BRPI0610439A2

BRPI0610439A2 - (3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminas

Info

Publication number: BRPI0610439A2
Application number: BRPI0610439-8A
Authority: BR
Inventors: Alexandre Alanine; Luca Claudio Gobbi; Sabine Kolczewski; Thomas Luebbers; Jens-Uwe Peters; Lucinda Steward
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2010-06-22
Also published as: US20060229323A1; CN101155787A; US7348332B2; CN101155787B; IL186226A0; AU2006233867A1; CA2605384A1; KR100938297B1; JP4796622B2; KR20070110918A; IL186226A; JP2008538358A; MX2007012335A; EP1871748A1; WO2006108773A1

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que R1 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila inferior substituida por halogênio; R2 é hidrogênio, alquila inferior, arila ou hetarila, em que arila e hetarila podem ser opolonalmente substituidas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila inferior ou halogênio; n é 1 ou 2; e um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Constatou-se que os compostos de fórmula I têm uma boa atividade sobre o receptor de 5-HT5A. Por esse motivo, a invenção provê o emprego de um composto de fórmula I para doenças relacionadas ao receptor de 5-HT5A.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "(3,4-DIIDRO-QUINAZOLIN-2-IL)-INDAN-1-IL-AMINAS".

A presente invenção refere-se à compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou al-quila inferior substituída por halogênio;

R2 é hidrogênio, alquila inferior, arila ou hetarila, em que arila ehetarila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em alquila inferior ou halogênio;

n é 1 ou 2;

e um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes.

Os compostos de fórmula I podem conter alguns átomos de car-bono assimétricos. Desse modo, a presente invenção inclui todas as formasestereoisoméricas dos compostos de fórmula I, incluindo cada qual dos e-nantiômeros individuais e misturas destes.

Foi constatado que os compostos de fórmula I têm uma boa ati-vidade sobre receptor de 5-HT5A. Por esse motivo, a invenção prove o em-prego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste na fabricação de medicamentos para o tratamento de depressão (cujotermo inclui depressão bipolar, depressão unipolar, episódios depressivosmaiores únicos ou recorrentes com ou sem características psicóticas, carac-terísticas catatônicas, características melancólicas, características atípicasou choque pós-parto, distúrbios afetivos sazonais e distimia, distúrbios de-pressivos resultando de uma condição médica geral incluindo, mas não limi-tada a, infarto do miocárdio, diabete, abortamento ou aborto), distúrbios deansiedade, (que inclui distúrbio de ansiedade generalizada e ansiedade so-cial, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, transtornosobsessivos compulsivos, transtorno de estresse pós-traumático, dor (particu-larmente dor neuropática), distúrbios de memória (incluindo demência, dis-túrbios amnésicos e falha de memória associada com a idade), distúrbios decomportamentos alimentares (incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa),disfunção sexual, distúrbios do sono (incluindo distúrbios do ritmo circadiano,dissonia, insônia, apnéia do sono e narcolepsia), abstinência do abuso dedrogas (como de cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, álcool, cafeína,fenciclidina e compostos similares à fenciclidina, opiáceos tais como caná-bis, heroína, morfina, hipnótico sedativo, anfetamina ou fármacos relaciona-dos com anfetamina), distúrbios motores tais como doença de Parkinson,demência em doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépti-cos e discinesias tardias, assim como outros distúrbios psiquiátricos e dis-túrbios gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável (WO2004/096771).

O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modu-la uma ampla faixa de processos fisiológicos e patológicos no sistema ner-voso central e periferia, incluindo ansiedade, regulação do sono, agressão,alimentação e depressão (Hoyer e outros, Pharmacol. Rev. 46, 157-204,1994). Tanto a caracterização farmacológica quanto a clonagem molecularde vários genes de receptor de 5-HT revelaram que 5-HT medeia suas di-versas ações fisiológicas através de uma multiplicidade de subtipos de re-ceptor. Estes receptores pertencem a pelo menos duas superfamílias de pro-teína diferente: receptor de canal de íon controlado por ligando (5-HT3) e osreceptores de 7-transmembrana acoplados à proteína G (treze receptoresdistintos clonados até esta data). Além disso, nos receptores acoplados àproteína G, a serotonina exerce suas ações através de uma multiplicidadede mecanismos de transdução de sinal.

A clonagem e caracterização do receptor de serotonina 5-HT5Ahumana foram descritas em FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). A seqüên-cia não está intimamente relacionada àquela de qualquer receptor de sero-tonina anteriormente conhecido, com a melhor homologia sendo 35% parareceptor de 5-HTiB humano. Ela codifica uma proteína de 357 aminoácidospredita, com sete domínios de transmembrana putativos, consistente comaquela de um receptor acoplado à proteína G. A seqüência é caracterizadapelo conteúdo de um íntron entre os domínios de transmembrana V e VI.Mais recentemente, o acoplamento a mecanismos de Gi/o a foi demonstradocom a inibição de cAMP estimulada por forscolina e também a evidênciacom relação a mecanismos de acoplamento mediado por proteína G maiscomplicados foi proposta (Francken e outros Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda e outros, J. Neuròchem. 84, 222-232, 2003). Além disso,em WO 2004/096771 é descrito o emprego de compostos que são ativos noreceptor de serotonina 5-HT5A para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social,transtorno obsessivos compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático,dor, distúrbio de memória, demência, distúrbios de comportamentos alimen-tares, disfunção sexual, distúrbios do sono, abstinência do abuso de drogas,distúrbios motores tais como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricosou distúrbios gastrointestinais. O Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) descreve a evidência quanto a um papel significante potencial dogene 5-HT5A em esquizofrenia e mais especificamente em pacientes comidade avançada no ataque.

As indicações preferidas em relação à presente invenção são otratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.

Tal como empregado aqui, a expressão "alquila inferior" denotaum grupo de cadeia linear ou ramificada saturada que contém de 1 a 7 áto-mos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e outros mais. Grupos alquila preferidos são gruposcom 1 a 4 átomos de carbono.

A expressão "alcóxi inferior" denota um grupo em que os resí-duos de alquila são tais como definidos acima, e que é ligado por meio deum átomo de oxigênio.

O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.

A expressão "alquila inferior substituída por halogênio" denotaum grupo alquila inferior tal como definido acima, em que um ou mais áto-mos de hidrogênio podem ser substituídos por (um) átomo(s) de halogênio,por exemplo CH2F, CHF2, CF3 ou similares.O termo "arila" representa um grupo hidrocarboneto aromáticomono ou bicíclico que tem de 6 a 10 átomos de carbono, exemplos de taisgrupos são fenila ou naftila, um grupo arila preferido é fenila. Estes gruposarila podem opcionalmente também ser substituídos por um ou vários substi-tuintes selecionados de halogênio ou grupos alquila tal como definidos acima.

A expressão "grupo hetarila" representa o grupo heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados deN, O e S. Exemplos de tais grupos heterocíclicos aromáticos incluem piridila,pirimidinila, piridazinila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, isotiazolila, tiazolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila;Grupos preferidos são tiofenila e isoxazolila.

Os "grupos hetearila" podem ser substituídos também por váriossubstituintes selecionados de halogênio ou grupos alquila tais como defini-dos acima.

A expressão "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hi-droclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácidofórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido sucínico, ácidotartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

Compostos preferidos de fórmula I são aqueles, em que R2 éhidrogênio, por exemplo os compostos seguintes:

(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(R)-indan-1-il-amina(5-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminaindan-1-il-(8-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina(5,6-dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-aminaindan-1-il-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1-il-(5-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1 -il-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina(7-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminaindan-1 -il-(7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1-il-(7-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

(6,7-dimetóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina

(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(S)-indan-1-il-amina ou(6-cloro-4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina.

Também preferido são os compostos, em que o R2 é metila, porexemplo os compostos seguintes:

indan-1 -il-(4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina ou

(6,7-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina.

Preferidos são também compostos, em que R2 é fenila, opcio-nalmente substituído por halogênio, por exemplo

indan-1-il-(4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

[4-(2,5-dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolÍn-2-il]-(S)-indan-1-il-amina,

[4-(2,5-dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina,

[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina ou

[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina.

Preferidos são tembém os compostos, em que R2 é tiofenila ouisoxazolila, opcionalmente substituídos por alquila inferior, por exemplo

(R)-indan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-i|)-amina,

(S)-indan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,

[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina ou

[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina.

Os compostos presentes de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo por processos descritos abaixo, cujo processo compreende

<formula>formula see original document page 6</formula>

com 1-aminoindanopara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R e R são tais como descritos acima,

se desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Nos exemplos 1 - 26 e no esquema 1 seguinte a preparação decompostos de fórmula I é descrita em mais detalhes. Os materiais de partidasão compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os mé-todos conhecidos na técnica.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

R2 -m = reagente metalo-orgânicoX = grupo de saídaR3 = alquila inferior

Um 3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona VI é reagido com um agen-te de alquilação R3-X, tal como iodeto de metila, em um solvente adequado,tal como acetona, para produzir um 2-alquilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina II,que pode ser isolado da mistura de reação através de métodos convencio-nais, por exemplo filtragem. O composto de fórmula II é em seguida aqueci-do com 1-aminoindano em um solvente adequado, tal como acetonitrila. Ocorrespondente (3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminas de fórmula I po-de ser em seguida isolado da mistura de reação através de purificação con-vencional.

3,4-Diidro-1H-quinazolina-2-tiones VI pode ser preparado atra-vés de vários métodos. Em um tal método, um 2-amino-benzamida de fór-mula VII é reagido com um reagente de transferência de hidreto, tal comoLiAIH4, em um solvente adequado, tal como THF. Temperatura elevada po-deria ser requerida executar a reação. Após a hidrólise de reagente excessi-vo, 2-aminometil-fenilamina de fórmula VIII é isolado da mistura por prepara-ção e purificação convencionais. O composto de fórmula VIII pode ser emseguida reagido com tiofosgênio, ou um equivalente de tiofosgênio, em umsolvente adequado, como éter de dietila. Uma base, tal como trietilamina,poderia ser adicionada à mistura de reação para neutralizar subprodutosacídicos. Depois da evaporação do solvente, o produto cru pode ser empre-gado normalmente sem purificação adicional na próxima etapa.

Outro método para obter 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tionas VI étal como segue: Um ácido antranílico de fórmula III é ativado adequadamen-te, por exemplo com um reagente de acoplagem tal como HBTU, e converti-do com N.O-dimetilidroxilamiria em um solvente adequado, tal como DMF, eopcionalmente na presença de uma base, tal como NMM, para uma amidaWeinreb de fórmula IV. Depois do isolamento e purificação através de meiosconvencionais, o composto de fórmula IV é em seguida convertido com umreagente metalo-ôrganico R2-M, tal como alquilítio, em um solvente adequa-do, tal como THF, por exemplo deixando a mistura de reação aquecer a par-tir de temperatura baixa, por exemplo -78 °C, a temperatura ambiente. Pre-paração e purificação convencional em seguida produz um fenilalcanona defórmula V. O composto de fórmula V pode ser convertido a um 3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona de fórmula VI em uma seqüência de reação que poderiaser administrada sem isolamento de intermediários. Em um solvente ade-quado, o composto de fórmula V é reagido primeiramente com um reagentede hidreto, tal como boroidreto de sódio, e subseqüentemente, com HSCN,que poderia ser gerada in situ de sal de tiocianato, por exemplo KSCN, e umácido, por exemplo HCI. Temperatura elevada é normalmente necessáriapara realizar a reação. O composto de fórmula VI pode ser em seguida obti-do por preparação e purificação convencional da mistura de reação.

As abreviações seguintes foram empregadas :HBTU = hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio

DMF = /V,/V-dimetilformamida

NMM = N-metilmorfolina

THF = tetraidrofurano

Tal como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula Ie seus sais de adição farmaceuticamente usáveis possuem propriedadesfarmacêuticas valiosas. Foi constatado que os compostos da presente in-venção são ativos no receptor de 5-HT5A e por esse motivo adequado para otratamento de depressão, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, distúrbiosdo pânico, agorafobia, fobia social, transtornos obsessivos compulsivos, dis-túrbio de estresse pós-traumático, dor, distúrbio de memória, demência, dis-túrbios de comportamentos alimentareSi disfunção sexual, distúrbios do so-no, abstinência do abuso de drogas, distúrbios motores tais como doença deParkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.

Descrição de teste

Um ensaio de ligação de radioligando de [3H]LSD foi empregadopara determinar a afinidade dos compostos para o receptor de 5-HT5A hu-mano recombinante, em membranas de receptor de 5-HT5A transitoriamenteexpressos (cDNA) em células de Rim Embriônico Humano-EBNA (HEK-EBNA). O tampão de ensaio consistiu em tampão de Tris (50 mM) contendoEGTA a 1 mM, MgCI2 a 10 mM (pH 7,4) e pargilina a 10 uM. O ensaio deligação foi realizado em placas de 96 cavidades na presença de [3H]LSD(aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2 ug/cavidade de proteína demembrana, e 0,5 mg de contas de SPA de Ysi-poli-l-lisina em um volumefinal de 200 pi de tampão. A ligação não específica foi definida empregando-se metiotepina a 2uM. Os compostos foram testados em 10 concentrações.Todos os ensaios foram conduzidos em duplicata e repetidos pelo menosduas vezes. As placas de ensaio foram incubadas durante 120 minutos atemperatura ambiente antes da centrifugação. O ligando ligado foi determi-nado empregando-se um contador de cintilação Packard Topcount. Os valo-res de IC5o foram calculados empregando-se uma programa de ajustamentode curva não linear e os valores dè Ki calculados empregando a equaçãoCheng-Prussoff.

A atividade dos compostos presentes é descrita na tabela abaixo:

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula I podem ser empregados como medicamen-tos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparaçõesfarmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras emacias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entre-tanto, ser também retalmente efetuada, por exemplo na forma de supositó-rios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.

Os compostos de fórmula I podem ser processados com porta-dores inertes, inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente para a produçãode preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivado deste,talco, ácidos esteárico ou seus sais e outros mais podem ser empregados,por exemplo, tais como portadores para comprimidos, comprimidos revesti-dos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Portadores adequados para cáp-sulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras,polióis líquidos e semi-sólido e similares. Dependendo da natureza da subs-tância ativa nenhum portador é, entretanto, requerido normalmente no casode cápsulas de gelatina macias. Portadores adequados para a produção desoluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal eoutros mais. Portadores adequados para supositórios são, por exemplo, ó-leos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis líquido ou semi-líquido e similares.

As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de umectação, emulsifica-dores, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão os-mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podemtambém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste e um portador terapeuticamente inertesão também um objeto da presente invenção, assim como é um processopara sua produção, que compreende colocar um ou mais compostos de fór-mula I e/ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável e, se desejado,uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma formade administração galênica junto com um ou mais portadores terapeuticamen-te inertes.

As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas, que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, certamente,terá que ser ajustado às exigências individuais em cada caso particular. Nocaso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ouda quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste.A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divi-didas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quandoconstata-se que isto é indicado.

Formulação de comprimido (Granulacão úmida)

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Procedimento de Fabricação

1. Misture os itens 1, 2, 3 e 4 e granule com água purificada.

2. Seque os grânulos a 50 °C.

3. Passe os grânulos através de um equipamento de moagem adequado.

4. Adicione o item 5 e misture durante três minutos; compressa em umaprensa adequada.

Formulação de CápsulaItem Ingredientes mg / comprimido

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Procedimento de Fabricação

1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.

2. Adicione os itens 4 e 5 e misture durante 3 minutos.

3. Coloque em uma cápsula adequada.Os compostos de fórmula I podem ser preparados tais comomostrados na descrição seguinte :

Preparação de 2-aminobenzilaminas como materiais de partida:

a) 2-Aminometil-6-metil-fenilamina

Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 2-amino-3-metilbenzamida (1,2 g, 80 mmols) em THF (25 ml) foi adicionada a uma sus-pensão de LiAIH4 (1,52 g, 40 mmols) em THF (25 ml) durante 20 minutos. Asuspensão foi aquecida ao refluxo (4 h). Para preparação, a mistura foi res-friada a 0 °C, e 1,5 ml de H20, 3 ml de NaOH a 4n, e 3 ml de H20 foram adi-cionados subseqüentemente. A suspensão foi secada (Na2S04), e evapora-da sob pressão reduzida. O composto do título (338 mg, 31%) foi isolado doresíduo através de purificação cromatográfica (sílica-gel, CH2CI2 / MeOH(NH3a2M) = 9 : 1).MS: m/e = 136 [M+].

1H RMN (GDCI3):ô 2,20 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,64 (1H, t), 6,92 (1H, d), 6,99(1H,d).

b) 2-Aminometil-4-metil-fenilamina

<formula>formula see original document page 13</formula>

O composto do título foi preparado em analogia a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) de 2-amino-5-metilbenzamida.MS: m/e = 136 [M+].

1H RMN (CDCI3):ô2,23 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,88 (2H, m).c) 2-Aminometil-5-trifluorometil-fenilamina

<formula>formula see original document page 13</formula>

O composto do título foi preparado em analogia a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) de 2-amino-4-trifluorobenzamida. 2-amino-4-trifluorobenzamida pode ser preparado pelo método de Anderson, P., L,US4307113, 1981.

MS: m/e = 190 [M+].

1H RMN (CDCI3):S 1,45 (4H, bs), 3,94 (2H, s), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,10(1H,d).

d) 2-Aminometil-5-metóxi-fenilamina

<formula>formula see original document page 14</formula>

O composto do título foi preparado em analogia a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) de 2-amino-4-metoxibenzamida. 2-amino-4-metoxibenzamida pode ser preparado pelo método de Koko, M., C; Santilli,A., A. US5948775, 1999.

Preparação de compostos finais

Exemplo 1

(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(R)-indan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 14</formula>

a) lodidrato de 2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina

Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de tiofosgênioem éter de dietila foi adicionada lentamente a -78°C a uma mistura de 2-aminobenzilamina, trietilamina e éter de dietila. Depois de ser mantida a -78°C durante um adicional de 15 minutos, a mistura de reação foi deixadaaquecer à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com éterde dietila, e dissolvido em MeOH. A esta solução, KOH foi adicionado, o KCIprecipitado foi removido através de filtragem, e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. O produto obtido (7,55 g, 70%) foi empregado para a pró-xima etapa sem purificação adicional.

Iodeto de metila (11,5 ml, 184 mmols) foi adicionado a uma solu-ção de 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (7,55 g, 46 mmols) em etanol (150ml), e a mistura foi aquecida ao refluxo (3,5 horas). A maioria do solvente foiem seguida evaporado sob pressão reduzida, e o precipitado foi coletadoatravés de filtragem e lavado com uma pequena quantidade de etanol frio. Ocomposto do título desse modo obtido (9,60 g, 68%) foi empregado na pró-xima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (d6-DMSO):ô 2,74 (3H, s), 4,72 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,24 (2H, m),7,35 (1H,m).

b) (3,4-Diidro-quinazolin-2-ilHR)-indan-1 -il-amina

lodidrato de 2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (50 mg, 0,28mmol) e (R)-l-aminoindano ( 37 mg, 0,28 mmol) foram suspensos em ace-tonitrila (1 ml) e aquecidos em um frasco de tampa de rosca a 85 °C (6 ho-ras). O produto foi isolado da mistura de reação através de HPLC preparati-va (coluna C18 YMC CombiPrep 50 x 20 mm, gradiente de solvente 5 a 95% de CH3CN em TFA a 0,1% (aq.) durante 6,0 minutos, X = 230 nm, taxa defluxo 40 ml / minuto) para produzir o composto do título (18 mg, 24%).MS: m/e = 264,2 [M+H+].

1H RMN (CDCI3):ô 1,88 - 1,98 (1H, m), 2,55 - 2,61 (1H, m), 2,71 - 2,79 (1H,m), 2,85 - 2,92 (1H, m), 4,39 (2H, s), 5,12 (1H, bs), 6,94 - 7,26 (8H, m).

Exemplo 2

(5-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina

<formula>formula see original document page 15</formula>

O composto do título (MS: m/e = 298,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-amino-6-clorobenzilamina.

Exemplo 3

lndan-1-il-(8-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 15</formula>

O composto do título (MS: m/e = 278,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-aminometil-6-metil-fenilamina.Exemplo 4

(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-inclan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 282,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+/-)i1-aminoindano e 2-aminometil-4-flúor-fenilamina.

Exemplo 5

(5,6-Dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 332,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-aminometil-3,4-dicloro-fenilamina.

Exemplo 6

(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 282,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-aminometil-3-flúor-fenilamina.

Exemplo 7

lndan-1-il-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 278,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-aminometil-4-metil-fenilamina.

Exemplo 8lndan-1-il-(5-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto do título (MS: m/e = 278,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+/-)-1-aminoindano e 2-amino-3-metilbenzilamina.

Exemplo 9

lndan-1 -il-(4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

a) 4-metil-3,4-diidro-1 H-quinazolina-2-tiona

A uma temperatura de 65 °C, boroidreto de sódio (281 mg, 4,4mmols) foi adicionado a uma solução de 2-aminoacetofenona (1,00 g, 7,4mmols) em etanol (6 ml). A mistura foi agitada durante a noite (65 °C). Atemperatura ambiente, H20 (1,5 ml), uma solução de tiocianato de potássio(800 mg em 1,5 ml de H20, 8,2 mmols) e HCI (1,5 ml de HCI concentradoem 2 ml de H20) foram adicionados subseqüentemente. A mistura foi emseguida agitada durante 3 horas a 65 °C. O solvente foi evaporado sob pres-são reduzida, o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com água.

Após secagem (Na2S04) e evaporação do solvente, o resíduo foi recristali-zado de isopropanol para produzir o composto do título (410 mg, 31%).1H RMN (d6-DMSO):Ô 1,32 (3H, d), 4,55 (1H, q), 6,93 - 7,00 (2H, m), 7,12 -7,19 (2H, m), 8,71 (1H, bs), 10,43 (1H, bs).

b) lodidrato de 4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina.lodeto de metila (0,43 ml, 6,94 mmols) foi adicionado a uma so-lução de 4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (410 mg, 2,30 mmols) emacetona (5 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos (temperatura ambi-ente), e o composto do título (500 mg, 67%) foi isolado da mistura de reaçãoatravés de filtragem.

1H RMN (d6-DMSO):ô 1,46 (3H, d), 2,76 (3H, s), 5,02 (1H, q), 7,11 (1H, d),7,27 - 7,39 (3H, m), 10,25 (1H, bs), 12,03 (1H, bs).lndan-1 -il-(4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

Iodidrato de 4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (31 mg,0,10 mmol) e (+/-)-1-aminoindano (17 mg, 0,12 mmol) foram suspensos emacetonitrila (1 ml) e aquecidos em um frasco de tampa de rosca a 85 °C (12horas). O produto foi isolado da mistura de reação através de HPLC prepara-tiva (coluna C18 YMC CombiPrep 50 x 20 mm, gradiente de solvente 5 -95% de CH3CN em TFA a 0,1% (aq) durante 7,0 minutos, X = 230 nm, taxade fluxo 40 ml/minuto) para produzir o composto do título (MS: m/e = 264,2[M+H+]).

Exemplo 10

(6,7-Dicloro-4-metÍI-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto do título (MS: m/e = 346,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de 1-(2-amino-4,5-dicloro-fenil)-etanona. 1-(2-amino-4,5-dicloro-fenil)-etanona pode ser preparado pelo método de Conrad, R., A.;White, W. A. US 4379929, 1983.

Exemplo 11

lndan-1 -il-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto do título (MS: m/e = 294,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1(b) de (+ / -)-1-aminoindano e 6-metóxi-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona. 6-Metóxi-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona pode ser pre-parado pelo método de Manetsch, Roman; Zheng, Lei; Reymond, MartineT.,; Woggon, Wolf-Dietrich; Reymond, Jean-Louis Chemistry - A EuropeanJournal2004 europeu, 70(10), 2487-2506.

Exemplo 12

(7-Cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 298,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+ / -)-1-aminoindano e 2-aminometil-5-cloro-fenilamina.

Exemplo 13

lndan-1-il-(7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 332,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+/-)-1-aminoindano e 2-aminometil-5-trifluorometil-fenilamina.

Exemplo 14

lndan-1-il-(4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 340,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1(b) de (+ / -)-1-aminoindano e iodidrato de 2-metilsulfanil-4-fenil-3,4-diidro-quinazolina. Iodidrato de 2-metilsulfanil-4-fenil-3,4-diidro-quinazolina pode ser preparado pelo método de Kosasayama, A.;Higashi, K.; Ishikawa, F., Chem. Pharm. Buli. 1979, 27(4), 880-892.

Exemplo 15

lndan-1 -il-(7-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina<formula>formula see original document page 20</formula>

O composto do título (MS: m/e = 294,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+/-)-1-aminoindano e 2-aminometil-5-metóxi-fenilamina.

Exemplo 16

(6,7-Dimetóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina

<formula>formula see original document page 20</formula>

O composto do título (MS: m/e = 324,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (+/-)-1-aminoindano e 2-aminometil-4,5-dimetóxi-fenilamina.

Exemplo 17

(3,4-Diidro-quinazolin-2-il)-(S)-indan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 20</formula>

O composto do título (MS: m/e = 264,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 de (S)-l-aminoindano e 2-aminobenzilamina.

Exemplo 18

(6-Cloro-4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina

<formula>formula see original document page 20</formula>

O composto do título (MS: m/e = 374,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1(b) de (+/ -)-1-aminoindano e 6-cloro-2-metilsulfanil-4-fenil-3,4-diidro-quinazolina. 6-Cloro-2-metilsulfanil-4-fenil-3,4-diidro-quinazo-lina pode ser preparado pelo método de Richter, P.; Oertel, F.( Pharmazie1990, 45(10), 721-724.

Exemplo 19[4-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1 -il-amína.

<formula>formula see original document page 21</formula>

O composto do título (MS: m/e = 408,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (S)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona.

Exemplo 20

[4-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina.

<formula>formula see original document page 21</formula>

O composto do título (MS: m/e = 408,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (R)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona.

Exemplo 21

[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina.

<formula>formula see original document page 21</formula>

O composto do título (MS: m/e = 408,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (S)-l-aminoindano e (2-amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona.

Exemplo 22

[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina.<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título (MS: m/e = 408,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (R)-l-aminoindano e (2-amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona.

Exemplo 23

(R)-lndan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina.

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título (MS: m/e = 346,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (R)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona. (2-Amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona pode ser preparado pelo mé-todo de Fritz Hunziker e outros: Europ. J. Med. Chem. 1981, 76(5), 391.

Exemplo 24

(S)-lndan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título (MS: m/e = 346,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (S)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona. (2-Amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona pode ser preparado pelo mé-todo de Fritz Hunziker e outros: Europ. J. Med. Chem. 1981, 76(5), 391.

Exemplo 25

[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina .<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título (MS: m/e = 359,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (R)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona. (2-amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanonapode ser preparado pelo método de Leo H. Sternbach e outros: J. Heterocy-clicChem. 1975, 72(1), 49.

Exemplo 26

<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título (MS: m/e = 359,0 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 9 de (S)-l-aminoindano e (2-amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona. (2-Amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanonapode ser preparado pelo método de Leo H. Sternbach e outros: J. Heterocy-clicChem. 1975, 72(1), 49.

Claims

1. Compostos de fórmula geralem que :R1 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogenio ou al-quila inferior substituída por halogenio;R2 é hidrogênio, alquila inferior, arila ou hetarila, em que arila ehetarila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em alquila inferior ou halogenio;n é 1 ou 2;e sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R2 é hidrogênio.

3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, cu-jos compostos são(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(R)-indan-1-il-amina(5-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina .indan-1-il-(8-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina(6-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina.(5,6-dicloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina(5-flúor-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-aminaindan-1-il-(6-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1-il-(5-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1 -il-(6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina(7-cloro-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminaindan-1-il-(7-trifluorometil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-aminaindan-1 -il-(7-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina.(6,7-dimetóxi-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1 -il-amina(3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(S)-indan-1-il-amina ou(6-cloro-4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1

4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R2 é metila.

5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, cu-jos compostos são indan-1 -il-(4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina ou(6,7-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-amina.

6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R2 é fenila opcionalmente substituída por halogênio.

7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cu-jos compostos sãoindan-1-il-(4-fenil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina[4-(2,5-dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina,[4-(2,5-dicloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina,[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina ou[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1 -il-amina.

8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R2 é tiofenila ou isoxazolila opcionalmente substituída por alquila inferi-or.

9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 8, cu-jos compostos são:(R)-indan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,(S)-indan-1-il-(4-tiofen-3-il-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina ou[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3,4-diidro-quinazolin-2-il]-(S)-indan-1 -il-amina.

10. Processo para a preparação de um composto de fórmula Icomo definido na reivindicação 1, cujo processo compreende :Reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 25</formula> com 1-aminoindanopara um composto de fórmulaem que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, ese desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adi-ção ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

11. Medicamento contendo um ou mais compostos tal como rei-vindicado na fórmula I como definido na reivindicação 1 e excipientes farma-ceuticamente aceitáveis para o tratamento de depressão, transtornos de an-siedade, esquizofrenia, distúrbios de pânico, agorafobia, fobia social, trans-tornos obsessivos compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático, dor,distúrbio de memória, demência, distúrbios de comportamentos alimentares,disfunção sexual, distúrbios do sono, abstinência do abuso de drogas, dis-túrbios motores tais como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos oudistúrbios gastrointestinais.

12. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de depressão,distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fo-bia social, transtornos obsessivos compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático, dor, distúrbio de memória, demência, distúrbios de comporta-mentos alimentares, disfunção sexual, distúrbios do sono, abstinência doabuso de drogas, distúrbios motores tais como doença de Parkinson, distúr-bios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.

13. Uso de compostos de fórmula I para a fabricação de medi-camentos para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esqui-zofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, transtornos obsessi-vos compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático, dor, distúrbio de me-mória, demência, distúrbios de comportamentos alimentares, disfunção se-xual, distúrbios do sono, abstinência do abuso de drogas, distúrbios motorestais como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastro-intestinais.

14. Invenção tal como descrita aqui anteriormente.