BRPI0610477A2 - composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, método de tratamento de uma infecção bacteriana, de uma inflamação e de fibrose cìstica em um paciente com necessidade do mesmo - Google Patents

composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, método de tratamento de uma infecção bacteriana, de uma inflamação e de fibrose cìstica em um paciente com necessidade do mesmo Download PDF

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BRPI0610477A2
BRPI0610477A2 BRPI0610477-0A BRPI0610477A BRPI0610477A2 BR PI0610477 A2 BRPI0610477 A2 BR PI0610477A2 BR PI0610477 A BRPI0610477 A BR PI0610477A BR PI0610477 A2 BRPI0610477 A2 BR PI0610477A2
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Guoqiang Wang
Ly Tam Phan
Yat Sun Or
Yao-Ling Qiu
Deqiang Niu
Yulin Peng
Marina Busuyek
Yanchun Wang
Suanne Nakajima
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Enanta Pharm Inc
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Abstract

A presente invenção expõe compostos da fórmula I, ou sais, ésteres ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (vide fórmula I) que exibem propriedades antibacterianas. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem os compostos mencionados anteriormente para administração a um paciente com necessidade de tratamento antibiótico. A invenção também se refere aos métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente pela administração de uma composição farmacêutica que compreende os compostos da presente invenção. A invenção inclui, outrossim, processos por meio dos quais se preparam os compostos.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OMESMO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA,DE UMA INFLAMAÇÃO E DE FIBROSE CÍSTICA EM UM PACIENTECOM NECESSIDADE DO MESMO
Pedidos Relacionados
0 presente pedido reivindica o beneficiodo pedido U.S. No. 11/122.251, depositado em 4 de maiode 2005, e do pedido provisório U.S. No. 60/677.675,depositado em 4 de maio de 2005. A totalidade dos en-sinamentos dos pedidos supracitados fica incorporadaneste contexto por referência.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a novos ma-crolides semi-sintéticos dotados de atividade antibac-teriana e de utilidade no tratamento e prevenção de in-fecções bacterianas. Mais particularmente, a invençãorefere-se a macrolides 6-11 biciclicos, cetolides, eseus derivados anidrolides, composições que contêm es-ses compostos e métodos para utilização dos mesmos, bemcomo processos para produzir esses compostos.
Antecedentes da Invenção
Os antibióticos de macrolide desempenhamuma função terapeuticamente importante, particularmentecom a emergência de novos agentes patogênicos. Dife-renças estruturais estão relacionadas com a dimensão doanel de lactona e com o número e natureza (neutra oubásica) dos açúcares. Os macrolides são classificadosde acordo com a dimensão do anel de lactona (12, 14,15 ou 16 átomos). A família de antibióticos de raacro-lides (derivados de anel de 14-, 15- e 16-elementos)mostra uma ampla gama de características (espectro an-tibacteriano, efeitos colaterais e biodisponibilida-de) . Entre os macrolides comumente utilizados estãoeritromicina, calritromicina, e azitromicina. Os ma-crolides que possuem uma metade 3-oxo em vez do açúcar3-cladinose são conhecidos como cetolidos e têm mos-trado atividade aumentada no sentido de bactériasgram-negativas e bactérias gram-positivas resistentesa macrolides. Os macrolides que possuem um grau de in-saturação entre 2 e 3 carbonos ou entre 3 e 4 carbonosdo macrocilo de eritromicina são conhecidos como ani-drólidos. A busca por compostos de macrolides que sãoativos contra variedades resistentes a MLSB (MLSB = Ma-crolides-Lincosamidas-tipo B Streptograminas) tornou-se uma meta principal, juntamente com retenção do per-fil global dos macrolides em termos de estabilidade,tolerância e farmacocinética.
O pedido internacional WO 97/42205 de El-liott et al, publicado em 13 de novembro de 1997, expõederivados de 3-descladinose-2, 3-anidroeritromicinaque são dotados de estrutura nuclear básica de carba-mato cíclico e carbazato cíclico. Outros detalhes fo-ram também expostos em J. Med Chem. , 41, pp 1651-1659(1998) e J. Med Chem., 41, pp 1660-1670 (1998) porElliott et al, e por Griesgraber et al, respectivamente.A patente U.S. 5.444.051 expõe determi-nados derivados de oxoeritromicina A 6-0-substituido-3-5. O pedido do PCT WO 97/10251, publicado em 20 demarço de 1997, expõe intermediários de utilidade paraa preparação de derivados de 6-0-metil 3-descladinoseeritromicina. A patente U.S. 5.631.355 expõe deter-minados derivados de 6-0-metil 3-oxo eritromicinatriciclicos. A patente U.S. 5.527.780 expõe determi-nados derivados de 6-0-metil-3-oxo eritromicina A bi-ciclicos (Agouridas, ROUSSEL) correspondente ao pedi-do EP 596802, publicado em 11 de maio de 1994. Aspatentes U.S. Nos. 5.866.549 e 6.075.011, e pedido doPCT WO 00/78773, publicado em 28 de dezembro de 2000,expõe determinados derivados de eritromicina 6-0-substituídos. A patente U.S. 6.124.269 e pedido doPCT WO 00/62783, publicado em 26 de outubro de 2000,expõem determinados derivados de cetolida 2-halo-6-0-substituido. A patente U.S. 6.046.171 e pedido doPCT WO 99/21864, publicado em 6 de maio de 1999, ex-põem determiandos derivados de eritromicina 6,11-ligados.
O pedido do PCT WO 03/095466 Al, publica-do em 20 de novembro de 2003 e pedido do PCT WO03/097659 Al, publicado em 27 de novembro de 2003 ex-põem uma série de derivados biciclicos de eritromicina.
Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona uma novaclasse de derivados de eritromicina oxima ligados C6-Cll que possuem atividade antibacteriana.
Em um aspecto da presente invenção pro-porcionam-se novos compostos de eritromicina ligadosrepresentados pelas fórmulas tais como ilustradas a-diante:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou seus racematos, enantiômeros, régio-isômeros, sais, ésteres ou suas pró-drogas, em que
X e Y são selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, deutério,halogênio, Ri, ORi, S(0)nRi, -NRiC(0)R2, -NRiC (O) NR3R4, -NRiS(0)nR2, -C(0)NR3R4, e -NR3R4;
cada um de Ri e R2 é selecionado indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de:
hidrogênio, acil, silano, um grupo alifático saturadoou insaturado, substituído ou não-substituido, um gru-po aliciclico saturado ou insaturado, substituído ounão-substituido, um grupo aromático substituído ounão-substituído, um grupo heteroaromático substituídoou não-substituido, ou um grupo heterociclico substi-tuído ou não-substituido;
cada um de R3 e R4 é selecionado indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de:hidrogênio, acil, um grupo alifático saturado ou insa-turado, substituído ou não-substituido, um grupo ali-ciclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído, um grupo aromático substituído ou não-substituido, um grupo heteroaromático substituído ounão-substituido, um grupo heterociclico substituído,ou não-substituido; ou pode ser tomado em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados pa-ra formarem um anel heterociclico ou heteroaromáticosubstituído ou não-substituido;
ou X e Y, tomados em conjunto com o átomode carbono ao qual eles estão vinculados, são selecio-nados a partir do grupo que consiste de: CO, C=CHRi,C=NRi, C=NC(0)Ri, C=NORi, C=N0 (CH2) mRi, C=NNHRi,C=NNHCORi, C=NNHCONRiR2, C=NNHS (0) nRi, C=N-N=CHRi, C=N-N02, ou C=N-0N0;
um de U ou V é hidrogênio e o outro é se-lecionado independentemente a partir do grupo que con-siste de: Rlf 0Rif 0C(0)Ri, OC(0)NR3R4, S(0)nRl,
ou U e V, tomados em conjunto com o átomode carbono ao qual eles estão vinculados, são C=0;
um de J ou G é hidrogênio e o outro é se-lecionado a partir de: Ri, ORi, ou NR3R4;
ou, J e G, tomados em conjunto com o áto-mo de carbono ao qual eles estão vinculados, são sele-cionados a partir de: C=0, C=NRi, C=NORlf C=NO (CH2)mRx,C=NNHRi, C=NNHCORi, C=NNHCONRiR2, C=NNRS (0) nRi, ou C=N-N=CHRi;
L é selecionado a partir do grupo que con-siste de: hidrogênio, um grupo alifático saturado ouinsaturado, substituído ou não-substituido, um grupoaliciclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituido, um grupo aromático substituído ou não-substituido, um grupo heteroaromático substituído ounão-substituido, ou um grupo heterociclico substituídoou não-substituido;
M é Ri;
W é NR3R4 ;
Z é hidrogênio, alquila ou halogênio;
Rp é hidrogênio, grupo de proteção de hi-droxila ou grupo pró-droga de hidroxila;
m é um inteiro; e
n é 0, 1, ou 2.
A é
em que:
Q' é N, CH ou CF;
Xi é 0, N, NRi, S, ou CR5;Yi é O, N, NRi, S, CR5, ou Se;Zi é 0, N, NRi, S, ou CR5;
Rs é selecionado independentemente a partir dehidrogênio, acil, silano, um grupo alifático saturadoou não-saturado, substituído ou não-substituido, umgrupo aliciclico saturado ou não-saturado, substituídoou não-substituido, um grupo aromático substituído ounão-substituido, um grupo heteroaromático substituídoou não-substituido, um grupo heterociclico substituídoou não-substituido, NR3R4, OH, NHCORi ou NHCONH2, e épreferentemente NH2 ou NHRi.
Com a condição de que um composto dasFórmula I não seja selecionado a partir de um compostoque tem a forma exposta em seguida, onde A, Q, e Ztais como definidos adiante na Tabela A.Tabela A
<table>table see original document page 9</column></row><table>Em que Xi é O, NH ou S, e R5 é tal como definido ante-riormente .
Ainda em uma outra concretização, A é:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Xi é 0, NH ou S, e R5 é tal como definido ante-riormente .
Ainda em uma outra concretização, A é:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R5 é tal como definido anteriormente.
Ainda de acordo com outra concretização, A é:
<formula>formula see original document page 10</formula>
De acordo com uma concretização preferida,A é selecionado a partir dos compostos ilustrados na<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>Tabela C
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>Um composto preferido da invenção tem afórmula III:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Rp , U, V, W, X, Y, L, e Z são tais como defi-nidos anteriormente.
Um outro composto preferido da invençãotem a fórmula IV:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Z e Rp são tais como definidos anteriormente.
Ainda um outro composto preferido da invençãoé dotado da fórmula V:<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Z e Rp são tais como definidos anteriormente.
Em um outro aspecto da invenção, são pro-porcionados novos compostos de eritromicina 5-acinderepresentados pela Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou quaisquer racematos, enantiômeros, regioisômeros,sais, ésteres ou pró-drogas dos mesmos, em que X, Y, L,W, e Rp são tais como definidos anteriormente;
B é selecionado independentemente a partirde hidrogênio, acil, silano, um grupo alifático satura-do ou insaturado, substituído ou não-substituido, umgrupo aliciclico saturado ou insaturado, substituído ounão-substituido, um grupo aromático substituído ou não-substituído, um grupo heteroaromático substituído ounão substituído, ou um grupo heterociclico substituídoou não-substituido.
Um composto preferido da Fórmula VI tem afórmula VII:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Rp é tal como .definido anteriormente.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
Listadas adiante encontram-se definiçõesde vários termos usados para descrever esta invenção.
Estas definições aplicam-se aos termos quando os mesmossão usados por todo o relatório e reivindicações, a nãoser que de outro modo limitados em casos específicos,seja individualmente ou como parte de um grupo maior.
Um "grupo alifático" é uma metade não-aromática que pode conter qualquer combinação de átomosde carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogênio,oxigênio, nitrogênio ou outros átomos, e opcionalmentecontém uma ou mais unidades de insaturação, por exem-plo, ligações duplas e/ou triplas. Um grupo alifáti-co pode ser de cadeia normal, ramificada ou ciclica epreferentemente contém entre cerca de 1 e cerca de 24átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1e cerca de 12 átomos de carbono. Adicionalmente aosgrupos de hidrocarbonetos alifáticos, os grupos ali-fáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquilas,tais como polialquileno glicóis, poliaminas, e polii-minas, por exemplo. Esses grupos alifáticos poderãoser ainda substituídos.
Os termos "C1-C3 alquila," "Ci-C6 alqui-la," ou "C1-C12 alquila," tais como usados neste con-texto, referem-se a radicais de hidrocarbonetos decadeia saturada, normal- ou ramificada que contêm en-tre um e três, um e doze, ou um e seis átomos de car-bono, respectivamente . Exemplos de radicais de C1-C3alquila incluem os radicais metil , etil, propil eisopropil; exemplos de radicais de Ci-Cô alquila in-cluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ra-dicais de metil, etil, propil, butil, pentil, e hexil;e exemplos de radicais de C1-C12 alquila incluem, sendoque não se fica limitado aos mesmos, radicais de e-til, propil, hexil heptil, octil, nonil, decil, unde-cil, dodecil e assemelhados.
0 termo "alquila substituído" tal comoutilizado neste contexto, refere-se a um alquila, talcomo um grupo de C1-C12 alquila ou Ci-Cô alquila, subs-tituido por um, dois, três ou mais substituintes alifá-ticos ou aromáticos. Substituintes alifáticosos ou a-romáticos que são adequados incluem, sendo que não sefica limitado aos mesmos, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hi-droxila protegido, éteres alifáticos, éteres aromáti-cos, oxo, -N02, -CN, -Ci-Ci2-alquila opcionalmente subs-tituídos com halogênio (tais como perhaloalquilas), C2-Ci2-alquenila opcionalmente substituído com halogênio,-C2-Ci2-alquinila opcionalmente substituído com halogê-nio, -NH2, amino protegido, -NH -Ci-Ci2-alquila, -NH -C2-C12-alquenila, -NH -C2-Ci2-alquinila, -NH -C3-C12-cicloalquila, -NH -aril, -NH - heteroaril, -NHheterocicloalquila, -dialquilamino, -diarilamino,diheteroarilamino, -O-Ci-Cu-alquila, -0-C2-Ci2-alquenila, -0-C2-Ci2-alquinila, - O-C3-Ci2-cicloalquila,-O-aril, -O-heteroaril, -O-heterocicloalquila, -C(0)-Cl-C12-alquila, -C(O)- C2-Ci2-alquenila, -C(O)- C2-Ci2-alquinila, -C(O)-C3-C12-cicloalquila, -C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-heterocicloalquila, -CONH2, -CONH-Cl-C12-alquila, -CONH- C2-Ci2-alquenila, -CONH- C2-C12-alquinila, -CONH-C3-Ci2-cicloalquila, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterocicloalquila, -C02- C1-C12-alquila, -C02- C2-Ci2-alquenila, -C02- C2-Ci2-alquinila, -C02-C3-Ci2-cicloalquila, -C02-aril, -C02-heteroaril, -C02-heterocicloalquila, -0C02- C1-C12-alquila, - O C O 2-C2-Ci2-alquenila, -OC02- C2-Ci2-alquinila, - O C O 2-C3-Ci2-cicloalquila, -OC02-aril, -O C O2-heteroaril, - O CO2-heterocicloalquila, -OCONH2,-OCONH- C1-Ci2-alquila, -OCONH- C2-Ci2-alquenila,OCONH- C2-Ci2-alquinila, -OCONH- C3-C12-cicloalquila,-OCONH-aril, -OCONH-heteroaril, -OCONH-
heterocicloalquila, -NHC(O)- Ci-Ci2-alquila, -NHC(O)-C2-Ci2-alquenila, -NHC (O)-C2-Ci2-alquinila, -NHC(0)-C3Ci2-cicloalquila, -NHC(O)-aril, -NHC(O)-heteroaril,NHC (O) -heterocicloalquila, -NHC02-Ci-Ci2-alquila,NHC02-C2-Ci2-alquenila, -NHC02- C2-Ci2-alquinila,NHC02-C3-Ci2-cicloalquila, -NHC02-aril, -NHC02heteroaril, -NHC02-heterocicloalquila, NHC(0)NH2NHC (O) NH-Ci-C12-alquila, -NHC (O) NH-C2-C12-alquenila,NHC (O) NH-C2-Ci2-alquinila, -NHC (O) NH-C3-Ci2-cicloalquila, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH-heteroaril,NHC(O)NH-heterocicloalquila, NHC(S)NH2, NHC(S)NH-C!Ci2-alquila, -NHC(S)NH-C2-C12- alquenila, -NHC(S)NHC2-C12-alquinila, -NHC (S) NH-C3-Ci2-cicloalquila,NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NHheterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, NHC(NH)NH- Ci-C12alquila, -NHC(NH)NH-C2-Ci2-alquenila, -NHC(NH)NH-C2Ci2-alquinila, -NHC(NH)NH-C3-Ci2-cicloalquila,NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NHheterocicloalquila, NHC(NH)-Ci-Ci2-alquila, -NHC(NH)C2-Ci2-alquenila, -NHC (NH)-C2-C12-alquinila, -NHC (NH)C3-Ci2-cicloalquila, -NHC(NH)-aril, -NHC(NH)heteroaril, -NHC(NH)-heterocicloalquila, -C(NH)NH-CiCi2-alquila, -C (NH) NH-C2-Ci2-alkenyl, -C (NH) NH-C2-Ci2alquinila, -C(NH)NH-C3-Cl2-cicloalquila, -C(NH)NHaril, -C (NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocicloalquila, -S (O) -Ci~Ci2-alquila, -S(0)-C2-C12alkenyl, -S (O) -C2-Ci2-alquinila, -S(0)-C3-C12cicloalquila, -S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, -S(O)heterocicloalquila -S02NH2, -S02NH- Ci-Ci2-alquila,S02NH-C2-Ci2-alquenila, -S02NH- C2-C12-alquinila,S02NH- C3-C12-cicloalquila, -S02NH- aril, -S02NH- hete-roaril, -S02NH- heterocicloalquila, NHS02-C1-C12-alquila, -NHS02-C2-Ci2-alquenila, -NHS02-C2-Ci2-alkynyl, -NHS02-C3-Ci2-cicloalquila, -NHS02-aril,NHS02-heteroaril, -NHS02-heterocicloalquila, -CH2NH2,-CH2S02CH3, -aril, -arilalquila, -heteroaril,heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -C3-C12-cicloalquila, polialcoxialquila, polialcoxi,metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-Ci-Ci2-alquila, -S-C2-Ci2-alquenila, - SC2-Ci2-alquinila, -S-C3-C12-cicloalquila, -S-aril,. -S-heteroaril, -S-heterocicloalquila, ou metiltiometil. Compreende-seque os arilos, heteroarilos, alquilas e assemelhadospodem ser ainda substituídos.
Os termos "C2-Ci2 alquenila" ou "C2-Ce al-quenila," tais como utilizados neste contexto, indicamum grupo monovalente derivado de uma metade de hidro-carboneto que contém de dois a doze ou dois a seis á-tomos de carbono que tem pelo menos uma ligação duplade carbono-carbono pela remoção de um único átomo dehidrogênio. Os grupos de alquenila incluem, sendo quenão se fica limitado aos mesmos, por exemplo, etenil,propenil, butenil, l-metil-2-buten-l-il, alcadienos eassemelhados.
O termo "alquenila substituído," tal comoutilizado neste contexto, refere-se a um grupo de "C2-C12 alquenila" ou "C2-C6 alquenila" tal como anterior-mente definido, substituído por um, dois, três ou maissubstituintes alifáticos.
Os termos "C2-Ci2 alquinila" ou "C2-C6 al-quinila", tais como utilizados neste contexto, indi-cam um grupo monovalente derivado de uma metade dehidrocarboneto que contém de dois a doze ou dois aseis átomos de carbono dotados de pelo menos uma liga-ção tripla de carbono-carbono pela remoção de um únicoátomo de hidrogênio. Grupos de alquinila representa-tivos incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, por exemplo, etinil, 1-propinil, 1-butinil, eassemelhados.
O termo "alquinila substituído," tal co-mo utilizado neste contexto, refere-se a um grupo de"C2-Ci2 alquinila" ou "C2-C6 alquinila" tal como defi-nido anteriormente, substituído por um, dois, três oumais substituintes alifáticos.
O termo "Ci-C6 alcoxila", tal como utili-zado neste contexto, refere-se a um grupo de Ci-C6 al-quila, tal como definido anteriormente, vinculado à me-tade molecular de origem através de um átomo de oxigê-nio. Exemplos de Ci-Cô-alcoxila incluem, sendo que nãose fica limitado aos mesmos, metooxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, neopentoxi e n-hexoxi.
Os termos "halo" e "halogênio," tais comoutilizados neste contexto, referem-se a um átomo sele-cionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.Os termos "aril" ou "aromático", taiscomo utilizado neste contexto, referem-se a um siste-ma de anel carboxilico mono- ou biciclico dotado deum ou dois anéis aromáticos incluindo, sendo que nãose fica limitado aos mesmos, fenil, naftil, tetrai-dronaftil, indanil, idenil e assemelhados.
Os termos "aril substituído" ou " aromá-ticos substituídos," tais como utilizados neste con-texto, referem-se a um grupo de aril, tal como anteri-ormente definido, substituído por um, dois, três oumais substituintes aromáticos.
O termo "arilalquila," tal como utiliza-do neste contexto, refere-se a um grupo de aril vin-culado ao composto de origem por meio de um residuode Ci-C3 alquila ou Ci-Cô alquila. Exemplos incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, benzil,fenetil e assemelhados.
O termo "arilalquila substituído", talcomo utilizado neste contexto, refere-se a um grupode arilalquila, tal como definido anteriormente,substituído por um, dois, três ou mais substituintesaromáticos.
Os termos "heteroaril" ou "heteroaromáti-cos", tais como utilizados neste contexto, referem-sea um radical ou anel aromático a mono-, bi-, ou tri-ciclico dotado de cinco a dez átomos de anel dos quaispelo menos um átomo de anel é selecionados a partir deS, O e N; zero, um, dois, três, ou mais átomos de anelsão heteroátomos adicionais selecionados independente-mente a partir de S, 0 e N; e os átomos de anel res-tantes são carbono, em que qualquer N ou S contidodentro do anel pode ser opcionalmente oxidado. Hete-roaril inclui, sendo que não se fica limitado aosmesmos, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil,pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isooxazo-lil, tiadiazolil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, qui-nolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzooxazolil,quinoxalinil, tetrazolil e assemelhados. 0 anel hete-roaromático pode ser ligado à estrutura quimica atra-vés de um átomo de carbono ou heteroátomo.
Os termos "heteroaril substituído" ou"heteroaromático substituído", tal como utilizadoneste contexto, refere-se a um grupo de heteroariltal como definido anteriormente, substituído por um,dois, três ou quarto substituintes aromáticos.
O termo "aliciclico", tal como utilizadoneste contexto, indica um grupo monovalente derivadode um composto de anel carbociclico saturado monoci-clico ou biciclico pela remoção de um único átomo dehidrogênio. Exemplos incluem, sendo que não se ficalimitado aos mesmos, ciclopropil, ciclobutil, ciclo-pentil, cicloexil, biciclo [2.2.1] heptil, e biciclo[2.2.2] octil.
O termo grupo "aliciclico substituído" talcomo definido anteriormente, substituído por um, dois,três ou mais substituintes alifáticos.O termo "heterociclico", tal como utili-zado neste contexto, refere-se a um anel de 5-, 6- ou7-elementos não-aromáticos ou um sistema fundido degrupo bi- ou tri-ciclico, onde (i) cada anel contémentre um e três heteroátomos selecionados independen-temente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio,(ii) cada anel de 5-elementos tem 0 a 1 ligações du-plas e cada anel de 6-elementos tem 0 a 2 ligações du-plas, (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofrepodem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomode nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado,(iv) qualquer um dos anéis supra pode ser fundido a umanel de benzeno, e (v) os átomos de anel restantes sãoátomos de carbono que podem ser opcionalmente oxo-substituidos. Grupos de heterocicloalquila represen-tativos incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, [1,3]dioxolano, pirrolidinil, pirazolinil,pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidi-nil, piperazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfo-linil, tiazolidinil, isotiazolidinil, quinoxalinil,piridazinonil, tetraidrofuril, e assemelhados.
0 termo "heterociclico substituído", talcomo utilizado neste contexto, refere-se a um grupoheterociclico, tal como definido anteriormente, subs-tituído por um, dois, três ou mais substituintes ali-fáticos.
0 termo "heteroarilalquila", tal como seencontra utilizado neste contexto, refere-se a um gru-po de heteroarilo vinculado ao composto de origem pormeio de um residuo de C1-C3 alquila ou Ci-Cô alquila.Exemplos incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, piridinilmetil, pirimidiniletil e outros asse-melhados.
0 termo "heteroarilalquila substituído",tal como utilizadoeste contexto, refere-se a um grupode heteroarilalquila, tal como definido anteriormente,substituído pela substituição independente de um,dois, três ou mais substituintes aromáticos.
0 termo "Ci-C3-alquilamino, " tal como uti-lizado neste contexto, refere-se a um ou dois gruposde Cl-C3-alquila, tais como definidos anteriormente,vinculados à metade molecular de origem através de umátomo de nitrogênio. Exemplos de Cl-C3-alquilaaminoincluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos,metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, epropilamino.
0 termo "alquilaamino" refere-se a um gru-po que é dotado da estrutura -NH(C1-C12 alquila) emque C1-C12 alquila é tal como definido anteriormente.
0 termo "dialquilamino" refere-se a umgrupo que é dotado da estrutura -N(Ci-Ci2 alquila) (Ci-C12 alquila) , em que C1-C12 alquila é tal como definidoanteriormente. Exemplos de dialquilaamino são, sendoque não se fica limitado aos mesmos, dimetilamino,dietilamino, metiletilamino, piperidino, ande outrosassemelhados.O termo "alcoxicarbonil" representa umgrupo de éster, ou seja, um grupo de alcoxila, vin-culado à metade molecular de origem através de umgrupo de carbonil, tal como metoxicarbonil, etoxi-carbonil, e outros assemelhados.
0 termo "carboxaldeido", tal como uti-lizado neste contexto, refere-se a um grupo da fór-mula -CHO.
0 termo "carboxila", tal como utilizadoneste contexto, refere-se a um grupo da fórmula -COOH.
O termo "carboxamida", tal como utili-zado neste contexto, refere-se a um grupo da fórmu-la -C (O) NH (C1-C12 alquila) ou -C (O) N (Ci-C12 alquila)(Ci-C12 alquila), -C(0)NH2, -NHC (O) (C1-C12 alquila),-N(Ci-Ci2 alquila) C (O) (C1-C12 alquila) e outros asse-melhados .
O termo "grupo de proteção hidroxila",tal como utilizado neste contexto, refere-se a umametade quimica lábil que é conhecida na técnica pa-ra proteger um grupo de hidroxila contra reaçõesindesejáveis durante procedimentos. Depois dos di-tos procedimentos sintéticos, o grupo de proteçãode hidroxila tal como descrito neste contexto podeser removido seletivamente. Os grupos de proteçãode hidroxila tais como são conhecidos na técnicaencontram-se descritos geralmente em T.H. Greeneand P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syn-thesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999). Exemplos de grupos de proteção de hidroxi-la incluem benziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxi-carbonil, 4-bromobenziloxicarbonil, 4-metoxiben-ziloxicarbonil, metoxicarbonil, tert-butoxi-carbonil, isopropoxicarbonil, difenilmetoxicarbo-nil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, 2-(trimetilsi-lil)etoxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, aliloxi-carbonil, acetil, formil, cloroacetil, trifluoroa-cetil, metoxiacetil, fenoxiacetil, benzoil, metil,t-butil, 2, 2,2-tricloroetil, 2-trimetilsilil etil,1, l-dimetil-2-propenil, 3-metil- 3 -butenil, alil,benzil, para-metoxibenzildifenilmetil, trifenilme-til (tritil), tetraidrofuril, metoximetil, metilti-ometil, benziloximetil, 2,2,2-tricloroetoximetil,2-(trimetilsilil)etoximetil, metanossulfonil, para-toluenossulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, tri-isopropilsilil, e outros assemelhados. Os gruposde proteção de hidroxila que são preferidos para apresente invenção compreendem acetil (Ac ouC(0)CH3), benzoil (Bz ou -C(0)C6H5), e trimetilsilil(TMS ou -Si (CH3) 3)•
O termo "hidroxila protegido", tal comoutilizado neste contexto, refere-se a um grupo dehidroxila protegido com um grupo de proteção de hi-droxila, tal como definido anteriormente, que in-clui, por exemplo, os grupos de benzoil, acetil,trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil.O termo "grupo pró-droga de hidroxila",tal como utilizado neste contexto, refere-se a umgrupo de pró-metade que é conhecido na técnica paramudar a fisico-quimica, e consequentemente, as pro-priedades biológicas de uma droga de origem de umamaneira transitória por cobertura ou mascaramentodo grupo de hidroxila. Depois dos ditos procedi-mentos sintéticos, o grupo de pró-droga de hidroxi-la tal como descrito neste contexto deve ser capazde reverter de volta ao grupo de hidroxila in vivo.
Grupos de pró-droga de hidroxila tais como são co-nhecidos na técnica encontram-se descritos de umamaneira geral em Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topi-cal and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Phar-maceutical Sciences; Volume 53) , Mareei Dekker,Inc., New York (1992).
O termo "grupo de proteção amino", talcomo utilizado neste contexto, refere-se a uma meta-de quimica lábil que é conhecida na técnica paraproteger um grupo amino contra reações indesejáveisdurante procedimentos sintéticos. Depois dos dittosprocedimentos sintéticos, o grupo de proteção aminotal como descrito neste contexto pode ser removidoseletivamente. Grupos de proteção amino tais comosão conhecidos encontram-se de uma maneira geraldescritos em T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, JohnWiley & Sons, New York (1999) . Exemplos de gruposde proteção amino incluem, sendo que não se ficalimitado aos mesmos, t-butoxicarbonil, 9-fluorenilmeto-xicarbonil, benziloxycarbonil, e ou-tros assemelhados.
0 termo "amino protegido", tal como u-tilizado neste contexto, refere-se a um grupo aminoprotegido com um grupo de proteção amino tal como sedefiniu anteriormente.
0 termo "acil" inclui residuos deriva-dos de ácidos, incluindo, sendo que não se fica li-mitado aos mesmos, ácidos carboxilicos, ácidos car-bâmicos, ácidos carbônicos, ácidos sulfônicos, e á-cidos fosfóricos. Exemplos incluem carbonilos ali-fáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáti-cos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos,fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos.
0 termo "solventee aprótico", tal comoutilizado neste contexto, refere-se a um solventeque é relativamente inerte à atividade de prótons,isto é, não atuante como um doador de prótons. E-xemplos incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, hidrocarbonetos, tais como hexano e tolueno,por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como,por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etile-no, clorofórmio, e assemelhados, compostos heteroci-clicos, tais como, por exemplo, tetraidrofurano e N-metilpirrolidinona, e éteres, tais como, dietil é-ter, bis-metoximetil éter. Esses components são am-piamente conhecidos daqueles versados na técnica, esera óbvio para aqueles versados na técnica que sol-ventes individuais ou suas misturas podem ser prefe-ridos para compostos e condições de reação especifi-cos, na dependência de fatores tais como solubilida-de dos reagents, reatividade dos reagentes e faixasde temperaturas preferidas, por exemplo. Outrasdiscusses relacionadas com solvents apróticos podemser encontradas em publicações sobre quimica orgâni-ca ou em monografias especializadas, por exemplo:
Qrganic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification, 4th ed., edited by John A. Riddick etal., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons, NY, 1986.
O termo "solvente orgânico protogênico"ou "solvente prótico" tal como utilizado neste con-texto, refere-se a um solvente que tende a propor-cionar prótons, tais como um álcool, por exemplo,metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, água e assemelhados. Esses solventes sãoamplamente conhecidos daqueles versados na técnica,e será óbvio para aqueles versados na técnica quesolventes individuais ou suas misturas podem serpreferidos para compostos e condições de reação es-pecificos, na dependência de fatores tais como so-lubilidade dos reagents, reatividade dos reagentese, por exemplo, faixas de temperaturas preferidas.Outras discusses sobre solventes protogênicos podemser encontradas em publicações de química orgânicaou em monografias especializadas, por exemplo: Or-ganic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification, 4th ed., edited by John A. Riddick etal., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Seri-es, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Combinações de substituintes e variá-veis considerados por esta invenção são apenas aque-les que resultam na formação de compostos estáveis.0 termo "estável", tal como utilizado neste contex-to, refere-se aos compostos que possuem estabilida-de suficiente para permitir manufatura e que mantêma integridade do composto durante um período detempo suficiente para serem de utilidade para osPropósitos detalhados neste contexto (por exemplo,administração terapêutica ou profilática a um paci-ente).
Os compostos sintetizados podem ser se-parados a partir de uma mistura de reação e aindapurificados por meio de um método, tal como cromato-grafia de coluna, cromatografia por líquido de altapressão, ou recristalização. Tal como poderá serapreciado por aquele versado na técnica, outros mé-todos de sintetização dos compostos das fórmulasneste contexto serão evidentes para aqueles normal-mente versados na técnica. Adicionalmente, as vá-rias etapas sintéticas podem ser realizadas em umaseqüência ou ordem alternada para proporcionar oscompostos desjados. Transformações de química sin-tética e metodologias de grupos de proteção (prote-ção e desproteção) de utilidade na sintetização doscompostos descritos neste contexto são conhecidas natécnica e incluem, por exemplo, aquelas tais comodescritas em R. Larock, Comprehensive Organic Trans-formations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene andP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser andM. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Pa-quette, ed., Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons (1995), e suas edi-ções subseqüentes.
0 termo "paciente" tal como utilizadoneste contexto, refere-se a um animal. Preferente-mente o animal é um mamífero. Com maior preferênciao mamífero é um ser humano. Um paciente refere-se,também, por exemplo, a cães, gatos, cavalos, vacas,porcos, porcos da guiné, peixes, aves e outros asse-melhados.
Os compostos desta invenção podem sermodificados por funcionalidades apropriadas subordi-nadas para aumentar as propriedades biológicas sele-tivas. Essas modificações são conhecidas na técnicae podem incluir aquelas que aumentam a penetraçãobiológica dentro de um determinado sistema biológico(por exemplo, sangue, sistema linfático, sistemanervoso central), aumento de disponibilidade oral,aumento de solubilidade para permitir administraçãopor injeção, alteração de metabolismo e alteração detaxa de excreção.
Os compostos descritos neste contextocontêm um ou mais centros assimétricos e dão assimorigem a enantiômeros, diastereômeros, e outras for-mas estereoisoméricas que podem ser definidas, emtermos de estereoquimica absoluta, como (R)- ou (S)-,ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presenteinvenção pretende incluir todos esses isômeros pos-síveis, bem como as suas formas racêmicas e optica-mente puras. Os isômeros ópticos podem ser prepara-dos a partir de seus precursores opticamente ativosrespectivos pelos procedimentos descritos anterior-mente ou por decomposição das misturas racêmicas. Adecomposição pode ser realizada na presença de umagente de decomposição, por cromatografia ou porcristalização repetida ou por alguma outra combina-ção destas técnicas que são conhecidas daqueles ver-sados na técnica. Outros detalhes referentes a de-composições podem ser encontrados em Jacques, etal., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (JohnWiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritosneste contexto contêm ligações duplas olefinicas,outras insaturações, ou outros centros de assimetriageométrica, e a não ser que de outro modo especifi-cado, é intenção que os compostos incluam isômerosgeométricos tanto E quanto Z ou isômeros eis- etrans. De forma assemelhada, pretende-se que todasas formas tautoméricas fiquem igualmente incluídas.A configuração de qualquer ligação dupla de carbono-carbono que aparece neste contexto é selecionada pórconveniência somente e não se pretende designar umaconfiguração particular a não ser que o texto assimo estabeleça; desta forma, uma ligação dupla de car-bono-carbono ou ligação dupla de carbono-heteroátomoilustrada arbitrariamente neste contexto como transpoderá ser eis, trans, ou uma mistura das duas emqualquer proporção.
Tal como utilizado neste contexto, otermo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-seàqueles sais que são, dentro do escopo de avaliaçãomédica perfeita, adequados para o uso com os tecidosdos seres humanos e animais inferiores sem toxicida-de, irritação, resposta alérgica e assemelhados in-devidos, e são comensuráveis com uma relação de be-neficio/risco aceitável. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis são amplamente conhecidos na técnica.Por exemplo, S. M. Berge, et al., descrevem em deta-lhes farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceuti-cal Sciences, 66: 1-19 (1977) . Os sais podem serpreparados in situ durante o isolamento final e pu-rificação dos compostos da invenção, ou separadamen-te por reação da função de base livre com um ácidoorgânico ou ácido inorgânico adequado. Exemplos desais de adição ácida não-tóxicos farmaceuticamenteaceitáveis incluem, sendo que não se fica limitadoaos mesmos, sais de um grupo amino formado com áci-dos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácidobromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácidoperclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácidoacético, ácido maléico, ácido tartárico, ácido ci-trico, ácido succinico, ácido lactobiônico ou ácidomalônico ou pelo uso de outros métodos usados natécnica, tais como troca de ions. Outros sais far-maceuticamente aceitáveis incluem, sendo que não sefica limitado aos mesmos, adipato, alginato, ascor-bato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bis-sulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfona-to, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato,glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissul-fato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato,lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanos-sulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitra-to, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pi-valato, propionato, estearato, succinato, sulfato,tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undeca-noato, sais de valerato, e outros assemelhados.Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos repre-sentativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio,magnésio, e assemelhados. Outros sais farmaceutica-mente aceitáveis incluem, quando apropriados, amônionão-tóxico, amônio quaternário e cátions de aminaformados utilizando-se contra-ions, tais como halo-geneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato,nitrato, alquila que são dotados de 1 a 6 átomos decarbono, sulfonato e aril sulfonato.
Tal como utilizado neste contexto, otermo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-sea ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aque-les que se desmancham facilmente no corpo humano PA-ra o composto de origem ou um sal do mesmo. Gruposde ésteres adequados incluem, por exemplo, aquelesderivados de ácidos carboxilicos alifáticos farma-ceuticamente aceitáveis, com particularidade ácidosalcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodi-óicos, em que cada metade de alquila ou alquenilavantajosamente tem não mais do que 6 átomos de car-bono. Exemplos de ésteres particulares incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, formatos,acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etil-succinatos.
0 termo "pró-drogas farmaceuticamenteaceitáveis", tal como utilizado neste contexto, refe-re-se àquelas pró-drogas dos compostos da presenteinvenção que são, dentro do escopo de avaliação medi-ca perfeita, adequados para o uso em contacto com ostecidos de seres humanos e animais inferiores com to-xicidade indevida, irritação, resposta alérgica, eassemelhados, comensuráveis com uma relação benefi-cio/risco aceitável e efetivas para o seu uso preten-dido, bem como as formas zuiteriônicas, onde for pos-sivel, dos compostos da presente invenção. "Pró-droga", tal como utilizado neste contexto, significaum composto que é suscetível de ser convertido in vi-vo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise)para um composto da invenção. Várias formas de pró-drogas são amplamente conhecidas na técnica, por e-xemplo, tais como se encontram discutidas em Bundga-ard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Wid-der, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, A-cademic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbookof Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug DeliverReviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceuti-cal Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi andStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Sys-tems, American Chemical Society (1975); and BernardTesta & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Pro-drug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymo-logy," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Esta invenção também abrange composiçõesfarmacêuticas que contém, e métodos de tratamento deinfecções bacterianas através da administração decompostos de pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisda invenção. Por exemplo, compostos da invenção quesão dotados de grupos amino, amido, hidroxila ou car-boxílico livres podem ser convertidos em pró-drogas.As pró-drogas incluem compostos em que um residuo deaminoácido, ou uma cadeia de polipeptidio de dois oumais (por exemplo, dois, três ou quatro) residuos deaminoácidos são unidos de forma covalente através deuma ligação de amida ou éster a um grupo de ácidocarboxilico, hidroxila, ou mino livre dos compostosda invenção. Os residuos de aminoácidos incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, aminoáci-dos que se apresentam naturalmente comumente desig-nados por símbolos de três letras e também incluem4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemo-sina, 3-metilistidina, norvalin, beta-alanina, ácidogama-aminobutirico, citrulina homocisteina, homose-rina, ornitina e metionina sulfona. São igualmenteabrangidos tipos de pró-drogas adicionais. Por exem-plo, grupos de carboxila livre podem ser derivadoscomo amidas ou ésteres de alquila. Grupos de hidro-xila livre podem ser derivados utilizando-se gruposque incluem, sendo que não se fica limitado aos mes-mos, hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilami-noacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, tais co-mo salientadas em Advanced Drug Delivery 30 Reviews,1996, 19, 115. Pró-drogas de carbamato de grupos deamino e hidroxila estão igualmente incluídos; da mes-ma forma que estão as pró-drogas carbonato, ésteresde sulfonato e ésteres de sulfato dos grupos de hi-droxila. Estão igualmente abrangidas as derivaçõesdos grupos de hidroxila como (aciloxi)metil e (acilo-xi)etil éteres, em que o grupo acila pode ser um al-quila éster, opcionalmente substituido com grupos queincluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos,funcionalidades de éter, amina e ácido carboxilico,ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido talcomo descrito anteriormente. As pró-drogas deste ti-po encontram-se descritas em J. Med. Chem. 1996, 39,10. As aminas livres também podem ser derivadas comoamidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estasmetades de pró-drogas podem incorporar grupos que in-cluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos,funcionalidadesde éter, amina e ácido carboxilico.
Tal como utilizado neste contexto, a nãoser que de outro modo indicado, o termo "infecção(s)bacteriana(s)" ou "infecções de protozoários"; in-cluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, in-fecções bacterianas e infecções de protozoários queocorrem em mamíferos, peixes e aves, bem como dis-túrbios relacionados com distúrbios relacionados cominfecções bacterianas e infecções de protozoáriosque que põem ser tratadas ou impedidas pela adminis-tração de antibióticos tais como os compostos dapresente invenção. Essas infecções bacterianas einfecções de protozoários e distúrbios relacionadoscom essas infecções incluem, sendo que não se ficalimitado às mesmas, as seguintes: pneumonia, otitemédia, sinusite, bronquite, tonsilite, fibrose cis-tica (CF) e mastoidite relacionada com infecção porStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pep-tostreptococcus spp. ou Pseudomonas spp.; faringite,febre reumática, e glomerulonefrite relacionada cominfecção por Streptococcus pyogenes, estreptococosdos Grupos C e G, Clostridium diptheriae, ou Actino-bacillus haemolyticum; infecções do trato respirató-rio relacionadas infecção por Mycoplasma pneumoniae,Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae, ou Chlamydia pneumoniae; in-fecções simples da pele e do tecido macio, abscessose osteomielite, e febre puerperal relacionada cominfecção por Staphylococcus aureus, estafilococos decoagulase-positiva (isto é, S. epidermidis, S. he-molyticus, e outras), S. pyogenes, S. agalactiae,grupos estreptocócicos C-F (estreptocócicos de colo-nia diminuta), estreptococos viridans, Corynebacte-rium spp.,Clostridium spp., ou Bartonella henselae;infecções do trato urinário agudas simples relacio-nadas com infecção por S. saprophyticus ou Entero-coccus spp.; uretrite e cervicite; e doenças trans-mitidas sexualmente relacionadas com infecções porChlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Trepone-ma pallidum, Ureaplasma urealyticum, ou Nesseria go-norrheae; enfermidades de toxinas relacionadas cominfecção por S. aureus (envenenamento alimentar esíndrome de choque tóxico), ou estreptococos dosGrupos A, S. e C; úlceras relacionadas com infecçãopor Helicobacter pylori; sindromes febris sistêmicasrelacionadas com infecção por Borrelia recurrentis;enfermidade de Lyme relacionada com infecção porBorrelia burgdorferi; conjuntivite, ceratite, e da-crocistite relacionada com infecção por C. trachoma-tis, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S.pyogenes, H. influenzae, ou Listeria spp.; enfermi-dade Mycobacterium avium complex (MAU) disseminada,relacionada com infecção por Mycobacterium avium, ouMycobacterium intracellulare; doença da tuberculoserelacionada com infecção por Mycobacterium tubercu-losis; gastrenterite relacionada com infecção porCampylobacter jejuni; protozoários intestinais rela-cionados com infecção por Cryptosporidium spp.; in-fecção odontogênica relacionada com infecção por vi-ridans streptococci; tosse persistente relacionadacom infecção por Bordetella pertussis; gangrene degas relacionada com infecção por Clostridium per-fringens ou Bacteroides spp.; infecção da pele porS. aureus, Propionibacterium acne; aterosclerose re-lacionada com infecção por Helicobacter pylori ouChlamydia pneumoniae; ou assemelhadas.
Infecções bacterianas e infecções deprotozoários e distúrbios relacionados com essas in-fecções que podem ser tratadas ou impedidas em ani-mais incluem, sendo que não se fica limitado àsmesmas, as seguintes: doença respiratória bovinarelacionada com infecção por P. haemolytica., P.multocida, Mycoplasma bovis, ou Bordetella spp.; en-fermidade entérica vacum relacionada com infecçãopor E. coli ou protozoários (isto é, coccidia, crip-tosporidia, e outras), mastite de gado leiteiro re-lacionada com infecção por S. aureus, S. uberis, S.agalactiae, S. dysgalactiae, Klebsiella spp., Cory-nebacterium, ou Enterococcus spp.; doença respirató-ria suina relacionada com infecção por A. pleurop-neumoniae., P. multocida, ou Mycoplasma spp.; enfer-midade entérica suina relacionada com infecção porE. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella spp.,ou Serpulina hyodyisinteriae; mal dos cascos vacumrelacionada com infecção por Fusobacterium spp.;metrite vacum relacionada com infecção por E. coli;verrugas penugentas vacuns relacionadas com Infec-ção por Fusobacterium necrophorum ou Bacteroidesnodosus; conjuntivite aguda vacum relacionada cominfecção por Moraxella bovis, abortamento prematurovacum relacionado com infecção por protozoários(isto é, neosporium); infecção do trato urinárioemcães e gatos relacionada com infecção por E. coli;infecções da pele e do tecido macio em cães e gatosrelacionadas com infecção por S. epidermidis, S.intermedius, coagulase neg. Staphylococcus ou P.multocida; e infecções dentárias ou bucais em casee gatos relacionadas com infecção por Alcaligenesspp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Entero-bacter spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcusspp., Porphfyromonas spp., Campylobacter spp., Ac-tinomyces spp., Erysipelothrix spp., Rhodococcusspp., Trypanosoma spp., Plasmodium spp., Babesiaspp., Toxoplasma spp., Pneumocystis spp., Leishma-nia spp., e Trichomonas spp. ou Prevotella spp.Outras infecções bacterianas e infecções por proto-zoários e enfermidades relacionadas com essas in-fecções que podem ser tratadas ou evitadas de acor-do com o método da presente invenção são referidasem J. P. Sanford at al.,"The Sanford Guide To Anti-microbial Therapy," 26th Edition, (AntimicrobialTherapy, Inc., 1996).
Estudos de atividade antibacterianapodem ser realizados utilizando-se ensaios adequa-dos tais como são conhecidos na técnica. Testes desusceptibilidade podem ser usados para medir quan-titativamente a atividade in vitro de um agente an-timicrobiano contra um determinado segregado bacte-riano. Os compostos são testados quanto a ativida-de antibacteriana in vitro por um método de micro-diluição. A Concentração Inibitória Minima (MIC) édeterminada em placas de microtitulação de 96 cavi-dades utilizando-se o meio Mueller Hinton Broth(CAMHB) apropriado para os segregados bacterianosobservados. Agentes antimicrobianos são diluídosem série (2-vezes) em DMSO para produzir uma faixade concentração de cerca de 64 ug/ml até cerca de0,03 ug/ml. Os compostos diluídos (2 ul/cavidade)são então transferidos em CAIvllB estéreis, não-inoculados (0,2 ml) mediante utilização de uma es-tação de ponta fixa de pipetamento de 96. O inócu-lo para cada variedade bacteriana é padronizado pa-ra 5 x 105 CFU/ml por comparação óptica com um pa-drão de turbidez McFarland de 0,5. As placas sãoinoculadas com 10 ul/cavidade de inóculo bacterianoajustado. As placas de 96 cavidades são cobertas eincubadas a 35 +/- 2°C durante 24 horas em ar ambi-ente. Em seguida à incubação, as cavidades de pla-ca são examinadas visualmente por medição de Densi-dade Óptica quanto à presença de desenvolvimento(turbidez). A concentração mais baixa de um agenteantimicrobiano sob a qual não ocorre qualquer cres-cimento visivel é definida como a MIC. De uma ma-neira geral os compostos da invenção demonstraramuma MIC na faixa de cerca de 64 ug/ml até cerca de0,03 ^g/ml.
Todos os testes in vitro seguem asdiretrizes descritas no protocolo Approved Stan-dards M7-A4, publicado pelo National Committee forClinicai Laboratory Standards (NCCLS).
A invenção proporciona ainda composi-ções e métodos de tratamento de pacientes que pade-cem de uma condição inflamatória que compreende ad-ministrar a um paciente com necessidade do mesmo,uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo me-nos um composto da invenção. Exemplos específicosde condições inflamatórias suscetíveis de seremtratadas de acordo com a invenção incluem, sendoque não se fica limitado às mesmas, esclerite;epi-esclerite; conjuntivite alérgica; doenças in-flamatórias pulmonares, com particularidade CF, as-ma, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD),aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), e sar-coidose; procto-sigmoidite; renite alérgica; artri-te; tendinite; estomatite apthous; e enfermidadeinflamatória do intestino.
A invenção proporciona ainda composi-ções e métodos para i) tratamento profilático dospacientes suscetíveis aos sintomas de CILINDRO DEFUNDIÇÃO, incluindo infecção pulmonar e inflamaçãoassociada com CF; ii) tratamento na fase inicial desintomas de infecção pulmonar e inflamação associadacom CF, e iii) tratamento de sintomas em andamentoou reincidência de infecção e inflamação associadoscom CF. De acordo com a presente invenção, um com-posto da invenção é administrado a um paciente comnecessidade de tratamento para CF, em quantidade su-ficiente para impedir, diminuir ou erradicar sinto-mas de CF, incluindo inflamação e infecção pulmonarcrônica.As composições farmacêuticas da presen-te invenção compreendem uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um composto da presente invenção emconjunto com um ou mais carreadores ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
Da maneira que é utilizado neste con-texto, o termo "carreador ou excipiente farmaceuti-camente aceitável" significa um enchimento, diluen-te, material de encapsulamento ou auxiliar de formu-lação de qualquer tipo solido, semi-sólido ou liqui-do, não-tóxico, inerte. Alguns exemplos de materi-ais que podem servir como carreadores farmaceutica-mente aceitáveis são açúcares tais como lactose, gl-icose e sacarina; amidos tais como amido de milho eamido de batata; celulose e seus derivados, taiscomo carboximetil celulose de sódio, etil celulose eacetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte;gelatina; talco; excipientes tais como manteiga decacau e ceras para supositórios; óleos tais como ó-leo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo deaçafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo demilho e óleo de soja; glicóis tais como propilenoglicol; ésteres tais como etil oleato e etil laura-to; ágar; agentes de amortecimento tais como hidró-xido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido al-ginico; água isenta de pirogênio; solução salina i-sotônica; solução de Ringer; álcool atilico, e solu-ções amortecedoras de fosfato, bem como outros lu-brificantes compatíveis não-tóxicos, tais como sul-fato laurílico de sódio e estearato de magnésio, as-sim como agentes de coloração, agentes de desprendi-mento, agentes de revestimento, adoçantes, agentesaromatizantes e odorantes, preservativos e antioxi-dantes também podem estar presentes na composição,de acordo com o critério do formulador.
As composições farmacêuticas desta in-venção podem ser administradas oralmente, de formaparenteral, por spray de inalação, topicamente, deforma retal, nasalmente, bucalmente, vaginalmente oupor meio de um reservatório implantado, preferente-mente por administração oral ou administração porinjeção. As composições farmacêuticas desta inven-ção podem conter quaisquer carreadores, adjuvantesou veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicosconvencionais. Em alguns casos, o pH da formulaçãopode ser ajustado com ácidos, bases ou amortecedoresfarmaceuticamente aceitáveis, para aumentar a esta-bilidade do composto formulado ou sua forma de dis-tribuição. Da maneira que é utilizado neste contex-to, o termo parenteral inclui técnicas de injeção oude infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa,intramuscular, intra-articular, intra-arterial, in-tra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesi-onal e intracraniana.
Formas de dosagem líquida para adminis-tração oral include emulsões, microemulsões, solu-ções, suspensões, xaropes e elixires farmaceutica-mente aceitáveis. Adicionalmente aos compostos ati-vos, as formas de dosagem líquida podem conter dilu-entes inertes comumente usados na técnica, tais como,por exemplo, água ou outros solventes, agentes de so-lubilização e emulsionadores, tais como álcool etíli-co, álcool isopropílico, carbonato etílico, acetatoetílico, álcool benzílico, benzoato benzílico, propi-leno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida,óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, a-mendoim, milho, gérmen de trigo, oliva, rícino, egergelim), glicerol, álcool de tetraidrofurfuril, po-lietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sor-bitano e suas misturas. Além de diluentes inertes,as composições orais também podem incluir adjuvantestais como agentes de umedecimento, agentes de forma-ção de emulsões e suspensão, adoçantes, agentes dearomatização e perfumadores.
Preparados injetáveis, por exemplo, sus-pensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, po-dem ser formuladas de acordo com a técnica conhecidautilizando-se agentes de dispersão ou umedecimento eagentes de suspensão adequados. O preparado injetávelestéril também pode ser uma suspensão ou emulsão inje-tável estéril, em um diluente ou solvente não-toxicoparenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solu-ção em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados estão a água, solu-ção de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio i-sotônica. Adicionalmente, óleos fixos, estéreis sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou ummeio de suspensão. Para este propósito qualquer óleofixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou di-glicerideos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gra-xos, tais como ácido oléico, são usados na preparaçãode injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser este-rilizadas, por exemplo, por meio de filtragem atravésde um filtro de retenção de bactérias, ou por incorpo-ração de agentes de esterilização na forma de composi-ções sólidas estéreis que podem ser dissolvidas oudispersadas em água estéril ou outro meio injetávelestéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de uma droga,freqüentemente é desejável retardar a absorção da drogaa partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Istopode ser conseguido por meio do uso de uma suspensãoliquida de material cristalino ou amorfo com fraca so-lubilidade na água. A taxa de absorção da droga entãodepende da sua velocidade de dissolução que, por suavez, pode depender da dimensão do cristal e da formacristalina. Alternativamente, a absorção retardada deuma forma de droga administrada de forma parenteral érealizada por dissolução ou suspensão da droga em umveiculo oleoso. Formas de depósito injetáveis são pre-paradas pela formação de matrizes micro-encapsuladas dadroga em polímeros biodegradáveis, tais como polilacti-da-poliglicolida. Na dependência da proporção de drogapara polímero e da natureza do polímero particular em-pregado, a taxa de liberação da droga pode ser contro-lada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis in-cluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulaçõesinjetáveis de depósito também são preparadas pela indu-ção da droga em lipossomas ou micro-emulsões que sãocompatíveis com tecidos corpóreos.
As composições para administração retal ouvaginal são preferentemente, supositórios os quais po-dem ser preparados pela mistura dos compostos desta in-venção com excipientes ou carreadores não-irritantesadequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório os quais são sólidossob temperatura ambiente, mas líquidos sob a temperatu-ra do corpo e, conseqüentemente, fundem-se no reto ouna cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem sólida para adminis-tração oral incluem cápsulas, comprimidos, pilulas,pós, e granulados. Nessas formas de dosagem sólida ocomposto ativo é misturado com pelo menos um excipienteou carreador farmaceuticamente aceitável, inerte, talcomo citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou: a)enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose,sacarina, glicose, manitol e ácido silicico; b) agluti-nantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose,alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarina,e acácia; c) humectantes, tais como glicerol; d) agen-tes de desintegração tais como agar-agar, carbonato decálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, de-terminados silicatos, e carbonato de sódio; e) agentesretardadores de solução, tais como parafina; f) acele-radores de absorção, tais como compostos de amônio qua-ternário; g) agentes de umedecimento, tais como, porexemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol;h) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita;e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cál-cio, estearato de magnésio, glicóis de polietileno só-lidos, sulfato laurilico de sódio, bem como as suasmisturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pilulas,a forma de dosagem pode compreender também agentes a-mortecedores.
Composições sólidas de um tipo semelhantetambém podem ser empregadas como enchimentos em cápsu-las de gelatina preenchidas macias e duras utilizando-se excipientes tais como lactose ou açúcar de leite,bem como polietileno glicóis de alto peso molecular eassemelhados.
As formas de dosagem sólida de comprimi-dos, drágeas, cápsulas, pilulas e granulados podem serpreparadas com revestimentos e envoltórios tais comorevestimentos entéricos e outros revestimentos ampla-mente conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.Eles podem conter opcionalmente agentes de opacifica-ção e também podem ser de uma composição em que elesliberam somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou pre-ferencialmente, em uma certa parte do trato intesti-nal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exem-plos de composições de implantação que podem ser usa-das incluem substâncias polimericas e ceras.
Formas de dosagem para administração tó-pica ou transdérmica de um componente desta invençãoincluem ungüentos, cremes, loções, pastas, cremes, lo-ções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou em-plastros. 0 componente ativo é misturado sob condi-ções estéreis com um carreador farmaceuticamente acei-tável e quaisquer preservativos ou amortecedores ne-cessários que possam ser requeridos. Formulações of-tálmicas, gotas óticas, ungüentos oftálmicos, pós esoluções são igualmente considerados como estando den-tro do escopo desta invenção.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podemconter, adicionalmente a um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vege-tais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, de-rivados de celulose, polietileno glicóis, silicones,bentonitas, ácido silicico, talco e oxido de zinco, ouas suas misturas.
Pós e sprays podem conter, adicionalmenteaos compostos desta invenção, excipientes tais comolactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio,silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturasdestas substâncias. Sprays podem conter adicionalmen-te propelentes usuais, tais como clorofluoroidrocarbo-netos.
Os emplastros transdérmicos têm a vanta-gem adicional de proporcionar distribuição controladade um composto ao corpo. Essas formas de dosagem po-dem ser preparadas por dissolução ou distribuição docomposto no meio apropriado. Intensificadores de ab-sorção também podem ser usados para aumentar o fluxodo composto através da pele. A proporção pode sercontrolada seja pela provisão de uma membrana contro-ladora de proporção ou por dispersão do composto emuma matriz de polímero ou gel.
Para distribuição pulmonar, uma composi-ção terapêutica da invenção é formulada e administra-da ao paciente em uma forma particulada sólida ou lí-quida por administração direta, por exemplo, inalaçãomo sistema respiratório. Formas particuladas sólidasou líquidas do composto ativo preparado para a práti-ca da presente invenção incluem partículas de dimen-são capaz de ser respirada: isto é, parfciculas deuma dimensão suficientemente pequena para passer a-través da boca e laringe quando da inalação e nosbrônquios e alvéolos dos pulmões. Distribuição deterapêutica aerossolizada, particularmente antibióti-cos aerossolizados, é na técnica (vide, por exemplo,a patente U.S. No. 5.767.068 concedida a VanDevanteret al., a patente U.S. No. 5.508.269 concedida a Smi-th et al., e WO 98/43.650 por Montgomery, as quaisficam todas elas incorporadas neste contexto por re-ferência) . Uma discussão sobre distribuição pulmonarde antibióticos também é encontrada na patente U.S.No. 6.014.969, incorporada neste contexto por refe-rência.
De acordo com os métodos de tratamento dapresente invenção, infecções bacterianas, fibrose cis-tica e condições inflamatórias são tratadas ou evita-das em um paciente, tal como um ser humano ou um outroanimal, mediante administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dapresente invenção, em quantidades tais e durante otempo que for necessário para se alcançar o resultadodesejado.
Por uma "quantidade terapeuticamente efe-tiva" de um composto da invenção entende-se uma quanti-dade do composto que confere um efeito terapêutico aopaciente tratado, sob uma relação beneficio/risco razo-ável para qualquer tratamento médico. 0 efeito tera-pêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por umdeterminado teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, opaciente fornece uma indicação ou sente um efeito).
Uma quantidade efetiva do composto descrito anterior-mente pode variar entre cerca de 0,1 mg/Kg até cerca de500 mg/Kg, preferentemente entre cerca de 1 até cercade 50 mg/Kg. As doses efetivas também serão variáveisna dependência da via de administração, bem como dapossibilidade de co-utilização com outros agentes. Se-rá compreendido, entretanto, que a utilização diáriatotal dos compostos e composições da presente invençãoserão decididas pelo médico atendente dentro do escopodo critério médico judicioso. 0 nivel de dose tera-peuticamente efetiva especifico para qualquer pacienteem particular dependerá de uma variedade de fatores,incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a seri-edade do distúrbio; da atividade do composto especifi-co empregado; da composição especifica empregada; daidade, peso corpóreo, estado de saúde geral, sexo edieta do paciente; do tempo de administração, via deadministração, e proporção de excreção do composto es-pecifico empregado; da duração do tratamento; das dro-gas usadas em combinação ou simultaneamente com o cora-posto especifico empregado; bem como fatores semelhan-tes amplamente conhecidos no campo da medicina.
A dose diária total dos compostos destainvenção administrados a um ser humano ou outro animalem uma única ou em doses divididas pode variar emquantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de pesocorpóreo ou mais usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de pesocorpóreo. Composições de dose única podem conterquantidades ou submúltiplos das mesmas para proporcio-nar as doses diárias. De uma maneira geral, os regi-mes de tratamento de acordo com a presente invençãocompreendem a administração a um paciente com necessi-dade desse tratamento de cerca de 10 mg até cerca de1000 mg do(s) composto (s) desta invenção por dia emuma única dose ou em várias doses.
Os compostos das fórmulas descritas nestecontexto podem, por exemplo, ser administradas por in-jeção, de forma intravenosa, de forma intra-arterial,de forma sub-dérmica, de forma intraperitoneal, deforma intramuscular, ou de forma subcutânea; ou deforma oral, de forma bucal, nasalmente, transmucosa-mente, topicamente, em um preparado oftálmico, ou porinalação, com uma dosagem variando entre cerca de 0,1até cerca de 500 mg/kg de peso corpóreo; alternativa-mente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a120 horas, ou de acordo com os requisitos da drogaparticular.. Os métodos neste contexto consideram aadministração de uma quantidade efetiva do composto oucomposição de composto para conseguir o efeito deseja-do ou estabelecido. Tipicamente, as composições far-macêuticas desta invenção serão administradas entrecerca de 1 até cerca de 6 vezes por dia ou, alternati-vãmente, como uma infusão continua. Essa administra-ção pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda.A quantidade de ingrediente efetivo que pode ser com-binada com excipientes ou carreadores farmacêuticospara produzir uma forma de dosagem única será variávelna dependência do receptor tratado e da modalidade deadministração. Um preparado tipico conterá entre cer-ca de 5% até cerca de 95% de composto ativo (p/p) .Alternativamente, esses preparados poderão conter en-tre cerca de 20% até cerca de 80% de composto ativo.
Poderão ser requeridas doses mais baixasou mais altas do que aquelas mencionadas anteriormen-te. Dosagens e regimes de tratamento específicos paraqualquer paciente particular dependerão de uma varie-dade de fatores, incluindo a atividade do composto es-pecifico empregado, da idade, do peso corpóreo, do es-tado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administra-çao, taxa de excreção, combinação de drogas, seriedadee curso da enfermidade, condição ou sintomas, da dis-posição do paciente à enfermidade, condição ou sinto-mas, e critério do médico no tratamento.
Quando do melhoramento de uma condição dopaciente, uma dose de manutenção de um composto, com-posição ou combinação desta invenção poderá ser admi-nistrada, se for necessário. Subseqüentemente, a do-sagem ou freqüência de administração, ou ambas, pode-rão ser reduzidas, como uma função dos sintomas, paraum nivel em que a condição de melhoramento é mantidaquando os sintomas foram aliviados para o nivel dese-jado. Entretanto, pacientes poderão requerer trata-mento intermitente em uma base a longo prazo em funçãode qualquer reaparição dos sintomas da enfermidade.
Quando as composições desta invenção com-preendem uma combinação de um composto das fórmulasdescritas neste contexto e um ou mais agentes terapêu-ticos ou profiláticos adicionais, tanto o compostoquanto o agente adicional deverão estar presentes emniveis de dosagem situados entre cerca de 1 até 100%,e com maior preferência entre cerca de 5 a 95% da do-sagem normalmente administrada em um regime de monote-rapia. Os agentes adicionais podem ser administradosseparadamente, como parte de um regime de múltiplasdoses, a partir dos compostos desta invenção. Alter-nativamente, aqueles agentes podem ser parte de umaforma de dosagem única, misturados em conjunto com oscompostos desta invenção em uma única composição.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de forma oral a peixes pe-la mistura das referidas composições farmacêuticas emalimentos para peixes ou as ditas composições farma-cêuticas podem ser dissolvidas na água em que se en-contram colocados os peixes infectados, um método co-mumente chamado de um banho medicado. A dosagem parao tratamento de peixe difere na dependência do propó-sito de administração (prevenção ou cura de enfermida-de) e tipo de administração, dimensão e extensão dainfestação do peixe a ser tratado. De uma maneira ge-ral, uma dosagem de 5 - 1000 mg, preferentemente 20 -100 mg, por kg de peso corpóreo do peixe pode ser ad-ministrada por dia, seja de uma vez ou dividida em vá-rias vezes. Será compreendido que a dosagem especifi-cada anteriormente é somente uma faixa geral que podeser reduzida ou aumentada na dependência da idade, pe-so corpóreo, condição da enfermidade e outros do peixe.
A não ser que de outro modo definidos,todos os termos técnicos e científicos usados nestecontexto estão de acordo com o significado comumenteconhecido por aquele normalmente versado na técnica.
Todas as publicações, patentes, pedidos de patentespublicados e outras referências mencionadas neste con-texto ficam aqui incorporadas por referência na suatotalidade.
Abreviaturas
As abreviaturas que podem ser usadas nasdescrições dos esquemas e exemplos que se seguem são:
Ac para acetil;
AIBN para azobisisobutironitrilo;
Bu3SnH para hidreto de tributilestanho;
CDI para carbonildiimidazol;
dba para dibenzilideno acetona:
dppb para difenilfosfino butano;
DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DEAD para dietilazodicarboxilato;
DMAP para dimetilaminopiridina;
DMF para dimetil formamida;
DPPA para difenilfosforil azida;
EtOAc para etil acetato;
EtOH para etanol;
MeOH para metanol;
Ms para mesilato ou O-SO2-CF3;NaN(TMS)2 para bis(trimetilsilil)amida desódio;
NMMO para N-metilmorfolina N-óxido;
TEA para trietilamina;
THF para tetraidrofurano;
TPP ou PPh3 para trifenilfosfina;
MOM para metoximetil;
Boc para t - butoxicarbonil;
Bz para benzoil;
Bn para benzil;
Ph para fenil;
POPd para diidrogênio diclorobis(di-tert-butilfosfinito-kP)paladato(II);
TBS para tert-butil dimetilsilil; ouTMS para trimetilsilil.
Métodos Sintéticos
Os compostos e processos da presenteinvenção serão mais bem compreendidos em conexão comos esquemas sintéticos seguintes que ilustram os mé-todos pelos quais os compostos da invenção podem serpreparados.
Um intermediário preferido para a prepa-ração dos compostos representados pela fórmula I é umcomposto representado pela fórmula VIII tal como i-lustrada adiante<formula>formula see original document page 63</formula>
em que Rp, U, V, W, X, Y e Z são tais como definidosanteriormente.
Os esquemas 1-2 descrevem processos paraa preparação de compostos de acordo com a invenção.
Os compostos da fórmula VIII, que são deutilidade como materiais de partida para a preparaçãodos compostos da presente invenção são preparados apartir de eritromicina utilizando-se os procedimentosdescritos na patente U.S. No. 6.878.691 e publicaçãode pedido de patente U.S. No. 2004/0053861, incorpora-dos neste contexto por referência.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 63</formula>
0 Esquema 1 ilustra um processo parapreparar compostos da presente invenção pela conversãoda cetona ligada de VIII em uma oxima da fórmula (1-2)utilizando-se a hidroxilamina substituída apropriadada fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que A é tal como se definiu anteriormente. Estaformação de oxima pode ser realizada utilizando-se ahidroxilamina substituída apropriada seja sob condiçõesou ácidas ou básicas em uma variedade de solventes. Osácidos representativos incluem, sendo que não se ficalimitado aos mesmos, ácido clorídrico, ácido fosfórico,ácido sulfúrico, ácido p-toluenssulfônico, e piridiniop-tolueno sulfonato e outros assemelhados. De uma for-ma assemelhada, bases representativas incluem, sendoque não se fica limitado às mesmas, trietilamina, pi-ridina, diisopropiletil amina, 2,6-lutidina, e outrasassemelhadas. Os solventes apropriados incluem, sendoque não se fica limitado aos mesmos, metanol, etanol,água, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, etil acetatoe assemelhados. Preferentemente, a reação é realizadaem etanol utilizando-se ácido clorídrico aquoso. Atemperatura de reação varia geralmente, sendo que nãose fica limitado às mesmas, de -20°C a 40°C e o tempode reação varia de 1 a 8 horas, pref erentemente a rea-ção é realizada a 0°C.
Esquema 2<formula>formula see original document page 65</formula>
O Esquema 2 ilustra o procedimento peloqual os compostos da
fórmula (2-1) podem ser convertidos para os compostosda fórmula (2-2) por tratamento com isocianatos dafórmula R1-NC0, cloretos ácidos da fórmula RI -C(0)C1ou alquila isocianatos na presença de bases tais co-mo, sendo que não se fica limitado às mesmas, hidre-to de sódio, hidreto de potássio, tert-butóxido depotássio, hidróxido de potássio, KHMDS, e outros as-semelhados. A reação é realizada, tipicamente, emsolventes apróticos tais como, sendo que não se ficalimitado aos mesmos, THF, DMSO, DMF, ou dioxana e as-semelhados. A temperatura da reação varia de 25°C a80°C. O tempo de reação preferido varia de 5 a 20horas.
Alternativamente, alguns dos compostosde éster da fórmula (2-2) podem ser preparados pelotratamento dos compostos da fórmula (2-1) com ácidosda fórmula Rl-C(0)OH na presença de bases tais como,sendo que não se fica limitado às mesmas EtsN, piri-dina, DMAP e agentes de acoplamento tais como, sendoque não se fica limitado aos mesmos, EDC, BOPC1,HATU, e assemelhados em solventes apróticos, tais co-mo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, di-clorometano, cloreto de etileno, THF, DMF, acetoni-trilo e assemelhados a uma temperatura de 25°C a 80°Ce o tempo de reação varia de 2 a 24 horas.
Os compostos da fórmula (2-1) também po-dem ser tratados com carbonato tert-butil alil subs-tituído na presença de um catalisador de paládio e umaditivo de fosfina para proporcionar alil éteres.
Exemplos
Os compostos e processos da presente in-venção serão mais bem compreendidos em conexão com osexemplos seguintes, os quais destinam-se a constituirtão somente uma ilustração e não limitação do escopoda invenção. Várias alterações e modificações paraas concretizações expostas serão evidentes para aque-les versados na técnica e essas alterações e modifi-cações incluindo, sem limitação, aquelas relacionadascom as estruturas químicas, substituintes, derivati-vos, formulações e/ou métodos da invenção podem serrealizadas sem com isso escaparem do espirito da in-venção e do escopo das reivindicações anexas.
Exemplo 1<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa la:
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de 2-amino-4-metilfenol(157,6g, l,28mol) em 1500 ml de EtOH sob temperaturaambiente, sob condição de agitação, foi adicionadobromocianogênio (135,00 g, 1,28 mol) em cerca de 30tornou-se quente e utilizou-se banho de água pararefrigerar a reação para a temperatura ambiente.Depois de 5-6 horas, o solvente de reação foi evapo-rado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvidoem cerca de 1500 ml de EtOAc e lavado com o NaHC03saturado (1,5 1). A camada orgânica foi separada esecada sobre MgS04 anidrico. Remoção do solvente esecagem por alto vácuo proporcionou cerca de 150gdo composto do titulo na forma de cor castanho cla-ro, que pode ser usado na etapa seguinte. ESI MSm/e: 149 (M+H)+.Etapa lb:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de anidrido succinico (141,1g, 1,41 mol) e 70 g (cerca de 0,47 mol) do compostoda etapa la (70 g, 0,47 mol) em 2500 ml de toluenoanidrico foi submetida a refluxo durante a noite.Depois disso, adicionaram-se HATU (lOOg, 0,26 mol) e4-metilmorfolina (41,36 ml, 0,376 mol) e a misturaresultante foi submetida a refluxo durante 2-3 horas.TLC mostrou que o ponto principal foi produto (Rf =0,35, acetona:hexano = 1:2). Depois que a reação foicompletada, o solvente foi evaporado e o residuo foidissolvido em cerca de 2000 ml de CH2CI2. A soluçãofoi lavada com NaHC03 aquoso. Depois o pH foi ajus-tado para 7-8 e lavado com salmoura, a fase orgânicafoi separada e secada sobre MgS04. Filtragem e remo-ção do solvente proporcionaram o composto do titulocomposto (98g) na forma de agulhas cristalinas brancasfinas ESI MS m/e: 231 (M+H)+.
Etapa 1c:
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução do composto da etapa lb(44,37g, 0,193mol) em CC14 (1,5 L) foi adicionado NBS(41,16g, 0,23mol) e então a mistura foi aquecida pararefluxo. Adicionou-se peróxido de benzoila (0,75g)por três vezes. Depois de refluxo durante 24 horas, areação foi refrigerada para a temperatura ambiente e amistura foi diluída com 1,5 1 de CH2CI2. A fase orgâ-nica foi separada e lavada com 4 1 de NaHCÜ3 saturadoduas vezes, para ajustar o pH para 7-8. Secagem so-bre MgS04 e remoção do solvente sob pressão reduzidaproporcionou o composto do título (57,3 g) na forma deum sólido amarelo claro o qual foi usado na etapa se-guinte sem qualquer outra purificação. ESI MS m/e:309/311(M+H)+.
Etapa ld:
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução do composto da etapa lc(57,3g, 0,185mol) em 450 ml de MeCN foram adicionadosN-hidroxifantalimida (60,51 g, 0,371 mol) e 80 ml detrietilamina. A mistura de reação foi submetida aagitação a 50°C durante 5 horas e refrigerada para atemperatura ambiente. Adicionou-se água à reação(200 ml) e filtrou-se. O sólido amarelo claro foicoletado, lavado com lOOml de MeOH e éter na proporçãode 1:1. secado em vácuo para proporcionar o compostodo título (48 g) na forma de um sólido claro. ESI MSm/e: 392
(M+H)+.
Etapa le:<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura do composto da etapa ld(39, lg, 0,1 mol) em 500 ml de 2M amônia em metanolfoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 16 horas e filtrada. O filtrado foi concentra-do e purificado em gel de silica (2M NH3 em Me-0H:CH2C12 = 5:95) para proporcionar o composto do ti-tulo (17g, 95%). ESI MS m/e: 180 (M+H)+.
Etapa lf:
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução do composto da etapa ld(215 g, 1,2 mmol) em 15 ml de etanol foi adicionadoIN HC1 (2 ml) . A mistura foi refrigerada para 0°C eadicionada ao composto da fórmula VIII em que X e Ytomados em conjunto com o átomo ao qual eles estãovinculados é C=N-Ac e ü e V tomados em conjunto com oátomo ao qual eles estão vinculados é C=0, Z= H, Rp =Ac e W = NMe2 (711 mg, 1 mmol). A mistura foi subme-tida a agitação a 0°C durante 1 hora e esfriada brus-camente com NaHC03 saturado (50 ml) . Extraída cometil acetato (100 ml) e lavada com salmoura (100 ml x2). Secada sobre Na2S04 anidrico e concentrada paraproporcionar o composto do titulo bruto (828 mg, 95%,na forma de uma mistura de oximas, oxima E/Z = 4/1),que foi usada para a etapa seguinte sem qualquer outrapurificação. ESI MS m/e: 872 (M+H)+.
Etapa lg:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução do composto da etapa lf (828mg, 0,95 mmol) em 15 ml de metanol foi submetida aagitação a 60°C durante 5 horas. O solvente foi re-movido e o residuo foi purificado em silica gel (2MNH3 em McOH/CH2Cl2 = 5/95) para proporcionar o compos-to do titulo (765mg, 97%, na forma de uma mistura deE/Z oximas E/Z - 4/1). O composto foi ainda separadoem HPLC para proporcionar isômero E-oxima (430 mg) eisômero de Z-oxime (HOmg).
Isômero de E-oxima: ESI MS m/e: 830 (M+H)+.Isômero de E-oxima: 13C NMR (125 MHz, CDC13) : 8 205, 9;191,4; 186,8; 184,7; 178,1; 167,8; 162,1; 153,3;148,5; 143,0; 134,1; 125,6; 121,9; 116,8; 108,7;103,0; 79,4; 76,4; 74,6; 70,5; 69,8; 66,1; 63,2;62,9; 50,8; 40,5; 38,8; 31,2; 28,5; 25,3; 23,8; 21,5;19,5; 17,8; 15,1; 14,1; 12,8,
Isômero de Z-oxima: ESI MS m/e: 830 (M+H)+.Isômero de Z-oxima: C NMR (125 MHz, CDCI3) : S 206,2;184,7; 176,9; 169,3; 163,0; 155,9; 148,5; 143,2;133,6; 121,6; 116,7; 108,5; 103,0; 79,5; 79,0; 76,7;76,2; 75,8; 70,5; 70,2; 69,7; 66,1; 58,2; 53,7; 51,0;45,3; 40,5; 39,7; 39,0; 36,9; 28,5; 25,5; 23,4; 21,5;20,3; 19,6; 17,3; 15,7; 14,5; 12,9; 12,0,
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa 2a:
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título da etapa 2a foipreparado de acordo com procedimento experimentala partir da patente U.S. Pat. No. 6.878.691 in-corporada neste contexto por referência.
Etapa 2b:<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução do composto da etapa 2a
(711 mg, 1 mmol) em 8 ml de acetonitrilo foi adicio-nado 1 N HC1 (10 ml) sob temperatura ambiente. Amistura foi submetida a agitação sob temperatura am-biente durante 4 horas e foi resfriada bruscamentecom NaHCÜ3 saturado (30 ml). Extraída com etil aceta-to (40 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura(40 ml X 2) . Depois de secada sobre Na2SC>4 anídrico,o solvente foi removido e o resíduo foi purificado emcoluna de sílica gel (hexano: acetona = 1:1) para pro-porcionar o composto do título (330 mg, 49%).
etapa 2b (215 mg, 1,2 mmol) em 15 ml de etanol foiadicionado IN HC1 (2 ml). A mistura foi refrigeradapara 0°C e adicionou-se cetona cetolida ligada, com-posto da etapa 2a (670 mg, 1 mmol) . A mistura foisubmetida a agitação a 0°C durante 1 hora e resfria-
Etapa 2c:
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de composto proveniente dada bruscamente com NaHC03 saturado (50 ml). Extraí-da com etil acetato (100 ml) e lavada com salmoura(100 ml X 2). Secada sobre Na2S04 anídrico e concen-trada para proporcionar o composto do título bruto(764 mg, 92%, E/Z 1/1). ESI MS m/e: 831 (M+H)+.
Etapa 2d:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de composto da etapa 2c(764mg, 0,92 mmol) em 15 ml de metanol foi submetida aagitação a 60°C durante 6 horas. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado em sílica gel (2M NH3in McOH/ CH2CI2 = 5/95) para proporcionar o composto dotítulo na forma de uma mistura de isômeros de E/Z oxima(690mg, 95%, E/Z 1/1) . O composto foi ainda separadoem HPLC para proporcionar isômero de E-oxima (280 mg)e isômero de Z-oxima (230mg).Isômero de E-oxima: ESI MS m/e: 789 (M+H)+.Isômero de E-oxima: 13C NMR (125 MHz, CDC13) : 6 218,5;205,6; 191,7; 168,0; 162,0; 152,8; 148,6; 143,0;134,0; 122,1; 117,0; 108,7; 103,3; 79,3; 79,0; 76,5;75,8; 74,5; 70,5; 69,8; 66,1; 63,0; 61,5; 51,0; 47,0;46,2; 40,5; 39,5; 39,3; 28,5; 23,5; 21,4; 20,0; 18,6;18,0; 14,6; 14,2; 12,6; 12,2.Isômero de Z-oxima: ESI MS m/e: 789 (M+H)+.Isômero de Z-oxima: 13C NMR (125 MHz, CDC13) : 6 215,0205,7; 169,6; 162,2; 156,2; 149,0; 142,8; 131,4124,8; 116,3; 109,7; 102,5; 79,9; 78,7; 76,3; 76,270,5; 69,7; 66,1; 59,2; 50,8; 46,3; 45,7; 40,5; 40,039,1; 28,5; 23,1; 21,6; 19,7; 18,5; 17,2; 14,5; 13,112,9; 11,8.
Exemplo 3
De acordo com os Esquemas 1 e 2prepararam-se os seguintes compostos da inven-ção, os quais são dotados da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 75</formula>
em que A, Q e Z são tais como definidos na Tabela I.
TABELA I
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
De acordo com o Esquema I, prepararam-secompostos da invenção dotados da Fórmula X;
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que A, X e Z são tais como definidos na Tabela III.
TABELA III
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Exemplo 4.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 4a:<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução de 5-bromo-2-tiofenecarbo-xaldeido (13,08 g, 68,46 mmol) em isopropanol (100 ml)foi tratada com NaBH4 (1,30 g, 34,23 mmol) a 0°C durante1,5 horas com com agitação antes de se carregar HC1 (1M, 60 ml, 60 mmol) . A mistura foi submetida a agitaçãodurante 0,5 hora antes de ser dividida (etil acetato eNaHC03 saturado). As camadas orgânicas foram lavadascom água, salmoura, e então secadas (Na2S04). 0 volátilfoi removido por meio de evaporação e secado em um vá-cuo para proporcionar o composto do titulo (12,55 g,95%) .
Etapa 4b:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução do composto da Etapa 4a (5,02g, 26, 00 mmol) em THF (80 ml) foi tratada com NaH(95%, 730 mg, 28,9 mmol) sob temperatura ambiente du-rante 50 minutos com agitação. Foi congelada para -78 °C antes de se carregar n-BuLi (1,6 M em hexanos,20 ml, 32 mmol). A mistura foi mantida a -78°C du-rante 1 hora antes de ser introduzido n-Bu3SnCl (17,6ml, 65 mmol). A mistura foi aquecida naturalmentepara a temperatura ambiente e submetida a agitaçãodurante a noite. O volátil foi evaporado e o resíduofoi dividido (etil acetato e NaHC03 saturado) . Ascamadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, eentão secadas (Na2S04) . Evaporação seguida por cro-matografia (silica, hexanos/etil acetato) proporcio-nou o composto do titulo (4,51 g, 43%).
Etapa 4c:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Em um balão de vidro de fundo Redondo de250 ml carregaram-se 2-amino-6-bromopiridina (25,0 g,0,144 mol) e anidrido ftálico (21,4g, 0,144 mol). Amistura sólida no balão de vidro aberto (com um fluxolento de N2) foi aquecida para 175°C e a temperaturafoi mantida assim durante 1 hora ou até que nenhumvapor mais se desprendeu. Ela foi refrigerada para atemperatura ambiente e submetida a vácuo durante 10horas para proporcionar o composto do titulo na formade um sólido bronzeado (rendimento de 100%).
Etapa 4d:
<formula>formula see original document page 83</formula>
A mistura do composto proveniente da Etapa4b (4,50 g, 11,16 mmol), do composto da Etapa 4c (3,72g, 12,28 mmol), e Pd(PPh3)4 (645 mg, 0,56 mmol) em PhMe(50 ml) foi desgaseifiçada e aquecida a 100°C sob N2durante 17 horas antes de ser refrigerada para 0°C. 0insolúvel foi coletado por meio de filtragem e lavadocom PhMe para proporcionar o composto do titulo (2, 90g). O filtrado e lavagens foram evaporados e o residuofoi cromatografado (silica, hexanos/etil acetato) paraproporcionar uma outra coleta do composto do titulo(0,20 g) .
ESIMS m/e: 337 (M+H)+.
Etapa 4e:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma suspensão do composto proveniente daEtapa 4d (3,10 g, 9,22 mmol) em cloreto de metileno(50 ml) foi tratada com cloreto de tionil (3,35 ml,46,08 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida natural-mente para a temperatura ambiente e submetida a agi-tação durante 16 horas. Os voláteis foram removidospor evaporação. O residuo foi divido (CH2Cl2/NaHC03saturado). As camadas orgânicas foram lavadas comágua, salmoura, e então secadas (Na2S04) . Os voláteisforam removidos por evaporação e secados in vácuo pa-ra proporcionarem o composto do titulo (3,253 g,100%).
ESIMS m/e: 355/357 (M+H)+.
Etapa 4f:<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma solução de N-hidroxilftalimida(2,40 g, 14,7 iranol) em DMF (20 ml) foi adicionado NaH(95%, 332 mg, 13,8 mmol) a 0°C. Foi aquecida para atemperatura ambiente e submetida a agitação durante 1hora. Foi então adicionada a uma solução do compostoproveniente da Etapa 4e (3,25 g, 9,2 mmol) em DMF (25ml) . A mistura foi submetida a agitação a 40°C duran-te 16 horas antes de ser refrigerada para a tempera-tura ambiente. Ela foi diluida com NaHC03 saturado eágua. O insoluvel foi coletado por filtragem, lavadocom NaHC03 saturado e água, e secado para proporcionaro composto do titulo (3,930 g, 89%). ESIMS m/e: 482(M+H) +.
Etapa 4g:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma suspensão do composto proveniente daEtapa 4f (1,00 g, 2,08 mmol) em amônia metanólica (2M,20 ml, 40 mmol) foi aquecida a 55°C durante 2 horas an-tes de ser refrigerada para a temperatura ambiente. Osinsolúveis foram removidos por filtragem e lavados comMeOH. O filtrado e lavagens combinados foram evapo-rados. O residuo foi adicionado a CH2CI2 para dissol-ver o composto do titulo bruto (548 mg) depois de e-vaporação.
ESIMS m/e: 222 (M+H)+.
Etapa 4h:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura do composto da formula VIIIonde X e Y tomados em conjunto com o átomo ao qualeles estão vinculados é C=N-Ac, ü = H, V = OH, Z = H,Rp = Ac e W = NMe2 (356 mg, 0,50 mmol), cloridrato de
10 ácido 2-piridilacético (174 mg, 1,0 10 mmol), clori-drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida(EDC-HC1, 192 mg, 1,0 mmol), trietilamina (0,28 ml,2,0 mmol) e DMAP (10,0 mg) em cloreto de metileno(5,0 ml), foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 22 horas antes de mais cloridratode ácido 2-piridilacético (87 mg, 0,5 mmol) eEDC'HC1(192 mg, 1,0 mmol). Foi submetida a agitaçãodurante outras 3 horas antes de ser dividida (etilacetato e 10% K2CO3) . As camadas orgânicas foram la-vadas com água, salmoura, e então secadas (Na2SÜ4).
Os voláteis foram removidos por evaporação e secadosem um vácuo para proporcionarem uma espuma amarela(450 mg) na forma do composto do titulo bruto.ESIMS m/e: 832 (M+H)+.
Etapa 41:
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em uma solução do composto bruto prove-niente da Etapa 4g (166 mg, ~0,62 mmol) em etanol(5,0 ml) e HC1 (1 M, 2,5 ml) a -5°C foi adicionado ocomposto bruto proveniente da Etapa 4h (450 mg, 0,5mmol no máximo). Depois de submetida a agitação du-rante uma hora, adicionou-se mais composto bruto pro-veniente da Etapa 4g (50 mg, ~0,18 mmol). A misturafoi submetida a agitação durante uma outra 1 hora an-tes da divisão (etil acetato e NaHC03 saturado). Ascamadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, eentão secadas (Na2S04) . Elas foram evaporadas e oresíduo foi cromatografado (silica, hexanos/acetona)para proporcionar o composto do titulo (332 mg, 64%)na forma de uma mistura 2:1.
ESIMS m/e: 1035 (M+H)+.Etapa 4j:
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução do composto proveniente daEtapa 4i (100 mg) em MeOH (3 ml) foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante 70 horas antesde evaporação para proporcionar o composto do titulo.
Os dois isômeros de oxima ligados foram separados pormeio de HPLC.
Isômero de E-oxima: ESIMS m/e: 993 (M+H) + . 130 NMR(CDC13, 125 MHz): 184,6; 178,0; 172,5; 170,4; 158,0;127,5; 124,4; 123,7; 122,3; 70,8; 70,5; 69,1; 65,4;63,1; 62,4; 43,8; 42,7; 40,4; 39,9; 38,3; 36,8; 35,8;29,7; 29,2; 25,1; 23,2; 21,0; 19,9; 19,1; 17,5; 15,0;14,3; 12,1; 9,0.
Isômero de Z-oxima: ESIMS m/e: 993 (M+H)+. 13c NMR(CDCI3, 125 MHz): 184,4; 176,6; 173,7; 170,2; 158,0;156,1; 153,9; 151,1; 149,1; 145,5; 141,2; 138,1;136,6; 128,0; 124,4; 123,8; 122,3; 109,1; 106,7;103,0; 83,3; 80,2; 79,0; 77,7; 77,5; 75,8; 70,8;70,6; 70,5; 69,1; 65,4; 58,7; 43,2; 40,3; 39,1; 38,5;36,5; 36,0; 29,7; 29,2; 25,2; 22,7; 21,1; 20,1; 19,6;16,8; 15,4; 14,6; 11,3; 9,1.Exemplo 5. Compostos com atividades antibacteria-nas aperfeiçoadas.
A Tabela IV exposta em seguida proporciona dados MICdas espécies a partir da patente U.S. No. 6.878.691 epublicação de pedido de patente U.S. No.2004/0053861.
Os valores na tabela correspondem a con-centração de inibição minima (MIC) e são expressoscomo ug/ml.
Os ensaios para MIC estão descritos anteriormente.Tabela IV
<table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela IV (continuação)
<table>table see original document page 91</column></row><table>A Tabela V exposta em seguida fornece da-dos para compostos da presente invenção que demonstramatividades microbiológicas aperfeiçoadas contra bacté-rias gram-negativas e organismos resistentes. Os valo-res expostos na Tabela V referem-se à concentração deinibição minima e estão expressos em |j,/ml.Tabela V
<table>table see original document page 93</column></row><table>As patentes e literatura cientifica refe-ridas neste contexto estabelecem o conhecimento que seencontra disponível para aqueles versados na técnica.Todas as patentes dos Estados Unidos e pedidos de pa-tentes publicados ou não-publicados citados neste con-texto ficam incorporados por referência. Todas as pa-tentes e pedidos de patentes estrangeiros publicadosneste contexto ficam incorporados por referência. To-das as outras referências, documentos, manuscritos eliteratura cientifica citadas neste contexto ficam incorporados por referência.
Muito embora esta invenção fosse exposta edescrita com particularidade com referência a concreti-zações preferidas da mesma, será compreendido por aque-les versados na técnica que várias alterações na formae detalhes podem ser realizados sem com isso escaparemdo escopo da invenção abrangido pelas reivindicaçõesanexas.

Claims (19)

1. - Composto, caracterizado pelo fato deser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 95</formula> ou seus racematos, enantiômeros, régio-isômeros, sais, ésteres ou suas pró-drogas, em queX e Y são selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, deutério,halogênio, RIr ORi, S(0)nRi, -NRiC(0)R2, -NRiC (O) NR3R4, -NRiS(0)nR2/ -C(0)NR3R4, e -NR3R4;cada um de Ri e R2 é selecionado indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de:hidrogênio, acil, silano, um grupo alifático saturadoou insaturado, substituído ou não-substituido, um gru-po aliciclico saturado ou insaturado, substituído ounão-substituido, um grupo aromático substituído ounão-substituido, um grupo heteroaromático substituídoou não-substituido, ou um grupo heterociclico substi-tuído ou não-substituido;cada um de R3 e R4 é selecionado indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de:hidrogênio, acil, um grupo alifático saturado ou insa-turado, substituído ou não-substituido, um grupo ali-ciclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituido, um grupo aromático substituído ou não-substituido, um grupo heteroaromático substituído ounão-substituido, um grupo heterociclico substituído,ou não-substituido; ou pode ser tomado em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados pa-ra formarem um anel heterociclico ou heteroaromáticosubstituído ou não-substituido;ou X e Y, tomados em conjunto com o átomode carbono ao qual eles estão vinculados, são selecio-nados a partir do grupo que consiste de: CO, C=CHRi,C=NRi, C=NC(0)Ri, C=NORi, C=N0 (CH2) mRi, C=NNHRi,C=NNHCORi, C=NNHCONRIR2, C=NNHS (0) nRi, C=N-N=CHRi, C=N-N02, ou C=N-0N0;lecionado independentemente a partir do grupo que con-siste de: Ri, ORi, 0C(0)Ri, OC(0)NR3R4, S(0)nRl,ou U e V, tomados em conjunto com o átomode carbono ao qual eles estão vinculados, são C=0;um de J ou G é hidrogênio e o outro é se-lecionado a partir de: Ri, ORi, ou NR3R4;ou, J e G, tomados em conjunto com o áto-mo de carbono ao qual eles estão vinculados, são sele-cionados a partir de: C=0, C=NRi, C=N0Ri, C=N0 (CH2) mRi,C=NNHRi, C=NNHCOR1, C=NNHCONRIR2, C=NNRS (0) nRi, ou C=N-um de U ou V é hidrogênio e o outro é se-N=CHRi;L é selecionado a partir do grupo que con-siste de: hidrogênio, um grupo alifático saturado ouinsaturado, substituído ou não-substituido, um grupoaliciclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituido, um grupo aromático substituído ou não-substituido, um grupo heteroaromático substituído ounão-substituido, ou um grupo heterociclico substituídoou não-substituido;M é Ri;W é NR3R4;Z é hidrogênio, alquila ou halogênio;Rp é hidrogênio, grupo de proteção de hi-droxila ou grupo pró-droga de hidroxila;m é um inteiro; en é 0, 1, ou 2.A é <formula>formula see original document page 97</formula> em que:Q' é N, CH ou CF;Xi é 0, N, NRi, S, ou CR5;Yi é 0, N, NRi, S, CR5, ou Se;Zi é 0, N, NRi, S, ou CR5;R5 é selecionado independentemente a partir dehidrogênio, acil, silano, um grupo alifático saturadoou não-saturado, substituído ou não-substituido, umgrupo aliciclico saturado ou não-saturado, substituídoou não-substituido, um grupo aromático substituído ounão-substituido, um grupo heteroaromático substituídoou não-substituido, um grupo heterociclico substituídoou não-substituido, NR3R4, OH, NHCORi ou NHCONH2, e épreferentemente NH2 ou NHRi;com a condição de que um composto dasFórmula I não seja selecionado a partir de um compostoque tem a forma exposta em seguida, onde A, Q, e Ztais como definidos adiante na Tabela A.Tabela A<table>table see original document page 99</column></row><table>
2. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A éem que Xi, e R5 são tais como definidos na reivindicação 1.<table>table see original document page 99</column></row><table>
3. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que A é:em que Xi é O, NH ou S, e R5 é tal como definido nareivindicação 1.
4. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que A é:em que Xi é O, NH ou S, e R5 é tal como definido nareivindicação 1.
5. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que A é: <formula>formula see original document page 100</formula> em que R5 é tal como definido na reivindicação 1.
6. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que A é:
7. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que, A é selecionado apartir dos compostos ilustrados na Tabela B.<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
8. - Composto de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de ser dotado da fórmula II: <formula>formula see original document page 102</formula> onde A, Q e Z são tais como definidos na Tabela C:Tabela C<table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
9. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a fórmulaIII:<formula>formula see original document page 106</formula>em que Rp , U, V, W, X, Y, L, e Z são tais como defi-nidos na reivindicação 1.
10. - Composto de acordo com a reivindica-ção 9, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula IV:<formula>formula see original document page 106</formula>em que Z e Rp são tais como definidos na reivindicação 1.
11. - Composto de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula V:<formula>formula see original document page 107</formula> em que Z e Rp são tais como definidos anteriormente nareivindicação 1.
12. - Composto de acordo com a reivindica-ção 10, caracterizado pelo fato de que Rp é hidrogênioe Z é hidrogênio.
13. - Composto de acordo com a reivindica-ção 11, caracterizado pelo fato de que Rp é hidrogênioe Z é hidrogênio.
14. - Composição farmacêutica, caracteriza-da pelo fato de compreender um composto de acordo com areivindicação 1 ou um sal, éster ou pró-droga farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, em combinação com um car-reador farmaceuticamente aceitável.
15. - Método de tratamento de uma infecçãobacteriana em um paciente com necessidade desse trata-mento, caracterizado pelo fato de compreender adminis-trar ao referido paciente uma composição farmacêuticade acordo com a reivindicação 14.
16. - Método de tratamento de uma inflama-Vção em um paciente com necessidade desse tratamento,caracterizado pelo fato de compreender administrar aoreferido paciente uma composição farmacêutica de acordocom a reivindicação 14.
17. - Método de tratamento de fibrose cis-tica em um paciente com necessidade desse tratamento,caracterizado pelo fato de compreender administrar aoreferido paciente uma composição farmacêutica de acordocom a reivindicação 14.
18. - Composto, caracterizado pelo fato deser representado pela Fórmula VI:ou quaisquer racematos, enantiômeros, regioisômeros,sais, ésteres ou pró-drogas dos mesmos, em que X, Y, L,W, e Rp são tais como definidos anteriormente;B é selecionado independentemente a partir de hi-drogênio, acil, silano, um grupo alifático saturado ouinsaturado, substituído ou não-substituido, um grupoaliciclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituido, um grupo aromático substituído ou não-substituido, um grupo heteroaromático substituído ounão substituído, ou um grupo heterociclico substituídoou não-substituído.
19. - Composto de acordo com a reivindica-ção 18, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula VII:<formula>formula see original document page 109</formula>em que Rp é tal como definido na reivindicação 1.
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