BRPI0610349A2 - processos e composições para o tratamento de dor - Google Patents

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Michael Lionel Selley
Richard Owen Williams
Julie Jane Inglis
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Angiogen Pharmaceuticals Pty L
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Abstract

A presente invenção refere-se, geralmente, à área de gerenciamento de dor e mais particularmente, a um processo de analgesia e agentes úteis para o mesmo. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo de analgesia utilizando um composto de fórmula (I). O processo da presente invenção é útil, inter alia, no tratamento terapêutico ou profilático de dor, incluindo dor aguda, dor não-maligna crónica e dor maligna crónica. Também são providos compostos para uso no processo da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSE COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOR".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, geralmente, à área de gerencia-mento de dor e mais particularmente, a um processo de analgesia e agentesúteis para o mesmo. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aum processo de analgesia utilizando um composto de fórmula (I). O processoda presente invenção é útil, inter alia, no tratamento terapêutico ou profiláticode dor, incluindo dor aguda, dor não-maligna crônica e dor maligna crônica.São também providos compostos para uso no processo da invenção.
Antecedentes da Invenção
Detalhes bibliográficos das publicações referidas pelo autor nesterelatório descritivo são coletadas em ordem alfabética no final da descrição.
A referência a qualquer técnica anterior neste relatório descritivonão é, e não deve ser tomada como, um reconhecimento ou qualquer formade sugestão de que a técnica anterior forma parte do conhecimento genéricocomum na Austrália.
Dor é tratada inadequadamente em muitas situações. Em parti-cular, dor é pensada ser tratada inadequadamente em metade de todos osprocedimentos cirúrgicos. Em adição ao desagrado imediato, experiênciasdolorosas podem se imprimir indelevelmente sobre o sistema nervoso, am-plificando a resposta a subseqüentes estímulos nocivos (hiperalgesia) e tipi-camente causando sensações indolores serem experimentadas como dor(alodinia). Uma condição crônica algumas vezes desenvolve-se que produz dorcontínua muito após cirurgia. Anteriores experiências dolorosas são um conhe-cido anunciador de dor aumentada e uso de analgésico em subseqüenteseventos ou experiências.
Ambos, o sistema nervoso periférico e o central (CNS) estão en-volvidos na percepção de dor, com os componentes espinhal e supraespi-nhal do CNS desempenhando papéis-chave (Fields H.L, Pain, New York:McGraw-Hill, 1987). A transdução de estímulos nocivos começa com noci-ceptores periféricos. Sinais a partir destes nociceptores viajam primariamenteao longo de pequenas fibras mielinadas A e não-mielinadas C com somaestando no ganglion de raiz dorsal. A sinapse de axons no chifre dorsal docordão espinhal, onde os neurônios de lâminas I, II e V são mais envolvidosna percepção de dor.
Os sinais então viajam ao longo de trato espinotalâmico do cor-dão espinhal para o tálamo e o córtex. Grandes entradas de fibras de outrasmodalidades sensoriais e caminhos descendentes podem modular atividadeno chifre dorsal, onde estes caminhos descendentes podem prover uma ex-plicação fisiológica para a aumentada dor experimentada por pacientes quetêm altos níveis de depressão e ansiedade (Taenzer et al., Pain, 24:331-42;1986; Haythornthwaite et al., J. Urol., 160:1761-4, 1998). Estímulos doloro-sos por último causam atividade em ambos, a porção somatotopicamenteapropriada do córtex sensorial e o sistema límbico (Rainville et al., Science 277:968-71,1997).
A resposta a estímulos nocivos pode ser modulada através desua aplicação repetida (Fields 1987, supra). Por exemplo, nociceptores peri-féricos tornam-se mais responsivos com a repetida aplicação de estímulosnocivos. Sua sensitividade pode ser ainda aperfeiçoada por muitos fatoresde tecido e mediadores inflamatórios liberados no curso de dano de tecido. Aresposta de neurônios no chifre dorsal do cordão espinhal de animais expe-rimentais foi verificada ser bifásica. A resposta inicial a um estímulo nocivo ébreve e correlaciona-se com a dor inicial bem-localizada, aguda. A segundafase da resposta é mais prolongada e correlaciona-se com a dor difusa, car-regada, experimentada após o dano inicial. Experimentalmente, esta segun-da fase está associada com uma região crescente de hiper-sensitividade aoredor do ponto onde o estímulo nocivo foi inicialmente aplicado.
O processo através do qual os neurônios do chifre dorsal docordão espinhal tornam-se sensibilizados por estímulos nocivos é freqüen-temente referido como "conclusão" ou "sensibilização central". Muito menosé conhecido sobre sensibilização induzida por dor dos componentes supra-espinhais do SNC. Coletivamente, entretanto, os mecanismos acima aper-feiçoam sensibilidade a estímulos nocivos e podem aumentar o nível de dorexperimentada seguindo cirurgia.
Dor pode ser classificada como aguda, não-maligna crônica, oumaligna crônica. Dores de cabeça, a causa mais comum de dor, podem serconsideradas uma classe separada de dor. Dor aguda usualmente é devidaa danos mecânicos ou térmicos (usualmente calor). Exemplos de danos me-cânicos incluem cirurgia, dor de músculos devido a superuso ou tensão,rompimento de ligamentos, ossos quebrados, contusões e cortes. Dor não-maligna crônica é um tipo de dor associado com doenças debilitantes, pro-gressivas como artrite. Dor maligna crônica é dor associada com doençaprogressiva, avançada (freqüentemente terminal) tal como câncer, esclerosemúltipla, AIDS e doença de rim terminal.
À luz do fato de que há uma diversidade em classes de dor, eem particular o fato de que em muitas situações dor não é adequadamentetratável, há uma necessidade em andamento de identificação e desenvolvi-mento de novos processos para tratamento de dor - se terapeuticamente(após o início de dor) ou profilaticamente (preventivamente).
Em trabalho conduzindo à presente invenção foi surpreenden-temente determinado que tranilast pode funcionar como um analgésico. Estaverificação é de grande significância uma vez que ela agora prove uma outraopção em termos do tratamento de um sintoma que alguns pacientes atesta-rão pode ser pior de vivenciar que a própria doença.
Sumário da Invenção
Por todo este relatório descritivo e as reivindicações que se se-guem, à menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compre-ende", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", serão en-tendidas implicarem a inclusão de um inteiro estabelecido ou etapa ou gru-pos de inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ouetapa ou grupo de inteiros ou etapas.
Um aspecto da presente invenção é direcionado a um processopara indução de analgesia em um sujeito, o dito processo compreendendoadministração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo Ci-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Um outro aspecto da presente invenção prove um processo paraindução de analgesia em um sujeito, o dito processo compreendendo admi-nistração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de tranilast.
Ainda em um outro aspecto é provido um processo para induçãoprofilática de analgesia em um sujeito, o dito processo compreendendo ad-ministração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-cientemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo Ci-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Ainda em um outro aspecto é provido um processo para induçãode analgesia em um mamífero, o dito processo compreendendo administra-ção ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C^-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção é direcionada aum processo de regulação descendente de analgesia em um sujeito, o ditoprocesso compreendendo administração ao dito sujeito de um antagonistade um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro aspecto da presente invenção é direcionado aum processo para o tratamento e/ou profilaxia de dor em um sujeito, o ditoprocesso compreendendo administração ao dito sujeito de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 7</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Em um aspecto relacionado, é provido um processo para o tra-tamento e/ou profilaxia de uma condição em um sujeito, cuja condição é ca-racterizada por sintomas de dor, o dito processo compreendendo adminis-tração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1.4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3, por um tempo e sob condições suficientes para inibir ou reduzir adita dor.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3, na fabricação de um medicamento para o tratamento de umacondição em um mamífero, cuja condição é caracterizada por dor, onde odito composto de fórmula (I) induz analgesia.
Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a com-postos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seusantagonistas, como anteriormente definidos, quando usados no processo dapresente invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 é uma representação gráfica do impacto de tranilastsobre redução de alodinia mecânica seguindo artrite induzida por colágeno.
A figura 2 é uma representação gráfica do tratamento de CIAestabelecida com 3,4-DAA. Camundongos DBA/1 foram imunizados comcolágeno tipo II em CFA e monitorados para desenvolvimento de artrite. Nodia 1 de artrite, camundongos foram injetados intraperitonealmente com 3,4-DAA em uma base diária. Espessura de pata foi medida com calibres. O sis-tema de escore clínico foi como se segue: 0 = normal, 1 = leve intumesci-mento e/ou eritema, e 2 = pronunciado intumescimento edematoso. Cadamembro foi graduado, rendendo um escore máximo de 8 por camundongo.Avaliação histológica de artrite foi realizada sobre seções manchadas comhematoxilina e eosina usando um sistema de escore como se segue: 0,normal; 1, sinovite mínima sem erosão de cartilagem / osso; 2, sinovite comalguma erosão marginal mas arquitetura de junta mantida; 3, sinovite severae erosão com perda de arquitetura de junta normal. Existiram 14 camundon-gos / grupo (dados reunidos de dois experimentos separados).*, P<0,05 (comparado a grupo controle).
A figura 3 é uma representação gráfica mostrando que tratamen-to com 3,4-DAA conduz a aumentados níveis de IL-10 in vivo. Camundongoscom CIA estabelecida foram tratados com 3,4-DAA ou veículo (n = 7) por 10dias (ver Figura 2), então sangrados. IL-10 nos soros foi medido por ELISA.
A figura 4 é uma representação gráfica dos resultados de ca-mundongos com CIA estabelecida sendo tratados por 10 dias com 3,4-DAAou controle veículo. Camundongos foram então mortos e células de nodolinfático (inguinal) drenando foram cultivadas por 72 h na ausência ou pre-sença de colágeno tipo II. Produção de IFN-y e IL-5 foi medida por ELISA efoi verificada ser significantemente reduzida no camundongo que recebeu3,4-DAA em 400 mg/kg. Entretanto, na reestimulação com colágeno, dife-renças entre os grupos não foram significantes, indicando que a habilidadedas células T para responder a estimulação antigênica retornou para normalna ausência do fármaco.
A figura 5 é uma representação gráfica da recorrência de artrite4 dias após cessação de terapia. Camundongos com CIA estabelecida (n=6)foram tratados com 3,4-DAA (400 mg/kg/dia) a partir de dias 1 a 5 de artritee severidade clínica de artrite foi monitorada até dia 12. Artrite é vista recor-rer ao redor de dia 9.
A figura 6 é uma imagem mostrando que 3,4-DAA inibe alodiniamecânica e térmica, e inibe ativação astrocítica em camundongos artríticos.Alodinia mecânica (a) e térmica (b), e intumescimento de pata (c) e escoreclínico (d) foram avaliados em camundongos simples sobre o início de artri-te, e até 10 dias seguindo terapia com 200 mg/kg de 3,4-DAA, 0,5 mg / 2dias de dexametasona, ou veículo. 3,4-DAA aboliu alodinia térmica (b) e me-cânica (a) comparado a contoles, enquanto dexametasona reduziu signifi-cantemente alodinia térmica 3 dias seguindo somente início, e não teve açãosobresobre alodinia mecânica. Em contraste, ambos 3,4-DAA e dexameta-sona reduziram significantemente intumescimento de pata (c) e escore clíni-co (d) em um grau similar, (e) Imuno-histoquímica sobre o cordão espinhallombar mostrou pequena expressão de GFAP nos camundongos simples(painel direito no alto), e hiperplasia de astrócito e aumentada expressão deGFAP 10 dias seguindo início de CIA (painel esquerdo no alto). Enquantoisso terapia com 3,4-DAA reduziu ativação astrocítica (painel direito embai-xo), dexametasona não teve ação sobre níveis de GFAP (painel esquerdoembaixo). Quantificação do número de astrócitos hiperplásticos no cordãoespinhal 10 dias seguindo o início de artrite foi realizada (f). CIA induziu umaumento de 5 vezes no número de astrócitos ativados, que foi significante-mente reduzido por terapia com 3,4-DAA, mas não afetado por terapia comdexametasona.
A figura 7 é uma representação gráfica mostrando que 3,4-DAAe 3-HAA inibem proliferação de célula B e T in vitro. Células BeT purifica-das foram estimuladas por 72 h com anti-CD40 (a), ou anti-CD3/anti-CD-28(b) respectivamente, na presença de doses variáveis de 3,4-DAA, ou 3-HAA.Ambos, 3,4-DAA, e 3-HAA inibiram dependentemente de dose proliferraçãode célula BeT, avaliada por incorporação de 3H-timidina. Ambas terapiascom 3,4-DAA e 3-HAA reduziram dependentemente de dose produção deIFN-y por células T (c). 3,4-DAA inibiu dependentemente de dose produçãode IL-10 e IL-5 (d,e), enquanto 3-HAA aumentou produção de IL-10 e IL-5 por células-T.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é baseada, em parte, na surpreendentedeterminação de que compostos de fórmula (I) exibem propriedades analgé-sicas. Esta verificação agora facilitou o desenvolvimento de meios terapêuti-cos e profiláticos para tratamento de dor, em particular no contexto de trata-mento de dor que é sintomática de muitas condições de doenças. São tam-bém providas composições para uso na presente invenção.
Da mesma maneira, um aspecto da presente invenção é direcio-nado a um processo para indução de analgesia em um sujeito, o dito pro-cesso compreendendo administração ao dito sujeito de uma quantidade efi-caz de um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C-m alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo .C-m alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
O grupo carboxila pode estar na posição 2, 3 ou 4 do anel aro-mático. Preferivelmente o grupo carboxila está na posição 2.
Preferivelmente pelo menos um de R1 e R2 é um átomo de hi-drogênio. Mais preferivelmente, ambos de R1 e R2 são átomos de hidrogênio.
Preferivelmente R3 e R4 tomados juntos formam uma ligaçãoquímica. Tais compostos tendo uma ligação insaturada podem estar na for-ma de isômeros geométricos E ou Z.
Preferivelmente n é 1 ou 2 e cada X, que podem ser idênticos oudiferentes, é selecionado de halogênio, C-m alquila ou Cm alcóxi. Preferi-velmente X é selecionado de halogênio e Cm alcóxi. Mais preferivelmente, né 2 e ambos X são selecionados de C1-4 alcóxi, especialmente quando am-bos X são metóxi.
Compostos particularmente preferidos úteis na invenção são a-queles de fórmula (II):
ácido 2-{[3-(2-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-{[3-(3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-{[3-(4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-{[3-(2-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-{[3-(3-etil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(4-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(2-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(3-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(4-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(2-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(2-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(4-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(2-flúor fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(3-flúor fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(4-flúorfenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(2-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;
ácido 2-[[3-(3-bromo fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;
Exemplos de compostos de fórmula (II) incluem:ácido 2-[[3-3,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2,3- dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-3,4- dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2,4-dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2- metóxi-3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-3- metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2-metóxi-3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2-metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-2- metóxi-3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-3- metóxi-4-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(3-metóxi-4-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[[3-(3,4-trimetileno fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;
ácido 2-[3-(2,3-trimetileno fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico
ácido 2-[3-(3,4-trimetilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico; e
ácido 2-[3-(3,4-etilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico.ácido 2-[[3-(2,3-trimetileno fenil)-1-óxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3,4-trimetilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico; eácido 2-[[3-(3,4-etilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico.
Um composto particularmente preferido de fórmula (II) para usona invenção é ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] ben-zóico (tranilast, TNL).
Como aqui usado, o termo "C1-4 alquila" refere-se a grupos alqui-la ramificados tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos in-cluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, e t-butila.
Como aqui usado, o termo "Ci-4 alcóxi" refere-se a grupos hidró-xi substituídos com grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 4 áto-mos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi,isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, e t-butóxi.
Como aqui usado, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a á-tomos de flúor, cloro ou bromo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limita-dos a, sais de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis como ácidosclorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico, e bromí-drico, ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais comoácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maléico, hidróxi maléico, fumá-rico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenil acé-tico, metano sulfônico, tolueno sulfônico, benzeno sulfônico, salicílico, sulfa-nílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oléico, pantotênico,tânico, ascórbico e valérico.
Sais de bases incluem, mas não são limitados a, aqueles forma-dos com cátions farmaceuticamente aceitáveis, como sódio, potássio, lítio,cálcio, magnésio, amônio e alquil amônio.
Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizadoscom agentes tais como haleto de alquila inferior, tais como cloretos, brome-tos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfa-to de dimetila e dietila; e outros.
Compostos de fórmula (I) e seus sai farmaceuticamente aceita-veis são conhecidos e podem ser preparados através de processos conheci-dos na técnica, ver US 3 940 422 os conteúdos da qual são aqui incorpora-dos por referência.
Também será reconhecido que alguns compostos de fórmula (I)podem possuir centros assimétricos e por isso são capazes de existirem emmais de uma forma estereoisomérica. A invenção assim refere-se também acompostos em forma isomérica substancialmente pura em um ou mais cen-tros assimétricos, por exemplo, maior que cerca de 90% ee, tal como cercade 95% ou 97% ee ou maior que 99% ee, assim como misturas, incluindomisturas racêmicas das mesmas. Tais isômeros podem ser preparados atra-vés de sínteses assimétricas, por exemplo, usando intermediários quirais, ouatravés de resolução quiral.
Sem limitação da invenção a qualquer teoria ou modo de ação,os compostos de fórmula (I) são compostos antialérgicos oralmente ativos.
Um composto particularmente preferido da invenção é conhecido tanto porseus nomes químicos ácido N-[3,4-dimetóxi cinamoil] antranilico ou ácido2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico e também podeser referido como Tranilast. Ainda, ele é conhecido pela fórmula químicaCi8Hi7N05 e pela marca registrada Rizaben. A estrutura de ácido N-[3,4-dime-tóxi cinamoil] antranilico é descrita abaixo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
A presente invenção por isso preferivelmente prove um processopara indução de analgesia em um sujeito, o dito processo compreendendoadministração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de tranilast.
Referência aos termos "analgesia" e "resposta analgésica" é pre-tendida para descrever um estado de reduzida sensibilidade a dor, que pre-ferivelmente ocorre sem sedação aberta e preferivelmente sem um efeitosobre o sentido de toque. Preferivelmente, a sensibilidade a dor é reduzidapor pelo menos 30%, preferivelmente pelo menos 50%, mais preferivelmentepelo menos 70% e particularmente preferivelmente pelo menos 85%. Em umaspecto mais preferido da presente invenção, a sensibilidade a dor é com-pletamente, ou substancialmente completamente, removida. Para avaliar onível de redução de sensibilidade a dor associado com a analgesia induzidapelos processos de acordo com a presente invenção, é possível conduzirtestes tal como o questionário de dor McGill de forma curta e/ou escalasanálogas visuais para intensidade de dor e/ou escalas de classificação ver-bal para intensidade de dor e/ou medição de alodinia tátil usando cabelosvonFrey ou dispositivo similar. Estes testes são testes padrão na técnica esão bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
Através da frase "sedação aberta" é pretendido que os proces-sos (e composições) da invenção não resultam em sedação significante pra-ticamente do paciente ou sujeito sendo tratado, isto é, sonolência ou incons-ciência visível ou aparente do paciente sendo tratado. Assim, os processosde tratamento da invenção não resultam em sonolência ou hipnestesia nopaciente que interfere com, ou inibe, as atividades associadas com a vida dodia a dia, tais como dirigir um veículo motor ou operação de maquinaria parasujeitos humanos, ou alimentação e tratamento para sujeitos animais.
Como detalhado aqui anteriormente, foi surpreendentementedeterminado que compostos da fórmula (I), em particular tranilast, induzemanalgesia e por isso são úteis no tratamento de dor. Para este fim, referênciaa "dor" deve ser entendida como uma referência a qualquer forma de dor,independente de sua etiologia. Sem limitação da presente invenção a qual-quer uma teoria ou modo de ação, a sensação de dor é geralmente o resul-tado ou sintoma de um processo relacionado a início ou progressão de do-ença ou algum outro evento fisiológico aberrante. Dor pode ser amplamenteclassificada como se segue:
(i) Dor aguda - associada com danos mecânicos ou térmicos;
(ii) Dor de cabeça;(iii) Dor não-maligna crônica - associada com doenças debilitan-tes progressivas;
(iv) Dor maligna crônica - associada com doenças progressivas,avançadas.
Referência aqui a "dor" deve ser entendida abranger todas estasformas de dor. Preferivelmente, a dita dor é a dor associada com uma condi-ção inflamatória, aqui referida como "dor inflamatória". Um exemplo de dorinflamatória é a dor de inflamação de artrite reumatóide ou outros distúrbiosauto-imunes tais como lúpus sistêmico eritematoso ou osteoartrite.
Referência a "indução" de analgesia deve ser entendida comouma referência a regulação ascendente ou de outro modo causando o iníciode analgesia. Da mesma maneira, o processo da presente invenção podeser utilizado para aumentar ou de outro modo agonizar sobre existente regi-me de alívio de dor ou pode induzir analgesia onde nenhum analgésico ain-da foi administrado. Ainda, deve ser entendido que a analgesia objeto podeser induzida terapêutica ou profilaticamente. Um regime terapêutico é umonde tranilast é administrado subseqüentemente ao início de dor de modo areduzir ou eliminar a sensação de dor. Um regime profilático, entretanto, éonde tranilast é administrado antes do início de dor, ou seja, como um anal-gésico preventivo. Esta última forma de alívio de dor é de particular impor-tância uma vez que é agora geralmente reconhecido que prevenção de a-vanço de dor é mais efetivo que tratamento de dor após seu início. Sem limi-tar a presente invenção a qualquer uma teoria ou modo de ação, é tambémpensado que analgesia preventiva é altamente desejável no termo mais longouma vez que ela é pensada reduzir ou mesmo eliminar a hiper-sensibilidadea um estímulo nocivo que pode ocorrer quando um paciente é repetidamentesubmetido a uma experiência de dor. Da mesma maneira, preferivelmente adita analgesia é induzida profilaticamente.
De acordo com esta realização preferida é provido um processopara induzir profilaticamente analgesia em um sujeito, o dito processo com-preendendo administração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 18</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Preferivelmente o dito composto é tranilast.
O termo "sujeito" como aqui usado inclui referência a todos osanimais mamíferos e não-mamíferos. Animais mamíferos incluem seres hu-manos, primatas, animais de criação (por exemplo, ovelhas, porcos, gado,cavalos, burros), animais de testes de laboratório (por exemplo, camundongos,coelhos, ratos, porquinho da índia), animais de companhia (por exemplo, cães,gatos) e animais selvagens cativos (por exemplo, raposas, cangurus, vea-dos). Preferivelmente, o mamífero é ser humano ou um animal de teste delaboratório. Mesmo mais preferivelmente, o mamífero é ser humano. Refe-rência a animais não-mamíferos inclui anfíbios, peixes, répteis e pássaros.
A presente invenção por isso mais preferivelmente prove umprocesso para indução de analgesia em um mamífero, o dito processo com-preendendo administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C-malquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
Preferivelmente, o dito composto é tranilast.
Mesmo mais preferivelmente, o dito tranilast é administrado pro-filaticamente.
Mais preferivelmente, a dita dor é dor inflamatória.
Embora o processo preferido seja induzir analgesia, tambémpode ser desejado restaurar parcial ou inteiramente a sensação de dor emcertas circunstâncias. Por exemplo, no contexto de certos danos, pode serdesejável inicialmente aliviar dor através de administração de um compostode fórmula (I). Entretanto, quando atenção médica é subseqüentementebuscada, pode ser necessário para o médico examinar o paciente na ausên-cia de alívio de dor de modo que o paciente possa prover informação ou ori-entação em relação à natureza ou localização da dor. Da mesma maneira,na extensão em que não é possível retificar esta situação através de cessa-ção de administração de compostos de fórmula (I), pode ser desejável admi-nistrar (em uma maneira direcionada a sítio, por exemplo) um agente anta-gonístico de compostos de fórmula (I). Em um outro exemplo, terapia comcompostos de fórmula (I) pode necessitar o uso de antagonistas de compos-tos de fórmula (I) de modo a inibir o funcionamento do composto que foi in-traduzido em um mamífero mas cuja atividade funcional é requerida ser di-minuída ou interrompida. Referência a um "antagonista de fórmula (I) funcio-nando" por isso deve ser entendida significar que pelo menos algum do efei-to analgésico que foi induzido pelo dito composto é inibido, diminuído ou deoutro modo retardado devido aos efeitos funcionais do antagonista.
Da mesma maneira, um outro aspecto da presente invenção édirecionado a um processo de regulação descendente de analgesia em umsujeito, o dito processo compreendendo administração ao dito sujeito de umantagonista de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável.
Referência a "antagonista de um composto de fórmula (I) ou umseu sal farmaceuticamente aceitável" deve ser entendida como uma referên-cia a qualquer molécula protéica ou não-protéica que direta ou indiretamenteinibe, retarda ou de outro modo regula descendentemente a atividade anal-gésica dos compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitá-veis. Identificação de antagonistas apropriados para uso na presente inven-ção pode ser obtida rotineiramente utilizando processos bem-conhecidos poraqueles versados na técnica.
Ainda um aspecto da invenção refere-se ao uso da invenção nocontexto do tratamento e/ou profilaxia de dor, em particular no contexto detratamento de dor que é sintomática de muitas condições de doença ou ou-tras condições aberrantes.
Da mesma maneira, um outro aspecto da presente invenção édirecionado a um processo para o tratamento e/ou profilaxia de dor em umsujeito, o dito processo compreendendo administração ao dito sujeito deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo Ci-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1.4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um inteiro de 1 a 3.
Em um aspecto relacionado, é provido um processo para o tra-tamento e/ou profilaxia de uma condição em um sujeito, cuja condição é ca-racterizada por sintomas de dor, o dito processo compreendendo administraçãoao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3, por um tempo e sob condições suficientes para inibição ou redu-ção da dita dor.
Preferivelmente, o dito composto é tranilast.
Mais preferivelmente o dito sujeito é um mamífero e mais prefe-rivelmente um ser humano.
Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade necessáriapelo menos parcialmente para obter a desejada resposta, ou para retardar oinício ou inibir progressão ou impedir totalmente, o início ou progressão deuma particular condição sendo tratada. A quantidade varia dependendo dacondição física e saúde do indivíduo a ser tratado, o grupo taxonomico doindivíduo a ser tratado, o grau de proteção desejado, a formulação da com-posição, a avaliação da situação médica, e outros fatores relevantes. É es-perado que a quantidade cairá em uma faixa relativamente ampla que podeser determinada através de experimentos de rotina.
Referência aqui a "tratamento" e "profilaxia" é para ser conside-rada em seu contexto mais amplo. O termo "tratamento" não implica neces-sariamente que um sujeito é tratado até total recuperação. Similarmente,"profilaxia" não significa necessariamente que o sujeito eventualmente nãocontrairá uma condição de doença. Da mesma maneira, tratamento e profi-laxia incluem melhora dos sintomas de uma particular condição ou preven-ção ou de outro modo redução de risco de desenvolvimento de uma particu-lar condição. O termo "profilaxia" pode ser considerado como reduzindo aseveridade ou início de uma particular condição. "Tratamento" também podereduzir a severidade de uma condição existente.
Referência a uma "condição caracterizada por sintomas de dor"deve ser entendida como uma referência a qualquer condição de doença ounão-doença que é associada tanto com dor crônica existente ou um ou maisepisódios de dor transiente, tal como um episódio de dor aguda. A condiçãoobjeto pode ser uma condição de doença, tal como câncer, infecção, infla-mação, condições auto-imunes, AIDS, doença de rim ou esclerose múltipla.
Entretanto, ela também pode corresponder a uma condição não-doença queé não-obstante associada com dor, tal como uma condição cirúrgica pós-operação ou mesmo uma condição ou resposta fisiologicamente normal queé não obstante associada com dor tal como a dor associada com menstrua-ção ou parto ou as dores de cabeça que são algumas vezes atribuídas demúsculos de ombro tensos.
Preferivelmente, a dita condição é uma condição inflamatória emais particularmente uma condição auto-imune tal como artrite reumatóide,lúpus sistêmico eritematoso ou osteoartrite.
A presente invenção ainda contempla uma combinação de tera-pias, tal como a administração de compostos de fórmula (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis junto com sujeição do mamífero a outros a-gentes que são úteis no tratamento da condição objeto. Por exemplo, pode-se administrar o alívio de dor da presente invenção junto com um tratamentodirecionado para melhora de causa da doença, tal como quimioterapia ouradioterapia no contexto de câncer. Onde a dor objeto é o resultado de umacondição causada por uma infecção, podem ser co-administrados agentesantivirais, antiparasitas ou antibióticos.
Administração dos compostos de fórmula (I) ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis ou seus antagonistas (aqui referidos como "agentemodulador"), na forma de uma composição farmacêutica, pode ser realizadaatravés de qualquer meio conveniente. O agente modulador da composiçãofarmacêutica é contemplado exibir atividade terapêutica quando administra-do em uma quantidade que depende do caso particular. A variação depende,por exemplo, ser humano ou animal e o agente modulador escolhido. Umaampla faixa de doses pode ser aplicável. Considerando um paciente, porexemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg de agente modulador pode seradministrado por quilograma de peso de corpo por dia. Regimes de dosa-gem podem ser ajustados para provimento de ótima resposta terapêutica.Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diária, sema-nal, mensalmente ou outros intervalos de tempo apropriados ou a dose podeser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação.
O agente modulador pode ser administrado em uma maneiraconveniente tal como através das rotas oral, intravenosa (onde solúvel emágua), intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intradérmica ou supositó-rios ou implante (por exemplo, usando moléculas de liberação lenta). O a-gente modulador pode ser administrado na forma de sais não-tóxicos farma-ceuticamente aceitáveis, como sais de adição ácida ou complexos de me-tais, por exemplo, com zinco, ferro ou similares (que são considerados comosais para propósitos deste pedido de patente). Ilustrativos destes sais deadição ácida são cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, maleato, acetato,citrato, benzoato, succinato, maleato, ascorbato, tartarato e similares. Se oingrediente ativo é para ser administrado em forma de comprimido, o com-primido pode conter um ligante tal como tragacanto, amido de milho ou gela-tina; um agente desintegrante, tal como ácido alginico; e um lubrificante, talcomo estearato de magnésio.
O agente modulador pode ser ligado, ou de outro modo associa-do com quaisquer moléculas proteicas ou não-protéicas. Por exemplo, emuma realização da presente invenção o dito agente modulador pode ser as-sociado com uma molécula que permite alvejamento para uma região localizada.Rotas de administração incluem, mas não são limitadas a, respi-ratorial, intratraqueal, nasofaringeal, intravenosa, intraperitoneal, subcutane-a, intracranial, intradermica, intramuscular, intraocular, intratecal, intracere-bral, intranasal, infusão, oral, retalmente, via gota IV, emplastro e implante.
De acordo com estes processos, o agente definido de acordocom a presente invenção pode ser co-administrado com um ou mais outroscompostos ou moléculas. Por "co-administrado" é pretendido administraçãosimultânea na mesma formulação ou em duas formulações diferentes viarotas idênticas ou diferentes ou administração seqüencial através de rotasidênticas ou diferentes. Por exemplo, o agente objeto pode ser administradojunto com um agente agonista de modo a aperfeiçoar seus efeitos. Por ad-ministração "seqüencial" é pretendido uma diferença de tempo de segundos,minutos, horas ou dias entre a administração dos dois tipos de moléculas.
Estas moléculas podem ser administradas em qualquer ordem.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C-|.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C-|.4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, enéum intei-ro de 1 a 3, na fabricação de um medicamento para o tratamento de umacondição em um mamífero, cuja condição é caracterizada por dor, onde odito composto de fórmula (I) induz analgesia.
A presente invenção contempla a administração dos compostosde fórmula (I) tanto sozinhos como em uma composição farmacêutica com-preendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável ou seu antagonista como definido anteriormente e um ou mais veí-culos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os ditos agentes sãoreferidos como ingredientes ativos.
A presente invenção também refere-se a composições compre-endendo o agente modulador, opcionalmente com um outro agente modula-dor, junto com um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcio-nalmente outros medicamentos, como detalhado acima. Os aditivos farma-ceuticamente aceitáveis podem estar na forma de veículos, diluentes, adju-vantes e/ou excipientes e eles incluem todos os convencionais solventes,agentes de dispersão, agentes de enchimento, veículos sólidos, agentes derevestimento, agentes antifungos ou antibacteriais, agentes de penetraçãodérmica, tensoativos, agentes isotônicos e de absorção e matrizes de libera-ção lenta ou controlada. Os agentes ativos podem ser apresentados na for-ma de um kit de componentes adaptado para permitir administração simultâ-nea, separada ou seqüencial dos agentes ativos. Cada veículo, diluente, ad-juvante e/ou excipiente tem de ser "farmaceuticamente aceitável" no sentidode ser compatível com os outros ingredientes da composição e fisiologica-mente tolerado pelo sujeito. As composições podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas atra-vés de processo bem-conhecidos na técnica de farmácia. Tais processosincluem a etapa de colocação em associação o ingrediente ativo com o veí-culo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as compo-sições são preparadas através de associação uniforme e íntima de ingredi-ente ativo com veículos líquidos, diluentes, adjuvantes e/ou excipientes ouveículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário conformando o produto.
Composições da presente invenção apropriadas para adminis-tração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsu-las, sachês, ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predetermi-nada do ingrediente ativo; como um pulverizado ou grânulos; como uma so-lução ou uma suspensão em uma fase aquosa ou líquido não-aquoso; oucomo uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. Oingrediente ativo também pode ser apresentado como uma pílula grande,eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidosfeitos por compressão podem ser preparados através de compressão emuma máquina apropriada de ingrediente ativo em uma forma de escoamentolivre tal como um pulverizado ou grânulos, opcionalmente misturado com umligante (por exemplo, diluente inerte, desintegrante, conservante, amido gli-colato de sódio, povidona reticulada, sódio carboxi metil celulose reticulada),tensoativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser fabri-cados por moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do com-posto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimi-dos opcionalmente podem ser revestidos ou entalhados e podem ser formu-lados de modo a proverem liberação lenta ou controlada do ingrediente ativousando, por exemplo, hidróxi propil metil celulose em proporções variáveispara prover o desejado perfil de liberação. Comprimidos opcionalmente po-dem ser providos com um revestimento entérico, para prover liberação emoutras partes do intestino que não o estômago.
Composições apropriadas para administração parenteral incluemsoluções de injeção estéril isotônicas aquosas e não-aquosas que podemconter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a com-posição isotônica com o sangue do sujeito pretendido; e suspensões esté-reis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes suspensos e agen-tes de espessamento. As composições podem ser apresentadas em umadose unitária ou recipientes selados de doses múltiplas, por exemplo, ampo-las e frascos, e podem ser estocadas em uma condição congelada - seca(liofilizada) requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por e-xemplo, água para injeções, imediatamente antes de uso. Soluções e sus-pensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pulveri-zados estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.Composições apropriadas para administração tópica para a pele,isto é, administração transdérmica, podem compreender os agentes ativosdissolvidos ou suspensos em qualquer veículo ou base apropriado e podemestar na forma de loções, géis, cremes, pastas, pomadas, e similares. Apro-priados veículos podem incluir óleo mineral, propileno glicol, ceras, polioxieti-leno e álcoois de cadeia longa. Dispositivos transdérmicos, como emplastrostambém podem ser usados e podem compreender uma membrana micropo-rosa fabricada de um material apropriado como nitrato / acetato de celulose,propileno e policarbonatos. Os emplastros também podem conter apropriadoadesivo de pele e materiais de forro.
Os compostos ativos da presente invenção também podem serapresentados como implantes, que podem compreender um dispositivo po-limérico transportando fármaco onde o polímero é biocompatível e não-tóxico. Apropriados polímeros podem incluir hidrogéis, silicones, polietilenose polímeros biodegradáveis.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosem uma forma de liberação sustentada (isto é, controlada) ou lenta. Umapreparação de liberação sustentada é uma onde o ingrediente ativo é lenta-mente liberado dentro do corpo do sujeito uma vez administrado e mantém adesejada concentração de fármaco sobre um período de tempo mínimo. Apreparação de formulações de liberação sustentada é bem-entendida porpessoas versadas na técnica. Formas de dosagem podem incluir formas o-rais, implantes e formas transdérmicas. Para administração de liberação len-ta, os ingredientes podem ser suspensos como partículas de liberação lentaou dentro de lipossomas, por exemplo.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem serembaladas para venda com outros agentes ativos ou medicamentos comodescrito anteriormente.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção refere-se acompostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seusantagonistas, como definidos anteriormente, quando usados no processo dapresente invenção.Exemplo 1
Avaliação da Atividade Analgésica de TranilastResumo
Tranilast foi avaliado para possível atividade analgésica nomo-delo contorção induzida por ácido acético em camundongos. Tranilast em100, 200 e 400 mg/kg foi administrado oralmente (PO) 1 hora antes de inje-ção intraperitoneal de ácido acético (0,5%, 20 mL/kg). Tranilast em 100, 200e 400 mg/kg pareceu causar inibição dependente de dose de contorção in-duzida por ácido acético em camundongos; tranilast em 200 e 400 mg/kg foiassociado com 24% e 47% de inibição de resposta de contorção, respecti-vamente, em relação a controle veículo quando administrado 1 hora antesde injeção de ácido acético.
Materiais e Equipamento
Substâncias Testes e Padrão de Dosagem
Tranilast, provido por Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd., foidissolvido em NaHC03 1% (aquecido até 70°C) e administrado oralmenteem doses de 100, 200 e 400 mg/kg 60 minutos antes de injeção de ácidoacético. O volume de dosagem foi de 10 mL/kg.
Animais
Camundongos derivados CD-1 (Cri.) machos pesando 24 ± 2 gforam providos por BioLasco Taiwan (sob uma licença de Charles River La-boratories Technology). Alocação de espaço para 10 animais foi de 29 x 18 x13 cm. Camundongos foram alojados em gaiolas APECR. Todos os animaisforam mantidos em um ambiente de temperatura (22°C-24°C) e umidade(60% - 70%) controladas com ciclos de 12 horas de luz - escuro por pelomenos uma semana em MDS Pharma Services - Taiwan Laboratory antesde uso. Acesso livre a ração de lab padrão para camundongos (Lab Diet,Rodent Diet, PMI Nutrition International, USA) e água da bica foi concedido.
Todos os aspectos deste trabalho incluindo alojamento, experimentação edisposição de animais foram realizados geralmente de acordo com o Guidefor the Care and Use of Laboratory Animais (National Academy Press, Wa-hington, D.C., 1996).Compostos Químicos
Ácido acético (Sigma, USA), Ibuprofeno (Sigma, USA) e NaHC03(Merck, Alemanha).
Equipamento
Gaiola de animal (ShinTeh, R.O.C.), becher de 1000 ml_ (Kinmax,USA), agulha hipodérmica 25G x 1" (Top Corporation, Japan)escala de ca-mundongo X-40 (Taconic, USA), agulha para administração oral (Natsume,Japão), seringa de 1 mL (Top Corporation, Japão) e relógio Stop (World Le-ader, Suíça).
Processo
Analqesia, contorção de ácido acético
Substância teste foi administrada PO (400, 200 e 100 mg/kg)para grupos de 5 camundongos machos ou fêmeas derivados CD-1 (Cri.)pesando 22±2 g uma hora antes de injeção de ácido acético (0,5%, 20ml_/kg IP). Redução no número de contorções por 50 por cento ou mais (>50%) por grupo de animais observados durante o período de 5 a 10 minutosapós administração de ácido acético, em relação ao grupo controle tratadocom veículo, indica possível atividade analgésica.Tabela de Resultados
Tabela 1
<table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela 1 -continuação-
<table>table see original document page 31</column></row><table>A substância teste foi administrada oralmente a grupos de 5 ca-mundongos 60 minutos antes de injeção de ácido acético (0,5%, 20 ml_/kgIP). O número de contorções por grupo de animais observados durante operíodo de 5 a 10 minutos após desafio com ácido acético foi observado.Redução no número de contorções por 50 por cento ou mais (>50%) em re-lação ao grupo controle tratado com veículo indica possível atividade anal-gésica.
Exemplo 2
O efeito de tranilast sobre ciclo oxigenase 2
A U.S. Food and Drug Administration (FDA) decidiu que os inibi-dores de ciclo oxigenase 2 (COX-2) amplamente usados rofecoxib (Vioxx®) ecelecoxib (Celebrex®) devem transportar avisos de caixa preta porque elestransportam um sério risco de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral(www.fda.gov/cder; Lenzer, B.M.J. 2005; 330:440). A FDA também ordenoua retirada de valdecoxib (Bextra®) do mercado (ww.fda.gov/cder). Estas a-ções foram tomadas seguindo a retirada voluntária de rofecoxib após ele serverificado dobrar o risco de ataques cardíacos ou acidentes vasculares ce-rebrais em pacientes em um experimento de prevenção de adenoma colo-retal (Bresalier et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352:1092-1102). Em um expe-rimento similar com celecoxib houve o triplo de risco de adversos eventoscardiovasculares (Solomon et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352:1071-1080). Ouso de curto termo de valdecoxib e seu pró-fármaco intravenoso, parecoxib,causou uma aumentada incidência de eventos cardiovasculares seguindocirurgia de desvio de artéria coronária (Nussmeier et al., N. Eng. J. Med.2005;352:1081-1091). A associação de três inibidores de COX-2 estrutural-mente diversos com complicações cardiovasculares sugere um efeito declasse (Drazen N. Engl. J. Med. 2005; 352:1131-1132). É acreditado queestes fármacos inibem COX-2 endotelial, conduzindo à supressão de pros-taglandina I2 endotelial, aumentando pressão do sangue, acelerando ateros-clerose e exagerando a resposta trombótica para a ruptura de placas ateros-cleróticas (Fitzgerald, N. Engl. J. Med. 2004; 351:1709-1711). A FDA conclu-iu que um aumentado risco de eventos cardiovasculares também pode serum efeito de classe de fármacos antiinflamatórias não-esteroidais não-seletivas (NSAIDs) que inibem ambas COX-1 e COX-2 e está requerendoum aviso de caixa preta sobre toda prescrição de NSAIDs não-seletivas(www.fda.gov/cder).
O mecanismo de ação de tranilast como um analgésico é desco-nhecido. Entretanto, ele mostrou não ter nenhum efeito sobre a atividade deenzimas COX-1 ou COX-2 (dados acrescentados). Além disso, não houve au-mento significante em adversos eventos cardiovasculares em um experimentoclínico de tranilast em 11.484 pacientes com restenose seguindo intervençãocoronária percutânea (Holmes et al., Circulation 2002; 106:1243-1250). Osdados sugerem que tranilast pode ser um efetivo agente analgésico sem osadversos efeitos cardiovasculares de inibidores de COX-2 e NSAIDs não-seletivas.
Processos
Processos empregados neste estudo foram adaptados da litera-tura científica para maximizar confiabilidade e reproduzibilidade. Padrões dereferência foram corridos como uma parte integral de cada ensaio para as-segurar a validade dos resultados obtidos. Ensaios foram realizados sobcondições descritas na acompanhante seção "Processos" deste relatório. Asreferências de literatura para cada ensaio estão na seção "Referências deLiteratura".
116020 ciclo oxigenase COX-1
fonte: plaquetas humanas
substrato: ácido araquidônico 100 |iM
veículo: DMS01%
tempo / temperatura de pré-incubação: 15 minutos @ 37°C
tempo / temperatura de incubação: 15 minutos @ 37°C
tampão de incubação: HBSS com 15 Mus musculus HEPES, pH 7,4
processo de quantificação: quantificação EIA de PGE2
critério de significância: >50% de estimulação ou inibição máxima<table>table see original document page 34</column></row><table>
Resultados
Um resumo de resultados satisfazendo os critérios de significân-cia é apresentado nas seções que se seguem.
Resultados de ensaios bioquímicos são apresentados como aporcentagem de inibição de ligação ou atividade específica por todo o relató-rio. Todos os outros resultados são expressos em termos daquele processode quantificação de ensaio (ver seção de Processos).
• Para ensaios primários, somente a concentração mais baixacom uma resposta significante julgada pelos critérios de ensaios, é mostradaneste resumo.
• Onde aplicável, tanto os resultados de ensaio secundário coma mais baixa dose / concentração satisfazendo os critérios de significânciacomo, se inativo, a mais alta dose / concentração que não satisfaz os crité-rios de significância são mostrados.
• A menos que de outro modo requisitado, seleção primária emduplicata com dados quantitativos (por exemplo, IC50±SEM, KI±SEM, e nH)são mostradas onde aplicável para ensaios individuais requisitados. Em pa-cotes de seleção, seleção primária em duplicata com dados semi-quantitativos (por exemplo, IC50, Ki e nH estimados) são mostradas ondeaplicável (faixa de concentração de 4 unidades de log); ensaios funcionaissecundários disponíveis são realizados (30 u.M) e MEC ou MIC determinadasomente se ativo em ensaios primários >50% em 1 unidade log abaixo deconcentração teste inicial.
• Favor ver seção de Resultados Experimentais para detalhes detodas as respostas.
Respostas significantes (>50% de inibição ou estimulação paraensaios bioquímicos) foram notadas nos ensaios primários listados abaixo:
Testes Primários
Nenhuma resposta significante notada.Tabela 2 - Ensaio Bioquímico <table>table see original document page 36</column></row><table>
* batelada: representa compostos testados simultaneamente no mesmo ensaio(s). Parcialmente solúvel em solvente teste invitro.
Resultados com estimulação ou inibição >50% são destacados. (Valores negativos correspondem a estimulação deligação ou atividade de enzima).R = Comentários adicionaishum = humanoResumo / Conclusão
Nenhum dos resultados satisfaz critérios de significância emconcentrações e/ou doses usadas.
Exemplo 3
Atividade Analgésica de Ácido 3-hidróxi antranílico
Resumo
Ácido 3-hidróxi antranílico foi avaliado para possível atividadeanalgésica em ensaio de resposta a dor induzida por ácido acético em ca-mundongos. Ácido 3-hidróxi antranílico em doses de 400, 200 e 100 mg/kgPO não demonstra qualquer atividade analgésica significante (>50% de ini-bição de contorções em relação ao grupo controle tratado com veículo); so-mente em 400 mg/kg PO foi associado com uma moderada mas não-significante inibição de 38%.
Materiais e Equipamento
Substâncias Testes e Padrão de Dosagem
Ácido 3-hidróxi antranílico foi adquirido de Sigma (USA) por MDSPharma Services-Taiwan Ltd. e administrado oralmente nas doses de 400,200 e 100 mg/kg para analgesia, em ensaio de contorção induzida por ácidoacético. Tween 80 2% foi usado como o veículo.
Animais
Camundongos machos CD-1 (Cri.) providos por BioLasco Tai-wan (sob licença de Charles River Laboratories Technology) foram usados.
Alocação de espaço para 10 animais foi de 29 x 18 x 13 cm. Camundongosforam mantidos em uma temperatura ambiente (23°C-24°C) e umidade (60%- 70%) controladas com ciclos de 12 horas de luz - escuro por pelo menosuma semana em MDS Pharma Services - Taiwan Laboratory antes de uso.Acesso livre a ração de lab padrão para camundongos (Lab Diet, RodentDiet, PMI Nutrition International, USA) e água da bica foi concedido. Todosos aspectos deste trabalho incluindo alojamento, experimentação e disposi-ção de animais foram realizados geralmente de acordo com o Guide for theCare and Use of Laboratory Animais (National Academy Press, Wahington,D.C., 1996).Compostos Químicos
Ácido acético (Sigma, USA), Tween 80 (Wako, Japão) e aspirina(Sigma, USA)
Equipamento
Gaiola de animal (ShinTeh, R.O.C.), becher de 1000 ml_ (Kin-max, USA), agulha hipodérmica 25G x 1" (Top Corporation, Japan)escala decamundongo X-40 (Taconic, USA), agulha para administração oral (Natsu-me, Japão), seringa de 1 ml_ (Top Corporation, Japão) e relógio Stop (WorldLeader, Suíça).
Processo
Analqesia, contorção com ácido acético
Substância teste foi administrada oralmente a grupos de 5 ca-mundongos machos ou fêmeas derivados CD-1 (Cri.) pesando 24 ± 2 g, 2horas antes de injeção de ácido acético (0,5%, 20 mL/kg IP). Redução nonúmero de contorções por 50 por cento ou mais (>50%) por grupo de ani-mais observados durante o período de 5 a 10 minutos após administraçãode ácido acético, em relação a um grupo controle tratado com veículo, indicapossível atividade analgésica.Tabela de Resultados
Tabela 3
Analqesia. contorcão com ácido acético em camundonaos
<table>table see original document page 39/table>Tabela 3 -continuacão-
<table>table see original document page 40</column></row><table>A substância teste foi administrada oralmente a grupos de 5 ca-mundongos 1 hora antes de injeção de ácido acético (0,5%, 20 ml_/kg IP). Onúmero de contorções por grupo de animais observados durante o períodode 5 a 10 minutos após desafio com ácido acético foi observado. Reduçãono número de contorções por 50 por cento ou mais (>50%) em relação aogrupo controle tratado com veículo indica possível atividade analgésica.
Exemplo 4
As propriedades analgésicas de tranilast em artrite
Materiais e Processos
Reaqentes
Colágeno tipo II foi purificado de cartilagem bovina, como descri-to [Williams 2004, Methods Mol. Med. 98:207-216] e solubilizado por agita-ção por toda noite a 4°C em ácido acético (0,1 M) ou tampão Tris (Tris 0,05M, contendo NaCI 0,2 M, pH 7,4). 3,4-DAA foi sintetizado por AngiogenPharmaceuticals Pty. Ltd.. Para estudos in vivo 3,4-DAA foi dissolvido emuma concentração máxima de 10 mg/mL em bicarbonato de sódio 1% atra-vés de aquecimento por 1 hora a 70°C. Com resfriamento, uma emulsão foiformada. Para estudos in vitro, 3,4-DAA foi dissolvido em sulfóxido de dimeti-la (DMSO). Ácido 3-hidróxi antranílico (3-HAA) foi adquirido de Sigma (Poo-le, UK) e dissolvido em PBS.
Indução e avaliação de artrite
Camundongos DBA/1 machos (8-12 semanas de idade) foramimunizados intradermicamente na base da cauda com colágeno bovino tipoII (200 u.g) emulsifiçado em adjuvante de Freund completo (CFA; Difco, WestMolesley, UK). Artrite foi monitorada clinicamente usando o seguinte sistemade escore: 0 = normal, 1 = leve intumescimento e/ou eritema, e 2 = intumes-cimento edematoso pronunciado. Cada membro foi graduado, rendendo umescore máximo de 8 por camundongo. Em adição, intumescimento de patafoi medido usando-se calibres.
Avaliação histopatológica de artrite foi realizada em uma manei-ra 'cega'sobre seções manchadas com hematoxilina descalcificada e eosinausando um sistema de escore como se segue: 0, normal; 1, sinovite mínimasem erosão de cartilagem / osso; 2, sinovite com alguma erosão marginalmas arquitetura de junta mantida; 3, sinovite e erosão severas com perda dearquitetura normal de junta. Esta pesquisa foi aprovada pelo comitê de pro-cesso de revisão ética local e pelo Home Office of Great Britain.
Níveis de anticorpos anticolágeno em soro
Placas ELISA (Nunc, Uxbridge, UK) foram revestidas com 2 ug/mLde CM bovino dissolvido por toda noite em tampão Tris (Tris 0,05 M, contendoNaCI 0,2 M, pH 7,4) bloqueado com albumina de soro bovino 2% (BSA) e entãoincubadas com diluições seriais de soros testes. Uma amostra referência foiincluída sobre cada placa. IgG, IgGGI ou lgG2a total ligada foi detectada porincubaçãocom IgG, lgG1 ou lgG2a anticamundongo ovelha conjugada comHRP, seguida por substrato TMB. Densidade ótica foi medida em 450 nm.
Análises de respostas de células de nodo linfático
Nodos linfáticos inguinais foram excisados de camundongos con-troles e tratados com 3,4-DAA. Alternativamente, nodos linfáticos inguinaisforam removidos de camundongos artríticos não-tratados (dia 1-5 de artrite)e 3,4-DAA foi adicionado in vitro. Em ambos os casos, uma suspensão decélulas simples foi preparada e LNC foram cultivadas em RPMI 1640 con-tendo FCS (10% v/v), 2-mercaptoetanol (20 |iM), L-glutamina (1% peso / vo-lume), penicilina (100 U/mL) e streptomicina (100 |a.g/mL) na presença ou au-sência de colágeno tipo II (50 fig/mL). Citocinas secretadas (IFN-y, IL-5, e IL-10)foram medidas após 72 horas por ELISA. Em resumo, placas ELISA de 96 ca-vidades foram revestidas com o respectivo anticorpo de captura, bloqueadascom albumina de soro bovino (2% peso / volume), e então incubadas com so-brenadantes decultura de LNC por toda noite a 4°C. Após lavagem, citocinasligadas foram detectadas usando anticorpos de detecção biotinilados. Umacurva padrão foi gerada usando concentrações conhecidas da apropriadacitocina recombinante e as concentrações de citocinas presentes em sobre-nadantes de cultura foram estimadas através de referência à curva padrão.
Purificação e ativação de célula T e B
Uma suspensão de células simples foi preparada empurrandotecido esplênico através de um filtrador de células, e eritrócitos foram lisadosusando uma solução de cloreto de amônio (Sigma, St. Louis, MO). Células Bforam enriquecidas positivamente através do uso de microcontas anti-lgM(BD Pharmingen), e células T foram enriquecidas positivamente usando mi-cro - pérolas MACS anti-CD4, de acordo com as diretrizes do fabricante(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha). Pureza foi avaliada por aná-lise citométrica de fluxo (célula B >90% CD19+, célula T >90% CD4+). Célu-las foram cultivadas em 5x105 células / mL em 200 jj,L de RPMI completo,como acima, em uma placa de 96 cavidades de fundo plano e cultivadas por72 horas. Células B foram estimuladas com anticorpo monoclonal anti-CD40(10 u.g/ml_; BD), e células T foram estimuladas com 5 [ig/mL de anti-CD3ligado a placa (ebiosciences) plus 5 u.g/mL de anti-CD28 solúvel (ebioscien-ces). 3,4-DAA, 3-HAA, ou veículo (DMSO) foi adicionado em concentraçõesgraduadas imediatamente antes de estimulação. 48 horas após estimulação,100 jj.L de meio de cultura foram coletados, e células foram pulsadas com 1jaCi 3H timidina por cavidade por 18 horas. Células foram então colhidas eplacas foram avaliadas para incorporação de timidina. Cada ensaio foi reali-zado em um mínimo de 3 ocasiões. Níveis de IFN-y, IL-10 e IL-5 foram ava-liados no meio de cultura por ELISA, como acima.
Avaliação de alodinia com terapia de 3,4-DAA
Os limites de dor dos camundongos foram avaliados antes deimunização (simples) no dia de início (dia 0) e até 10 dias seguindo terapiacom 3,4-DAA (200 mg/kg/dia), dexametasona (0,5 mg/kg/2 dias) ou veículosozinho (n = 9 por grupo). A unidade controlada por microprocessador UgoBasile 37400 Plantar Von-Frey foi usada para avaliar hiperalgesia mecânicae Ugo Basile 7370-6 Plantar Test (teste de Hargreaves) foi usado para avali-ar hiperalgesia térmica. Hiperalgesia mecânica foi avaliada através de apli-cação de uma força crescente à pata traseira em uma taxa de 3 g/segundo,e medindo a força requerida para elicitar elevação da pata. Hiperalgesia tér-mica foi avaliada através de aplicação de uma crescente fonte infravermelha(intensidade 50), e medindo o tempo requerido para elevação da pata.
Imuno histoquímica
Com término de tratamento, animais foram sacrificados atravésde exposição a CO2, e o cordão espinhal lombar foi excisado, fixado (forma-lina 10%), e embutido em parafina. Imuno histoquímica foi então realizadapara detectar astrócitos com um anticorpo GFAP (proteína ácida fibrilar glial)anti-coelho (Dako Cytomation, Glostrup, Dinamarca). Detecção de anticorpofoi realizada usando um processo peroxidase ABC (Vextor Laboratories, Hi-gh Wycombe, Bucks, U.K.) (32).
Análise Estatística
Médias de grupos foram analisadas por análise de uma via de vari-ância, seguido por teste de Comparações Múltiplas Dunnett, onde apropriado.
Resultados
3,4-DAA inibe o desenvolvimento de CIA
De modo a avaliar seu potencial antiartrítico, 3,4-DAA foi injeta-do em camundongos DBA/1 (200 mg/kg/dia) a partir do dia de imunizaçãocom colágeno tipo II em CFA. No dia 28, 5 de 7 (71%) camundongos trata-dos com veículo desenvolveram artrite de severidade moderada (escore clí-nico 2,8 ± 0,6), enquanto 1 de 7 (14%) de camundongos tratados com 3,4-DAA desenvolveu artrite suave (escore clínico 1). Análises dos soros de ca-mundongos tratados e controle revelaram nenhuma mudança em níveis delgG1 ou lgG2 anticolágeno em camundongos tratados com 3,4-DAA.
3.4-DAA reduz a severidade de artrite estabelecida
A habilidade de 3,4-DAA tratar CIA estabelecida foi testada.Camundongos foram imunizados com colágeno tipo II em CFA. No dia 1 deartrite clínica (o dia em que artrite foi primeiro observada) camundongos foramassinalados randomicamente para diferentes grupos de tratamento e recebe-ram 3,4-DAA (100 mg/kg/dia, 200 mg/kg/dia ou 400 mg/kg/dia) ou veículo sozi-nho em um período de 10 dias. Em dois experimentos separados, uma reduçãodependente de dose em ambos, escores clínicos e intumescimento de pata foiobservada nos camundongos tratados com 3,4-DAA (Figura 1). Significantesdiferenças entre camundongos tratados com 3,4-DAA e controles foram ob-servadas a partir do dia 3 até o fim do período de tratamento (dia 10). No dia10 os camundongos foram mortos e a primeira pata a mostrar evidência clí-nica de artrite foi processada para histologia. Juntas foram examinadas 'ce-gamente' para severidade de inflamação e erosão de junta. Novamente, umaclara redução dependente de dose em severidade histológica de artrite foiobservada nos camundongos tratados com 3,4-DAA (Figura 2).
Soros de camundongos controles e tratados foram analisadospara níveis de lgG1 e lgG2a de colágeno anti-tipo II mas nenhuma diferençafoi observada entre qualquer um dos grupos. Soros também foram analisadospara produção de IL-10 e um aumento dependente de dose em níveis circulan-tes de IL-10 foi detectado seguindo tratamento com 3,4-DAA (Figura 3).
No fim do experimento LNC de drenagem (inguinal) de camun-dongos controle e tratados foram cultivadas por 72 horas na presença ouausência de colágeno tipo II. Produção de IFN-y, IL-5 e IL-10 foi medida porELISA. Produção de IFN-y foi verificada ser significantemente reduzida noscamundongos que receberam 3,4-DAA em 400 mg/camundongo (Figura 4).
Entretanto, em reestimulação com colágeno, diferenças entre os grupos nãoforam significantes, indicando que a habilidade das células T responderem aestimulação antigênica retornou ao normal uma vez o 3,4-DAA tenha sidoremovido do sistema. Produção de IL-5 não foi afetada por tratamento com3,4-DAA, e nenhum IL-10 foi detectado a partir de qualquer cultura.
Os dados acima sugerem que com remoção de 3,4-DAA, LNCsreconquistam a habilidade de serem ativadas com específico antígeno. Por is-so, é claramente de interesse estabelecer o que acontece in vivo quando trata-mento com 3,4-DAA é interrompido. Existe uma explosão de doença e se sim,ela ocorre imediatamente após o fim de tratamento? Portanto, um grupo de ca-mundongos artríticos foi tratado a partir de dia 1 a dia 5 de artrite com 3,4-DAA(400 mg/kg/dia) (Figura 5). Tratamento foi então interrompido e camundongosforam monitorados por ainda 7 dias. Como antes, houve uma dramática reduçãoem severidade de artrite durante o período de tratamento. Quando o tratamentofoi interrompido no dia 5, exacerbação de artrite foi observada a partir de dia 9,embora a severidade de artrite não tenha atingido aquela do grupo controle.3,4-DAA influencia dor, reduz alodinia em artrite estabelecida, e reduz ativaçãoastrocítica
O controle de dor inflamatória representa uma necessidade mé-dia não-satisfeita, e um principal desafio para o reumatologista. A questão foipor isso endereçada a se terapia de 3,4-DAA de artrite estabelecida afetoudor inflamatória. Alodinia térmica e mecânica foi avaliada antes de início deartrite, no dia de início de artrite, e até 10 dias seguindo terapia com 3,4-DAA,dexametasona, ou veículo (Figura 6). Artrite induziu uma diminuição de 2 e 5vezes em limites mecânicos no dia de início, e 5 dias após início, respecti-vamente (Figura 6a), e uma diminuição de 3,4 vezes em limites térmicos portodo (Figura 6b). 3,4-DAA aboliu alodinia mecânica (Figura 5a) e térmica(Figura 6b) para os níveis de animais não-artríticos. Em contraste, dexame-tasona teve somente um efeito transiente sobre alodinia térmica (Figura 6b),e nenhuma ação sobre alodinia mecânica (Figura 6a), à despeito de ser mui-to eficaz em controle de inflamação (Figura 6c,d).
Ativação de astrocítica foi proposta ser importante para a geraçãode ambas, hiper-sensibilidade inflamatória e neuropática [Bao et al., 2001,Neuroreport 12:3905-3908; Watkins et al., 2001, Trends Neurosci. 24:450-455].Ativação astrocítica no cordão espinhal em CIA foi por isso avaliada. Comtérmino de terapia os animais foram sacrificados, e imuno-histoquímicaGFAP foi realizada no cordão espinhal, como um marcador de ativação as-trocítica (Figura 6e). Quantificação de mancha GFAP mostrou que houve umaumento de 5,5 vezes no número de astrócitos ativados no cordão espinhalde camundongos com CIA (Figura 5f). Terapia com 3,4-DAA reduziu signifi-cantemente o número de astrócitos detectados para um nível não significan-temente diferente de camundongos simples. Em contraste, dexametasonanão afeta o nível de ativação astrocítica.
3,4-DAA inibe proliferação de célula B e T in vitro
Para investigar se 3,4-DAA tem atividade imunomoduladora emuma maneira comparável a seu análogo natural, 3-HAA, a ação antiprolifera-tiva de 3,4-DAA foi comparada com 3-HAA sobre ambas células B e T (Figu-ra 7). Ativação de células B (Figura 7a) e T (Figura 7b) purificadas foi induzidapor anti-CD40 e anti-CD3/CD28 respectivamente, e proliferação foi avaliadaatravés de incorporação de 3H-timidina. Ambos, 3,4-DAA e 3-HAA inibiram de-pendentemente de dose a proliferação de células B e T. Inibição de prolife-ração também foi observada quando células B foram estimuladas com LPSou anti-IgM. A IC50 para 3,4-DAA, é 3-HAApara inibição de proliferação decélulas B foi similar; 73 jj.M e 65 uJVI, respectivamente.Entretanto, a IC5o parainibição de proliferação de células T foi 28 \M para 3,4-DAA, e 100 |iM para 3-HAA. Em termos de produção de citocina, ambas terapias de 3,4-DAA e 3-HAAreduziram dependentemente de dose a produção de IFN-y por células T (Figura7c). Em contraste 3,4-DAA inibiu dependentemente de dose produção de IL-10e IL-5 (Figura 7D, 6E), enquanto 3-HAA aumentou produção de IL-10 e IL-5 porcélulas T. Foi concluído que os efeitos de 3,4-DAA e 3-HAA sobre células T e Bin vitro foram acentuadamente similares, embora não idênticos. É também denota que 3-HAA não teve ação sobre inflamação ou alodinia, quando admi-nistrado terapeuticamente em CIA em doses de até 400 mg/kg/dia.
Exemplo 5
Modelos Animais de Dor
Modelos de dano de cordão espinhal
Modelos de dor central são usados para testar os efeitos anal-gésicos de flupirtine com e sem morfina. A maior parte de modelos de dorcentral é baseada em dano de cordão espinhal (SCI). Disestesia é uma daprincipais mudanças alterando estilo de vida que pacientes de SCI têm dearcar. Ambas, dor espontânea e provocada são freqüentes seqüelas de SCItraumático ou isquêmico.
Modelo neuroma
Camundongos são submetidos a completa transecção de nervoem múltiplas localizações ao longo de nervo ciático resultando no desenvol-vimento de um neuroma no coto de nervo proximal que consiste em nervoregenerativo brotando em todas as direções. Camundongos submetidos a talcirurgia tipicamente auto-atacam e mutilam o membro desenervado. Os ca-mundongos são então divididos em três grupos: 1) tranilast; e 2) solução salina.Os animais são então monitorados usando testes comportamentais padrão pa-ra dor, tal como o limite de retirada de pata ou latência de adejar de pata.Modelo de dano de constrição crônica (CCI ou modelo Bennett)
Ratos têm nós frouxos sobre o nervo ciático (lado esquerdo oudireito) com quatro ligaduras de intestino crômico no nível meio-apertado.Estes ratos exibem sinais comportamentais de dor espontânea tal como au-totomia suave a moderada, espasmo, excessivo lamber e claudicação depata traseira ipsilateral, e evitação de colocação de peso sobre o lado dedano. Hiperalgesia devido a estímulos mecânicos e térmicos nocivos é de-tectável, como são alodinia fria e alodinia táctil. Todos os sinais de dor de-moram a inteira duração do estudo (acima de 2 meses). Os ratos são entãodivididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são en-tão monitorados usando testes comportamentais padrão para dor, tal como olimite de retirada de pata ou latência de pancada leve de pata.
Modelo de ligação parcial de nervo ciático (PSL ou modelo Seltzer)
Ratos são submetidos a ligação do nervo ciático ipsilateral nonível alto aperto, de modo que 1/3-1/2 de espessura do nervo ciático é presona ligadura. Tais ratos exibem sinais de alodinia para estimulação de pêlovon Frey e hiperalgesia para ambos estímulos nocivos mecânicos e térmicoscom horas de ligação; os sintomas demoram por mais de 7 meses. Ratosligados também mostram sinais de dor espontânea nas formas de guarda depata e lambendo sobre o lado de dano. A dor evocada pode se desenvolverem padrões bilaterais. Os ratos são então divididos em três grupos: 1) trani-last e 2) solução salina. Os animais são então monitorados usando testescomportamentais padrão para dor, tal como o limite de retirada de pata oulatência de pancada leve de pata.
Modelo de ligação de nervo espinhal L5/L6 (SNÜ
Neste modelo os camündongos são submetidos a ligação unila-teral e hermética do nervo espinhal L5 e L6 na localização distai para osgânglios de rota dorsal. Alodinia e hiperalgesia se desenvolvem rapidamenteapós ligação, e permanecem pelo menos 4 meses. Embora existam sinaiscomportamentais de dor espontânea (guarda, lambendo, e elevação de patatraseira ipsilateral), autotomia está ausente no SNL. Os camündongos sãoentão divididos em três grupos: 1) tranilat e 2) solução salina. Os animaissão então monitorados usando testes comportamentais padrão para dor,como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.Ligação de nervo espinhal L5
Ratos são submetidos a ligação L5 e exibem hiperalgesia e alo-dinia mecânica de longa duração. Os ratos são então divididos em três gru-pos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são então monitorados u-sando testes comportamentais padrão para dor, como o limite de retirada depata e latência de pancada leve de pata.Modelo de crioneurólise ciática (SCN)
Ratos são submetidos a congelamento do nervo ciático paraproduzir dano de nervo neste modelo. SCN induz autotomia e alodinia detoque que permanece 15 a 21 dias. Os ratos são então divididos em trêsgrupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são então monitoradosusando testes comportamentais padrão para dor, como o limite de retiradade pata e latência de pancada leve de pata.
Modelo de ressecção de tronco caudal inferior
Ratos são submetidos a ressecção unilateral do tronco caudalinferior entre nervos S3 e S4. Alodinia mecânica e hiperalgia fria e térmicadesenvolvem dentro de um dia após dano, e podem durar semanas. Os ra-tos são então divididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Osanimais são então monitorados usando testes comportamentais padrão parador, como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Modelo de neurite inflamatória ciática (SIN)
Ratos são injetados com zymosan ao redor do nervo ciático.Neste modelo alodinia é vista horas após a injeção. Os ratos são então dividi-dos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são entãomonitorados usando testes comportamentais padrão para dor, como o limitede retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Modelos de dor de câncer
Dor relacionada a câncer pode ser causada por infiltração detumor ou compressão de nervo, plexo, ou raízes, substâncias imuno-reativase pronocicetivaliberadas de tumores, ou através de tratamento (quimiotera-pia, radiação, ou cirurgia).Modelos de neuropatia periférica induzida por quimioterapia
Ratos são injetados tanto com alcalóides vinca, compostos deplatina ou taxóis ou outros agentes quimioterapêuticos também capazes deinduzirem neuropatia. Os ratos são então divididos em três grupos: 1) trani-last e 2) solução salina. Os animais são então monitorados usando testescomportamentais padrão para dor, como o limite de retirada de pata e latên-cia de pancada leve de pata.
Modelo de neuropatia periférica induzida por vincristine (VIPN)
Ratos são injetados diariamente com vincristine por 10 dias (5dias consecutivos de fármaco + 2 dias livres de fármaco + 5 dias de fárma-co) resultando na produção de hiperalgesia. Os ratos são então divididos emtrês grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são então monitora-dos usando testes comportamentais padrão para dor, como o limite de reti-rada de pata e latência de pancada leve de pata.
Alternativamente, ratos são submetidos a contínua infusão intra-venosa de vincristine de modo a induzir uma alodinia táctil dependente de dose.Os ratos são então divididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Osanimais são então monitorados usando testes comportamentais padrão parador, como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Modelo de neuropatia periférica induzida portaxol (TIPN)
Paclitaxel (Taxol) é um agente antineoplástico derivado da árvo-re teixo do Pacífico Taxus brevifolia e é usado para tratar uma variedade decânceres, incluindo tumores de ovário e mama, e câncer de pulmão de célu-la não-pequena. Taxol se liga a tubulina (em um sítio diferente daquele usa-do pelos alcalóides vinca) e bloqueia polimerização de microtúbulos. Suaeficácia é limitada pelo desenvolvimento de severa neuropatia periférica do-lorosa que é dependente de dose. A incidência de neuropatia de Taxol é es-timada ser 50-90%, e é caracterizada por disestesia (por exemplo, entorpe-cimento, formigamento e dor de queimadura) das mãos e pés. Ratos sãoinjetados com Taxol resultando em dor neuropática. Os ratos são então divi-didos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são entãomonitorados usando testes comportamentais padrão para dor, como o limitede retirada de pata e latência de pancada leve de pata.Neuropatia periférica induzida por cisplatina (CIPN)
Cisplatina é usada para tratar câncer de pulmão de célula pe-quena e ovariano. Cisplatina induz polineuropatia que é dependente de dosee duração de tratamento, e pode durar por mais de 10 anos. Ratos são sub-metidos a repetidas injeções diárias (i.p.) de cisplatina que produzem alodi-nia mecânica e hiperalgesia. Os ratos são então divididos em três grupos: 1)tranilast e 2) solução salina. Os animais são então monitorados usando tes-tes comportamentais padrão para dor, como o limite de retirada de pata elatência de pancada leve de pata.
Modelo de dor de invasão de câncer (CIP)
Dano de nervo periférico e modelos de neurite podem ser usa-dos para estimular dano de nervo periférico devido a invasão de câncer. Cé-lulas de sarcoma Meth A são implantadas ao redor de ciático em camundongosBALB/c. Ali animais desenvolvem sinais de .. cresce e comprime o nervo. Si-nais de dor espontânea (levantamento de pata) também são visíveis. Os ratossão então divididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animaissão então monitorados usando testes comportamentais padrão para dor,como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Modelos de dor de câncer de osso
Dor de câncer de osso é uma das dores relacionadas com cân-cer mais comuns. Câncer de osso pode ser primário ou metastático a partirde tumores de mama, próstata, ovário e pulmão. Dor profunda com umaqueimação e sensação perfurante são freqüentemente descritas por pacien-tes de câncer de osso.
Modelo de dor de câncer de osso fêmur de camundonqo
Células NCTC2472 de sarcoma de camundongo osteolíticas sãoinjetadas no espaço de medula do osso fêmur para induzir câncer de osso.
Para histocompatibilidade, camundongos C3H/HeJ são usados para estemodelo. Dentro de 5 dias de injeção de sarcoma, destruição de osso induzi-da por câncer e osteoclastogênese inicia-se. Sinais de dor espontânea(comportamento nocifensivo, vacilação evocada por palpação), assim comomudanças em marcadores neuroquímicos ocorrem dentro de 14 dias, e po-dem ser atenuadas por osteoprotegerina. Os camundongos são então dividi-dos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Os animais são entãomonitorados usando testes comportamentais padrão para dor, como o limitede retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Dor de câncer de osso calcaneus de camundongos (CBC)
Células NCTC2472 são injetadas em osso calcaneus de camun-dongo. Osteólise, dor espontânea (lambendo a pata) e dor evocada (alodiniamecânica e fria) ocorrem 6 dias após implantação e duram por pelo menos 16dias. Os ratos são então divididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução sali-na. Os animais são então monitorados usando testes comportamentais padrãopara dor, como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Modelo de câncer de osso de tíbia de rato (TBC)
Células de carcinoma de glândula mamaria de rato MRMT-1 sãoinjetadas no osso tíbia de ratos Sprague-Dawley. Destruição de osso é de-tectada dentro de 10 dias de injeção de células de tumor. O início de alodiniae hiperalgesia mecânica são dependentes de dose (número de células detumor), e ocorrem dentro de 10-12 dias de injeção de células de tumor. Osratos são então divididos em três grupos: 1) tranilast e 2) solução salina. Osanimais são então monitorados usando testes comportamentais padrão parador, como o limite de retirada de pata e latência de pancada leve de pata.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a invenção aquidescrita é suscetível a variações e modificações outras que não aquelas es-pecificamente descritas. É para ser entendido que a invenção inclui todastais variações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas,características, composições e compostos referidos, ou indicados neste rela-tório descritivo, individual ou coletivamente, e qualquer e todas combinaçõesde quaisquer duas ou mais das ditas etapas ou características.Bibliografia
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Claims (27)

1. Processo para indução de analgesia em um sujeito, o ditoprocesso compreendendo administração ao dito sujeito de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 55</formula>onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, ejes podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3.
2. Processo para indução profilática de analgesia em um sujeito,o dito processo compreendendo administração ao dito sujeito de uma quan-tidade eficaz de um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 55</formula>onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupoalquila ou um grupo C1.4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar ligados juntos para formação de um anel, e n éum inteiro de 1 a 3.
3. Processo para o tratamento e/ou profilaxia de uma condiçãoem um sujeito, cuja condição é caracterizada por sintomas de dor, o ditoprocesso compreendendo administração ao dito sujeito de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 56</formula>onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar ligados juntos para formação de um anel, e n éum inteiro de 1 a 3, por um tempo e sob condições suficientes para inibir oureduzir a dita dor.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde o grupo carboxila está na posição 2-, 3- ou 4 do anel aromático, pelomenos um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, R3 e R4 tomados juntosformam uma ligação química e n é 1 ou 2 e cada X, que pode ser idêntico oudiferente, é selecionado de halogênio, C1.4 alquila ou C1.4 alcóxi.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, onde o grupo car-boxila está na posição 2, ambos R1 e R2 são átomos de hidrogênio e X éselecionado de halogênio e C1-4 alcóxi e n é 2 e ambos X são selecionadosde C1-4 alcóxi.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, onde o dito com-posto é da fórmula: <formula>formula see original document page 57</formula>
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde o dito com-posto é selecionado da lista:ácido 2-{[3-(2-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(2-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(3-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-propil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-propil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-flúorfenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-flúor fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-flúor fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(4-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1 -oxo-2-propenii] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dimetil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dimetil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-díetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dietóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dietóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dipropóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dipropóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dipropóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-metil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-metil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-cioro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-metóxi-4-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-metóxi-4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-trimetileno fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-trimetileno fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-trimetilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico; eácido 2-[[3-(3,4-etilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, onde o dito com-posto é ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-8, onde a dita dor é dor inflamatória.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, onde a dita dorinflamatória está associada com câncer, infecção, inflamação, condiçõesauto-imunes, AIDS, doença de rim, esclerose múltipla, dor de cabeça, parto,menstruação ou uma condição cirúrgica pós-operação.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, onde o dito dis-túrbio auto-imune é artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso ou oste-oartrite.
12. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde a dita con-dição é câncer, infecção, inflamação, condições auto-imunes , AIDS, doençade rim, esclerose múltipla, dor de cabeça, parto, menstruação ou uma condi-ção cirúrgica pós-operação.
13. Processo de regulação descendente de analgesia em umsujeito, o dito processo compreendendo administração ao dito sujeito de umantagonista de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, onde o dito sujeito é um mamífero.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, onde o ditomamífero é um ser humano.
16. Uso de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 59</formula>onde cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de um átomode hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, R3 e R4 são átomos de hidrogênio oujuntos formam uma outra ligação química, cada X é selecionado indepen-dentemente de um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-4alquila, ou um grupo C1-4 alcóxi, ou quando dois grupos X são grupos alquilaou alcóxi, eles podem estar unidos para formação de um anel, e n é um intei-ro de 1 a 3, na fabricação de um medicamento para o tratamento de umacondição em um mamífero, cuja condição é caracterizada por dor, onde odito composto de fórmula (I) induz analgesia.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde o grupo carbo-xila está na posição 2-, 3- ou 4 do anel aromático, pelo menos um de R1 e R2é um átomo de hidrogênio, R3 e R4 tomados juntos formam uma ligaçãoquímica e n é 1 ou 2 e cada X, que podem ser idênticos ou diferentes, é se-lecionado de halogênio, C1-4 alquila ou C1.4 alcóxi.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o grupo carbo-xila está na posição 2, ambos R1 e R2 são átomos de hidrogênio e X é sele-cionado de halogênio e C1.4 alcóxi e n é 2 e ambos X são selecionados deC1-4 alcóxi.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde o dito compostoé da fórmula:<formula>formula see original document page 60</formula>
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde o dito compostoé selecionado da lista:ácido 2-{[3-(2-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(3-metil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-{[3-(4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-{[3-(2-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-{[3-(3-etil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-etil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-propil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-propil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-cloro fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-flúor fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-flúor fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-flúor fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(4-bromo fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dimetil fenil-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dipropóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(3,4-dipropóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,4-dipropóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-(2,3-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzoico;ácido 2-[[3-3,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2,4-dietil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2,3- dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-3,4- dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2,4-dipropil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2- metóxi-3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-3- metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2-metóxi-3-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2-metóxi-4-metil fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-2- metóxi-3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-3- metóxi-4-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-cloro fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3-metóxi-4-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-3-hidróxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(2-metóxi-4-hidróxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[[3-(3,4-trimetileno fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico;ácido 2-[3-(2,3-trimetileno fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóicoácido 2-[3-(3,4-trimetilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico; eácido 2-[3-(3,4-etilenodióxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino] benzóico.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, onde o dito compostoé ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1 -oxo-2-propenil] amino] benzóico.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, onde a dita dor é dor inflamatória.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, onde a dita dor infla-matória está associada com câncer, infecção, inflamação, condições auto-imunes, AIDS, doença de rim, esclerose múltipla, dor de cabeça, parto,menstruação ou uma condição cirúrgica pós-operação.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, onde o dito distúrbioauto-imune é artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso ou osteoartrite.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, onde a dita condição é
26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a-25, onde o dito sujeito é um mamífero.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, onde o dito mamíferoé um ser humano.
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