BRPI0610240A2 - compostos, composição farmacêutica, uso do composto, método de tratamento de uma doença, e, processo para preparação de um composto - Google Patents

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methyl
sulfonyl
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Helena Gyback
Catrin Jonasson
Jacob Kihlstroem
Hakan Molin
Niklas Plobeck
Andreas Hettman
Jenny Viklund
Markus Haeberlein
Ulrika Yngve
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Astrazeneca Ab
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    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DO COMPOSTO, MéTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENçA, E, PROCESSO PARA PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. Compostos de fórmula I, em que Y = H, -OH, halo, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, os dois últimos substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -NH2; R1 = -C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, -C3-6-alquila, opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2; M = -C(O)-, -C(H2)-, -CH(OR3)-, -N(Ra)-, -S(O), -heteroarila e uma ligação; em que Ra = H ou C1-6alquila e R = 0,1 ou 2; R2 = H, halo, -CN, ou D = -C1-6alquila, heterocicloalquila, -N(CH3)2, arila, alquilarila, heteroarila, e grupos heterocíclicos; onde D é opcionalmente substítuidos com G = halo, -NO2, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, arila, heteroarila, grupos heterocíclicos, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, heterocicloalquila, e C1-6alquicarboxilato; onde D pode ser ligado a G por L = -C(O)-, -S-, ou -S(O2)-; e G pode ser adicionalmente substítuido com substituintes selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, - CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, C1-6alquicarboxilato, e R3 = -OH ou C1-6alcóxi.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, E, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula I,
como ácido livre ou um sal, solvato ou solvato de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também se refere ao uso desses compostos em terapia, e também a formulações farmacêuticas contendo tais compostos. A presente invenção refere-se adicionalmente a um processo para preparação de compostos de fórmula I. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de glicina (GlyRs) inibitórios são canais iônicos pertencentes à família de canais iônicos ativados por ligante "cis-loop". São estrutura pentaméricas compostas de dois tipos de subunidades transmembrana (a e β) formando um poro que é permeável a ânions. As subunidades possuem quatro domínios transmembrana e uma extensa região N-terminal extracelular.
Foram identificadas quatro subunidades α distintas (al (Pfeiffer, F, H Betz. Brain Research 226, 273-9. 1981); (Pfeiffer et al Journal de Biological Chemistry 257, 9389-93. 1982), al (Becker et al EMBO Journal 7, 3717-26. 1988); (Akagi, Η, K Hirai, F Hishinuma. FEBS Letters. 281, 160-6. 1991; Kuhse, J, V Schmiedeni H Betz, 1990a, Neuron, v. 5, p. 867-73), a3 (Kuhse, J, V Schmieden, H Betz, 1990b, J Biol Chem, v. 265, p. 22317-20), a4 (Harvey, et al, European Journal de Neuroscience 12, 994- 1001. 2000)) e uma subunidade β (Pfeiffer e Betz, 1981), (Pfeiffer et al., 1982). Todas as subunidades com exceção de ct4 parecem existir em humanos. A isoforma de receptor predominante consiste de subunidades al-e β com uma possível estequiometria 3α2β. Em sistemas recombinantes subunidades α homo-oligoméricas (GlyR al homomérica) funcionam eficientemente com propriedades funcionais similares àquelas de receptores nativos.
GlyRs são localizadas em membranas pós-sinápticas principalmente na medula espinhal e tronco cerebral (Rajendra, S, J W Lynch, P R Schofield. Pharmacology & Therapeutics (Farmacologia e terapêutica) 73, 121-46. 1997); (Laube, B, G Maksay, R Schemm, H Betz. Trends in Pharmacological Sciences (Tendências em Ciências Farmacológicas) 23, 519- 527. 2002). Neurônios glicinérgicos do corno dorsal recebem uma alimentação importante de aferentes (αβ) primários mecanorreceptivos mielinizados de baixo limiar. Ligação de um agonista induz rápida abertura do canal e permite um influxo de Cl" para o interior do citoplasma. A seguinte hiperpolarização da membrana pós-sináptica estabiliza o potencial restante da célula e assim inibe o disparo neuronal. Foi sugerido que a perda desta modulação inibitória, que poderia ocorrer após dano ao nervo periférico ou central, poderia facilitar ligações sinápticas entre fibras αβ e vias sinalizadoras de dor, resultando em uma interpretação errada desta alimentação como dor. Isto foi modelado experimentalmente em animais pela administração espinhal do antagonista estricnina específico para receptor de glicina (Sorkin, LS, S Puig. Pain (Dor) 68, 283-92. 1996); (Sherman, SE, C W Loomis. Pain (Dor) 56, 17-29. 1994); (Sherman, SE, C W Loomis. Canadian Journal de Physiology & Pharmacology 73, 1698- 705. 1995; Sherman, SE, C W Loomis. Pain 66, 321-330. 1996); (Yaksh, TL, 1989, Pain, v. 37, p. 111-23); (Beyer, C, C Banas, P Gomora, B R Komisaruk. Pharmacology, Biochemistry & Behavior (Farmacologia, Bioquímica & Comportamento) 29, 73-8. 1988); (Onaka, Μ, T Minami, I Nishihara, S Ito. Anesthesiology (Anestesiologia) 84, 1215-22. 1996); Além disso, foi mostrado que camundongos com deficiência de GlyR a3 mostram uma redução na sensibilização por dor induzida por injeção espinhal de PGE2 ou inflamação periférica. A camundongos com deficiência de GlyR α3 também falta a inibição induzida por PGE2 de neurotransmissão glicinérgica (Harvey, RJ, U B Depner, H Wassle, S Ahmadi, C Heindls H Reinold, T G Smart, K Harvey, B Schutz, O M Abo- Salem, A Zimmer, P Poisbeau, H Welzl, D P Wolfer, H Betz, H U Zeilhofer, U Muller. Science 304, 884-887. 2004).
Moduladores positivos ou agonistas de GlyR poderiam ser terapeuticamente benéficos em todas as condições de tônus inibitório prejudicado, especificamente como analgésicos em síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória. Além disso, em dor associada com várias condições incluindo angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e câncer. Agonistas ou moduladores positivos de GlyR poderiam também ser usados como anticonvulsivos e relaxantes musculares além de como antiinflamatórios.
Receptores de glicina também estão envolvidos na reação acrossômica (acrosome reaction (AR)) e a ativação de GlyRs parece ser essencial para a ocorrência de AR. Agonistas ou moduladores positivos de GlyR poderiam assim ser úteis como promotores de fertilidade ou como contraceptivos masculinos. Receptores de glicina são também expressos nas vias auditivas e na retina. Moduladores positivos ou agonistas de GlyR poderiam, assim, ser utilizados no tratamento de distúrbios auditivos neuropáticos como tinido e distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas e glaucoma (Lynch, JW. Physiol. Rev. 84, 1051-1095. 2004). Subunidades de receptores de glicina também foram identificados no núcleo acumben e compostos seletivos para GlyR foram sugeridos para combater distúrbios psiquiátricos, em que o sistema dopamínico mesolímbico está envolvido, como alcoolismo, vício em drogas e psicose (Molander, A, B Soderpalm. Alcoholism: Clinicai e Experimental Research (Pesquisa clínica e experimental) 29, 17-26. 2005).
Prostaglandinas e leucotrienos são produzidos pela atividade
de três enzimas; ciclooxigenase-1, ciclooxigenase-2 (COX-I e COX-2) e 5- lipoxigenase (5-LOX), como parte da via do ácido araquidônico (AA). COX-I converte AA em prostaglandinas como PGD2, PGE2, PGF2 e PGI2 (prostaciclina) e tromboxanos como TXA2. COX-2 converte AA em prostaglandinas de faixa mais estreita, especificamente PGE2 e PGI2. 5-LOX junto com outras enzimas converte AA em leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4). Os produtos da via AA desempenham um papel importante na fisiologia humana que inclui homeostase renal, gastroproteção, homeostase vascular e processos patofisiológicos, como dor e inflamação. PGE2 e PGI2 possuem vários efeitos fisiológicos e
patofisiológicos. Por exemplo, possuem efeitos potentes na vasodilatação e permeabilidade vascular.
Inibidores de ciclooxigenase foram desenvolvidos como fármacos antiinflamatórios como o foram inibidores de 5-Iipoxigenase. Inibidores duais COX/LOX têm uso na clínica para avaliação de doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite, bem como doenças pneumológicas. Poderiam também ser usados em aterosclerose e derrame. Adicionalmente poderiam ser usados como anti-hipertensivos (Simmons, DL, Botting Regina M., T Hla. Pharmacol Rev 56, 387-487. 2004), (Bertolini, A, A Ottani, Sandrini M. Current Medicinal Chemistry (Química Medicinal Atual) 9, 1033-1043. 2002). SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é, assim, prover novos moduladores positivos e/ou agonistas de GlyR, que são, opcionalmente, também inibidores de COX e/ou LOX.
Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
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Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, halo, -OCi_6alquila, e -
Ci_6alquila, os dois últimos opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, - CF3, -NH2;
Rl é selecionado entre -C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e -C3_6-alquila, opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2;
M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(ORa)-, -N(OH)-, - N(Ra)-, -S(O)r, heteroarila e uma ligação; em que Ra é hidrogênio ou C1, 6alquila e r é O, 1 ou 2;
R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, -CN, ou é um grupo D selecionado entre -Ci_6 alquila, C3_6CÍcloalquila, heterocicloalquila, - N(CH3)2, arila, alquilarila, heteroarila, e grupos heterocíclicos; onde D é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes G selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH5 -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, arila, heteroarila, grupos heterocíclicos, -Ci^alquilas -Ci^alcoxi, heterocicloalquila, e Ci_6 alquilcarboxilato; onde D pode opcionalmente ser ligado a G por um grupo ligante L selecionado entre -C(O)-, -S-, e -S(O2)-; e G, se substituível, é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -NH2, - CONH2, -COOH, e Ci^alquilcarboxilato; e R3 é selecionado entre -OH e Ci. 6alcóxi; desde que quando M for uma ligação e R3 for -0H, R2 não seja -Ci- 6alquila, e que quando M for -C(O)- R2 não seja hidrogênio ou -CH3, e com a ressalva de que o composto não seja
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfinil]
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil]
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)tio]
ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzóico, ácido 2-hidróxi-3 - metil- 5 - [(4-nitrofenil)sulfmil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3 - [(4-bromo-3 -metilfenil)sulfonil] -5 -t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)tio]-5~t-butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromofenil)tio]-5-t-butil-6~ hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5- isopropil-2-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(fenilsulfonil)benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6» metil-5-(feniltio)benzóico,
ácido 3-t-butil~2» hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5- triclorofenil)sulfmil] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5-triclorofenil)tio]
benzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico, benzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico,
15
benzóico,
benzóico,
benzóico,
20 metilbenzóico,
metilbenzóico,
ácido 3 -t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(2-nitrofenil)sulfonil]benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2-nitrofenil)tio] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-nitrofenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3 -t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(3-nitrofenil)tio]benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)tio] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfinil] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico.
ácido 3-t-butil-5~[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 -t-butil-5- [(2,5 -diclorofenil)tio] -2- hidróxi-6-metilbenzóico
ácido 3 -t-butil-5 - [(2-cloro-5 -nitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5~[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(3,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)tio]-2-hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 -t-butil-5 - [(4-cloro-3 -nitrofenil)tio] -2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5~[(4-clorofenil)sulfonil]-2~ hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3-t-butil-5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 5- [(4-bromofenil)sulfonil] -2-hidróxi-3 -metilbenzóico, ácido 5-[(4~clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi»3-metilbenzóico, ou ácido 5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, que são divulgados por Brown et al no Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1978, (6), 633-8, como intermediários para a produção de salicilanilidas, que por sua vez possuem uso declarado como pesticidas e agentes antiparasíticos;
ácido 3-t-butil-5-(4-clorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico, que é divulgado por Brown & al no Journal de Medicinal Chemistry 1985, 28(1), 143-6, como um intermediário para produção de salicilanilidas, que por sua vez são testadas como fasciolicidas (flukicides);
ácido 3-bromo-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, que é divulgado em WO 2004/041256 como substância de partida para produção de desacopladores químicos projetados para uso no tratamento da obesidade e doenças e condições relacionadas à obesidade, ou ácido 3-t-butil- 2-hidróxi-5- iodo-6-metilbenzóico, que é divulgado em US 4 005 218 como substância de partida para produção de derivados de salicilanilida que apresentam atividade parasiticida. Em outro aspecto da invenção é fornecido o composto de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <image>image see original document page 10</image>
Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, halo, -OCi^alquila, e - C].6alquila, os dois últimos opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, - CF3, -NH2;
Rl é selecionado entre -C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e -C3_6-alquila, opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2;
M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(ORa)-, -N(OH)-, - N(Ra)-, -S(O)r, heteroarila e uma ligação; em que Ra é hidrogênio ou Ci. 6alquila e r é 0, 1 ou 2;
R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, -CN, ou é um grupo D selecionado entre -Ci_6 alquila, C3_6cicloalquila, heterocicloalquila, - N(CH3)2, arila, alquilarila, heteroarila, e grupos heterocíclicos; onde D é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes G selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, arila, heteroarila, grupos heterocíclicos, -Ci_6alquila, -Ci. 6alcóxi, heterocicloalquila, e C^alquilcarboxilato;
onde D pode opcionalmente ser ligado a G por um grupo ligante L selecionado entre -C(O)-, -S-, e -S(O2)-;
e G, se substituível, é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, e C1. 6alquilcarboxilato;
e R3 é selecionado entre -OH e Ci.6alcóxi; desde que quando M for uma ligação e R3 for -OH, R2 não seja -C^alquila, para uso em terapia
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula I para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso do composto de acordo com a fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, artrite, isquemia, câncer fibromialgia, dor lombar e dor pós-operatória; enxaqueca e tinido; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide, osteoartrite; e doenças pneumológicas; e arteriosclerose e derrame.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método de tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame, incluindo administrar a um mamífero, incluindo o homem, com necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula I.
Em ainda outro aspecto da invenção são fornecidos processos para preparação de compostos de fórmula I.
Estes e outros aspectos da presente invenção são descritos em maiores detalhes abaixo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Listadas abaixo estão definições de vários termos usados no relatório e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para evitar dúvida deve ser entendido que onde neste relatório um grupo é qualificado por "definido acima' o referido grupo abrange a primeira e mais ampla definição bem como cada uma e todas as outras definições para esse grupo.
A não ser que especificado o contrário nesse relatório, a nomenclatura usada no relatório segue geralmente os exemplos e regras indicados na Nomenclature of Organie Chemistry1 Sections A, B, C, D, E, F, and H (Nomenclatura de Química Orgânica, Seções A, Bs C5 D, E, F5 e H), Pergamon Press5 Oxford, 1979, que é aqui incorporada, por referências, para nomes e regras de estruturas químicas usados na nomenclatura de estruturas químicas.
O termo "Cm_n" ou "grupo Cm-n" usado sozinho ou como prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo m a η átomos de carbono.
Para evitar dúvida deve ser entendido que neste relatório 'C1-6' significa um grupo carbônico tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
No caso em que um subscrito é o inteiro O (zero) o grupo ao qual o subscrito se refere está ausente.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "heteroátomo" refere-se a um átomo que não é carbono ou hidrogênio. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não se limitam a nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia reta e ramificada. O termo MCi_6alquila" significa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e pode ser, embora não limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila5 n-butila5 i- butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila, i- hexila, ou t-hexila. Similarmente, o termo MC3.6alquila" significa um grupo alquila tendo 3 a 6 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a5 n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i- pentila, t- pentila, neo-pentila, n-hexila, i-hexila, ou t-hexila; e o termo "C3^alquila" significa um grupo alquila tendo 3 a 4 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "alcóxi" inclui tanto grupo alcóxi de cadeia reta como de cadeia ramificada. Ci_6alcóxi pode ser, mas não se limita a, metóxi, etóxi, n-propóxi, i~propóxi, n-butóxi, i-buíóxi, s-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, i-pentóxi, t-pentóxi, neo- pentóxi, n~hexóxi, i-hexóxi, ou t-hexóxi.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "halo" e "halogênio" pode ser fluoro, cloro, bromo, ou iodo.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "arila" inclui sistemas aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo de 5 a átomos de carbono; no caso de um sistema bicíclico, pelo menos um dos anéis é de caráter aromático, enquanto o outro anel pode ser aromático ou parcialmente hidrogenado. Exemplos não limitativos do termo "arila" são fenila, naftila, indenila, e tetralinila.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "alquilarila" significa um grupo arila tendo um ou mais grupos alquila pendentes do mesmo. Exemplos não limitativos do termo "alquilarila" são benzila, etilnaftila, propilindenila, e butiltetralinila.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "heteroarila" inclui grupos arila como os descritos acima em que 1 a 4 átomos de carbono são substituídos com 1 a 4 heteroátomos, iguais ou diferentes, selecionados independentemente um do outro entre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos mão limitativos do termo "heteroarila" são furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, tiazolila ou tienila.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "cicloalquila" inclui sistemas monocíclicos e policíclicos contendo de 3 a 10 átomos de carbono, os sistemas sendo saturados ou parcialmente insaturados mas sem caráter aromático e sendo entendido que no caso de um sistema policíclico um ou mais entre o(s) ciclo(s) poderia(m) ser fundido(s) ou formar uma ligação. O termo "C3.6cicloalquila" significa um grupo cicloalquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono, e pode ser, mas não se limita a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, um "grupo heterocíclico" é um anel aromático, parcialmente aromático, não-aromático, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou bicíclico contendo A- .12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido entre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a não ser que especificado o contrário, ser ligado através de carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- pode, opcionalmente, ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Exemplos não limitativos do termo "grupo heterocíclico" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2- pirrolidona e 4-tiazolidona.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "heterocicloalquila" inclui grupos cicloalquila definidos acima em que 1 a 4 átomos de carbono são substituídos com 1 a 4 heteroátomos. Exemplos não limitativos do termo "heterocicloalquila" são tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetraidropirano, tetraidrotiopirano.
Neste relatório, a não ser que indicado o contrário, o termo "alquilcarboxilato" é uma alquila que possui um grupo carboxila em qualquer posição. O termo "Ci_6 alquilcarboxilato" significa um grupo R1C(O)O- ou - C(O)OR' onde R' é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e pode ser, mas não se limita a, metilcarboxilato, etilcarboxilato, n-propilcarboxilato, i-propilcarboxilato, n-butilcarboxilato, i-butilcarboxilato, s-butilcarboxilato, t- butilcarboxilato, n-pentilcarboxilato, i-pentilcarboxilato, t-pentilcarboxilato, neo-pentilcarboxilato, n-hexilcarboxilato, i-hexilcarboxilato, ou t- hexilcarboxilato.
Um aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que Y pode ser independentemente selecionado entre hidrogênio, -OH, - OCi_6alquila, e -Ci^alquila. Num aspecto específico, Y pode ser independentemente selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e -OCH3. Em um aspecto mais específico Y pode ser independentemente selecionado entre - OH, -CH3, e -OCH3.
De acordo com um aspecto da invenção Rl pode ser independentemente selecionado entre arila, heteroarila, -C^cicloalquila e -C3. 4-alquila. Em um aspecto específico Rl pode ser independentemente selecionado entre fenila, piridila, -C3.4-alquila e ciclo-hexila.
De acordo com um aspecto da invenção Rl pode ser independentemente selecionado entre -C3. 6cicloalquila e -C3_4alquila. Num aspecto específico Rl pode ser independentemente selecionado entre -C3. 4- alquila e ciclo-hexila.
De acordo com um aspecto da invenção, M pode ser independentemente selecionado entre -C(O)-, - C(H2)-, -CH(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação.
De acordo com um aspecto da invenção, R2 pode ser independentemente selecionado entre hidrogênio, halo, e -CN.
De acordo com outro aspecto da invenção R2 é um grupo D selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, tiazolila, naftila, - N(CH3)2, quinoxalinila, -CN, oxipiridinila, - CH3, t-butila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila.
De acordo com um aspecto da invenção G pode ser
independentemente selecionado entre -NH2, - CONH2, -Br, -Cl, -CN, -F, -OH, -I, -OCH3, -NO2, t-butila, -COOH, -COOCH3, -OCF3, iso-propila, fenila, - CH3, -C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3.
De acordo com um aspecto da invenção R3 pode ser -OH ou - OCH3.
De acordo com um aspecto da invenção, Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e -OCH3;
Rl é selecionado entre fenila, piridila, -C3.4-alquila e ciclo- hexila; M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, - N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação;
R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, e -CN; D é selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, tiazolila, naftila, -N(CH3 )2, quinoxalinila, -CN, oxipiridinila, -CH3, t-butila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila;
G é selecionado entre -NH2, -CONH2, -Br, -Cl, -CN, -F, -OH, - I, -OCH3, -NO2, t-butila,
-COOH, -COOCH3, -OCF3, isopropila, fenila, -CH3, -C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3; e R3 é-OH ou-OCH3.
De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a um composto, que é selecionado no grupo que consiste de
ácido 3- t-butil-5 -(4-cloro-3-iodobenzoil)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-Butil-5 -(4-t- butil-benzoil)-2- hidróxi-6- metil-
benzóico,
ácido 3- t-Butil-5 -(4-trifluorometóxi- benzoil)-2- hidróxi-6- metil-benzóico,
ácido 3-benzoil~5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -(4-cloro~2-fluorobenzoil)-2~ hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -(4-cloro-3-fluorobenzoil)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-Butil-2,6~diidróxi~ benzóico, ácido 3- t-Butil-5 -(4-cloro-benzoil)-2,6-diidróxi- benzóico, ácido 3- t-butil-5 -(3,4-difluoro-benzoil)-2,6-diidróxi-
benzóico,
ácido 3- t-butil-2,6-diidróxi- 5 -(quinoxalin-2-ilcarbonil)
benzóico,
ácido 3-(4-cloro-benzoil)-5 -ciclo-hexil-2,6-diidróxi- benzóico, ácido 3- t-Butil-5 -[(4-cloro-fenil)-hidroxiimino-metil]-2" hidróxi-6- metil-benzóico,
ácido 5,5'-di-t- butil-4,4'-diidróxi- 3'-(metoxicarbonil)-2,2'- dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 3- t-Butil-5 -(4-fluorobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(4- metilbenzoil)benzóico,
ácido 3 - t-butil-5 -(3,4-diclorobenzoil)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [4- (trifluorometil)benzoil] benzóico,
ácido 3- t-butil-5 -(2,4-diclorobenzoil)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[3-
(trifluorometóxi)benzoil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(3-isopropilbenzoil)-6- metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(3- nitrobenzoil)benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(2-hidroxibenzoil)-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[2- (trifluorometil)benzoil] benzóico, carboxílico
ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2,2'-dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-4-metóxi- 2,2'-dimetilbifenil-3-
ácido 5-t- butil-4- hidróxi- 2,2'-dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-4'-metóxi- 2-metilbifenil-3-
carboxílico
ácido 5-t- butil-4- hidróxi-3'- isopropil-2-metilbifenil~3-
carboxílico
ácido 3',5-di-t- butil-4- hidróxi- 2,5,-dimetilbifenil-3-
carboxílico
ácido 3-anilino-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)amino]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)(metil)amino]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-Butil-5 -[5-(4-clorofenil)-[l?2,4]oxadiazol-3-il]-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-metoxifenil)tio]-6- metilbenzóico,
ácido 3 -t- butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1 -naftiltio)benzóico,
ácido 3-[(2J4-diclorofenil)tio]-6- hidróxi-5 - isopropil-2- metliilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2>4-diclorofenil)tio]-2,6-diidroxibenzóico, ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -( 1 -naftiltio)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-fenil- l,3-tiazol-2-
il)tio] benzóico,
ácido 3- t-butil-2,6-diidróxi- 5 -(1 -naftiltio)benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)tio]-2~ hidróxi-6-
metilbenzóico, ácido 3-(benziltio)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3~(benzilsulfinil)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3-(benzilsulfonil)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1-
naftilsulfonil)benzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-2,6- diidroxibenzóico,
ácido 3-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5 - isopropil-2-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)(etóxi)metil]~2~ hidróxi-6-
( J) metilbenzóico,
ácido 3,5-di-t- butil-2,6-dimetoxibenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2~ hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(piridin-4-iltio)benzóico, ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -(1- naflilsulfonil)benzóico,
ácido 3- t-butil-5 -{[(5-fluoro-l,3-benzotiazol-2-il)metil]tio}-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(3-metoxibenzil)tio]- 6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cianobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(tetraidro-2H-piran-2- ilmetil)tio] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-3-ilmetil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-4-ilmetil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 ~(isobutiltio)~6-metilbenzóico, ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(2-feniletil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil]tio}benzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-2- ilmetil)sulfonil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil]sulfonil} -benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilacetil)benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[fenil(feniltio)acetil]
benzóico,
ácido 3,5-di-t- butil-2-cloro-6-hidroxibenzóico,
ácido 3 -t- butil-5 - [(3,4-difluorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
benzóico,
benzóico,
benzóico, metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2,4,5- triclorofenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - {[4- (trifluorometóxi)fenil] sulfonil} benzóico,
ácido 3-{[3,5-bis(trifluorometií)fenil]sulfonil}-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- 6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- 6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3'-t- butil-4- hidróxi-5'- metil-5 -piridin-3-ilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 3-(l-Benzofuran-2-il)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -(1,1 -dióxido- 1 -benzotien-2-il)-2- hidróxi- 6-metilbenzóico,
ácido 5-t- butil- 3 ',4'-dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil-3 -
carboxílico,
ácido 5-t- butil- 2',4'-dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-
carboxílico, ácido 5-t- butil- 4- hidróxi-2- metil-4'-morfolin-4-ilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 3- t-butil- 2- hidróxi-6- metil-5 -(l-naftil)benzóico, ácido 5-t- butil- 3'-ciano-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 5-t- butil- 4- hidróxi-2-metil-3',5,-bis(trifluorometil) bifenil-3 -carboxílico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(2-naftil) benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -isoquinolin-4-il-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-3-ilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-8-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-6-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-5 -ilbenzóico, ácido 4'- hidróxi-6'-metóxi- 1,1': 3', !"-terfenil^-carboxílico ácido 4,4"-difluoro-4'- hidróxi- I9 1': 3', I1^terfenil-St-
carboxílico
ácido 3- t-butil-4'- hidróxi-5 - metil- 1, 1': 3', l"-terfenil-5
carboxílico, e
ácido 2,6-diidróxi- 3,5-diisopropilbenzóico. De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a um
composto, que é selecionado no grupo que consiste de
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfinil]
benzóico,
benzóico,
benzóico,
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil]
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)tio]
ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-metilfenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfmil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-nitrofenil)suIfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 ~[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)sulfonil]-5 -t- butil-6- hidróxi- 2-metilbenzóico,
ácido 3 - [(4-bromo-3 ~metilfenil)tio] - 5-t- butil-6-hidróxi- 2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromofenil)sulfonil]-5 -t- butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromofenil)tio]-5 -t- butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5 - isopropil-2- metlilbenzóico,
ácido 3-bromo-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-nitrofenil)tio] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilsulfonil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(feniltio)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2,4,5- ^ triclorofeml)sulfmil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6-metil-5 -[(2,4,5-
triclorofenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2,4,5-triclorofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-nitrofenil)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-nitrofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-nitrofeml)sulfonil]
benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-nitrofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-metilfenil)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-metilfenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfmil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-5 -(4-clorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)sulfmil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,5-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)sulfmil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)tio]-2- hidróxi- 6-
metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-diclorofenil)tio]-2~ hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro-2~nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro~2-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 -t- butil-5 - [(4-cloro-3 -nitrofenil)sulfonil] -2-hidróxi- 6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro-3-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 5 - [(4-bromofenil)sulfonil] -2-hi dróxi- 3 - metilbenzóico,
ácido 5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico,
ácido 5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -iodo-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 ~(piridin-4-iltio)benzóico,
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -(1 naftilsulfonil)benzóico,
ácido 3- t-butil-5 - {[(5-fluoro- l,3-benzotiazol-2-il)metil]tio} -2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(3- metoxibenzil)tio]-6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cianobenzil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2-hidróxi- 6-metil-5 -[(tetraidro-2H-piran-2- ilmetil)tio] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-3-ilmetil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-4~ilmetil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(isobutiltio)-6-metilbenzóico, ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(2-feniletil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil]tio} -benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-2- ilmetil)sulfonil] benzóico,
ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)tio]
benzóico,
ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - {[2-
(trifluorometil)benzil]sulfonil}-benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilacetil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[fenil(feniltio)acetil]
benzóico, ácido 3,5-Di-t- butil~2-cloro-6-hidroxibenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 -t- butil-2-hidróxi- 6- metil-5 - [(2,4, 5 -triclorofeni l)sulfonil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [4- (trifluorometóxi)fenil] sulfonil} benzóico, ácido 3-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5 -t- butil-6-
hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-
6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi» 6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -[(3,5-diclorofenil)suIfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3!-t- butil-4- hidróxi-5'- metil-5 -piridin-3~ilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 3-(l-Benzofuran-2-il)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5 -(1,1 -dióxido-l-benzotien-2-il)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 5-t- butil- 3V4' -dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 5 -t- butil-2\4'-dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil-3 - carboxílico,
ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2- metil-4'~morfolin-4-ilbifenil-3-
carboxílico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1-naftil) benzóico, ácido 5-t- butil-3'-ciano-4» hidróxi-2-metilbifenil-3~
carboxílico,
ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2- metil-3',5'- bis(trifluorometil)bifenil-3-carboxílico,
ácido 3-t~butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(2-naftil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -isoquinolin-4-il-6-metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-3-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-8-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6~metil-5 -quinolin-6-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2-hidróxi- 6- metil-5 -quinolin-5 -ilbenzóico, ácido 4'- hidróxi-6'-metóxi- 1,1 3',Γ'- terfenil-5'-carboxílico
ácido 4,4M-difluoro-4'- hidróxi- 1,1': 3', r-terfenil-5'-
carboxílico
ácido 3-t- butil- 4'- hidróxi-5 - metil-,1': 3',Γ- terfenil-5'-
( carboxílico, e
ácido 2,6-diidróxi- 3,5-diisopropilbenzóico,
para uso em terapia..
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto da invenção é, por exemplo, um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica que forneça um cátion fisiologicamente aceitável.
Alguns compostos de fórmula I podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos esses isômeros, ópticos, diastereoisômeros e isômeros geométricos. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I como acima definido bem como a sais dos mesmos. Sais para uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula I.
Deve ser entendido que a presente invenção refere-se a toda e qualquer forma tautomérica dos compostos de fórmula I. Composição farmacêutica
De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes.
A composição pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica, por exemplo, como pomada, adesivo ou creme ou para administração retal, por exemplo, como supositório.
Em geral, as composições acima podem ser preparadas de maneira convencional usando um ou mais excipientes convencionais, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e/ou carreadores inertes.
Doses diárias adequadas dos compostos de fórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo o homem, são aproximadamente de .0,01 a 250 mg/kg de peso corporal em administração peroral e de cerca de .0,001 a 250 mg/kg de peso corporal em administração parenteral. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia em uma larga faixa e vai depender de vários fatores como da indicação relevante, gravidade da doença a ser tratada, da via de administração, da idade, peso e sexo do paciente e do composto particular a ser usado, e pode ser determinada por um médico. Uso Médico
Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós- herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma;
distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
A invenção refere-se a compostos de fórmula I definidos acima, para uso em terapia; para fins de clareza são também incluídos:
2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfinil]
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil]
ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4~nitrofenil)tio]
ácido 2-hidróxi-3 - metil-5 - [(4-metilfenil) sulfonil]benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfinil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)sulfonil]-5- t-butil-6- hidróxi- 2-metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)tio]-5- t-butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico, ácido 3-[(4-bromofenil)sulfonil]-5- t-butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-bromofenil)tio]-5- t-butil-6- hidróxi-2-
metilbenzóico,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]~6» hidróxi-5- isopropil-2-
metilbenzóico,
ácido 3-bromo-5- t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(fenilsulfonil)benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(feniltio)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil~5-[(2,4,5- triclorofenil)sulfinil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5- triclorofenil)sulfonil] benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5-triclorofenil)tio]
benzóico,
( benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2-nitrofenil)sulfonil]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2-nitrofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-nitrofenil)sulfonil]
benzóico,
benzóico,
benzóico,
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-nitrofenil)tio]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil]
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfmil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenü)sulfonil]
benzóico,
ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)tio]
benzóico,
ácido 3- t-butil-5-(4~clorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfmil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5~[(2,4-dinitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(2,5-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 - t-butil-5- [(3,4-diclorofenil)sulfonil] -2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 - t-butil-5- [(3,4-diclorofenil)tio] -2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
ácido 3- t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- ácido 3- t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3 - t-butil-5- [(4-cloro-3 -nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6~
metilbenzóico,
ácido 3- t-butil-5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-6-
metilbenzóico,
ácido 5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 5-[(4-bromofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 5- [(4~clorofenil)sulfonil] -2-hidróxi-3 -metilbenzóico, ácido 5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, e ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5-iodo-6-metilbenzóico. A invenção refere-se a compostos de fórmula I definidos acima, para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
A presente invenção especificamente refere-se a compostos de fórmula I definidos acima, para uso no tratamento de síndrome de dor neuropática.
A presente invenção refere-se também ao uso de um composto de fórmula I definido acima, na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
Um modo de realização da invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a fórmula I no tratamento de síndrome de dor neuropática.
Outro modo de realização da invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, para fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome de dor neuropática.
A invenção também provê um método de tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
Especificamente, a presente invenção fornece um método de tratamento de síndrome de dor neuropática.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem, além disso, ser usados como analgésico, anticonvulsivo, relaxante muscular, antiinflamatório, promotor de fertilidade, ou como contraceptivo masculino ou um agente anti-hipertensivo.
A dose exigida para o tratamento terapêutico ou preventivo de um distúrbio particular será necessariamente variada dependendo do paciente tratado, da rota de administração e da gravidade da doença a ser tratada.
No contexto do presente relatório, o termo "terapia" e "tratamento" inclui prevenção e/ou profilaxia, a não ser que haja indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser considerados da mesma forma. Uso não médico
Além de seu uso em medicina terapêutica, os compostos de fórmula I, ou sais, solvatos ou sais solvatados dos mesmos, são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame. Métodos de Preparação
Outro aspecto da presente invenção provê processos para preparo de compostos de fórmula I5 ou sais, solvatos ou sais solvatados dos mesmos. Processos para preparação dos compostos da presente invenção são aqui descritos.
Na descrição a seguir desses processos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos protetores adequados serão adicionados, e subseqüentemente removidos dos vários reagentes e intermediários de uma maneira que será prontamente entendida por um especialista na arte da síntese orgânica. Procedimentos convencionais para uso desses grupos protetores, bem como exemplos de grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Síntese" (Grupos protetores em Síntese Orgânica, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Deve também ser entendido que uma transformação de um grupo ou substituinte em outro grupo ou substituinte por manipulação química pode ser realizada em qualquer produto intermediário ou final da via sintética em direção ao produto final, sendo o tipo de transformação limitado somente por incompatibilidade inerente de outras funcionalidades carregadas pela molécula nesse estágio às condições ou reagentes empregados na transformação. Tais incompatibilidades inerentes e modos de evitá-las realizando transformações e etapas sintéticas numa ordem adequada, será prontamente entendida pelo especialista da arte da síntese orgânica. Exemplos de transformações são fornecidas abaixo, e deve ser entendido que as transformações descritas não são somente limitadas aos grupos genéricos ou substituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referências e descrições de outras transformações adequadas são dadas em "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" (Transformações orgânicas abrangentes - Um guia para Preparações de Grupos Funcionais) R. C. La» rock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referências e descrições de outras reações adequadas são descritas em manuais de química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry" (Química Orgânica Avançada), Março, quarta edição McGraw Hill (1992) ou, Organic Síntese" (Síntese Orgânica), Smith, McGraw Hill, (1994). Técnicas para purificação de intermediários e produtos finais incluem, por exemplo, cromatografia direta ou de fase reversa em coluna ou prato rotativo, recristalização, destilação e extração líquido-líquido ou sólido-líquido, que serão prontamente entendidas por um especialista na arte. As definições de substituintes e grupos são como na fórmula I exceto onde definido de maneira diferente. O termo "temperatura ambiente" deve significar, a não ser que especificado o contrário, uma temperatura entre 16 e 25°C.
Preparação de Produtos Finais Um processo para preparar um composto de fórmula I, em que
Y, RI, R2, e R3 são, a não ser que indicado o contrário, definidos como na fórmula I, consiste de:
a) <image>image see original document page 39</image>
i) Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), em que W é um halogênio, como Cl, Br ou F, ou um grupo de saída adequado, como trifluorometanossulfonilóxi, 4-toluenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi ou hidróxi. A reação é realizada em um solvente adequado como diclorometano, dicloroetano, nitrometano, e vantajosamente na presença de um ácido de Lewis como AlCl3, AlBr3, Al(OR)3, BF3, BCl3, BBr3, ZnCl2, FeCl3, FeBr3; ou
<image>image see original document page 40</image>
ii) de um composto opcionalmente protegido de fórmula (II) com um composto de fórmula (IV), em que η é O, 1 ou 2, o é O, 1 ou 2, e W é um halogênio como Cl, Br ou F. Quando η = O ou 1 o produto da primeira etapa pode ser oxidado por tratamento com um reagente de oxidação como ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio, NaIO4, KMnO4, PhICl2 ou t-BuOCl. A reação é realizada em um solvente adequado como diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano, dimetilformamida, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis como AlCl3, AlBr3, Al(OR)3, BF3, BCl3, BBr3, ZnCl2, FeCl3, ou FeBr3, e quando n=0, vantajosamente na presença de uma base como piridina, lutidina, trietilamina ou base de Hünig em temperaturas entre -IO0C até refluxo, b) <image>image see original document page 40</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (V) com um reagente organometálico de fórmula (VI), em que Hal é um halogênio, por exemplo Br ou I; ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo metanossulfonilóxi, 4-toluenossulfonilóxi, ou trifluorometanossulfonilóxi, e Met é um grupo metálico adequado, por exemplo, cobre, lítio, um reagente organoboro como -B(OH)2, -B(OPri)2 ou -B(Et)2, na presença de uma atmosfera de monóxido de carbono ou nitrogênio seco, e na presença de um catalisador metálico como paládio ou níquel, por exemplo [1,1- bis(difenilfosfmo) ferroceno]dicloro-paládio(II),
tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), cloreto de níquel (II), brometo de níquel (II) ou bis(trifenilfosfina)- cloreto de níquel (II), e opcionalmente na presença de um ligante adicional como di-t-butilfosfíno pentafenilferroceno ou 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetóxi-bifenila na presença de um solvente inerte ou diluente adequado, por exemplo tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, anisol, metanol ou etanol. Quando Hal é Br, iodeto de potássio pode ser preferivelmente utilizado como aditivo. A reação é preferivelmente realizada na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, fluoreto de potássio, fosfato de potássio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina ou morfolina, e convenientemente em uma temperatura na faixa de, por exemplo 10 a 250°C, preferivelmente na faixa de 60 a 120°C. A realização da reação na presença de monóxido de carbono fornece compostos onde M é um grupo carbonila, ( ) enquanto a realização da reação na ausência de monóxido de carbono fornece
compostos onde M é uma ligação simples.
c)<image>image see original document page 41</image>
Reação de um halofenol opcionalmente protegido de fórmula (V) com uma amina de fórmula (VII), em que Hal é um halogênio, por exemplo, Br ou I; ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo metanossulfonilóxi, 25 4-toluenossulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi, e na presença de um catalisador metálico como paládio ou níquel, por exemplo bis(dibenzilideno- acetona)platina(O), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), cloreto de níquel (II), brometo de níquel (II) ou bis(trifenilfosfma)- cloreto de níquel (II), e opcionalmente na presença de um ligante adicional como di-t-butilfosfino pentafenilferroceno ou 2-diciclo- IiexilfosfLno-S',6'- dimetoxibifenila na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, anisol, metanol ou etanol. Quando Hal é Br, iodeto de potássio pode ser opcionalmente usado como aditivo. A reação é preferivelmente realizada na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, fluoreto de potássio, fosfato de potássio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina ou morfolina, e convenientemente em uma temperatura na faixa de, por exemplo 10 to 250°C, preferivelmente na faixa de 60 a 120°C.
<image>image see original document page 42</image>
Reação de um intermediário de fórmula (VIII), por aquecimento em um solvente adequado, por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, N,N- dimetil- propileno-uréia, tolueno, xileno, tetracloroetano em temperaturas entre 30°C e refluxo, para fornecer um composto de fórmula (IX).
e) <image>image see original document page 43</image> Reação de um halofenol opcionalmente protegido de fórmula (V) com um mercaptano de fórmula (X), em que Hal é um halogênio por exemplo Br ou I; ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo metanosulfonilóxi, 4- toluenosulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi, na presença de um catalisador metálico como derivados de Cu(I) como CuClj CuBr, CuI, Cu(OCF3) e na presença de uma base adequada como carbonato alcalino, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente ou mistura de solventes adequado(a), por exemplo misturas de Ci-ôdióis e Ci-óalcoóis como etileno ou propileno glicol e 1- propanol, 2- propanol ou t-butanol por aquecimento em uma atmosfera inerte em temperaturas entre 30°C e refluxo, para fornecer um composto de fórmula (XI).
O produto da primeira etapa pode, então, opcionalmente ser oxidado por tratamento com um reagente de oxidação como ácido m- cloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio, NaIO4, KMnO^ PI1ICI2 ou t- BuOCl para fornecer um sulfóxido ou sulfona. h)
<image>image see original document page 43</image>
(XV)
Reação de um cresol ou resorcinol opcionalmente protegido de fórmula (XV) com uma base adequada como n-Butillítio, sódio metálico, carbonato de sódio, de potássio ou de césio, hidrogenocarbonato de sódio, de potássio ou de césio ou hidróxido de sódio, de potássio ou de césio e dióxido de carbono em um solvente adequado, como hexano, pentano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou piridina em temperaturas entre -78°C e refluxo, opcionalmente em uma atmosfera inerte para fornecer um composto de fórmula (XVI). j)
<image>image see original document page 44</image> Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (XVIII) com um agente de redução adequado como boroidreto de sódio, BH3- THFj complexo borano-metilsulfeto ou por hidrogenação catalítica com um catalisador adequado, por exemplo, paládio-em-carbono em um solvente adequado como metanol, etanol, tetraidrofurano ou acetato de etila para fornecer um composto de fórmula (XIX), onde R4 é hidrogênio ou C^alquila. k)<image>image see original document page 44</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (XVIII) com cloridrato de hidroxilamina opcionalmente substituído na presença de uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio em um solvente como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou tolueno com remoção de água em temperatura de refluxo usando, por exemplo, uma purga Dean-Stark para fornecer um composto de fórmula (XX) onde R4 é hidrogênio, Ci^alquila ou um grupo arila opcionalmente substituído. 1)
<image>image see original document page 45</image> Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (XXX) com um eletrófilo adequado, por exemplo, um halogeneto ou sulfonato na presença de uma base adequada por exemplo trietilamina, base de Hünig, DBU, carbonato de sódio ou de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio em um solvente adequado como dimetilformamida em temperaturas na faixa de O0C até refluxo para fornecer um composto de fórmula XXXI. Preparação de intermediários
Processos para preparação dos intermediários requeridos para preparação dos produtos finais incluem: P)
<image>image see original document page 45</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXI com um agente de alquilação como iodeto de metila ou etila, sulfato de dimetila ou brometo de benzila em um solvente adequado como dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou diclorometano na presença de uma base como carbonato de sódio, potássio ou césio ou trietilamina nas temperaturas entre temperatura ambiente e de refluxo para fornecer um composto como XXII onde R5 e R6 são grupos protetores adequados como etila, metila ou benzila.
q)<image>image see original document page 46</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXII com um reagente cianeto adequado como CuCNj em um solvente adequado como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou dimetilsulfóxido em temperaturas entre 50°C e refluxo em atmosfera inerte para fornecer um composto de fórmula XXIII, onde R5 e R6 são grupos protetores adequados como etila, metila ou benzila.
r) <image>image see original document page 46</image> Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXIIIb com cloridrato de hidroxilamina ou um derivado de cloridrato de hidroxilamina protegido na presença de uma base adequada como carbonato de sódio ou de potássio ou trietilamina em um solvente adequado como Ci_ 6alcoóis, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou dimetilsulfóxido em temperaturas entre ambiente e refluxo para fornecer um composto de fórmula XXIV, onde R5 e R6 são grupos protetores adequados como etila, metila ou benzila. <image>image see original document page 47</image> Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXIV com um derivado de ácido carboxílico adequadamente ativado como fluoreto, cloreto ou brometo de ácido, um éster ativado ou um anidrido de ácido misto na presença de uma base adequada como base de Hiinigs trietilamina ou carbonato de sódio, potássio, ou césio em um solvente adequado como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, diclorometano ou dicloroetano em temperaturas entre -IO0C e refluxo para fornecer um composto de fórmula XXV, onde R5 e R6 são grupos protetores adequados como etila, metila ou benzila. t)
<image>image see original document page 47</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXVI com um reagente de iodação adequado como monocloreto de iodo em um solvente adequado como dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, diclorometano ou dicloroetano e em uma atmosfera inerte em temperaturas entre O0C e refluxo para fornecer um composto de fórmula XXVII.
u) <image>image see original document page 48</image> Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXVI com reagentes adequados para tiocianação por exemplo bromo e tiocianato de sódio ou potássio em um solvente adequado como metanol ou etanol em temperaturas entre -50°C e refluxo para fornecer um composto de fórmula XXVIIL
<image>image see original document page 48</image>
Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXVIII com agente redutor, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio ou hidreto de sódio em um solvente adequado como dietil éter ou tetraidrofurano. Em outro exemplo o agente redutor é zinco em um solvente como ácido acético e em ainda outro exemplo a redução é realizada por sulfeto de sódio ou DL-tiotreitol, em um solvente adequado como etanol ou água na presença de um tampão como KH2PO4 ou NaH2PO4. As temperaturas das reações ficam na faixa entre -78 C e refluxo para fornecer um composto de fórmula XXIX.
EXEMPLOS
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. A não ser que indicado o contrário, todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou descritos mais anteriormente na literatura. Produtos finais Exemplo 1
Ácido 3-t-butiI-5-(4-cloro-3-iodobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico
Tricloreto de alumínio anidro (0,270 g) foi suspenso em 3 ml de 1,2-dicloroetano seco, e uma solução de cloreto de 4-cloro-3-iodo-benzoíla (0,650 g) em 3 ml de 1,2-dicloroetano seco foi adicionada em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio seco. Quando todo o tricloreto de alumínio foi dissolvido a solução foi resfriada a -5°C, sendo adicionada uma suspensão de ácido 3-t-butil-2-hidróxi-6- metil-benzóico (0,208 g) em 3 ml de 1,2-dicloroetano seco. A mistura de reação foi agitada a -5 a 0°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em 20 ml de HCl IM enquanto era agitada a 0°C. Esta mistura foi extraída com 3 χ 20 ml 1,2- dicloroetano, o extrato foi lavado com água, seco com sulfato de sódio anidro e então evaporado para fornecer um óleo (0,829 g). Este material foi triturado com éter de petróleo para fornecer um sólido (0,222 g);
1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-c/) δ ppm 1,40 (s, 9 H) 2,46 (s, 3 H) 7,36 (s, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,68 (dd, I H) 8,32 (d, 1 H) 12,03 (s, 1 H); Espectro de massa: M-H+471.
O cloreto de 4-cloro-3-iodo-benzoíla usado como material de partida foi preparado como a seguir: Cloreto de tionila (10 ml) foi adicionado a ácido 4-cloro-3-iodo-benzóico (1,13 g) e a mistura foi refluxada por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para fornecer um sólido (1,20 g); 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,59 (d, 1H) 8,03 (dd, 1H) 8,57 (d, 1H) Exemplo 2-6
Os seguintes compostos foram sintetizados em um método análogo ao Exemplo 1. <table>table see original document page 50</column></row><table> Exemplo 7
Ácido 3-t-butil-2,6-diidróxi-benzóico
4-t-Butil-l,3~resorcinol (J. Org. Chem., 2001, 1935; 3,4 g) e hidrogenocarbonato de potássio (16,1 g) foram adicionados a dimetilformamida seca (150 ml) em um frasco equipado com uma cabeça de destilação. Uma corrente contínua de gás CO2 foi passada no frasco por meio de uma pipeta de Pasteur terminando acima da superfície do líquido. A mistura foi aquecida a 15 O0C com agitação e condensação de refluxo de um dia para o outro. Dimetilformamida restante foi removida via a cabeça de destilação a 150°C e aquecimento do fundido restante continuou até uma corrente estável de gás CO2 por 4 horas. A mistura de reação sólida foi deixada ficar em temperatura ambiente de um dia para o outro e então particionada entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). Fases foram separadas e água (30 ml) foi acrescentada à fase de acetato de etila e esta mistura foi, então acidificada a pH 2 usando HCl 6M. A fase acetato de etila foi seca e evaporada para fornecer o produto cristalino (4,07 g) Ή NMR: (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,34 (s, 9 Η) 6,32 (d, 1 Η) 7,29 (d, 1 Η) Exemplo 8
Ácido 3-t-butil-5-(4-cloro-benzoil)-2,6-diidróxi-benzóico
Éster metila de ácido 3-t-butil-5-(4-clorobenzoil)-2,6-diidróxi- benzóico (0,194 g) foi dissolvido em dimetilformamida (4 ml) e esta solução foi misturada com uma solução de tiofenolato de sódio (0,350 g) em dimetilformamida (2,65 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. Esta mistura foi aquecida a IOO0C em um reator de microondas por 1 h e 15 minutos e, então deixada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com ácido acético glacial (20 ml) e xileno (50 ml), evaporada até secura a 70°C e então diluída com xileno (50 ml) e novamente evaporada até secura para fornecer um sólido (0,530 g). Este sólido foi suspenso em acetato de etila, filtrado e evaporado para fornecer 0,413 g de um sólido. Uma parte deste material (0,316 g) foi dissolvida em dimetilformamida (1 ml) e purificada por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas duas vezes de água / acetonitrila, dissolvidas em água e então seca por congelamento para fornecer o produto como sólido (0,0917 g), 1HNMR: (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 7,41 - 7,48 (m, 3 H) 7,69 (d, 2 H); Espectro de massa: M-Hf 347. O material de partida para este composto foi preparado como a seguir: Éster metila de ácido 3-t-Butil-5-(4-cloro-benzoil)-2>6-diidróxi-benzóico
Tricloreto de alumínio anidro (0,415 g) foi suspenso em dicloroetano seco e grumos foram esmagados usando um bastão de vidro. Esta suspensão foi agitada em um frasco fechado em uma temperatura ambiente e cloreto de 4-clorobenzoíla (0,420 ml) foi acrescentado e a mistura agitada por 15 minutos para fornecer uma solução clara. A mistura de reação foi resfriada a -IO0C e uma solução de éster etila de ácido 3~t-Butil-2,6- diidróxi-benzóico (0,350 g) em dicloroetano seco (2 ml) foi acrescentada e esta mistura agitada a - 10°C por 3 dias. A mistura de reação foi particionada entre diclorometano (50 ml) e HCl IM (50 ml) e a fase orgânica lavada duas vezes com HCl IM (50 ml) e uma vez com água (50 ml). Os extratos combinados de HCl e água foram re-extraídos como diclorometano (20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para fornecer um óleo (0,809g) que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel, usando heptano/acetato de etila (95/5) como eluente. Frações contendo o produto foram juntadas e evaporadas para fornecer um sólido (0,240 g). Espectro de massa: M+íf" 363 e 365.
r
Ester metila de ácido 3-t-Butil-2,6-diidróxi-benzóico
Ácido 3-t-Butil-2,6-diidróxi-benzóico (2,1 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido seco (4 ml) em um frasco fechado e trietilamina (3 ml) foi acrescentada em temperatura ambiente. Iodeto de metila (2,1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por três dias. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (50 ml) mais tolueno (50 ml) e água (50 ml) mais solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (50 ml) mais tiossulfato de sódio (0,1 g) e então seca e evaporada para fornecer um óleo (2,21 g). Este óleo foi dissolvido em tolueno (50 ml) mais éter de petróleo (20 ml), lavado duas vezes com ácido acético a 10%, seco e evaporado para fornecer um óleo (1,870 g). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 4,09 (s, 3 H) 6,43 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H).
Os seguintes compostos foram sintetizados com um método análogo ao do Exemplo 8. <table>table see original document page 53</column></row><table> Exemplo 12
Ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxiimino-metil]-2- hidróxi-6- metil-
benzóico
Ácido 3-t-butil-5-(4-cloro-benzoil)-2- hidróxi-6- metil- benzóico (0,035 g) foi dissolvido em dicloroetano (15 ml). Cloridrato de hidroxilamina (0,15 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,1 g) foram adicionados e a mistura foi refluxada com uma purga Dean-Stark com retorno da fase densa por 6 horas. O solvente foi vagarosamente destilado e a mistura aquecida até secura a IOO0C de um dia para o outro. A mistura de reação foi dissolvida/suspensa em metanol (20 ml), filtrada e evaporada. O resíduo (0,07g) foi purificado por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas várias vezes de água/acetonitrila para fornecer o produto como sólido (0,0214 g). 1HNMR: (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,33 - 1,38 (m, 2 H) 1,38 - 1,43 (m, 1 H) 1,87 - 1,98 (m, 9 H) 6,80 - 6,86 (m, 0,7 H) 7,09 - 7,14 (m, 0,3 H) 7,27 - 7,33 (m, 1,4 H) 7,33 - 7,38 (m, 0,6 H) 7,40 - 7,45 (m, 1,4 H) 7,56 - 7,62 (m, 0,6 H)
Espectro de massa: M-H+ 360. Exemplo 13
Metiléster de ácido S^^di-t-butíM^^diidróxi^^^dimetilbifenil-S^'- dicarboxílico
Dimetiléster de ácido 5,5 l-di-t-butil-4,4'-diidróxi-2,2l- dimetilbifenil-3,3 -dicarboxílico (51 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em tetraidrofiirano (0,5 ml), hidróxido de potássio aquoso 1 M (0,7 ml) e água (1 ml) e foi aquecido a 70°C por 1 h. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico, sendo acrescentada salmoura e a mistura extraída com diclorometano (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatória para fornecer éster metila de ácido 5,5,-di-t-butil-4,4,-diidróxi~2,2'-dimetil- bifenil-3,3'- dicarboxílico.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9 H) 1,34 (s, 9 H) 1,91 (s, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 6,88 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 9,84 (s, 1 H) Espectro de massa: (ESI) 428 (M-H+)"
O material de partida para este composto foi preparado como a
seguir:
( ^ Dimetiléster de ácido S^^di-t-butiM^^diidróxi^^^dimetilbifenil-S^^
dicarboílico
Éster metila de ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6-metilbenzóico (0,94 g, 4,23 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), sendo acrescentado bicarbonato de sódio (1,07 g, 12,7 mmol). Dicloroiodato de benziltrimetilamônio (1,47 g, 4,23 mmol) foi acrescentado aos poucos durante 1 hora. A reação foi agitada por mais 1 hora e então a maior parte do metanol foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e foi lavado com tiossulfato de sódio, seguido por salmoura. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografla de coluna fornecendo um sólido amarelado (0,67 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-t/) δ ppm 1,40 (s, 18 H) 2,14 (s, 6 H) 3,95 (s, 6 H) 7,11 (s, 2 H) 11,47 (s, 2 H); Espectro de massa: (EI) 442 (M, 100%), 410 (85%), 395 (28%), 363 (45%), 335 (13%), 189 (13%), 174 (27%).
Os seguintes Procedimentos Gerais foram usados como indicado nos Exemplos 14-32 abaixo: Procedimento gerai IA. Síntese de biaril cetonas.
Metil 3-bromo~5-t-butil-6-metóxi-2-metilbenzoato (52 mg, 0,16 mmol ), o ácido borônico (0,18 mmol), carbonato de potássio (68 mg, 0,50 mmol), e iodeto de potássio (82 mg, 0,50 mmol ) foram misturados em anisol (2 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 min. Após adição de PdCl2(dppf)2 (5 mg, 3%) e borbulhamento com gás monóxido de carbono por 5 min, a mistura de reação foi aquecida em um frasco sob atmosfera de CO a 80°C por 24 horas. O produto bruto foi evaporado em sílica gel e purificado por cromatografla (gradiente de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto de acoplamento Procedimento geral 1B. Síntese de biaril cetonas.
Mesmo procedimento de IA, mas metil 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato foi substituído por 3-t-butil-5-iodo-2-metóxi-6- metilbenzoato de metila e iodeto de potássio. Procedimento geral 2A. Remoção de grupos protetores.
A biaril cetona foi dissolvida em diclorometano e tratada com BCI3 (5-10 eq., solução 1 M em CH2Cl2) a -78°C. A solução foi deixada atingir temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. O reagente em excesso foi decomposto por adição de água e a fase orgânica separada, seca (MgSO<0 e evaporada. O produto bruto foi aquecido no forno de microondas com um excesso de hidróxido de lítio (5-10 eq.) em dimetilformamida / metanol / água (2: 1: 1 ) ou dimetilformamida / água (3:1, 4 mL) a 150°C por 10 a 30 min. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer os compostos do título.
Procedimento geral 2B. Remoção de grupos protetores.
Mesmo procedimento de 2A, mas BCl3 foi decomposto por adição de metanol e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto foi tratado no forno de microondas com dois equivalentes de hidróxido de lítio com relação ao montante de BCl3 usado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer os compostos do título.
Procedimento geral 3A. Síntese de biarilas.
3-bromo-5-t-butil-6-metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol ), o ácido borônico (0,24 mmol, 1,1 a 1,5 eq.) e fluoreto de potássio (27 mg, 0,47 mmol ) foram misturados em tolueno (2 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 min. Após adição de di-t- butilfosfino pentafenilferroceno (Q-phos, 11 mg, 10%) e Pd2(dba)3 (7 mg, 5%), a mistura de reação foi aquecida em um frasco em atmosfera de nitrogênio a 100°C por 12 hrs. O produto bruto foi evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia (gradiente de EtOAc em heptano) para fornecer o produto de acoplamento. Procedimento geral 3B. Síntese de biarilas.
3-bromo-5-t-butil~6-metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol), o ácido borônico (0,32 mmol) e fosfato de potássio (0,10 g, 0,48 mmol ) foi misturado em tolueno (2 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 min. Após adição de 2-diciclo»hexilfosfino-2,,6'- dimetoxibifenila (6 mg, 10%) e Pd2(dba)3 (7 mg, 5%), a mistura de reação foi aquecida em um frasco em atmosfera de nitrogênio a 100°C por 12 horas. O produto bruto foi evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia (gradiente de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto de acoplamento. Procedimento geral 4A. Síntese de diarilaminas.
3~bromo-5-t-butil-6-metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol ), a arilamina (0,16 mmol) e fosfato de potássio (51 mg, 0,24 mmol ) foram misturados em DME (2 mL) e nitrogênio foi borbulhado pela solução por 5 min. Após adição de di-t-butilfosfmo pentafenilferroceno (Q- phos, 11 mg, 10%) e Pd2(dba)3 (7 mg, 5%), a mistura de reação foi aquecida em um frasco sob atmosfera de nitrogênio a IOO0C por 12 hrs. O produto bruto foi evaporado em silica gel e purificado por cromatografia (gradiente de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto. Material de partida:
Ácido 3-Bromo-5-t-butil-6~ hidróxi-2-metilbenzóico foi preparado como indicado no Exemplo 1 de US 4 025 647. Exemplo 14
Ácido 3-t-Butil-5-(4-fluorobenzoiI)-2- hidróxi-6-metiIbenzóico
O procedimento IA foi aplicado usando 3~bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (4- fluorofenil)borônico (25 mg, 0,18 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (12 mg, 21%). Procedimento 2A forneceu o produto (2 mg, 18%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 2,41 (s, 3 H), 7,19- 7,26 (m, 3 H), 7,82 (m, 2 H). Espectro de massa: (M-Hf) 329. Exemplo 15
Ácido 3-t-butiI-2- hidróxi-6- metil-5-(4-metilbenzoil)benzóico.
O procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo~5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (52 mg, 0,16 mmol) e ácido (4- metilfenil)borônico (24 mg, 0,18 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (12 mg, 20%). Procedimento 2A usando tetraidrofurano/ MeOH 3:1 em vez de dimetilformamida e partindo de 3»t-butil-2-metóxi-6- metil-5- (4-metilbenzoil)benzoato de metila. (8 mg, 22 μπιοί) forneceu o produto (3 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,41 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,30 (d,J- 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, J- 8,0 Hz, 2 H). Espectro de massa (M-H+) 325. Exemplo 16
Ácido 3-t-butil-5-(3,4-dicIorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O Procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido (3,4- diclorofenil)borônico (69 mg, 0,36 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (50 mg, 37%). Procedimento 2A partindo de 3-t-butil-5-(3,4- diclorobenzoil)-2-metóxi-6-metilbenzoato de metila (22 mg, 54 μηιοί) forneceu o produto (5 mg, 24% ).
1H NMR (400 MHzs METANOL-J4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,45 (s, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,60 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J- 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). Espectro de massa (Μ-2ΚΓ) 379. Exemplo 17
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[4-(trifluorometil)benzoil] benzóico.
O Procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil~6~ metóxi-2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido [4- (trifluorometil)fenil]borônico (66 mg, 0,35 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (27 mg, 21%). Procedimento 2A partindo de 3-t-butil- 2-metóxi- 6- metil-5-[4-(trifluorometil)benzoil]benzoato de metila (27 mg, 66 μηιοί) forneceu o produto (5 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,45 (s, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,81 (d, J- 8,0 Hz, 2 H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 2 H). Espectro de massa: (M-H+) 379. Exemplo 18
Ácido 3-t-butiI-5-(2,4-diclorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico.
O Procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido (2,4- diclorofenil)borônico (66 mg, 0,35 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (64 mg, 52%). Procedimento 2A partindo de 3-t-butil-5-(2,4- diclorobenzoil)-2-metóxi-6-metilbenzoato de metila (64 mg, 0,15 mmol) forneceu o produto (31 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 2,71 (s, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 7,39 (d, J- 8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J= 8, 2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J- 2 Hz, 1 H). Espectro de massa: (M-2H1) 379. Exemplo 19
Ácido 3-t-butiI-2- hidróxi-6- metiI-5-[3-(trifluorometóxi)benzoil] benzóico.
O Procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (82 mg, 0,26 mmol) e ácido [3- (trifluorometóxi)fenil]borônico (59 mg, 0,28 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (43 mg, 39%). Procedimento 2A partindo de 3-t-butil- 2-metóxi- 6- metil-5-[3-(trifluorometóxi)benzoil]benzoato de metila (43 mg, 0,10 mmol) forneceu o produto (22 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,48 (s, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,52 (m, 1H), 7,57- 7,64 (m, 2 H), 7,71 (m, 1 H). Espectro de massa: (M-H+) 395. Exemplo 20
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-(3-isopropilbenzoil)-6-metilbenzóico.
O Procedimento IA foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato (0,11 g, 0,34 mmol) e ácido (3- isopropilfenil)borônico (61 mg, 0,37 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (47 mg, 36%). Procedimento 2A partindo de 3-t-butil-5-(3-iso- propilbenzoil)-2-metóxi-6-metilbenzoato de metila (47 mg, 0,12 mmol) forneceu o produto (9 mg, 21%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,26 (d, J= 7 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 2,47 (s, 3 H), 2,96 (hepteto, J- 7 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,40 (m, 1H), 7,49 (m, 1 H)5 7,56 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H). Espectro de massa: (M-H+ 353. Exemplo 21
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(3-nitrobenzoiI)benzóico.
O Procedimento IB foi aplicado usando 3-t-butil-5-iodo-2- metóxi-6-metilbenzoato de metila (0,22 g, 0,62 mmol) e ácido 3- nitrofenil)borônico (0,11 g, 0,68 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (0,12 g, 52%). Procedimento 2B partindo de 3-t-butil-2-metóxi-6- metil-5-(3- nitrobenzoil)benzoato de metila (62 mg, 0,16mmol) forneceu o produto (19 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,49 (s, 3 H), 7,21 (s, 1 H), 7,75 (m, IH), 8,08 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H). Espectro de massa: (M-Hf) 356. Exemplo 22
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-(2-hidroxibenzoil)-6-metiIbenzóico.
O Procedimento IB foi aplicado usando 3-t-butil-5-iodo-2- metóxi-6-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,27 mmol) e ácido (2- metoxifenil)borônico (46 mg, 0,30 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (47 mg, 47%). Procedimento 2B partindo de 3-t-butil-2-metóxi-
5-(2-metoxibenzoil)-6-metilbenzoato de metila (47 mg, 0,13 mmol) forneceu ( ) o produto (24 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,38 (s,
9 H), 2,43 (s, 3 H), 6,84 (m, 1 H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,33 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H). Espectro de massa: (M-Hft") 327. Exemplo 23
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[2- (trifluorometil)benzoil] benzóico.
O Procedimento IB foi aplicado usando 3-t-butil-5-iodo-2- metóxi-6-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,27 mmol) e ácido [2- (trifluorometil)fenil]borônico (57 mg, 0,30 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (27 mg, 24%). Procedimento 2B partindo de 3-t-butil-2- metóxi-
6- metil-5-[2-(trifluorometil)benzoil]benzoato de metila (27 mg, 66 μηιοί) forneceu o produto (11 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,22 (s, 9 Η), 2,75 (s, 3 Η), 7,17 (s, 1 Η), 7,40 (m, 1 Η), 7,63 - 7,72 (m, 2 Η), 7,81 (m, 1 Η). Espectro de massa: (M-Hf) 379. Exemplo 24
Ácido 5-t-butil-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-carboxílico
O Procedimento 3A foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido fenilborônico (43 mg, 0,35 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (82 mg, 82%). Procedimento 2A forneceu o produto (5 mg, 7%). 1H NMR (400. MHz9 METANOl-J4) δ ppm 1,39 (s, 9 H), 2,35 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 4 H), 7,33 - 7,39 (m, 2 H). Espectro de massa: (M-H+) 283. Exemplo 25
Ácido 5-t-butil-4- hidróxi-2,2 '-dimetilbifenil-3-carboxílico.
O Procedimento 3 A foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (2- metilfenil)borônico (33 mg, 0,24 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (13 mg, 25%). O Procedimento 2A forneceu o produto (4 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-di) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 2,02 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 3 H). Espectro de massa: (M-Hf) 297. Exemplo 26
Ácido 5-t-butil-4- hidróxi-4'-metóxi-2,2f-dimetilbifenil-3-carboxüico.
O Procedimento 3B foi aplicado usando 3»bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (4-metóxi-2- metilfenil)borônico (53 mg, 0,32 mmol) forneceu o produto de acoplamento (63 mg, quant.). O Procedimento 2B partindo de 5-t-butil- 4,4'-dimetóxi-2,2'- dimetilbifenil-3-carboxilato de metila (0,10 g, 0,30 mmol) forneceu o produto (37 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 1,99 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 Η), 3,80 (s, 3 Η), 6,74 (dd, J = 8, 2,5 Hz, 1 Η), 6,80 (d, J - 2,5 Hz, 1 Η), 6,91 (s, 1 Η), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1 Η). Espectro de massa: (M-Hf) 327. Exemplo 27
Ácido 5-t-butil-4,4'-diidróxi-2,2'-dimetilbifenil-3-carboxílico.
Procedimento de acordo com o Exemplo 26 (i.e. para ácido 5-
t-butil-4- hidróxi-4'-metóxi-2,2,-dimetilbifenil-3-carboxílico) mas 5-t-butil- 4,4'-dimetóxi-2,2'-dimetilbifenil-3- carboxilato de metila (85 mg, 0,24 mmol) foi tratado com BCl3 at 25°C por 3 dias, o que subseqüentemente forneceu o produto (40 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,39 (s, 9 H), 1,95 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 6,61 (dd, J = 8, 2,5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J - 8 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H). Espectro de massa: (M-Hf) 313. Exemplo 28
Ácido 5-t-butil-4- hidróxi-4'-metóxi-2-metiIbifenil-3-carboxílico
O Procedimento 3B foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6-
metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (4- metoxifenil)borônico (49 mg, 0,32 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (48 mg, 88%.). O Procedimento 2B com tratamento com BCl3 a ( j 25°C por 3 dias forneceu o produto (13 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, METANOL- d4) δ ppm 1,39 (s, 9 H), 2,35 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 6,92 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H). Espectro de massa: (M- H+) 313. Exemplo 29
Ácido 5-t-butiI-4- hidróxi-3'- isopropiI-2-metilbifenil-3-carboxílico.
O Procedimento 3B foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6-
metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (3- isopropilfenil)borônico (52 mg, 0,32 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (64 mg, quant.). O Procedimento 2A forneceu o produto (29 mg, 49%). 1H NMR (400 MHzj METANOL-^) δ ppm 1,27 (d, J- 7 Hzj 6 Η), 1,40 (s, 9 Η), 2,35 (s, 3 Η), 2,92 (hepteto, J- 7 Hz, 1 Η), 7,02 (m, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,16 (m, 1 Η), 7,28 (m, 1 Η). Espectro de massa: (M-H+) 325. Exemplo 30
Ácido 3',5-di-t-butil-4- hidróxi-l^^dimetilbifenil-S-carboxílico.
O Procedimento 3B foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e ácido (3-t-butil-5- metilfenil)borônico (61 mg, 0,32 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (64 mg, quant.). O Procedimento 2A forneceu o produto (40 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,32 (s, 9 H), 1,40 (s, 9 H), 2,34 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 6,85 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H). Espectro de massa: (M-H+) 353. Exemplo 31
Ácido 3-anilino-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico
O Procedimento 4A foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6-
metóxi-2-metilbenzoato de metila (50 mg, 0,16 mmol) e anilina (14 μΕ, 0,16 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (16 mg, 30%). O Procedimento 2B forneceu o produto (3 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,37 (s, 3 H), 6,52 - 6,62 (m, 3 H), 7,02 - 7,08 (m, 3 H). Espectro de massa: (M-H<+>) 298. Exemplo 32
Ácido 3-t-butil-5-[(4-clorofeniI)amino]-2-hidróxi-6-metilbenzóico.
O Procedimento 4A foi aplicado usando 3-bromo-5-t-butil-6~ metóxi-2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e 4-cloroanilina (41 mg, 0,32 mmol) fornecendo o produto de acoplamento (68 mg, 59%). O Procedimento 2B de 3-t-butil-5-[(4-clorofenil)amino]-2-metóxi-6- metilbenzoato de metila (40 mg, 0,11 mmol) forneceu o produto (11 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 6,49 (m, 2 H), 7,02 (m, 2 H)3 7,08 (s, 1 H). Espectro de massa: (M-H+) 332. Exemplo 33
Ácido 3-t-butil-5-[(4-clorofeniI)(metil)amino]-2- hidróxi-6-metilbenzóico.
O produto intermediário 3-t-butil-5-[(4-clorofenil)amino]-2- metóxi-6- metilbenzoato de metila (28 mg, 77 μιηοΐ) do exemplo 32 foi dissolvido em MeCN (1 mL) com cianoboroidreto de sódio (15 mg, 0,23 mmol) e formaldeído (58 μΕ, 37% (aq.), 0,77 mmol). Ácido acético (16 μΕ) foi acrescentado em duas porções, com duas horas de diferença. A reação foi trabalhada por extração (CH2Cl2 / K2CO3 (aq.)) após 12 h para fornecer o produto metilado (30 mg, quant.). O Procedimento 2B forneceu o produto (9 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz5 METANOL-d4) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 6,40 (m, 2 H), 7,06 (m, 3 H). Espectro de massa: (M-H+) 346. Exemplo 34
Ácido 3-t-Butil-5-[5-(4-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-iI]-2- hidróxi-6- metilbenzóico
Éster metila de ácido 3-t-Butil-5-[5-(4-clorofenil)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-2~metóxi-6-metilbenzóico (15 mg, 0,036 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro. A mistura foi posta sob atmosfera de nitrogênio e resfriada a -72°C. Tricloreto de boro (1M em diclorometano, .0,36 ml, 0,36 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi mantida a - 72°C por Ih. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi extinta por adição de água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (x 2). As fases orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de dimetilformamida (1 ml), metanol (0,5 ml) e água (0,2 ml). Hidróxido de lítio monoidratado (15 mg, 0,36 mmol) foi acrescentado e a mistura de reação foi aquecida at 70°C por 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de fase líquida reversa para fornecer um sólido rosa (1,1 mg, 8%) 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,43 (s, 9 Η) 2,73 (s, 3 Η) 7,63 (d, J - 8,84 Hz, 2 Η) 7,74 (s, 1 Η) 8,19 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η) Espectro de massa: (ESI) 385 (M-H+)-, 387 (M-H+)"
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir:
Éster de metila de ácido 3-t-butil-5-ciano-2-metóxi-6-metilbenzóico
Éster de metila de ácido 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi-2- metilbenzóico (205 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (1,5 ml) e cianeto de cobre (76 mg, 0,85 mmol) foi acrescentado. A mistura de reação foi aquecida a 160°C por 3 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 10-25% de acetato de etila em heptano fornecendo 120 mg (71%) de um óleo marrom.
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-í/4) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 2,42 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H) 7,57 (s, 1 H), 13C NMR (101 MHz, CLOROFÓRMIO-J) δ ppm 17,7, 30,2,
35,1, 52,8, 61,5, 107,8, 118,1, 128,7, 132,5, 139,3, 141,8, 160,4, 167,9. Espectro de massa: (EI) 261 (M, 21%), 214 (100%).
Éster metila de ácido 3-t-Butil-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metóxi-6- metilbenzóico
Éster metila de ácido 3-t-Butil-5-ciano-2-metóxi-6-
metilbenzóico (120 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (5 ml) sendo acrescentado cloridrato de hidroxilamina (108 mg, 1,56 mmol), seguido por bicarbonato de sódio (132 mg, 1,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 20 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio aquosos e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (x 2). A fase orgânica combinada foi seca (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila: heptano 1: 1 para fornecer um sólido branco (160 mg) que foi usado sem purificação adicional (66% puro de acordo com LC-UV 254 nm).
1H NMR (400 MHzi CLOROFÓRMIO-í/) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 2,33 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H) 7,43 (s, 1 H) Espectro de massa: (ESI) 295 (M+H)+ 3 -(amino {[(4-clorobenzoiI)óxi] imino} metil)- 5-t-butil-6-metóxi-2- metilbenzoato de metila
Éster metila de ácido 3-t-Butil~5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2- metóxi-6-metilbenzóico (50 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (1 ml) e diisopropiletilamina (23 μΐ, 0,25 mmol) foi acrescentada. A mistura foi resfriada em água gelada, posta em uma atmosfera de nitrogênio, sendo acrescentado, em gotas, 4-clorobenzoilcloreto (22 μΕ, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min e em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada por evaporação e purificada por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etila a 25% em heptano para fornecer 23 mg do composto título como um filme seco (37% de éster metila de ácido 3-t-butil-5-ciano-2-metóxi-6- metilbenzóico).
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-^) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 2,34 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 7,42 (s, 1 H) 7,45 (d, J - 8,59 Hz, 2 H) 8,02 (d, J = r 8,59 Hz, 2 H) Espectro de massa: (ESI) 433; 435 (MfH)+
V s'
Éster metila de ácido 3-t-butil-5-[5-(4-clorofeniI)-[l,2,41oxadiazoI-3-il]-2- metóxi-6-metilbenzóico
3 -(amino {[(4-clorobenzoil)óxi] imino} metil)-5 -t-butil-6- metóxi-2-metilbenzoato de metila (23 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (5 ml) e foi aquecido a 120°C por 3 h até todo o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado e o produto isolado como um filme seco (15 mg„ 68%) usando cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila 10% em heptano. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 2,50 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 7,53 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η)
13C NMR (101 MHzj CLOROFÓRMIO-J) δ ppm 17,9, 30,6, 35,0, 52,6, 62,0, 121,6, 122,7, 129,5, 129,5, 130,5, 134,9, 140,8 Espectro de massa: (ESI) 415 (M-Ktf")+, 417 (M+tfy Exemplo 35
Ácido 3-t-butiI-2- hidróxi-5-[(4-metoxifenil)tio]-6-metilbenzóico
Uma solução de ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-benzóico (120 mg, 0,58 mmol) e piridina anidra (117 μΕ, 1,4 mmol) em diclorometano anidro (3ml) foi resfriada a O0C sob atmosfera de N2. A solução de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila foi adicionada em gotas por meio de uma seringa e, então, agitada a 0°C por 1,5 horas. A mistura de reação foi armazenada a - 18°C por dois dias. A fase orgânica foi lavada com água (2x5 ml), salmoura (1x5 ml), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas de água / acetonitrila, dissolvidas em água e então secas por congelamento para fornecer o composto título como sólido (55 mg, 28% rendimento).
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 - 1,43 (m, 9 H) 2,43 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,93 - 6,96 (m, 2 H) 7,73 - 7,76 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf" 345.
O material de partida para este composto foi sintetizado como
a seguir:
Cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila A uma suspensão rapidamente agitada de N-clorosuccinimida
(97 mg, 0,7 mmol) em diclorometano anidro (3 ml) foi adicionado, em gotas,
4-metóxi benzenotiol (97 mg, 0,7 mmol) em diclorometano anidro (3 ml) por
meio de uma seringa em atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Início da formação de produto foi indicada pela coloração vermelha intensa da mistura de reação. A mistura foi agitada por 30 min após adição final do tiol. A solução final foi usada bruta na etapa a seguir.
Os seguintes compostos foram sintetizados em analogia com o procedimento acima para sintetização de cloreto de 4- metoxibenzenossulfenila, e usados nos seguintes exemplos como indicado abaixo:
Cloreto de naftaleno-1-sulfenila (usado nos exemplos 36, 39, e .41) foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila partindo de naftaleno- 1 -tiol e com a exceção de que cloreto de tionila foi usado como agente de cloração em vez de N-clorosuccinimida.
Cloreto de 4-Fenil-l,3-tiazol-2-sulfenila (usado no exemplo 40) foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila partindo de 2-fenil-l,3~tiazol-4-tiol e com a exceção de que cloreto de tionila foi usado como agente de cloração em vez de N-clorosuccinimida.
Cloreto de 2,4-Diclorobenzenossulfenila (usado nos exemplos
.37, 38 e 42) foi sintetizado em analogia com cloreto de 4- metoxibenzenossulfenila partindo de 2,4-diclorobenzenotiol. Após 30 min de agitação a mistura de reação foi evaporado a 60°C e 300 mbar por 30 min para obter o produto como um líquido.
Exemplo 36
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(l-naftiltio)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (94 mg, .53% de rendimento) em analogia com exemplo o 35, usando cloreto de naftaleno- 1-sulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 2,72 (s, 3H) .6,92 (d, 1 H) is 7,28 - 7,33 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,67 (d, .1 H) 7,85 - 7,89 (m, 1 H) 8,32 (d, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 365. Exemplo 37
Ácido 3-[(2,4-dicIorofenil)tio]-6- hidróxi-5- isopropil-2-metiIbenzóico O composto título foi preparado e isolado como uma goma (117 mg, 41% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 (dicloroetano foi usado como solvente), usando cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHzs DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, 6 H) 2,58 (s, 3 H) 3,12 - 3,25 (m, 1 H) 6,38 (d, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,26 (dd, 2 H) 7,58 (d, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+369. Exemplo 38
Ácido 3-t-butil-5-[(2,4-diclorofenil)tio]-2,6-diidroxibenzóico
O composto título foi preparado e isolado como uma goma (273 mg, 69% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 (dicloroetano foi usado como solvente), usando cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,31 (s, 9 H) 6,54 (d, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,26 (dd, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 15,68 (s, 1 H) 16,07 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 385. Exemplo 39
Ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-(l-naftiltio)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como um óleo (16 mg, 6% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 (dicloroetano foi usado como solvente), usando cloreto de naftaleno- 1-sulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,10 (d, 6 H) 2,56 - 2,62 (m, 3 H) 3,15 - 3,25 (m, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 1 H, sobreposição com sinal de acetato de atnônio) 7,54 - 7,64 (m, 2 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 8,21 (d, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 351. Exemplo 40
Ácido 3-t-butiI-2- hidróxi-6- metiI-5-[(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)tio] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (26 mg, 14% de rendimento) em analogia com exemplo o 35, usando cloreto de A- Fenil-l,3-tiazol-2-sulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila. 1HNMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 2,82 (s, 3 H) 7,26 (s, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 - 7,44 (m, 2 H) 7,80 - 7,88 (m, 3 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 398. Exemplo 41
Ácido 3-t-butil-2,6-diidróxi-5-(l-naftiltio)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (64 mg, 18% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 (dicloroetano foi usado como solvente), usando cloreto de naftaleno- 1-sulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,29 (s, 9 H) 6,88 (d, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,51 - 7,61 (m, 2 H) 7,65 (d, 1 H) 7,89 - 7,94 (m, 1 H) 8,23 (d, 1 H) 15,57 (s, 1 H) 16,01 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 367. Exemplo 42
Ácido 3-t-butil-5-[(2,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (76 mg, 19% de rendimento) em analogia com exemplo o 35, usando cloreto de 2,4- diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila. 1H NMR (400 MHz5 METANOW4) δ ppm 1,39 (s, 9 H) 2,60 (s, 3 H) 6,46 (d, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,58 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): 383 M-Hf. Exemplo 43
Ácido 3-Benzilsulfanil-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico
Benzil mercaptano (42 μΐ, 0,36 mmol) foi dissolvido em i-
propanol (1 ml). Boroidreto de sódio (9 mg, 0,24 mmol) foi acrescentado e a mistura foi agitada em atmosfera de argônio a temperatura ambiente por 1,5 h. Ácido 3-t-Butil-2- hidróxi-5-iodo-6-metilbenzóico (100 mg, 0,30 mmol), iodeto de cobre (11 mg, 0,06 mmol), etileno glicol (37 mg, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol) foram misturados em i-propanol e a solução de benzil mercaptano foi acrescentada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C sob atmosfera de argônio por 16 h. Benzil mercaptano (25 μΐ, 0,21 mmol), iodeto de cobre (35 mg, 0.18 mmol), etileno glicol (37 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) foram acrescentados e a mistura foi refluxada por 3 h sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado particionado entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi dissolvido e dimetilsulfóxido e purificado por HPLC-prep., para fornecer 12 mg (12%) de um filme seco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) ô ppm 1,23 (s, 9 H) 2,59 (s, 3 H) 3,79 (s, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,11 - 7,21 (m, 4 H); Espectro de massa: (ESI) 329 (M- H+X
Exemplo 43B
Ácido 3-benzilsulfanil-5-t-butil-6- hidróxi-2-metiIbenzóico, procedimento alternativo para preparação
Argônio foi borbulhado através de dimetilformamida anidra (4 ml) por 15 min e a solução foi transferida para um frasco redondo carregado com ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-mercapto-6- metil-benzóico (96 mg, 0,4
mmol) e NaHCOs (101 mg, 1,2 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi adicionado brometo de benzila (273 mg, 1,6 mmol) por meio de uma seringa e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado e água (10 ml) foi acrescentada. A fase aquosa foi 25 extraída com acetato de etila (3x5 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas (MgSO^, filtradas e o solvente foi evaporado para fornecer um óleo (466 mg) que foi purificado por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas de água/acetonitrila, dissolvidas em água e então seca com congelamento para fornecer o produto como uma goma (24 mg, 18% de rendimento).
1H NMR: (400 MHz, DMSCW6) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 2,69 (s, 3 H) 3,77 (s, 2 H) 6,84 (s, 1 H) 7,06 - 7,10 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 329.
(1,0 g, 4,8 mmol) e tiocianato de sódio (1,2 g, 14,4 mmol) em metanol anidro (14 ml) foi dissolvido bromo (0,77 g, 4,80 mmol) dissolvido em metano anidro (14 ml) adicionado em gotas a 0°C. O solvente foi evaporado imediatamente após adição completa de bromo. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 20 ml), salmoura (20 mL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas a partir
de água/acetonitrila, dissolvidas em água e então secas por congelamento para fornecer o produto como sólido (0,65 g, 51% de rendimento). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-<0 δ ppm 1,31 (s, 9 H) 2,75 (s, 3 H) 7,42 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 264 Ácido 34-butil-2-hidróxi-5-mercapto-6- metil-benzóico Argônio foi borbulhado através de uma mistura de etanol (3
ml) e solução aquosa de ICH2PO4 (3 ml, 0,2 M) por 15 min. A esta solução foram adicionados ácido 3-t~butil~2- hidróxi-6- metil-5-tiocianato-benzóico (0,41 g, 1,6 mmol) e DL-ditiotreitol (0,36 g, 2,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 5 0°C por 2 horas e então deixada em temperatura ambiente de
O material de partida para este composto foi preparado como a
seguir:
Ácido 3-t-butil-2-hidróxi-6- metil-5-tiocianato-benzóico
A uma solução de ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-benzóico um dia para o outro. O etanol foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x15 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2M e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (MgSO4)j filtradas e o solvente foi evaporado para fornecer 0,81 g do produto bruto como um sólido branco. O produto foi usado bruto nas etapas seguintes. Espectro de massa (ESI): M-Hf 239. Exemplo 44
Ácido 3-t-butil-5-[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (55 mg, 30% de rendimento) em analogia com o Exemplo 43B (a reação foi realizada em um carrossel de Radley) usando brometo de 2,3-difluorobenila como agente de alquilação em vez de brometo de benzila.
1H NMR (400 MHz, DMSO^6) δ ppm 1,18 (s, 9 H) 2,65 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 6,78 - 6,86 (m, 2 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+365. Exemplo 45
Ácido 3-t-butil-5-[(4-cIorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-metiIbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (39 mg, 21% de rendimento) em analogia com o Exemplo 43B (a reação foi realizada em um carrossel de Radley) usando brometo de 4-clorobenzila como o agente alquilante em vez de brometo de benzila.
1H NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm 1,19 (s, 9 H) 2,69 (s, 3 H) 3,75 (s, 2 H) 6,75 (s, 1 H) 7,01 - 7,06 (m, 2 H) 7,21 - 7,26 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 363. Exemplo 46
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-fenilmetanossulfinilbenzóico
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-iodo-6-metilbenzóico (90 mg, 0,27 mmol), iodeto de cobre (10 mg, 0,05 mmol), etileno glicol (34 mg, 0,54 mmol), benzil mercaptano (35 μΐ, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (112 mg, 0,81 mmol) foram misturados em i-propanol. A mistura de reação foi aquecida at 90°C sob atmosfera de argônio por 5 h. A mistura foi filtrada, diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída (x3) com diclorometano. As fases orgânicas foram concentradas até secura. 50% do bruto foi dissolvido em ácido acético (0,5 ml) e solução a 30% de peróxido de hidrogênio em água (25 μΐ) foi acrescentada. A mistura de reação foi aquecida at 90°C por 1 hora, o solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatória. O composto título (3,6 mg, 8%) foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,21 (s, 9 H) 2,43 (s, 3 H) 3,95 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) 4,08 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) 7,11 - 7,25 (m, 4 H) Espectro de massa: (ESI) 347 (M+H*)* Exemplo 47
Ácido 3-t-Butil-2- hidróxi-6- metil-5-fenilmetanossulfonilbenzóico
Ácido 3-Benzilsulfanil-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico
(12 mg, 36 μιηοΐ) foi dissolvido em ácido acético (1 ml). Solução a 30%» de peróxido de hidrogênio em água (35 μΐ) foi acrescentada e a mistura foi aquecida at 90°C por 30 min até todo o material de partida ser consumido de acordo com LC-MS. A mistura foi concentrada por evaporação e o resíduo foi diluído com metanol e purificado por LC-prep para fornecer 3,5 mg (27%) de um filme seco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,14 (s, 9 H) 2,85 (s, 3 H) 4,34 (s, 2 H) 7,00 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 4 H); 13C NMR (101 MHz, METANOL-J4) δ ppm 18,8, 29,5, 35,5, 62,9, 125,8, 129,3, 129,3, 130,7, 131,7, 132,1, 135,0, 140,7, 165,4; Espectro de massa: (ESI) 361 (M-H+)" Exemplo 48
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(4-metoxifenil)suIfonil]-6-meti!benzóico
A uma solução de ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5~[(4- metoxifenil)tio]-6~metilbenzóico (35 mg, 0,1 mmol) (6) em ácido acético concentrado (2,5 ml) foi adicionada uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio (188 μΐ). A mistura de reação foi aquecida a 95°C por 1 hora resultando em conversão completa. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e co-evaporadas de água/acetonitrila, dissolvidas em água e então secas por congelamento para fornecer o composto título como sólido (7 mg, 18% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 2,58 (s, 3 H) . 3,86 (s, 3 H) 6,96 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 8,33 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+377. Exemplo 49
Ácido 3-t-butil-2-hidróxi-6- metiI-5-(I-naftilsulfonil)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (60 mg, .69% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de 3~t~butil-2- hidróxi-6- metil-5-(l-nafíiltio)benzóico preparado como indicado no exemplo 36.
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 2,43 (s, 3 H) .7,46 - 7,54 (m, 3 H) 7,84 - 7,90 (m, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 8,24 - 8,29 (m, 1 H)
.8,32 (s, 1 H) 8,37 - 8,44 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+397. Exemplo 50
Ácido 3-t-butil-5-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-2,6-diidroxibenzóico.
O composto título foi preparado e isolado como sólido (90 mg, .34% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t- butil~5~[(2,4-diclorofenil)tio]-2,6-diidróxi- benzóico preparado como indicado no exemplo 38.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 7,64 - 7,74 (m, 3 H) 8,18 (d, 1 H) 16,20 - 16,39 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 417, 0 Exemplo 51 Ácido 3-[(2,4-dicIorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5- isopropü-2-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (68 mg, 61% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de 3-[(2,4- diclorofenil)tio]-6- hidróxi-5- isopropil-2- metilbenzóico, preparado como indicado no exemplo 37.
1H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1,15 (d, 6 H) 2,48 (s, 3 H) 3,20 - 3,28 (m, 1 H) 7,71 (dd, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,17 (d, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 401. Exemplo 52
Ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dicIorofeniI)suIfonil]-2- hidróxi-6-metiIbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (45 mg, 76% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de 3-t-butil-5- [(2,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico, preparado como indicado no exemplo 42.
1H NMR (400 MHz, METANOW4) δ ppm 1,44 (s, 9 H) 2,46 (s, 3 H) 7,61- 7,67 (m, 2 H) 8,29 (dd, 1 H) 8,35 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): 415 Μ- Η+
Exemplo 53
Ácido 3-t-butil-5-[(4-cIorofenil)(etóxi)metil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
NaBH4 (9,5 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução de
ácido 3-t-butil-5-(4-clorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico (40 mg, 0,12 mmol) em etanol sendo a mistura agitada durante o final de semana. Água e HCl foram acrescentados procedendo-se, em seguida a extração com acetato de etila (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e
o solvente evaporado. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia rápida (ácido acético/acetato de etila/heptano, 0,01:3:1) e então por HPLC preparatória em uma coluna C8 usando um gradiente de tampão acetato de amônio/acetonitrila como eluente. Frações contendo o produto foram reunidas e secas por congelamento para fornecer o composto título (o rendimento não foi determinado). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,45 (s, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 3,50 (q, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,26 (t, 3 H). Exemplo 54
Ácido 3,5-di-t-butil-2,6-dimetoxibenzóico
n-Butil lítio (1,77 mL, 2,5 M em hexano) foi adicionado a uma solução de 1,5-di-t-butil- 2,4-dimetoxibenzeno (0,92 g, 3,68 mmol) em tetraidroíurano anidro sob N2 a 10°C, sendo a mistura agitada por 90 minutos. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e despejada em CO2 sólido em éter (10 mL). Após 30 minutos, água foi adicionada seguida por solução aquosa concentrada de HCL A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas foram combinadas e extraídas duas vezes com NaOH (solução aquosa a 2 M). As fases aquosas foram combinadas, acidificadas com HCl concentrado e extraídas com DCM. A solução de DCM foi seca com MgSO4 e o solvente evaporado para fornecer o produto do título em 350 mg (32%) de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,39 (s, 1 H), 3,88 (s, 6 H), 1,39 (s, 18 H), Espectro de massa: m/z M+H 295, M-H 293 Exemplo 55
Ácido 3-t-butil-5-[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (55 mg, 30% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 usando cloreto de 3,4- difluorobenzenossulfenila em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1HNMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,18 (s, 9 H) 2,65 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 6,78 - 6,86 (m, 2 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+365.
Cloreto de 3,4-difluorobenzenossulfenila foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzeno- sulfenila (material de partida para ο exemplo 35) partindo de 3,4-difluorobenzeno-tiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N- clorosuccinimida. Exemplo 56
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(piridin-4-iltio)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (26 mg, 14% de rendimento) em analogia com o exemplo 35 usando cloreto de piridina-4-sulfenila em vez de brometo de benzila.
iH NMR (400 MHz, clorofórmio-J) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 2,63 (s, 3 H) 7,13 (d, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 8,41 (d, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-H<+>316.
Cloreto de piridina-4-sulfenila foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de piridina-4-tiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N-cloro-succinimida. Exemplo 57
Ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-(l-naftÜsuIfoniI)benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (35 mg, 100% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6-metil-5-(l~naftiltio)benzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,21 (d, 6 H) 2,48 (s, 3 H, sobreposição com o sinal de dimetilsulfóxido) 3,22 - 3,34 (m, 1 H, sobreposição com o sinal de água) 7,51 - 7,61 (m, 2 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,04 - 8,08 (m, 1 H) 8,22 - 8,28 (m, 2 H) 8,32 (d, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-H+ 383. Exemplo 58
Ácido 3-t-butil-5-{[(5-fluoro-l,3-benzotiazol-2-il)metil]tio}-2- hidróxi-6- metilbenzóico.
O composto título foi preparado e isolado como sólido (15 mg, 18% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando 2- (bromometil)-5-fluoro-l,3-benzotiazol em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHzi DMSO-J6) δ ppm 1,09 (s, 9 H) 2,58 (s, 3H), 4,43 (s, 2 H) 7,18 (s, 1 H), 7,31 (dt, 1 H), 7,70 (dd, 1 H) 8,09 (dd, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-Hf 404. Exemplo 59
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(3-metoxibenzil)tio]-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como um óleo (99 mg, 55% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando brometo de 3-metoxibenzila em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 2,68 (s, 3 H) 3,63 (s, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 6,53 - 6,56 (m, 1 H) 6,67 - 6,75 (m, 2 H) 6,86 (s, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-Hf 359. Exemplo 60
Ácido 3-t-butiI-5-[(2-cianobenzil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (75 mg, 42% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando brometo de 2- cianobenzila em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ. ppm 1,17 (s, 9 H) 2,64 (s, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 6,78 (s, 1 H) 7,07 - 7,11 (m, 1 H, sobreposição com um sinal de NH4OAc) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,70 - 7,73 (m, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-Hf 354. Exemplo 61
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metiI-5-[(tetraidro-2H-piran-2-iImetü)tio] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (75 mg, 42% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando 2- (bromometil)tetraidro-2//-piran em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,19 (m, 1 H) 1,32 (s, 9 H) 1,34 - 1,46 (m, 3 H) 1,67 - 1,79 (m, 2 H) 2,52 - 2,59 (m, 1 H) 2,62 - 2,70 (m, 4 H) 3,13 - 3,22 (m, 2 H, sobreposição com sinal de água) 3,81 - 3,88 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-H+337. Exemplo 62
Ácido 3-t-butiI-2- hidróxi-6- metil-5-[(piridin-3-ilmetiI)tio] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (29 mg, 18% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando 3- (bromometil)piridina em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,19 (s, 9 H) 2,62 (s, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 6,84 (s, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H, sobreposição com sinal de acetato de amônio) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 8,33 - 8,41 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-rf" 330. Exemplo 63
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(piridin-4-iImetil)tio] benzóico
í ^ O composto título foi preparado e isolado como sólido (16 mg,
10% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando 4- (bromometil)piridina em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm 1,19 (s, 9 H) 2,56 (s, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,07 - 7,10 (m, 2 H) 8,38 - 8,43 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-Hf 330. Exemplo 64
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-(isobutiltio)-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (78 mg, 53% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando isobutilbrometo em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
]H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,94 (d, 6 H) 1,31 (s, 9 H) 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 2,50 (m, 2 H, sobreposição com sinal de dimetilsulfóxido) 2,67 (s, 3 H) 7,17 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H4" 295. Exemplo 65
Ácido 3-t-butil-l- hidróxi-6- metil-5-[(2-feniIetil)tio]benzóico
O composto título foi preparado e isolado como uma goma (52 mg, 30% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando (2- bromoetil)benzeno em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMS(W6) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 2,58 (s, 3 H) 2,76 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 7,16 - 7,30 (m, 5 H) 7,33 (s, 1 H); Espectro de massa (ESI): M- H+343. Exemplo 66
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6-metiI-5-{[2-(trifluorometil)benzil]tio}- benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (88 mg, 44% de rendimento) em analogia com o exemplo 43 B usando brometo de 2- trifluorometilbenzila em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley).
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 2,65 (s, 3 H) 3,92 (s, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,08 (m, 1 H, sobreposição com sinal de acetato de amônio) 7,39 - 7,51 (m, 2 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 397. Exemplo 67
Ácido 3-t-butiI-5-[(2,3-difluorobenziI)sulfoniI]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (29 mg, 53% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de 3-t-butil-5- [(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,17 (s, 9 Η) 2,89 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,10 - 7,18 (m, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H" 397.
Exemplo 68
Ácido 3-t-butiI-5-[(4-clorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (18 mg, 51% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de ácido 3-t- butil-5-[(4-clorobenzil)tio]~2- hidróxi-6- metil- benzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,17 (s, 9 H) 2,88 (s, 3 H) 4,43 (s, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 3 H) 7,27 - 7,32 (m, 2 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 395.
Exemplo 69
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(piridin-2-ilmetiI)sulfoniI] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como um óleo (5
mg, 25% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(piridin-2-il- metil)tio] benzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,18 (s, 9 H) 2,85 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 Q H) 7,19 (s, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 8,38 - 8,42 (m, 1 H); Espectro de massa (ESI): M-H+ 362. Exemplo 70
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-metiIbenzil)sulfonil] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (49 mg, 48% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-metilbenzil)tio] benzóico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,19 (s, 9 H) 2,19 (s, 3 H) 2,88 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 6,83 - 6,90 (m, 2 H) 7,04 - 7,16 (m, 2 H, sobreposição com sinal de acetato de amônio) 7,21 (s, 1 H, sobreposição com sinal de acetato de amônio); Espectro de massa (ESI): M-Itr 375. Exemplo 71
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-metilbenziI)tio] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como uma goma (113 mg, 66% de rendimento) em analogia com o exemplo 43B usando brometo de 3-metilbenzila em vez de brometo de benzila (a reação foi realizada em um carrossel de Radley). Espectro de massa (ESI): M-H+ 343. Exemplo 72
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metiI-5-{[2-(trifluorometil)benzil]suIfonil}- benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (49 mg, .64% de rendimento) em analogia com o exemplo 47 partindo de ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5-{[2-(trifluoro- metil)benzil]tio}-benzóico. H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,22 (s, 9 H) 2,86 (s, 3 H) 4,59 (s, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 7,52 - 7,64 (m, 2 H) 7,72 (d, 1 H). Espectro de massa (ESI): M-H+ 429. Exemplo 73 e Exemplo 74
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(feniiacetil)benzóico e Ácido 3-t-butil-2-hidróxi-6- metil-5-[fenil(feniltio)acetil] benzóico
Cloreto de fenilacetila (1,37 mL) foi adicionado a uma suspensão de tricloreto de alumínio (1,28 g) em 5 mL de dicloroetano e a mistura agitada em temperatura ambiente por 15 min. A temperatura foi reduzida para -15°C e uma solução de 3-t-butil-2- hidróxi-6-metilbenzoato de metila (1,05 g) em 5 mL dicloroetano foi acrescentada. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro enquanto a temperatura aumentava para - .7°C e então particionada entre diclorometano e ácido clorídrico 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seca, filtrada e concentrada. Cromatografia de sílica gel (acetato de etila em heptanos a 5%) forneceu 3-t- butiI-2- hidróxi-6- metil-5- (fenilacetil)benzoato (l,28g, 75%).%»). Espectro de massa (ESI): M-Hf 339.5.
Tiofenolato de sódio (l,09g) e 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5- (fenilacetil) benzoato de metila (234 mg) foi acrescentado a 3 mL N5N- dimetilformamida e aquecido a 30°C sob atmosfera de N2 por 4,5h e então a agitação continuou a temperatura ambiente de um dia para o outro. Aproximadamente 20 mL de ácido acético e 30 mL de éter de petróleo (175- 210°C) foram adicionados e os solventes foram evaporados a 70°C. Trituração com éter de petróleo forneceu cristais que foram tratados com tolueno. Os sólidos formados foram filtrados, o tolueno foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer dois produtos: Ácido 3~t~butil-2- hidróxi-6- metil-5-(fenilacetil)benzóico (45 mg, 20). 1H NMR (400 MHz5 METANOL-J4) δ ppm 1,36 (s, 9H), 2,56 ( s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,09-7,36 ( m, 5H), 7,51 (s, IH). Espectro de massa (ESI): M-Hf 325,5 e
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-rfeml(feniltio)acetil1 benzóico ( 35 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,27 (s, 9H), 2,45 ( s, 3H)3 5,79 (s, IH), 7,13-7,42 (m, 11H), 7,51, Espectro de massa (ESI): M-Hf 433,5 Exemplo 75
Acido 3,5-Di-t-butil-2-cIoro-6-hidroxibenzóico
2,4-di-t-butil-5-clorofenol (3,85g) e hidróxido de sódio foram adicionados a 35 mL de piridina seca e a mistura aquecida a 80°C até o hidróxido de sódio ser dissolvido. A temperatura foi aumentada até 135°C e cerca de metade da piridina foi destilada da mistura de reação. A temperatura foi reduzida para 115 0C e CO2 foi borbulhado através da solução por 90 min. A temperatura foi reduzida para 90°C e a reação foi deixada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, -30 mL de água foram acrescentados e a solução foi transferida para um funil de separação. 250 mL de água e 250 mL de tolueno foram adicionados ao funil e ο ρΗ da fase aquosa foi ajustado a pH 3. Após extração, a camada orgânica foi lavada com 200 mL de água, ajustada a pH 8 com solução aquosa 2M de hidróxido de sódio, a camada aquosa separada foi acidificada e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para fornecer um sólido amarronzado. O sólido foi recristalizado com ácido acético - água para fornecer o produto (0,74g, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-O δ ppm: 1,34 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 7,30 (s, 1H). Exemplo 76
Ácido 3-t-butil-5-[3,4-difluorofenil)tio]-l- hidróxi-6-metilbenzóico
mg, 99% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 3,4-difluorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4- metóxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,34 (s, 9H), 2,49 (dento do pico de dimetilsulfóxido), 6,75-6,83 (m, 1H), 7,03-7,13(m, 1H), 7,31-7,42 (m, 1H), 7,47(s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-H+SSl.
sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 4- (trifluorometóxi)benzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloraçao em vez de N-clorosuccinimida. Exemplo 77
Ácido 3-t-butil-5-[3,4-difluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
35% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t-
butil-5-[(3,4-difluorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,62-7,75 (m, 2H), 7,92- 8,01(m, 1H), 8,09 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-H+ 383. Exemplo 78
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,61 g
Cloreto de 4-(Trifluorometóxi)benzenossulfenila foi
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,19g, Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5- [(2,4,5-triclorofenil)sulfoniI] benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,19g, 35% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5-tricloro~ 5 fenil)tio] benzóico.
1H NMR (400 MHzs DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), Espectro de massa (ESI): M-Hf 449, 451.
Preparação de ácido 3-t-butil-2-hidróxi-6- metil-5-r2,4,5- triclorofenil)sulfonil"|benzóico é descrito por Brown et al no Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1978), (6), 633-8. Exemplo 79
Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-{[4-
(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}benzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,23 g,
37% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5-{[4-(trifluorometóxi)- fenil]tio}benzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,91- 8,00 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-H4" 431.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir:
Cloreto de 4-(Trifluorometóxi)benzenossufenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo
-2- hidróxi-6- metil-5- {[4-(trifluorometóxi)feniltio}benzóico O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,68g, 99% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 4- (trifluorometóxi)benzenossulfenila em vez de cloreto de 4- metoxibenzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,34 (s, 9H), 2,49 ( dentro do pico de dimetilsulfóxido), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,25-8,33(m, 2H), 7,48 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-Hh 399. Exemplo 80
Acido 3-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5-t-butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (9 mg,
8% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-{[3,5- bis(trifluorometil)fenil]tio}-5-t-butil-6-hidróxi-2-metilbenzóico. IH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,41 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,38(s aparente, 2H), 8,54 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-Hf 483. Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir:
Cloreto de 3, 5-BisftrifluorometiDbenzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de C 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo
de 3,5-bis(trifluorometil)~benzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N-clorosuccinimida. Ácido 3- { r3,5-bis(trifluorometil)fenilltio| -5-t-butil-6-hidróxi-2~ metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,15 g, 15% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 4- (trifluorometóxi)benzenossulfenila em vez de cloreto de 4- metoxibenzenossulfenila. Espectro de massa (ESI): M-H+ 451. Exemplo 81
Acido 3-t-butiI-5- [(2,6-diclorofenil)sulfoniI] -2- hidróxi-6-metilbenzóico O composto título foi preparado e isolado como sólido (23 mg, 6% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-{[3,5- diclorofenil]tio}-5-t-butil-6- hidróxi-2- metil- benzóico. Uma purificação adicional por dissolução do composto em água quente e filtração através de um filtro seringa de 0,45 μηι foi realizada nesta amostra.
1H NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm: 1,37 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,56-7,68 (m, 3H), 8,03 (s, IH). Espectro de massa (ESI): M-H+ 415.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir: Cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 2,6-diclorobenzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N-clorosuccinimida. Ácido 3-{[2,6-diclorofenilltio|-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,41 g, 90% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 2,6- diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila. Espectro de massa (ESI): M-Hf 383. Exemplo 82
r
Acido 3-t-butil-5-[(2,3-diclorofenil)suifonil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (29 mg, 6% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-{[2,3- diclorofenil]tio}-5~t-butil-6~ hidróxi-2- metil- benzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 7,67 (t, IH), 7,98 (dd, IH), 8,06 (s, IH), 8,21 (dd, IH). Espectro de massa (ESI): M-Hf 415.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir: Cloreto de 2,3 -Diclorobenzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 2,3-diclorobenzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloraçao em vez de N-clorosuccinimida.
Acido 3-{r2,3-Diclorofenilltio}-5-t-butil-6-hidróxi-2-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,41 g, 90% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 2,3- diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila. Espectro de massa (ESI): M-tf" 383. Exemplo 83
Ácido 3-t-butil-5-[(2-cIoro-4-fluorofenil)suIfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (255 mg, 59% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3- t-butil-5-[(2-cloro-4-íluorofenil)tio]-2- hidróxi- 6-metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,39 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 7,55 (dt, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,17 (s, IH), 8,21 (dd, 1H). Espectro de massa (ESI): M- C H+ 399.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir:
Cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 2-cloro~4-fluorobenzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N- clorosuccinimida.
Acido 3-t-butil-5-[(,2-cloro-4-fluorofenilN)tiol-2-hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,41 g, 90% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 2- 89
cloro-4-fluorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metóxi- benzenossulfenila.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 6,60 (dd, IH), 7,15 (dt, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H). Espectro de massa (ESI): M-Yt 367.
Exemplo 84
Ácido 3-t-butil-5-[(3-cloro-4-fluorofeniI)suifoniI]-2- hidróxi-6- metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (29 mg, (3 10 6% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t- butil-5~[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2~ hidróxi-6- metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz5 DMSO-J6) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,55 (dt, IH), 7,84 (ddd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M- H+ 399.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados como a seguir:
Cloreto de 3-Cloro-4-fluoro benzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 3»cloro-4-fluorobenzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N- clorosuccinimida. Ácido 3-t-Butil-5-[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2"hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,41 g, 90% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 3- cloro-4-fluoro benzenossulfenila em vez de cloreto de 4- metoxibenzenossulfenila. Espectro de massa (ESI): M-H+ 368. Exemplo 85
Ácido 3-t-butü-5-[(3,5-diclorofenil)suIfoniI]-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,23 g, 90
51% de rendimento) em analogia com o exemplo 48, partindo de ácido 3-t- butil-5-[(3,5-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6-metilbenzóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1,41 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,83 (d, 2H), 8,01 (t, 1H), 8,11 (s, 1H). Espectro de massa (ESI): M-H+ 399. Os materiais de partida para este composto foram sintetizados como a seguir:
Cloreto de 3, 5 -Diclorobenzenossulfenila
O composto título foi sintetizado em analogia com cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila (material de partida para o exemplo 35) partindo de 3,5-diclorobenzenotiol e com a exceção de que cloreto de sulfurila foi usado como agente de cloração em vez de N- clorosuccinimida. Ácido 3-t-Butil-5"[(3,5-diclorofenil)tiol-2- hidróxi-6-metilbenzóico
O composto título foi preparado e isolado como sólido (0,41 g, 90% de rendimento) em analogia com o exemplo 35, usando cloreto de 3,5- diclorobenzenossulfenila em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfenila. Espectro de massa (ESI): M-H+ 383. Exemplo 86
Ácido 3'-t-butil-4- hidróxi-5'- metil-5-piridin-3-ilbifenil-3-carboxílico
3'-t-butil-4-metóxi-5'- metil-5~piridin-3-ilbifenil-3-carboxilato de metila (70 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano e resfriado a - 78°C. Tricloreto de Boro (1M em diclorometano, 1,8 mL, 1,8 mmol) foi acrescentado e a mistura foi mantida a -78°C por 2h. Metanol foi adicionado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em dimetil formamida: água (3:1) (3 mL), hidróxido de lítio (100 mg, 4,1 mmol) foi acrescentado e a mistura foi aquecida a 150°C por 5 min em um sintetizador Smith. HPLC preparatória e secagem por congelamento forneceram o produto 22,5 mg (35% de rendimento).
IH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,32 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,47 (dd, J- 7,78, 4,77 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 2,51 Hz, 1 Η), 8,03 (d, J- 2,51 Hz, 1 Η), 8,11 (dt, J- 7,84, 1,98 Hz, 1 Η), 8,51 - 8,55 (m, J- 4,02 Hz, 1 Η), 8,86 - 8,90 (m, 1 Η). LC-MS: m/z 360 M-l, 362 M+l.
Os materiais de partida para este composto foram sintetizados
como a seguir:
Ácido 3-Bromo-2- hidróxi-5-iodobenzóico Ácido 2- hidróxi-5-iodobenzóico (4 g, 15,15 mmol) em ácido acético (120 mL) foi tratado com bromo (0,86 mL, 16,6 mmol) em ácido acético (30 mL). A mistura foi deixada em temperatura ambiente por 36 h e então despejada em água gelada e filtrada. O sólido foi recristalizado a partir de etanol e água para fornecer 2,85 g (55% de rendimento) do produto. 1H NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm, 8,02 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=2,26 Hz, 1 H).
3-bromo-5-iodo-2-metoxibenzoato de metila
Ácido 3-Bromo-2~ hidróxi-5-iodobenzóico (2,85 g, 8,3mmol) foi dissolvido em dimetil formamida (50 mL) e carbonato de potássio (2,9 g, 20,8 mmol) e iodeto de metila (2,28 mL, 20,8 mmol) foi acrescentado e a mistura foi deixada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. Orgânicos foram coletados e evaporados. Cromatografia com heptano / acetato de etila (0 - 20%) como solventes forneceram o produto 2,3 g (73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,80 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,21 (d, J - 2,26 Hz, 1 H).
3'-t-butil-4-metóxi-5'- metil-5-piridin-3-ilbifenil~3-carboxilato de metila
3-bromo-5-iodo-2-metoxibenzoato de metila (290 mg, 0,78 mmol), tetraquis(trifenilfosfma)paládio (0) (58 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5 mL). Ácido 3-t-butil-5-metilfenilborônico (150 mg, 0,78 mmol) em etanol (1 mL) foi acrescentado junto com carbonato de sódio (2 M em água, 2,5 mL). A mistura foi aquecida a 60°C por 16 h sendo acrescentado, então, ácido piridina-3-borônico (98 mg, 0,8 mmol) seguido por mais tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0) (1 mg, 0,01 mmol). A mistura foi aquecida a IOO0C de um dia para o outro. Após resfriamento a temperatura ambiente e evaporação do solvente o produto foi isolado usando HPLC preparatória para fornecer 70 mg (23% de rendimento). H NMR (400 MHz, DMStW6) δ ppm 1,32 (s, 9 H) 2,37 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H), 7,50 - 7,54 (m, 1 H), 7,83 (d, J- 2,26 Hz, 1 H), 7,92 (d, J- 2,51 Hz, 1 H), 8,04 (dt, J= 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J= 4,89, 1,63 Hz, 1 H), 8,81 (d, J- 1,51 Hz, 1 H). LC-MS: m/z 390 M+l.
Exemplo 87
Acido 3-(l-Benzofuran-2-iI)-5-t-butiI-6- hidróxi-2-metilbenzóico
3-(l-benzofuran-2-il)-5-t-butil-6-metóxi-2-metilbenzoato de metila foi preparado usando o Procedimento geral 3B para síntese de biarilas, ácido benzofuran-2-borônico como ácido borônico e o produto foi isolado usando 0-15% acetato de etila em heptano, 89 mg (87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,11 - 7,14 (m, 1 H), 7,04 - 7,07 (m, 1 H), 6,75 - 6,84 (m, 3 H), 6,31 - 6,32 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,37 Q (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H). GC-MS: m/z 353 M+l.
O produto foi preparado a partir de 3-(l -benzofuran-2~il)-5-t- butil-6-metóxi-2- metilbenzoato de metila usando o procedimento geral 2B para remoção de grupos protetores. Isolamento do produto usando HPLC preparatória forneceu 5,5 mg (7% de rendimento).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1,38 (s, 9 H) 2,60 (s, 3 H), 6,83 (s, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 2 H), 7,36 - 7,39 (m, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,62 (m, 1 H). LC-MS: m/z 323 M-I. Exemplo 88
Ácido 3-t-butiI-5-(l,l-dióxido-l-benzotien-2-il)-2- hidróxi-6-
metilbenzóico 93
Ácido 3-(l-benzotien-2-il)-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico (80 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 mL) e peróxido de hidrogênio (0,48 mL, 4,7 mmol) foi acrescentado em três porções. A mistura foi aquecida a 90°C por lh, resfriada à temperatura ambiente e evaporada. O produto foi isolado usando HPLC preparatória para fornecer 49 mg (56% de rendimento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 2,48 (s, 3 H), 7,41 (d, J= 3,26 Hz, 2 H), 7,58 - 7,62 (m, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,88 (d, J - 8,03 Hz, 1 H). LC-MS: m/z 371 M-I.
O material de partida para este composto foi sintetizado como
a seguir:
3-(l-benzotien-2-il)-5-t-butil-6-metóxi"2-metilbenzoato de metila
O produto foi preparado usando o Procedimento geral 3B para síntese de biarilas, ácido benzotiofeno-2-borônico como ácido borônico e o produto foi isolado usando 0-10% acetato de etila em heptano, 44 mg (41% de rendimento).
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 2,31 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,78 - 7,82 (m, 1 H), 7,83 - 7,87 (m, 1 H). GC-MS: m/z 369 M+l. Ácido 3"(l~Benzotien-2-il)5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico
O produto foi preparado a partir de 3-(l-benzotien-2-il)-5-t- butil-6-metóxi-2- metilbenzoato de metila usando o procedimento geral 2B para remoção de grupos protetores. Isolamento do produto usando HPLC preparatória forneceu 15 mg (37% de rendimento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 2,48 (s, 3 H), 7,30 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,83 (d, J- 7,28 Hz, 1 H), 7,94 (d, J- 7,78 Hz, 1 H). LC-MS: m/z 339 M-I. Exemplo 89 Ácido 5-t-butil-3t,4t-dicloro-4- hidróxi-2-metiIbifeniI-3-carboxílico 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi-2-metilbenzoato de metila (92 mg, 0,29 mmol ) e solução aquosa 2,0 M de carbonato de sódio (292 0,58 mmol ) foram misturados em tolueno anidro (2 mL) em um frasco de microondas. Ácido 3,4-diclorofenilborônico (72 mg, 0,38 mmol) e tetraquis- (trifenilfosfma)paládio (0) (17 mg, 0,015 mmol) foram acrescentados, o frasco foi fechado e purgado com argônio e a reação foi aquecida em um microondas a 90°C por 1 hora. Solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi acrescentada e o produto foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi seca (MgSC>4), filtrada e extraída. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória. As frações contendo produto foram reunidas e o processamento aquoso acima descrito foi repetido para fornecer 66 mg (59% de rendimento) de metil 5-t-butil- 3',4'-dicloro-4-metóxi-2-metilbifenil-3- carboxilato. MS m/z 381, 383 [M+H]+.
O produto da primeira etapa (60 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (2 mL) sob atmosfera de argônio e a solução foi resfriada a -78°C em um banho de acetona/ gelo seco. Uma solução 1,0 M de tricloreto de boro em diclorometano (1,4 mL, 9 eq.) foi adicionada em gotas durante 5 minutos e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente ( Λ por 1 hora. Metanol (2 mL) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi
agitada até não haver mais evolução de gás. O solvente foi evaporado sendo acrescentado hidróxido de lítio monoidratado (126 mg, 3,0 mmol) seguido por uma mistura 3:1 de Ν,Ν-dimetil formamida/água (2 mL). A reação foi aquecida em um microondas a 150°C por 5 minutos. A mistura foi neutralizada com umas poucas gotas de ácido clorídrico concentrado, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória para fornecer 21 mg (38% de rendimento) do composto título. 1H-NMR (DMSCM6: δ ppm l,34(s, 9 H), 2,34 (s, 3 H), 6,93 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H) sobrepondo com 7,35-7,00 (bs, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (d, 1H). MS m/z 351,353 [M-H]". Exemplo 90
Acido 5-t-butil-2,,4,-dicloro-4- hidróxi-2-meti!bifenil-3-carboxílico
5-t-butil-2',4,-dicloro-4-metóxi-2-metilbifenil-3-carboxilato de metila foi preparado pelo procedimento descrito no exemplo 89 exceto pelo fato de ser necessário 1 hora de tempo de reação a IOO0C no microondas. Ácido 2,4-diclorofenil borônico foi usado como ácido borônico para fornecer 63 mg (57% de rendimento) do composto protegido. MS m/z 381, 383 [M+H]+. O composto título foi preparado pelo procedimento descrito no exemplo 89 partindo 5~t-butil-2',4'-dicloro-4-metóxi-2-metilbifenil-3- carboxilato de metila (tempo de reação de 1,5 hora foi necessário na primeira etapa de desproteção) para fornecer 3 1 mg (60% de rendimento) do composto título.
1H-NMR (DMSOii6): δ ppm, l,32(s, 9 H), 2,21 (s, 3 H), 6,71 (s, 1 H), 7,25(dd, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,41 (dd, 7 = 8,16, 2,13 Hz, 1 H), 7,62 (d, J - 2,26 Hz, 1 H). MS m/z 351, 353 [M-H]+. Exemplo 91
Acido 5-t-butil-4- hidróxi-2- metil-4f-morfoIin-4-übifenil-3-carboxílico
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi- íj 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido (4-morfolin-4-
ilfenil)borônico (0,13 g, 0,64 mmol) forneceu 5-t~butil~4-metóxi-2- metil-4'- morfolin-4-ilbifenil-3~carboxilato de metila (52 mg, 41%). O Procedimento 2B forneceu o composto título (10 mg, 21%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,39 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 3,16 (m, 4 H), 3,86 (m, 4 H), 6,99 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H). MS (M+H")370. Exemplo 92
Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metiI-5-(l-naftiI)benzóico
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-Bromo~5-t-butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido 1-naftilborônico (0,11 96
g, 0,64 mmol) forneceu 3-t- butil-2-metóxi-6- metil-5-(l-naftil)benzoato de metila (0,11 g, 93%). O Procedimento 2A forneceu o composto título (20 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-J4) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 7,04 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,41-7,52 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J - 8,5 Hz, 1 H). Espectro de massa (M+H1") 335. Exemplo 93
Acido 5-t-butil-3T-ciano-4- hidróxi-2-metilbifeniI-3-carboxílico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-Bromo-5-t-butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido 3~cianoborônico (94 mg, 0,64 mmol) forneceram 5-t-butil-3'-ciano-4-metóxi-2-metilbifenil-3- carboxilato de metila (45 mg, 42%). O procedimento 2A forneceu o composto título (33 mg, 82%).
1H NMR (400 MHz, METANOL J4) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 7,54-7,61 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H). Espectro de massa (M-Hf) 308. Exemplo 94
Ácido 5-t-butiI-4- hidróxi-2- metil^^S^bisítrifluorometi^bifenil-S- carboxílico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-Bromo-5-t~butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido [3,5- bis(trifluorometil)fenil]borônico (0,17 g, 0,64 mmol) forneceu 5-t-butil-4- metóxi-2- metil-3',5,-bis(trifluorometil)bifenil-3-carboxilato de metila (0,14 mg, quant.). O Procedimento 2A forneceu o composto título (71 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 2,37 (s, 3 H), 7,03 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 7,88 (s, 1 H). Espectro de massa (M-H+) 419.
Exemplo 95
Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(2-naftiH)benzóico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido 2-naftilborônico (0,11 g, 0,64 mmol) forneceu 1-t- butil-2-raetóxi-6- metil-5-(2-naftil)benzoato de metila (0,11 g, 95%). O Procedimento 2A forneceu o composto título (59 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,41 (s, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 7,40 (dd, J - 8,5, 2 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,69 (m, 1 H), 7,82-7,88 (m, 3 H). Espectro de massa (M-H+) 333. Exemplo 96
r
Acido 3-t-butiI-2- hidróxi-5-isoquinoIin-4-il-6-metilbenzóico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-Bromo-5-t~butil-6-metóxi- (3 10 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido isoquinolin-4- ilborônico (65 mg, 0,38 mmol) forneceu 3- t-butil-5-isoquinolin-4-il-2- metóxi-6-metilbenzoato de metila (10 mg, 9%). O Procedimento 2B forneceu o composto título (2 mg, 22%).
1H NMR (400 MHz5 METANOL-^) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 7,14 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 8,18 (d, J - 8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H). Espectro de massa (M+H*) 336. Exemplo 97
Ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-quinolin-3-iIbenzóico.
Q ) O Procedimento 3B foi aplicado. 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi-
2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido quinolin-3-ilborônico (65 mg, 0,38 mmol) forneceram 3-t- butil-2»metóxi-6~ metil~5-quinolin-3- ilbenzoato de metila (16 mg, 13%o). O Procedimento 2B forneceu o composto título (5 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,43 (s, 9 H), 2,44 (s, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,99 (d, J - 8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,24 (d, J ~ 2 Hz, 1 H), 8,77 (d, J - 2 Hz, 1 H). Espectro de massa (M+H+) 336. Exemplo 98
r
Acido 3-t-butiI-2- hidróxi-6- metil-5-quinolin-8-iIbenzóico. O Procedimento 3Β foi aplicado. 3-Bromo-5-t-butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido quinolin-8-ilborônico (65 mg, 0,38 mmol) forneceu 3-t- butil-2-metóxi-6- metil-5-quinolin-8- ilbenzoato de metila (50 mg, 43%). O Procedimento 2B forneceu o composto título (14 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 7, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,93 (dd, J - 8, 1,5 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J - 8,5, 2 Hz5 1 H), 8,72 (dd, J - 4, 2 Hz, 1 H). Espectro de massa (M+H4") 336. Exemplo 99
Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-quinoIin-6-ilbenzóico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-bromo-5-t-butil-6-metóxi- 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido quinolin-6-ilborônico (65 mg, 0,38 mmol) forneceu 3-t- butil-2-metóxi-6- metil-5-quinolin-6- ilbenzoato de metila (60 mg, 51%). O Procedimento 2B forneceu o composto título (30 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,42 (s, 3 H), 7,25 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J - 4, 1,5 Hz, 1 H). Espectro de massa (M- H+) 334. Exemplo 100
Acido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-quinoIin-5-ilbenzóico.
O Procedimento 3B foi aplicado. 3-Bromo-5-t-butil-6-metóxi~ 2-metilbenzoato de metila (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido quinolin-5-ilborônico (0,11 g, 0,64 mmol) forneceu 3~t~ butil-2-metóxi-6- metil-5-quinolin-5- ilbenzoato de metila (27 mg, 23%). O Procedimento 2B forneceu o composto título (10 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,84 (m, 1 H), 7,91 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J = 4, 1,5 Hz, 1 H). Espectro de massa (M-Hf) 334. Exemplo 101
Acido 4'- hidróxi-6'-metóxi-l,l'· S^I^-terfenil-S^carboxílico.
2,6-Diidroxibenzoato de metila (84 mg, 0,5 mmol) foi tratado com N-bromosuccinimida (0,18 g, 1,0 mmol) em MeCN (4 mL) a 25°C por 12 h. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com éter. Filtração e evaporação forneceram 3,5-dibromo-2,6-diidroxibenzoato de metila (0,17 g, 0,5 mmol). Este produto e carbonato de potássio (0,21 g, 1,5 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e tratados com iodeto de metila (93 μΐ1,5 mmol). Processamento aquoso com acetato de etila / água, foi seguido por cromatografxa em sílica (0 a 100% acetato de etila em heptano) para fornecer 3,5-dibromo-2,6- dimetoxibenzoato de metila (90 mg, 50%).
O Procedimento 3B foi aplicado. 3,5~dibromo-2,6- dimetoxibenzoato de metila (90 mg, 0,25 mmol) e ácido fenilborônico (67 mg, 0,55 mmol) foram reagidos durante 2 dias para fornecer 4',6!- dimetóxi- 1,1':3',In-Ierfenil-St-Carboxilato de metila (50 mg, 57%). O Procedimento 2A removeu seletivamente um dos dois metil éteres e forneceu o composto título (22 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz5 METANOL-^) δ ppm 3,51 (s, 3 H), 4,85 (s), 7,28 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,38 (m, 4 H), 7,55 (m, 4 H). Espectro de massa (M+H*) 321.
Exemplo 102
r
Acido 4,4"-difluoro-4f- hidróxi-l,l'*3t,lM-terfenil-5,-carboxílico.
Ácido 3,5-dibromo-2-hidroxibenzóico (2,0 g, 5 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g, 15 mmol) foram dissolvidos em N.N- dimetilformamida (25 mL) e tratados com iodeto de metila (0,94 mL, 15 mmol) e a mistura agitada a 25°C por dois dias. Processamento aquoso com acetato de etila / água, oi seguido por cromatografia em sílica (0 a 100% acetato de etila em heptano) para fornecer 3,5-dibromo-2-metoxibenzoato de metila (1,8 g, quant). O Procedimento 3B foi aplicado. 3,5-Dibromo-2- metoxibenzoato de metila (0,10 g, 0,31 mmol) e ácido 4-fluoro-fenilborônico (95 mg, 0,68 mmol) forneceram 4,4M-difluoro~4,-metóxi-l,l,:3,,Γ,-terfenil-5,- carboxilato de metila (0,10 g, 96%). O Procedimento 2A forneceu o composto título (69 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 4,89 (s), 7,13 (m, 4 H), 7,56 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,64 (m, 4 H), 8,13 (d, J = 2,5 Hz, 1 H). Espectro de massa (M-Hf) 325. Exemplo 103
r
Acido 3-t-butil-4f- hidróxi-5- metil-1,1 ': 3 ',lM-terfenil-5'-carboxílico.
r
Acido 5-Cloro-2-hidroxibenzóico (86 mg, 0,5 mmol) foi
tratado com N-bromosuccinimida (89 mg, 0,5 mmol) em dissulfeto de carbono (3 mL) a 25°C. Após 12 h foi acrescentada outra porção de N- bromosuccinimida (45 mg, 0,25 mmol). Após mais 2h o solvente foi evaporado para fornecer ácido 3-bromo-5-cloro~2~hidroxibenzóico bruto 0,5 mmol). Este produto e carbonato de potássio (0,21 g, 1,5 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e tratados com iodeto de metila (93 μΕ, 1,5 mmol) e agitados a 25°C por 12h. Processamento aquoso com acetato de etila / água, foi seguido por cromatografia em sílica (0 a 100% acetato de etila em heptano) para fornecer 3-bromo-5-cloro-2-metoxibenzoato de metila (90 mg, 64%).
3-bromo-5-cloro-2-metoxibenzoato de metila (45 mg, 0,16 mmol) e ácido fenilborônico (20 mg, 0,16 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento 3 mas carbonato de potássio (0,16 mL, 2M (aq), 0,32 mmol) foi usado como base e Pd2(dppf)2Cl2 (6 mg, 5%) como catalisador. A reação se completou após 2h a IOO0C e purificação forneceu 5-cloro-2- metóxi- bifenil-3-carboxilato de metila (20 mg, 72 μιηοΐ). O procedimento 3B foi, então, aplicado e o produto reagiu com ácido (3-t-butil-5- metilfenil)borônico (28 mg, 0,14 mmol) para fornecer 3-t-butil-4'-metóxi-5- metil-Ι,Γ: 3', !"-terfenil^-carboxilato (44 mg, quant.). O Procedimento 2A 101
forneceu ο composto título (10 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,39 (s, 3 H), 7,16 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,38-7,45 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H). Espectro de massa (M^H+) 361. Exemplo 104
Acido 2,6-diidróxi-3,5-diisopropilbenzóico.
4,6-diisopropilbenzeno-l,3-diol (194 mg, 1 mmol) e bicarbonato de potássio (1 g, 10 mmol) foram dissolvidos em N, N- dimetilformamida (5 mL) e a reação foi aquecida a 135°C por 12 h sob fluxo de C02 (g). O produto bruto foi concentrado em vácuo e purificado por HPLC preparatória, fornecendol42 mg de material puro, 73% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,16 (d, 12 H), 3,11 - 3,27 (m, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,99 (s, 1 H). Espectro de massa (M-H+) 237. INTERMEDIÁRIOS
Exemplo A
Acido 3-t-Butil-l- hidróxi-5-iodo-6-metiIbenzóico
Ácido 3-t-Butil-2- hidróxi-6-metilbenzóico (400 mg, 1,92 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (4 ml) e posto sob atmosfera de nitrogênio. Monocloreto de iodo (374 mg, 2,30 mmol) foi acrescentado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e então aquecida a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada e o sólido foi isolado por filtração. O sólido foi dissolvido em dimetilsulfóxido e metanol e filtrado através de um C18EC-SPE de 6 ml. O produto foi eluído com metanol. O eluído foi concentrado por evaporação a 4,5 ml. 1,5 ml foi purificado por HPLC prep. para fornecer um sólido branco (0,10 g, 97% puro de acordo com LC-UV). Os 3 ml restantes foram despejados em água e o precipitado foi coletado por fdtração e seco em um dessecador a vácuo com Sicapent para fornecer um sólido bege (0,25 g, 83% puro de acordo com LC-UV). Rendimento total de 0,35 g, 55%. 1H NMR (400 MHzj METANOL-^) δ ppm 1,36 (s, 9 Η) 2,64 (s, 3 Η) 7,78 (s, 1Η)
13C NMR (101 MHz, METANOL- dA) δ ppm 29,2, 29,7, 35,5, 91,9, 116,5, 138,7, 141,5, 142,2, 162,3, 174,6. Espectro de massa (ESI) 333 (M-H+)" Exemplo B
3-Bromo-5-t~butil-6-metóxi-2-metilbenzoato de metila
r
Acido 3-Bromo-5-t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico (3,0 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (2,9 g, 21 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (25 mL) sendo acrescentado iodeto de metila (1,6 mL, 26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C. Após 12 h, carbonato de
potássio adicional (0,69 g, 5,0 mmol) e iodeto de metila (0,31 mL, 5,0 mmol) foram adicionados. Após dois dias, evaporação em vácuo e extração com acetato de etila / água, foram seguidas por cromatografia em sílica (0 a 30% acetato de etila em heptano) para fornecer o produto (2,8g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-ίή δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,51 (s, 1 H).
t-butil~6-metóxi~2-metilbenzoato de metila (Exemplo B). Ácido 3-t-Butil-2- hidróxi-5-iodo-6-metilbenzóico (3,6 g, 10,7 mmol) forneceu após cromatografia em sílica (0 a 10% acetato de etila em heptano) o produto (2,6
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-J) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 7,77 (s, I H). FARMACOLOGIA MODELO IN VITRO Eletrofisiologia de hGlyRal
Exemplo C
3-t-butil-5-iodo-2-metóxi-6-metilbenzoato de metila
Foi realizado o mesmo procedimento seguido para 3-bromo-5-
g, 67%).
Células transfectadas L(tk)" expressando estavelmente homômeros humanos GlyRal foram incubadas a 37°C (5% CO2) em frascos de tecidos (Costar) contendo Meio Eagle Modificado + Earles + L- glutamina (MEM; GibcoBRL) suplementados com soro fetal de bezerro a 10% inativado por calor, 100 IU/ml de Penicilina / Estreptomicina (GibcoBRL). Células foram divididas duas vezes por semana, usando tripsinação branda. As células foram divididas e semeadas em pratos de cultura de células de 50 mm 24-48 h antes do experimento.
Correntes de células completas mediadas por receptor de glicina foram registradas em condições de voltagem bloqueada. Pipetas de vidro borossilicato (GC 150- 10, Clark Electromedical Instruments) foram usadas. O prato de cultura de células foi equipado com um inset fornecendo um volume de câmara registrado de 0,6 ml. A câmara foi continuamente perfusada com solução extracelular (ver abaixo) a 1,5 ml/min. Compostos de teste foram transferidos por um sistema de supervisão DAD- 12 (Adams & List Associates, Ltd, Westbury, NY; USA). Os sinais foram registrados usando um amplificador Axopatch 200A, uma interface Digidata e o software pClamp (todos da Axon Instruments, Foster City, CA). Não foi utilizada compensação de resistência em série. Todos os experimentos foram realizados em temperatura ambiente.
Solução extracelular continha (em mM): NaCl 137, KCl 5,0, CaCl2 1,0, MgCl2 1,2, HEPES 10, glicose 10, pH ajustado a 7,4 com NaOH.
Solução intracelular continha (em mM): KCl 140, NaCl 3,0, MgCl2 1,2, EGTA 1,0, HEPES 10, pH ajustado a 7,2 com KOH.
Solução de estoque de glicina (Sigma) foi preparada fresca todo dia em solução extracelular. Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido até uma concentração de 20 mM e diluídos em solução extracelular até a concentração final. A curva concentração-resposta foi obtida aplicando uma concentração controle de glicina de 40 μΜ por 10 segundos. A concentração mais baixa do composto de teste foi subseqüentemente aplicada 104
por 10 segundos sozinha, e então co-aplicada com glicina a 40 μΜ por 10 segundos. Esta seqüência foi repetida com 4 concentrações do composto de teste em cada célula. Não houve enxágüe de composto entre as concentrações.
Dados brutos foram analisados usando o software pClamp. As correntes de pico foram medidas e normalizadas em relação a corrente controle de glicina. Relações concentração-resposta foram plotadas usando Origin 6.1 (OriginLab® Corporation, Northamptonj MA).
Valores IC50 típicos para os compostos da presente invenção ficam na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1 000 000 nM. Outros valores para IC50 ficam na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 000 nM. Outros valores para IC50 ficam na faixa de cerca de 10 nM a cerca de 30 000 nM MODELO IN VIVO
Artrite induzida por adiuvante completo de Freund (Freund's complete adjuvant (FCA)) em rato Animais
Estão sendo usados tatos Sprague Dawley machos (B&K Universal AB, Uppsala, Sweden) pesando 150 a 300 g na ocasião da utilização de injeção de FCA. Ratos, em um número de até 6, são mantidos em gaiolas transparentes de Macrolon® IV com raspas de madeira como forro. Áreas de manutenção dos animais e áreas de estudo possuem controle automático do ciclo de luz (12:12hr), temperatura (21 ± 2°C) e umidade (40 a 80%).
Procedimento Experimental
Sob anestesia com isoflurano, 40 μΐ de FCA (1 mg/mL) são injetados na junta tíbio-tarsal (tornozelo) esquerda a partir do lado dorsal dos ratos. A injeção causa uma inflamação localizada e os animais apresentam capacidade de suportar peso reduzida e cautela com o membro. Os animais são deixados em recuperação em sua gaiola por 48 horas após a injeção de FCA antes da realização de qualquer experimento. Quarenta e oito horas após a indução de artrite e nas ocasiões de medição, dependendo da cinética do composto testado, os ratos são colocados em um câmara de Plexiglas sendo gravados videotapes por 5 min a partir da parte inferior. Subseqüentemente, o peso que os ratos desejam por na pata que levou a injeção são avaliados com notas como 0: posição normal da pata, 1: a pata é usada durante o andar, mas os dedos são mantidos juntos, 2: claudicação pronunciada, 3: a pata não entra em contato com o chão. Administração da substância
A injeção nos ratos é feita oralmente, subcutaneamente ou intraperitonialmente dependendo do perfil cinético da substância em teste, o tempo entre a administração e a gravação do videotape também depende da cinética do composto em teste.
Modelo de Dor Neuropática - Modelo de Chung Modificado Animais
Ratos Sprague-Dawley machos (Hsd:SD) (Charles River, St
Constant, Canada) pesando aproximadamente 100-150 g são encomendados para cirurgia. Os ratos são abrigados em grupos de 7-9 em uma sala com temperatura controlada (22 +1,5°C, 30-80% de umidade, ciclo luz / escuridão de 12h). Os ratos são aclimatados na área de animais por pelo menos um dia antes do uso. Experimentos são realizados durante a faze de luz do ciclo, as salas são iluminadas com intensidade de 300 lux. Aos animais é franqueado alimento e água ad libitum.
Procedimentos experimentais - Modelo da ligação do nervo espinhal modificada (também denominada SNL modificado ou Modelo Chung Modificado) (Chung et al. 2004)
Sob anestesia de cetamina e xilazina, uma incisão mediai dorsal é feita aproximadamente do nível lombar inferior (L3) ao nível sacral (S2) permitindo a exposição dos músculos. Os músculos paraespinhais esquerdos são isolados e removidos do nível da espinha L4 ao nível do sacro SI. O osso, L6 transverses process, é então removido para permitir fácil acesso ao nervo espinhal L5. Os nervos espinhais esquerdos L5 e L6 são cuidadosamente isolados e ligados apertadamente com cordões de seda 4-0 enquanto L4 é roçado cerca de 10 vezes usando um gancho de vidro. A incisão é fechada em camadas usando um material de sutura apropriado. Ratos são deixados em recuperação até o dia 10 após a operação, quando pode ser iniciado o teste. Procedimento de teste
Ratos são postos em um piso tipo grade e são cobertos com uma pequena gaiola de animais invertida. Para determinar o limiar do rato (medido em g) a um estímulo mecânico tátil, medições de base são determinadas tocando a pata tratada com uma série de monofilamentos de dureza incrementai no método de "para cima / para baixo" (Chaplan et al. (1994)). Após determinação do limiar do rato ao estímulo mecânico tátil, ratos são colocados aleatoriamente em grupos homogêneos antes do início dos experimentos. Ratos tendo limiar mecânico superior a 5 g são excluídos do estudo.
Administração da substância
A injeção nos ratos é feita oralmente, subcutaneamente ou intraperitonialmente dependendo do perfil cinético da substância em teste. O tempo entre a administração e a gravação do videotape também depende da cinética do composto em teste. Lista de abreviaturas
HEPES = ácido 4-(2-Hidroxietil)piperazina-l-etanossulfônico
EGTA = ácido etileno ghcol-bis^-aminoetiléterVN^N^N'-
tetraacético THF = tetraidrofiirano

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os compostos caracterizados pelo fato de serem de fórmula I, <image>image see original document page 108</image> Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, halo, -OC^alquila, e - Ci_6alquila, os dois últimos opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, - CF3, -NH2; Rl é selecionado entre -C3-6CÍcloalquila, heterocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e -C3.6-alquila, opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2; M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(ORa)-, -N(OH)-, - N(Ra)-, -S(O)r, heteroarila e uma ligação; em que Ra é hidrogênio ou C^alquila e r é O, 1 ou 2; R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, -CN, ou é um grupo D selecionado entre -Ci_6 alquila, C3_6cicloalquila, heterocicloalquila, -N(CH3)2, arila, alquilarila, heteroarila, e grupos heterocíclicos; onde D é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes G selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, arila, heteroarila, grupos heterocíclicos, -Ci^alquila, -Ci_6alcóxi, heterocicloalquila, e Ci_6alquilcarboxilato; onde D pode opcionalmente ser ligado a G por um grupo ligante L selecionado entre -C(O)-, -S-, e -S(O2)-; e G, se substituível, é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, e C]_6alquilcarboxilato; e R3 é selecionado entre -OH e Ci^alcóxi; desde que quando M for uma ligação e R3 for -OH, R2 não seja -Ci.6alquila, e que quando M for -C(O)- R2 não seja hidrogênio ou -CH3, e com a ressalva de que o composto não seja ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfmil] ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] benzóico, ácido 2-hidróxi-3 - metil- 5 - [(4-nitrofenil)sulfmil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3 - [(4-bromo-3 -metilfenil)sulfonil] -5 -t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)tio]-5-t-butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3-[(4-bromofenil)sulfonil]-5-t-butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3-[(4-bromofenil)tio]-5-t-butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5- isopropil-2- metilbenzóico, ácido 3-bromo- 5-t-butil-6-hidróxi- 2-metilbenzóico ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5-[(4-nitrofenil)tio] benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(fenilsulfonil)benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-(feniltio)benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5- triclorofenil)sulfmil] benzóico, ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5- triclorofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3-t-butil~2- hidróxi-6- metil-5-[(2,4,5-triclorofenil)tio] benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, ácido 3 -t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(2-nitrofenil)sulfonil] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(2-nitrofenil)tio] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(3-nitrofenil)sulfonil] ácido 3 -t-butil-2- hidróxi-6- metil-5- [(3 -nitrofenil)tio] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)sulfonil] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-metilfenil)tio] ácido 3-t~butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [(4-nitrofenil)sulfinil] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)sulfonil] ácido 3-t-butil-2- hidróxi-6- metil-5-[(4-nitrofenil)tio] ácido 3 -t-butil-5 -(4-clorobenzoil)-2-hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2>4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2,4-dinitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2,5-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-buíil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(2-cloro-5-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(3,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-2-nitrofenil)tio]-2-hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3 -t-butil-5- [(4-cIoro-3 -nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-6- 5 metilbenzóico, ácido 5-[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]~2- hidróxi-3- metilbenzóico ácido 5- [(4-bromofenil)sulfonil] -2-hidróxi-3 -metilbenzóico, ácido 5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ou ácido 3-t-butil-2- hidróxi-5- iodo-6-metilbenzóico.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -OCi^alquila, e -Ci_6alquila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e - OCH3.
4.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre -OH, -CH3, e -OCH3.
5.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre arila, heteroarila, -C3_6cicloalquila e -C3_4-alquila
6.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre fenila, piridila, -C3.4-alquila e ciclo- hexila.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre -C3_6CÍcloalquila e -C3_4-alquila.
8.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre -C3.4-alquila e ciclo-hexila.
9.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(OC2H5)-, - S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação.
10.Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, e oxadiazolila.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, e -CN.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é um grupo D selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, tiazolila, naftila, -N(CH3)2, quinoxalinila, -CN, oxipiridinila, -CH3, t- butila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que G é selecionado entre -NH2, -CONH2, -Br, -Cl, -CN, - F, -OH, -I, -OCH3, -NO2, t-butila, -COOH, -COOCH3, -OCF3, isopropila, fenila, -CH3, - C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3.
14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R3 é -OH ou -OCH3.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e - OCH3; Rl é selecionado entre fenila, piridila, -C3_4-alquila e ciclo- C hexila; M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação; R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, e -CN; D é selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, tiazolila, naftila, -N(CH3)2, quinoxalinila, -CN, oxipiridinila, -CH3, t-butila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila; G é selecionado entre -NH2, -CONH2, -Br, -Cl, -CN, -F, -OH, - I, -OCH3, -NO2, t-butila, - COOH, -COOCH3, -OCF3, isopropila, fenila, -CH3, -C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3; e R3 é -OH ou -OCH3.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado no grupo que consiste de: ácido 3 - t-butil-5 -(4-cloro~3 ~iodobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-Butil-5 -(4-t- butil-benzoil)-2~ hidróxi-6- metil- benzóico, ácido 3- t-Butil-5 -(4-trifluorometóxi- benzoil)-2- hidróxi-6- metil-benzóico, ácido 3-benzoil~5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -(4-cloro-2-fluorobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3 - t-butil-5 -(4-cloro-3 -fluorobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-Butil-2,6-diidróxi- benzóico, ácido 3- t-Butil-5 -(4-cloro-benzoil)-2,6-diidróxi- benzóico, ácido 3 - t-butil-5 »(3,4»difluoro-benzoil)-2,6-diidróxi~ benzóico, ácido 3- t-butil-2,6-diidróxi- 5 -(quinoxalin-2-ilcarbonil) benzóico, ácido 3-(4-cloro-benzoil)-5 -ciclo-hexil-2,6-diidróxi~ benzóico, ácido 3- t-Butil-5 -[(4-cloro-fenil)-hidroxiimino-metil]-2- hidróxi-6- metil-benzóico, ácido 5,5'-di-t- butil-4,4'-diidróxi- 3'-(metoxicarbonil)~2,2'- dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 3- t-Butil-5 -(4-fluorobenzoil)~2~ hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(4- metilbenzoil)benzóico, ácido 3- t-butil-5 -(3,4-diclorobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[4- 8 (trifluorometil)benzoil] benzóico, ácido 3- t-butil-5 -(2,4-diclorobenzoil)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[3- (trifluorometóxi)benzoil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(3~isopropilbenzoil)-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(3- nitrobenzoil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(2-hidroxibenzoil)~6- metilbenzóico, ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - [2- (trifluorometil)benzoil] benzóico, ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2-metilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2,2'-dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-4'-metóxi- 2,2'-dimetilbifenil-3- carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi- 2,2'-dimetilbifenil-3-carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-4'-metóxi- 2-metilbifenil-3- carboxílico ácido 5-t- butil-4- hidróxi-3'- isopropil-2-metilbifenil-3- carboxílico ácido 3',5-di-t- butil-4- hidróxi- 2,5'-dimetilbifenil-3- carboxílico ácido 3-anilino-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)amino]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 ~[(4-clorofenil)(metil)amino]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-Butil-5 -[5-(4-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-metoxifenil)tio]-6~ metilbenzóico, ácido 3 -t- butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1 -naftiltio)benzóico, ácido 3-[(2,4-diclorofenil)tio]-6- hidróxi-5 - isopropil-2- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)tio]-2,6-diidroxibenzóico, ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -( 1 -naftiltio)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-fenil- l,3-tiazol-2- il)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2,6-diidróxi- 5 -(1 -naftiltio)benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-(benzütio)-5 -t-butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-t-butil-5 -[(4-clorobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3-(benzilsulfmil)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3-(benzilsulfonil)-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1- naftilsulfonil)benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-2,6- diidroxibenzóico, ácido 3-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5 - isopropil-2- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-diclorofeml)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)(etóxi)metil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3,5-di-t- butil-2,6-dimetoxibenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(piridin-4-iltio)benzóico, ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -(1- naftilsulfonil)benzóico, ácido 3- t-butil-5 -{[(5-fluoro-l,3-benzotiazol-2-il)metil]tio}-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(3-metoxibenzil)tio]- 6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 ~[(2-cianobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(tetraidro-2H-piran-2- ilmetil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-3-ilmetil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-4-ilmetil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(isobutiltio)-ó-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-feniletil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil]tio}benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-2- ilmetil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil] sulfonil} -benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilacetil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[fenil(feniltio)acetil] benzóico, ácido 3,5-di-t- butil-2-cloro-6-hidroxibenzóico, ácido 3-t- butil-5 -[(3,4-difluorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2,4,5- triclorofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -{[4- (trifluorometóxi)fenil]sulfonil}benzóico, ácido 3-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- 6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- 6-metiIbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3'-t- butil-4- hidróxi-51- metil-5 -piridin-3-ilbifenil-3- carboxílico, ácido 3-(l-Benzofuran-2-il)-5 -t- butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -(1,1 -dióxido- 1 -benzotien-2-il)-2- hidróxi- 6-metilbenzóico, ácido 5-t- butil- 3 !,4'-dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil-3 - carboxílico, ácido 5-t- butil- 2',4'-dicloro-4- hidróxi-2~metilbifenil-3~ carboxílico, ácido 5-t- butil- 4- hidróxi-2- metil-4-morfolin-4-ilbifenil-3- carboxílico, ácido 3- t-butil- 2- hidróxi-6- metil-5 -(l-naftil)benzóico, ácido 5-t- butil- 3'-ciano-4- hidróxi-2-metilbifenil-3- carboxílico, ( ácido 5-t- butil- 4- hidróxi-2-metil-3',5,-bis(trifluorometil) bifenil-3-carboxílico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(2-naftil) benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -isoquinolin-4-il-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-3-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-8-ilbenzóico, ácido 3» t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-6-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-5 -ilbenzóico, ácido 4'- hidróxi-6'-metóxi- I9V: 3', l"-terfenil-5'-carboxílico ácido 4,4"-difluoro-4'- hidróxi- 1, 1': 3*, r-terfenil-5*- carboxílico ácido 3- t-butil-4'- hidróxi-5 - metil- 1, 1': 3', 1 "-terfenU-5 carboxílico, e ácido 2,6-diidróxi- 3,5-diisopropilbenzóico.
17. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os compostos caracterizados pelo fato de serem de fórmula I, <image>image see original document page 120</image> Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, halo, -OCi_6alquila, e -Ci^alquila, os dois últimos opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, -CF3, -NH2; Rl é selecionado entre -C3-6CÍcloalquila, heterocicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e -C3^alquila, opcionalmente substituídos com halo, -CN, -OH, - CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2; M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -CH(ORa)-, -N(OH)-, -N(Ra)-, -S(O)r, heteroarila e uma ligação; em que Ra é hidrogênio ou Ci_ salquila e r is O, 1 ou 2; R2 é selecionado entre hidrogênio, halo, -CN, ou é um grupo D selecionado entre -Ci_6 alquila, C3.6cicloalquila, heterocicloalquila, -N(CH3)2, arila, alquilarila, heteroarila, e grupos heterocíclicos, onde D é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes G selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, arila, heteroarila, grupos heterocíclicos, C^alquilas -Ci^alcóxi, heterocicloalquila, e C1^alquilcarboxilato; onde D pode opcionalmente ser ligado a G por um grupo ligante L selecionado entre -C(O)-, -S-, e -S(O2)-; e G, se substituível, é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halo, -NO2, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -NH2, -CONH2, -COOH, e Ci^alquilcarboxilato; e R3 é selecionado entre -OH e Ci_6alcóxi; desde que quando M for uma ligação e R3 for -OH, então R2 não seja -Ci^alquila, para uso em terapia.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, "OC1^alquila, e -Ci^alquila.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e - OCH3.
20. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre -OH, -CH3, e -OCH3.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 17, Ç j caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre arila, heteroarila, -C3.6cicloalquila e -C3_4-alquila.
22. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre fenila, piridila, -C3_4-alquila e ciclo-hexila.
23. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre ~C3.6CÍdoalquila e -C3_4-alquila.
24. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Rl é selecionado entre -C3_4-alquila e ciclo- hexila.
25. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -C(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação.
26. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que R2 é selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, bromo, tiazolila, naftila, quinoxalinila, oxipiridinila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila.
27. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que G é selecionado entre -NH2, -CONH2, -Br, - Cl, -CN, -F, -OH, -I, -OCH3, -NO2, t-butila, -COOH, -COOCH3, -OCF3, isopropila, fenila, -CH3, - C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3.
28. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que R3 é -OH ou -OCH3.
29. Compostos de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado entre hidrogênio, -OH, -CH3, e -OCH3; Rl é selecionado entre arila, heteroarila, -C3_4-alquila e ciclo- hexila; M é selecionado entre -C(O)-, -C(H2)-, -C(OC2H5)-, -S(O)2-, -S-, -N(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, oxadiazolila, e uma ligação; R2 é selecionado entre fenila, ciclo-hexila, piridinila, benzila, bromo, tiazolila, naftila, quinoxalinila, oxipiridinila, propila, tiofenila, e dióxido-benzotienila; G é selecionado entre -NH2, -CONH2, -Br, -Cl, -CN, -F, -OH - I, -OCH3, -NO2, t-butila, - COOH, -COOCH3, -OCF3, isopropila, fenila, -CH3, -C2H5, morfolinila, piridinila, benzotiazolila, e -CF3; e R3 é -OH ou -OCH3.
30. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de: ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfmil] ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil] ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 ~[(4-nitrofenil)tio] ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-metilfenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfinil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 2- hidróxi-3- metil-5 -[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3-[(4-bromo-3-metilfenil)sulfonil]-5 -t- butil-6- hidróxi- 2-metilbenzóico, ácido 3 - [(4-bromo-3 -metilfenil)tio] - 5-t- butil-6-hidróxi- 2- metilbenzóico, ácido 3-[(4-bromofenil)sulfonil]-5 -t- butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3-[(4-bromofenil)tio]-5 -t- butil-6- hidróxi-2- C Λ metilbenzóico, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6- hidróxi-5 - isopropil-2- metlilbenzóico, ácido 3-bromo-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(4-nitrofenil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilsulfonil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(feniltio)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2,4,5- triclorofenil)sulfmil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6-metil-5 -[(2,4,5- benzóico, benzóico, benzóico, triclorofenil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metiI-5 ~[(2,4,5-triclorofenil)tio] benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, benzóico, metilbenzóico, metilbenzóico, metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-nitrofenil)sulfonil] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-nitrofenil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-nitrofenil)sulfonil] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-nitrofenil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-metilfenil)sulfonil] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-metilfenil)tio] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfmil] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)sulfonil] ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(4-nitrofenil)tio] ácido 3- t-butil-5 -(4-clorobenzoil)-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)sulfinil]-2- hidróxi-6- ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- ácido 3- t-butil-5 -[(2,4-dinitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- ácido 3- t-butil-5 -[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,5-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)sulfmil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-5 -nitrofenil)tio]-2- hidróxi- 6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-diclorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro-2-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3 -t- butil-5 - [(4-cloro-3 -nitrofenil)sulfonil] -2-hidróxi- 6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-cloro-3-nitrofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3 - t-butil-5 - [(4-clorofenil)tio] -2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 5-[(2,4-dinitrofenil)sulfoml]-2- hidróxi~3-metilbenzóico, ácido 5 - [(4-bromofenil)sulfonil] -2-hi dróxi- 3 - metilbenzóico, ácido 5-[(4-clorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-3-metilbenzóico, ácido 5-[(4-clorofenil)tio]-2- hidróxi~3-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -iodo-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(piridin-4-iltio)benzóico, ácido 2- hidróxi-3- isopropil-6- metil-5 -(1 naftilsulfonil)benzóico, ácido 3- t-butil-5 - {[(5-fluoro- l,3-benzotiazol-2-il)metil]tio} -2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -[(3- C ) metoxibenzil)tio]-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cianobenzil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2-hidróxi- 6-metil-5 -[(tetraidro-2H-piran-2- ilmetil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-3-ilmetil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-4-ilmetil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -(isobutiltio)-ó-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(2-feniletil)tio] benzóico, ácido 3 - t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [2- (trifluorometil)benzil]tio} -benzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-difluorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(4-clorobenzil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(piridin-2- ilmetil)sulfonil] benzóico, ácido 3-t- butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[(3-metilbenzil)tio] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - {[2- (trifluorometil)benzil] sulfonil} -benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(fenilacetil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -[fenil(feniltio)acetil] benzóico, ácido 3,5-Di-t- butil~2~cloro-6-hidroxibenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)tio]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3 -t- butil-2-hidróxi~ 6- metil-5 - [(2,4, 5 -triclorofeni l)sulfonil] benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 - { [4- (trifluorometóxi)fenil]sulfonil} benzóico, ácido 3-{[355-Bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5 -t- butil-6- hidróxi-2-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 4(2>6-didorofenil)sulfònil]-2- hidróxi-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- .6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-2- hidróxi- .6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 3'-t- butil-4- hidróxi-51- metil-5 -piridin-3-ilbifenil-3- carboxílico, ácido 3-(l-Benzofuran-2-il)-5 -t- butil-6- hidróxi-2- metilbenzóico, ácido 3- t-butil-5 -(1,1 -dióxido-l-benzotien-2-il)-2- hidróxi-6- metilbenzóico, ácido 5-t- butil- 3',4' -dicloro-4- hidróxi-2-metilbifenil~3~ carboxílico, ácido 5-t- butil-2',4'-dicloro-4- hidróxi~2-metilbifenil-3- carboxílico, ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2- metil-4'-morfolin-4-ilbifenil-3- carboxílico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -(1-naftil) benzóico, ácido 5-t- butil-3'-ciano-4- hidróxi-2-metilbifenil-3- carboxílico, ácido 5-t- butil-4- hidróxi-2- metil-3',5'- bis(trifluorometil)bifenil-3-carboxílico, ácido 3-t-butil~2- hidróxi-6- metil-5 -(2-naftil)benzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-5 -isoquinolin-4-il-6-metilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-3-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6- metil-5 -quinolin-8-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2- hidróxi-6~metil-5 ~quinolin-6-ilbenzóico, ácido 3- t-butil-2-hidróxi- 6- metil-5 -quinolin-5 -ilbenzóico, ácido 4'- hidróxi-6'-metóxi- 1,1 3',1"- terfenil-5'-carboxílico ácido 4,4"-difluoro~4'- hidróxi- 1,1': 3', r-terfenil-5'- carboxílico ácido 3-t- butil- 4'- hidróxi-5 - metil-,1*: 3',1M- terfenil-5'- carboxílico, e ácido 2,6-diidróxi- 3,5-diisopropilbenzóico, para uso em terapia
31. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizados pelo fato de serem para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
32. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizados pelo fato de serem para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser para uso como um analgésico, anticonvulsivo, relaxante muscular, antiinflamatório, promotor de fertilidade, contraceptivo masculino, ou agente anti-hipertensivo.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em associação com um ou mais de diluente farmaceuticamente aceitável, excipientes e/ou carreador inerte.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação .34, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia 23 pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, eólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática.
37.Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame.
38.Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndromes de dor neuropática.
39.Método de tratamento de uma doença sendo síndromes de dor neuropática ou inflamatória, como neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, artrite, doenças reumatóides, fibromialgia, dor lombar com radiculopatia e dor pós-operatória; dor associada com angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota, derrame, trauma da cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e/ou câncer; distúrbios auditivos neuropáticos como tinido; distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatias diabéticas ou glaucoma; distúrbios psiquiátricos, como alcoolismo, vício em drogas e psicose; doenças relacionadas à inflamação, como artrite reumatóide e osteoartrite; e/ou arteriosclerose e derrame, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um mamífero, incluindo o homem, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de síndromes de dor neuropática.
41. Processo para preparação de um composto de fórmula I, em que Y, RI, R2 e R3 são, a não ser que especificado o contrário, definidos como na fórmula I, caracterizado pelo fato de compreender: a) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (II) <formula>formula see original document page 131</formula> i) com um composto de fórmula (III) em um solvente adequado, onde W é um halogênio ou um grupo de saída adequado, <formula>formula see original document page 131</formula> ou ii) com um composto de fórmula (IV) em que W é um halogênio, e η é 0, 1, ou 2, em um solvente adequado, opcionalmente seguido por tratamento com um reagente de oxidação no caso de η ser 0 ou 1, ou <image>image see original document page 132</image> b) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (V), em que Hal é um halogênio ou grupo sulfonilóxi, i) com um reagente organometálico de fórmula (VI), em que Met é um grupo metálico adequado, ou um reagente organoboro, <image>image see original document page 132</image> na presença de uma atmosfera de monóxido de carbono ou nitrogênio seco, e na presença de um catalisador metálico, ou ii) com uma amina de fórmula (VII), <image>image see original document page 132</image> na presença de um catalisador metálico, e na presença de um solvente inerte ou diluente adequado, ou iii) com um mercaptano de fórmula (X), <image>image see original document page 132</image> 26 c) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 133</formula> por aquecimento em um solvente adequado entre 3 O0C e refluxo, ou d) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XV <formula>formula see original document page 133</formula> com uma base adequada e dióxido de carbono em um solvente adequado em uma temperatura entre -78°C e refluxo, ou j) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (XVIII) <formula>formula see original document page 133</formula> com um agente redutor adequado ou por hidrogenação catalítica com um catalisador adequado em um solvente adequado, ou k) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula (XVIII) <formula>formula see original document page 134</formula> com um cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base em um solvente com remoção de água em temperatura de refluxo, ou 1) reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula XXVIII com um eletrófilo adequado na presença de uma base adequada em um solvente adequado em uma temperatura na faixa de O0C até refluxo, e depois disso opcionalmente: i) converter um composto de fórmula I em um outro composto de formulai; e/ou ii) remover quaisquer grupos protetores; e/ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
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