Exemplo 107A (290 mg, 0,76 mmol) em 8 mlde etanol absoluto foi adicionado 4-aminotetraidropirano (168 mg, 1,66mmol). A reação foi aquecida em um frasco vedado na microonda a 150e Cpor 30 min. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI,NaHC03 sat. aq. e salmoura, secada (MgSCU), filtrada através de um blocode sílica-gel e concentrada para fornecer 270 mg (88 %) do Exemplo 107Bcomo um sólido esbranquiçado que foi suficientemente puro para ser usadosem purificação. LRMS (ESI): 402,2/404,2 [M+H]+.
Exemplo 107C. Separação de quiral de 4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6-(tetraidro-2/-/-piran-4-il)-6J-diidro-5/-/-pirroloí3.4-£)lpiridina-3-carbonitrila ematropisômeros individuais
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma amostra de 0,40 g do Exemplo 107B racêmico foi separadaatravés de quiral HPLC (coluna de Chiralcel AD, 20 u, coluna de 5 x 50 cm,elução com 30 % de /-PrOH/heptano) para fornecer os dois atropisômerosindividuais.
Exemplo 107C-1 (Atropisômero 1; movendo rápido): 165 mg,pureza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel AD 4,6 x 250 mm; 30% /-PrOH/heptano, tempo de retenção 6,8 min]: >99 % ee.
Exemplo 107C-2 (Atropisômero 2; movendo lento): 160 mg, pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel AD 4,6 x 250 mm; 30 % /-PrOH/heptano, tempo de retenção 14,8 min]: >99 % ee.
Exemplo 107. cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro-5H-pirroloí3,4-£>]piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução do Exemplo 107C-1 (100 mg, 0,25 mmol) em 10ml de THF em um tubo de teste de parede grossa com tampa de rosca foiadicionado RaNi úmido (-300 mg, tipo 2400 em água, adicionado úmido),seguido através de hidrazina (117 ul, 3,7 mmol). O tubo foi firmemente tam-pado. Evolução de gás foi observada. A mistura foi deixada agitar em tem-peratura ambiente por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celi-te e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep defase reversa (elução com gradiente de solvente 0 % de MeOH/H20 + 0,1 %de TFA a 100 % de MeOH + 0,1 % de TFA). Frações limpas foram combi- nadas, baseadas livres com NaHC03 sat. e extraídas duas vezes comCH2CI2. Os orgânicos combinados foram secados (Na2S04) e concentrados.
O resíduo foi absorvido em 8:1 Et20/EtOH e depois adicionados 4N de HCIem dioxano (50 ul). O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado cométer e secado a vácuo. O sólido foi dissolvido em 1 ml de água, filtrado eliofilizados para fornecer o composto do título do Exemplo 107 (25 mg, 23%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6): õ 8,35 (s amplo, 3H), 7,78(d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz),4,54 (ABq, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H),3,40-3,30 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS(ESI): 406,2/408,2 [M+H]+.
EXEMPLO 108
cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-fc>lpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 107, Exemplo107C-2 (Atropisômero 2, 68 mg, 0,17 mmol) foi convertido no composto dotítulo do Exemplo 108 (30 mg, 40 %) como um sólido branco. 1H RMN (DM-SO-D6): õ 8,31 (s amplo, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2,2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,54 (ABq, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82-1,72(m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS (ESI): 406,2/408,2 [M+H]+.
EXEMPLO 109
cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-1.1-dioxo-2/-/-tiopiran-4-il)-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-òlpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Exemplo 109A. 4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-b1piridina-3-carboxilato de benzila.
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução do Exemplo 2D (0,63 g, 1,28 mmol) em 10 ml deetanol absoluto foi adicionado 4-aminotetraidrotiopirano (0,5 g, 4,3 mmol). Areação foi aquecida em um frasco vedado na microonda a 150e C por 30min. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI, NaH-C03 sat. aq. e salmoura, secada (MgS04) e concentrada em uma espuma.O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (elução com2:1 EtOAc/hexano) para fornecer 375 mg (56 %) do Exemplo 109A como umsólido esbranquiçado. LRMS (ESI): 527,2/529,2 [M+H]+.
Exemplo 109B. 4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6-(tetraidro-1,1-dioxo-2/-/-tiopiran-4-il)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-fc>lpiridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução do Exemplo 109A (0,20 g, 0,38 mmol) em 10 mlde cloreto de metileno foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (206 mg de-70 % m-CPBA puro, -0,83 mmol). A reação foi deixada agitar em tempera-tura ambiente por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2C03sat aq e salmoura, secada (MgSCvO, filtrada através de um bloco de sílica-gel e concentrada a vácuo para fornecer 210 mg (98 %) do Exemplo 109Bque foi suficientemente puro para ser usado sem purificação. LRMS (ESI):559,2/561,2 [M+H]+.
Exemplo 109. cloridrato de 3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(tetraidro-1.1 -dioxo-2/-/-tiopiran-4-il)-6.7-diidro-5H-pirroloí3.4-b1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 106, Exemplo109B (210 mg, 0,38 mmol) foi convertido no composto do título do Exemplo109 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-D6): õ 8,28 (s amplo,3H), 7,79 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 8,2, 1,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J =8,3 Hz), 4,58 (ABq, 2H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,60-3,54 (m,1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H),2,05-1,96 (m, 2H). LRMS (ESI): 454,2/456,2 [M+H]+.
EXEMPLO 110
6-(2-Aminoetil)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirroloí3,4-frlpiridin-5-ona cloridrato
<formula>formula see original document page 157</formula>
Exemplo 110A. 6-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-£>lpiridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma mistura do Exemplo 2D (2,56 g, 5,21 mmol), t-butil-N-(2-aminoetil) carbamato (0,92 g, 5,73 mmol) e trietilamina (1,08 ml, 7,82 mmol)em acetonitrila (150 ml) foi aquecida em um frasco vedado a 1109 C por 3h.O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografiainstantânea (elução com 0-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 2,45 g(83 %) do Exemplo 110A como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, CDCI3): õ 1,34 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 3,36 (m 2H), 3,65 (m 2H), 4,51(ABq, 2H), 5,09 (ABq, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (m, 4H). LRMS(ESI): 470,2 (M+H-BOC)+.
Exemplo 110B. ácido 6-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-b1piridina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura do Exemplo 110A (2,45g, 4,30 mmol) e 10 % de
Pd/C (122 mg) em 120 ml de metanol foi agitada sob H2 (1 atm, mantida a-través de balão) por 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada a-través de um bloco de Celite e concentrada para fornecer 2,08 g (100 %) doExemplo 110B como um sólido que foi continuado para a próxima reaçãosem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): ò" 1,34 (s, 9H), 2,74(s, 3H), 3,36 (m 2H), 3,65 (m 2H), 4,50 (ABq, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 8,0 Hz),7,28 (m, 1H), 7,48 (s, 1H). LRMS (ESI): 480,2 [M+H]+.
Exemplo 110C. 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5/-/-Dirroloí3,4-£>1piridin-6(7/-/)-il)etilcarbamato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução do Exemplo 110B (2,04 g, 4,13 mmol) em 60 mlde CH2CI2 foram adicionados DMF (5 gotas) e cloreto de oxalila (2M emCH2CI2, 4,13 ml, 8,26 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente por 1 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido emTHF (60 ml), a solução resultante foi esfriada para -789 C, e LAH (1 M emTHF, 4,1 ml, 4,1 mmol) foi adicionado. Agitado por 15 min. A reação foi ex-tinguida com 0,1 N de HCI aq. e extraída em EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO,*) e eva-poradas, o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (elu-ção com 0-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 2,45 g (83 %) do E-xemplo 110C como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 1,36 (s, 9H),2,86 (s, 3H), 3,39 (m 2H), 3,67 (m 2H), 4,46-4,58 (m, 4H), 7,19 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,54 (s, 1H). LRMS (ESI): 466,3[M+H]+.
Exemplo 110D.
5 2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenin-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-£>lpiridin-6(7/-/)-il)etilcarbamato de ferc-Butila
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução do Exemplo 110C (30 mg, 0,065 mmol) em 1,5ml de cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (26 ul, 0,19 mmol) ecloreto de metanossulfonila (15 pi, 0,19 mmol). A mistura foi refluxada por 1 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromato-grafia instantânea (elução com 0-100 % de EtOAc/Hexanos) para render umintermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 7N de amônia emMeOH (1 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reator de microonda a1209 C por 20 min. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia instantânea (elução com 0-10 % MeOH/CH2CI2) parafornecer 12 mg (59 % para 2 etapas) do Exemplo 110D como um óleo. L-RMS (ESI): 365,2 (M+H-BOC)+.
Exemplo 110. 6-(2-Aminoetil)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6.7-diidro-5/-/-pirroloí3,4-fc>1piridin-5-ona. sal de TFA.
<formula>formula see original document page 159</formula>
A mistura do Exemplo 110D (10 mg, 0,02 mmol) em 1 ml de 40% de TFA em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. Osolvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Fe-nomenex, 10 min de ingrediente, 20 a 100 % B) e liofilizado à secura duran-te a noite para fornecer 4,9 mg (38 %) do Exemplo 110 como um sal deTFA. LRMS (ESI): 365,2 [M+H]+.
EXEMPLO 111
2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirroloí3.4-òlpiridin-6(7/-/HI)etilcarbamato de etila, sal de TFA
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplos 111A e 111B. Separação de quiral de 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-í>]piridin-6(7/-/)-il)etilcarbamato de terc-butila em atropisômeros individuais
Example 111A Example 111B
Uma amostra de 1,95 g do Exemplo 110C racêmico foi separadaatravés de HPLC de quiral (coluna de Chiralcel OD, 20 u, coluna de 5 x 50cm, elução com 0-10 % /-PrOH/heptano) para fornecer os dois atropisôme-ros individuais.
Exemplo 111A (Atropisômero 1; movendo rápido): 740 mg, pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 12 %de /-PrOH/heptano, tempo de retenção 6,5 min]: >99 % ee.
Exemplo 111B (Atropisômero 2; movendo lento): 662 mg, pure-za através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 12 % de/-PrOH/heptano, tempo de retenção 11,0 min]: >99 % ee.Exemplo 111. 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>lpiridin-6(7H)-il)etilcarbamato de etila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplo 111B (58 mg, 0,12 mmol) em 1 ml de 4M HCI em 1,4-dioxano foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi con-centrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2, Et3N (25 ul0,18 mmol) e cloroformato de etila (13 ul, 0,13 mmol) foram adicionados nasolução. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15min. A mistura foi filtrada através de um bloco de gel de SÍO2. O solvente foievaporado e o resíduo foi tratado com MsCI (19 ul, 0,24 mmol) e Et3N (50ml, 0,36 mmol) em 3 ml de CH2CI2. A reação foi agitada a 50e C por 1 h econcentrada para dar um produto bruto que foi submetido à cromatografiainstantânea (sílica-gel, 0-15 % de MeOH / CH2CI2) para render um interme-diário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 2N de amônia em MeOH(2 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reator de microonda a 100Q Cpor 16 min. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingrediente, 20 a 100 % B) eliofilizado à secura durante a noite para fornecer 12 mg (18 % para 3 etapas)do Exemplo 111 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): õ1,08 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,19 (m 2H), 3,48 (m 2H), 3,88 (m, 4H), 4,55(Abq, 2H), 7,18 (s, 1H). 7,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 4,0 Hz),7,80 (s, 1H), 8,12 (s, 2H). LRMS (ESI): 437,2 [M+H]+.
EXEMPLO 112
N-(2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-falpiridin-6(7H)-il)etil)acetamida. sal de TFA<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 112 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 111, com a exceção que cloroformato de etila foisubstituído com cloreto de acetila. LRMS (ESI): 407,2 [M+H]+.
EXEMPLO 112-1 N-(2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirroloí3,4-61piridin-6(7/-/HI)etil)acetamida, sal de TFA
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 112-1 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 112, com as exceções que cloroformato de etila foisubstituído com cloreto de acetila e Exemplo 11.1B foi substituído com E-xemplo 111 A. LRMS (ESI): 407,2 [M+H]+.
EXEMPLO 113
cloridrato de 3-(2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-òlpiridin-6(7/-/)-il)etil)oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 111B (78 mg, 0,17 mmol) em 1 ml de 4M HCI em 1,4-dioxano foi agitado em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi con-centrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de metanol, K2C03 (230mg, 1,7 mmol) e cloroformato de 2-bromometila (46 mg, 0,25 mmol) foi adi-cionado na solução. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente por 15 min. A mistura foi filtrada através de um bloco de gel de Si02. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com MsCI (0,13 ml, 1,70mmol) e Et3N (0,23 ml, 1,70 mmol) em 3 ml de CH2CI2. A reação foi mantidaem temperatura ambiente por 12 h e concentrada para dar um produto brutoque foi submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc)para render um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 2Nde amônia em MeOH (3 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reatorde microonda a 1009 C por 20 min. Os voláteis foram removidos a vácuo. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea (eluçãocom 0-10 % de MeOH / CH2CI2), tratado com 2N de HCI em MeOH, e eva-porado para fornecer 10,1 mg (13 % para 4 etapas) do Exemplo 113 comoum sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 2,82 (s, 3H), 3,51-3,76 (m 8H), 4,22(m 2H), 4,50 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,3, 1,7 Hz),7,54 (d, 2H, J = 1,3 Hz). LRMS (ESI): 435,1 [M+H]+.
EXEMPLO 114
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-6.7-diidro-5H-pirrolo[3,4-frlpiridin-5-ona, sal de TFA
<formula>formula see original document page 163</formula>
Exemplo 114 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 113, com as exceções que cloroformato de 2-bromometila foi substituído com cloreto de 4-bromobutirila. LRMS (ESI):433,2 [M+H]+.
EXEMPLO 115
cloridrato de N-(2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenin-2-metila-5-oxo-5/-/-pirroloí3,4-£>lpiridin-6(7/-/)-il)etil)ciclopropanossulfonamida<formula>formula see original document page 164</formula>
Exemplo 111B (70 mg, 0,15 mmol) em 1 ml de 4M HCI em 1,4-dioxano foi agitado em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi con-centrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2, Et3N (0,2 ml,1.5 mmol) e cloreto de ciclopropanossulfonila (25 mg, 0,18 mmol) foi adicio-nado na solução. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientepor 6 h. MsCI (92 ul_,1,2 mmol) foi adicionado. A reação foi mantida emtemperatura ambiente por 1 h e concentrada para dar um produto bruto quefoi submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) pararender um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 2N deamônia em MeOH (2 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reator demicroonda a 1409 C por 30 min. Os voláteis foram removidos a vácuo. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea (eluçãocom 0-10 % de MeOH / CH2CI2), tratado com 2N de HCI em MeOH, e eva-porado para fornecer 18 mg (24 % para 4 etapas) do Exemplo 115 como umsólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 0,92 (m, 2H), 1,11 (d, 2H, J= 2,7 Hz),2,35 (m 1H), 2,84 (s, 3H), 3,44 (s amplo, 2H), 3,66-3,78 (m, 4H), 4,51 (s, 2H)7,16 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 8,3, 1,6 Hz), 7,54 (d, 2H, Jde J =1.6 Hz). LRMS (ESI): 469,1 [M+H]+.
EXEMPLO 116
cloridrato de N-(2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-òlpiridin-6(7H)-il)etil)benzenosulfonamida
<formula>formula see original document page 164</formula>Exemplo 116 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 115, com a exceção que cloreto de ciclopropanossul-fonila foi substituído com cloreto de benzenossulfonila. 1H RMN (400 MHz,CDCI3): õ 2,84 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,76 (d, 1H, J= 13,8 Hz),4,34 (ABq, 2H), 7,15 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,79 (d,2H, J= 7,1 Hz). LRMS (ESI): 505,1 [M+H]+.
EXEMPLO 117
Exemplo 111B (85 mg, 0,18 mmol) em 1 ml de 4M HCI em 1,4-dioxano foi agitado em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi con-centrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de THF, t-BuONa (86mg, 0,9 mmol) e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (39 mg, 0,22 mmol) foiadicionado na solução. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente por 1 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de gel de Si02. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com MsCI (0,08 ml, 1,0 mmol)e Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) em 5 ml de CH2CI2. A reação foi mantida emtemperatura ambiente por 3 h e concentrada para dar um produto bruto quefoi submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) pararender um intermediário de cloreto (43 mg, 48 %). Uma mistura do cloretoobtido e 2N de amônia em MeOH (3 ml) foi irradiada em um tubo vedado emum reator de microonda a 120Q C por 20 min. Os voláteis foram removidos avácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea(elução com 0-10 % MeOH / CH2CI2), tratado com 2N de HCI em MeOH, eevaporado para fornecer 12 mg (30 %) do Exemplo 117 como um sólido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3): õ 2,27 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,27 (m,2H), 3,35 (m, 2H), 3,61-3,78 (m, 4H), 4,53 (ABq, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 7,7, 1,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 1,7 Hz). LRMS (ESI):469,1 [M+H]+.
EXEMPLO 118
2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-t>1piridin-6(7HHI)etil(metila)carbamato de terc-Butila<formula>formula see original document page 166</formula>
Exemplo_118A._6-(2-(terc-butoxicarbonil(metila)amino)etil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-fc>1piridina-3-carboxilatode benzila
<formula>formula see original document page 166</formula>
Exemplo 118A foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 110A com a exceção que 2-aminoetil carbamato deíerc-butila foi substituído com 2-aminoetil(metila) carbamato de ferc-butila.LRMS (ESI): 584,3 [M+H]+.
Exemplo 118B. ácido 6-(2-(terc-Butoxicarbonil(metila)amino)etil)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-òlpiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Exemplo 118B foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 110B com a exceção que Exemplo 110A foi substitu-ído com Exemplo 118A. LRMS (ESI): 394,2 (M+H-BOC)+.
Exemplo 118C. 2-(4-(2.4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirroloí3,4-blpiridin-6(7H)-il)etil(metila)carbamato de terc-Butila<formula>formula see original document page 167</formula>
Exemplo 118C foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 110C com a exceção que o Exemplo 110B foi substi-tuído com Exemplo 118B. LRMS (ESI): 380,2/480,2 (M+H-BOC/M+H)+.
Exemplos 118D e 118E. Separação de quiral de 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolof3,4-blpiridin-6(7H)-il)etil(metila)carbamato de terc-butila em atropisômeros individuais
<formula>formula see original document page 167</formula>
Example118D Example 118E
Uma amostra de 875 mg do Exemplo 118C racêmico foi separa-da através de HPLC de quiral (coluna de Chiralcel OD, 20 u, coluna de 5 x50 cm, elução com 0-10 % de /-PrOH/heptano) para fornecer os dois atropi-sômeros individuais.
Exemplo 118D (Atropisômero 1; movendo rápido): 248 mg, pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 12 %de /-PrOH/heptano, tempo de retenção 11,5 min]: >99 % ee.
Exemplo 118E (Atropisômero 2; movendo lento): 240 mg, pure-za através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 12 % de/-PrOH/heptano, tempo de retenção 17,5 min]: >99 % ee. 1H RMN (400 MHz,CDCI3): õ 1,35 (s, 9H), 2,85 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,69 (s amplo, 2H), 4,45-4,50 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,3, 1,7 Hz), 7,53 (d,1H, J= 1,7 Hz). LRMS (ESI): 380,2/480,2 [M+H]+.Exemplo 118. 2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-£>lpiridin-6(7/-/)-il)etil(metila)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 168</formula>
Exemplo 118 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 110D com a exceção que o Exemplo 110C foi substi-tuído com Exemplo 118E. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 1,35 (s, 9H), 2,83 (s,3H), 2,86 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,691 -3,77(m, 3H), 4,48 (m, 2H), 7,12 (d, 1H,J= 8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz). LRMS(ESI): 379,2/479,2 [M+H]+.
EXEMPLO 119
cloridrato_de_3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(metilamino)etil)-6,7-diidro-5H-pirrolor3.4-òlpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
dioxano foi agitado em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi con-centrada a vácuo evaporada para fornecer 13,2 mg (98 %) do Exemplo 119como um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-D6): õ 2,81 (s, 3H), 3,15(d, 2H, J= 5,5 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,70(m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,07 (m, 1H),4,61 (m, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 9,05(m, 1H). LRMS (E-Sl): 379,2 [M+H]+.
EXEMPLO 120
cloridrato de N-(2-(3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3.4-fc>1piridin-6(7H)-il)etil)-N-metiletanossulfonamidaExemplo 120A. cloridrato de 3-(Clorometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(2-(metilamino)etil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolof3.4-iblpiridin-5-ona
A uma solução do Exemplo 118E (240 mg, 0,50 mmol) em 5 mlde CH2CI2, Et3N (0,7 ml, 5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,39 ml, 5mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi sub-metido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) para forne-cer um sólido que foi agitado em 10 ml de 4N-HCI em 1,4-dioxano em tem-peratura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi concentrada para for-necer 186 mg (86 %) do Exemplo 120A como um sólido que foi suficiente-mente puro para ser usado sem purificação. LRMS (ESI): 398,1/400,1[M+H]+.
A uma solução do Exemplo 120A (40 mg, 0,09 mmol) em 2 mlde CH2CI2, Et3N (0,13 ml, 0,93 mmol) e cloreto de etanossulfonila (100 mg,0,93 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A reação foi concentrada para dar um produtobruto que foi submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % deEtOAc) para render um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto ob-tido e 2N de amônia em MeOH (2 ml) foi irradiada em um tubo vedado emum reator de microonda a 1209 C por 15 min. Os voláteis foram removidos avácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea(elução com 0-10 % MeOH / CH2CI2), tratado com 2N de HCI em MeOH, eevaporado para fornecer 11 mg (24 % para 2 etapas) do Exemplo 120 comoum sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 1,25 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,90 (s,3H), 2,94 (m, 2H), 3,61-3,80 (m, 4H), 4,52(s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz),7,36 (dd, 1H, J= 2,2, 8,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 1,6 Hz), LRMS (ESI): 471,1[M+H]+.
EXEMPLO 121
N-(2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolor3.4-b]1piridin-6(7/-/)-il)etil)-N-metilmetanossulfonamida. sal de TFA
<formula>formula see original document page 170</formula>
Exemplo 121 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 120, com as exceções que cloreto de etanossulfonilafoi substituído com cloreto de metanossulfonila e sal de TFA foi obtido emvez de sal de HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): õ 2,73 (s, 3H), 2,76 (s,3H), 2,82 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 4,08(m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,40(d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz),8,2 (s, 2H). LRMS (ESI): 457,2 [M+H]+.
EXEMPLO 122
cloridrato de N-(2-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-fc)lpiridin-6(7/-/-)-il)etil)-N-metilciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
Exemplo 122 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 120 com a exceção que cloreto de etanossulfonila foisubstituído com cloreto de ciclopropanossulfonila. 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3): õ 0,93-1,26(m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,83(s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,48 (m,2H), 3,61-3,78 (, 4H), 4,52 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J =8,3, 1,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 1,7 Hz), LRMS (ESI): 483,1 [M+H]+.
EXEMPLO 123
cloridrato de N-(2-(3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-t>lpiridin-6(7H)-il)etil)-1.1,1 -trif luoro-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplo 123 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 120 com a exceção que cloreto de etanossulfonila foisubstituído com anidrido trifluoroacético. LRMS (ESI): 511,1 [M+H]+.
EXEMPLO 124
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(piperidin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-fc>1piridin-5-ona, sal de TFA
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplo 124A. 6-(1 -(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3.4-fc)1piridina-3-carboxilato de benzila
Uma mistura do Exemplo 2D (1,60 g, 3,26 mmol), 4-amino-1-N-BOC-piperidina (716 m g, 3,58 mmol) e trietilamina (0,68 ml, 4,89 mmol) emacetonitrila (100 ml) foi aquecida em um frasco vedado a 110e C por 3h. Osolvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografiainstantânea (elução com 0-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 1,32 g(66 %) do Exemplo 124A como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ1,46 (s, 9H), 1,60-1,88 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 4,20-4,42 (m,4H), 5,10(171, 2H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), LRMS (ESI): 554,2 (M+H-t-Bu)+.
Exemplo 124B. ácido 6-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5/-/-pirrolo[3,4-t>lpiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura do Exemplo 124A (1,32 g, 2,17 mmol) e 10 % dePd/C (66 mg) em 90 ml de metanol foi agitada sob H2 (1 atm, mantida atra-vés de balão) por 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada atravésde um bloco de Celite e concentrada para fornecer 1,10 g (98 %) do Exem-plo 124B como um sólido que foi suficientemente puro para ser usado sempurificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 1,46 (s, 9H), 1,63-1,81 (m, 4H),2,75 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 4,20-4,43 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,46(s, 1H). LRMS (ESI): 464,1 (M+H-t-Bu)+.
Exemplo 124C. 4-(4-(2.4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-/?lpiridin-6(7/-/HI)piperidina-1 -carboxilato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução do Exemplo 124B (1,38 g, 2,66 mmol) em 80 mlde CH2CI2 foram adicionados DMF (3 gotas) e cloreto de oxalila (2M emCH2CI2L, 1,4 ml, 2,80 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente por 1 h. Trietilamina (0,74 ml, 5,32 mmol) foi adicionada. O solven-te foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instan-tânea (elução com 0-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer um sólido quefoi dissolvido em THF (100 ml), a solução resultante foi esfriada para -789 C,e LAH (1M em THF, 2,7 ml, 2,7 mmol) foi adicionado. Agitada por 30 min. Asolução de reação foi filtrada através de um bloco de gel de Si02. Os volá-teis foram removidos a vácuo para fornecer 1,38 g do Exemplo 124C brutocomo um óleo. LRMS (ESI): 450,2 (M+H-t-Bu)+.
Exemplos 124D e 124E. Separação de quiral de 4-(4-(2.4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-£>1piridin-6(7/-/)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em atropisômeros individuais
<formula>formula see original document page 173</formula>
Example 124D Example 124E
Uma amostra de 1,38 g do Exemplo 124C racêmico bruto foiseparada através de quiral HPLC (coluna de Chiralcel OD, 20 u, coluna de 5x 50 cm, elução com 0-20 % de /-PrOH/heptano) para fornecer os dois atro-pisômeros individuais.
Exemplo 124D (Atropisômero 1; movendo rápido): 313 mg, pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 20 %de /-PrOH/heptano, tempo de retenção 7,7 min]: >99 % ee.
Exemplo 124E (Atropisômero 2; movendo lento): 292 mg, pure-za através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 20 % de/-PrOH/heptano, tempo de retenção 11,6 min]: >99 % ee.
Exemplo 124
3-(Aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6-(piperidin-4-il)-6.7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona. sal de TFA
<formula>formula see original document page 173</formula>A uma solução do Exemplo 124E (50 mg, 0,10 mmol) em 2 mlde CH2CI2, Et3N (43 ul, 0,3 mmol) e cloreto de metanossulfonila (23 ul, 0,3mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada por 1 h. A reação foiconcentrada para dar um produto bruto que foi submetido à cromatografiainstantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) para render um intermediário decloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 2N de amônia em MeOH (2 ml) foiirradiada em um tubo vedado em um reator de microonda a 100Q C por 15min. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi agitado em 2 ml deTFA/CH2CI2 (1:1) por 15 min. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purifi-cado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingrediente, 20 a 100 %B) e liofilizada à secura durante a noite para fornecer 22 mg (40 %) do E-xemplo 124 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): õ 1,79 (m,2H), 1,91 (m, 2H), 2,7 (3, 3H), 2,95 (s amplo, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,59 (d, 1H),4,12 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). LRMS(ESI): 405,2 [M+H]+.
EXEMPLO 125
3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirroloí3.4-£>1piridin-5-ona, sal de TFA
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplo 124E (50 mg, 0,10 mmol) em 2 ml de TFA/CH2CI2 (1:1)foi agitado em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentradaa vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2, Et3N (43 ul, 0,3 mmol)e cloreto de metanossulfonila (23 ul, 0,3 mmol). A mistura resultante foi re-fluxada por 1 h. A reação foi concentrada para dar um produto bruto que foisubmetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) pararender um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto obtido e 2N deamônia em MeOH (2 ml) foi irradiada em um tubo vedado em um reator demicroonda a 100e C por 15 min. Os voláteis foram removidos a vácuo. Oresíduo foi purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 min de ingredi-ente, 20 a 100 % B) e liofilizados à secura durante a noite para fornecer 8mg (13 % para 3 etapas) do Exemplo 125 como um sal de TFA. LRMS (E-Sl): 483,2 [M+H]+.
EXEMPLO 126
6-(1-Acetilpiperidin-4-il)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-frlpiridin-5-ona, TFA.
<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 124E (50 mg, 0,10 mmol) em 2 ml de TFA/CH2CI2 (1:1)foi agitado em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentradaa vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2, Et3N (27 u, 0,2mmol) ecloreto de acetila (8 ul, 0,1 mmol). A mistura resultante foi refluxada por 30min. A reação foi concentrada para dar um produto bruto que foi submetidoà cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % de EtOAc) para render umintermediário que foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2, Et3N (43 ul, 0,3 mmol) ecloreto de metanossulfonila (23 ul, 0,3 mmol) foi adicionado. A mistura resul-tante foi ref luxada por 1 h. A reação foi concentrada para dar um produtobruto que foi submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 100 % deEtOAc) para render um intermediário de cloreto. Uma mistura do cloreto ob-tido e 2N de amônia em MeOH (2 ml) foi irradiada em um tubo vedado emum reator de microonda a 100Q C por 15 min. Os voláteis foram removidos avácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (Fenomenex, 10 minde ingrediente, 20 a 100 % B) e liofilizado à secura durante a noite para for-necer 4 mg (7 % para 4 etapas) do Exemplo 126 como um sal de TFA. L-RMS (ESI): 447,2 [M+H]+.
EXEMPLO 127
4-(3-(aminometila)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-Dirroloí3.4-òlpiridin-6(7H)-il)piperidina-1-carboxilato de etila. sal de TFA
<formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 127 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 126 com a exceção que cloreto de acetila foi substitu-ído com cloroformato de etila. LRMS (ESI): 477,2 [M+H]+.
EXEMPLO 128
cloridrato de 3-(Aminometila)-6-((S)-1 -(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolor3,4-t)1piridin-5-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 128A. 6-((S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-pirrolor3,4-òlpiridina-3-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 128A foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 124 com a exceção que 4-amino-1-N-BOC-piperidinafoi substituído com (S)-(-)-1-BOC-3-aminopirrolidina. LRMS (ESI): 540,2(M+H-t-Bu)+.
Exemplo 128B. ácido 6-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-6.7-diidro-5H-pirroloí3,4-blpiridina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 128B foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 124B com a exceção que o Exemplo 124A foi substi-tuído com o Exemplo 128A. LRMS (ESI): 406,1/450,1 (M+H-BOC/M+H-t-Bu)+.
Exemplo 128C. 3-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolor3,4-£>1piridin-6(7/-/)-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 128C foi preparado usando um procedimento similarao Exemplo 124C exceto que o Exemplo 124B foi substituído pelo Exemplo 128B.
Exemplos 128D e 128E. 3-((S)-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetila)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-frlpiridin-6(7H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-Butila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplos 128D e 128E foram preparados usando o mesmo mé-todo descrito acima para o Exemplo 124C com a exceção que o Exemplo124C foi substituído com o Exemplo 128C. Cromatografia instantânea (síli-ca-gel, 0-100 % de EtOAc) rendeu dois atropisômeros individuais.
Exemplo 128D (Atropisômero 1; movendo rápido): 158 mg, pu-reza através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 15 %de /-PrOH/heptano, tempo de retenção 11,5 min]: >99 % ee. 1H RMN (400MHz, CDCI3): õ 1,45 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 2,10 (s amplo, 1H), 2,23 (s amplo,1H), 2,86 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J= 8,0), 7,36 (m, 1H), 7,54 (s, 1H). LRMS (ESI): 436,1[M+H]+.
Exemplo 128E (Atropisômero 2; movendo lento): 170 mg, pure-za através de HPLC analítica de quiral [Chiralcel OD 4,6 x 250 mm; 15 % de/-PrOH/heptano, tempo de retenção 16,3 min]:
Exemplo_128. cloridrato de 3-(Aminometila)-6-((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-6,7-diidro-5H-pirrolof3,4-£>lpiridin-5-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
Exemplo 128 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 115 com a exceção que o Exemplo 111B foi substitu-15 ido com o Exemplo 128D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ 1,00 (m, 2H), 1,20(m, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,63-3,78 (m,4H), 4,51 (ABq, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,3), 7,36 (dd, H, J= 8,2,2,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,7 Hz). LRMS (ESI): 495,0 [M+H]+.
EXEMPLO 129
3-((S)-3-(Aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5H-pirrolof3.4-t>1piridin-6(7H)-il)pirrolidin-1-ilsulfonil)benzonitrila cloridrato
<formula>formula see original document page 178</formula>
Exemplo 129 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 115 com as exceções que o Exemplo 111B foi substi-tuído com o Exemplo 128D e cloreto de ciclopropanossulfonila foi substituí-da com cloreto de 4-cianobenzenossulfonila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): õ2,02-2,20 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,63 (m, 2H),3,74 (m, 11-1)4,31 (d, 2H, J= 4,9 Hz), 4,75 (m, 1H), 7,10 (d, 1H,J= 7,7 Hz),7,35 (dd, H, J= 7,7, 1,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,93 (d, 2H, J= 8,2 Hz), LRMS (ESI): 556,0/558,0 [M+H]+.
EXEMPLO 130
cloridrato de 3-((S)-3-(aminometila)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metila-5-oxo-5/-/-pirrolo[3,4-ò1piridin-6(7H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 179</formula>
Exemplo 130 foi preparado usando o mesmo método descritoacima para o Exemplo 115 com as exceções que o Exemplo 111B foi substi-tuído com o Exemplo 128D e cloreto de ciclopropanossulfonila foi substituí-do com cloroformato de etila. LRMS (ESI): 463,0 [M+H]+.

Claims (25)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 180</formula> em que-; representa uma ou duas ligações duplas no anel de 5 mem-bros de I, e o anel de seis membros de I é um anel aromático;n é 1 ou 2;R é um grupo funcional selecionado do grupo que consiste emhidrogênio (H), halogênio, CF3, ciano (CN), amino, amino substituído, alqui-la, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, bicicloal-quilalquila, alquiltioalquila, arilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila e cicloeteroalquilalquila, emque qualquer tal grupo funcional pode opcionalmente ser substituído com 1a 3 substituintes (onde possível) selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alco-xicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila,heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi,hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquila-mino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila,alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquil-carbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alqui-laminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila,alquilsulfinila, sulfonamido e sulfonila;X e Z são os mesmos ou diferentes e são independentementeselecionados do grupo que consiste em CH2, CH, C=0, C=CR3R4, C=S,C=NR3, e CR3R4, em que R3 e R4 são alquila ou arila;A é um grupo funcional selecionado do grupo que consiste emhidrogênio (H), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bi-cicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila, arilalquiltioalquila, cicloalque-nila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila, cicloete-roalquilalquila, O-R1, ciano, amino, -C(0)-OH, -C(0)-NR1R2, -CÍOJ-ORlSíO^-Rl -S(0)2NRiR2, -NRiR2,-NRi-C(0)R2, -NR1-S02R2, em que qualquertal grupo funcional pode opcionalmente ser substituído com 1 a 3 substituin-tes (onde possível) independentemente selecionados do grupo que consisteem hidrogênio, halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi,carbóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquil-alquila, cicloeteroalquilaminocarbonila, cicloeteroalquilcarbonila, heteroaril-aminocarbonila, cicloeteroalquil(alquil)aminocarbonila, cicloalquilsulfonil (aquil)amino, halossulfonil(alquil)amino, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino,amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila,acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila, (onde as alquilas são iguais ou diferentes),alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonila-mino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino,alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido e sulfonila;m é 0, 1 ou 2;Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são(i) cada um independentemente um grupo funcional selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio (H), alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila,arilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, cicloeteroalquila e cicloeteroalquilalquila, em que qualquer grupo funcio-nal pode opcionalmente ser substituído com 1 a 3 substituintes (onde possí-vel) independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroari-lamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxial-quila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol,alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilami-nocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi,alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbo-nilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila,sulfonamido e sulfonila; ou(ii) Ri e R2 em NR^ podem ser considerados juntos para for-mar um sistema de anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente insa-turado selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquila, heterobici-cloalquila, heteroarila e bicicloeteroarila, em que tal sistema de anel podeopcionalmente ser substituído com 1 a 3 substituintes (onde possível) inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo,alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino,arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, ni-tro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio,alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarboni-la, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino,alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfona-mido e sulfonila; eY é arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarilapode opcionalmente ser substituído com 1-5 substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, po-lialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alqui-nila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino,cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano,amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcar-bonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alqui-laminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilami-no, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxi-carbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido esulfonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ésteres de pró-droga deste,e todos os estereoisômeros deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura<formula>formula see original document page 183</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 183</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 183</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 183</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de <formula>formula see original document page 183</formula><formula>formula see original document page 184</formula><formula>formula see original document page 185</formula><formula>formula see original document page 186</formula><formula>formula see original document page 187</formula><formula>formula see original document page 188</formula>
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo defiido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitáveldeste.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo defiido na reivindicação 1, e um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo defiido na reivindicação 1, e um pró-droga farmaceuticamente aceitáveldeste.
10. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo defiido na reivindicação 1, na forma racêmica ou homoquiral comouma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga deste.
11. Intermediário racêmico ou homoquiral compreendendo: <formula>formula see original document page 190</formula>
12. Combinação farmacêutica compreendendo um composto dafórmula I como defiido na reivindicação 1, e pelo menos um agente terapêu-tico selecionado do grupo que consiste em um agente antidiabetico, um a-gente de antiobesidade, um agente antihipertensivo, um agente anti-aterosclerótico e um agente de redução de lipídios.
13. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,em que o agente terapêutico é um agente antidiabetico.
14. Combinação de acordo com a reivindicação 9, em que oagente antidiabetico é pelo menos um agente selecionado do grupo queconsiste em uma biguanida, uma sulfonila uréia, um inibidor de glucosidase,um agonista de PPAR gama, um agonista de PPAR alfa/gama dual, um ini-bidor de aP2, um inibidor de SGLT2, um sensibilizador de insulina, um pep-tídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), insulina e uma meglitinida.
15. Combinação de acordo com a reivindicação 10, em que oagente antidiabetico é pelo menos um agente selecionado do grupo queconsiste em metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropa-mida, gliclazida, acarbose, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona,insulina, isaglitazona, repaglinida e nateglinida.
16. Combinação de acordo com a reivindicação 9, em que ocomposto da fórmula I está presente em uma razão de peso para o agenteantidiabetico na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 300:1.
17. Combinação de acordo com a reivindicação 8, em que oagente de antiobesidade é pelo menos um agente selecionado do grupo queconsiste em um agonista beta-3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibi-dor de reabsorção de serotonina (e dopamina), um composto de beta-receptor da tireóide, um agonista de PPAR e um agente anoréxico.
18. Combinação de acordo com a reivindicação 13, em que oagente de antiobesidade é pelo menos um agente selecionado do grupo queconsiste em orlistat, sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fen-termina, fenilpropanolamina e mazindol.
19. Combinação de acordo com a reivindicação 8, em que oagente redutor de lipídios é pelo menos um agente selecionado do grupoque consiste em um inibidor de MTP, proteína de transferência de éster decolesterol, um inibidor de HMG CoA reductase, um inibidor de esqualenosintetase, um derivado de ácido fíbrico, um sobre-regulador da atividade dereceptor de LDL, um agonista de PPAR, um inibidor de lipoxigenase, e uminibidor de ACAT.
20. Combinação de acordo com a reivindicação 15, em que oagente redutor de lipídios é pelo menos um agente selecionado do grupoque consiste em pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofi-brato e avasimibe.
21. Combinação de acordo com a reivindicação 8, em que ocomposto da fórmula I está presente em uma razão de peso para o agentede redução de lipídios na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100:1.
22. Método para tratar ou tardar a progressão ou princípio dediabetes, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética,cura de ferimentos, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia,Síndrome X, complicações diabéticas, níveis elevados no sangue de ácidosgraxos livres ou glicerol, dislipidemia, hiperlipidemia, obesidade, hipertriglice-ridemia, aterosclerose ou hipertensão, que compreende administrar a umaespécie mamífera em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como defiido na reivindicação 1.
23. Método de acordo com a reivindicação 18, adicionalmentecompreendendo administrar, simultânea ou seqüencialmente, uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicio-nal selecionado do grupo que consiste em um agente antidiabético, um a-gente de antiobesidade, um agente antihipertensivo, um agente anti-aterosclerótico, um agente para inibir rejeição de aloenxerto em transplanta-ção e um agente de redução de lipídios.
24. Composição farmacêutica que inibe DPP-IV contendo umcomposto como defiido na reivindicação 1.
25. Método de inibir DPP-IV compreendendo administrar a com-posição farmacêutica compreendendo um composto como defiido na reivin-dicação 1.
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