BRPI0610150A2 - composto, pró-droga, processo para produzir o composto, composição farmacêutica, antagonista do receptor de crf, e, uso do antagonista do receptor de crf - Google Patents

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Christopher Peter Corrette
Suk Young Cho
Scott Alan Pratt
Christopher Stephen Siedem
Kazuyoshi Aso
Michiyo Mochizuki
Albert Charles Gyorkos
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

COMPOSTO, PRó-DROGA, PROCESSO PARA PRODUZIR O COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE CRF, E, USO DO ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE CRF. é fornecido um antagonista de receptor de CRF que compreende um composto da fórmula (I): em que R1 é um hidrocarbila opcionalmente substituido, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituido, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituido, um ciano ou um acila; R2 é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substítuido ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; X é oxigênio, enxofre ou -NR3-(em que R3 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituido ou um acila); Y1, Y2 E Y3 são cada um carbono opcionalmente substituido ou um nitrogênio, contanto que um ou menos de Y1, Y2 E Y3 seja nitrogênio; e Z é uma ligação, -CO-, oxigênio, enxofre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, CONR4- ou -NR4CO (em que alk é um alquileno C1-4 opcionalmente substituido e R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); ou um sal deste ou uma pró-droga deste.

Description

"COMPOSTO, PRÓ-DROGA, PROCESSO PARA PRODUZIR O COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE CRF, E, USO DO ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE CRF"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a novos compostos heterocíclicos fundidos contendo nitrogênio tendo atividade antagonística de CRF (fator de liberação de corticotropina) e composições farmacêuticas que os contenham. Técnica Fundamental
O fator de liberação de corticotropina (a seguir, abreviado como "CRF") é um neuropeptídeo composto de 41 aminoácidos, e foi isolado e purificado como um peptídeo que promove a liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária. Primeiro, a sua estrutura foi determinada a partir do hipotálamo de ovelha e, depois disso, a sua presença foi confirmada também em um rato ou um ser humano, e a sua estrutura foi determinada [Science, 213, 1394 (1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851 (1983); EMBO J. 5, 775 (1983)]. Uma seqüência de aminoácido é a mesma em um ser humano e um rato, mas divergiu em 7 aminoácidos em ovino. O CRF é sintetizado como um terminal carbóxi de prepro CRF, cortado e secretado. O peptídeo de CRF e um mRNA deste estão presentes em maior quantidade no hipotálamo e na glândula pituitária, e são amplamente distribuídos em um cérebro tal como no córtex cerebral, cerebelo, hipocampo e corpo amigdalóide. Além disso, nos tecidos periféricos, a existência foi confirmada na placenta, glândula adrenal, pulmão, fígado, pâncreas, pele e trato digestivo [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988); Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Um receptor de CRF é um receptor ligado à proteína G de 7-transmembrana, e dois subtipos de CRFl e CRF2 estão presentes. É relatado que CRFl está presente principalmente no córtex cerebral, cerebelo, bulbo olfativo, glândula pituitária e núcleo das amígdalas. Por outro lado, o receptor de CRF2 tem dois subtipos de CRF2a e CRF2p. Foi tornado claro que o receptor de CRF2a é distribuído em grande parte no hipotálamo, área septal e plexo coroidal, e o receptor de CRF2P está presente principalmente em tecidos periféricos tais como músculo esqueletal e é distribuído em um vaso sangüíneo em um cérebro [J. Neurosci. 15, 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129 (1997)]. Visto que cada receptor difere na distribuição em um corpo vivo, é sugerido que um papel deste também é diferente [Trends. Pharmacol. Sei. 23, 71 (2002)]. Como uma ação fisiológica de CRF, a ação no sistema endócrino é conhecido em que o CRF é produzido e secretado em resposta ao estresse no hipotálamo e atua sobre a glândula pituitária para promover a liberação de ACTH [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Além da ação sobre o sistema endócrino, o CRF atua como um neurotransmissor ou um fator neurorregulador em um cérebro, e integra a eletrofisiologia, o nervo autonômico e conduz ao estresse [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]. Quando o CRF é administrado em um ventrículo cerebral do animal experimental tal como um rato, comportamento de ansiedade é observado, e muito mais comportamento de ansiedade é observado em um camundongo que superexpressa CRF quando comparado com um animal normal [Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]. Além disso, CRF(9-41) a- helicoidal de um antagonista do receptor de CRF peptidérgico exerce uma ação anti-ansiedade em um modelo de animal [Brain Res., 509, 80 (1990); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]. Uma pressão sangüínea, uma freqüência cardíaca e uma temperatura corporal de um rato são aumentados pelo estresse ou administração de CRF, mas o CRF(9-41) α-helicoidal de um antagonista de CRF peptidérgico inibe o aumento em uma pressão sangüínea, uma freqüência cardíaca e uma temperatura corporal devido ao estresse [J. Physiol., 460, 221(1993)]. O CRF(9-41) α-helicoidal de um antagonista do receptor de CRF peptidérgico inibe os comportamentos anormais devido à retirada de uma droga que cause dependência tal como um álcool e uma cocaína [Psychopharmacology, 103, 227 (1991); PharmacoL Rev, 53, 209 (2001)]. Além disso, foi relatado que o aprendizado e memória são promovidos pela administração de CRF em um rato [Naturej 375, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225 (2000)]. Visto que o CRF está associado com a resposta ao estresse em
um corpo vivo, existem relatos clínicos com respeito à depressão ou ansiedade associadas com estresse. A concentração de CRF em um fluido cerebrospinal de um indivíduo com depressão é mais alta quando comparada com aquela de uma pessoa normal [Am. J. Psychiatry, 144, 873 (1987)], e o nível de mRNA de CRF no hipotálamo de um indivíduo com depressão é aumentado quando comparado com aquele de uma pessoa normal [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]. Um sítio de ligação de CRF de córtex cerebral de um indivíduo que tenha cometido suicídio pela depressão é diminuído [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]. O aumento na concentração de ACTH plasmático devido à administração de CRF é pequeno em um indivíduo com depressão [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]. Em um indivíduo com distúrbio de pânico, o aumento da concentração de ACTH plasmático devido à administração de CRF é pequena [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]. A concentração de CRF em um fluido cerebrospinal de um indivíduo com ansiedade induzida pelo estresse tal como a neurose obsessiva- compulsiva, distúrbio de estresse pós trauma psíquico, síndrome de Tourette e outros é mais alta quando comparada com aquela de uma pessoa normal [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]. A concentração de CRF em um fluido cerebrospinal de esquizofrênicos é mais alta quando comparada com aquela de uma pessoa normal [Brain Res., 437, 355 (1987); Neurology, 37, 905 (1987)]. Assim, foi relatado que existe anormalidade no sistema de resposta do corpo vivo por intermédio do CRF em doença mental associada com o estresse.
A ação de CRF no sistema endócrino pode ser presumido pelas características de animal introduzido com o gene CRF e ações em um animal experimental. Em um camundongo que superexpressa CRF, secreções excessivas de ACTH e esteróide de córtex adrenal, e anormalidades análogas à síndrome de Cushing tal como atrofia de músculo, alopecia, infertilidade e outros são observados [Endorcrinology, 130, 3378 (1992)]. O CRF inibe a ingestão em um animal experimental tal como um rato [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337 (1983)]. Além disso, CRF(9-41) a- helicoidal de um antagonista de CRF peptidérgico inibiu a diminuição da ingestão devido à carga de estresse em um modelo experimental [Brain Res. Bull., 17, 285 (1986)]. O CRF inibiu o ganho de peso em um animal de obesidade hereditária [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]. Em um indivíduo inatividade pela orexia nervosa, o aumento de ACTH no plasma na administração de CRF é pequena [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]. Foi sugerido que um valor de CRF baixo estivesse associado com a síndrome da obesidade [Endocrinology, 130, 1931 (1992)]. Foi sugerido uma possibilidade de que a inibição da ingestão e a ação da perda de peso de um agente inibidor da recaptação de serotonina são exercidas por intermédio da liberação de CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
O CRF está central ou perifericamente associado com o movimento do trato digestivo envolvido no estresse ou inflamação [Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315 (2001)]. O CRF atua central ou perifericamente, enfraquece a contratibilidade do estômago, e diminui a capacidade de excreção gástrica [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. PhysioL5 253, G241 (1987)]. Além disso, o CRF (9-41) α-helicoidal de um antagonista de CRF peptidérgico tem uma ação restauradora para a hipofunção do estômago pela operação abdominal [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. O CRF inibe a secreção de um íon bicarbonato no estômago, diminui a secreção de ácido gástrico e inibe a úlcera devido ao estresse de restrição ao frio [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Além disso, o CRF (9- 41) α-helicoidal de um antagonista de CRF peptidérgico mostra a ação inibitória sobre a diminuição da secreção de ácido gástrico, diminuição da excreção gástrica, diminuição do transporte do intestino delgado e realce do transporte do intestino grosso devido ao estresse de restrição [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]. Em uma pessoa saudável, o estresse mental aumenta os gases e a dor abdominal devido à ansiedade e dilatação intestinal, e o CRF diminui um patamar de desconforto [Gastroenterology, 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 [1996]. Em um indivíduo de síndrome do intestino irritável, o movimento do intestino grosso é excessivamente realçado pela administração de CRF quando comparado com uma pessoa saudável [Gut, 42, 845 (1998)].
Foi ainda relatado a partir dos estudos sobre os animais experimentais e estudos clínicos que o CRF é induzido pela inflamação e está envolvido em uma reação inflamatória. Em um sítio inflamatório de um animal experimental e em um fluido de junta de um indivíduo de artrite reumatóide, a produção de CRF é topicamente aumentada [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]. O CRF induz a desgranulação de um mastóide e realça a permeabilidade de vaso sangüíneo [Endocrinology, 139, 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349 (1999)]. O CRF pode ser detectado também em uma glândula tireóide de indivíduo com tireoidite autoimune [Am. J. PathoL 145, 1159 (1994)]. Quando o CRF é administrado a um rato com meningite cerebrospinal autoimune experimental, a progressão de sintomas tais como paralisia foi acentuadameníe inibida [J. Immunil., 158, 5751 (1997)]. Em um rato, a atividade de resposta imune tal como a proliferação de linfócito Tea atividade de célula matadora natural é reduzida pela administração de CRF ou carga de estresse [Endocrinology, 128, 1329 (1991)].
A partir dos relatos mencionados acima, é esperado que o composto antogonístico do receptor de CRF exerça um efeito excelente para tratar ou prevenir várias doenças em que o CRF esteja envolvido.
Como um antagonista de CRF, por exemplo, os antagonistas do receptor de CRF peptídico são relatados em que uma parte de uma seqüência de aminoácido de CRF ou peptídeos associados de um ser humano ou outros mamíferos é alterada ou deletada, e estes são relatados mostrar uma ação farmacológica tal como a ação inibidora da liberação de ACTH e ação anti-ansiedade [Science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)]. Entretanto, a partir de um ponto farmacocinético de vista tal como a estabilidade química e absorbabilidade para a administração oral em um corpo vivo, biodisponibilidade e transferabilidade intracerebral, os derivados de peptídeo têm um valor de utilidade baixo como um remédio. Divulgação da Invenção De acordo com a presente invenção, é fornecido:
(1) Um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído, ou um acila, contanto que metila, e trifluorometila sejam excluídos;
R2 é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, contanto que 2-[2-( 1,1- dimetiletil)fenilóxi]-3-piridinila seja excluído;
X é oxigênio, enxofre ou -NR3- (em que R3 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila);
Y1, Y2 e Y3 são cada um carbono opcionalmente substituído ou
um nitrogênio, contanto que um ou menos de Y , Y e Y é nitrogênio; e
Z é uma ligação, -CO-, oxigênio, enxofre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-aIk-, -CONR4- ou -NR4CO- (em que alk é um alquileno Cm opcionalmente substituído e R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila);
contanto que (i) o composto em que X é -NH-, e R é um anel de tiofeno opcionalmente substituído,
(ii) o composto em que R1 é ciano, Y3 é carbono que é substituído com metila substituído com três substituintes, um dos quais é acila, e os outros dois dos quais podem formar um anel,
(iii) a) 6-amino-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 -metil-1H- benzimidazol-7-carbonitrila,
b) 6-amino-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 -metil-1H- benzimidazol-7-carboxamida, e
c) 6-{[(alilamino)carbonotioil]amino}-2-[(2,6- diclorofenil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-7-carboxamida,
(iv) 4-( {2-[(4-clorofenil)amino]-1,7-dimetil-1 H-benzimidazol- 5 -il} óxi)-N-metilpiridino-2-carboxamida,
(ν) o composto em que R é heteroarilmetila substituído, R é
4-piperidinila que porta um substituinte na posição 1,
(vi) o composto em que R é 8-oxo-5~tia-l-aza-
biciclo[4,2,0]oct-2-en-7-ila substituído, e
(vii) 7-etil-l-metil-N-[4-(trifluorometóxi)fenil]-5- (trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2-amina e 7-etenil-l-metil-N-[4- (trifluorometóxi)fenil]-5-(trifl
sejam excluídos; ou um sal deste;
(2) Uma pró-droga do composto de acordo com o (1) mencionado acima;
(3) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que R1 é um hidrocarbila C3. u ramificado acíclico opcionalmente substituído;
(4) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que R1 é um arila Ce-io opcionalmente substituído;
(5) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que R1 é um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros ligado em C opcionalmente substituído ou Grupo heteroarila de 5 a 10 membros ligado em N;
(6) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que X é -NR3- (em que R3 é como definido no (1) mencionado acima);
(7) O composto de acordo com o (6) mencionado acima em que R3 é metila, etila ou hidroxietila;
(8) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que Y1 é CR3a, Y2 é CR3b, e Y3 é CR3c (em que R3a, R3b e R3c são independentemente um hidrogênio, um halogênio, um nitro, um ciano, um hidrocarbila Ομ opcionalmente substituído, um hidrocarbilóxi C]_4 opcionalmente substituído, um hidrocarbiltio Cm opcionalmente substituído, um amino opcionalmente substituído ou um acila contendo até 4 átomos de carbono;
(9) O composto de acordo com o (8) mencionado acima em que R3a é um hidrogênio, um halogênio, um ciano, um alquila Ci_3 opcionalmente substituído, ou um alcóxi Ci_3 opcionalmente substituído, R3b é um hidrogênio, e R3c é um hidrogênio;
(10) O composto de acordo com o (9) mencionado acima em que R3a é cloro, bromo, metóxi ou metila; (11) O composto de acordo com o (1) mencionado acima
em que um de Y , Y e Y é nitrogênio;
(12) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que R2 é um arila C6-io opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído;
(13) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que R2 é fenila que é 2,4,6-trissubstituído, 2,4,5-trissubstituído ou 2,4- dissubstituído;
(14) O composto de acordo com o (1) mencionado acima em que Z é -NR4- (em que R4 é como definido no (1) mencionado acima), ou oxigênio;
(15) O composto de acordo com o (14) mencionado acima em que R4 é um hidrogênio;
(16) O composto de acordo com o (1) mencionado acima
que é
N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2- amina,
N-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(3,5 -dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina,
N-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina,
4-cloro-2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol,
N-(4-cloro~2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil-1H- benzimidazol-2-amina, ou
2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1H- benzimidazol, ou um sal deste;
(17) Um processo para produzir o composto de acordo com o (1) mencionado acima, que compreende reagir um composto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que L representa um grupo de partida selecionado de átomo de halogênio,
grupo sulfonilóxi e grupo acilóxi, e os outros símbolos como são definidos no
(1) mencionados acima, com um composto representado pela fórmula:
R2-ZH (ii)
em que cada símbolo é como definido no (1) mencionado acima;
(18) Um composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com o (1) mencionado acima;
(19) Um antagonista do receptor de CRF que é o
composto representado pela fórmula (Γ):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído, um ciano ou um acila;
R2 é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; X é oxigênio, enxofre ou -NR3- (em que R3 é um hidrogênio,
um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila);
Y1 Y2 e Y3 são cada um carbono opcionalmente substituído ou um nitrogênio, contanto que um ou menos de Y1 , Y2e Y3 e nitrogênio;
Z é uma ligação, -CO-, oxigênio, enxofre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- ou -NR4CO- (em que alk é um alquileno Cm opcionalmente substituído e R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); ou um sal deste;
(20) Um método para tratar ou prevenir um doença em que um receptor de CRF é implicado, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz do antagonista do receptor de CRF de acordo com o (19) mencionado acima;
(21) O método de acordo com o (20) mencionado acima em que a doença que é tratada ou prevenida é selecionada de distúrbio afetivo, depressão ou ansiedade;
(22) O uso do antagonista do receptor de CRF de acordo com o (19) mencionado acima para fabricar um medicamento para prevenir ou tratar uma doença em que um receptor de CRF é implicado;
(23) O uso de acordo com o (22) mencionado acima em que a doença que é tratada ou prevenida é selecionada de distúrbio afetivo, depressão ou ansiedade;
(24) Um composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença em que um receptor de CRF é implicado, que compreende o antagonista do receptor de CRF de acordo com o (19) mencionado acima;
(25) A composição farmacêutica de acordo com o (24) mencionado acima em que a doença que é tratada ou prevenida é selecionada de distúrbio afetivo, depressão ou ansiedade; e outros.
O Melhor Modo para Realizar a Invenção
No presente relatório descritivo, o termo "hidrocarbila" significa um grupo univalente contendo apenas carbono e hidrogênio.
Nas fórmulas (I) e (Γ), X representa um oxigênio, um enxofre ou -NR3- (em que R é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila). Isto é, os exemplos do anel de 5 membros nas fórmulas (I) e (Γ) incluem um anel de oxazol, um anel de tiazol e um anel de imidazol.
Os exemplos do "hidrocarbila" do "hidrocarbila opcionalmente substituído" representado por R da fórmula: -NR - incluem um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico-alifático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico-alicíclico opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromatic-alifático opcionalmente substituído (um grupo aralquila), e outros.
Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto alifático incluem um grupo hidrocarboneto alifático saturado tendo de 1 a 8 átomos de carbono (por exemplo, grupo alquila) tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.; e um grupo hidrocarboneto alifático não saturado tendo de 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo alcadienila, grupo alcadiinila, etc.) tal como vinila, alila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3- metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3- pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2,4- hexadienila, 1-heptenila, l~octenila, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4- pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 2,4- hexadiinila, 1-heptinila, 1-octinila, etc.
Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto alicíclico incluem um grupo hidrocarboneto alicíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, grupo cicloalquila, etc.) tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e outros; um grupo hidrocarboneto alicíclico não saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, grupo cicloalquenila, grupo cicloalcadienila, etc.) tal como 1-ciclopentenila, 2- ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-ciclo-exenila, 2-ciclo-hexenila, 3-ciclo- 13
hexenila, 1-ciclo-heptenila, 2-ciclo-heptenila, 3-ciclo-heptenila, 2,4-ciclo- heptadienila, etc.; um grupo hidrocarboneto bicíclico parcialmente saturado e fundido [preferivelmente, grupo hidrocarboneto bicíclico C9_i0 parcialmente saturado e fundido, etc. (incluindo aqueles onde o anel de benzeno é combinado com o grupo hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 membros não aromático)] tal como 1-indenila, 2-indenila, 1-indanila, 2-indanila, 1,2,3,4- tetraidro-l-naftila, l,2,3,4-tetraidro-2-naftila, 1,2-diidro-l-naftila, 1,2-diidro- 2-naftila, 1,4-diidro-l-naftila, l,4-diidro-2-naftila, 3,4-diidro-l-naftila, 3,4- diidro-2-naftila, etc.; e outros. O dito grupo hidrocarboneto alicíclico pode ser reticulado.
Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto alicíclico-alifático incluem aqueles onde o grupo hidrocarboneto alicíclico mencionado acima e o grupo hidrocarboneto alifático mencionado acima são combinados, por exemplo, aqueles tendo de 4 a 14 átomos de carbono tal como ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ciclopentilmetila, 2-ciclopentenilmetila, 3-ciclopentenil-metila, ciclopentiletila, ciclo-hexilmetila, 2-ciclo-hexenilmetila, 3-ciclo-exenilmetila, ciclo-hexiletila, ciclo-heptilmetila, ciclo-heptiletila, 2-(3,4-diidro-2- naftil)etila5 2-(l,2,3,4-tetraidro-2-naftil)etila, 2-(3,4-diidro-2-naftil>etenila, etc. (por exemplo, grupo cicloalquila C3.7 alquila C 1.4, grupo cicloalquenila C3.7 alquila Cm, grupo cicloalquila C3.7 alquenila C2^ grupo cicloalquenila C2-4 alquenila C2-4, grupo hidrocarboneto bicíclico Ccmo parcialmente saturado e fundido alquila Cm» grupos de hidrocarbonetos bicíclico C9_i0 parcialmente saturado e fundido alquenila C2-4 alquenila, etc.).
Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto alicíclico-alicíclico incluem um grupo alquila Cm substituído com dois cicloalquilas C3.7 selecionado do grupo hidrocarboneto alicíclico mencionado acima, por exemplo, aqueles representados pela fórmula: Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto aromático incluem um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono (incluindo aquele onde um anel de hidrocarboneto não aromático de 5 a 6 membros é fundido com grupo fenila) tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l- naftila, 5,6-diidro~2-naflila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; e outros.
Os exemplos do dito grupo hidrocarboneto alifático aromático- alifático incluem um grupo aralquila tendo de 7 a 14 átomos de carbono (grupo arila C6-Io alquila CM) tal como o grupo fenil-alquila Ci_4, por exemplo, benzila, fenetila, 1-feniletila, 1-fenilpropila, 2-fenilpropila, 3- fenilpropila, etc.; grupo naftil-alquila C1-4 tal como α-naftilmetila, a- naftiletila, β-naftilmetila, β-nafliletila, etc.; grupo arila C6-10 alquenila C2-4 tal como o grupo fenil-alquenila C2-4, por exemplo, estirila, cinamila, etc.; e outros.
O grupo "hidrocarbila" mencionado acima pode ter um substituinte em uma posição substituível. Os exemplos de tal substituinte incluem um halogênio, nitro, ciano, oxo, (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (2) um grupo sulfonila opcionalmente substituído, (3) um grupo sulfonila opcionalmente substituído, (4) grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) grupo tiol opcionalmente substituído, (6) um grupo amino opcionalmente substituído, (7) um grupo acila, (8) um grupo carboxila opcionalmente esterificado ou amidado, (9) um grupo fosforila opcionalmente substituída, ou outros.
Os exemplos do substituinte de (2) um grupo sulfonila opcionalmente substituído, (3) um grupo sulfonila opcionalmente substituído, 15
(4) grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) grupo tiol opcionalmente substituído e (6) um grupo amino opcionalmente substituído mencionados acima incluem um hidrocarbila opcionalmente substituído. Os exemplos de "hidrocarbila" de tal hidrocarbila opcionalmente substituído incluem aqueles exemplificados acima. Tal hidrocarbila pode ser substituído por um ou mais substituintes em uma posição substituível. Os exemplos do grupo substituinte de hidrocarbila opcionalmente substituído como um grupo substituinte incluem halogênio, nitro, ciano, hidroxila, tiol, amino e carboxila.
Como o grupo sulfonila opcionalmente substituído de (2) mencionado acima, especificamente, alquilsulfonila Ci_6 (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfmila, butilsulfinil etc.) e arilsulfmila C6-io (por exemplo, fenilsulfinila, naftilsulfinila etc.) são exemplificados.
Como o grupo sulfonila opcionalmente substituído de (3) mencionado acima, especificamente, alquilsulfonila Ci_6 (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonil etc.) e arilsulfonila Ce-io (Por exemplo, fenilsulfonila, naftilsulfonil etc.) são exemplificados.
Como o grupo hidroxila opcionalmente substituído de (4) mencionado acima, especificamente, hidroxila, alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, etc.) e arilóxi C6^0 (por exemplo, fenóxi, naftóxi, etc.) são exemplificados.
Como o grupo tiol opcionalmente substituído de (5) mencionado acima, especificamente, tiol, alquiltio Ci_6 (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.) e ariltio C6-io (por exemplo, feniltio, naftiltio etc.) são exemplificados.
Como o grupo amino opcionalmente substituído de (6) mencionado acima, especificamente, amino, mono-alquila Ci_6 amino (por exemplo, metilamina, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino etc.), di-alquila Ci_6 amino (por exemplo, dimetilamina, dietilamino, 16 etilmetilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutil-amino etc.), e outros são exemplificados.
Os exemplos do grupo acila de (7) mencionado acima incluem o mesmo grupo como o acila para R .
Os exemplos do grupo éster ou grupo amida do grupo carboxila opcionalmente esterificado ou amidado de (8) mencionado acima incluem grupo éster com o mesmo hidrocarbila opcionalmente substituído como o substituinte do grupo hidroxila opcionalmente substituído de (4) mencionado acima ou grupo amida com o grupo amino opcionalmente substituído de (6) mencionado acima.
Como o grupo carboxila opcionalmente esterificado, especificamente, carboxila, alcóxi Ci_6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila etc.), arilóxi C6. ι o carbonila (por exemplo, fenoxicarbonila etc.), aralquilóxi C7_i6 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetilóxi-carbonila etc.), e outros são exemplificados.
Como o grupo carboxila opcionalmente amidado, especificamente, carbamoíla, mono-alquila C).6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla etc.), di-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetil-carbamoíla etc.), arila C6-io carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2- naftilcarbamoíla etc.), heterocíclico de 5 a 6 membros carbamoíla (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridil-carbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla etc.), e outros são exemplificados.
Os exemplos do "acila" representado por R da fórmula: -NR -
incluem um formila e um grupo onde o grupo carbonila é combinado com um grupo alquila Cmo, um grupo alquenila C2-io, um grupo alquinila C2-I0, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo cicloalquenila C5.7 ou um grupo aromático (por exemplo, grupo fenila, grupo piridila, etc.) (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobitirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla, ciclo-butanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo- hexanocarbonila, ciclo-eptanocarbonila, crotonila, 2-ciclo-hexenocarbonila, benzoíla, etc.) e outros.
R3 é preferivelmente hidrogênio, alquila Ci_io> alquenila C2-io, alquinila C2-io, e mais preferivelmente hidrogênio, alquila Cm0-
Especificamente, como R3, metila, etila, hidroxietila e outros
são preferidos.
R1 nas fórmulas (!) e (Γ) é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído, um ciano ou um acila. Aqui, o termo "ligado em C" do dito "grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído" significa que R1 é ligado por intermédio de um átomo de carbono do grupo heterocíclico do R1 ao anel bicíclico fundido representado pela fórmula (I). Também, o termo "ligado em N" do "grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído" significa que R1 é ligado por intermédio de um átomo de nitrogênio do grupo heteroarila do R1 ao anel bicíclico fundido representado pela fórmula (I).
Os exemplos do "hidrocarbila opcionalmente substituído" por R1 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao
hidrocarbila opcionalmente substituído do R .
Os exemplos do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no "grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído"
por R1 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados abaixo com
respeito ao grupo heterocíclico opcionalmente substituído do R .
Os exemplos do "do grupo heteroarila" no "grupo heteroarila
ligado em N opcionalmente substituído" por R1 incluem um grupo
heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente contendo de 1 a 3
heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre 18
e um átomo de oxigênio além de um átomo de nitrogênio (por exemplo, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, etc). O dito grupo heteroarila pode ser substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila Q-6, alquenila C2-6, alcóxi Ci_6 alquila Ci_6, cicloalquila C5_7} arila Cô-io (o dito arila pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci_6, halogênio alquila Ci_6 e alcóxi Ci_6), aralquila C7.m (o dito aralquila pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci_6, halogênio alquila C^6 e alcóxi Ci_6), hidróxi, hidróxi- alquila Ci_6, arilóxi C6-1 o (o dito arilóxi pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci_6, halogênio alquila Ci_6 e alcóxi Ci_6), aralquilóxi C7.14, arila C6_i0 carbonila, carboxila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, arila Có-io carbamoíla, amino, arila C6.io carbonilamino, alquila Ci_6 carbonilamino, alcóxi Cj.6 carbonilamino, ariltio C6_i0s arilsulfonila C6_10, ciano, grupo heterocíclico de 5 a 7 membros e oxo.
Os exemplos do "acila" por R1 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao acila do R .
Entre estes, R1 nas fórmulas (I) e (Γ) é preferivelmente hidrocarbila C3.14 ramificado acíclico opcionalmente substituído (preferivelmente hidrocarbila C3.7 ramificado acíclico tal como 2-propila, 3- hexila, 3-pentila, 4-heptila, etc.), um arila Có-io opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros ligado em C opcionalmente substituído ou grupo heteroarila de 5 a 10 membros ligado em N.
R2 nas fórmulas (I) e (Γ) é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Os exemplos do "hidrocarbila cíclico" do "hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído" por R2 incluem um grupo cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, etc), um grupo cicloalquenila C3.7 (por exemplo, 1-ciclo-pentenila, 2- ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-ciclo-hexenila, 2~ciclo-exenila, 3-ciclo- hexenila, 1-ciclo-heptenila, 2-ciclo-heptenila, 3-ciclo-heptenila, etc), um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono (incluindo aquele onde um anel de hidrocarboneto não aromático de 5 a 6 membros é fundido com grupo fenila) tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naflila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l- naftila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; e outros.
Os exemplos do "heterocíclico" do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" por R2 incluem (i) um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio, (ii) um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo de 2 a 4 átomos de nitrogênio, (iii) um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio e um enxofre ou átomo de oxigênio, (iv) um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico fundido de 8 a 12 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio, e outros. Além disso, cada um dos grupos heterocíclicos exemplificados em (i) a (iv) pode ser um grupo heterocíclico saturado ou não saturado e o grupo heterocíclico não saturado pode ser aromático ou não aromático.
Os exemplos do grupo heterocíclico por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído do R incluem um grupo heterocíclico monocíclico aromático e um grupo heterocíclico não aromático.
Os exemplos específicos do grupo heterocíclico por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluem (i) um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, flirazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, etc.) e (ii) um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.), e
(iii) um grupo heterocíclico fundido tal como o grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico de 8 a 12 membros (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, indolila, isoindolila, IH- indazolila, benzindazolila, benzoxazolila, 1,2-benzoisooxazolila, benzotiazolila, benzopiranila, 1,2-benzoisotiazolila, lH-benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ- carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantridinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2- b]piridazinila, pirazolo[l,5-a]piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- a]piridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a] pirimidinila, 1,2,4- triazolo[4,3-a]piridila, 1,2,4-triazolo[4;3-b]-piridazinila, 1,2,5,6-tetraidro-4H- pirrolo[3,2,1 ~ij]quinolinila, etc.).
Os "cicloalquila", "cicloalquenila", "arila" e "grupo heterocíclico" mencionados acima em R2 podem ter o mesmo substituinte como aqueles exemplificados com respeito ao grupo hidrocarbila opcionalmente substituído do R3 e ainda pode ter o mesmo grupo como o grupo hidrocarbila opcionalmente substituído do R3 como seu substituinte.
Além disso, dois dos substituintes do "hidrocarbila cíclico" no "hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído" ou "grupo heterocíclico" no "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" por R podem ser combinados entre si para formar um anel fundido com o grupo hidrocarbila cíclico ou heterocíclico. Os exemplos do anel fundido incluem, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático fundido tal como grupo heterocíclico aromático de 8 a 12 membros fundido (preferivelmente, grupo heterocíclico que consiste do grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com um anel de benzeno ou grupo heterocíclico que consiste do grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com o mesmo ou grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros mencionado acima ou diferente), etc. (por exemplo benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, indolila, isoindolila, ΙΗ-indazolila, benzindazolila, benzoxazolila, 1,2- benzoisooxazolila, benzotiazolila, benzopiranila, 1,2-benzoisotiazolila, IH- benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, α-carbolinila, β- carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantridinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2- b]piridazinila, pirazolo[l,5-a]-piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- a]piridila, imidazo[l,2-b]-piridazinila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, 1,2,4- triazolo[4,3-a]piridila, l,2,44riazolo[4,3-b]piridazinila, etc.); etc.
Além disso, o substituinte do "hidrocarbila cíclico" no
"hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído" ou "grupo heterocíclico" no
"grupo heterocíclico opcionalmente substituído" por R podem ser
combinados entre si com o substituinte: R4 do -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- ou
-NR4CO- em Z das fórmulas (I) ou (V) para formar um anel contendo
nitrogênio fundido com o grupo hidrocarbila cíclico ou heterocíclico do R . Os exemplos do anel fundido incluem, por exemplo, grupo heterocíclico bicíclico de 8 a 12 membros formado por uma fusão de um anel de benzeno com um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo um átomo de nitrogênio tal como 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 2,3,4,5-tetraidro-1H-1 - benzazepinila, e outros.
Os "anel fundido" e "anel contendo nitrogênio fundido" mencionado acima podem ter ainda de um a três substituintes selecionados de um acila (por exemplo, acetila, propionila, etc.), um amida (por exemplo, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, etc.), uma amina (por exemplo, dimetilamina, metilamina, amino, etc.), um halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), um alquila inferior (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, etc.) e um alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, etc.), cada um dos quais pode ser substituído.
Entre estes, R2 é preferivelmente um arila Cô-io opcionalmente substituído (mais preferivelmente fenila) ou um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído (mais preferivelmente de 5 a 6 membros) (mais preferivelmente piridila). R2 é mais preferivelmente fenila que é 2,4- dissubstituído, 2,4,6-trissubstituído ou 2,4,5-trissubstituído com dois ou três substituintes, ou piridila que é dissubstituído ou trissubstituído com dois ou três substituintes. Os substituintes para o fenila e piridila podem ser os mesmos ou diferentes e exemplos destes incluem um acila (por exemplo, acetila, propionila, etc.), um amida (por exemplo, dimetilaminocarbonila, metilamina-carbonila, etc.), uma amina (por exemplo, dimetilamina, metilamina, amino, etc.), um halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), um alquila inferior (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, etc.) e um alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, etc.), cada um dos quais pode ser substituído.
Nas fórmulas (I) e (I'), Y1 é CR3a ou um nitrogênio, Y2 é CR3b
ou um nitrogênio, e Y3 é CR3c ou um nitrogênio (em que R3a, R3b e R3c são
independentemente um hidrogênio, um halogênio, um nitro, um ciano, um
hidrocarbila opcionalmente substituído, um hidrocarbilóxi opcionalmente
substituído, um hidrocarbiltio opcionalmente substituído, um amino
opcionalmente substituído ou um acila), contanto que um ou menos de Y , Y e Y3 seja nitrogênio.
O anel de 6 membros com Y1, Yz e Y' das fórmulas (I) e (Y) é um anel contendo um ou menos átomo de nitrogênio tal como anel de benzeno e anel de piridina.
Os exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, e outros, preferivelmente, cloro e bromo.
Os exemplos do "hidrocarbila opcionalmente substituído" em R3a, R3b e R3c incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao hidrocarbila opcionalmente substituído do R3. Entre estes, um alquila Ci_3 opcionalmente substituído é preferido, e um alquila C1.3 não substituído, alquila C1.3 substituído com hidróxi e alquila Ci_3 substituído com uma amina (por exemplo, dimetilamina, metilamina, pirrolidina, etc.) são more preferidos.
Os exemplos do hidrocarbila para os ditos "hidrocarbilóxi opcionalmente substituído" e "hidrocarbiltio opcionalmente substituído" do R3a, R3b e R3c incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao hidrocarbila opcionalmente substituído do R3. Em particular, hidrocarbila tendo de 1 a 4 átomos de carbono é preferido.
Entre estes, um alcóxi C1.3 opcionalmente substituído é preferido, e um alcóxi Ci_3 substituído e alcóxi Q_3 halogenado substituído são mais preferidos, e em particular, metóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi são preferidos.
Os exemplos do "amino opcionalmente substituído" por R3a, R3b e R3c incluem grupo amino, um grupo amino N-mono-substituído, e um grupo amino N,N-di-substituído. Os exemplos dos ditos grupos amino substituídos incluem aqueles tendo um ou dois substituintes de um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alquila C,_8, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo alquenila C2-Sj um grupo alquinila C2-Ss um grupo cicloalquenila C3.7, um grupo arila C6_io que pode ter um grupo alquila C).4, etc.), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, o mesmo grupo como um grupo heterocíclico opcionalmente substituído do R2), ou a fórmula: -COR3d (em que R3d representa átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Como para "o grupo hidrocarbila" ou "o grupo heterocíclico" em "um grupo hidrocarbila opcionalmente
substituído" ou "um grupo heterocíclico opcionalmente substituído" do R podem ter o mesmo substituinte como aquele do "o grupo hidrocarbila" ou "o grupo heterocíclico" em "um hidrocarbila opcionalmente substituído" do R ou "um grupo heterocíclico opcionalmente substituído" do R), preferivelmente um grupo acila Cmo (por exemplo, um alcanoíla C2-7» benzoíla, nicotinoíla, etc.)· Os exemplos específicos destes incluem metilamina, dimetilamina, etilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclo-hexilamino, fenilamino, N-metil-N- fenilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, nicotinoilamino, e outros.
Além disso, os dois grupos nos ditos grupos amino substituídos podem ser combinados para formar um anel de 5 a 7 membros contendo nitrogênio (por exemplo, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, etc.).
Os exemplos do acila por R3a, R3b e R3c incluem os mesmos
grupos como aqueles exemplificados com respeito ao acila paraR . Em
particular, um acila tendo de 2 a 4 átomos de carbono é preferido.
Nas fórmulas (I) e (I'), Y15 Y2 e Y3 são preferivelmente CR3a, CR3b e CR3c respectivamente, ou um de Y1, Y2 e Y3 é nitrogênio. R3a, R3b e R3c são preferivelmente hidrogênio, halogênio, ciano, acila, alquila Cm opcionalmente substituído por hidróxi (por exemplo, metila, etila, hidroximetila), amino, e alcóxi Cm (por exemplo, metóxi, etóxi). Como R3a, cloro, bromo, metóxi e metila são mais preferidos. Nas fórmulas (I) e (Γ), Z é uma ligação, -CO-, um oxigênio (- O-), um enxofre (-S-), -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- ou -NR4CO-.
O dito alk é um alquileno Cm opcionalmente substituído tal como metileno, etileno, propileno, butileno e outros.
R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila. O "hidrocarbila opcionalmente substituído" e "acila" por R4 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao grupo hidrocarbila opcionalmente substituído e acila por R .
Além disso,
R4 pode ser combinado junto com o substituinte do grupo hidrocarbila cíclico ou heterocíclico no hidrocarbila opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído do R para formar um anel. Os exemplos do dito anel incluem os mesmos anéis como aqueles exemplificados com respeito aos anéis formados pelos dois substituintes do R2 mencionados acima.
Contanto que (i) o composto em que X é -NH-, e R é um anel tiofeno opcionalmente substituído,
(ii) o composto em que R1 é ciano, R3c é metila substituído com três substituintes, um dos quais é acila, e os outros dois dos quais podem formar um anel,
(iii) a) 6-amino-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 -metil-1H- benzimidazol-7-carbonitrila,
b) N- {7-ciano-2- [(2,6-diclorofenil)amino] -1 -metil-1H- benzimidazol-6-il} acetamida,
c) 6-amino-2- [(2,6-diclorofenil)amino] -1 -metil-1H- benzimidazol-7-carboxamida, e
d) 6- {[(alilamino)carbonotioil] amino} -2- [(2,6- diclorofenil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-7-carboxamida,
(iv) 4-({2-[(4-clorofenil)amino]-l,7-dimetil-lH-benzimidazol- .5-11} óxi)-N-metilpiridino-2-carboxamida, (ν) N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-metil-lH-benzimidazol-
2-amina,
(vi) o composto em que R é heteroarilmetila substituído, R é 4-piperidinila que porta um substituinte na posição 1,
(vii) 6-cloro-4-metil-N-piperidin-4-il-1 H-benzimidazol-2-
amina, e
(viii) o composto em que R é 8-oxo-5-tia-l-aza-
biciclo[4,2,0]oct-2-en-7-ila substituído sejam excluídos dos compostos da fórmula (I).
Como um composto preferido das fórmulas (I) e (Γ), um composto em que X é NR3 (em que R3 é preferivelmente metila, etila, hidroxietila, etc.); Y1 é CR3a (em que R3a é preferivelmente H, Me, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br), ciano, acila, alcóxi,
etc.), Y2 é CR3b (em que R3b é preferivelmente H, Me, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br), etc.) ou nitrogênio e Y3 é CR3c
(em que R 0 é preferivelmente H, Me, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br), etc.) ou nitrogênio; Z é NR4 (em que R4 é preferivelmente H, alquila Ci_4, etc.) ou oxigênio; R1 é um hidrocarbila C3-7 ramificado acíclico opcionalmente substituído (em particular, 2-propila, 3-hexila, 3-pentila, 4- heptila); e R2 é um arila Ce-io opcionalmente substituído (em particular, fenila, mais preferivelmente fenila di- ou tri-substituído) ou um piridila opcionalmente substituído (em particular, piridila, mais preferivelmente piridila di- ou tri-substituído) é exemplificado. Entre estes, particularmente preferido é o composto em que R1 é 3-pentila, 3-hexila ou 4-heptila, X é NR3, R3 é metila, etila ou hidroxietila, Y1 é CR3a, Y2 é CR3b, Y3 é CR3c, R3a é cloro, bromo, metóxi ou metila, R3b é um hidrogênio, R3c é um hidrogênio, R2 é fenila que é 2,4,6-trissubstituído, 2,4,5-trissubstituído ou 2,4-dissubstituído com substituintes ou piridila que é trissubstituído ou dissubstituído com substituintes. Os exemplos dos substituintes para o fenila e piridila incluem um acila tal como acetila e propionila, um amida tal como dimetilaminocarbonila e metilaminocarbonila, uma amina tal como dimetilamino, metilamino e amino, um halogênio tal como flúor, cloro e bromo, um alquila inferior tal como metila, etila e trifluorometila e um alcóxi inferior tal como metóxi, etóxi e trifluorometóxi, cada um dos quais pode ser substituído.
Os compostos (I) ou (F) podem estar na forma de uma pró- droga deste. A pró-droga dos compostos (I) ou (Γ) refere-se a um composto que é convertido em compostos (I) ou (F) por uma reação com um enzima, ácido gástrico, ou outros sob uma condição psicológica no corpo vivo, a saber, (i) um composto que é convertido em compostos (I) ou (Γ) por uma oxidação enzimática, redução, hidrólise, ou outros, e (ii) um composto que é convertido em compostos (I) ou (F) pela hidrólise com ácido gástrico ou outros. Os exemplos de uma pró-droga dos compostos (I) ou (F) a serem usados incluem um composto ou seu sal em que o grupo hidroxila nos compostos (I) ou (F) é acilado, alquilado, fosforilado, ou convertido em borato (por exemplo, um composto ou seu sai em que o grupo hidroxila nos compostos (I) ou (F) é convertido em acetilóxi, palmitoilóxi, propanoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi, dimetilaminometilcarbonilóxi, etc.), um composto ou seu sal em que o grupo carboxila nos compostos (I) ou (F) é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto ou seu sal em que o grupo carboxila nos compostos (I) ou (F) é submetido à esterificação do etila, esterificação do fenila, esterificação do carboxioximetila, esterificação do dimetilaminometila, esterificação do pivaloiloximetila, esterificação do etoxicarboniloxietila, esterificação do ftalidila, esterificação do (5-metil-2- oxo-l,3-dioxolan-4-il)metila, esterificação do ciclo-hexiloxicarbonila, ou conversão no metil amida, etc.), ou outros. Estas pró-drogas podem ser produzidas de acordo com um método conhecido por si ou seu método modificado.
Além disso, uma pró-droga dos compostos (I) ou (F) pode ser um composto ou seu sal que é convertido em compostos (I) ou (Γ) sob condições fisiológicas como descrito em "Development of Drugs", Volume 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; páginas 163-198. Método sintético geral
A produção de um composto da fórmula (I) ou um sal deste da presente invenção é debatida abaixo. Os seguintes exemplos são dados para ilustrar a invenção e não são intencionados a serem inclusivos de nenhuma maneira. Os métodos alternativos podem ser utilizados por uma pessoa habilitada na técnica.
Um processo para preparar o composto (I) ou um sal deste da presente invenção é mostrado nos seguintes métodos. (Esquema 1)
<image>image see original document page 29</image>
em que Rla é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um heteroarila ligado em N opcionalmente substituído e acila, Ar é um arila opcionalmente substituído, L1 é um grupo de partida (por exemplo, átomo de halogênio tal como cloro, bromo e iodo, etc, grupo sulfonilóxi tal como grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo metanossulfonilóxi e grupo trifluorometanossulfonilóxi, etc., e grupo acilóxi tal como acetilóxi grupo e grupo benzoilóxi, etc.) e cada um dos outros símbolos tem um significado definido acima.
O composto (III) ou um sal deste podem ser preparados pela halogenação, sulfonilação ou acilação do composto (II) ou um sal deste com um agente de halogenação, agente de sulfonilação ou agente de acilação, respectivamente.
Os exemplos de um agente de halogenação incluem oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloro, bromo e cloreto de tionila. O agente de halogenação é utilizado em uma quantidade de 1 mol em excesso por 1 mol do composto (II) ou como um solvente.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofiirano, ésteres tais como acetato de etila, nitrilas tais como acetonitrila, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e diclorometano, amidas tais como NsN- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (II) ou um sal deste utilizados assim como de outras condições, esta é de O a 200°C, preferivelmente de 20 a 15 0°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.
O composto (III) deste modo obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Quando L1 é um grupo sulfonilóxi ou um acilóxi no composto (III) ou um sal deste, o composto (III) ou um sal deste podem ser preparados reagindo-se o composto (II) com um agente de sulfonilação ou um agente de acilação depois do tratamento com base do composto (II).
Uma base por exemplo pode ser um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, etc., um hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, etc., um sal de césio tal como carbonato de césio, etc., um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio, etc., amida sódica, um alcóxido tal como metóxido de sódio e etóxido de sódio, etc., uma amina tal como trimetilamina, trietilamina e diisopropiletilamina, etc., uma amina cíclica tal como piridina, etc.
Os exemplos de um agente de sulfonilação incluem cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluoro- metanossulfonila, etc. O agente de sulfonilação é utilizado em uma quantidade de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles por 1 mol do composto (II).
Os exemplos de um agente de acilação incluem cloreto de acetila, cloreto de benzoíla, etc. O agente de acilação é utilizado em uma quantidade de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles por 1 mol do composto (II).
Os exemplos do solvente que não tenha nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e N5N- dimetilacetamida, e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (II) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 0 a 150°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.
O composto (III) deste modo obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. O composto (Ia) ou um sal deste, que são abrangidos dentro do composto (I) da invenção, podem ser preparados reagindo-se o composto (III) com ArZH.
Nesta etapa, de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles de um composto representado por ArZH ou um sal deste são utilizados por 1 mol do composto (III) ou um sal deste.
Esta reação pode ser realizada sob condições básicas. Uma base por exemplo pode ser um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, etc., um hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, etc., um sal de césio tal como carbonato de césio, etc., um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio, etc., amida sódica, um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, etc., uma amina tal como trimetilamina, trietilamina e diisopropiletilamina, etc., uma amina cíclica tal como piridina, etc.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e 1 -metil-2-pirrolidinona, cetonas tai s como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (III) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C, ou a reação pode ser aquecida pela irradiação de microonda. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
O composto (Ia) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. (Esquema 2)
<image>image see original document page 33</image> em que R5 é hidrogênio e um hidrocarbila opcionalmente substituído, R3 e R5 podem ser combinados entre si para formar um anel, R6 e R7 são hidrocarbila opcionalmente substituído, L2 e L3 são átomos de halogênio tais como cloro, bromo e iodo e cada um dos outros símbolos tem um significado definido acima.
O composto (IIa) ou um sal deste podem ser preparados pelo tratamento do composto (IV) com 1,1 '-carbonil diimidazol, fosgênio, trifosgênio, haloformiato de alquila tal como cloroformiato de etila, haloformiato de fenila tal como cloroformiato de fenila ou uréia, etc. O composto (IV) ou um sal deste são na maioria das vezes comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir dos derivados nitro correspondentes ao composto (IV). Nesta etapa, de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles de
um agente para ciclização ou um sal deste são utilizados por 1 mol do composto (IV) ou um sal deste.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetiIacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (IV) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 150°C, preferivelmente de 20 a IOO0C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
O composto (IIa) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
O composto (IIb) ou um sal deste podem ser preparados pela
reação de Grinard do composto (IIa) ou um sal deste com R MgL e R MgL . Quando R6 é igual a R7 no composto (IIb)s R6MgL2 pode ser usado nesta etapa. Quando R6 não é igual a R7 no composto (IIb)s as reações de Grinard
podem ser realizadas escalonadamente por R MgL e R MgL nesta etapa.
Nesta etapa, de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles
de um composto representado por R MgL e R MgL ou um sal deste são utilizados por 1 mol do composto (IIa) ou um sal deste.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados. Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (IIa) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de -20 a 150°C, preferivelmente de 0 a IOO0C. O tempo de reação é de 5 minutos a 24 horas, preferivelmente de 5 minutos a 12 horas.
O composto (IIb) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
O composto (IIc) ou um sal deste podem ser preparados desidratação do composto (IIb) ou um sal deste com um ácido, e a olefma é depois reduzida por um agente de redução apropriada ou hidrogenação catalítica.
Um ácido por exemplo pode ser um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e cloreto de tionila, etc., e um ácido orgânico comum tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico, etc. assim como um ácido de Lewi s.
Na etapa de desidratação, 1 mol em excesso de um ácido é utilizado por 1 mol do composto (IIb) ou um sal deste ou um ácido podem ser utilizados como um solvente.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofiirano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados. Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (IIb) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
A olefma assim obtida pode ser isolada e purificada pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa de redução, um agente de redução é preferivelmente boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. A hidrogenação catalítica pode ser realizada nesta etapa. Os exemplos de um catalisador incluem um catalisador de paládio tal como negro de paládio, óxido de paládio, sulfato de paládio e bário, paládio em carbono, hidróxido de paládio, um catalisador de platina tal como negro de platina, óxido de platina e palatina em carbono, ou catalisador de níquel tal como níquel reduzido, níquel oxidado, e níquel de Raney.
Nesta etapa, de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles de um agente de redução são utilizados por 1 mol da olefma ou um sal deste.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo da olefma ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de O a 150°C, preferivelmente de O a IOO0C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
O composto (IIc) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografía. (Esquema 3)
<image>image see original document page 37</image> em que cada símbolo tem um significado definido acima.
A preparação do composto (Ic) ou um sal deste, que são abrangidos dentro do composto (I) da invenção, do composto (Ib) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIb) no Esquema 2.
A preparação do composto (Id) ou um sal deste, que são abrangidos dentro do composto (I) da invenção, do composto (Ic) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIc) no Esquema 2.
(Esquema 4)
<image>image see original document page 37</image>
(etapa h)
em que cada símbolo tem um significado definido acima.
A preparação do composto (IId) ou um sal deste do composto (IIa) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIb) no Esquema 2. (Esquema 5)
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que cada símbolo tem um significado definido acima.
A preparação do composto (Ie) ou um sal deste, que são abrangidos dentro do composto (!) da invenção, do composto (Ib) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIb) no Esquema .2.
(Esquema 6)
<formula>formula see original document page 38</formula> em que Rlb é um hidrocarbila opcionalmente substituído e um heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, Rlc é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído e um heteroarila ligado em N opcionalmente substituído, R8 e R9 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila opcionalmente substituído, hidróxi e alcóxi opcionalmente substituído e podem ser combinados entre si para formar um anel,
Het.
é um heteroarila, L4 é um átomo de halogênio tal como cloro, bromo e iodo cada um dos outros símbolos tem um significado definido acima.
O composto (VI) ou um sal deste podem ser preparados pela halogenação do composto (V) ou um sal deste com um agente de halogenação.
Os exemplos de um agente de halogenação incluem cloro, bromo, iodo, cloreto de tionila, cloreto de cobre(I), cloreto de cobre(II), brometo de cobre(I), brometo de cobre(II), cloreto de sódio, brometo de sódio, iodo de sódio, iodo de potássio, etc. O agente de halogenação é utilizado em uma quantidade de 0,5 mol a 10 moles, preferivelmente de 0,5 mol a 5 moles, por 1 mol do composto (V).
Nesta etapa, o composto tipo diazônio pode ser produzido antes da introdução de um átomo de halogênio. Os exemplos de um agente para produzir o composto tipo diazônio incluem nitrito de sódio, nitrito de potássio e nitrito de terc-butila, etc. O agente é utilizado em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, preferivelmente de 1 mol a 5 moles, por 1 mol do composto (V).
Esta reação pode ser realizada sob uma condição de ácido. Os exemplos de um ácido incluem um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, um ácido nítrico e sulfato de cobre, etc., assim como o ácido de Lewis. Um ácido é utilizado em uma quantidade de 2 moles em excesso por 1 mol do composto (V).
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (V) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de -20 a 15 O0C, preferivelmente de 0 a IOO0C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas. O composto (VI) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Quando Rlc é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um
heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído no composto (IIe) ou um sal deste, composto (IIe) ou um sal deste podem ser preparados reagindo-se o composto (VI) com RlbBR8R9 ou um sal deste na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente tetracis-(trifenilfosfmo)paládio(0) e tris(dibenzilidenacetato)dipaládio(0), uma quantidade catalítica de um ligando de fosfina, preferivelmente 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)-2',6'-dimetóxi-l,r-bifenila (S-Phos) e 2-(diciclo-hexilfosfino)~ 2',4,,6'-triisopropil-l,r-bifenila (X-Phos) e uma base de acordo com o procedimento de ligação de Suzuki (Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A. Suzuki e H. C. Brown, Aldrich, 2002) e os métodos modificados, ou um trialquil aril estanho tal como aril trimetilestanho ou aril tributilestanho, etc. ou um sal deste e aditivos opcionais de acordo com o procedimento ligação de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)) e os métodos modificados. Quando Rlc é
<image>image see original document page 40</image>
no composto (He), composto (IIe) ou um sal deste também pode ser preparado reagindo-se o composto (VI) ou um sal deste com
ou um sal deste na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente paládio (II) acetato ou um agente de cobre, preferivelmente acetato de cobre(II). Uma quantidade catalítica de um ligando de fosfina, preferivelmente 2-(diciclo-hexilfosfmo)bifenila, pode ser utilizada. Esta 40
reação pode ser realizada de acordo com o procedimento de Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soe. 1998, 120, 9722) e Lam et. al (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941) e os métodos modificados. (Esquema 7)
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que cada símbolo tem um significado definido acima.
O composto (VII) ou um sal deste podem ser preparados pela reação do composto (VI) ou um sal deste por intermédio de litiação ou reação de ligação com um agente de boro.
Quando a reação é realizada por intermédio de litiação, os exemplos de um agente de boro incluem borato de trialquila, preferivelmente 10 borato de triisopropila.
Nesta etapa, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles de um agente de boro são utilizados por 1 mol do composto (VI) ou um sal deste.
Um agente litiação por exemplo pode ser alquil lítio, preferivelmente n-butil lítio, sec-butil lítio e terc-butil lítio e é utilizado em uma quantidade de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles por 1 mol do composto (VI) ou um sal deste.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, e hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e diclorometano. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (VI) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de -100 a 100°C, preferivelmente de -80 a 50°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.
Quando a reação de ligação usando um catalisador metálico é realizado, os exemplos de um agente de boro incluem 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano e bis(pinacolato)diborano.
Nesta etapa, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles de um agente de boro são utilizados por 1 mol do composto (VI) ou um sal deste.
Um catalisador de paládio, preferivelmente diacetato de paládio (II), uma quantidade catalítica de um ligando de fosfma, preferivelmente 2-(diciclo-hexilfosfmo)bifenila e uma base pode ser utilizada de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 62, 6458 (1997) e os métodos modificados.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofiirano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (VI) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
O composto (VII) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
A preparação do composto (IIe) ou um sal deste do composto
(VII) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIe) no Esquema 6.
(Esquema 8)
<formula>formula see original document page 43</formula> em que cada símbolo tem um significado definido acima.
A preparação do composto (VIII) ou um sal deste do composto (VI) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (III) ou um sal deste no Esquema 1.
A preparação do composto (IX) ou um sal deste do composto
(VIII) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (Ia) ou um sal deste no Esquema 1.
A preparação do composto (Se) ou um sal deste, que são abrangidos dentro do composto (I) da invenção, do composto (IX) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIe) ou um sal deste no Esquema 6. (Esquema 9)
<formula>formula see original document page 43</formula> em que R10 e R11 são hidrogênio e hidrocarbila opcionalmente substituído e cada um dos outros símbolos tem um significado definido acima.
O composto (X) ou um sal deste podem ser preparados pela reação do composto (V) ou um sal deste com nitrito de sódio, e o sal de diazônio obtido é reduzido por um agente de redução apropriada.
Nesta etapa, de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles de nitrito de sódio são utilizados por 1 mol do composto (V) ou um sal deste.
Os exemplos de um agente de redução incluem boroidreto de metal alcalino, preferivelmente boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio, metal, preferivelmente Fe, Zn, Sn e SnCl2 e metal catalisador, um catalisador de paládio tal como negro de paládio, óxido de paládio, sulfato de paládio e bário, paládio em carbono, hidróxido de paládio, um catalisador de platina tal como negro de platina, óxido de platina e palatina em carbono, ou catalisador de níquel tal como níquel reduzido, níquel oxidado, e níquel de Raney. o agente de redução é utilizado em uma quantidade de quantidade catalítica em excesso por 1 mol do composto (V).
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e 1 -metil-2-pirrolidinona, e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (V) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de -20 a 150°C, preferivelmente de 0 a IOO0C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.
O composto (X) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
O composto (IIf) ou um sal deste podem ser preparados pela reação do composto (X) ou um sal deste com composto (XI) ou um sal deste.
Nesta etapa, de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles do composto (XI) ou um sal deste são utilizados por 1 mol do composto (X) ou um sal deste.
Um ácido pode ser usado e por exemplo ser um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico, etc., e um ácido orgânico comum tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico, etc. assim como um ácido de Lewis.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofiirano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e I-metil-2-pirrolidinona, ácidos tais como ácido fórmico e ácido acético e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (V) ou um sal deste utilizados assim como outras condições, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas. O composto (IIf) assim obtido pode ser isolado e purificado
pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. (Esquema 10) <image>image see original document page 46</image>
em que cada símbolo tem um significado definido acima.
A preparação do composto (IIg) ou um sal deste do composto (V) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIf)
ou um sal deste no Esquema 9. (Esquema 11)
<image>image see original document page 46</image> em que Rl2 é um alquila Ci_6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, formila, metilcarbonila e etilcarbonila, etc.), fenilcarbonila, um alquila Ci_6 oxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila e terc- butoxicarbonila, etc.), feniloxicarbonila (por exemplo, benzóxi-carbonila), aralquila C7_io carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila), aralquila C7.10 (por exemplo, benzila e 4-metoxibenzila, etc.), tritila, ftaloíla, etc. Um substituinte em cada um dos grupos listados acima pode ser um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, etc.), um alquila C^6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila e butilcarbonila, etc.) e um grupo nitro, e cada um dos outros símbolos tem um significado definido acima.
O composto (IIa) ou um sal deste também podem ser preparados pelo procedimento como mostrado no esquema 11. O composto (XIV) ou um sal deste podem ser preparados pela nitração do composto (XIII) ou um sal deste com um agente de nitração. O composto (XIII) ou um sal deste são na maioria das vezes comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir dos derivados de anilina correspondentes ao composto (XIII) por um método de acetilação usual.
Os exemplos de um agente de nitração incluem ácidos nítricos (por exemplo, ácido nítrico fumegante, um solução de ácido nítrico e ácido sulfürico etc.), nitratos (por exemplo, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de prata, nitrato de amônio, nitrato de benzoíla, nitrato de benziltrifenilfosfônio, subnitrato de bismuto, etc). O agente de nitração é utilizado em uma quantidade de 0,5 mol a 50 moles, ou podem ser utilizados como um solvente, preferivelmente de 0,5 mol a 30 moles, por 1 mol do composto (XIII).
Esta reação é também realizado na presença de aditivos. Os exemplos de aditivos incluem anidridos (por exemplo, anidrido acético, anidrido trifluoroacético, anidrido metanossulfônico, etc), cloretos ácidos (por exemplo, cloreto de tionila, etc), ácidos (por exemplo, ácido acético, ácido metanossulfônico, etc), metais (por exemplo, ferro, etc).
Os aditivos são utilizados em uma quantidade de 0,5 mol a 50 moles, preferivelmente de 0,5 mol a 30 moles, por 1 mol do composto (XIII).
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, ácido acético, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, 1,2-dicloroetano, etc. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados. Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (XIII) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de -20 a 150°C, preferivelmente de 0 a 100°C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. O composto (XIV) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
O composto (XV) ou um sal deste podem ser preparados pela desacetilação do composto (XIV) ou um sal deste com um ácido ou base, e depois a redução do grupo nitro por um agente de redução apropriada ou hidrogenação catalítica.
Um ácido por exemplo pode ser um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e cloreto de tionila, etc., e um ácido orgânico comum tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico, etc. assim como um ácido de Lewis.
Uma base por exemplo pode ser um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, etc., um hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, etc., um sal de césio tal como carbonato de césio, etc., um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio, etc., amida sódica, um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, etc.
Na etapa de desacetilação, 1 mol em excesso de um ácido ou base é utilizado por 1 mol do composto (XIV) ou um sal deste, ou um ácido podem ser utilizados como um solvente. Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como N,N~dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do
composto (XIV) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
Os compostos nitro assim obtidos podem ser isolados e purificados pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa de redução, um agente de redução é preferivelmente boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. A hidrogenação catalítica pode ser realizada nesta etapa. Os exemplos de um catalisador incluem um catalisador de paládio tal como negro de paládio, óxido de paládio, sulfato de paládio e bário, paládio em carbono, hidróxido de paládio, um catalisador de platina tal como negro de platina, óxido de platina e palatina em carbono, ou catalisador de níquel tal como níquel reduzido, níquel oxidado, e níquel de Raney.
Nesta etapa, de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles de um agente de redução são utilizados por 1 mol dos compostos nitro ou um sal deste.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (XIV) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 150°C, preferivelmente de 0 a 100°C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
O composto (XV) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
A preparação do composto (XVI) ou um sal deste do composto (XV) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (IIa) no Esquema 2.
O composto (XVII) ou um sal deste podem ser preparados
reagindo-se o composto (XVI) com R -L ou anidrido (R )20.
Nesta etapa, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles
de um composto representado por R -L ou anidrido (R )20 ou um sal deste
são utilizados por 1 mol do composto (XVI) ou um sal deste.
Esta reação pode ser realizada sob condições básicas. Uma
base por exemplo pode ser um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido
de sódio e hidróxido de potássio, etc., um hidrogeno carbonato de metal
alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de
potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio e
carbonato de potássio, etc., um sal de césio tal como carbonato de césio, etc.,
um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio,
etc., amida sódica, um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio,
etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, etc., uma
amina tal como trimetilamina, trietilamina e diisopropiletilamina, etc., uma amina cíclica tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, etc.
Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N~dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (XVI) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C, ou a reação pode ser aquecida pela irradiação de microonda. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
O composto (XVII) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. A preparação do composto (XVIII) ou um sal deste do
composto (XVII) ou um sal deste pode ser realizada similar à preparação do composto (XVII).
O composto (IIa) ou um sal deste podem ser preparados pela desproteção do composto (XVIII) ou um sal deste com um ácido ou uma base, ou hidrogenação catalítica.
Um ácido por exemplo pode ser um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfórico, ácido nítrico e cloreto de tionila, etc., e um ácido orgânico comum tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico, etc. assim como um ácido de Lewis.
Uma base por exemplo pode ser um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, etc., um hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio, etc., um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, etc., um sal de césio tal como carbonato de césio, etc., um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio, etc., amida sódica, um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, etc.
A hidrogenação catalítica pode ser realizada nesta etapa. Os exemplos de um catalisador incluem um catalisador de paládio tal como negro de paládio, óxido de paládio, sulfato de paládio e bário, paládio em carbono, hidróxido de paládio, um catalisador de platina tal como negro de platina, óxido de platina e palatina em carbono, ou catalisador de níquel tal como níquel reduzido, níquel oxidado, e níquel de Raney.
Nesta etapa, 1 mol em excesso de um ácido ou uma base é utilizado por 1 mol do composto (XVIII) ou um sal deste, ou um ácido podem ser utilizados como um solvente. Os exemplos de solvente que não têm nenhum efeito adverso
na reação incluem água, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, nitrilas tais como acetonitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pinOlidinona, cetonas tais como acetona e 2-butanona e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados misturando-se em uma razão apropriada, ou não podem ser usados.
Embora a temperatura da reação possa variar dependendo do composto (XVIII) ou um sal deste utilizados assim como outras condições de reação, esta é de 0 a 200°C, preferivelmente de 20 a 150°C. O tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
Os compostos assim obtidos podem ser isolados e purificados pelos métodos de isolação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Um composto de partida para o composto (I) de acordo com a invenção pode estar em uma forma de um sal, incluindo um sal com um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e ácido sulfurico, etc.) e um sal com um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e ácido benzenossulfônico, etc.). Quando qualquer um destes compostos carrega um grupo ácido tal como - COOH, etc., um sal com uma base inorgânica (por exemplo, um metal alcalino ou um metal alcalino terroso tal como sódio, potássio, cálcio e magnésio, amônia, etc.) ou com uma base orgânica (por exemplo, tri-alquila Ci_3 amina tal como trietilamina, etc.) pode ser formado.
Em cada uma das reações descritas acima, quando um composto de partida carrega como um substituinte um grupo amino, um grupo amida, um grupo hidrazino, um grupo uréia, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, depois tal grupo pode ser derivatizado com um grupo de proteção utilizado ordinariamente na química de peptídeo, que é clivado depois de uma reação se desejado para produzir um composto pretendido.
Um grupo de proteção para um grupo amino, um grupo amida e um grupo uréia por exemplo pode ser um alquila C ι carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, formila, metilcarbonila e etilcarbonila, etc.), fenilcarbonila, um alquila C^6 oxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila, etc.), feniloxicarbonila (por exemplo, benzoxicarbonila), aralquila C7_10 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila), aralquila C7.10 (por exemplo, benzila e 4-metoxibenzila, etc.), tritila, ftaloíla, etc. Um substituinte em cada um dos grupos listados acima pode ser um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, etc.), um alquila Ci_6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila e butilcarbonila, etc.) e um grupo nitro, que pode ocorrer de 1 a cerca de 3 vezes.
Um grupo de proteção para um grupo carboxila por exemplo pode ser um alquila Ci_6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila e t-butila, etc.), fenila, tritila e silila, etc. Um substituinte em cada um dos grupos listados acima pode ser um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, etc.), um alquila C1^ carbonila (por exemplo, formila, metilcarbonila, etilcarbonila e butilcarbonila, etc.) e um grupo nitro, que pode ocorrer de 1 a cerca de 3 vezes.
Um grupo de proteção para um grupo hidroxila por exemplo pode ser um alquila Ci_6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila e terc-butila, etc.), fenila, um aralquila C7_io (por exemplo, benzila, etc.), um alquila Ci_6 carbonila (por exemplo, formila, metilcarbonila e etilcarbonila, etc.), feniloxicarbonila (por exemplo, benzoxicarbonila, etc.), aralquila C7_]0 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, etc.), piranila, furanila, silila, etc. Um substituinte em cada um dos grupos listados acima pode ser um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, etc.), um alquila Ci_6j fenila, um aralquila C7_i0, nitro, etc., que pode ocorrer de 1 a cerca de 4 vezes.
Um método para clivar um grupo de proteção é um método conhecido por si ou um método análogo, tal como um tratamento por exemplo com um ácido, uma base, uma redução, luz UV, hidrazina, fenilidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, etc.
A composição farmacêutica contendo os compostos (I) ou (Γ) da presente invenção é esperada ser útil no tratamento e prevenção de doenças, em que CRF está envolvido, tal como depressão, depressão maior, depressão bipolar, distimia, distúrbio afetivo sazonal, depressão recorrente, depressão pós parto, sintomas de supressão, mania, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, síndrome de ansiedade, distúrbio do pânico, fobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós traumático, insônia induzida por estresse, distúrbio de estresse pós trauma psíquico, Síndrome de Tourette, autismo, distúrbio de paixão, distúrbio de ajustamento, distúrbio distímico, distúrbio de sono, insônia, distúrbio bipolar, doença circulatória, neurose, esquisofrenia, úlcera digestiva, síndrome de intestino irritável, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal induzido por estresse, êmese nervosa, úlcera péptica, diarréia, constipação, íleo pós-operatório, disfunção gastrointestinal e vômito nervoso associado com estresse, Mal de Alzheimer, demência senil tipo Alzheimer, doença degenerativa nervosa tal como mal de Parkinson e doença de Huntington, demência de infarto múltipla, demência senil, inatividade por orexia nervosa, distúrbio alimentar, anorexia nervosa, hiperfagia e outro distúrbio de ingestão, obesidade, diabetes, dependência alcoólica, farmacofinia, retirada de medicamento, enxaqueca, dor de cabeça com estresse, dor de cabeça com tensão, distúrbio nervoso isquêmico, distúrbio nervoso, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, convulsão muscular, síndrome da fadiga crônica, glaucoma, síndrome de Meniere, desequilíbrio autonômico, alopecia, hipertensão, distúrbio cardiovascular, taquicardia, ataque cardíaco congestivo, hyperplea, asma brônquica, apnéia, síndrome da morte súbita infantil, distúrbio inflamatório, dor, distúrbio alérgico, impotência, distúrbio menopáusico, distúrbio de fertilização, infertilidade, câncer, anormalidade da função imune na infecção pelo HIV, anormalidade funcional imune devido ao estresse, meningite cerebrospinal, acromegalia, incontinência ou osteoporose.
Os compostos (I) ou (Γ) da presente invenção podem ser formulados com um carreador farmaceuticamente aceitável e podem ser oral ou parenteralmente administrados como formulações sólidas tais como tabletes, cápsulas, grânulos, pós, ou outros; ou formulações líquidas tais como xaropes, injeções, ou outros. Também, podem ser preparadas as formulações para administração transdérmica tal como (curativos, cataplasmos, ungüentos (incluindo cremes), emplastros, fitas, loções, líquidos e soluções, suspensões, emulsões, pulverizações, e outros.
Como para um carreador farmaceuticamente aceitável, uma variedade de substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas, que foi convencionalmente utilizada como formulação materiais, é usado e misturado com um agente de volume, um lubrificante, um agente aglutinante, e um desintegrador em formulações sólidas; um veículo, um agente solubilizante, um agente de suspensão, um agente de isotonicidade, um agente de tamponamento, e um analgésico em formulações líquidas. Se necessário, excipientes de formulação tais como um conservante, um antioxidante, um estabilizador, um agente de coloração, um agente adoçante, e outros podem ser usados.
Os exemplos preferidos do agente de volume incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, e outros. Os exemplos preferidos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de potássio, talco, sílica coloidal, e outros. Os exemplos preferidos do agente aglutinante incluem celulose cristalina, α-amido, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidona, e outros. Os exemplos preferidos do desintegrador incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, amido carboximetílico sódico, hidroxipropil celulose substituído baixa, e outros. Os exemplos preferidos do veículo incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, e outros.
Se necessário, para o propósito de mascaramento de sabor, o
revestimento entérico, ou formulações de ação prolongada, orais podem ser preparadas revestindo-se por um método conhecido por si. Os exemplos deste agente de revestimento incluem hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Pluronic F68 [polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol], acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetato flalato de hidroximetil celulose, Eudragit (fabricado pela Rohm Company, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico), e outros.
Os exemplos preferidos do agente solubilizante incluem polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, e outros. Os exemplos preferidos do agente de suspensão incluem agentes ativos na superfície tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina, e outros; substâncias hidrofílica, de peso molecular alto tais como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, e outros; e assim por diante. Os exemplos preferidos do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerina, D- manitol, e outros. Os exemplos preferidos do agente de tamponização incluem soluções tampão de um fosfato, um acetato, um carbonato, um citrato, ou outros. Os exemplos preferíveis do analgésico incluem álcool benzílico e outros. Os exemplos preferidos do conservante incluem ésteres do ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico, e outros. Os exemplos preferidos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, e outros.
Os seguintes exemplos e experimentos descrevem a maneira e
0 processo para fabricar e usar a presente invenção e são ilustrativos ao invés de limitantes. Deve ser entendido que pode haver outras formas de realização
que caiam dentro do espírito e escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações anexas a esta.
Nos seguintes exemplos, a HPLC preparativa foi realizada sob uma condição descrita abaixo. Equipamento: sistema de purificação de alto rendimento Gilson Coluna: YMC CombiPrep ODS-A 8-5μιη, 50 χ 20 mm
Solvente: A; ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%, B; ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila
Ciclo de gradiente: 0,00 min (A/B = 95/5), 1,00 min (A/B = 95/5), 5,20 min (A/B - 5/95), 6,40 min (A/B = 5/95), 6,50 min (A/B - 95/5), 6,60 min (A/B = 95/5)
Vazão: 20 ml/min Detecção: UV 220 nm Exemplo 1
Cloridreto de N~(4-Bromo-2~metóxi-6~metilfenil)-1 -metil-7-( 1 -propil-butil)-
1 H-benzimidazol-2-amina
<image>image see original document page 58</image>
2-cloro-3-nitrobenzoato de metila
Uma pasta fluida de 20 g (99 mmoles) de ácido 2-cloro-3- nitrobenzóico em 800 ml de diclorometano foi esfriada em um banho de gelo. Dimetilformamida (0,40 ml) foi adicionada à reação seguida pela adição às gotas de 13,85 g (109 mmoles) cloreto de oxalila. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas. Metanol (200 ml) foi adicionado às gotas e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada a um resíduo, dissolvida em diclorometano e passada através de um tampão de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etila/hexano a 50%. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 21,5 g (100%) do composto do título.
1H NMR (CDCl3) δ 3,98 (s, 3H), 7,48 (t, J - 7,8 Hz5 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
2-Metilamina-3-nitrobenzoato de metila
Um solução de 21,5 g (99,5 mmoles) de 2-cloro-3- nitrobenzoato de metila em 300 ml de tetraidrofurano (THF) foi tratada com adição às gotas de 300 ml (597 mmoles) de metilamina (solução 2 M em THF) e foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a secura, dissolvida em diclorometano, e lavada com bicarbonato de sódio aquoso e água. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo para dar 20,8 g (100%) do composto do título.
1H NMR (CDCl3) δ 2,82 (d, J - 5,5 Hz, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (J - 7,8 Hz5 1H), 8,57 (s, 1H). MS Calculado.: 210; Encontrado: 211 (Μ + H).
3-amino-2-metilaminobenzoato de metila
Um solução de 20,7 g (98 mmoles) de 2-Metilamina-3- nitrobenzoato de metila em 1200 ml de metanol foi tornada inerte com nitrogênio. A esta solução foram adicionados 5 g (2,3 mmoles) 10% de paládio em carbono (50% de umidade). A reação foi purgada com hidrogênio e agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 7 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 17,5 g (99%) do composto do título.
MS Calculado.: 180; Encontrado: 181 (Μ + H).
.1 -metil-2-οχο-1,3-diidro-1 H-benzimidazol-7-carboxilato de metila
A uma solução de 17,5 g (97 mmoles) de 3-amino-2- metilaminobenzoato de metila em 550 ml de tetraidrofurano foram adicionados 20,5 g (146 mmoles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50° C por 2 horas e deixada esfriara até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1 L de acetato de etila e lavada com 400 ml de água. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo até um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com uma solução de 50% de acetato de etila/diclorometano para dar 7,22 g (78%) do composto do título.
1H NMR (CDCl3) δ 3,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H). MS Calculado.: 206; Encontrado: 207 (Μ + H). l-Metil-7-(l-propilbutil)-l,3~diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma solução de 8,5 ml (17 mmoles) de cloreto de propilmagnésio (solução 2 M em éter dietílico) foi diluída com 10 ml de éter dietílico e esfriada em um banho de gelo. A esta solução foi adicionado lentamente 1,0 g (4,85 mmoles) de 1 -metil-2-οχο-1,3-diidro-1H- benzimidazol-7-carboxilato de metila e a reação foi agitada durante a noite a .35° C. A reação foi extinta com 50 ml de metanol, 100 ml de água, e 10 ml de ácido clorídrico 1 N aquoso. A mistura aquosa foi extraída com 50 ml de éter dietílico e duas vezes com 50 ml de diclorometano. Os orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrado a vácuo até um resíduo. Este resíduo foi dissolvido em 50 ml de etanol e 10 ml de ácido clorídrico 6 N aquoso foram adicionados. A mistura foi aquecida a 75° C por 2 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo para dar 1,05 g de 1 -metil-7-(l -propilbut-1 -enil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona bruto, que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. MS Calculado.: 244; Encontrado: 245 (Μ + Η). O material bruto foi dissolvido em 50 ml de metanol e tornado inerte com nitrogênio. Esta solução foi tratada com 300 mg (2,16 mmoles) de 10% de paládio em carbono (50% de umidade), purgada com hidrogênio, e agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 36 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo bruto assim obtido foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com uma mistura de 5% de metanol/diclorometano. A mistura impura resultante foi triturada com éter dietílico e filtrada. O filtrado conteve o composto do título junto com uma pequena quantidade de uma impureza não identificada, foi concentrada a vácuo. O resíduo assim obtido (710 mg) foi usado na reação seguinte sem outra purificação. MS Calculado.: 246; Encontrado: 247 (M 4- H). 2-Cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol
O 1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1,3 -diidrobenzimidazol-2-ona bruto (710 mg, 2,88 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de oxicloreto de fósforo e aquecido a 100° C durante a noite. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 655 mg (86%) do composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
MS Calculado.: 264; Encontrado: 265 (Μ + H).
Cloridreto de N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7-( 1 -propil-butil)- 1 H-benzimidazol-2-amina Uma mistura não diluída de 100 mg (0,38 mmol) de 2-cloro-l- metil-7-(l-propilbutil)-lH-benzimidazol e 163 mg (0,76 mmol) de 4-bromo- 2-metóxi-6-metilfenilamina foi aquecida a 100° C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada e combinada a vácuo. Este resíduo assim obtido foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título como o sal do ácido trifluoroacético. O sal foi dissolvido em metanol e tratado com ácido clorídrico (solução 1 N em éter dietílico). A solução foi concentrada a vácuo para dar 40 mg (23%) do composto do título como o sal clorídrico. 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,4 Hz, 6H), 1,26 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,97 - 6,99 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H). MS Calculado.: 443; Encontrado: 444 (Μ + H).
Os compostos descrita abaixo foram preparados em um método similar.
Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> Exemplo 8
{2-[(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)ammo]" 1 -metil-1 H-benzimidazol-7- il} (4-metoxifenil)metanona. <image>image see original document page 64</image>
7-(4-Metoxibenzoil)~ 1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Um solução de 12 ml (6,00 mmoles) de brometo de A- metoximagnésio (solução 0,5 M em THF) foi diluída com 15 ml de THF e esfriada em um banho de gelo. A esta solução foram adicionados lentamente 309 mg (1,50 mmol) de éster metílico do ácido l-metil-2-oxo-2,3~diidro-lH- benzimidazol-7-carboxílico e a reação foi agitada por 24 horas a 60° C. A reação foi extinta com água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 1 N aquoso e salmoura, secado em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 20 a 70% de acetato de etila / n-hexano para dar o composto do título (148 mg, 35%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,19 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H). MS Calculado.: 282; Encontrado: 283 (Μ + H). (2-Cloro-1 -metil-1 H-benzimidazol-7-il)(4-metoxifenil)-metanona Uma mistura de 145 mg (0,514 mmol) de 7-(4-metoxibenzoil)-
l-metil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona foi dissolvida em 1,5 ml de oxicloreto de fósforo e aquecido a 100° C por 18 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 124 mg (80%) do composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
MS Calculado.: 300; Encontrado: 301 (Μ + H).
{2-[(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-7- il} (4-metoxifenil)metanona
Uma mistura de 120 mg (0,399 mmol) de (2-cloro-l-metil-IH- benzimidazol-7-il)(4-metoxifenil)-metanona e 216 mg (0,998 mmol) de 4- bromo-2-metóxi-6-metilfenilamina em 0,5 ml de l-metil-2-pirrolidona foi aquecida a 100° C por 20 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, secado em sulfato de magnésio, filtrado e combinado a vácuo. Este resíduo assim obtido foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título como o sal do ácido trifluoroacético. O sal foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 30 mg (16%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 2,19 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,94 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,65 (d, J - 6,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J - 8,7 Hz, 2H); MS Calculado.: 481; Encontrado: 482 (Μ + Η). Exemplo 9
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-(l-etü^ c]piridin-2-amina <image>image see original document page 66</image>
4-Bromo-3-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona
Um solução de 20,0 g (103 mmoles) 3-metil-4-nitro-lH- imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona em 168 ml 48% de ácido bromídrico foi aquecida por 6 horas a 135° C. Um adicional de 33 ml de 48% de ácido bromídrico foi adicionado e a reação foi agitada a 135° C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e extinta em 1675 ml de água gelada. A pasta fluida resultante foi ajustada ao pH 9 pela adição de 125 ml de hidróxido de amônio aquoso saturado. O precipitado foi filtrado e lavado com 200 ml de água e secado em um forno a vácuo a 50° C durante a noite para dar 17,58 g (75%) do produto do título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,54 (3H,s), 7,08 (1H, d, J - 4,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 11,71 (1H, s).
MS Calculado.: 227; Encontrado: 228 (Μ + H).
(E)-4-(Hex-3 -en-3 -il)-3 -metil-1 H-imidazo [4,5 -c]piridin-2(3H)-ona
Uma mistura de 0,68 g (3,0 mmoles) de 4-bromo-3-metil-lH- imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona e 0,17 g (0,20 mmol) de complexo de PdCl2dppf-diclorometano foi dissolvida em 12 ml de tolueno e tratada com 3,8 ml (7,7 mmoles) de carbonato de sódio 2 N e 0,72 g (3,6 mmoles) de (Z)- 2-(hex-3-en-3-il)benzo[d][l,3,2]dioxaborol. A mistura resultante foi aquecida até 90° C por 5 horas, dividida entre água e acetato de etila, filtrada para remover precipitados finos e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O óleo marrom assim obtido foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com uma mistura a 25% de metanol/diclorometano para dar 0,40 g (58%) do composto do título como um sólido de cor creme.
1H RMN (CDCl3) δ 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,10 (3H, t, J - 7,6 Hz), 2,29 - .2,36 (2H, m), 2,66 (2H, q, J - 7,4 Hz), 3,46 (3H, s), 5,46 (1H, t, J = 7,2 Hz), .6,98 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,28 (1H, d, J - 5,1 Hz), 10,83 (1H, br s). MS Calculado.: 231; Encontrado: 232 (Μ + H). 4-(Hexan-3-il)-3-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona
A uma solução de 0,36 g (1,6 mmol) de (E)-4-(hex-3-en-3-il)- .3-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona em 30 ml de etanol foi adicionado 0,99 g (10% em mol de Pd) de paládio em carbono (50% de umidade, tipo Degussa). A reação foi mantida sob uma atmosfera de hidrogênio por intermédio de um balão e agitada na temperatura ambiente por .6 horas. O catalisador foi removido por intermédio de filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 0,33 g (91%) do composto do título como um óleo cinza que solidificou no repouso.
1H RMN (CDCl3) δ 0,81 (3H, t, J - 7,4 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,12 - . 1,29 (2H, m), 1,66 - 1,82 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 3,21 - 3,28 (1H, m), .3,67 (3H, s), 6,94 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,31 (1H, d, J - 5,2 Hz), 10,25 (1H, br s).
MS Calculado.: 233; Encontrado: 234 (Μ + H). .2-Cloro-4-(hexan-3-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridino Preparados a partir de 4-(hexan-3-il)-3-metil-lH-imidazo [4,5- c]piridin-2(3H)-ona de acordo com o método previamente descrito para 2- cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol em 68% de rendimento isolado.
1H RMN (CDCl3) δ 0,80 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 - 1,31 (2Η, m), 1,68 - 1,93 (2Η, m), 1,95 - 2,04 (2Η, m), 3,30 - 3,37 (1Η, m), 4,05 (3Η, s), 7,43 (1Η, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1Η, d, J = 5,4 Hz). MS Calculado.: 251; Encontrado: 252 (Μ + H).
N-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-( 1 -etilbutil)-3-metil-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-amina
Preparados de acordo com o método previamente descrito para 2-cloro-4-(hexan-3-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]pirídino em 47% de rendimento isolado.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,88 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,14 - 1,32 (2H, m), 1,68 - 1,84 (2H, m), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,18 (3H, s), 3,24 - 3,31 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,98 (1H, br s), 6,94 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,3 Hz). MS Calculado.: 430; Encontrado: 431 (Μ + H).
Os compostos descritos abaixo foram preparados em um método similar. Tabela 2
<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 12
4-[2-[(2,4-Dimetilfenil)amino]-l-(2"hidroxietil)-lH~benzimidazol- il]heptan-4-ol <image>image see original document page 69</image>
2-cloro-3-nitrobenzoato de metila
Uma pasta fluida de 20 g (99 mmoles) de ácido 2-cloro-3- nitrobenzóico em 800 ml de diclorometano foi esfriada em um banho de gelo. Dimetilformamida (0,40 ml) foi adicionada à mistura de reação seguida pela adição às gotas de 13,85 g (109 mmoles) de cloreto de oxalila. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas. Metanol (200 ml) foi adicionado às gotas e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com n-hexano. O sólido resultante foi coletado pela fíltração, lavado com hexano e secado a vácuo para dar 21,0 g (98%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 7,49 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J - 1,8, 8,4 Hz). 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoato de metila
A uma solução de 4,70 g (21,9 mmoles) de 2-cloro-3- nitrobenzoato de metila em 300 ml de THF foram adicionados às gotas 300 ml de 2-etanolamina (80 mmoles) e a mistura foi refluxada durante a noite. A reação foi concentrada até a secura, dissolvida em acetato de etila, e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso e água. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrado a vácuo para dar 5,00 g (20,8 mmoles, 95%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 1,68 (1H, br), 3,12 (2H, dd, J - 4,8, 10,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,92 (1H, s), 6,69 (1H, t, J - 8,1 Hz), 7,96 (1H, dd, J - 1,8, 8,1 Hz), 8,09 (1H, dd, J - 1,8, 8,1 Hz), 8,72 (1H, br). MS Calculado.: 240; Encontrado: 241 (M + H). 9-Nitro-2,3 -diidro-4,1 -benzoxazepin-5 (1 H)-ona
A uma solução de 2,00 g (8,32 mmoles) de 2-[(2- hidroxietil)amino]-3-nitrobenzoato de metila em 150 ml de THF foi adicionado às gotas HCl 6 N (100 ml) a O0C e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi refluxada por 16 horas. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (150 ml), e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com hidrogeno sulfato de sódio aquoso e água. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrado a vácuo para dar 1,03 g (5,00 mmoles, 60%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ: 3,91 - 3,95 (2H, m), 4,58 - 4,61 (2H, m), 6,79 (1H, t, J - 8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J - 1,8, 8,4 Hz), 8,43 (IH5 dd, J - 1,8, 8,4 Hz), 8,96 (1H, br).
MS Calculado.: 208; Encontrado: 209 (Μ + H). 9-Amino-2,3-diidro-4,l-benzoxazepin-5(lH)-ona
Uma solução de 500 mg (2,42 mmoles) de 9-nitro-2,3-diidro~ 4,l-benzoxazepin~5(lH)-ona em 500 ml de metanol foi tornada inerte com nitrogênio. A esta solução foram adicionados 100 mg de 10% de paládio em carbono (50% de umidade) e a reação foi purgada com hidrogênio e agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 6 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 430 mg (99%) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ 3,00 - 3,03 (2H, m), 3,77 - 3,80 (2H, m), 5,95 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,25 (1H, dd, J - 1,5, 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz). MS Calculado.: 178; Encontrado: 179 (Μ + H). 4,5-Diidro-7H-imidazo[4,5,1 -jk] [4,1 ]benzoxazepino-2,7( 1 H)-diona
A uma solução de 200 mg (1,13 mmol) de 9-amino-2,3~diidro- 4,1 -benzoxazepin-5(1 H)-ona em 20 ml de THF foram adicionados 280 mg (2 mmoles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila/n- hexano (1:1) e lavada com água. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo para dar 286 mg (1,40 mmol, 70%) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ 4,25 - 4,27 (2H, m), 4,75 - 4,77 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J - 1,5, 8,4 Hz). MS Calculado.: 204; Encontrado: 205 (Μ + H). 2-Cloro-4,5-diidro-7H-imidaz[4,5,l-jk][4,l]benzoxazepin-7-ona
4,5-Diidro-7H-imidazo[4,5,l-jk][4,l]benzoxazepino-2,7 (IH)- diona (1,00 g, 4,89 mmoles) foi dissolvida em 15 ml de oxicloreto de fósforo e aquecida a 1IO0C por 6 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, vertida em água com um gelo, e agitada por 1 hora. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 1,06 g (98%) do composto do título, que foi usado na reação seguinte sem outra purificação. MS Calculado.: 222; Encontrado: 223 (Μ + H). .2-[(2,4-Dimetilfenil)amino]-4?5-diidro-7H-imidazo[4,5,l-jk] [4,1] benzoxazepin-7-ona
Uma mistura de 2-cloro-4,5-diidro-7H-imidaz[4,5,l- jk][4,l]benzoxazepin-7-ona 1,06 g (4,77 mmoles) e 2,4-metilanilina 1,73 g (14,3 mmoles) em 0,1 ml de N-metil-2-pirrolidona foi aquecida a IOO0C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com bicarbonato de sódio e água, secado em sulfato de magnésio, filtrado e combinado a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila/n-hexano (1:1) para dar 0,96 g (66%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 4,35 - 4,37 (2H, m), 4,78 - .4,80 (2H, m), 5,98 (1H, br), 6,59 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,2 Hz), .6,87 (1H, s), 7,24 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = .7,8 Hz).
MS Calculado.: 307; Encontrado: 308 (Μ + H).
.4-[2~[(2,4-Dimetilfenil)amino]-l-(2-hidroxietil)-lH-benzimidazol-7- il]heptan-4~ol
A uma solução sob refluxo de 30 ml de brometo de N- propilmagnésio (27% em tetraidrofurano) foram adicionados 500 mg (1,63 mmol) de 2-[(2,4-dimetilfenil)amino]-4,5-diidro-7H~imidazo[4,5,l
jk][4,l]benzoxazepin-7-ona e a mistura foi refluxada por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com 50 ml de água e neutralização com HCl 1 Ν. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título como o sal do ácido trifluoroacético. O sal foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 161 mg (0,41 mmol, 25%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6Η, t, J = 7,5 Hz), 1,23 - 1,41 (4Η, m), 1,81 - 1,91 (2Η, m), 1,98 - 2,09 (2Η, m), 2,13 (3Η, s), 2,22 (3Η, s), 4,21 (2Η, t, J = 4,8 Hz), 4,45 (2Η, t, J - 4,8 Hz), 6,59 (1Η, d, J - 7,2 Hz), 6,84 (1Η, d, J = 7,2 Hz), 6,87 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS Calculado.: 395; Encontrado: 396 (Μ + H).
Os compostos descritos abaixo foram preparados em um método similar.
Tabela 3
<table>table see original document page 73</column></row><table> Exemplo 14
2- [2-[(2,4-Dimetilfenil)amino]-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-1 -il] etanol
<image>image see original document page 73</image>
Um solução de 100 mg (0,25 mmol) de 9-nitro-2,3-diidro-4,l~ benzoxazepin-5(lH)-ona em 3 ml de etanol foi tornada inerte com nitrogênio. A esta solução foi adicionada uma solução de etanol do níquel de Raney e a reação foi purgada com hidrogênio e agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 6 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título como o sal do ácido trifluoroacético. O sal foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 27 mg (0,07 mmol, 28%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,22-1,41 (4H, m), 1,79 - 1,89 (2H, m), 1,98 - 2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,87 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, t, J - 4,8 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J - 7,2 Hz), 6,87 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J-8,1 Hz). MS Calculado.: 379; Encontrado: 380 (Μ + H). Exemplo 15
N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2- amina <formula>formula see original document page 74</formula> 7-Bromo-2-cloro-1 -metil-1 H-benzimidazol
7-Bromo-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazoI-2-ona (2,20 g, 9,69 mmoles) foi dissolvida em 30 ml de oxicloreto de fósforo e a mistura foi aquecida a IlO0C por 2 dias. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, vertida em água com um gelo, e agitada por 1 hora. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo para dar 2,32 g do composto do título, que foi usado na reação seguinte sem outra purificação.
MS Calculado.: 243; Encontrado: 244 (Μ + H).
7-Bromo-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2- amina
A uma mistura de 7-bromo-1 -metil-1,3 -diidro-2H-
benzimidazol-2-ona 2,32 g (9,69 mmoles) e 4-cloro-2-metóxi-6-metilanilina 4,98 g (29,1 mmoles) em 0,5 ml de N-metil-2-pirrolidona foi aquecida a IlO0C por 2 dias. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio e água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila/hexano (1: 1) para dar 3,13g (8,23 mmoles, 85%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,80 (1H, d, J - 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J - 2,4 Hz), 6,56 (1H, t, J - 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS Calculado.: 379; Encontrado: 380 (Μ + H).
Sal de N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina do ácido trifluoroacético
A uma mistura de 25 mg (65,6 μι-noles) de 7-bromo-N-(4~ cloro~2-metóxi-6~metilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-amina, 11,8 mg (78,7 μηιοΙεΒ) de ácido 2-etilfenilborônico, 12,0 mg (13,1 μ-moles) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e 12,5 mg (26,2 pmoles) de 2-(diciclo- hexilfosfmo)-2',4',6,-tri-i-propil-l,r-bifenila em 1 ml de 1,2-dimetoxietano foram adicionados 131 μΐ de solução 1 M aquosa de fosfato de potássio tribásico. A mistura de reação foi aquecida pela irradiação de microonda a 130°C por 10 minutos, e deixada esfriara até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água, separada com tubo de filtração (fabricado pela Wattmann) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar 2,5 mg (9,8%) do composto do título como ura sal do ácido trifluoroacético.
1H RMN (CDCl3) δ 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,40 - 2,54 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J - 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,41 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz).
MS Calculado.: 405; Encontrado: 406 (Μ + H). Exemplos 16 a 60
Os exemplos de 16 a 54 na Tabela 4 foram preparados como sal do ácido trifluoroacético e os exemplos de 55 a 60 foram preparados como base livre no método similar descrito no Exemplo 15.
<table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> 84
<table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> Exemplo 61
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 2-amina
<formula>formula see original document page 86</formula> 7-(2-Etilfenil)-1 -metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma mistura de 280 mg (1,23 mmol) de 7-bromo-l -metil-1,3- diidro-2H-benzimidazol-2-ona, 222 mg (1,48 mmol) de ácido 2- etilfenilborônico, 113 mg (0,0123 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio, 29 mg (0,0615 mmol) de X-Phos e 522 mg (2,46 mmoles) de fosfato de potássio em 9 ml de tolueno foi agitada a IOO0C por 4 horas, depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila e passada através de celite. o filtrado foi extraído com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 25 a 65% de acetato de etila/n-hexano para dar 200 mg (64%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 1,04 (3H, t, J - 7,7 Hz), 2,34 - 2,52 (2H, m), 2,84 (3H, s), .6,86 - 6,98 (2H, m), 7,05 - 7,08 (2H, m), 7,18 - 7,39 (3H, m), 8,58 (1H, br s). MS Calculado.: 252; Encontrado: 253 (Μ + H). .2~Cloro-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 190 mg (0,753 mmol) de 7-(2-etilfenil)-l- metil-l,3-diidro-2H~benzimidazol-2~ona e 1,5 ml oxicloreto de fósforo foi agitada a 80°C por 5 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em gelo e neutralizada por hidróxido de sódio 12 Ν. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com um mistura de gradiente de 3 a 10% de acetato de etila/n-hexano para dar .123 mg (60%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,30 - 2,48 (2H, m), 3,19 (3H, s), .7,05 - 7,15 (1H, m), 7,26 - 7,45 (5H, m), 7,60 (1H, m). MS Calculado.: 270, 272; Encontrado: 271, 273 (Μ + H). N~(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- .2-amina
Uma mistura de 100 mg (0,369 mmol) de 2-cloro-7-(2- etilfenil)-l-metil-1 H-benzimidazol e 239 mg (1,11 mmol) de 4-bromo-2- metóxi-6-metilanilina foi agitada a 120°C por 15 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, seguida pela adição de acetato de etila. Os cristais resultantes foram coletados pela filtração e lavados com água e acetato de etila, e colocados em suspensão no acetato de etila quente. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, os cristais foram coletados pela filtração e lavados com acetato de etila e uma mistura de 50% de sulfóxido de dimetila/metanol para dar 90 mg (54%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 1,05 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,40 - 2,55 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,79 (1H, br s), 6,88 - 6,92 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,12 (1H, t, J - 7,8 Hz), 7,26 - 7,41 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz).
MS Calculado.: 449, 451; Encontrado: 450, 452 (Μ + H).
Os compostos descritos abaixo foram preparados em um método similar. 15 Tabela 5
<table>table see original document page 88</column></row><table> Exemplo 64 N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7- {2-[(metilamino)metil] -fenil} - 1 H-benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 89</formula> Uma mistura de 33 mg (0,0813 mmol) de 2-[2-[(4-cloro-2- metóxi-6-metilfenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazol-7-il]benzaldeído, 0,033 ml (0,325 mmol) de solução a 40% de metanol de metil amina e 1 ml de etanol foi refluxada por 4 horas. Depois de esfriar, 9,2 mg (0,244 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, e 15 mg (0,407 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados. Depois de agitar na temperatura ambiente por 15 horas, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e cromatografia de coluna em gel de sílica básica eluindo com uma mistura de gradiente de 50 a 100% de acetato de etila/n-hexano para dar 5 mg (17%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,79 (1H, s), 6,87 - 6,89 (2H, m), 7,10 - 7,15 (1H, m), 7,33 - 7,53 (5H, m).
Exemplo 65
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7-(3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 90</image> 1 ~Metil-7-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma suspensão de 50 mg (0,220 mmol) de 7-bromo-l-metil- l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, 0,035 ml (0,440 mmol) de 3-metilpirazol, 42 mg (0,0220 mmol) iodeto de cobre(I) e 61 mg (0,440 mmol) de carbonato de potássio em 1 ml de l-metil-2-pirrolidinona foi agitada pela irradiação de microonda a 190°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de 25% de acetato de etila/n- hexano para dar 57 mg de uma mistura contendo o composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 2,34 (3H, s), 2,98 (3H, s), 6,26 (1H, d, J - 2,2 Hz), 6,97 - 7,18 (3H, m), 7,57 (1H, d, J - 2,2 Hz), 9,60 (1H, br s). MS Calculado.: 228; Encontrado: 229 (Μ + H).
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1H- benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 17 mg (0,0745 mmol) de l-metil-7-(3-metil- lH-pirazol-l-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona em 0,5 ml de oxicloreto de fósforo foi agitada a 80°C por 5 dias. Depois de esfriar, oxicloreto de fósforo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi neutralizado por hidróxido de sódio aquoso 12 Ν. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura 90
(XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa eluindo com uma mistura de 30% de acetato de etila/n-hexano para dar 2-cloro-l-metil-7-(3-metil-lH-pirazol-l-il)-lH- benzimidazol. Uma mistura de 2-cloro-l-metil-7-(3-metil-lH-pirazol-l~il)- 1 H-benzimidazol obtida acima, 48 mg (0,223 mmol) de 4-bromo-2-metóxi-6- metilanilina e 0,15 ml de l-metil-2-pirrolidinona foi agitada a 120°C por 3 dias. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa eluindo com uma mistura de 75% de acetato de etila/n-hexano para dar 5,7 mg (18%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 2,17 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,28 (1H, d, J - 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 - 7,13 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS Calculado.: 425, 427; Encontrado: 426, 428 (Μ + H). Exemplo 66
N-(4-BromO"2-metóxi-6-metilfenil)"7-(3,5-dietil-lH-pirazol-l-il)-l-metil-lH- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 91</formula>
7-Hidrazino-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
A uma suspensão de 5,0 g (30,6 mmoles) de 7-amino-l-metil- l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona em 16 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados 8 ml de uma solução aquosa de 2,18 g (31,6 mmoles) de nitrito de sódio, a mistura foi agitada a O0C por 30 minutos. Cloreto de estanho(II) (18,0 g, 94,9 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de ácido clorídrico concentrado, e a solução foi adicionada à mistura de reação a O0C. Depois de uma hora, a mistura foi alcalinizada por hidróxido de sódio 12 N, seguida pela adição de acetato de etila à suspensão. Depois da adição de 24,6 ml de dicarbonato de di-terc-butila (107 mmoles), a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (XI). A camada orgânica foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Os sólidos residuais foram lavados com hexano para dar 8,53 g do derivado Boc do composto do título como cristais amarelos. Uma suspensão de 8,53 g (17,8 mmoles) do derivado Boc do composto do título em 100 ml de cloreto de hidrogênio 4 N em metanol foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Os cristais resultantes foram coletados pela filtração e lavados com metanol para dar 3,17 g (52%) do composto do título.
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,52 (3H, s), 6,79 - 6,82 (2H, m), 6,98 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, s), 10,03 (2H, s), 11,00 (1H, s).
.7-(2,4-Dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
A uma suspensão de 211 mg (0,986 mmol) de 7-hidrazino-l- metil-1,3 -diidro~2H-benzimidazol~2-ona em 2 ml de ácido acético foi adicionada 0,13 ml (0,986 mmol) de 3,5-heptanodiona, a mistura foi agitada a IOO0C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 50 a 80% de acetato de etila/n-hexano para dar 221 mg (83%) do composto do título. 92
1H RMN (CDCl3) δ 1,16 (3Η, t, J - 7,5 Hz), 1,29 (3Η, t, J - 7,8 Hz), 2,35 - 2,53 (2Η, br), 2,69 (2Η, q, J = 7,8 Hz), 2,85 (3H, s), 6,06 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J - 7,8, 1,5 Hz), 7,08 (1H, t, J - 7,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J - 7,8, 1,5 Hz), 9,49 (1H, br s).
2-Cloro-7-(3,5 -dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 220 mg (0,814 mmol) de 7-(2,4-dietil-lH- pirazol-1 -il)-1 -metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona em 2 ml de oxicloreto de fósforo foi agitada a 85°C por 4 horas. Depois de esfriar, oxicloreto de fósforo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada e neutralizado por hidróxido de sódio aquoso. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 25 a 50% de acetato de etila/n-hexano para dar 181 mg (77%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 1,15 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J - 7,5 Hz), 2,44 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,20 (3H, s), 6,10 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J - 7,8, 1,2 Hz).
MS Calculado.: 288, 290; Encontrado: 289, 291 (Μ + H).
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(3,5 -dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 83 mg (0,287 mmol) de 2-cloro-7-(3,5-dietil- 1 H-pirazol-l-il)-l-metil-1 H-benzimidazol, 186 mg (0,862 mmol) de 4-bromo- 25 2-metóxi-6-metilanilina e 0,15 ml de l-metil-2-pirrolidinona foi agitada a IlO0C por 20 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, seguida pela adição de acetato de etila. Os cristais resultantes foram coletados pela filtração e lavados com água e acetato de etila para dar 112 mg (83%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 1,18 (3Η, t, J = 7,4 Hz), 1,31 (3Η, t, J = 7,6 Hz), 2,17 (3Η, s), 2,49 (2Η, q, J = 7,4 Hz), 2,72 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 3,07 (3Η, s), 3,81 (3Η, s), 5,81 (1Η, br s), 6,09 (1H, s), 6,93 - 7,16 (4H, m), 7,54 (1H, d, J - 8,8 Hz).
MS Calculado.: 467, 469; Encontrado: 468, 470 (Μ + H).
Os compostos descritos abaixo foram preparados em um método similar.
Tabela 6
<table>table see original document page 94</column></row><table> Exemplo 69
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)- 1 H-benzimidazol-2-amina ÍQO
<formula>formula see original document page 95</formula>
.7-(2,5 -Dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
A uma suspensão de 257 mg (1,57 mmol) de 7-amino-l-metil- .l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona em 2 ml de ácido acético foi adicionado .0,18 ml (1,57 mmol) de 2,5-hexanodiona, a mistura foi agitada a 90°C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 25 a 50% de acetato de etila/n-hexano para dar 258 mg (68%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 1,97 (6H, s), 2,79 (3H, s), 5,92 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = .7,5, 1,5 Hz), 7,08 - 7,16 (2H, m), 9,45 (1H, s). .2-Cloro-7-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 239 mg (0,991 mmol) de 7-(2,5-dimetil-lH- pirrol-l-il)-l-metil-l53-diidro-2H-benzimidazol-2-ona em 2 ml de oxicloreto de fósforo foi agitada a 85°C por 4 horas. Depois de esfriar, oxicloreto de fósforo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi diluído com gelo e neutralizado por hidróxido de sódio aquoso. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 10 a 20% de acetato de etila/n-hexano para dar 185 mg (72%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 1,94 (6H, s), 3,09 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = .7,8, 1,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz). MS Calculado.: 259; Encontrado: 260 (Μ + Η).
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2s5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil- 1 H-benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 90 mg (0,347 mmol) de 2-cloro-7-(2,5- dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-benzimidazol e 225 mg (1,04 mmol) de 4- bromo~2-metóxi~6-metilanilina foi agitada a IlO0C por 15 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 60 a 90% de acetato de etila/n-hexano. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas a vácuo, os sólidos residuais foram lavados com éter dietílico para dar 53,4 mg (35%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 1,99 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,94 (2H, s), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,05 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,5 Hz).
MS Calculado.: 438, 440; Encontrado: 439, 441 (Μ + H). Exemplo 70 e 71
Os exemplos 70 e 71 na Tabela 7 foram preparados no método
similar descrito no Exemplo 15. Tabela 7
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> Exemplo 72
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7-(3 -metil-5 -fenil-1 H-pirazol~ 1 il)-1 H-benzimidazol-2~amina
<image>image see original document page 97</image>
Este composto foi preparado de uma maneira similar descrita no Exemplo 66.
1H RMN (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,81 (1H, br s), 6,45 (1H, s), 6,91 - 6,96 (2H, m), 7,03 - 7,08 (2H, m), 7,23 (5H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS Calculado.: 501, 503; Encontrado: 502, 504 (M + H). Exemplo 73
4- [ 1 -(2-Hidroxietil)-2-(mesitilamino)-1 H-benzimidazol-7-il]heptan-4-ol <image>image see original document page 98</image> Este composto foi preparado de uma maneira similar descrita no Exemplo 12. pf267 a 270°C
1H RMN (CD3OD) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 - 1,74 (4H, m), 2,16 - 2,40 (4H, m), 2,52 (6H, s), 2,63 (3H, s), 4,47 (2H, t, J - 4,8 Hz), 5,19 (2H, t, J - 4,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,28 (2H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J - 7,8, 1,2 Hz). MS Calculado.: 409; Encontrado: 410 (Μ + H). Exemplo 74
2- [2-(Mesitilamino)-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-1 -il] etanol
<image>image see original document page 98</image>
Este composto foi preparado de uma maneira similar previamente descrita no Exemplo 14.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,20 - 1,40 (4H, m), 1,77 - 1,88 (2H, m), 1,98 - 2,09 (2H, m), 2,53 (6H, s), 2,63 (3H, s), 2,87 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,45 (2H, t, J - 4,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J - 7,8, 1,2 Hz), 7,27 (2H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz). MS Calculado.: 393; Encontrado: 394 (Μ + H). Exemplo 75
2-[2-[(4-Cloro-2-metóxi-6"metilfenil)amino]-7-(l-hidróxi-l-propilbutil)-lH- benzimidazol-l-il]acetato de etila <image>image see original document page 99</image>
Uma solução de 4-[2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-amino]- 1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-il]heptan-4-ol (100 mg, 0,22 mmol) em piridino (5 ml) foi tratada com anidrido acético (1 ml) e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em um gel de sílica para dar 97 mg (0,20 mmol, 89%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,23 - 1,41 (4H, m), 1,81 - 1,91 (2H, m), 1,98 - 2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,56 (2H, t, J - 4,8 Hz), 4,85 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, d, J - 8,1 Hz). MS Calculado.: 487; Encontrado: 488 (Μ + H). Exemplo 76
2- {2- [(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-7-[( 1E)-1 -propilbut-1 -en-1 -il]- 1 H-benzimidazol-1 -il} acetato de etila e 2-{2-[(4-Cloro-2-metóxi-6~ metilfenil)amino]-7-[(l Z)-1 -propilbut-1 -en-1 -il]-1 H-benzimidazol-1 - il}acetato de etila
<image>image see original document page 99</image>
Um solução de 2-[2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino] - 7-(l-hidróxi-l-propilbutil)-lH-benzimidazol-l-il]acetato de etila (50 mg, 0,10 99
mmol) e trietilsilano (1 ml) em éter dietílico (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em um gel de sílica para dar 11 mg (0,023 mmol, 23%) do composto do títulos.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,28 - 1,49 (4H, m), 1,78 - 1,91 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 - 4,41 (4H, m), 5,57 (0,8H, t, J = 7,2 Hz), 5,65 (0,2H, t, J = 7,2 Hz), 6,75 (1H, d, J - 7,2 Hz), 6,80 (1H, d, J - 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,2 Hz). MS Calculado.: 469; Encontrado: 470 (Μ + H).
Exemplo 77
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil- IH- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
7-( 1 -Etil-1 -hidroxipropil)-1 -metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma solução de brometo de etilmagnésio (solução 3 M em éter dietílico; 32 ml, 96 mmoles) foi adicionada às gotas a uma suspensão de 3-metil~2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila (5,00 g, 24,2 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 40° C durante a noite. A reação foi extinta com água e HCl 1 N, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/éter dietílico para produzir o composto do título como cristais incolores (3,39 g, 70%). pf 199 - 201 °C. 1H RMN (CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz5 6Η), 1,90 - 2,20 (m, 5Η), 3,84 (s, 3Η),
6,90 - 7,05 (m, 3Η), 9,10 - 9,30 (m, 1Η).
MS Calculado.: 234; Encontrado: 235 (Μ + Η).
7-( 1 -Etilpropil)-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma mistura de 7-(l-etil-l-hidroxipropil)-l-metil-l,3-diidro- 2H-benzimidazol-2-ona (6,00 g, 25,6 mmoles) e HCl 6 N (20 ml) em etanol (100 ml) foi agitada a 50° C por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar óleo amarelo claro, que foi usado na reação seguinte sem outra purificação. MS Calculado.: 216; Encontrado: 217 (Μ + Η). O material bruto foi dissolvido em etanol (150 ml). Esta solução foi tratada com 10% de paládio em carbono (50% de umidade; 1,00 g), purgada com hidrogênio, e agitada sob 5 átomos de hidrogênio por 7 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/éter dietílico para produzir o composto do título como cristais incolores (3,02 g, 54%). pf 130 a 132° C. 1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J - 6,6 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 6,85 - 6,98 (m, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 1H), 10,2 - 10,5 (m, 1H).
MS Calculado.: 218; Encontrado: 219 (Μ + H).
4-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
2,2'-Azobisisobutironitrila (AIBN) (94 mg, 0,57 mmol) foi adicionada a uma mistura de 7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1,3·-diidro-2H- benzimidazol-2-ona (2,90 g, 13,3 mmoles) e N-clorossuccinimida (1,95 g, 14,6 mmoles) em tetracloreto de carbono (250 ml). A mistura foi agitada a 70° C por 2 dias. A reação foi concentrada a vácuo, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar resíduo. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/iso-propanol para produzir o composto do título como cristais incolores (2,28 g, 68%). pf 165 a 166 °C. 1H RMN (CDCl3) δ 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 8,55 5 (s, 1H). MS Calculado.: 251; Encontrado: 252 (Μ + H). 2,4-Dicloro-7-(l -etilpropil)-1 -metil-lH-benzimidazol
Uma mistura de 4-cloro-7-(l-etilpropil)-1-metil-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona (1,17 g, 4,63 mmoles) em oxicloreto de fósforo (28 g) foi agitada a 90° C por 3 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura 10 ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de acetato de etila-hexano para produzir o 15 composto do título como cristais incolores (1,03 g, 82%). pf 94 a 95° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 270; Encontrado: 271 (Μ + H).
N-(4-Bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-cloro~7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- 20 benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 2,4-dicloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol (140 mg, 0,52 mmol), 4-bromo-2-metóxi-6-metilanilina (335 mg, 1,55 mmol) e l-metil-2-pirrolidona (5 gotas) foi agitada a 130° C por 2 dias sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi dissolvida em acetato de 25 etila/água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada para dar um óleo marrom. O óleo foi submetido a cromatografia em um gel de sílica (n- hexano/acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de iso-propanol para produzir o composto do título como cristais incolores (115 mg, 49%). pf. 102
218 a 220° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H). MS Calculado.: 449; Encontrado: 450 (Μ + H).
Os Exemplos 78 a 96 foram preparados no método similar descrito no Exemplo 77. Exemplo 78
4-Cloro-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
pf 219 a 221°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 1H).
MS Calculado.: 405; Encontrado: 406 (Μ + H). Exemplo 79
4-Cloro-N-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 103</formula> pf 147 a 149° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,2 Hzj 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,75 - 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,20 - .7,45 (m, 2H), 8,30 - 8,40 (m, 1H). MS Calculado.: 479; Encontrado: 480 (Μ + H). Exemplo 80
.4-Cloro-N-(2,4-diclorofenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-
pf 130 a 132°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 395; Encontrado: 396 (Μ + H). Exemplo 81
.4-Cloro-N- [4-cloro-2-(trifluorometóxi)fenil] - 7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 1Η), 3,87 (s, 3Η), 6,81 (s, 1Η), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 8,30 - 8,40 (m, 1H). MS Calculado.: 445; Encontrado: 446 (Μ + H). Exemplo 82
N-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 105</formula> pf 247 a 249° C.
1HRMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,65 (m, 3H), 5,90 - 6,00 (m, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H). MS Calculado.: 434; Encontrado: 435 (Μ + H). Exemplo 83
4-Cloro-N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 105</formula>
pf 247 a 249° C.
15 1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,65 (m, 3H), 5,90 - 6,00 (m, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 2H). MS Calculado.: 389; Encontrado: 390 (Μ + H). Exemplo 84
N-(2-Bromo-4-clorofenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 105
2-amina
<formula>formula see original document page 106</formula>
pf 136 a 138° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J - 7,5 Hz5 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J - 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 440; Encontrado: 441 (Μ + H). Exemplo 85
N-(4-Bromo-2-clorofenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 2-amina
<formula>formula see original document page 106</formula>
10 pf 127 a 129° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J - 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS Calculado.: 440; Encontrado: 441 (Μ + H). 15 Exemplo 86
N-(2-Bromo-4-metilfenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 2-amina <image>image see original document page 107</image> pf 174 a 176° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,94 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,20 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 420; Encontrado: 421 (Μ + H). Exemplo 87
4-Cloro-N- [2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 107</image>
pf 122 a 123°C.
10 1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 445; Encontrado: 446 (Μ + H). Exemplo 88
15 N5-[4-Cloro-7~( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il]-N2,N2,4- trimetilpiridino-2,5-diamina pf 224 - 226° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 6Η), 1,60 - 1,85 (m, 4Η), 2,26 (s, 3Η), 3,00 - 3,20 (m, 1Η), 3,07 (s, 6Η), 3,59 (s, 3Η), 5,90 (s, 1Η), 6,41 (s, 1Η), 6,87 (d, J - 8,4 Hz, 1Η), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H). MS Calculado.: 385; Encontrado: 386 (Μ + H). Exemplo 89
N-(4-Bromo-2-metóxi-6~metilfenil)-4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)- IH- benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 108</formula> pf 210 a211°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,15 - 1,35 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 - 3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 2H). MS Calculado.: 477; Encontrado: 478 (Μ + H). Exemplo 90
4-Cloro-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 109</image>
pf 204 a 206° C.
1H RMN (CDCI3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 - 3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 433; Encontrado: 434 (Μ + H). Exemplo 91
4-Cloro-N-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-2- amina <image>image see original document page 109</image>
pf 146 a 148° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 423; Encontrado: 424 (Μ + H). Exemplo 92
N-(2-Bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol- 2-amina <image>image see original document page 110</image> pf 145 a 147° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J - 8,7 Hz, 1H). MS Calculado.: 469; Encontrado: 470 (M + H).
Exemplo 93
N-(4-Bromo-2-clorofenil)~4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol- 2-amina <image>image see original document page 110</image>
10 pf 145 a 147° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,00 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz5 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J - 9,0 Hz, 1H). MS Calculado.: 469; Encontrado: 470 (M + 15 H).
Exemplo 94
4-Cloro-N~[4-cloro-2-(trifluorometó benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 111</formula>
pf 130 - 132°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 8,00 - 8,20 (m, 1H). MS Calculado.: 473; Encontrado: 474 (Μ + H). Exemplo 95
.4-Cloro-N- [2-cloro-4~(trifluorometil)fenil] -7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina <formula>formula see original document page 111</formula> pf 128 a 129° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (6 Η, t, J = 7,4 Hz) 1,65 - 1,88 (4 Η, m) 3,14 - 3,27 (1 Η, m) 3,88 (3 Η, s) 6,94 - 7,04 (2 Η, m) 7,20 - 7,28 (1 Η, m) 7,55 (1 Η, dd, J = 8,8, 1,9 Hz) 7,66 (1 Η, d, J = 1,9 Hz) 8,20 (1 Η, d, J = 9,9 Hz) MS Calculado.: 429; Encontrado: 430 (Μ + H). Exemplo 96
.4-Bromo-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina 111
<formula>formula see original document page 112</formula>
pf 198 a 199° C.
1HRMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H).
MS Calculado.: 449; Encontrado: 450 (Μ + H).
Exemplo 97
4-Cloro-2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol
<formula>formula see original document page 112</formula>
benzimidazol (5,5 g, 20,2 mmoles), 2,4-dicloro-6-metilfenol (10 g, 56,5 mmoles) e carbonato de potássio (8,4 g, 60,8 mmoles) em NjN- dimetilformamida (55 ml) foi aquecida a 100° C por 9 horas. À mistura foram adicionados 2,4-dicloro-6-metilfenol (5 g, 28,3 mmoles) e carbonato de potássio (4,2 g, 30,4 mmoles) e aquecidos a 100° C por 16 horas. 2,4-dicloro- 15 6-metilfenol (5g, 28,3 mmol) e carbonato de potássio (4,2g, 30,4 mmol) adicionais foram adicionados e aquecidos a 100° C por 9 horas. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em NH gel de sílica eluindo com um acetato de etila 12,5%/n-hexano. Os sólidos resultantes foram a partir de um acetato de etila 10%/n-hexano para dar 5,3 g (64%) do composto do título como um cristal incolor.
pf155 a 157° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,64 - 1,86 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 410; Encontrado: 411 (Μ + H). Exemplos 98 e 99 foram preparados no método similar descrito no Exemplo
Exemplos 98
4-Cloro-2-(2,4-diclorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol <formula>formula see original document page 113</formula> pf 87 a 89° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (6 Η, t, J = 7,3 Hz) 1,63 - 1,88 (4 Η, m) 3,16 - 3,28 (1 Η, m) 3,97 (3 Η, s) 6,96 (1 Η, d, J = 8,2 Hz) 7,18 (1 Η, d, J = 8,2 Hz) 7,32 (1 Η, dd, J = 8,8, 2,5 Hz) 7,47 (1 Η, d, J = 2,5 Hz) 7,74 (1 Η, d, J = 8,8 Hz). MS Calculado.: 396; Encontrado: 397 (Μ + H). Exemplos 99
4-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-2~(mesitilóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol <image>image see original document page 114</image>
pf 137 a 139° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (6 Η, t, J = 7,4 Hz) 1,65 - 1,87 (4 Η, m) 2,17 (6 Η, s) 2,30 (3 Η, s) 3,17 - 3,29 (1 Η, m) 3,97 (3 Η, s) 6,87 - 6,95 (3 Η, m) 7,12 (1 Η, d, J - 8,2 Hz).
MS Calculado.: 370; Encontrado: 371 (Μ + H). Exemplos 100
N~(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-4~metóxi-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
<image>image see original document page 114</image>
7-( 1 -Etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma solução de 4-bromo-7-(l-etilpropil)-l-metil-1,3-diidro- 2H-benzimidazol-2-ona (250 mg, 0,841 mmol), iodeto de cobre anidro (192 mg, 1,01 mmol) e 28% de metóxido de sódio em metanol (5,2 ml) em NjN- dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 100°C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo para dar o composto do título (190 mg, 0,765 mmol, 91%). 1H RMN(CDCl3) δ 0,81 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,65 - 1,80(4H, m), 3,05 - 3,15 (IH5 m), 3,63 (3H, s), 3,90(3H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (IHj br).
MS Calculado.: 248; Encontrado: 249(M + H). 2-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1 H-benzimidazol Uma mistura de 7-( 1 ~etilpropil)-4~metóxi-1 -metil-1,3 -diidro-2H- benzimidazol-2-ona (190 mg, 0,765 mmol) em oxicloreto de fósforo (2,14 ml) foi agitada a 110° C por 6 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de acetato de etila/n-hexano para produzir o composto do título como cristais incolores (123 mg, 60%).
MS Calculado.: 266; Encontrado: 267 (Μ + H). N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 2-cloro-7-(l-etilpropil)-4-metóxi-l-metil-IH- benzimidazol (120 mg, 0,450 mmol), 4-cloro-2-metóxi-6-metilanilina (231 mg, 1,35 mmol) e 1-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) foi agitada a 130° C por 2 dias sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de iso-propanol para produzir o composto do título como cristais incolores (100 mg, 55%). pf 188 a 189° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,89 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS Calculado.: 401; Encontrado: 402 (Μ + H). Exemplos 101
N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil-1H- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 116</formula> 7-( 1 -Etilpropil)-1,4-dimetil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
Uma solução de 4-bromo-7-(l-etilpropil)-1-metil-1,3-diidro- 2H-benzimidazol-2-ona (250 mg, 0,84 mmol), tetracis(trifenil-fosfmo)paládio (194 mg, 0,168 mmol), tetrametilestanho (1,16 ml, 8,4 mmoles) em triamida hexametilfosfórica (5 ml) foi refluxada por 18 horas. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em um gel de sílica (n- hexano/acetato de etila = 90:10 - 50:50) para dar o composto do título (111 mg, 0,48 mmol, 57%).
1H RMN(CDCl3) δ 0,82 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,55 - 1,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,10 - 3,20 (1H, m), 3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,15(1H, br).
MS Calculado.: 232; Encontrado: 233(M + H). 2-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona (105 mg, 0,452 mmol) em oxicloreto de fósforo (1,23 ml) foi agitada a 110° C por 3 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de acetato de etila/n-hexano para produzir o composto do título como cristais incolores (100 mg, 88%).
MS Calculado.: 250; Encontrado: 251 (M + H).
N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(l-etilpropil)-l,4"dimetil-lH-
benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 2-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil-1H- benzimidazol (100 mg, 0,399 mmoles), 4-cloro-2-metóxi-6-metilanilina (205 mg, 1,20 mmol) e 1 -metil-2-pirrolidona (0,2 ml) foi agitada a 120° C por 2 dias sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 10:1 - 1:1) e cristalizado a partir de iso-propanol para produzir o composto do título como cristais incolores (53 mg, 34%). pf 201 a 202°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,00 (m, 1H), 6,78 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H). MS Calculado.: 385; Encontrado: 386 (Μ + H). Exemplo 102
[4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino] -7-( 1 -etilpropil)-1H- benzimidazol- l-il]acetato de isopropila <formula>formula see original document page 118</formula>
.2,3-diaminobenzoato de metila
A uma suspensão de 2-amino-3-nitrobenzoato de metila (15 g, .76,5 mmoles) em metanol (800 ml) foi adicionado 10% de paládio em carbono (50% de umidade; 6,5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido residual foi cristalizado a partir de éter diisopropílico-hexano para dar 11,57 g (69,6 mmoles, 91,0%) do composto do título como uma agulha amarelo escura. 1H RMN (CDCl3) δ: 3,33 (2H, br s), 3,07 (3H, s), 5,56 (2H, br s), 6,60 (1H, dd, J - 8,1, 7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J - 8,1, 1,5 Hz).
MS Calculado.: 166; Encontrado: 167 (Μ + H). .2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
A uma solução de 2,3-diaminobenzoato de metila (10,5 g, 63,2 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionado Ν,Ν'-carbonildiimidazol (10,2 g, 63,2 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente for 60 horas. O sólido resultante foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila para dar 10,2 g (53,1 mmoles, 84,0%) do composto do título como um cristal incolor.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,87 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J - 8,1, 7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,48 (1H, dd,J = 8,l, 1,2 Hz), 10,82 (2H,brs). MS Calculado.: 192; Encontrado: 193 (Μ + H). .4-( 1 -Etil-1 -hidroxipropil)-1,3 -diidro-2H-benzimidazol~2-ona 118
A uma suspensão de 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4- carboxilato de metila (513 mg, 2,67 mmoles) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada solução 3 M de brometo de etil magnésio em éter dietílico (3,6 ml, 10,7 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e refluxada por 20 horas. A adição da solução 3 M de brometo de etil magnésio em éter dietílico (5,3 ml, 16,0 mmoles) foi seguida por refluxo por 30 horas. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 6 N e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O sólido resultante foi lavado com éter diisopropílico para dar 440 mg (2,00 mmoles, 74,8%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,83 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,76 - 1,98 (4H, m), 2,19 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 - 7,02 (2H, m), 9,16 (1H, br s), 9,44 (1H, br s).
MS Calculado.: 220; Encontrado: 203 (M - H2O + H).
4-[(1E)-1 -Etilprop-1 -en-1 -il]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona e 4-[(lZ)-l- Etilprop-1 -en-1 -il]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona A uma solução de 4-(l-etil-l-hidroxipropil)-l,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona (410 mg, 1,86 mmol) em etanol (6 ml) foi adicionado ácido clorídrico 6 N (1,2 ml), e a mistura foi agitada a 75°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio, passada através de gel de sílica e concentrada a vácuo para dar 364 mg (1,80 mmol, 96,8%) do composto do título como um sólido amarelo claro.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,49 (0,75H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (2,25 H, d, J - 6,9 Hz), 2,36 (0,5 H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 (1,5H, q, J = 7,5 Hz), 5,62 - 5,75 (1H, m), 6,82 - 7,08 (3H, m), 8,29 (0,25H, s), 8,42 (0,75H, s), 9,30 (1Η, s).
MS Calculado.: 202; Encontrado: 203 (Μ + Η). 4-(l -Etilpropil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
A uma suspensão de uma mistura de 4-[(IE)-I-etilprop-1-en- 1 ~il]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona e 4-[(lZ)~l-etilprop-l-en-l-il]-l,3- diidro-2H-benzimidazol-2-ona (329 mg, 1,63 mmol) e formiato de amônio (820 mg, 13,0 mmoles) em etanol (3 ml) foram adicionados 10% de paládio em carbono (50% de umidade; 120 mg), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. O catalisador foi removido pela filtração, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (XI). A camada orgânica foi lavada com salmoura (Xl)5 secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 354 mg (>99%) do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,80 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,82 (4H, m), 2,50 - 2,62 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,44 (1H, s), 9,54 (1H, s). MS Calculado.: 204; Encontrado: 205 (Μ + H).
4-( 1 -etilpropil)-2-oxo-2,3 -diidro-1 H-benzimidazol-1 -carboxilato de terc- butila
A uma suspensão de 4-(l-etilpropil)-l,3-diidro-2H~ benzimidazol-2-ona (7,25 g, 35,5 mmoles) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foi adicionada N,N-dimetilaminopiridina (4,34 g, 35,5 mmoles) e dicarbonato de di-terc-butila (8,16 ml, 35,5 mmoles) a 0o C, e a mistura foi agitada a O0C por de 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (X2), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 40% de acetato de etila/hexano para dar 7,87 g (25,9 mmoles, 72,8%) do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,79 (6Η, t, J - 7,4 Hz), 1,55 - 1,83 (4Η, m), 1,68 (9Η, s), 2,40 - 2,60 (1Η, m), 6,97 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1Η, t, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,93 (1H, s).
4-(l-etilpropil)-3-(2-isopropóxi-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-l-carboxilato de terc-butila
A uma suspensão de 4-(l-etilpropil)-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-l-carboxilato de terc-butila (7,70 g, 25,3 mmoles) em NsN- dimetilformamida (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (3,84 g, 27,8 mmoles) e bromoacetato de isopropila (3,60 ml, 27,8 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio aquoso (X2) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 20% de acetato de etila/hexano para dar 8,95 g (22,1 mmoles, 87,5%) do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,82 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,76 (4H, m), 1,67 (9H, s), 2,57 - 2,68 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,02 - 5,14 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J - 8,1, 1,5 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
[7-( 1 -etilpropil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol-1 -il]acetato de isopropila A uma solução de 4-(l-etilpropil)-3-(2-isopropóxi-2-oxoetil)- 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-carboxilato de terc-butila (8,95 g, 22,1 mmoles) em acetato de etila (10 ml) foi adicionada uma solução 4 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (20 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 20% de acetato de etila/hexano. O sólido residual foi lavado com hexano para dar 5,76 g (18,9 mmoles, 85,6%) do composto do título como um sólido incolor.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,81 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (6H, d, J - 6,3 Hz), 1,55 - 1,79 (4H, m), 2,62 - 2,73 (1H, m), 4,82 (2H, s), 5,05 - 5,15 (1H, m), 6,90 - 6,94 (2H, m), 7,04 (1H, d, J - 7,8 Hz), 9,12 (1H, s). MS Calculado.: 304; Encontrado: 305 (Μ + H).
[4-cloro-7-(l-etilpropil)-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il]acetato de isopropila
A uma solução de [7-(l-etilpropil)-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-l-il]acetato de isopropila (5,29 g, 17,4 mmoles) em tetracloreto de carbono (350 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (2,55 g, 19,1 mmoles) e 2,2'-azobisisobutironitrila (86 mg, 0,522 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com diclorometano (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (Xl) e salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 10 a 50% de acetato de etila/hexano para dar 3,83 g (11,3 mmoles, 65,0%) do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,83 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 - 1,78 (4H, m), 2,59 - 2,68 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,02 - 5,14(1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J - 8,7 Hz), 8,67 (1H, s). MS Calculado.: 338; Encontrado: 339 (Μ + H).
[2,4-dicloro-7-( 1 -etilpropil)- ΙΗ-benzimidazol-1 -il]acetato de isopropila
Uma mistura de [4-cloro-7-(l-etilpropil)-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-l-il]acetato de isopropila (3,73 g, 11,0 mmoles) e oxicloreto de fósforo (20 ml) foi agitada a IOO0C por 48 horas. Depois de esfriar, oxicloreto 122 de fósforo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraído com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 15% de acetato de etila/hexano para dar 3,82 g (10,7 mmoles, 97,2%) do composto do título como um óleo.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,81 (6H, t, J - 7,5 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,62 - 1,83 (4H, m), 2,72 - 2,82 (1H, m), 5,06 - 5,21 (1H, m), 5,08 (2H, s), 7,05 (1H, d, J - 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J - 8,0 Hz)
MS Calculado.: 356, 358; Encontrado: 357, 359 (Μ + H). [4-cloro-2-[(4~cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino] -7-( 1 -etilpropil)-1H- benzimidazol-l-il]acetato de isopropila
Uma mistura de [2,4-dicloro-7-( 1 -etilpropil)-1H- benzimidazol-1 -il]acetato de isopropila (1,60 g, 4,48 mmoles), (4-cloro-2- metóxi-6-metil)anilina (3,18 g, 18,6 mmoles) e N-metil-2-pirrolidinona (1 ml) foi agitada a IlO0C por 4,5 dias. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (XI). A camada orgânica foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 20% de acetato de etila/hexano. O sólido residual foi lavado com acetato de etila/éter diisopropílico e n-hexano para dar 1,18 g (2,40 mmoles, 53,5%) do composto do título como um sólido incolor. O filtrado foi purificado pela HPLC preparativa para dar 204 mg (0,414 mmol, 9,2%) do composto do título como um sólido, pf 205 a 207° C. 1H RMN (CDCl3) δ: 0,82 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,58 - 1,81 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,80 - 2,92 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,09 - 5,20 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (1Η, s), 7,14 (1Η, d, J = 7,6 Hz).
MS Calculado.: 491, 493; Encontrado: 492, 494 (Μ + H).
Exemplo 103
2-[4-Cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-7-(l-etilpropil)-lH- benzimidazol-1 -il] etanol
<image>image see original document page 124</image>
A uma solução de [4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metil- fenil)amino]-7-(l-etilpropil)-lH-benzimidazol-l-il]acetato de isopropila (453 mg, 0,920 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado tetraidroborato de lítio (60 mg, 2,76 mmoles), e a mistura foi refluxada por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (X2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (XI), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O sólido residual foi recristalizado com acetato de etila-n-hexano para dar 250 mg (0,573 mmol, 62,3%) do composto do título como um cristal incolor. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o sólido residual foi recristalizado com acetato de etila-hexano para dar 91 mg (0,209 mmol, 22,7%) do composto do título como um cristal incolor.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,85 (6H, t, J - 7,2 Hz), 1,65 - 1,83 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,45 - 2,60 (1H, br), 2,79 - 2,87 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,76 (1H, d, J - 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J - 1,8 Hz), 6,99 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,50 - 7,70 (1H, br). MS Calculado.: 435, 437; Encontrado: 436, 438 (Μ + H). Exemplo 104
Ácido [4-Cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-7-(l-etilpropil) - 1 H-benzimidazol-1 -iljacético
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de 2- [4-cloro-2~ [(4-cloro-2-metóxi-6- metilfenil)amino]-7-(l-etilpropil)-lH-benzimidazol-l-il]etanol (861 mg, 1,75 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 8 N aquoso (1,5 adicionada à mistura de reação, seguida pela neutralização com ácido clorídrico 6 Ν. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol. O precipitado foi removido pela filtração, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 781 mg (1,73 mmol, 99,1%) do composto do título como um amorfo.
1H RMN (CDCl3) δ: 0,76 (6H, t, J - 7,2 Hz), 1,52 - 1,73 (4H, m), 2,07 (3H,
s), 3,06 - 3,15 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,77 (2H, s), 6,77 (1H, d, J - 8,4 Hz),
.6,93 - 6,99 (3H, m), 8,64 (1H, s).
MS Calculado.: 449, 451; Encontrado: 450, 452 (Μ + H).
Exemplo 105
.1 - {4-Cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-1 -metil-1H- benzimidazol-7~il}-2,2-dimetilpropan-l-ona <formula>formula see original document page 125</formula> .7-Cloro-3 -metil-2-oxo-2,3 -diidro-1 H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Uma solução de 3-metil-2-oxo-2,3~diidro-lH-benzimidazol-4-
ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Água foi carboxilato de metila (500 mg, 2,42 mmoles), N-clorossuccinimida (355 mg, 2,66 mmoles) e 2,2'-azobis(isobutironitrila) (20 mg, 0,12 mmol) em tetracloreto de carbono (40 ml) foi refluxada por 2 dias. Depois de esfriar, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resultante foi extraído com acetato de etila e água. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em um gel de sílica para dar 167 mg (0,07 mmol, 29%) do composto do título. 1H RMN (CDCl3) δ 3,57 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, br). MS Calculado.: 240; Encontrado: 241 (Μ + H).
2,4-dicloro-l-metil-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metila
7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4- carboxilato de metila (150 mg, 0,63 mmol) foi dissolvida em 3 ml de oxicloreto de fósforo e aquecido a 1IO0C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, vertida em um gelo moído, e agitada por 1 hora. O resultante foi diluído em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo. O obtido (147 mg, 90%) foi usado na reação seguinte sem outra purificação. MS Calculado.: 257; Encontrado: 258 (Μ + H).
4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazoI- 7-carboxilato de metila
Uma mistura de 2,4-dicloro-1 -metil-1 H-benzimidazol-7- carboxilato de metila (100 mg, 0,39 mmol) e 4-cloro-2-metóxi-6-metilanilina (200 mg, 1,17 mmol) foi agitada a 13 O0C durante a noite. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada por hidrogeno carbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em um gel de sílica coluna para dar 68 mg (0,17 mmol, 44%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 2,19 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,17 (1H, br), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J - 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz). MS Calculado.: 393; Encontrado: 394 (Μ + H).
l-{4-Cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-l-metil-lH- benzimidazol-7-il} -2,2-dimetilpropan-1 -ona
Uma solução de n-pentano de terc-butil lítio (1,46 M, 0,5 ml) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6- metilfenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,23 mmol) em éter dietílico (5 ml) a -78° C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. O resultante foi neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo para dar 31 mg (0,073 mmol, 32%) do composto do título, pf. 249 a 25 O0C
1H RMN (CDCl3) δ 1,37 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,10 (1H, br), 6,78 (1H, d, J - 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J - 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J-8,1 Hz). MS Calculado.: 419; Encontrado: 420 (Μ + H). Exemplo 106
3- { 4-Cloro-2- [(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino] -1 -metil-1H- benzimidazol-7-il}-2,2,4,4-tetrametilpentan-3-ol 127
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de n-pentano de terc-butil lítio (1,46 M, 0,5 ml) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-2~[(4-cloro-2-metóxi-6- metilfenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,23 mmol) em éter dietílico (5 ml) a -78° C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. O resultante foi neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo para dar 5 mg (0,010 mmol, 5%) do composto do título, pf. 246 a 248° C.
1H RMN (CDCl3) δ 1,12 (18 Η, s), 2,20 (3 Η, s), 3,67 (3 Η, s), 3,75 (3 Η, s), 6,76 (1 Η, s), 6,87 (1 Η, s), 7,09 (1 Η, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1 Η, d, J = 9,0 Hz). MS Calculado.: 477; Encontrado: 478 (Μ + H). Exemplo 107
3-{4-Cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-l-metil-lH- benzimidazol-7-il} -2,4-dimetilpentan-3 »ol
<formula>formula see original document page 128</formula> A uma solução de 4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6-metil- fenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metila (200 mg, 0,50 mmol) éter dietílico (3 ml) foi adicionada às gotas um uma solução em pentano de isopropil lítio (solução 0,7 M, 5 ml) a -78°C, e agitada a O0C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico 6 N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 95% de acetonitrila/água para dar o composto do título (153 mg, 68%). pf. 218a219°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,19 (s,3H), 2,31 - 2,43 (m, 2H), 3,77 (s,3H), 3,87 (s,3H), 6,76 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 449; Encontrado: 450 (Μ + H). Exemplo 108
4-Cloro-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(l -isopropil-2-metilprop-1 -en-1 - il)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-amÍna <image>image see original document page 129</image>
Um solução de 3-{4-cloro-2-[(4-cloro-2-metóxi-6- metilfenil)amino]-l-metil-lH-benzimidazol-7-il}-2,4-dimetilpentan-3-ol (75 mg, 0,17 mmol) em ácido trifluoroacético (3 ml) foi aquecida a 70°C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 95% de acetonitrila/água para dar o composto do título (58 mg, 80%). pf. 166 a 168° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,65 (d, J - 6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,02 - 3,08 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,70 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J-8,7 Hz, 1H). MS Calculado.: 431; Encontrado: 432 (Μ + H). Exemplo 109
4-Cloro-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7- [(1Z)-1 -etilprop-1 -en-1 -il]-1 - metil-1 H-benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 130</formula> Exemplo 109 foi preparados no método similar descrito no
Exemplo 108. pf. 166 a 168° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,82 (d, J - 6,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,32 - 2,57 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,52 (q, J = 6,6 Hz5 1H), 6,04 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J - 2,1 Hz5 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS Calculado.: 403; Encontrado: 404 (Μ + H).
Exemplos 110 a 124 foram preparados no método similar descrito no Exemplo 77. Exemplo 110 4-Cloro-N-(2,4-dicloro-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-2-amina
<image>image see original document page 131</image> pf 237 a 238° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,00 - 6,05 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, IU% 7,31(d, J = 2,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 409; Encontrado: 410 (Μ + H), 412. Exemplo 111
4-Cloro~N-(2,4-dimetóxi-6-metilpiridin-3-il)-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 131</image>
1H RMN (CDCl3) δ 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,85 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H). MS Calculado.: 402; Encontrado: 403 (Μ + H), 405. Exemplo 112
4-Cloro-N- [2-metóxi-5 -(trifluorometii)fenil]-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 132</image>
pf 178 a 180° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,90 - 7,00 (m, 3H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS Calculado.: 453; Encontrado: 454 (Μ + H). Exemplo 113
4-Cloro-N- [2,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-l -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 132</image>
pf 206 a 208° C.
3H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,25 - 8,65 (br, 1H). MS Calculado.: 493; Encontrado: 494 (Μ + H). Exemplo 114
4-Cloro-N~(4-cloro-2,6-dimetilfeml)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol-2-amina <image>image see original document page 133</image>
pf 230 a232°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 2,10 - 2,20 (m, 6H), 3,20 - 3,90 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H). MS Calculado.: 417; Encontrado: 418 (Μ + H). Exemplo 115
N-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol-2-amina
<image>image see original document page 133</image>
pf 234 a 236° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 2,10 - 2,20 (m, 6H), 3,15 - 3,80 (m, 4H), 5,90 - 6,20 (br, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H). MS Calculado.: 463; Encontrado: 464 (Μ + H). Exemplo 116
5 - {[4-Cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-2-il] amino} -4- metilpiridin-2( 1 H)-ona pf 237 a 239° C.
3H RMN (CDCl3) δ 0,80 - 0,95 (m, 6H), 1,00 - 1,80 (m, 8H), 2,10 - 2,30 (m, 3H), 3,20 - 4,85 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 6,30 - 7,70 (m, 4H), 8,35 - 8,60 (br, 1H).
MS Calculado.: 386; Encontrado: 387 (Μ + H). Exemplo 117
4-Cloro-1 -metil-7-(l -propilbutil)-N-(5,6,7,8-tetraidronaflalen-1 -il)-l H- <formula>formula see original document page 134</formula> pf 236 - 238° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 4H), 1,60 - 1,95 (m, 8H), 2,66 (t, J - 6,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 409; Encontrado: 410 (Μ + H).
15 Exemplo 118
4-Cloro-2-(5-metóxi-2,3 -diidro-1 H-indol-1 -il)-1 -metil~7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol
benzimidazol-2-amina 134
<formula>formula see original document page 135</formula>
1H RMN (CDCI3) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6Η), 1,15 - 1,30 (m, 4Η), 1,60 - 1,80 (m, 4Η), 3,17 (t, J = 8,1 Hzs 2Η), 3,30 - 3,50 (m, 1Η), 3,76 (s, 6Η), 4,20 (t, J = 8,1 Hz, 2Η), 6,45 - 7,30 (m, 5Η).
MS Calculado.: 411; Encontrado: 412 (Μ + Η).
Exemplo 119
1 - [4-Cloro-1-metil-7-( 1-propilbutil)-1 H-benzimidazol-2-il]-6-metóxi-1,2,3,4- tetraidroquinolina
<formula>formula see original document page 135</formula>
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,15 - 1,30 (m, 4H), 1,55 - 1,75 (m, 4H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,88 (t, J - 6,6 Hz, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J - 8,5, 3,0Hz, 1H), 6,69 (d, J - 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
MS Calculado.: 425; Encontrado: 426 (Μ + H).
Exemplo 120
ι - [4-Cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-2-il]-7-metóxi-2,3,4,5- tetraidro- IH-I -benzazepina <formula>formula see original document page 136</formula>
1H RMN (CDCl3) δ 0,80 (t, J - 7,2 Hz, 6Η), 1,05 - 1,20 (m, 4Η), 1,50 - 1,90 (m, 8Η), 2,80 - 3,00 (m, 2Η), 3,10 - 3,25 (m, 1Η), 3,19 (s, 3Η), 3,79 (s, 3Η), .3,80 - 4,30 (br, 2Η), 6,95 (m, 2H), 6,79 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 439; Encontrado: 440 (Μ + H). Exemplo 121
.5-Bromo-N-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
pf. 276 a 278°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,66 - 1,84 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), .2,14 (s, 3H), 3,13 - 3,21 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,80 - 6,20 (br, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). MS Calculado.: 493; Encontrado: 494 (Μ + H). Exemplo 122
.5-Cloro-4- {[4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-2-il] amino } - 2-(trifluorometil)fenol 136
<formula>formula see original document page 137</formula>
pf 197 a 199° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,15 - 1,35 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H).
MS Calculado.: 473; Encontrado: 474 (Μ + H).
Exemplo 123
4-Cloro-N-[2,4-dimetóxi-5-(trifluo^ 1 H-benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 137</formula>
pf 196 a 198° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,15 - 1,30 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,92 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H).
MS Calculado.: 483; Encontrado: 484 (Μ + H).
Exemplos 124 a 144 foram preparados no método similar descrito no Exemplo 97. Exemplo 124
4-Cloro-2-(mesitilóxi)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol <image>image see original document page 138</image>
pf 165 a 167°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,85 - 6,95 (m, 3H), 7,10 (d, J - 8,1 Hz, 1H). MS Calculado.: 398; Encontrado: 399 (Μ + H). Exemplo 125
4-Cloro-2-(4-cloro-2,6~dimetilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 138</image>
pf 168 a 169° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,92 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,13 (d, J-8,1 Hz, 1H).
MS Calculado.: 390; Encontrado: 391 (Μ + H), 393. Exemplo 126
4-Cloro-2-(2,6-dimetóxi-4-metilfenóxi)~7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 139</image>
pf 161 a 162°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J - 7,5 Hz5 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 6,47 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,10 (d, J - 8,4 Hz, 1H).
MS Calculado.: 402; Encontrado: 403 (Μ + H), 405.
Exemplo 127
4-Cloro-2-(2,4~diclorofenóxi)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol <image>image see original document page 139</image>
pf 87 a 88° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,10 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,98 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J - 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J-8,8 Hz, 1H).
MS Calculado.: 424; Encontrado: 425 (Μ + H). Exemplo 128
2-(4-Bromo-2-clorofenóxi)~4-cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol <formula>formula see original document page 140</formula>
pf 97 a 99° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 6Η), 1,10 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz5 1H).
MS Calculado.: 470; Encontrado: 471 (Μ + H). Exemplo 129
.4-Cloro-2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)- IH- benzimidazol
<formula>formula see original document page 140</formula>
pf 148 a 150° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,10 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J - 2,4 Hz, 1H).
MS Calculado.: 438; Encontrado: 439 (Μ + H). Exemplo 130
.4-Cloro-2-(4-cloro-2,6-dimetilfenóxi)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol <image>image see original document page 141</image>
pf 160 a 162°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80
(m, 4H), 2,19 (s, 6H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,10-7,20 (m, 3H).
MS Calculado.: 418; Encontrado: 419 (Μ + H).
Exemplo 131
2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenóxi)-4~cloro-1 -metil-7-( 1 - propilbutil)-1 H-benzimidazol
<image>image see original document page 141</image>
pf 155 a 157° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,94 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H). MS Calculado.: 464; Encontrado: 465 (Μ + H). Exemplo 132
4-Cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-2-(2,4,6-triclorofenóxi)-1 H-benzimidazol <image>image see original document page 142</image>
pf 148 a 150° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). MS Calculado.: 458; Encontrado: 459 (Μ + H). Exemplo 133
4-Cloro-2-(2,6-dimetóxi-4-metilfenóxi)-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1H- benzimidazol <image>image see original document page 142</image>
pf 203 a 205° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 6,47 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 430; Encontrado: 431 (M + H). Exemplo 134
9- {[4-Cloro-1 -metil-7-( 1 -propilbutil)-1 H-benzimidazol-2-il]óxi} -1,2,5,6- tetraidro-4H-pirrolo[3,2,1 -ij]quinolin-4-ona <image>image see original document page 143</image>
pf 150 a 152°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J - 7,2 Hzj 6H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,10 (t, J - 8,7 Hz, 2H), 6,90 - 7,05 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
MS Calculado.: 451; Encontrado: 452 (Μ + H). Exemplo 135
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-4-cloro-7~( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol <image>image see original document page 143</image>
pf 114 a 115° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) MS Calculado.: 440; Encontrado: 441 (Μ + H), 443, 445. Exemplo 136
5-Bromo-2-(4-cloro-2,6-dimetilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 144</image>
pf 214 a 216°C.
1HRMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,65 - 1,83 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 3,18 - 3,26 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,08 - 7,10 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS Calculado.: 433; Encontrado: 434 (Μ + H). Exemplo 137
2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenóxi)-4-cloro-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH- benzimidazol
<image>image see original document page 144</image>
pf 197- 198° C.
1HRMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,75 - 1,82 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,91 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H).
MS Calculado.: 434; Encontrado: 435 (Μ + H). Exemplo 138
4-Cloro-7-(l -etilpropil)-1 -metil-2-(2,4,6-triclorofenóxi)- lH-benzimidazol <image>image see original document page 145</image>
pf 155 a 157° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hzj 6H), 1,65 - 1,77 (m, 4H), 3,18 - 3,25 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,93 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,42
MS Calculado.: 430; Encontrado: 431 (Μ + H). Exemplo 139
4-Cloro-7-( 1 -etiIpropil)-2-[(4-metóxi-2s6-dimetilpiridin-3-il)óxi]-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 145</image>
pf 183 a 184° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,68 a 1,82 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,20 - 3,26 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,91 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J - 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 387; Encontrado: 388 (Μ + H). Exemplo 140
4-Cloro-2-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 146</image>
pf 145 a 147° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,68 - 1,82 (m, 4H), 3,20 - 3,24 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H).
MS Calculado.: 480; Encontrado: 481 (Μ + H). Exemplo 141
3 - {[4-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il] óxi} -N,N,2,6- tetrametilpiridin-4-amina <image>image see original document page 146</image>
pf 175 a 177° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,70 - 1,82 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,20 - 3,24 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H). MS Calculado.: 400; Encontrado: 401 (Μ + H). Exemplo 142
3,5-Dicloro-4-{[4-cloro-7-(l-etilpropil)-1-metil-lH-benzimidazol-2-il]óxi}- N,N-dimetilanilina <image>image see original document page 147</image>
pf 200 a 202°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz5 6H), 1,68-1,81 (m, 4H), 2,97 (s, 6H), 3,20 - 3,26 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,62 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
MS Calculado.: 439; Encontrado: 440 (Μ + H). Exemplo 143
355-Dicloro-2-{[4-cloro-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il]óxi}~ N,N-dimetilbenzamida
<image>image see original document page 147</image>
pf 141 a 143° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1,67-1,81 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,20 - 3,23 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J - 2,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 467; Encontrado: 468 (Μ + H). Exemplo 144
4-Cloro-2-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etil-propil)-1 -metil-1H- benzimidazol 147
<formula>formula see original document page 148</formula>
pf 165 a 167° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hzj 6Η), 1,75 - 1,82 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,20 - 3,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,81 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J-2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J-8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J-8,1 Hz, 1H). MS Calculado.: 406; Encontrado: 407 (Μ + H).
Exemplo 145
2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1H- benzimidazol
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de 2,4-dicloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol (200 mg, 0,750 mmol), 2,4-dicloro-6-metilfenol (398 mg, 2,25 mmoles), carbonato de potássio (311 mg, 2,25 mmoles) e l-metil-2- pirrolidona (0,5 ml) foi agitada a 120° C por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, 15 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica com uma mistura de gradiente de 2 a 30% de acetato de etila/n-hexano e cristalizado a partir de metanol para produzir o composto do título como cristais incolores (109 mg, 36%). pf 130 a 131°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,64 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 1,8 Hz, 1H). MS Calculado.: 406; Encontrado: 407 (Μ + H), 409. Exemplo 146
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)~7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 -metil-1H- benzimidazol <image>image see original document page 149</image>
Exemplo 146 foi preparado no método similar descrito no Exemplo 145. pf 106 a 107° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,50 - 1,85 (m, 4H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,66 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J - 2,4, 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J - 7,8 Hz, 1H)
MS Calculado.: 436; Encontrado: 437 (Μ + H), 439, 441. Exemplo 147
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4-ol
A uma solução de 2-(2-bromo-4-clorofenóxi)-7-(l-etilpropil)- 4-metóxi-1 -metil-1 H-benzimidazol (80 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada às gotas uma solução de diclorometano (1 M, 2 ml) de tribrometo de boro a 0°C, e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada a 0°C, extinta com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter isopropílico e hexano (1:1) para dar o composto do título (67 mg, 86%). pf 175 a 177° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,66 - 1,82 (m, 4H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,00 - 6,40 (br, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J-2,4 Hz, 1H).
MS Calculado.: 422; Encontrado: 423 (Μ + H). Exemplo 148
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-4-(difluorometóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol
<image>image see original document page 150</image>
A uma solução de hidróxido de potássio aquoso (solução a 50%) foi adicionada às gotas uma solução de 2-(2~bromo-4-clorofenóxi)-7-(l- etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4-ol em dicloro-metano (2 ml) a O0C. Depois de agitar por 20 minutos, à mistura de reação foi borbulhado clorodifluorometano a O0C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 95% de acetonitrila/água para dar o composto do título como um óleo (24 mg, 43%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,64 - 1,87 (m, 4H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,09 (t, J - 76 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS Calculado.: 472; Encontrado: 473 (Μ + H). Exemplo 149
.2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-4-(2-furil> 1 -metil-1H- benzimidazol <formula>formula see original document page 151</formula> .7-( 1 -Etilpropil)-4-(2-furil)-1 -metil-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona
A uma mistura de 4-bromo-7-(l-etilpropil)-l-metil-l,3-diidro- .2H-benzimidazol-2-ona (150 mg, 0,505 mmol) e 2-(tributilestanil)furano (361 mg, 1,01 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (117 mg, 0,101 mmol) e a mistura foi refluxada por 3 horas. Depois de esfriar, o solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada em sulfato de magnésio filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa eluindo com uma mistura de gradiente de 5 a 95% de acetonitrila/água para dar 81 mg (0,285 mmol, 56%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,52 (dd, J - 2,1, 3,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), .6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J - 2,1 Hz, 1H), .8,74 (s, 1H).
MS Calculado.: 284; Encontrado: 285 (Μ + H).
/ 2-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-4-(2-furil)-1 -metil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 7-(l-etiIpropiI)-4-(2-furil)-l-metil-l,3-diidro- 2H-benzimidazol-2~ona (79 mg, 0,278 mmol) em oxicloreto de fósforo (0,78 ml, 8,33 mmoles) foi agitada a 120° C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica com uma mistura de gradiente de 1 a 30% de acetato de etila/n-hexano para dar 44 mg (0,145 mmol, 52%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 3,20 - 3,35 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,54 (dd, J - 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS Calculado.: 302; Encontrado: 303 (Μ + H), 305. 2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-4-(2-furil)-1 -metil-1H- benzimidazol
Uma mistura de 2-cloro-7-( 1 -etilpropü)-4-(2-furil)-1 -metil- 1 H-benzimidazol (42 mg, 0,139 mmol), 2-bromo-4-clorofenol (87 mg, 0,417 mmol) e carbonato de potássio (58 mg, 0,417 mmol) foi aquecida a 120° C por 18 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi diluída com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com uma mistura de gradiente de 1 a 20% de acetato de etila/n-hexano para dar 45 mg (0,0950 mmol, 68%) do composto do título) como um cristal incolor. pf 159 a 162°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 4H), 3,20 - 3,35 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,47 (dd, J - 1,5, 3,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,64 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,66 (s, IHX 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
MS Calculado.: 472; Encontrado: 473 (Μ + H), 475.
Exemplo 150
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- carbonitrila
<image>image see original document page 153</image>
7-( 1 -Etilpropil)-1 -metil-2-oxo-2,3 -diidro-1 H-benzimidazol-4-carbonitrila
Uma mistura de 4-bromo-7-(l-etilpropil)-1-metiM,3-diidro- 2H-benzimidazol-2-ona (300 mg, 1,01 mmol) e cianeto de cobre (116 mg, 1,30 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (3 ml) foi irradiada por microonda (200w) a 150° C por 1 hora. Depois de esfriar, à mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi lavado com 50% éter diisopropílico/n-hexano para dar o composto do título (209 mg, 86%).
1H RMN (CDCl3) δ 0,81 (t, J - 7,8 Hz, 6H), 1,57 - 1,83 (m, 4H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,98 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H).
MS Calculado.: 243; Encontrado: 244 (Μ + H).
2-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4-carbonitrila
Uma mistura de 7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1,3-diidro-2H~ benzimidazol-2-ona (3,80 g, 15,6 mmoles) e oxicloreto de fósforo (50 ml) foi aquecida a 120° C por 6 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em um gelo moído e agitada por 30 minutos, neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto do título (3,76 g, 92%).
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,65 - 1,91 (m, 4H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J - 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 261; Encontrado: 262 (Μ + H).
2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH-benzimidazol-4- carbonitrila
Uma mistura de 2-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-4-carbonitrila (250 mg, 0,957 mmol), 2-bromo-4-clorofenol (595 mg, 2,87 mmoles), carbonato de potássio (397 mg, 2,87 mmoles) e 1- metil-2-pirrolidona (0,5 ml) foi agitada a 120° C por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica com uma mistura de gradiente de 2 a 30% de acetato de etila/n-hexano e cristalizado a partir de metanol para produzir o composto do título como cristais incolores (134 mg, 32%). pf 136 a 137° C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J - 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) MS Calculado.: 431; Encontrado: 432 (Μ + H), 434. Exemplo 151
2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- carbonitrila Exemplo 151 foi preparado no método similar descrito no Exemplo 150. pf 192 a 192°C.
1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), .3,20 - 3,35 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J - 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 401; Encontrado: 402 (Μ + H), 404. Exemplo 152
.2-[(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)amino]-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH- benzimidazol-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 155</formula> Uma mistura de 2-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-4-carbonitrila (1,00 g, 3,82 mmoles), 4-cloro-2-metóxi-6- metilanilina (1,97 g, 11,50 mmoles) e l-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) foi aquecida a 130°C por 48 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o composto do título como um pó branco (670 mg, 44%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,64 - 1,85 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), .3,17 - 3,27 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,13 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 155
(d, J = 2,1 Hz5 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J - 8,1 Hz, 1H). MS Calculado.: 396; Encontrado: 397 (Μ + H). pf. 223 a 225°C. Exemplo 153
2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 156</formula>
7-(l-etilpropil)-l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Uma mistura de 7-(l-etilpropil)~l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-4-cabonitrila (1,50 g, 6,17 mmoles), hidróxido de potássio (20,0 g, 356 mmoles), água (30 ml) e etanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico 2 N foi adicionado e extraído. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo para dar ácido carboxílico bruto. Ortoacetato de trimetila (10 ml) e tolueno (10 ml) foram adicionados ao resíduo e aquecidos a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 35% In- hexano para dar 1,31 g (4,74 mmoles, 77%) do composto do título como um pó branco.
1H RMN (CDCl3) δ 0,81 (t, J =7,44 Hz, 6H), 1,57 - 1,88 (m, 4H), 3,15 - 3,31 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d, J - 8,48 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
MS: Calculado.: 276; Encontrado: 277 (Μ + H). .2-cloro-7-(l-etilpropil)-l-metil-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
Uma mistura de 7-(l-etilpropil)-l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-4-carboxilato de metila (1,30 g, 4,70 mmoles) e cloreto de fosforila (10 ml) foi aquecida a IOO0C por 3 horas. A mistura foi diluída com tolueno e concentrada a vácuo para remover o reagente em excesso. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica com um acetato de etila 10%/n-hexano para dar 1,18 g (4,00 mmoles, 85%) do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J - 7,35 Hz, 6H), 1,64-1,91 (m, 4H), 3,27 - 3,40 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,19 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,92 (d, J - 8,29 Hz, 1H).
.2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
Uma mistura de 2-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila (1,15 g, 3,90 mmoles), 4,6-dicloro-o- cresol (2,07 g, 11,70 mmoles), carbonato de potássio (2,16 g, 15,60 mmoles) e N,N-dimetilformamida (15 ml) foi aquecido a 1IO0C por 5 horas. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em alumina com um acetato de etila 15% /n-hexano para dar 1,41 g (3,24 mmoles, 83%) do composto do título como um pó branco. pf 177 a 178° C.
iH RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7,44 Hz, 6H), 1,65 - 1,92 (m, 4H), 2,36 (s, .3H), 3,25 - 3,39 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (s, 3H) 7,06 (d, J = 8,29 Hz, 1H), .7,21 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,30 (d, J - 2,64 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,29 Hz, 1H). MS: Calculado.: 435; Encontrado: 436 (Μ + H). Exemplo 154
[2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- il]metanol
<image>image see original document page 158</image>
Uma mistura de 2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etil- propil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (1,00 g, 2,30 mmoles), boroidreto de lítio (100 mg, 4,60 mmoles) e tetraidrofurano (20 ml) foi aquecida a 55°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 30%/n- hexano para dar 920 mg (2,26 mmoles, 98%) do composto do título como um pó branco, pf141 a143°C
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,66 - 1,88 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,16 - 3,30 (m, 1H), 3,90 (d, J = 6,31 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,85 (d, J - 6,22 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,20 (d, J - 1,70 Hz, 1H), 7,32 (d, J -2,45 Hz, 1H).
MS: Calculado.: 407; Encontrado: 408 (Μ + H). Exemplo 155
2-(2,4-Dicloro-6-metiIfenóxi)-7-(l -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-4- carbaldeído <image>image see original document page 159</image>
Uma mistura de [2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7~( 1 -etil- propil)-l-metil-lH-benzimidazol-4-il]metanol (100 mg, 0,25 mmol), óxido de manganês(IV) (428 mg, 4,92 mmoles) e tetraidroílirano (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em alumina com um acetato de etila 50%/n-hexano para dar 93 mg (0,23 mmoi, 93%) do composto do título como um pó branco, pf 148 a 149°C
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,44 Hz, 6H), 1,70 - 1,93 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,25 - 3,39 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,72 (d,J = 8,10 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H).
Exemplo 156
2~(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)- 1 H-benzimidazol
<image>image see original document page 159</image>
A uma mistura de 2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l-etil- propil)-l-metil-lH-benzimidazol-4-carbaldeído (93 mg, 0,23 mmol), pirrolidina (33 mg, 0,46 mmol), ácido acético (0,5 ml) e acetato de etila (1,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em alumina com um acetato de etila 5% n-hexano para dar 100 mg (0,22 mmol, 94%) do composto do título como um pó branco, pf 107 a 108°C
1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,35 Hz, 6H), 1,65 - 1,86 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,47 - 2,59 (m, 4H), 3,20 - 3,26 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,98 (d, J - 7,91 Hz, 1H), 7,17 (d, J - 7,91 Hz, 1H), 7,21 (d, J - 1,88 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,45 Hz, 1H).
MS: Calculado.: 460; Encontrado: 461 (Μ + H). Exemplo 157
N- {[2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 4-il]metil}-N-metiletanamina <image>image see original document page 160</image>
A uma mistura de 2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l-etil- propil)-l-metil-lH-benzimidazol-4-carbaldeído (120 mg, 0,296 mmol), metil amina (solução 2 M em tetraidrofiirano, 1,48 ml, 2,96 mmoles), ácido acético (0,5 ml) e acetato de etila (2,0 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (314 mg, 1,48 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em alumina com um acetato de etila 5%/n- hexano para dar 93 mg (0,21 mmol, 70%) do composto do título como um pó branco.
1HRMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,35 Hz5 6H), 1,04 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,65 - 1,87 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 3,16-3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,98 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 7,91 Hz, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,31 (d, J= 1,88 Hz, 1H). MS: Calculado.: 448; Encontrado: 449 (Μ + H). Exemplo 158
N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(trifluoro-metil)- 1 H-benzimidazol-2-amina
2-nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metila
Uma mistura de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzóico (23,5 g, 0,10 mol), ortoacetato de trimetila (60,1 g, 0,50 mol) e tolueno (60 ml) foi aquecida a 80° C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Tolueno foi adicionado e concentrado mais uma vez para remover o reagente em excesso. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com uma mistura de gradiente de 1 a 10% de acetato de etila/n-hexano para dar 24,9 g (0,50 mol 100%) do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN (CDCl3) δ:3,97 (s, 3H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 8,22 (s, 1Η).
2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metila
Uma mistura de 2-nitro~4-(trifluorometil)benzoato de metila (2,49 g 0,01 mol), hidrossulfito de sódio (8,71 g, 0,05 mol), etanol (20 ml) e água (20 ml) foi aquecida a 50° C por 3 horas. Água foi adicionada e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 5%/n- hexano para dar 1,46 g (6,67 mmoles 67%) do composto do título como um pó branco.
1H RMN (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 5,50 - 6,20 (brs, 2H), 6,85 (d, J - 8,48 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,95 (d, J - 8,48 Hz, 1H). MS Calculado.: 219; Encontrado: 220 (Μ + H). 2-(acetilamino)-4-(trifluorometil)benzoato de metila Uma mistura de 2-amino~4-(trifluorometil)benzoato de (8,00
g, 0,036 mol), anidrido acético (11,18 g, 0,109 mol), piridino (8,62 g, 0,109 mol) e clorofórmio (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com ácido clorídrico INe água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 50%/n-hexano para dar 8,10 g (0,031 mol 86%) do composto do título como um pó branco, pf 86 a 87°C.
1H RMN (CDCl3) δ 2,26 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,32 (dd, J = 1,41, 8,38 Hz,1H), 8,14 (d, J - 8,29 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). MS Calculado.: 261; Encontrado: 262 (Μ + H). 2-(acetilamino)-3-nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metila
A um ácido nítrico gelado (fumegante) (20 ml) foi adicionado 162
2-(acetilamino)-4-(trifluorometil) benzoato de metila (1,30 g, 0,028 mol) às porções e agitados por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 30%/n-hexano para dar 3,20 g (0,010 mol, 38%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,68 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,19 (d, J - 8,29 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). 2-amino-3-nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metila
Uma mistura de 2-(acetilamino)-3-nitro~4-(trifluorometil) benzoato de metila (1,00 g, 3,27 mmoles) e 10% de ácido clorídrico em solução de metanol (10 ml) foi aquecida a 55° C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 30%/n-hexano para dar 780 mg (0,030 mol 90%) do composto do título como um pó amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 3,95 (s, 3H), 6,90 - 7,15 (brs, 2H), 6,99 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,29 Hz, 1H). 2,3-diamino-4-(trifluorometil)benzoato de metila
A uma solução agitada de 2-amino-3-nitro-4-(trifluoro- metil)benzoato de metila (5,80 g, 0,022 mol), formiato de amônio (30,0 g, 0,476 mol) em etanol (300 ml) foram adicionados 10% de paládio em carbono (500 mg) na temperatura ambiente e agitados por 2 horas. O insolúvel foi separado por filtração e os filtrados foram concentrados a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 20%/n-hexano para dar 5,10 g (0,022 mol, 99%) do composto do título como um pó amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 3,87 (brs, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,68 (brs, 2H), 6,88 (d, J - .8,67 Hz, 1H), 7,47 (d, J - 8,67 Hz, 1H).
MS Calculado.: 234; Encontrado: 235 (M + H).
.2-oxo-7-(trifluorometil)-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila A uma solução agitada de 2,3~diamino-4-(trifluorometil)
benzoato de metila (5,10 g, 0,022 mol) e diisopropiletilamina (6,26 g, 0,048 mol) em tolueno (50 ml) foi adicionada uma solução de trifosgeno (2,58 g, .0,0087 mol) em tolueno (20 ml) às gotas e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com ácido clorídrico INe extraído com acetato de etila e tetraidrofurano. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Uma solução de 50% de éter diisopropílico/n-hexano foi adicionada ao resíduo e os precipitados brancos foram filtrados, lavados com o mesmo solvente para dar 5,00 g (0,019 mol, .87%) do título como um pó branco pf. 281 a 283° C
1H RMN (DMSO - d6) δ 3,92 (s, 3H) 7,32 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,61 (d, J = .8,48 Hz, IHX 11,23 (s, 1H), 11,63 (s, 1H). MS Calculado.: 260; Encontrado: 261 (Μ + H)
.3-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila
A uma mistura agitada de 2-oxo-7-(trifluorometil)-2,3-diidro- lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila (2,34 g, 9,00 mmoles), de dicarbonato de di-t-butila (4,32 g, 20,0 mmoles) e N,N-dimetil-formamida (240 ml) foram adicionados 60% de hidreto de sódio (800 mg, 20,0 mmoles) às porções e agitados a 50° C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Uma solução de 50% de éter diisopropílico/n-hexano foi adicionada ao resíduo e os precipitados brancos (materiais de partida) foram separados por filtração. Os filtrados foram concentrados a vácuo para dar 2-oxo-7-(trifluoro-metil)-2,3-diidro-lH- benzimidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila bruto como um óleo incolor.
A uma mistura agitada do dicarboxilato bruto obtido, iodeto de metila (2,82 g, 20,0 mmoles) e N,N-dimetilformamida (10 ml) foram adicionados 60% de hidreto de sódio (800 mg, 20,0 mmoles) às porções e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico INe extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo para dar 3~metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,3-diidro~1 H-benzimidazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butil 4-metila bruto como um óleo incolor.
Uma mistura de 1,4-dicarboxilato bruto obtido e ácido trifluoroacético (5 ml) foi agitada a 50° C por 10 minutos e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 20%/n- hexano para dar 1,13 g (4,12 mmoles, 46%) do composto do título como um pó branco.
1H RMN (CDCl3) δ 3,57 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,29 (d, J - 8,48 Hz, 1H), 7,54
(dd, J - 0,75, 8,48 Hz, 1H), 9,36 (brs, 1H).
MS Calculado.: 274; Encontrado: 275 (Μ + H).
7-(l -Etilprop-1 -en-1 -il)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona
A uma solução esfriada de 3-metil~2-oxo-7-(trifluorometil)- .2,3-diidro-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metila (2,80 g, 10,2 mmoles) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionada um solução 3 M de éter dietílico de brometo de etilmagnésio (13,6 ml, 40,8 mmoles) às gotas e agitada a 45° C por 16 horas. Metanol e água foram cuidadosamente adicionados para decompor o reagente em excesso. Ácido clorídrico 2 N foi adicionado e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. Etanol (40 ml) e ácido clorídrico conc. (10 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante foi aquecida a 80° C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica com um acetato de etila 20%/n-hexano para dar 609 mg (2,14 mmoles, 21%, cis/trans = 3/1) do composto do título como um pó branco.
1H RMN (CDCl3) δ 0,97 (t, J - 7,50 Hz, 3H χ 0,75,), 1,06 (t, J = 7,44 Hz, 3H χ 0,25,), 1,39 - 1,45 (m, 3H χ 0,25), 1,83 (d, J - 6,78 Hz, 3H χ 0,75), 2,19 - .2,68 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 5,49 (q, J = 6,78 Hz, IH χ 0,75), 5,74 (q, J - 6,78 Hz, IH χ 0,25), 6,80 (d, J - 8,10 Hz5 IH χ 0,25), 6,86 (d, J = 8,10 Hz, IH χ .0,75), 7,19 (d, J = 8,29 Hz, IH χ 0,75), 7,24 (d, J - 8,28 Hz, IH χ 0,25), 9,07 (s, 1H).
MS Calculado.: 284; Encontrado: 285 (Μ + H). .7-( 1 -Etilpropil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol~2~ona
Uma mistura de 7-(l-etilprop-l-en-l-il)-l-metil-4-trifluoro- metil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (486 mg, 1,71 mmol), 10% de paládio em carbono (200 mg) e ácido acético (5 ml) foi hidrogenada sob 5 átomos de hidrogênio a 50° C por 2 horas. O catalisador foi separado por filtração e os filtrados foram concentrados a vácuo. O bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir do éter diisopropílico/n-hexano para dar 350 mg (1,22 mmol, 72%) do composto do título como um pó branco, pf. 205 a 206° C
1H RMN (CDCl3) δ 0,82 (t, J - 7,44 Hz, 6H), 1,58 - 1,88 (m, 4H), 3,14 - 3,36 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 7,02 (d, J - 8,48 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 8,92 (brs, 1H).
MS Calculado.: 286; Encontrado: 287 (Μ + H).
.2-Cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol
Uma mistura de 7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(trifluoro-metil)- .l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (310 mg, 1,08 mmol) e cloreto de fosforila (5 ml) foi aquecida a 110° C por 1 hora e concentrada a vácuo. O tolueno foi adicionado e concentrado mais uma vez para remover o reagente em excesso.
0 bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela
cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 20%/n- hexano para dar 300 mg (0,99 mmoles, 91%) do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,50 Hz, 6H), 1,65-1,91 (m, 4H), 3,24 - 3,40 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,53 (d, J - 8,10 Hz, 1H). MS Calculado.: 304; Encontrado: 305 (Μ + H).
N-(4-Cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(l-etilpropil)-l-metil-4-(trifluoro-meti
1H-benzimidazol-2-amina
Uma mistura de 2-cloro-7-(l-etilpropil)-1-metil-4-(trifluoro- metil)-1 H-benzimidazol (290 mg, 0,95 mmol), 4-cloro-2-metóxi-6- 167
metilanilina (491 mg, 2,86 mmoles) e N-metil-2-pirrolidinona (3 gotas) foi aquecida a 110° C por 72 horas. O bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica com um acetato de etila 10%/n-hexano e recristalizado a partir de éter diisopropílico/n-hexano para dar 140 mg (0,32 mmol, 34%) do composto do título como um pó branco.
pf. 187 a 188° C
1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,63 - 1,89 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 6,97 (d, J - 8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 1H). MS Calculado.: 440; Encontrado: 441 (Μ + H). Exemplo 159
N-(2-Bromo-4-clorofenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-amina
<formula>formula see original document page 168</formula>
Exemplo 159 foi preparado no método similar descrito no
Exemplo 158. pf. 151 a 152°C
1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,44 Hz, 6H), 1,65 - 1,91 (m, 4H), 3,19-3,34 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J - 2,45, 8,85 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,67 Hz, 1H). MS Calculado.: 474; Encontrado: 475 (Μ + Η). Exemplo 160
.2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1H- benzimidazol <formula>formula see original document page 169</formula> metil)-1 H-benzimidazol (304 mg, 1,00 mmol), 4,6-dicloro-o-cresol (531 mg, .3,00 mmoles), carbonato de potássio (553 mg, 4,0 mmoles) e N,N- dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 110° C por 48 horas. O bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo e extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com um acetato de etila 10%/n-hexano e recristalização a partir de éter diisopropílico/n-hexano para dar 290 mg (0,65 mmol, 65%) do composto do título como um pó branco, pf. 149 a 1510C
.1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,35 Hz, 6H), 1,66 - 1,91 (m, 4H), 2,31 (s, .3H), 3,24 - 3,37 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,05 (d, J - 8,10 Hz, 1H), 7,21 (d, J - .1,88 Hz, 1H), 7,31 (d, J-2,45 Hz, 1H), 7,39 (d, J - 8,10 Hz, 1H). MS Calculado.: 445; Encontrado: 446 (Μ + H). Exemplo 161
.2-(2-Bromo-4-clorofenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil-4~(trifluorometil)- 1H- benzimidazol 169
<formula>formula see original document page 170</formula>
Exemplo 161 foi preparado no método similar descrito no
Exemplo 160.
pf. 119 a 120° C
1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,44 Hz, 6H), 1,65 - 1,91 (m, 4H), 3,24 - 3,37 5 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,39 (dd, J - 2,45, 8,85 Hz, 1H), 7,44 (d, J - 8,29 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,95 (d, J - 9,04 Hz, 1H).
MS Calculado.: 475; Encontrado: 476 (Μ + H). Exemplo 162
2-(2,4-Dicloro-6-metilfenóxi)-7-(3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metil-1H- benzimidazol
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma suspensão de 2-cloro-7-(3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il)-1 - metil-1 H-benzimidazol (92 mg, 0,318 mmol), 2,4-dicloro-6-metilfenol (114 mg, 0,643 mmol), carbonato de potássio (89 mg, 0,643 mmol) em NjN- dimetilformamida (1,5 ml) foi agitada a 90°C por 5,5 dias (2,4-dicloro-6- metilfenol e carbonato de potássio foram adicionados em três porções iguais
Cl cada uma em 5,5 dias). Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de gradiente de 10 a 25% de acetato de etila/n-hexano para dar 107 mg (0,249 mmol, 78,3%) do composto do título como um óleo. O óleo foi cristalizado a partir de hexano para dar 70 mg (51%») como um cristal amarelo claro.
pf: 115 a 119° C
1H RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J - 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,50 (2H, q, J - 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,23 (3H, s), 6,10 (1H, s), 7,09 - 7,19 (3H, m), 7,31 (1H, d, J - 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J - 6,9 Hz). MS Calculado.: 428; Encontrado: 429 (Μ + H), 431. Exemplo 163
.3,5-Dicloro-4- {[7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi~ 1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il] óxi} - N,N-dimetilanilina
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplo 163 foi preparado no método similar descrito no
Exemplo 145. pf 176 a 177° C.
1HRMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J- 7,5 Hz, 6H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), .3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS Calculado.: 435; Encontrado: 436 (Μ + H), 438. 171
Experimento 1
Medição da razão inibidora da ligação do Fator de Liberação de Corticotropina (CRP)
Um experimento de ligação de receptor foi realizado usando um receptor de CRP humano que expressa a fração de membrana celular de CHO e CRF de ovino, [125I]-tyr°(125I-CRF). 1000 nM de um composto de teste foram incubados com 1 μg da fração de membrana celular de CHO que expressa o receptor de CRP humano e 50 μΜ de I-CRF em um tampão de ensaio de ligação (50 mM de Tris-HCl9 5 mM de EDTA, 10 mM de MgCl2, 0,05% de CHAPS, 0,1% de BSA, 0,5 mM de PMSF, 0,1 μ^πιΐ de pepstatina, 20 μ^ιηΐ de leupeptina, pH 7,5). Além disso, para medir a ligação não específica (NSB), 0,1 μΜ de Urocortina humana não rotulada foi incubado com 1 μg da fração de membrana celular de CHO que expressa o receptor de CRF humano e 50 μΜ de 125I-CRF em um tampão de ensaio de ligação. Depois uma reação de ligação foi realizada na temperatura ambiente por 1,5 hora, a membrana foi aprisionada em um filtro de vidro (placa UniPilter GF- C/Perkin Elmer) pela filtração por sucção usando um colhedor de célula (Perkin Elmer), e lavada com 50 mM Tris-HCl gelado (pH 7,5). Depois de secar o filtro de vidro, um coquetel de cintilação líquida (Microscinti 0, Perkin Elmer) foi adicionado, e a radioatividade de 125I-CRF que permanece em um filtro de vidro foi medida usando Topcount (Perkin Elmer).
(TB-SB)/(TB-NSB) χ 100 (SB: radioatividade quando um composto é adicionado, TB: radioatividade de ligação máxima, NSB: radioatividade de ligação não específica) foi calculada para obter uma razão inibidora da ligação sob a presença de 1.000 nM de cada uma das substâncias de teste. Os valores IC50 foram calculados usando-se o software GraphPad Pri sm.
As razões inibidoras da ligação dos respectivos compostos medidos pelo método anteriormente mencionado são mostradas na Tabela 8. Tabela 8
Exemplo Na Razão inibidora da ligação (%) 1000 nM 1 >80 9 >80 64 >80 69 >80 77 >80 84 >80 90 >80 97 >80 101 >80 103 >80
Valores de IC5o dos respectivos compostos foram medidos pelo método anteriormente mencionado, e são mostrados como A e B na Tabela 9. [A: menor do que 10 nM; B: 10-50 nM]
Tabela 9
Exemplo N- ICso(nM) 15 B 66 B 77 B 97 A 101 A 145 A
Aplicabilidade Industrial
Os compostos (I) ou (Γ) da presente invenção tem uma atividade antagonística de CRF excelente, e portanto útil como medicamentos para tratar ou prevenir distúrbio afetivo, depressão, ansiedade, e outros.

Claims (30)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 174</formula> em que R1 é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído ou um acila, contanto que metila, e trifluorometila sejam excluídos; R2 é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, contanto que 2- [2-( 1,1- dimetiletil)fenilóxi]-3-piridinila seja excluído; X é oxigênio, enxofre ou -NR - (em que R é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); Y1, Y2 e Y3 são cada um carbono opcionalmente substituído ou um nitrogênio, contanto que um ou menos de Y , Y eY é nitrogênio; e Z é uma ligação, -CO-, oxigênio, enxofre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- ou -NR4CO- (em que alk é um alquileno Cm opcionalmente substituído e R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); contanto que (i) o composto em que X é -NH-, e R é um anel tiofeno opcionalmente substituído, (ii) o composto em que R é ciano, Y é carbono que é substituído com metila substituído com três substituintes, um dos quais é acila, e os outros dois dos quais podem formar um anel, (iii) a) 6-amino-2-[(2,6-diclorofenil)amino] -1 -metil-1H- benzimidazol-7-carbonitrila, b) 6-amino-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-l-metil-lH- benzimidazol-7-carboxamida, e c) 6-{[(alilamino)carbonotioil]amino}-2-[(2,6-diclorofenil) amino] -1 -metil-1 H-benzimidazol-7-carboxamida, (iv) 4-({24(4-clorofenil)amino]-l,7-dimetil-lH-benzimidazol- .5-il}óxi)-N-metilpiridino-2-carboxamida, (ν) o composto em que R é heteroarilmetila substituído, R é .4-piperidinila que porta um substituinte na posição 1, (vi) o composto em que R é 8-oxo-5-tia-1 -aza- biciclo[4,2,0]oct-2-en-7-ila substituído, e (vii) 7-etil-l-metil-N-[4-(trifluorometóxi)fenil]-5- (trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2-amina e 7-etenil-l-metil-N-[4- (trifluorometóxi)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-amina sejam excluídos; ou um sal deste.
1 REIVINDICAÇÕES
2. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é do composto como definido na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um hidrocarbila C3_n ramificado acíclico opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um arila C6_i0 opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros ligado em C opcionalmente substituído ou grupo heteroarila de 5 a 10 membros ligado em N.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -NR3- (em que R3 é como definido na reivindicação 1).
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila ou hidroxietila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1 é CR3a, Y2 é CR3b, e Y3 é CR3c (em que R3a, R3b e R3c são independentemente um hidrogênio, um halogênio, um nitro, um ciano, um hidrocarbila C ι _4 opcionalmente substituído, um hidrocarbilóxi C1.4 opcionalmente substituído, um hidrocarbiltio Ci_4 opcionalmente substituído, um amino opcionalmente substituído ou um acila contendo até 4 átomos de carbono.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3a é um hidrogênio, um halogênio, um ciano, um alquila Cio opcionalmente substituído, ou um alcóxi Ci_3 opcionalmente substituído, R3b é um hidrogênio, e R3c é um hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3a é cloro, bromo, metóxi ou metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de Y1, Y2 e Y3 é nitrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um arila C6-io opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila que é 2,4,6-trissubstituído, 2,4,5-trissubstituído ou .2,4-dissubstituído.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -NR4- (em que R4 é como definido na reivindicação 1), ou oxigênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é um hidrogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é iV-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-1 -metil- 1/f- benzimidazol-2-amina, Ar-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(3,5-dietil-l//-pirazol-l" il)-1 -metil- l#-benzimidazol-2-amina, A^-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-cloro-7-( 1 -etilpropil)-1 - metil-1 //-benzimidazol-2-amina, .4-cloro-2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)~7-( 1 -etilpropil)-1 -metil- .1/f-benzimidazol, .7V_(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1,4-dimetil- .1 i7-benzimidazol-2-amina, .2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-( 1 -etilpropil)-4-metóxi-1 - metil- 17/-benzimidazol, ou .4-Cloro-N-(2,4-dicloro-6-metilfenil)-7-( 1 -etilpropil)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmos.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é #-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(2-etilfenil)-l-metil- l//-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 7V-(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(3,5-dietil-l/í- pirazol-l-il)-l-metil-l//-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é TV»(4-bromo-2-metóxi-6-metilfenil)-4-cloro-7-(l-etilpropil)- 1-metil-177-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-cloro-2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l-etilpropil)-l- metil- 17/-benzimidazol, ou um sal do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é TV-(4-cloro-2-metóxi-6-metilfenil)-7-(l-etilpropil)-1,4- dimetil-lH-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-(2,4-dicloro-6-metilfenóxi)-7-(l-etilpropil)-4-metóxi-l- metil-li7-benzimidazol, ou um sal do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-Cloro-7V-(2,4--dicloro-6-metilfenil)-7-(l-etilpropil)-l- metil-l//-benzimidazol-2-amina, ou um sal do mesmo.
24. Processo para produzir o composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 178</formula> em que L representa um grupo de partida selecionado de átomo de halogênio, grupo sulfonilóxi e grupo acilóxi, e os outros símbolos como são definidos na reivindicação 1, com um composto representado pela fórmula: R2-ZH (ii ) em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1.
26. Antagonista do receptor de CRFj caracterizado pelo fato de que é o composto representado pela fórmula (Γ): <formula>formula see original document page 178</formula> em que R é um hidrocarbila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico ligado em C opcionalmente substituído, um grupo heteroarila ligado em N opcionalmente substituído, um ciano ou um acila; R2 é um hidrocarbila cíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; X é oxigênio, enxofre ou -NR - (em que R é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); Y1, Y2 e Y3 são cada um carbono opcionalmente substituído ou um nitrogênio, contanto que um ou menos de Y 1, Y 2e Y 3seja nitrogênio; Z é uma ligação, -CO-, oxigênio, enxofre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- ou -NR4CO- (em que alk é um alquileno Cn4 opcionalmente substituído e R4 é um hidrogênio, um hidrocarbila opcionalmente substituído ou um acila); ou um sal deste.
27. Uso do antagonista do receptor de CRF como definido na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um medicamento para prevenir ou tratar uma doença em que um receptor de CRF é implicado.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a doença que é tratada ou prevenida é selecionada de distúrbio afetivo, depressão ou ansiedade.
29. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença, caracterizada pelo fato de que um receptor de CRF é implicado, que compreende o antagonista do receptor de CRF como definido na reivindicação 26.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação .29, caracterizada pelo fato de que a doença que é tratada ou prevenida é selecionada de distúrbio afetivo, depressão ou ansiedade.
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