BRPI0610663A2 - uso terapêutico de nefopam e seus análogos - Google Patents
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Abstract
USO TERAPêUTICO DE NEFOPAM E SEUS ANáLOGOS. O nefopam ou um de seus análogos são úteis no tratamento de uma síndrome caracterizada por fadiga e dor crónicas, por exemplo da fibromialgia.
Description
USO TERAPÊUTICO DE NEFOPAM E SEUS ANÁLOGOS
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada a um novouso terapêutico do nefopam e de seus análogos.
Embasamento da Invenção
0 nefopam, isto é, o cloridcamundongo de 5-metil-l-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-2,5-benzoxazocina, é umanalgésico não-narcótico de atuação central, nãorelacionado estruturalmente com outros analgésicos. 0nefopam demonstrou induzir a antinocicepção em modelosanimais de dor e em seres humanos. Apesar de o mecanismopreciso da antinocicepção não ser conhecido, considera-seque ele envolva a inibição da absorção sinaptosomal dadopamina, norepinefrina e serotonina.
Estudos in vitro e in vivo com enantiômeros donefopam demonstraram que o (+)-nefopam apresentapropriedades mais potentes analgésicas e de inibição daabsorção de dopamina, norepinefrina e serotonina do que o(-)-nefopam, com a ordem de potência dada por (+)-nefopam >(±)-nefopam > (-)-nefopam (Fasmer et al., 1987; Rosland eHoe, 1990; Mather et al., 2001). Apesar de o estudo deMather et al. concluir que não existe atualmente qualquerbase lógica forte que justifique a " administração ou omonitoramento de enantiômeros individuais do nefopam, podemexistir vantagens no uso dos enantiômeros isolados donefopam para o tratamento de dor e emese. Tais utilidadesestão descritas, inter alia, nos documentos WO 03/105 832 eWO 03/105 833.
Preparações de liberação convencional de nefopamestão comercialmente disponíveis há vários anos, para usoem dor de moderada a severa, todavia a breve meia vida deeliminação do nefopam (quatro horas) significa que édificil a manutenção da eficácia analgésica durante operiodo de dosagem normal (três vezes por dia). A escaladada dosagem do nefopam acarreta um aumento da freqüência dereações adversas ao medicamento associadas ao analgésico,tendo sido observados efeitos adversos sobre a pulsação epressão sangüínea após a administração parenteral de dosesterapêuticas do nefopam (Heel et al., 1980). Os efeitoscronotrópicos e ionotrópicos do nefopam sobre o coração nãose apresentam quando o nefopam é administrado por via oral(Bhatt et al., 1981).
Os documentos WO 2004/056788, WO 2005/103019 e US2006/0019940 descrevem análogos do nefopam.
A fibromialgia é uma condição crônicacaracterizada por fadiga e dor generalizada nos músculos,ligamentos e tendões. A dor ósseo-muscular generalizadaamiúde se apresenta com várias co-morbidades, incluindofadiga, distúrbio do sono, ansiedade e depressão. Aspessoas afetadas são predominantemente mulheres. Tal estado(também conhecido, usualmente no passado, como fibrosite,sindrome da dor muscular crônica, reumatismo psicogênico,ou mialgia de tensão) é pouco compreendido e permanece maltratado. As sindromes correlacionadas incluem a sindrome dafadiga crônica, sindrome da dor regional complexa, sindromede bexiga irritável, dor miofacial e aor peitoral atipica.Os ansioliticos ou agentes anti-depressivos apresentaramalgum sucesso clinico para o alivio dos sintomas dafibromialgia (Sayar K. et al., 2003 - Ann. Pharmacother.37 (11) : 1561-1565; Pagano T. et al., 2004 - São Paulo Med.J. 122(6) :252-258) .Resumo da Invenção
A presente invenção está baseada na constataçãode que o nefopam pode ser útil para o tratamento desindromes caracterizadas por fadiga e dor crônicas,especialmente quando administrado em uma formulação deliberação controlada. Tais sindromes incluem, porém nãoficam limitadas a, a fibromialgia, . sindrome de fadigacrônica, sindrome de dor regional complexa, sindrome debexiga irritável, dor miofacial e dor peitoral atipica. Aliberação controlada pode prolongar o efeito analgésico ereduzir a ocorrência de efeitos colaterais associados apicos de concentração plasmática de um produto de liberaçãoimediata.
Tal como é aqui utilizado, o termo "nefopam" serefere a um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
seus sais, por exemplo o cloridcamundongo, metabólitos epro-medicamentos de tais, bem como os enantiômeros (+) e (-) que estejam, tanto quanto possível, opticamente puros. 0(+)-nefopam pode ser preferido, por exemplo, por efeitoscolaterais reduzidos que possam ser causados porinterações.
Pode ser utilizado um análogo do nefopam. Taiscompostos estão descritos nos documentos WO 2004/056 788,WO 2005/103019 e US 2006/0019940, o conteúdo de cada um dosquais é aqui incorporado pela presente referência.Descrição das Modalidades Preferidas
De acordo com a invenção, o composto ativo éusado para tratar pacientes que apresentam sindromescaracterizadas por fadiga e dores crônicas. Tais sindromesincluem, porém não ficam limitadas a, a fibromialgia,sindrome de fadiga crônica, sindrome de dor regionalcomplexa, sindrome de bexiga irritável, dor miofacial e dorpeitoral atipica. Pode ser utilizada qualquer via deadministração adequada. Como exemplo, podem ser adequadasqualquer uma dentre as vias de administração oral, tópica,ocular, retal, vaginal, por inalação e intranasal. A dosedo ingrediente ativo irá depender da natureza e grau doestado, da idade e condição do paciente, e de outrosfatores conhecidos pelos técnicos na área. Uma dosagemtipica é de 10 a 100 mg dama de uma a três vezes por dia.
Caso seja necessária a liberação controlada doingrediente ativo, pode ser usada uma formulação adequadade qualquer tipo conhecido pelos técnicos na área. Aliberação modificada pode ser proporcionada pordispositivos monolíticos de dissolução ou difusãocontroladas, sistemas encapsulados drageados, sistemasosmoticamente controlados e sistemas de revestimento comfilme modificados incorporando materiais poliméricos e nãopoliméricos hidrofilicos e hidrofóbicos adequados.asformulações de liberação controlada adequadas incluemmateriais hidrofilicos compreendendo, porém não limitadosa, polímeros ou copolimeros acrílicos ou metacrilicos,polímeros alquilvinilicos, celuloses, hidroxialquilceluloses, carboxialquil celuloses, polissacarideos,alginatos, pectinas, amidos e derivados, gomas naturais esintéticas, policarbofilas e quitosanas. Os materiaishidrofóbicos adequados compreendem, porém não ficamlimitados a, polímeros hidrofóbicos, ceras, gorduras,ácidos graxos de cadeia longa, seus ésterescorrespondentes, seus éteres correspondentes e misturas detais.
Será amiúde vantajoso o uso do nefopam emcombinação com outro medicamento usado para terapia da dor.Tal outro medicamento pode ser um opiato ou um não opiatotal como o baclofen. Especialmente para o tratamento da dorneuropática é preferida a co-administração com ogabapentina. Outros compostos que podem ser usados incluemo acetominofen (paracetamol) , um medicamento
antiinflamatório não esteróide, um analgésico narcótico, umanestésico local, um antagonista do NMDA, um agenteneuroléptico, um anticonvulsivo, um antiespasmódico, umantidepressivo, ou um relaxante muscular.
Atualmente, não existe qualquer modelo pré-clinico único considerado suficientemente representativo dasindrome de fibromialgia. No entanto, tendo em vista suaetiologia, a eficácia nos modelos que representam estadosde dor persistentes (por exemplo, hiperalgesia induzida porformalina), ou que demonstraram atividade antidepressiva /ansiolitica podem ser relevantes para a eficácia nafibromialgia. Pode-se esperar que os compostos queapresentam atividade tanto no teste de formalina como nostestes comportamentais apresentem utilidade no tratamentodos sintomas da fibromialgia.
Os estudos que se seguem propiciam evidênciassobre as quais se baseia a presente invenção.Hiperalgia induzida por formalina em camundongos.
O nefopam e o ( + )-nefopam foram avaliados nomodelo de lamber pata induzido por formalina emcamundongos. As duas fases do teste de formalina emcamundongos demonstraram possuir diferentes mecanismosnociceptivos (Hunskaar S. & Hole K., 1987 - Pain 30(1):130-114) . Foi sugerido que a face inicial é devida a um efeitodireto sobre os nociceptores e se assemelha à dornociceptiva aguda. A fase posterior aparenta ser uma reaçãoinflamatória e constitui um modelo reconhecido de dorpersistente. Tal teste, portanto, pode constituir umindicador útil da eficácia analgésica na fibromialgia. Oscompostos foram avaliados tanto para uma resposta noestágio inicial como para uma resposta no estágio posteriore comparados à morfina como um controle.
A inflamação foi induzida por meio de injeçãosub-plantar de uma solução de formalina a 5 % (0,02 ml) napata traseira direita do camundongo (20 a 25 g, macho Rj ;NMRI) . O tempo de lambedura da pata traseira foicontinuamente registrado de forma cega, entre 0 e 5 minutos(fase inicial) e entre 20 e 30 minutos (fase posterior)após injeção da formalina (Hunskaar et al., 1985 - J.Neurosci. Methods; 14:69-76).
As substâncias em teste e o veiculo foramadministrados por via oral 60 minutos antes da injeção deformalina. Os resultados estão na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Nt = não testado; (*) denota significado estatístico constatado.
Tanto o nefopam, como o (+)-nefopam reduziram otempo de lambedura da pata de forma dependente da dosagemquando comparados ao controle de veiculo. Na primeira fase(representativa de dor nociceptiva aguda), o nefopam e o(+)-nefopam apresentaram uma redução significativa nocomportamento de lambedura em comparação ao controle deveiculo, tanto em 60 como em 100 mg/kg. Na segunda fase(representativa de estados de dor persistente) , o nefopam,e o (+)-nefopam apresentaram uma redução significativa docomportamento de lambedura a 100 mg/kg. Os dados demonstramque tanto o nefopam como o (+)-nefopam apresentam eficáciaanalgésica significativa nos estados de dor nociceptiva epersistente.
Teste de desespero comportamental em camundongosO nefopam e o (+)-nefopam foram avaliados noTeste de Desespero Comportamental, um modelo que detecta aatividade antidepressiva. Tal teste foi conduzido de acordocom o método de Porsolt et al. (1977 - Arch. Int.Pharmacodyn., 229:327-336), no qual camundongos sãoforçados a nadar em uma situação da qual eles não podemescapar, ficando rapidamente imóveis. Os antidepressivosreduzem a duração da imobilidade.
Camundongos (20 a 27 g, machos Rj, NMRI) foramindividualmente colocados em um cilindro (altura = 24 cm,diâmetro = 13 cm) contendo 10 cm de água (22°C) do qualeles não podiam escapar. Os camundongos foram colocados naágua por 6 minutos, sendo medida a duração da imobilidadedurante os últimos quatro minutos. Todos os compostos foramadministrados i.p. 30 minutos antes do teste, e comparadoscom um grupo de controle de veiculo. A imipramina (32mg/kg, i.p.), administrada sob as mesmas condiçõesexperimentais, foi utilizada como uma substância dereferência. Os resultados estão na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Nt = não testado; (*) denota significado estatístico constatado.
Os dados demonstram que tanto o nefopam como o(+)-nefopam apresentam significativa atividadeantidepressiva.
Teste de enterramento de bolas com camundongos
O nefopam e o (+)-nefopam foram avaliados noTeste de Enterramento de Bolas, um modelo que detecta aatividade ansiolitica / tranqüilizante. O método segueaquele descrito por Broekkamp et al. (1986 - Eur. J.Pharmacol., 126, 223-229). Camundongos expostos a objetosnovos (bolas de gude) irão enterrá-los na cobertura deserragem do piso. Os ansioliticos reduzem o número de bolasenterradas em doses não sedativas.
Os camundongos são colocados individualmente emgaiolas plásticas transparentes (33 x 21 x 18 cm) com 5 cmde serragem sobre o piso, e 25 bolas de gude são agrupadasno centro da gaiola. A gaiola é coberta com uma gaiolaplástica invertida. Cada gaiola do teste, juntamente com asbolas, é previamente impregnada com odor de camundongo,deixando-se 10 camundongos na gaiola por 15 minutos. Taiscamundongos não exercem qualquer outro papel naexperiência. O número de bolas cobertas por serragem (2/3ou mais) é contado ao final de um teste de 30 minutos.
Todos os compostos foram administrados i.p. 30minutos antes do teste e comparados com um grupo decontrole de veiculo/ o clobazam (8 mg/kg, i.p.),administrado sob as mesmas condições experimentais, foiusado como a substância de referência. Os resultados estãona Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Nt = não testado; (*) denota significado estatístico constatado.
Os dados demonstram que tanto o nefopam como o(+)-nefopam apresentam significativa atividadeantidepressora e ansiolitica
Estudo em grupo paralelo
A utilidade é adicionalmente demonstrada em umestudo em grupo paralelo de fase lia multi-central,randomizados, duplo cego, controlado por placebo. Um totalde 100 pacientes de teste foram randomizados para recebernefopam na forma de um racemato, um dos enantiômeros, ou umplacebo, três vezes por dia durante 28 dias.
O estudo consistiu de três períodos:
Eliminação: 3 a 30 dias antes da randomização, ospacientes passam por uma visita de seleção para determinara elegibilidade (visita 1) . Nesta visita, os pacienteselegiveis são avisados para descontinuar terapias ativas dosistema nervoso central, incluindo antidepressivos, agentessedativo-hipnóticos, relaxantes musculares e analgésicos deatuação central.
Tratamento: os pacientes elegiveis sãorandomizados na linha base (visita 2) para receber nefopamna forma de um racemato, um dos enantiômeros, ou umplacebo, em uma relação 1:1. Os pacientes tomam uma únicacápsula por via oral três vezes ao dia por 28 dias. Elesvoltam à unidade nas semanas 1 (visita 3), 2 (visita 4), 3(visita 5) e 4 (visita 6).
Controle: os pacientes voltam para uma visita definal de estudo (visita 7) 2 semanas após o final dotratamento.
Durante o periodo de tratamento, os pacientescompletam o questionário de impacto à fibromialgia (FIQ), oquestionário curto sobre dor de McGill (SF-MPQ), a escalade ansiedade hospitalar e depressão (HADS) e o questionáriode avaliação de saúde quanto à fibromialgia (FHAQ) paraavaliar quaisquer modificações nos sintomas durante otratamento. Além disso, são medidas quaisquer mudanças nograu de dor ósseo-muscular. O ponto final primário para oestudo é o escore total FIQ após quatro semanas detratamento. Pontos finais secundários incluem:
(i) Escore total FIQ nas semanas 1, 2, 3, ao final doestudo e total.
(ii) Sub-escalas FIQ nas semanas 1, 2, 3, 4, ao final doestudo e total.(iii) Sub-escalas SF-MPQ nas semanas 1, 2, 3, 4, ao final doestudo e total.
(iv) Escores de avaliação de ponto de prova (a partir docritério ACR 1990) nas semanas 2, 4, ao final doestudo e total.
(v) Sub-escalas HADS nas semanas 2, 4 e total,
(vi) Escore total FHAQ nas semanas 1, 2, 3, 4, ao final doestudo e total.
Claims (6)
1. Uso de um composto para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de uma sindrome caracterizadapor dor crônicas e fadiga, em que o composto é o nefopam ouqualquer um da fórmula:<formula>formula see original document page 12</formula>em que Ri é H, alquila Ci-Cô, opcionalmente substituída comF ou cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C4;A é 0, CH2 ou S(0)n, em que n é de 0 a 2;um dentre W, X, Y e Z é N, CH, ou CR3 e os outrossão CH;R2 é heteroarila C5-C6, cicloalquila oucicloalquenila C5-C10 opcionalmente contendo um ou maisheteroátomos selecionados dentre halogênio, CN, CF3,alquila Ci-Cõ e ORi, ou o grupo fenila está fundido com umanel de cinco ou seis membros, o qual pode sercarbociclico, heterociclico (contendo 1 a 2 heteroátomosselecionados dentre O, N e S), aromático ou heteroaromático(contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre 0 e N);R3 é selecionado dentre halogênio, CF3, CN, 0R6,S02N(R5)2, C0R5, C02R5, CON(R5)2, NR1COR4, NR!S02R4, NRiC02R4,NRiCON(R5)2, 0-alquila Ci-C6 substituída com R3, alquila Ci~Cè opcionalmente substituída com R3 sem substituintes,cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R3 semsubstituintes, alquenila C2-C6 opcionalmente substituídacom R3 sem substituintes, alquinila C2-C6 opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, arila opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, e heterociclosaromáticos com cinco ou seis membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados dentre N e 0;R4 é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila; eR5 é H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinilaC2-C6, cicloalquila C3-Ce, arila ou heteroarila e é igual oudiferente de outro R5;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais;em queR1 é H, alquila Ci-C6, opcionalmente substituídacom F ou cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C6;R2 e R3 são iguais ou diferentes e são H, umhalogênio, CN, CF3, alquila Ci-C6, ou 0RX, ou R2 e R3 formamum anel de cinco ou seis membros o qual pode sercarbociclico, heterociclico (contendo 1 a 2 heteroátomosselecionados dentre 0, N, ou S) , aromático ou heteroaromático (contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre0 e N) ;um dentre W, X, Y e Z é N, ou CR4 e os outrossão, cada um, CH;R4 é um átomo de halogênio, CF3, CN, 0R7,S02N(R6)2, C0R6, C02R6, CON(R5)2, NRíCORs, NRiS02R5, NRiC02R5,NR1CON(R6)2/ O-alquila Ci-C6 opcionalmente substituída comR4, alquila Ci-C6 opcionalmente substituída com R4,cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R4,alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com R4, alquinilaC2-C6 opcionalmente substituída com R4, arila opcionalmentesubstituída com R4, ou um heterociclo aromático com cincoou seis membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionadosdentre N e O, ligados por carbono ou nitrogênio;R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-Cõ, alquinila C2-C6, cicloalquila c3-C6, arila, ou heteroarila;cada Re (os quais podem ser iguais ou diferentes)é H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,cicloalquila C3-C6, arila, ou heteroarila; eR7 é arila ou heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais;<formula>formula see original document page 14</formula>em que:Ri é H, alquila Ci-C6 opcionalmente substituídacom F, ou cicloalquila C3-C6, ou alquenila C2-C4;A é O, CH2, ou S(0)n, em que n é de 0 a 2 ;N, CH, ou CR3,osum dentre W, X, Y e Zoutros são CH;R2 é heteroarila C5-C6, cicloalquila oucicloalquenila C5-C10 opcionalmente contendo um ou maisheteroátomos selecionados dentre O, Ne S(0)n em que n é de 0 a 2, e opcionalmente substituída com R3, ou um grupofenila opcionalmente substituído em uma ou mais posiçõescom um ou mais substituintes independentemente selecionadosdentre halogênio, CN, CF3, alquila Ci a C6 e ORi, ou o grupofenila está fundido com um anel de cinco ou seis membros, oqual pode ser carbociclico, heterociclico (contendo 1 a 2heteroátomos selecionados dentre O, N e S) , aromático ouheteroaromático (contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionadosdentre 0 e N);R3 é selecionado dentre halogênio, CF3, CN, 0R5,S02N(R5)2, COR5, C02R5, CON(R5)2, NR1COR4, NRiS02R4, NR1CO2R4,NRiCON(R5)2, O-alquila Ci-C6 substituída com R3, alquila Cx-Ce opcionalmente substituída com R3 sem substituintes,cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R3 semsubstituintes, alquenila C2-C6 opcionalmente substituídacom R3 sem substituintes, alquinila C2-C6 .opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, arila opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, e heterociclosaromáticos com cinco ou seis membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados dentre N e O;R4 é alquila Ci-Cs, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila; eR5 é H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinilaC2-C6, cicloalquila C3-Ce, arila ou heteroarila e é igual oudiferente de outro R5;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais; <formula>formula see original document page 15</formula> em que:R1 é H, alquila Ci-C8 opcionalmente substituídacom F, ou cicloalquila C3-C6, ou alquenila C2-C4;A é O, CH2, ou S(0)n/ em que n é de 0 a 2;um dentre W, X, Y e Z é N, CH, ou CR3, e osoutros são CH;R2 é heteroarila C5-C6, cicloalquila oucicloalquenila C5-Ci0 opcionalmente contendo um ou maisheteroátomos selecionados dentre 0, N e S(0)n em que n é de0 a 2, e opcionalmente substituída com R3, ou um grupofenila opcionalmente substituído em uma ou mais posiçõescom um ou mais substituintes independentemente selecionadosdentre halogênio, CN, CF3, alquila Ci a C6 e ORi, ou o grupofenila está fundido com um anel de cinco ou seis membros, oqual pode ser carbociclico, heterociclico (contendo 1 a 2heteroátomos selecionados dentre 0, N e S) , aromático ouheteroaromático (contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionadosdentre 0 e N) ;R3 é selecionado dentre halogênio, CF3, CN, 0R5,S02N(R5)2, COR5, C02R5, CON(R5)2, NRíCORí, NRiS02R4, NR!C02R4,NRiCON(R5)2, 0-alquila Ci - C6 substituída com R3, alquilaCi-Cõ opcionalmente substituída com R3 sem substituintes,cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R3 semsubstituintes, alquenila C2-C6 opcionalmente substituídacom R3 sem substituintes, alquinila C2-C6 opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, arila opcionalmentesubstituída com R3 sem substituintes, e heterociclosaromáticos com cinco ou seis membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados dentre N e 0;R4 é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila; eR5 é H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinilaC2-C6, cicloalquila C3-C6, arila ou heteroarila e é igual oudiferente de outro R5;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais;<formula>formula see original document page 17</formula>Ri é H, alquila Ci-C8 opcionalmente substituídacom F, ou cicloalquila C3-C6, ou alquenila C2-C4;ou R2 e R3 são iguais ou diferentes e são, cadaum, H, halogênio, CN, CF3, alquila Ci a C6 ou ORi, ou R2 e R3podem formar um anel de cinco ou seis membros, o qual podeser carbocíclico, heterocíclico (contendo 1 a 2heteroátomos selecionados dentre 0, N e S) , aromático ouheteroaromático (contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionadosdentre 0 e N); eum dentre W, X, Y e Z é N, CH, ou CR4, e osoutros são CH;R4 é halogênio, CF3, CN, 0R7, S02N(R6)2 (em quecada Re é igual ou diferente), C0R6, C02R6, CON(R6)2 (em quecada R6 é igual ou diferente) , NRxCORs, NRiS02R5, NRiC02R5,NRiCON(R6)2 (em que cada R6 é igual ou diferente), 0-alquilaCi-C6 substituída com R4 sem substituintes, alquila Ci-C6opcionalmente substituída com R4 sem substituintes,alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com R4 semsubstituintes, alquinila C2-C6 opcionalmente substituídacom R4 sem substituintes, e arila opcionalmente substituídacom R4 sem substituintes, ou R4 é um heterociclo aromáticocom cinco ou seis membros contendo 1 a 4 heteroátomosselecionados dentre N e 0;R5 é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila;R6 pode ser H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6,alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila; eR7 é arila ou heteroarila;ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, noqual a sindrome é a fibromialgia.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, noqual a sindrome é a sindrome de fadiga crônica, sindrome dedor regional complexa, sindrome de bexiga irritável, dormiofacial, ou dor peitoral atipica.
4. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual o medicamentoproporciona a liberação controlada ou retardada do nefopam.
5. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual o nefopam está na formado racemato.
6. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, no qual o nefopam está na forma doenantiômero (+), substancialmente livre de (-)-nefopam.
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