BRPI0610316A2 - combinações sinergìsticas de medicamentos atiinflamatórios não estereoidais com alfa-delta-ligantes - Google Patents

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BRPI0610316A2
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Abstract

Esta invenção se refere a combinações sinergísticas de fármacos antiinflamatórios não esteróides, particularmente carprofeno, com ligantes alfa-2-delta, tal como gabapentina ou pregabalina, para tratamento veterinário de dor e/ou inflamação, particularmente em cachorros, gatos e cavalos.

Description

"COMBINAÇÕES SINERGÍSTICAS DE MEDICAMENTOS ANTIIN-FLAMATÓRIOS NÃO ESTEREOIDAIS COM ALFA-DELTA-LIGANTES"
Campo da Invenção
Esta invenção se refere a combinações de fármacosantiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) e ligandos de al-fa-2-delta, particularmente carprofeno e um ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina ou pregabalina. Mais particu-larmente, a invenção se refere a combinações de um NSAID eligando de alfa-2-delta que exibem um efeito sinergistico eo uso de tais combinações para tratamento veterinário da dore/ou inflamação em mamíferos, particularmente em cachorros,gatos e cavalos.
Antecedente à Invenção
0 uso dos NSAIDs em cachorros, gatos e cavalos foimais limitado em comparação ao uso de NSAIDs em humanos.Conseqüentemente, há menos experiência e conhecimento em me-dicina veterinária em torno das questões de eficácia e segu-rança que cercam o uso de NSAIDs nestes animais. Em medici-na veterinária, por exemplo, as indicações mais comuns paraNSAIDs são doença das articulações degenerativa (DJD) e os-teoartrite, que, em cachorros, gatos e cavalos, freqüente-mente, resultam em uma variedade de doenças de desenvolvi-mento bem como de lesões traumáticas as articulações. Alémdo tratamento de dor crônica e inflamação, NSAIDs são, damesma forma, úteis para tratar dor aguda pós-cirúrgica emcachorros, gatos e cavalos.
NSAIDs foram aprovados em vários paises para usoem cachorros, (Carprofen, Ketoprofen, Meloxicam, Phenylbuta-zone, Etodolac); gatos (Carprofen, Ketoprofen, Dipyrone) ecavalos (Carprofen, Ketoprofen, Flunixin).
Entretanto, hárelatos que dependendo da natureza e gravidade dos pacientescom doença são, ou tornam-se, refratários aos NSAIDs.
Carprofeno (ácido 6-cloro-a-metil-9H-carbazol-2-acético) é um NSAID aprovado para uso em medicina veteriná-ria. É descrito em US 3.896.145, e é amplamente comerciali-zado como Rimadyl®. Carprofeno tem a seguinte fórmula es-trutural :
<formula>formula see original document page 3</formula>
Carprofeno é conhecido por inibir COX-2 em cachor-ros, de acordo com medida in vitro, ex vivo e in vivo (WO98/50033, AJVR, 1998, 59, 11, 1441), embora outros relatossugiram mecanismos alternativos de ação. É utilizado em ca-chorros para o tratamento de analgesia, inflamação e febre,particularmente, para o alivio de dor e inflamação associa-das com osteoartrite e para o controle de dor pós-operatóriaassociada com tecido mole e cirurgias ortopédicas. Foi am-plamente empregado para o tratamento de cachorros e humanos,(Irish Veterinary Journal, 1999, 52, 11, 606, Veterinary Re-cord, 2002, 150, 684, JAVMA, 1997, 210, 10, 1493, Vet CompOrthop Traumatol, 1997, 10, 122) . Carprofeno é autorizadoem alguns paises para uso no gato para o controle de dorpós-operatória. Foi, da mesma forma, estudado no cavalo, eé aprovado para uso em cavalos para tratamento de dor muscu-lo-esquelética e cirurgia pós-operativa.Sabe-se que carprofeno, especialmente o enantiôme-ro (S) de carprofeno, e compostos relacionados têm um grausurpreendente e inesperadamente alto de seletividade para aisozima de COX-2 comparado à isozima de COX-1 em cachorrosWO 98/50033, (seletividade de 129 vezes), American JournalVeterinary Research, 2002, 63, 1, 91 (seletividade de 16,8vezes), American Journal of Veterinary Research, 2001, 62,11, 1755, (seletividade de 6,5 vezes), American Journal Ve-terinary Research, 2000, 61, 7, 802 (seletividade de 1,75vez) . Seletividade para a isozima COX-2 comparada à isozimaCOX-1 em gatos foi relatada ser 5,5 vezes e em cavalos 1,6vez, American Journal of Veterinary Research, 2001, 62, 11,17 55. Enquanto a isozima COX-2 for um mediador importantede inflamação, há muitos outros mediadores importantes deinflamação que não têm interação com NSAIDs, ou nenhuma re-lação bem entendida para a ação de NSAIDs. Tais mediadoresincluem várias classes de leucócitos; moléculas de adesão decélula; mediadores solúveis tais como C5a, PAF e leucotrienoB4; citocinas tais como IL-1 e TNF; fatores de crescimentotais como GMCSF e TGFbeta; histamina, bradicinina e 5HT.Enquanto os compostos da fórmula (III) mostraram ser inibi-dores únicos de COX-2, não há intenção, portanto, de estarligados a qualquer mecanismo particular de ação por qual oscompostos de fórmula (III) puderam exercer sua atividade an-tiinflamatória.
Ligandos alfa-2-delta podem ser definidos comocompostos, que seletivamente deslocam 3H-gabapentina de mem-branas cerebrais de porcino, desse modo, indicando uma inte-ração de alta afinidade com a subunidade de alfa-2-delta(a2ô) de canais de cálcio controlados por voltagem. Ligan-dos alfa-2-delta da mesma forma incluem compostos que nãodeslocam 3H-gabapentina, porém, que são estruturalmente si-milares aos compostos que deslocam, e que esperam ligar-seàs subunidades de alfa-2-delta em um sitio diferente que 3H-gabapentina, ou podem ligar-se à alfa-2-delta de cérebro hu-mano ou aqueles de animais de companhia, tais como cachor-ros, gatos e cavalos, mas não à alfa-2-delta de porcino.
Tais compostos podem da mesma forma ser conhecidos como aná-logos de GABA.
Ligandos de alfa-2-delta foram descritos para vá-rias indicações em humanos, incluindo epilepsia, dor neuro-patica, ansiedade, e fibromialgia. O ligando de alfa-2-delta melhor conhecido, gabapentina (Neurontin®) , ácido 1-(aminometil)-cicloexilacético, foi primeiro descrito na li-teratura de patente na familia de patente compreendendo US4024175. Gabapentina foi estudada para o tratamento de dor(British Journal of Pharmacology, 2000, 131, 2, 282, Aneste-sia, 2002, 57, 451, Brain Research, 1998, 810, 93, BritishJournal of Pharmacology, 1997, 121, 1513, Clin J Pain, 2001,17, 4, 284, Rev Neurol (Paris), 1997, 153, 1S, 39), e é a-provada para o tratamento de epilepsia e dor de neuropatica.
US 2002068718 descreve composições orais contendoácido hialurônico ou seus sais, opcionalmente contendo umfármaco terapêutico tal como gabapentina para o tratamentoou prevenção de osteoartrite, efusão da articulação, infla-mação da articulação, e dor. As composições são destinadasser condroprotetoras ou renovadoras.
Um segundo ligando de alfa-2-delta, pregabalina,ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanóico, (Lirica®)é descrito na Publicação do Pedido de Patente Europeu númeroEP641330 como um tratamento anti-convulsivo útil no trata-mento de epilepsia. Pregabalina da mesma forma é descritaem EP0934061 para o tratamento de dor. Pregabalina, da mes-ma forma, foi descrita para uso no tratamento de ansiedadeem humanos.
Nenhum ligando de alfa-2-delta foi aprovado parauso em espécies veterinárias. Algum trabalho foi empreendi-do para investigar o efeito antiepiléptico de gabapentina emanimais pequenos (Clinicai Thechniques in small animal prac-tice, 1998, 13, 3, 185; Veterinary Clinics of North America.Small animal practice, 1998, 28, 2, 411, Veterinary Clinicsof North America. Small animal practice, 2000, 30, 1, 183).
0 efeito de uma combinação de um ligando de alfa-2-delta, gabapentina, e um NSAID, ibuprofeno, sobre a dorfoi investigado e o efeito foi aditivo quando estes agentesforam liberados simultaneamente (Anaesthesiology, 1999, 91,1006). A co-administração de naproxeno e gabapentina ou na-proxeno e pregabalina em um modelo de roedor de hiperalgesiafoi descrita em (WO 99/12537, WO 2000053225, Anaesthesio-logy, 2002, 97, 5, 1263).
O trabalho foi realizado em co-administração deNSAIDs com antiepilépticos para proteger contra atividadeconvulsiva, Pharmacological Research, 1998, 37, 5, 375, Po-lish Journal of Pharmacology, 1998, 50, 1, 94.Permanece uma necessidade imprópria quanto a umtratamento melhorado, ainda seguro de dor e/ou inflamação emgatos, cachorros e cavalos.
Sumário da invenção
De acordo com um aspecto, a presente invenção for-nece o uso de um ligando de alfa-2-delta da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R11 é uma (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-Cg)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; em combi-nação com um composto antiinflamatorio não esteroide da fór-mula (III)<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(C1-C2) alquilamino, di- (C1-C2) alquilamino;
X e Y são, independentemente, H ou (C1-C2)alquila;m é 1 ou 2;
R6 é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ounitro;
R9 é H, (C1-C2) alquila, fenila ou fenil (Ci-C2)alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil(Ci~C2)alquila, é opcionalmente mono-substituido por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (Ci-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro),-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodestes,
na fabricação de um medicamento para o tratamentocurativo, profilático ou paliativo de dor e/ou inflamação emum mamífero selecionado a partir de gatos, cachorros e cava-los.
De acordo com outro aspecto, a invenção fornece ummétodo para o tratamento curativo, profilático ou paliativode dor e/ou inflamação em um mamífero selecionado a partirde gato, cachorro e cavalos compreendendo administrar ao ma-mífero uma quantidade eficaz de um ligando de alfa-2-deltada fórmula (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R11 é um (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-C6)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual deste; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; em combi-nação com um composto antiinflamatorio não esteróide da fór-mula (III)
<formula>formula see original document page 9</formula>em que R é
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(Ci-C2) alquilamino, di- (Ci-C2) alquilamino;
X e Y são independentemente H ou (Ci-C2)alquila;
m é 1 ou 2;
R é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ou nitro;
R é H, (C1-C2) alquila, fenila ou fenil (Ci-C2)alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil(Ci-C2)alquila, é opcionalmente mono-substituido por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (Ci-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro),-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodestes.
De acordo com outro aspecto, a invenção forneceuma composição farmacêutica compreendendo um ligando de al-fa-2-delta da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 é hidrogênio ou (Ci-C4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R11 é um (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-C6)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; e um com-posto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R é
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que A é hidróxi, (C1-C4) alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(Ci-C2) alquilamino, di- (C1-C2) alquilamino;
X e Y são independentemente H ou (C1-C2)alquila;m é 1 ou 2 ;
R é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ounitro;
R é H, (Ci-C2) alquila, fenila ou fenil (Ci-C2)alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil(Ci~C2)alquila, é opcionalmente mono-substituído por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (C1-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro) ,-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodestes,
junto com um portador ou excipiente farmaceutica-mente aceitável.
A combinação de um composto da fórmula (I) ou dafórmula (II) com um composto da fórmula (III) pode ser si-nergistica.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fór-mula (I) é gabapentina.
Em uma modalidade da invenção, na fórmula (II), R12e R13 são hidrogênio e R11 é - (CH2) 0-2-ÍC4H9.
Em outra modalidade da invenção, o composto dafórmula (II) é pregabalina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fór-mula (III) é carprofeno.
Em uma modalidade da invenção, a combinação com-preende gabapentina e carprofeno. A combinação pode ser si-nergistica.
Em outra modalidade da invenção, a combinação com-preende pregabalina e carprofeno. A combinação pode ser si-nergistica.
Em uma modalidade da invenção, o tratamento é paracachorros. Em outra modalidade, o tratamento é para gatos.Em uma outra modalidade, o tratamento é para cavalos.
Em uma modalidade da invenção, a relação de ligan-do de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula (II) paracomposto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III) éde 100:1 a 1:1.
Em outra modalidade da invenção, a relação de li-gando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula (II) paracomposto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III) éde 50:1 a 5:1.
Em uma modalidade alternativa da invenção, a rela-ção de ligando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula(II) para composto antiinflamatório não esteróide da fórmula(III) é 9:1.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra o efeito sobre a latência da re-tirada de pata (segundos) depois do desafio com carrageninae administração de uma relação de dose fixa de 1:10 (1 parteem peso/kg de carprofeno para 10 partes em peso/kg de Gaba-pentina) carprofeno:gabapentina utilizando uma dose total de11 mg/kg no modelo de hiperplasia térmica induzida por car-ragenina de rato. A comparação é feita à linhagem aditivapredita para uma relação de dose fixa de 1:10 de carprofe-no: gabapentina.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção se refere a uma combinaçãocompreendendo um ligando de alfa-2-delta da fórmula (I)<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R11 é um (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-Ce)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual deste; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; e um com-posto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(Ci-C2) alquilamino, di- (Ci-C2) alquilamino;
X e Y são independentemente H ou (C1-C2)alquila;
m é 1 ou 2 ;
R6 é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ou nitro;
R9 é H, (C1-C2) alquila, fenila ou fenil (Ci-C2)alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil (Ci-C2)alquila, é opcionalmente mono-substituido por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (C1-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro) ,-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ; ou um sal f armaceutica-mente aceitável ou solvato destes.
A invenção da mesma forma se refere a uma composi-ção farmacêutica compreendendo uma combinação de um ligandode alfa-2-delta, tal como um composto da fórmula (I) ou dafórmula (H) como definido aqui, e um composto antiinflamato-rio não esteroide da fórmula (III), como definido aqui, jun-to com um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
A combinação de ligando de alfa-2-delta e compostoantiinflamatorio não esteroide pode ser sinergistica.
A invenção, da mesma forma, se refere ao uso de umligando de alfa-2-delta, tal como um composto da fórmula (I)ou da fórmula (II) como definido aqui, e um composto antiin-flamatório não esteroide da fórmula (III), como definido a-qui, para o tratamento curativo, profilático ou paliativo dedor e/ou inflamação em um mamifero, em particular gatos, ca-chorros e cavalos.Desse modo, a presente invenção da mesma forma serefere ao uso de um ligando de alf a-2-delta, tal como umcomposto da fórmula (I) ou da fórmula (H) como definido a-qui, e um composto antiinflamatorio não esteroide da fórmula(III), como definido aqui, na fabricação de um medicamentopara o tratamento curativo, profilático ou paliativo de dore/ou inflamação em um mamífero selecionado a partir de ga-tos, cachorros e cavalos.
A invenção, da mesma forma, se refere a um métodopara o tratamento curativo, profilático ou paliativo de dore/ou inflamação em um mamífero selecionado a partir de ga-tos, cachorros e cavalos compreendendo administrar ao mamí-fero uma quantidade eficaz de um ligando de alfa-2-delta,tal como um composto da fórmula (I) ou da fórmula (II) comodefinido aqui, e um composto antiinflamatorio não esteroideda fórmula (III), como definido aqui.
A combinação de um ligando de alfa-2-delta, talcomo um composto da fórmula (I) ou da fórmula (II), e umcomposto antiinflamatorio não esteroide da fórmula (III) po-de ser sinergistica. Desse modo, de acordo com a presenteinvenção, a terapia de combinação com um ligando de alfa-2-delta, tal como um composto da fórmula (I) ou da fórmula(II), e um composto antiinflamatorio não esteroide da fórmu-la (III) resulta em uma melhoria inesperada no tratamentoveterinário de dor e/ou inflamação, particularmente em ca-chorros, gatos e cavalos.
Quando administrado simultaneamente, seqüencial-mente ou separadamente, o ligando de alfa-2-delta da fórmula(I) ou fórmula (II), e o composto antiinflamatorio não este-roide da fórmula (III) interagem de uma maneira sinergisticapara controlar a dor e/ou inflamação.
Esta sinergia inesperada fornece eficácia clinicarealçada comparada aos componentes individuais da combinaçãoquando administrados separadamente, ou uma redução na doseexigida de cada composto, levando a uma redução em efeitoscolaterais enquanto mantendo ou realçando a eficácia clinicados compostos e tratamento. Por exemplo, quando administra-dos simultaneamente, consecutivamente ou separadamente, opaciente pode experimentar uma redução melhorada na freqüên-cia e gravidade da dor e/ou inflamação. Além disso, o paci-ente pode beneficiar-se de uma duração mais longa de ação dotratamento de combinação que do tratamento com o ligando dealfa-2-delta de fórmula (I) ou fórmula (II) sozinho, ou ocomposto antiinflamatorio não esteroide de fórmula (III) so-zinho.
Em outra modalidade, no composto antiinflamatorionão esteroide de fórmula (III), A é hidróxi, X e Y são cadaqual independentemente selecionados de H e metila; m é 1 ou2; R6 é halogênio; e R9 é H ou (Ci-C2) alquila.
Em outra modalidade, o composto antiinflamatorionão esteroide de fórmula (III) existe como enantiômeros (R)e (S). Em uma modalidade, a combinação compreende uma mistu-ra dos enantiômeros (R) e (S). Em outra modalidade, a combi-nação compreende o enantiômero (S) mas não o enantiômero (R).
Em uma outra modalidade, o composto antiinflamató-rio não esteróide de fórmula (III) é carprofeno. Em outramodalidade, o composto antiinflamatório não esteróide defórmula (III) é (S)-carprofeno.
Exemplos de ligandos de alfa-2-delta adequados pa-ra uso de acordo com a presente invenção são aqueles compos-tos geralmente ou especificamente descritos em US 4024175,particularmente gabapentina, EP641330, particularmente pre-gabalina, US 5563175, WO 97/33858, WO 97/33859, WO 99/31057,WO 99/31074, WO 97/29101, WO 02/085839, particularmente, á-cido [(IR, 5R, ôSJ-eMaminometilJHaiciclota^.Cnhept-e-üUacético, WO 99/21824, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimeti]-ciclopentil)-acético, WO 01/90052, WO01/28978, particularmente, ácido (1oí,3oí,5c0 (3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, EP0641330, WO 98/17627, WO00/76958, particularmente, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanóico, WO 03/082807, particularmente, ácido(3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico e ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, esais farraaceuticamente aceitáveis e solvatos destes.
Em uma modalidade, no composto de fórmula (II) R12e R13 é hidrogênio, e R11 é - (CH2) 0-2-iC4H9• Em outra modali-dade, o ligando de alfa-2-delta é pregabalina.
Em outra modalidade, o ligando de alfa-2-delta égabapentina.
Em uma modalidade, a composição compreende carpro-feno, em particular (S)-carprofeno e gabapentina. Em outramodalidade, a composição compreende carprofeno, em particu-lar (S)-carprofeno, e pregabalina.A combinação de acordo com a presente invenção po-de ser preparada como uma única forma de dosagem adequadapara administração em gatos, cachorros ou cavalos.
Em uma modalidade, a administração é uma vez, duasvezes ou três vezes diariamente. Em outra modalidade, a ad-ministração é duas vezes ou três vezes diariamente. Em umaoutra modalidade, a administração é duas vezes diariamente.Em outra modalidade, a administração é uma vez diariamente.
Alternativamente, a administração pode ser uma vez, duas ve-zes ou três vezes semanalmente. Em outra modalidade, a ad-ministração pode ser duas vezes ou três vezes semanalmente.Em uma outra modalidade, a administração pode ser duas vezessemanalmente. Em outra modalidade, a administração pode seruma vez semanalmente.
Em outra modalidade da presente invenção, é forne-cida uma combinação sinergistica adequada para administraçãoveterinária que compreende um ligando de alfa-2-delta defórmula (I) ou fórmula (II) e um agente antiinflamatório defórmula (III), como definido aqui, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis ou solvatos destes, em uma faixa de combinação dep/p selecionada dentre 1:50 a 50:1 partes em peso, 1:50 a20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1,1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1,1 a 20:1 e 1:1 a 10:1 partesem peso, mais adequadamente 1:20 a 20:1 partes em peso, ain-da mais adequadamente, 1:20 a 1:1 partes em peso, respecti-vamente .
Em uma modalidade, uma relação de dose adequadapara administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula
(II) em combinação com um composto de fórmula (III) é umarelação de 9:1, respectivamente.
Compostos de fórmula (III), incluindo carprofeno,utilizados nos métodos e composições da presente invençãopodem ser preparados de acordo com métodos de síntese previ-amente publicados e bem conhecidos pela química orgânica deexperiência ordinária. Por exemplo, métodos sintéticos paraa preparação de compostos de fórmula (III), incluindo car-profeno que podem ser utilizados nos métodos e composiçõesda presente invenção são descritos em detalhes na Patente USNo. 3.896.145.
Na definição do substituinte ^R2' de compostos defórmula (III), quando AX' e AY' são diferentes, um átomo decarbono quiral (assimétrico) existe. A estereoquimica noátomo de carbono assimétrico pode ser (R) ou (S). Uma mistu-ra racêmica de enantiômeros (R) e (S) resulta quando houveruma mistura de 50:50 dos dois enantiômeros. A presente in-venção descrita aqui inclui todas as formas enantioméricas,diastereoméricas e epiméricas dos compostos de fórmula(III) , bem como misturas destes.
O enantiômero (S) do gênero de carprofeno dos com-postos de fórmula (III) tendo um carbono quiral é o enantiô-mero que possui o nivel mais alto de atividade no tratamentoou prevenção da degeneração ou destruição da cartilagem ar-ticular ou osso subcondral de um indivíduo mamífero identi-ficado como estando nos estágios precoces da degeneração dacartilagem articular que eventualmente resulta no dano ouperda da cartilagem ou osso subcondral em quaisquer articu-lações envolvidas. Adequadamente, em uma modalidade da in-venção o composto de fórmula (III) é (S)-carprofeno.
Uma modalidade especialmente preferida da presenteinvenção é utilizar o enantiômero (S) de carprofeno, ácido(S)-6-cloro-a-metil-9H-carbazol-2-acético, como o compostode fórmula (III) nos métodos e combinações da presente in-venção. Porém, outras modalidades são consideradas estardentro do escopo da presente invenção também. Por exemplo,misturas não racêmicas do enantiômero (R) e (S) podem serutilizadas, e neste evento o enantiômero (S) pode estar pre-sente em uma quantidade, com respeito à quantidade total docomposto de fórmula (III) na combinação, de pelo menos 85%,preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelomenos 95%, e ainda mais pref erivelmente pelo menos 99%.Visto que os enantiômeros (R) e (S) são idênticos no pesomolecular, densidade, etc, é desnecessário declarar qual-quer base para as porcentagens anteriormente relacionadas.Em outras palavras, eles podem ser porcentagens em peso, vo-lume, equivalência quimica, etc. A razão para incluir asquantidades anteriormente indicadas do enantiômero (R) podeser tão simples quanto as viabilidades de não ser exigidaspara remover absolutamente cada último traço do enantiômero(R) da mistura racêmica. Pode da mesma forma haver razõespara realizar assim o que se refere às propriedades biológi-cas totais benéficas. Em tais misturas não racêmicas, o e-nantiômero ( + ) (S) será o componente predominante, porque ésignificativamente mais potente que o enantiômero (-) (R) .Quantidades correspondentemente menores do enantiômero (-) (R) , isto é, menos que 15%, menos que 10%, menos que 5%, emenos que 1% respectivamente, opcionalmente podem ser inclu-ídas em combinações de acordo com a invenção.
Será da mesma forma evidenciado por aqueles natécnica que as faixas de quantidades de dosagem relacionadasem outro lugar aqui para os compostos de fórmula (III) dacombinação estão sendo descritas com respeito a uma misturaracêmica de 50:50 de enantiômeros, onde um composto quiralestá envolvido. Isto foi feito em grande como um assunto deconveniência. Onde o composto de fórmula (III) compreendeuma mistura de enantiômeros diferentes de uma mistura de50:50, ou onde o composto de fórmula (III) compreende subs-tancialmente 100% do enantiômero ( + ) (S) ou (-) (R) sozinho, apessoa de experiência ordinária nesta técnica será capaz decalcular a quantidade atual de dosagem requerida de uma ma-neira muito direta, simplesmente multiplicando-se as quanti-dades de dosagem relacionadas por um fator que reflete a re-lação da quantidade de enantiômero que é utilizada para aquantidade presente para a dosagem relacionada com base emuma mistura de 50:50 dos enantiômeros. Adequadamente, ondeuma dosagem seria 4 mg/kg/dia para a mistura racêmica de50:50, a quantidade de dosagem correspondente quando subs-tancialmente 100% do enantiômero ( + ) (S) é utilizado em umametade da quantidade relacionada, isto é, 2 mg/kg/dia.
Os ligandos de alfa-2-delta de fórmula (I) e fór-mula (II) podem ser preparados utilizando métodos previamen-te publicados, incluindo por exemplo os métodos descritos emUS 4.024.175 e EP641330. Certos compostos de fórmula (I) oufórmula (II) possuem um ou mais centros quirais e cada cen-tro podem existir na configuração (R) ou (S). A presente in-venção inclui todas as formas enantioméricas, diastereoméri-cas e epiméricas dos compostos de fórmulas (I) e (II), bemcomo misturas destes.
Os compostos da combinação da presente invençãopodem existir em formas não solvtadas bem como formas solva-tadas, incluindo, formas hidratadas. Em geral, as formassolvatadas, incluindo formas hidratadas que podem contersubstituições isotrópicas (por exemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO), são equivalentes às formas não solvatadas e estão a-brangidas dentro do escopo da presente invenção.
Separação de diastereoisômeros ou isômeros eis etrans pode ser alcançada através de técnicas convencionais,por exemplo, através de cristalização fracionária, cromato-grafia ou H.P.L.C. de uma mistura estereoisomérica de umcomposto da invenção ou um sal adequado ou derivado destes.
Vários compostos na combinação da presente inven-ção são aminoácidos. Desde que aminoácidos sejam anfotéri-cos, sais farmacologicamente compatíveis podem ser sais debases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos apro-priados. Sais de adição ácido adequados são o acetato, as-partato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissul-fato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, glu-ceptato, gliconato, glucuronato, hibenzato, cloridra-to/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, fosfatode hidrogênio, isotionato, D- e L-lactato, malato, maleato,malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato,nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato,sulfato de sucinato, D- e L-tartarato, e sais de tosilato.
Sais de base adequados são formados de bases que formam saisnão tóxicos e exemplos são os sais de sódio, potássio, alu-mínio, cálcio, magnésio, zinco, colina, diolamina, olamina,arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, megluminae dietilamina. Sais com ions de amônio quaternários podem damesma forma ser preparados com, por exemplo, o ion de tetra-metil-amônio. Os compostos da invenção podem ser híbridos.
Um sal adequado para compostos de aminoácido dapresente invenção é o sal de cloridrato. Para uma revisãosobre os sais adequados veja Stahl e Wermuth, Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).
Da mesma forma dentro do escopo da invenção sãoclatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro emque, ao contrário dos solvatos anteriormente mencionados, ofármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades não es-tequiométricas. Para uma revisão de tais complexos, veja JPharm Sei, 64(8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
Em seguida, todas as referências para compostos nacombinação da invenção incluem referências aos sais destes eaos solvatos e clatratos de compostos da invenção e saisdestes.
Da mesma forma incluídos dentro do escopo da pre-sente invenção são polimorfos dos compostos compreendidospela combinação.Pró-fármacos dos compostos anteriores da invençãoestão incluídos no escopo da presente invenção. 0 fármacoquimicamente modificado, ou pró-fármaco, deve ter um perfilfarmacocinético diferente à origem, permitindo absorção maisfácil pelo epitélio mucoso, melhor formulação de sal e/ousolubilidade, estabilidade sistêmica melhorada (para um au-mento na meia-vida de plasma, por exemplo). Estas modifica-ções químicas podem ser
(1) Derivados de amida ou éster que podem ser cli-vados por, por exemplo, esterases ou lipases. Para derivadosde éster, o éster é derivado da porção de ácido carboxilicoda molécula de fármaco através de meios conhecidos. Para de-rivados de amida, a amida pode ser derivada da porção de á-cido carboxilico ou porção de amina da molécula de fármacoatravés de meios conhecidos.
(2) Peptideos que podem ser reconhecidos atravésde proteinases especificas ou não especificas. Um peptideopode ser acoplado à molécula de fármaco por meio da formaçãoligada por amida com a porção de ácido carboxilico ou aminada molécula de fármaco através de meios conhecidos.
(3) Derivados que se acumulam em um sitio de açãoatravés da seleção de membrana de uma forma de pró-fármacoou forma de pró-fármaco modificado.
(4) Qualquer combinação de (1) a (3).
Esteres aminoacil-glicólicos e -lácticos são co-nhecidos como pró-fármacos de aminoácidos (Wermuth C.G.,Chemistry and Industry, 1980:433-435). O grupo carbonila dosaminoácidos pode ser esterificado através de meios conheci-dos. Pró-fármacos e fármacos macios são conhecidos na técni-ca (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4):361-368).
A combinação de acordo com a presente invenção op-cionalmente pode ser administrada com um ou mais outros a-gentes farmacologicamente ativos. Agentes opcionais adequa-dos incluem glicosamina, condroitina, ácido hialurônico, es-teróides, opióides, tetraciclina, inibidor de liberação deIL-1 e diacerreina.
Os ingredientes ativos da presente invenção podemda mesma forma ser combinados com outros ingredientes tera-peuticamente ativos que ficariam facilmente evidentes para otécnico versado neste campo, e que normalmente serão deter-minados pelas circunstâncias sob as quais o agente terapêu-tico da presente invenção é administrado. Por exemplo, ondeuma articulação se tornou seriamente infectada ao mesmo tem-po através de microorganismos, por exemplo, bactérias, fun-gos, protozoários, virus e similares, o ingrediente ativo dapresente invenção será desejavelmente administrado em combi-nação com um ou mais antibióticos, antifúngicos, antiproto-zoários, antivirais ou agentes terapêuticos similares. Osingredientes ativos da presente invenção podem ser adminis-trados em combinação com outros NSAIDs bem como com inibido-res de outros mediadores de inflamação. Classes adicionaisde tais inibidores e exemplos destes incluem, por exemplo,antagonistas de receptor de Hl; antagonistas de receptor decinina-Bl e B2; inibidores de prostaglandina tais como anta-gonistas de receptor de PGD, PGF-PGI2, e PGE; inibidores detromboxano ~ (TXA2-); inibidores de 5- e 12-lipoxigenase;inibidores de LTC4, LTD4/LTE4-, e LTB4 de leucotrieno; anta-gonistas de receptor de PAF; ouro na forma de um grupo auro-tio junto com vários grupos hidrofilicos; agentes imunossup-pressores, por exemplo, ciclosporina, azatioprina, e meto-trexato; glicocorticóides antiinflamatórios, por exemplo,dexametasona; antibióticos antiparasiticos de amplo espec-tro, por exemplo, as avermectinas e as milbemicinas; penici-lamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por exemplo,colchicina, inibidores de xantina oxidase, por exemplo, alo-purinol, e agentes uricosúricos, por exemplo, probenecid,sulfimpirazona e benzbromarona.
A classe de agentes terapêuticos que são antibió-ticos antiparasitários de amplo espectro, por exemplo, asavermectinas e as milbemicinas, são candidates especialmentebons para co-administração e outros tipos de terapia de com-binação com os compostos da fórmula (I) e fórmula (III), oufórmula (II) e fórmula (III) desde que estes endo- e ecto-parasiticidas sejam administrados em uma base crônica aosmamíferos, especialmente aos gatos e cachorros para o trata-mento de infestações parasitárias sérias. Um dos mais sig-nificantes destes é dirofilária, que é uma doença parasitá-ria muito prejudicial e freqüentemente fatal de gatos e ca-chorros. As avermectinas são uma classe lactonas de 16 mem-bros pentaciclicas referidas na estrutura às milbemicinas, esão isoladas de culturas de Streptomyces avermitilís. Agen-tes específicos incluem avermectina Ala/b', avermectinaA2a/b', avermectina Bla/b' e avermectina B2a/b". As aver-mectinas são descritas em mais detalhes em US 4310159, queestá incorporado aqui através de referência em sua totalida-de. As milbemicinas são uma familia de novos antibióticosde macrolideo com atividade inseticida e acaricida, e sãoisoladas de culturas de Streptomyces hygroscopicus. As mil-bemicinas são descritas em mais detalhes em US 3950360, queestá incorporado aqui através de referência em sua totalida-de. Ainda outra familia de compostos incluídos dentro do es-copo dos antibióticos antiparasitários de amplo espectro, éaquela referida na estrutura quimica e atividade biológicaàs avermectinas e as milbemicinas.
Alguns macrolideos são descritos em mais detalhesem WO 94/15944 e EP 0677054.
Porque os estágios precoces da degeneração da car-tilagem articular são prevalecentes entre animais de compa-nhia geriátricos, compostos de fórmula (I) e (III) ou (II) e(III) podem da mesma forma ser administrados em combinaçãocom agentes terapêuticos pretendidos para o tratamento decondições de doença, sindromes e sintomas que são da mesmaforma encontrados em abundância em animais de companhia maisvelhos. Tais agentes terapêuticos e as condições que elessão utilizados para tratar incluem, por exemplo, terapêuti-cos cognitivos para neutralizar o comprometimento e perda dememória; e agentes antidiscinéticos/antiparkinsonianos, porexemplo, selegelina, clomipramina. Outra grande classe detais agentes terapêuticos inclui anti-hipertensivos e outrosfármacos cardiovasculares destinados a compensar hiperten-são, isquemia miocárdica incluindo angina, insuficiênciacardiaca congestiva, e infarto miocárdico, por exemplo, diu-réticos, vasodilatores tais como hidralazina, antagonistasde receptor a-adrenérgico tais como propranolol, inibidoresda enzima conversora de angiotensina-II (inibidores de ACE)tal como enalapril ou benazepril utilizado para tratar osanimais de companhia geriátricos com insuficiência mitral, eenalapril sozinho e em combinação com inibidores de endopep-tidase neutra, antagonistas de receptor de angiotensina IItais como losartana, inibidores de renina, bloqueadores docanal de cálcio tais como nifedipina, difingeno, oranlodipi-na, agentes simpatoliticos tais como metildopa, agonistasa2-adernérgicos tais como clonidina, antagonistas de recep-tor a-adrenérgico tal como prazosina, e inibidores de HMG-CoA-reductase (anti-hipercolesterolêmicos) tal como lovastatina.
Ainda outras classes de tais agentes terapêuticosincluem os agentes antineoplásticos, especialmente fármacosantimitóticos incluindo os vinca alcalóides tais como vim-blastina e vincristina, para tratar vários cânceres; agentesterapêuticos para tratar insuficiência renal; fármacos anti-obesidade para tratar problemas de peso em excesso em ani-mais de companhia; fármacos antiparasitários para tratartanto endo- quanto ecto-parasitas que geralmente afligem a-nimais de companhia; e fármacos anti-pruriticos para tratarvários tipos de prurido em animais de companhia.
Outros tipos de fármacos que podem ser utilizadosem combinação com os compostos de fórmula (I) e fórmula(III), ou fórmula (II) e fórmula (III) da presente invençãoincluem secretagogos do hormônio de crescimento; analgésicosfortes; anestésicos locais e sistêmicos; e antagonistas dereceptor de H2 e outros agentes gastroprotetores. Será reco-nhecido por aqueles de experiência ordinária nesta técnicaque algumas das combinações anteriores de agentes terapêuti-cos serão utilizadas mais freqüentemente para tratar váriascondições agudas em animais de companhia, por exemplo, in-fecções bacterianas que ocorrem simultaneamente com doençada articulação degenerativa. Entretanto, haveria uma igual-dade se não maior interesse por parte de tais pessoas versa-das no tratamento de condições crônicas em animais de compa-nhia, tais como gatos, cachorros e cavalos.
De acordo com um regime que seria utilizado paraeste propósito, é considerado que os compostos de fórmula(I) e fórmula (III), ou fórmula (II) e fórmula (III) seriaadministrado em combinação com outros medicamentos utiliza-dos em uma base regularmente planejada para tratar condiçõescrônicas tal como hiperlipidemia. É da mesma forma conside-rado que a administração em combinações poderia assumir vá-rias formas diferentes e ainda estar dentro do escopo dapresente invenção. Por exemplo, os compostos de fórmula(III) podem ser formulados com um ou mais dos outros agentesterapêuticos que são para formar a combinação planejada, emuma forma de dosagem conveniente, tal como um comprimido o-ral, contendo todos os fármacos que formam a combinação.
Meias-vidas variadas para os fármacos diferentes podem seracomodadas pela pessoa versada na preparação de formulaçõesatravés da criação de formas de liberação controlada dos di-tos fármacos com tempos de liberação diferentes de forma pa-ra que a dosagem relativamente uniforme seja alcançada. Umalimento medicado utilizado como a forma de dosagem pode damesma forma ser preparado de acordo com os princípios bemconhecidos na técnica de formulação, em que os fármacos uti-lizados na combinação estavam simplesmente presentes junta-mente na mistura na composição do alimento. A presente in-venção considera da mesma forma a co-administração em que acombinação de fármacos é alcançada pela administração simul-tânea dos fármacos a ser administrados em combinação. Talco-administração pode ainda ser por meios de formas de dosa-gem diferentes e rotas de administração. A presente invençãoconsidera também o uso de tais combinações de acordo com ho-rários de dosagem diferentes mas regulares e contínuos pormeio das quais os niveis de plasma desejados dos fármacosenvolvidos foram mantidos no animal de companhia a ser tra-tado, mesmo que os fármacos individuais que preparam a com-binação não estejam sendo administrados ao dito animal decompanhia simultaneamente. Todas as tais combinações estãobem incluídas na experiência da técnica de planejar e administrar.
Desse modo, a presente invenção estende-se a umproduto de combinação como aqui anteriormente descrito com-preendendo um ou mais agentes terapêuticos adicionais, taiscomo um daqueles listados acima, para uso simultâneo, sepa-rado ou seqüencial no tratamento curativo, profilático oupaliativo da dor e/ou inflamação.
A combinação de acordo com a presente invenção éútil para o tratamento geral da dor, dor particularmente in-flamatória.
Embora os pacientes com dor depois de cirurgia,dor na articulação, osteoartrite, doença na articulação de-generativa, dor do dorso, dor de artrite, trauma de CNS, oudor neuropática podem ter sintomas similares, os mecanismossubjacentes podem ser diferentes e vários. Portanto, a dorpode ser dividida em vários tipos diferentes por causa defisiopatologia diferente, estes incluem dor nociceptiva, in-flamatória, neuropática etc. Deve ser notado que a dor podeter etiologias múltiplas e desse modo uma combinação comple-xa de tipos de dor pode co-existir e a contribuição de tiposde dor diferentes pode variar com o tempo.
0 processo inflamatório é uma série complexa deeventos bioquímicos e celulares ativadas em resposta ao danodo tecido ou a presença de substâncias estranhas, que resul-tam em inchaço e dor (Levine e Taiwo 1994: Textbook of Pain,45-56). Dor artritica compõe a maioria da população com dorinflamatória. Osteoartrite e doença de articulação degenera-tiva são os mais comuns problemas clínicos em muitos cachor-ros, gatos e cavalos que recebem tratamento médico. Trata-mentos atuais incluem NSAIDs, esteróides, nutracêuticos eglicosaminoglicanas. Doença reumatoide pode ocorrer em gatose cachorros. A etiologia exata de artrite reumatoide é des-conhecida, mas hipóteses atuais sugerem que tantos os fato-res genéticos e quanto microbiológicos podem ser importantes(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407) . Artritetem um impacto significante sobre a função fisica e é conhe-cida por ser a causa principal de inaptidão em uma idademais avançada.
Para uso veterinário, uma combinação de acordo coma presente invenção é administrada como uma formulação ade-quadamente aceitável de acordo com a prática veterinárianormal. 0 cirurgião veterinário determinará o regime de do-sagem e rotina de administração que será mais apropriada pa-ra um animal particular.
A combinação da invenção pode ser administrada so-zinha mas um ou ambos elementos geralmente serão administra-dos em uma mistura com excipiente(s) farmacêutico(s) adequa-do (s), diluente(s) ou portador(es) selecionados com respeitoà rotina planejada de administração e prática farmacêuticapadrão. Se apropriado, auxiliares podem ser adicionados. Au-xiliares são preservativos, anti-oxidantes, sabores ou colo-rantes. Os compostos da invenção podem ser do tipo de libe-ração imediata, atrasada, modificada, sustentada, pulsada oucontrolada.
Compostos da invenção destinados para uso farma-cêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ouamorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampõessólidos, pós ou películas por métodos tais como precipita-ção, cristalização, liofilização ou secagem por pulverizaçãoou secagem evaporativa. Secagem em microondas ou por rádiofreqüência pode ser utilizada para este propósito.
Geralmente, eles serão administrados como uma for-mulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuti-camente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é utilizado aquipara descrever qualquer ingrediente diferente do(s) compôs-to(s) da invenção. A escolha de excipiente em uma grande es-cala dependerá de fatores tal como o modo particular de ad-ministração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade eestabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a libera-ção de compostos da presente invenção e métodos para a suapreparação ficarão facilmente evidentes por aqueles versadosna técnica. Tais composições e métodos para a sua prepara-ção, por exemplo, em 'Remington's Pharmaceutical Sciences',19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
Os métodos pelos quais os compostos podem ser ad-ministrados incluem administração oral através de cápsula,selo, bolo de capsela, comprimido, comprimido mastigável,pós, pastilhas, mastigáveis, muiti e nanoparticulados, géis,solução sólida, películas, sprays, ou formulação liquida.Formas liquidas incluem suspensões, soluções, xaropes, remé-dios líquidos e elixires. Tais formulações podem ser empre-gadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamentecompreendem um portador, por exemplo, água, etanol, polieti-leno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo a-dequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes desuspensão. Formulações liquidas podem da mesma forma serpreparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, deum sachê. Remédios líquidos orais são comumente preparadosdissolvendo-se ou suspendendo-se o ingrediente ativo em ummeio adequado.
Como uma alternativa, os compostos podem ser admi-nistrados com a comida para animais e para este propósito umaditivo de alimento concentrado ou pré-mistura pode ser pre-parado para misturar com o alimento animal normal.
Outras composições farmacêuticas de tipos especi-ais adequados para administração oral em animais de compa-nhia podem ser utilizadas, e incluem, mas não estão limita-das a tais itens como uma pasta oral a ser liberada para aparte de trás da lingua do animal de companhia a ser trata-do, uma forma granular a ser liberada através da incorpora-ção no alimento do animal de companhia, e uma forma mastigá-vel em que o ingrediente ativo é consumido junto com o mas-tigáveis saborosos, ou uma forma mastigável que pode liberaro ingrediente ativo através de lixiviação do corpo do masti-gável que não é consumido, durante a mastigação pelo animalde companhia a ser tratado. Como é conhecido na técnica, aformulação de tais composições saborosas leva em conta ocomportamento do animal de companhia considerando a extensãoda mastigação da forma de dosagem que ocorrerá, e o nivelresultante da dosagem.
Desse modo, as composições úteis para administra-ção oral podem ser preparadas através da mistura do ingredi-ente ativo com um diluente finamente dividido adequado e/ouatravés do agente de desintegração e/ou aglutinante e/ou lu-brificante etc. Outros possíveis ingredientes incluem anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, preservativose agentes de mascaramento de sabor.
Para formas de dosagem orais, dependendo da dose,o fármaco pode preparar de 1 % em peso a 80 % em peso daforma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % empeso da forma de dosagem. Exemplos de desintegrantes incluemglicolato de amido de sódio, carboximetil celulose sódica,carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, cros-povidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose mi-crocristalina, hidroxipropil celulose substituída por alqui-la inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de só-dio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % em pesoa 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 % em pe-so da forma de dosagem.
Aglutinantes são geralmente empregados para passarqualidades aderentes a uma formulação de comprimido. Aglu-tinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelati-na, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéti-cas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxi-propil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Exemplos dediluentes incluem lactose (monoidrato, monoidrato seco porpulverização, anidroso e similares), manitol, xilitol, dex-trose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido ediidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Formulações orais podem da mesma forma opcional-mente compreender agentes tensoativos, tais como lauril sul-fato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como di-óxido de silício e talco. Quando presentes, agentes tensoa-tivos podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso docomprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em pesoa 1 % em peso do comprimido.
Lubrificantes incluem estearato de magnésio, este-arato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearilade sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de0,25 % em peso a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % empeso a 3 % em peso do comprimido.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% defármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso deaglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em pesode diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em pesode desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
A formulação de comprimidos é discutida em "Phar-maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Liebermane L. Lachman, Mareei Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Os compostos podem ser administrados topicamente àpele ou mucosa, que são dermicamente, epidermicamente, sube-pidermicamente ou transdermicamente. Formulações tipicas pa-ra este propósito incluem derramamento, manchamento, imer-são, spray, mousse, xampu, formulação em pó, géis, hidro-géis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pós de polvilha-mento, curativos, espumas, películas, emplastros de pele,pastilhas, implantes, depósitos, esponjas, fibras, bandageme microemulsões. Os lipossomas também podem ser empregados.Os veiculos tipicos incluem álcool, água, óleo mineral, pe-trolato liquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propileno glicol. Os realçadores de penetração po-dem ser incorporados- veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88(10), 955-958 de Finnin e Morgan (Outubro de 1999). As for-mulações de derramamento ou manchamento podem ser preparadasdissolvendo-se o ingrediente ativo em um veiculo liquido a-ceitável tal como butil digol, parafina liquida ou um ésternão volátil, opcionalmente com a adição de um componente vo-látil tal como propan-2-ol. Alternativamente, as formula-ções de derramamento, manchamento ou pulverização podem serpreparadas por encapsulação, para deixar um resíduo de agen-te ativo sobre a superfície do animal. As formulações inje-táveis podem ser preparadas na forma de uma solução estérilque pode conter outras substâncias, por exemplo, sais sufi-cientes ou glicose para preparar a solução isotônica comsangue. Os veiculos liquidos aceitáveis incluem óleos vege-tais tais como óleo de gergelim, glicerideos tal como tria-cetina, ésteres tal como benzoato de benzila, miristato iso-propilico e derivados de ácido graxo de propileno glicol,bem como solventes orgânicos tal como glicerol formal e pir-rolidin-2-ona. As formulações são preparadas dissolvendo-seou suspendendo-se o ingrediente ativo no veiculo liquido talque a formulação final contém de 0,01 a 10% em peso do in-grediente ativo.
Alternativamente, os compostos podem ser adminis-trados parenteralmente, através de injeção diretamente nacorrente sangüínea, músculo ou em um órgão interno. Os mei-os adequados para administração parenteral incluem intrave-noso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraven-tricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniano, in-tramuscular e subcutâneo. Os dispositivos adequados paraadministração parenteral incluem injetores de agulha (inclu-indo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infu-são. As formulações parenterais são soluções tipicamenteaquosas que podem conter excipientes tal como sais, carboi-dratos e agentes de tamponamento (preferivelmente para um pHde 3 a 9) , porém, para algumas aplicações, elas podem serformuladas mais adequadamente como uma solução não aquosaestéril ou como pó em uma forma seca a ser empregado juntocom um veiculo adequado tal como água estéril, livre de pi-rogênio. A preparação de formulações parenterais sob ascondições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode serfacilmente concluída empregando técnicas farmacêuticas pa-drões conhecidas por aqueles de experiência na técnica. Asolubilidade de compostos da fórmula (I), (II) ou (III) em-pregada na preparação de soluções de parenteral pode ser au-mentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, talcomo a incorporação de agentes de realce de solubilidade.
As formas de sal dos compostos na combinação dapresente invenção podem ser requeridas para solubilidade a-quosa boa razoável. Se não for possivel obter uma forma doscompostos na presente combinação que tenha o grau requeridode solubilidade aquosa, está dentro da experiência do técni-co preparar uma emulsão, que é uma dispersão de glóbulos pe-quenos de um liquido, a fase descontínua ou interna, atravésde um segundo liquido, a fase continua ou externa, com aqual é imiscivel. Os dois liquidos são mantidos em um esta-do emulsificado pelo uso de emulsificadores que são farma-ceuticamente aceitáveis. Desse modo, se um composto na com-binação da presente invenção for um óleo insolúvel em água,ele pode ser administrado em uma emulsão da qual é a fasedescontínua. Além disso, onde o composto é insolúvel em á-gua porém pode ser dissolvido em um solvente que é imiscivelcom água, uma emulsão pode ser empregada. Ao mesmo tempo emque o composto de fórmula (III) geralmente seria empregadocomo a fase descontínua ou interna do qual é referida comuma emulsão de óleo em água, também poderia ser empregadocomo a fase descontínua ou interna de uma emulsão inversa,que geralmente é referido como uma emulsão de água em óleo.Neste exemplo o composto de fórmula (III) é solúvel em águae pode ser administrado como uma solução aquosa simples.
Entretanto, as emulsões inversas invertem sob in-jeção ou infusão em um meio aquoso tal como o sangue, e ofe-recem a vantagem de fornecer uma dispersão mais rápida e e-ficiente do referido composto naquele meio aquoso do que po-de ser obtido empregando uma solução aquosa. As emulsõesinversas são preparadas empregando-se agentes emulsifican-tes, farmaceuticamente aceitáveis adequados bem conhecidosna técnica. Onde o composto na combinação da presente in-venção limitou a solubilidade de água, ele também pode seradministrado como um sólido suspenso na forma de microparti-culado ou coloidal em uma suspensão preparada empregando a-gentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis adequados.Os sólidos suspensos contendo o referido composto também po-dem ser formulados como composições de liberação retardada,sustentada e/ou controlada.
Há muitas situações nas quais será vantajoso ouaté mesmo necessário liberar a combinação da presente inven-ção como um sólido. A administração sistêmica de sólidos érealizada por instilação de uma composição farmacêutica naforma sólida adequada contendo o referido composto. A ins-tilação do referido composto pode requerer instalar uma com-posição de implante sólida em tecidos ou cavidades adequadosdo corpo. O implante pode compreender uma matriz de materi-ais bio-compativeis e bioerosiveis nos quais as partículasda combinação da presente invenção estão dispersas, ou nosquais, possivelmente, glóbulos ou células isoladas de umamistura liquida da presente combinação são apanhados. Dese-javelmente, a matriz será quebrada e completamente absorvidapelo corpo. A composição da matriz também é preferivelmenteselecionada para fornecer liberação controlada, sustentadae/ou retardada da combinação da presente invenção duranteperíodos prolongados de 30 vezes, mesmo até vários meses.
Tais formulações podem ser preparadas de uma ma-neira convencional de acordo com a prática veterinária padrão.
Estas formulações variarão com respeito ao peso docomposto ativo contido aqui, dependendo das espécies de ani-mal de hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de in-fecção e do peso de corpo do hospedeiro. Para administraçãoparenteral, tópica e oral, as faixas de dose tipicas do in-grediente ativo são de 0,1 a 100 mg por kg de peso de corpodo animal. Preferivelmente a faixa é de 0,5 a 50 mg por kg.Uma dose adequada para administração a um cachorro é 20mg/kgde um ligando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou (II), talcomo gabapentina ou pregabalina, com 2,2 mg/kg de um compôs-to da fórmula (III), tal como carprofeno. Em uma modalida-de, a combinação adequadamente pode ser administrada duasvezes diariamente durante 14 dias.
As formulações podem ser de liberação controladamodificada e/ou imediata. As formulações de liberação con-trolada incluem formulações de liberação modificada que in-cluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada,alvejada ou programada. As formulações de liberação modifi-cadas adequadas para os propósitos da invenção são descritasna Patente U.S. No. 6.106.864. Os detalhes de outras tecno-logias de liberação adequadas tais como dispersões de ener-gia elevada e partículas revestidas e osmóticas devem serencontradas em Verma e outros, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para ob-ter liberação controlada é descrito em WO 00/35298. Alter-nativamente, os compostos da invenção podem ser formuladoscomo um sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico para ad-ministração como um depósito implantado que fornece libera-ção modificada do composto ativo. Os exemplos de tais for-mulações incluem stents revestidos de fármaco e microsferasde PGLA.
Como uma alternativa, os compostos podem ser admi-nistrados com a comida para animais e para este propósito umaditivo de alimento concentrado ou pré-mistura pode ser pre-parado para misturar com o alimento animal normal. A admi-nistração sistêmica também pode ser concluída por inalaçãoou insuflação de um pó, isto é, composição particulada quecontém o inibidor. Por exemplo, o inibidor na forma de pópode ser inalado nos pulmões empregando dispositivos conven-cionais para aerossolizar as formulações particuladas. 0inibidor como uma formulação particulada também pode ser ad-ministrado através de insuflação, isto é, soprado ou de ou-tro modo disperso em tecidos ou cavidades do corpo adequadospor simples polvilhamento ou empregando dispositivos conven-cionais para aerossolização das formulações particuladas.
Os elementos da combinação da invenção também podem ser empregados em combinação com uma ciclodextrina.
É necessário para o técnico versado, tal como umveterinário, não somente determinar a rotina preferida deadministração e a quantidade e forma de dosagem correspon-dente, porém o referido técnico deve também determinar o re-gime de dosagem, isto é, a freqüência de dosagem. Em termosgerais, é provável que a escolha seja entre uma dosagem deuma vez por dia (q.d.) e dosagem de duas vezes por dia(b.i.d.), e que o anterior fornecerá terapia mais rápida eprofunda, ao mesmo tempo em que o posterior fornecerá tera-pia menos profunda, porém mais prolongada. Entretanto, estageneralização não leva em conta tais variáveis importantescomo o tipo especifico de cartilagem articular ou destruiçãoou degeneração óssea subcondral envolvidas, o agente tera-pêutico especifico envolvido e seus farmacocinéticos, e opaciente especifico (animal de companhia) envolvido. Paraum produto aprovado no mercado, a maioria destas informaçõesjá é fornecida pelos resultados de estudos clinicos realiza-dos para obter tal aprovação. Em outros casos, tais infor-mações podem ser obtidas de uma maneira direta de acordo comos ensinos e diretrizes contidos na presente especificaçãolevando em conta o conhecimento e experiência do técnico.Os resultados que são obtidos também podem ser correlaciona-dos com os dados das avaliações correspondentes de um produ-to aprovado nos mesmos ensaios.
Como um aspecto alternativo da presente invenção,é fornecido uma composição farmacêutica que compreende umcomposto da fórmula (I) ou (II) em combinação com um compos-to da fórmula (III), como definido aqui, ou uma combinaçãodas características preferidas destas, e um excipiente, di-luente ou veiculo adequado. A combinação pode ser sinérgi-ca. Adequadamente, a composição é adequada para uso no tra-tamento de dor e/ou inflamação em mamíferos, em particular,um mamifero selecionado de cachorros, gatos e cavalos.
0 elemento da preparação farmacêutica é preferi-velmente na forma de dosagem de unidade. Em tal forma apreparação é subdividida em doses de unidade que contêmquantidades apropriadas do componente ativo. A forma de do-sagem de unidade pode ser uma preparação embalada, a embala-gem contendo quantidades discretas de preparação, tal comocomprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampo-las. Além disso, a forma de dosagem de unidade pode ser umacápsula, comprimido, selo, capselas, mastigáveis, em alimen-to, em bebida ou pastilha propriamente dita, ou pode ser onúmero apropriado de quaisquer destes na forma embalada. Aquantidade de componente ativo em uma preparação de dose u-nitária pode ser variada ou pode ser ajustada de acordo coma aplicação particular e a potência dos componentes ativos.Geralmente, tratamento é iniciado com dosagens menores quesão menores do que a dose ideal dos compostos. Por conse-guinte, a dosagem é aumentada por incrementos pequenos até oefeito ideal dado as circunstâncias ser alcançado. Paraconveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e po-de ser administrada em porções durante o dia, se desejado.Alternativamente, uma dose inicial para obter eficácia tera-pêutica pode ser titulada até que uma dose terapêutica mini-ma seja estabelecida no paciente individual.
A combinação de acordo com a presente invenção po-de estar na forma de um kit. Portanto, como um outro aspec-to da presente invenção, é fornecido um kit para o tratamen-to curativo, profilático ou paliativo de inflamação e/ou dorem gatos, cachorros ou cavalos, compreendendo:
a) um ligando de alfa-2-delta da fórmula (I) oufórmula (II), e
b) um composto antiinflamatório não esteróide dafórmula (III) , onde cada um dos a) e b) estão presentes emuma quantidade efetiva, opcionalmente compreendendo um oumais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis, e onde a) e b) , podem estar presente na mesmaformulação ou em formulações separadas, adequadas para admi-nistração simultânea, seqüencial ou separada, e
c) embalagem para conter a) e b).
Exemplos e Dados Biológicos
A atividade de COX in vitro e ex vivo dos compos-tos da fórmula (III) pode ser determinada empregando os en-saios descritos em WO 98/50033 e outras referências bem co-nhecidas por aqueles versados na técnica.
Avaliação da Atividade de alfa-2-delta
A atividade biológica dos ligandos de alfa-2-deltada invenção pode ser medida em um ensaio de ligação de ra-dioligando empregando [3H]gabapentina e a subunidade a2 õderivada de tecidos de cérebro porcino (Gee N.S., J. MarromP., Dissanayake V.U.K., Offord J. , Thurlow R. , WoodruffG.N., J. Biol. Chem., 1996;271 :5879-5776). Os resultadospodem ser expressos em termos de uM ou nM de afinidade deligação de oí2õ.
Há numerosos modelos de roedores citados na lite-ratura que demonstram o efeito de compostos analgésicos.Estes modelos são considerados serem representativos de di-ferentes tipos de dor tal como nocicepção, dores inflamató-rias ou neuropáticas, bem como hiperalgesia e alodinia. En-tretanto, em doenças de cachorros, gatos e cavalos, como os-teoartrite, ou após a cirurgia, uma combinação complexa detipos de dor pode coexistir e a contribuição de tipos de dorindividuais varia com o tempo.
Para determinar uma interação sinérgica entre umou mais componentes, a faixa ideal para o efeito e faixas dedose absolutas de cada componente para o efeito pode ser me-dida definitivamente através da administração dos componen-tes sobre as doses diferentes para pacientes em necessidadede tal tratamento.
Dados do Rato:
Exemplo 1
O objetivo desta experiência foi caracterizar osefeitos anti-nociceptivos e antiinflamatórios de gabapentinaadministrado em combinação com carprofeno no rato. Nesteexemplo, gabapentina, carprofeno, e a combinação de gabapen-tina e carprofeno foram avaliados em um ensaio de hiperalge-sia térmico da almofada da pata de carragenina de rato pa-drão. Este ensaio utiliza um extrato de alga (carragenina)que, quando injetado na almofada da pata dos animais de tes-te, causa uma inflamação estéril, desse modo reduzindo o li-miar de dor. Os agentes anti-epilépticos que têm proprieda-des analgésicas, tal como gabapentina, aumentam o limiar dedor além do normal, desse modo permitindo o animal toleraruma fonte externa de dor durante um periodo mais longo detempo relativo aos animais de controle não tratados.
Como mostrado na Figura 1, a gabapentina e carpro-feno foram dados sozinhos (gabapentina em 120 min após a do-sagem; carprofeno em 120 min após a dosagem) . Cada pontodos dados representa o erro médio e padrão da média. Os da-dos para cada fármaco foram ajustados por regressão lineardos quadrados minimos para uma linha reta. A linha aditivade dose teórica para uma relação de dose de 10:1 foi deter-minada (linha pontilhada) como descrito (Tallarida, 1992).A determinação experimental de uma relação de dose de 10:1foi determinada (mistura de 10:1 de gabapentina-carprofeno)e uma mudança para a esquerda da linha aditiva de dose teó-rica foi obtida. Desse modo, um efeito supra-aditivo foideterminado para a combinação dos dois tratamentos dados si-multaneamente.
Para resumir, os dados mostram que tanto gabapen-tina (10-100 mg/kg de SC) quanto carprofeno (1-10 mg/kg deSC) causam ações anti-hiperalgésicas no modelo de almofadada pata de carragenina de rato (teste de Hargreaves) . Ascombinações em uma relação fixa (relação de 10 mg de gaba-pentina/1 mg de carprofeno ou 10:1) foram anti-hiperalgésicas, e produziram um efeito significativamentesupra-aditivo (ação sinérgica). Por exemplo, com uma rela-ção de dose de 10:1, as dosagens de carprofeno (1 mg/kg)mais gabapentina (10 mg/kg) as quais ambas causaram um efei-to de aproximadamente 10% ou menos do que os respectivoscompostos sozinhos, produziram efeitos anti-hiperalgésicosacentuados de aproximadamente 65% quando dados em combinação.
Os dados estabelecem que a combinação de gabapen-tina e carprofeno, é sinérgica em sua capacidade de aliviara dor aguda e crônica. Os dados também estabelecem que o a combinação mais preferida de gabapentina mais carprofeno está em uma combinação de relação fixa de preferivelmente 50:1a 1 :50, mais preferivelmente de 20:1 a 1 :20.Métodos
Animais
Os ratos CD1 machos (175-225g, Charles River) fo-ram empregados. Os ratos foram aclimados durante pelo menos5 dias com acesso livre a comida e água. Os ratos receberamsomente uma dose de um fármaco ou combinação de fármaco.Todos os fármacos foram administrados subcutaneamente atra-vés de injeção.
Projeto ExperimentalAs curvas de efeito de dose foram primeiro deter-minadas para (1) gabapentina sozinha e (2) carprofeno sozi-nho. 0 valor de ED50 de cada agente foi determinado, quandofoi o tempo do efeito máximo. Após a determinação destesvalores, as curvas que afetam a dose foram geradas para ga-bapentina administrada em uma relação de dose fixa com car-profeno; os fármacos foram administrados de forma que seusefeitos máximos fossem coincidentes.
Medições de Antinocicepção
Hiperalgesia térmica induzida por carragenina: Osratos foram aclimados para uma câmara de teste cujo chão devidro foi mantido a 25°C. Uma hora depois, um feixe de altaintensidade de luz foi focado através do vidro na superfícieventral de cada pata traseira, e a latência para refletir aretirada da pata do feixe de luz foi medida ao mais próximode 0,1 segundo. Esta latência foi chamada de latência deretirada de pata (PWL) . Duas medições de PWL afastadas en-tre si em 20 foram feitas para cada pata, e a segunda medi-ção foi tomada como a latência de resposta do valor de refe-rência. Após a determinação do valor de referência de PWL,100 uL de 20 mg/ml de carragenina foram injetados na super-fície plantar de uma pata traseira e o animal retornou à câ-mara de teste. Duas horas depois, quando a hiperalgesiatérmica estava máxima e estável, ou veiculo, gabapentina,carprofeno, ou gabapentina e carprofeno foram administradospor gavagem. As latências de resposta para as patas trasei-ras ipsilaterais e contralaterais foram então re-determinadas 60, 120 e 180 minutos depois. Os dados paraoutra análise foram tomados 60 minutos após a dosagem subcu-tânea.
Análise Estatística
Os dados foram expressos como a média + SEM. Asanálises de dois modos de variância para medidas repetidasforam usadas para comparar os efeitos do fármaco com aquelado veiculo. As linhas de efeito de dose para gabapentina eo NSAID foram construídas empregando os dados individuais eajustadas com análise de regressão linear de quadrados míni-mos para determinar os valores de ED50. Uma análise similarfoi conduzida para os fármacos em combinação empregando adose total administrada. Uma vez que as linhas de efeito defármaco paralelo foram obtidas para gabapentina e carprofe-no, então, a posição dos efeitos de dose experimentalmentederivados para a.combinação foi comparada com a posição dalinha aditiva de dose teórica. Uma mudança para a esquerdaou para a direita da linha aditiva de dose teórica indicaque os fármacos interagiram de uma maneira supra-aditiva(sinérgica) ou de uma maneira infra-aditiva (antagônica),respectivamente.

Claims (22)

1. Uso de um ligando de alfa-2-delta da fórmula (I) <formula>formula see original document page 51</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio ou(C1-C4) alquila; n é um número inteiro dentre 4 a 6; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ou um li-gando de alfa-2-delta da fórmula (II) <formula>formula see original document page 51</formula> em que R11 é um (Ci-C6) alquila, fenila., ou (C3-C6)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila ou carboxila; ou um isômeroenantiomérico ou diastereomérico individual destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; eum composto antiinflamatório não esteróide da fór-mula (III) <formula>formula see original document page 51</formula> em que R2 éem que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(C1-C2) alquilamino, di- (C1-C2) alquilamino;X e Y são independentemente H ou (Ci-C2)alquila;m é 1 ou 2 ;R6 é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ou nitro;R9 é H, (C1-C2) alquila, fenila ou fenil (Ci~C2)alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil(Ci-C2)alquila, é opcionalmente mono-substituido por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (C1-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro),-C(=0)0R7 (onde R7 é (C1-C2) alquila) ; ou um sal farmaceutica-mente aceitável ou solvato destes, na fabricação de um medi-camento para o tratamento curativo, profilático ou paliativode dor e/ou inflamação em um mamífero selecionado a partirde gatos, cachorros e cavalos.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (III) écarprofeno.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) égabapentina.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (II), R12 e R13 sãohidrogênio e R11 é - (CH2) 0-2-IC4H9.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (II) épregabalina.
6. Uso, de acordo com qualquer uma dentre as rei-vindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o trata-mento é para cachorros.
7. Método para o tratamento curativo, profiláticoou paliativo de dor e/ou inflamação em um mamífero selecio-nado a partir de gato, cachorro e cavalos, CARACTERIZADO pe-lo fato de compreender administrar ao mamifero uma quantida-de eficaz de um ligando de alfa-2-delta da fórmula<formula>formula see original document page 53</formula>em que R1 é hidrogênio ou (C1-c4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula<formula>formula see original document page 53</formula>em que R é um (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-Cô)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; eum composto antiinflamatório não esteróide da fór-mula (III), <formula>formula see original document page 54</formula> em que R2 éem que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(C1-C2) alquilamino, di-(Ci-C2) alquilamino;X e Y são independentemente H ou (Ci-C2)alquila;m é 1 ou 2 ;R6 é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ounitro;R9 é H, (Ci-C2) alquila, fenila ou fenil(Ci-C2) alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil(Ci-C2)alquila, é opcionalmente mono-substituido por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (Ci-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro),-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ; ou um sal farmaceutica-mente aceitável ou solvato destes.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (III) écarprofeno.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) égabapentina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8,CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (II), R12 e R13 sãohidrogênio e R11 é - (CH2) 0-2-IC4H9.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (II) épregabalina.
12. Método, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 7 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o tra-tamento é para cachorros.
13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um ligando de alfa-2-delta da fórmula <formula>formula see original document page 55</formula> em que R1 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila; n é umnúmero inteiro dentre 4 a 6; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste, ou um ligando de alfa-2-delta dafórmula (II)<formula>formula see original document page 56</formula> em que R11 é um (Ci-C6) alquila, fenila, ou (C3-Ce)cicloalquila linear ou ramificada; R12 é hidrogênio ou me-tila; e R13 é hidrogênio, metila, ou carboxila; ou um isôme-ro enantiomérico ou diastereomérico individual destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes; eum composto antiinflamatório não esteróide da fór-mula (III) <formula>formula see original document page 56</formula> em que R é <formula>formula see original document page 56</formula> em que A é hidróxi, (C1-C4)alcóxi, amino, hidroxia-mino, mono-(Ci-C2) alquilamino, di- (C1-C2) alquilamino;X e Y são independentemente H ou (C1-C2)alquila;m é 1 ou 2 ;R é halogênio, (C1-C3)alquila, trifluorometila, ounitro;R é H, (Ci-C2) alquila, fenila ou fenil(Ci-C2) alquila, (em que fenila, ou o grupo fenila em fenil (Ci-C2)alquila, é opcionalmente mono-substituído por flúor oucloro), -C(=0)R (onde R é (Ci-C2) alquila ou fenila, o grupoR sendo opcionalmente mono-substituido por flúor ou cloro) ,-C(=0)OR7 (onde R7 é (Ci-C2) alquila) ; ou um sal f armaceutica-mente aceitável ou solvato destes, junto com um portador ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação deligando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula (II)para composto antiinflamatório não esteróide da fórmula(III) é de 100:1 a 1:1.
15. Composição farmacêutica, de acordo com reivin-dicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de li-gando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula (H) paracomposto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III) éde 50:1 a 5:1.
16. Composição farmacêutica, de acordo com reivin-dicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de li-gando de alfa-2-delta da fórmula (I) ou da fórmula (II) paracomposto antiinflamatório não esteróide da fórmula (III) é 9:1.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma dentre as reivindicações 13 a 16, CARACTERIZADA pe-lo fato de que o composto da fórmula (III) é carprofeno.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma dentre as reivindicações 13 a 17, CARACTERIZADA pe-lo fato de que o composto da fórmula (I) é gabapentina.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma dentre as reivindicações 13 a 17, CARACTERIZADA pe-lo fato de que na fórmula (II), R12 e R13 são hidrogênio e R11é -(CH2)0-2-iC4H9.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto dafórmula (II) é pregabalina.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma dentre as reivindicações 13 a 17, CARACTERIZADA pe-lo fato de compreender gabapentina e carprofeno.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma dentre as reivindicações 13 a 17, CARACTERIZADA pe-lo fato de compreender pregabalina e carprofeno.
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