BRPI0610675A2

BRPI0610675A2 - inibidores de dna-pk

Info

Publication number: BRPI0610675A2
Application number: BRPI0610675-7A
Authority: BR
Inventors: Graeme Cameron Muray Smith; Niall Morrison Barr Martin; Marc Geoffrey Hummersone; Keith Allan Menear; Xiao-Ling Fan Cockcroft; Mark Frigerio; Roger John Griffin; Bernard Thomas Golding; Ian Robert Hardcastle; David Richard Newell; Hilary Alan Calvert; Nicola Jane Curtin; Kappusamy Saravanan; Marine Desage-El-Murr
Original assignee: Kudos Pharm Ltd; Cancer Rec Tech Ltd
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2010-07-20

Abstract

INIBIDORES DE DNA-PK. São apresentados compostos de fórmula (I), em que A, B e D são respectivamente selecionados do grupo que consiste em (i) CH, NH, C; (ii) CH, N, N; e (iii) CH, O, O; as linhas tracejadas representam duas ligações duplas nas localizações apropriadas; e onde Z é selecionado de S, O, C(=O), OH2 e NH são divulgados para uso na inibição de DNA-PK.

Description

"INIBIDORES DE DNA-PK"

A presente invenção se refere a compostos que agemcomo inibidores de DNA-PK, seu uso e sintese.

A proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) éuma serina/treonina proteína quinase nuclear que é ativadapela associação com DNA. Dados bioquímicos e genéricosrevelaram que essa quinase era composta por uma grandesubunidade catalitica, chamada de DNA-PKcs, e um componenteregulador chamado de Ku. Demonstrou-se que a DNA-PK é umcomponente crucial tanto da maquinaria de reparo da rupturade fita dupla (DSB) de DNA, quanto do aparelho derecombinação V(D)J. Além disso, um trabalho recente implicoucomponentes da DNA-PK em vários outros processos, incluindoa modulação da estrutura da cromatina e a manutenção dotelômero (Smith, G. C. M. e Jackson, S. P., Genes and Dev.,13, 916-934 (1999)).

DSBs de DNA são considerados a lesão mais letalque uma célula pode encontrar. Para combater os sériosriscos apresentados por DSBs de DNA, células eucarióticasdesenvolveram vários mecanismos para mediar seu reparo. Emeucariotos superiores, o mecanismo predominante é a união deextremidades não homólogas de DNA (NHEJ) , também conhecidacomo recombinação ilegítima. A DNA-PK desempenha um papelchave nessa via. Uma atividade aumentada da DNA-PK foidemonstrada tanto in vitro, quanto in vivo e se correlacionacom a resistência de células tumorais a IR e a agentes dealquilação bifuncionais (Muller C, et al., Blood, 92, 2213-2219 (1998), Sirzen F. , et al., Eur. J. Câncer, 35, 111-116(1999)). Conseqüentemente, uma atividade aumentada da DNA-PKfoi proposta como um mecanismo de resistência celular etumoral. Portanto, a inibição de DNA-PK com um inibidor demolécula pequena pode se mostrar eficaz em tumores em que asuperexpressão seja considerada como um mecanismo deresistência.

Também se descobriu anteriormente que o inibidorde PI 3-quinase LY294002:

<formula>formula see original document page 3</formula>

é capaz de inibir a função de DNA-PK in vitro (Izzard, R.A., et al., Câncer Res., 59, 2581-2586 (1999)). A IC50-ti (concentração em que 50% da atividade da enzima sãoperdidas) para LY294002 com relação a DNA-PK é, a ~1 |aM, amesma que para PI 3-quinase. Além disso, demonstrou-se queLY294002 também é capaz de sensibilizar fracamente célulaspara os efeitos de IR (Rosenzweig, K. E., et al., Clin.Câncer Res., 3, 1149-1156 (1999)).

O WO 03/024949 descreve inúmeras classes decompostos utilizáveis como inibidores de DNA-PK, incluindo2-amino-cromen-4-ona de estrutura genérica:

<formula>formula see original document page 3</formula>

dos quais:<formula>formula see original document page 4</formula>

era um exemplo. Esse composto exibia uma IC50 de 10 - 12 nMe uma SER de 1,3 (100 nM) (veja abaixo quanto aos métodos).

Outros exemplos de inibidores de DNA-PK incluem 1-(2-hidróxi-4-morfolin-4-il-fenil)-etanona (Kashishian, A.,et al., Mol. Câncer Ther., 2,2 1257-1264 (2003)):

<formula>formula see original document page 4</formula>

e SU11752 (Ismail, I. H., et al., Oncogene, 23, 873-882(2004))

<formula>formula see original document page 4</formula>

Dado o envolvimento de DNA-PK em processos dereparo de DNA e o fato de que inibidores de molécula pequenase demonstraram capazes de rádio- e quimio-sensibilizarcélulas de mamíferos em cultura, uma aplicação de fármacosinibidores de DNA-PK específicos seria a de agir comoagentes que aumentassem a eficácia tanto de quimioterapia,quanto de radioterapia para câncer. Inibidores de DNA-PKtambém podem se mostrar úteis no tratamento de doençasmediadas por retrovirus. Por exemplo, demonstrou-se que aperda de atividade de DNA-PK reprime seriamente o processode integração retroviral (Daniel R. , et al., Science, 284,644-7 (1999)).

Os presentes inventores descobriram agoracompostos adicionais que exibem niveis similares ou melhoresde inibição de DNA-PK, possuindo, ao mesmo tempo, outraspropriedades úteis para uso como substâncias farmacêuticasativas, em particular melhores solubilidade e eficáciacelular.

Portanto, o primeiro aspecto da invenção apresentaum composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 5</formula>

e seus isômeros, sais, solvatos, formas quimicamenteprotegidas e pró-fármacos, em que:

A, B e D são respectivamente selecionados do grupoque consiste em:

(i) CH, NH, C;

(ii) CH, N, N; e

(iii) CH, O, C;

as linhas tracejadas representam duplas ligaçõesnas localizações apropriadas;

RN1 e RN2 são independentemente selecionados dehidrogênio, um grupo Ci_7 alquila opcionalmente substituído,grupo C3-20 heterociclila ou grupo C5-20 arila, ou podemformar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um anel heterociclico opcionalmente substituído com4 a 8 átomos de anel;

se A, B e D forem selecionados dos grupos (i) e(ii) acima, Z é selecionado do grupo que consiste em S, 0,C(=0), CH2 e NH; e, se A, B e D representarem o grupo (iii),Z é selecionado do grupo que consiste em 0, C(=0), CH2 e NH;

R4 é selecionado do grupo que consiste em H, OH,N02, NH2 e Q-Y-X, em que:

Q é -NH-C(=0)- ou -0-;

Y é um grupo C1-5 alquileno opcionalmentesubstituído;

X é selecionado de SRS1 ou NRN3RN4, em que:

Rsl ou RN3 e RN4 são independentemente selecionadosde grupos hidrogênio, Ci_7 alquila opcionalmente substituída,C5-20 arila ou C3-20 heterociclila, ou RN3 e RN4 podem formar,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterociclico opcionalmente substituído com 4 a 8átomos de anel;

se Q for -0-, X pode ser, além disso, selecionadode -C (=0)-NRN5RN6, em que RN5 e RN6 são independentementeselecionados de grupos hidrogênio, C1-7 alquila opcionalmentesubstituída, C5_2o arila ou C3-20 heterociclila, ou RN5 e RN6podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um anel heterociclico opcionalmentesubstituído com 4 a 8 átomos de anel; e

se Q for -NH-C(=0)-, -Y-X pode ser, além disso,selecionado de Ci_7 alquila;

contanto que, se A, B e D representarem um grupo(iii), e RN1 e RN2, juntamente com o átomo de carbono ao qualestão ligados, formarem um grupo morfolino, R4 não possa ser H.

As opções para A, B e D resultam em compostos comas seguintes fórmulas:

<table>table see original document page 7</column></row><table>

Um segundo aspecto da invenção apresenta umacomposição compreendendo um composto do primeiro aspecto eum veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Um terceiro aspecto da invenção apresenta umcomposto do primeiro aspecto para uso em um método deterapia.Um quarto aspecto da invenção apresenta o uso deum composto do primeiro aspecto na preparação de ummedicamento para tratar uma doença aliviada pela inibição deDNA-PK.

É preferível que o medicamento do quarto aspectoiniba seletivamente a atividade de DNA-PK em comparação comPI 3-quinase e/ou ATM. A seletividade é uma questãoimportante, pois a inibição de outros membros da familia daPI 3-quinase pode levar a efeitos colaterais indesejáveisassociados à perda de função dessas enzimas.

Em particular, os compostos podem ser usados napreparação de um medicamento para:

(a) uso como adjunto em terapia de câncer ou parapotencializar células tumorais para tratamento com radiaçãoionizaftte ou agentes quimioterápicos; ou

(b) tratamento de doenças mediadas por retrovirus.

Um aspecto adicional da invenção apresenta umcomposto ativo conforme aqui descrito para uso em um métodode tratamento do corpo humano ou animal, de preferência naforma de uma composição farmacêutica.

Outro aspecto da invenção apresenta um método deinibição de DNA-PK in vitro ou in vivo, compreendendo ocontato de uma célula com uma quantidade eficaz de umcomposto ativo conforme aqui descrito.

Definições

C1-7 alquila: 0 termo "C1-7 alquila", conforme aquiusado, se refere a uma fração monovalente obtida por remoçãode um átomo de hidrogênio de um composto C1-7 hidrocarbonetocom 1 a 7 átomos de carbono, que pode ser alifático oualicíclico, ou uma combinação desses, e que pode sersaturado, parcialmente insaturado ou completamenteinsaturado.

Exemplos de grupos C1_7 alquila lineares saturadosincluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, n-butila e.n-pentila (amila).

Exemplos de grupos C1-7 alquila ramificadossaturados incluem, mas não se limitam a, isopropila,isobutila, sec-butila, tert-butila e neopentila.

Exemplos de grupos C1-7 alquila aliciclicossaturados (também chamados de grupos "C3-7 cicloalquila")incluem, mas não se limitam a, grupos como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, assim como grupossubstituídos (por exemplo, grupos que compreendam essesgrupos), como metilciclopropila, dimetilciclopropila,metilciclobutila, dimetilciclobutila, metilciclopentila,dimetilciclopentila, metilcicloexila, dimetilcicloexila,ciclopropilmetila e cicloexilmetila.

Exemplos de grupos C1-7 alquila insaturados que têmuma ou mais duplas ligações carbono-carbono (também chamadosde grupos "C2-7 alcenila") incluem, mas não se limitam a,etenila (vinila, -CH=CH2) , 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2) ,isopropenila (-C (CH3)=CH2) , butenila, pentenila e hexenila.

Exemplos de grupos C1-7 alquila insaturados que têmuma ou mais triplas ligações carbono-carbono (tambémchamados de grupos "C2-7 alcinila") incluem, mas não selimitam a, etinila (etinila) e 2-propinila (propargila).Exemplos de grupos C1-7 alquila alicíclicos(carbociclicos) insaturados que têm uma ou mais duplasligações carbono-carbono (também chamados de grupos "C3_7cicloalcenila") incluem, mas não se limitam a, grupos nãosubstituídos, como ciclopropenila, ciclobutenila,

ciclopentenila e cicloexenila, assim como grupossubstituídos (por exemplo, grupos que compreendam essesgrupos), como ciclopropenilmetila e cicloexenilmetila.

C3_2o heterociclila: 0 termo "C3-20 heterociclila",conforme aqui usado, se refere a uma fração monovalenteobtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo deanel de um composto C3-20 heterociclico, o dito compostopossuindo um anel ou dois ou mais anéis (por exemplo,espiro, fusionado, em ponte) e com 3 a 20 átomos de carbono,dos quais 1 a 10 sejam heteroátomos de anel, e- em que pelomenos um dos ditos anéis seja um anel heterociclico. Depreferência, cada anel tem de 3 a 7 átomos de anel, dosquais 1 a 4 são heteroátomos de anel. Heteroátomos de anelpodem ser selecionados, de preferência, do grupo queconsiste em O, N, S e P. "C3-20" designa átomos de anel, querátomos de carbono, quer heteroátomos.

Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de aziridina, azetidina, pirrolidinas(tetraidropirrol), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol),piperidina, diidropiridina, tetraidropiridina e azepina.

Exemplos de grupos C3_2o heterociclila com um átomode anel oxigênio incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de oxirano, oxetano, oxolano (tetraidrofurano),oxol (diidrofurano), oxano (tetraidropirano), diidropirano,pirano (Ce) e oxepina. Exemplos de grupos C3-20 heterociclilasubstituídos incluem açúcares, em forma ciclica, porexemplo, furanoses e piranoses, incluindo, por exemplo,ribose, lixose, xilose, galactose, sacarose, frutose earabinose.

Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel enxofre incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de tiirano, tietano, tiolano (tetraidrotiofeno),tiano (tetraidrotiopirano) e tiepano.

Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com doisátomos de anel oxigênio incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados de dioxolano, dioxano e dioxepano.

Exemplos de grupos C3_2o heterociclila com doisátomos de anel nitrogênio incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados de imidazolidina, pirazolidina(diazolidina), imidazolina, pirazolina (diidropirazol) epiperazina.

Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio e um átomo de anel oxigênio incluem, masnão se limitam a, aqueles derivados de tetraidrooxazol,diidrooxazol, tetraidroisoxazol, diidroisoxazol, morfolina,tetraidrooxazina, diidrooxazina e oxazina.

Exemplos de grupos C3-2o heterociclila com um átomode anel oxigênio e um átomo de anel enxofre incluem, mas nãose limitam a, aqueles derivados de oxatiolano e oxatiano(tioxano).

Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio e um átomo de anel enxofre incluem, masnão se limitam a, aqueles derivados de tiazolina,tiazolidina e tiomorfolina.

Outros exemplos de grupos C3-20 heterociclilaincluem, mas não se limitam a, oxadiazina e oxatiazina.

Exemplos de grupos heterociclila que tambémpossuem um ou mais grupos oxo (=0) incluem, mas não selimitam a, aqueles derivados de:

Cs heterociclicos, como furanona, pirona,pirrolidona (pirrolidinona), pirazolona (pirazolinona) ,imidazolidona, tiazolona e isotiazolona;

C6 heterociclicos, como piperidinona (piperidona),piperidinadiona, piperazinona, piperazinadiona, piridazinonae pirimidinona (por exemplo, citosina, timina, uracila) eácido barbitúrico;

heterociclicos fusionados, como oxindol, purinona(por exemplo, guanina), benzoxazolinona, benzopirona (porexemplo, cumarina);

anidridos cíclicos (-C(=0)-0-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitados a, anidrido maléico, anidridosuccinico e anidrido glutárico;

carbonatos cíclicos (-0-C(=0)-0- em um anel), comocarbonato de etileno e carbonato de 1,2-propileno;

imidas (-C(=0)-NR-C(=0)- em um anel), incluindo,mas não limitadas a, succinimida, maleimida, ftalimida eglutarimida;lactonas (ésteres cíclicos, -0-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitadas a, p-propiolactona, y-butirolactona, ô-valerolactona (2-piperidona) e e-caprolactona;

lactamos (amidas cíclicas, -NR-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitados a, p-propiolactamo, y-butirolactamo (2-pirrolidona), ô-valerolactamo e e-caprolactamo;

carbamatos cíclicos (-0-C(=0)-NR- em um anel),como 2-oxazolidona;

uréias cíclicas (-NR-C(=0)-NR- em um anel), como2-imidazolidona e pirimidina-2,4-diona (por exemplo, timina,uracila).

C5-20 arila: 0 termo "C5-20 arila", conforme aquiusado, se refere a uma fração monovalente obtida por remoçãode um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático deum composto aromático 05-20, o dito composto possuindo umanel ou dois ou mais anéis (por exemplo, fusionados) e com 5a 20 átomos de carbono, e em que pelo menos um dos ditosanéis é um anel aromático. De preferência, cada anel tem de5 a 7 átomos de anel.

Os átomos de anel podem ser todos átomos decarbono, como em "grupos carboarila", caso em que o grupopode ser convenientemente chamado de grupo "C5-20carboarila".

Exemplos de grupos C5-20 arila que não têmheteroátomos de anel (isto é, grupos C5-20 carboarila)incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de benzeno(isto é, fenila) {Cs), naftaleno {Cio), antraceno (Ci4) ,fenantraceno (Ci4) , naftaceno (Ci8) e pireno (Ci6) .

Exemplos de grupos arila que compreendem anéisfusionados, um dos quais não é um anel aromático, incluem,mas não se limitam a, grupos derivados de indeno e fluoreno.

Alternativamente, os átomos de anel pode incluirum ou mais heteroátomos, incluindo, mas não limitados a,oxigênio, nitrogênio e enxofre, como em "gruposheteroarila". Nesse caso, o grupo pode ser convenientementechamado de grupo "C5-20 heteroarila", em que "05-20" designaos átomos de anel, quer . átomos de carbono, querheteroátomos. De preferência, cada anel tem de 5 a 7 átomosde anel, dos quais de 0 a 4 são heteroátomos de anel.

Exemplos de grupos 05-20 heteroarila incluem, masnão se limitam a, grupos C5 heteroarila derivados de furano(oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol,tiazol, isotiazol, oxadiazol e oxatriazol; e grupos Ceheteroarila derivados de isoxazina, piridina (azina),piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina, porexmeplo, citosina, timina, uracilá") , pirazina (1,4-diazina) ,triazina, tetrazol e oxadiazol (furazano).

Exemplos de grupos C5-20 heterociclicos (alguns dosquais são grupos C5-20 heteroarila) que compreendem anéisfusionados incluem, mas não se limitam a, gruposheterociclicos C9 derivados de benzofurano, isobenzofurano,indol, isoindol, purina (por exemplo, adenina, guanina),benzotiofeno, benzimidazol; grupos heterociclicos Cioderivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina,piridopiridina, quinoxalina; grupos heterociclicos C13derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano; gruposheterociclicos C14 derivados de acridina, xanteno,fenoxatiina, fenazina, fenoxazina, fenotiazina.

Os grupos C1-7 alquila, C3-20 heterociclia e C5-20arila acima, quer isoladamente, quer como parte de outrosubstituinte, podem ser opcionalmente substituídos com um oumais grupos selecionados dentre eles e os substituintesadicionais relacionados abaixo.

Halo: -F, -Cl, -Br e -I.

Hidróxi: -OH.

Éter: -OR, em que R é um substituinte éter, porexemplo, um grupo Ci_7 alquila (também chamado de grupo C1-7alcóxi, discutido abaixo) , um grupo C3-20 heterociclila(também chamado de grupo C3-20 heterociclilóxi) ou um grupoC5-20 arila (também chamado de grupo C5-20 arilóxi), depreferência um grupo C1-7 alquila.

C1-7 alcóxi: -OR, em que R é um grupo C1-7 alquila.

Exemplos de grupos C1-7 alcóxi incluem, mas não se limitam a,-OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi) e -OC(CH3)3 (tert-butóxi) .

Oxo (ceto, -ona) : =0 Exemplos de compostos e/ougrupos ciclicos com, como substituinte, um grupo oxo (=0)incluem, mas não se limitam a, carbociclicos, comociclopentanona e cicloexanona; heterociclicos, como pirona,pirrolidona, pirazolona, pirazolinona, piperidona,

piperidinadiona, piperazinadiona e imidazolidona; anidridosciclicos, incluindo, mas não limitados a, anidrido maléico eanidrido succínico; carbonatos cíclicos, como carbonato depropileno; imidas, incluindo, mas não limitadas a,succinimida e maleimida; lactonas (ésteres cíclicos, -0-C(=0)- em um anel), incluindo, mas não limitadas a, P~propiolactona, y-butirolactona, ô-valerolactona e s-caprolactona; e lactamos (amidas cíclicas, -NH-C(=0)- em umanel), incluindo, mas não limitados a, p-propiolactamo, y-butirolactamo, ô-valerolactamo e s-caprolactamo.

Imino (imina) : =NR, em que R é um substituinteimino, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7 alquila, umgrupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila. Exemplos degrupos éster incluem, mas não se limitam a, =NH, =NMe, =NEte -NPh.

Formila (carbaldeido, carboxaldeido): -C(=0)H.

Acila (ceto) : -C(=0)R, em que R é um substituinteacila, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também chamado deC1-7 alquilacila ou C1-7 alcanoila) , um grupo C3-20heterociclila (também chamado de C3-20 heterociclilacila) ouum grupo C5-20 arila (também chamado de C5-20 arilacila) , depreferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos acilaincluem, mas não se limitam a, -C(=0)CH3 (acetila),C(=0)CH2CH3 (propionila) , -C (=0) C (CH3) 3 (butirila) e -C(=0)Ph(benzoila, fenona).

Carbóxi (ácido carboxilico): -C00H.

Éster (carboxilato, éster de ácido carboxilico,oxicarbonila): -C(=0)0R, em que R é um substituinte éster,por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3_2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos éster incluem, mas nãose limitam a, -C(=0)OCH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 e -C(=0)OPh.

Acilóxi (éster inverso): -0C(=0)R, em que R é umsubstituinte acilóxi, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, umgrupo C3_2o heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência um grupo C\-j alquila. Exemplos de grupos acilóxiincluem, mas não se limitam a, -0C(=0)CH3 (acetóxi),

OC (=0) CH2CH3, -OC (=0) C (CH3) 3, -OC (=0) Ph e -OC (=0) CH2Ph.

Amido (carbamoila, carbamila, aminocarbonila,carboxamida) : -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes amino, conforme definidopara grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas nãolimitam a, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2,C (=0) NHCH2CH3 e -C (=0) N (CH2CH3) 2, assim como grupos amido emque R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, formam uma estrutura heterociclica como, porexemplo, em piperidinocarbonila, morfolinocarbonila,tiomorfolinocarbonila e piperazinocarbonila.

Acilamido (acilamino) : -NR1C(=0)R2, em que R1 é umsubstituinte amida, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila,de preferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila, e R2 é umsubstituinte acila, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, umgrupo C3-2o heterociclila ou um grupo C5_2o arila, depreferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila. Exemplos degrupos acilamida incluem, mas não se limitam a, -NHC(=0)CH3,-NHC (=0) CH2CH3 e -NHC(=0)Ph. R1 e R2 podem formar juntos umaestrutura cíclica, como, por exemplo, um succinimidila,maleimidila e ftalimidila:

Succinimidila maleimidila ftalimidila

Acilureído: -N (R1) C (0) NR2C (0) R3, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes ureído, por exemplo,hidrogênio, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferênciahidrogênio ou um grupo Ci_7 alquila. R3 é um grupo acila,conforme definido para grupos acila. Exemplos de gruposacilureído incluem, mas não se limitam a, -NHCONHC(0)H, -NHCONMeC(0)H, -NHCONEtC(0)H, -NHCONMeC(0)Me, -NHCONEtC(0)Et,-NMeCONHC(0)Et, -NMeCONHC(0)Me, NMeCONHC(0)Et,

NMeCONMeC(0)Me, -NmECONEtC(0)Et e NMeCONHC(0)Ph.

Carbamato: -NR1-C (0)-0R2, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, eR2 é um grupo éster, conforme definido para grupos éster.Exemplos de grupos carbamato incluem, mas não se limitam a,-NH-C(0)-O-Me, -NMe-C(0)-O-Me, -NH-C(0)-O-Et, -NMe-C(0)-0-t-butila e -NH-C(0)-O-Ph.

Tioamido (tiocarbamila) : -C(=S)NR1R2, em que R1 eR2 são independentemente substituintes amino, conformedefinidos para grupos amino. Exemplos de grupos amidoincluem, mas não se limitam a, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3,C(=S)N(CH3)2 e -C (=S)NHCH2CH3.Tetrazolila: um anel aromático de cinco elementoscom quatro átomos de nitrogênio e um átomo de carbono,

Amino: -NR1!*2, em que R1 e R2 são independentementesubstituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila (também chamado de C1-7 alquilamino ou di-Ci-7alquilamino) , um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20arila, de preferência H ou um grupo C1-7 alquila, ou, no casode um grupo amino "cíclico", R1 e R2, tomados juntamente como átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico com 4 a 8 átomos de anel. Exemplos de gruposamino incluem, mas não se limitam a, -NH2, -NHCH3,NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 e -NHPh. Exemplos de gruposamino ciclicos incluem, mas não se limitam a, aziridino,azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino etiomorfolino.

Imino: =NR, em que R é um substituinte imino, porexemplo, hidrogênio, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência H ou umgrupo C1-7 alquila.

Amidina: -C(=NR)NR2, em que cada R é umsubstituinte amidina, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5_2o arila,de preferência H ou um grupo Ci^7 alquila. Um exemplo de umgrupo amidina é -C(=NH)NH2.

Carbazoila (hidrazinocarbonila): -CÍOJ-NN-R1, emque R1 é um substituinte amino, conforme definido paragrupos amino. Exemplos de grupos azino incluem, mas não selimitam a, -C(0)-NN-H, -C(0)-NN-Me, -C(0)-NN-Et, -C(0)-NN-Phe -C(0)-NN-CH2-Ph.

Nitro: -N02.

Nitroso: -NO.

Azido: -N3.

Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.

Isociano: -NC.

Cianato: -0CN.

Isocianato: -NC0.

Tiociano (tiocianato): -SCN.

Isotiociano (isotiocianato): -NCS.

Sulfidrila (tiol, mercapto): -SH.

Tioéter (sulfeto): -SR, em que R é um substituintetioéter, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também chamadode grupo C1-7 alquiltio) , um grupo C3-20 heterociclila ou umgrupo C5-20 arila, de preferência um grupo C1-7 alquila.

Exemplos de grupos C1-7 alquiltio incluem, mas não se limitama, -SCH3 e -SCH2CH3.

Dissulfeto: -SS-R, em que R é um substituintedissulfeto, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5_2o arila, de preferência umgrupo Ci_7 alquila (também chamado aqui de dissulfeto de C1-7alquila). Exemplos de grupos dissulfeto de Ci_7 alquilaincluem, mas não se limitam a, -SSCH3 e -SSCH2CH3.

Sulfona (sulfonila) : -S(=0)2R, em que R é umsubstituinte sulfona, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, umgrupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfonaincluem, mas não se limitam a, -S(=0)2CH3 (metanossulfonila,mesila) , -S(=0)2CF3 (triflila), -S (=0) 2CH2CH3, -S(=0)2C4F9(nonaflila), -S (=0) 2CH2CF3 (tresila), -S(=0)2Ph(fenilsulfonila), 4-metilfenilsulfonila (tosila), 4-bromofenilsulfonila (brosila) e 4-nitrofenila (nosila).

Sulfina (sulfinila, sulfóxido): -S(=0)R, em que Ré um substituinte sulfina, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3_2o heterociclila ou um grupo C5_20 arila,de preferência um grupo Ci_7 alquila. Exemplos de grupossulfina incluem, mas não se limitam a, -S(=0)CH3 eS(=0)CH2CH3.

Sulfonilóxi: -0S(=0)2R, em que é um substituintesulfonilóxi, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfonilóxi incluem,mas não se limitam a, -OS(=0)2CH3 e -OS (=0) 2CH2CH3.

Sulfinilóxi: -0S(=0)R, em que R é um substituintesulfinilóxi, por exemplo, um grupo Ci--j alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfinilóxi incluem,mas não se limitam a, -0S(=0)CH3 e -OS (=0) CH2CH3.

Sulfamino: -NR^ (=0) 20H, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino.Exemplos de grupos sulfamino incluem, mas não se limitam a,-NHS(=0)20H e -N (CH3) S (=0) 20H.

Sulfinamino: -NR1S(=0)R, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, e Ré um substituinte sulfinamino, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila,de preferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupossulfinamino incluem, mas não se limitam a, -NHS(=0)CH3 e -N(CH3)S(=0)C6H5.

Sulfamila: -S(=0)NR1R2, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes amino, conforme definidopara grupos amino. Exemplos de grupos sulfamila incluem, masnão se limitam a, -S(=0)NH2, -S (=0) NH (CH3) , -S (=0) N (CH3) 2, -S (=0) NH (CH2CH3) , -S (=0) N (CH2CH3) 2 e -S(=0)NHPh.

Sulfonamino: -NR1S(=0)2RÍ em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, e Ré um substituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-2o heterociclila ou um grupo C5_2o arila,de preferência um grupo Ci_7 alquila. Exemplos de grupossulfonamino incluem, mas não se limitam a, -NHS(=0)2CH3 e -N(CH3) S(=0) 2C6H5. Uma classe especial de grupos sulfonaminosão aqueles derivados de sultamos - nesses grupos um dentreR1 e R é um grupo C5_2o arila, de preferência fenila, aopasso que o outro dentre R1 e R é um grupo bidentado que seliga ao grupo C5-20 arila, como um grupo bidentado derivadode um grupo C1-7 alquila. Exemplos desses grupos incluem, masnão se limitam a:

<formula>formula see original document page 22</formula>

2,3-diidro-tenzo[d]isotiazol-1,l-dióxido-2-ila<formula>formula see original document page 23</formula>

1,3-diidro-benzo[c]isotiazol-2,2-dióxido-l-ila

<formula>formula see original document page 23</formula>

3,4-diidro-2H-benzo[e] [1,2]tiazina-1,l-dióxido-2-ila

Fosf oramidita: -0P (OR1)-NR22, em que R1 e R2 sãosubstituintes fosf oramidita, por exemplo, -H, um grupo Ci_7alquila (opcionalmente substituído) , um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência -H, umgrupo Ci_7 alquila ou um grupo C5-20 arila. Exemplos de gruposfosf oramidita incluem, mas não se limitam a, -OP (OCH2CH3) -N(CH3)2, -0P (OCH2CH3) -N (i-Pr) 2 e -0P (OCH2CH2CN) -N (i-Pr) 2 .

Fosforamidato: -0P(=0) (OR1)-NR22, em que R1 e R2 sãosubstituintes fosforamidato, por exemplo, -H, um grupo C1-7alquila (opcionalmente substituído) , um grupo C3-2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência -H, umgrupo C1-7 alquila ou um grupo C5-20 arila. Exemplos de gruposfosforamidato incluem, mas não se. limitam a,OP (=0) (OCH2CH3) -N (CH3) 2, -0P (=0) (OCH2CH3)-N (i-Pr) 2 eOP (=0) (OCH2CH2CN)-N (i-Pr) 2.

Em muitos casos, os próprios substituintes podemser substituídos. Por exemplo, um grupo C1-7 alcóxi pode sersubstituído com, por exemplo, uma C1-7 alquila (tambémchamado de grupo C1-7 alquil-Ci-7 alcóxi) , por exemplo,cicloexilmetóxi, um grupo C3-2o heterociclila (também chamadode grupo C5-20 aril-Ci-7 alcóxi) , por exemplo, ftalimidoetóxi,ou um grupo C5-20 arila (também chamado de grupo C5-20 aril-C1-7 alcóxi), por exemplo, benzilóxi.

C1-5 Alquileno: 0 termo "Ci_5 alquileno", conformeaqui usado, se refere a uma fração bidentada obtida porremoção de dois átomos de hidrogênio, do mesmo átomo decarbono ou um de cada um de dois diferentes átomos decarbono, de um composto de hidrocarboneto alifático linearcom 1 a 5 átomos de carbono (a menos que especificado deoutra forma), que pode ser saturado, parcialmente insaturadoou completamente insaturado. Assim, o termo "alquileno"inclui as subclasses alcenileno, alcinileno e outrasdiscutidas abaixo.

Exemplos de grupos C1-5 alquileno saturadosincluem, mas não se limitam a, - (CH2)n_( em que n é uminteiro de 1 a 5, por exemplo, -CH2- (metileno) , -CH2CH2-(etileno, -CH2CH2CH2- (propileno) e -CH2CH2CH2CH2- (butileno) .

Exemplos de grupos C1-5 alquileno parcialmenteinsaturados incluem, mas não se limitam a -CH=CH-(vinileno) , -CH=CH=CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-,CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH=CH-CH2-.

Os grupos substituintes acima relacionados podemser substituintes em um grupo alquileno.

Inclui Outras Formas

Estão incluídas nas acima as formas iônicas, desal, solvato e protegidas bem conhecidas dessessubstituintes. Por exmeplo, uma referência a ácidocarboxilico (-COOH) também inclui a forma aniônica(carboxilato) (-C00-) , seu sal ou solvato, assim como formasprotegidas convencionais. Da mesma forma, uma referência aum grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ousolvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato,assim como formas protegidas convencionais de um grupoamino. Da mesma forma, uma referência a um grupo hidroxilatambém inclui a forma aniônica (-0") , seu sal ou solvato,assim como formas protegidas convencionais de um grupohidroxila.

Isômeros, Sais, Solvatos, Formas Protegidas e Pró-fármacos

Certos compostos podem existir em uma ou maisformas geométricas, ópticas, enantioméricas,

diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas,

tautoméricas, conformacionais ou anoméricas particulares,incluindo, mas não limitadas a, formas eis e trans, formas Ee Z, formas c, ter, formas endo e exo, formas R, S e meso,formas D e L, formas dei, formas ( + ) e (-) , formas ceto,enol e enolato, formas sin- e anti-, formas sinclinais eanticlinais, formas a e p, formas axiais e equatoriais,formas de barco, cadeira, torcida, invólucro e meia cadeia,e suas combinações, daqui por diante coletivamente chamadasde "isômeros" (ou "formas isoméricas").

Deve-se notar que, exceto conforme discutidoabaixo para formar tautoméricas, estão especificamenteexcluídas do termo "isômeros", conforme aqui usado, isômerosestruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros quedifiram nas conexões entre átomos, em vez de apenas pelaposição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência aum grupo metóxi, -OCH3, não deve ser tomada como umareferência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila,-CH2OH. Da mesma forma, uma referência a orto-clorofenilanão deve ser tomada como uma referência a seu isômeroestrutural, meta-clorofenila. Entretanto, uma referência auma classe de estruturas pode incluir formas estruturalmenteisoméricas que se encontrem dentro dessa classe (porexemplo, Ci_7 alquila inclui n-propila e isopropila; butilainclui n-, iso-, sec- e tert-butila; metoxifenila incluiorto-, meta- e para-metoxifenila).

A exclusão acima não se refere a formastautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato,como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos:ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcoolimino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitro/hidroxiazo e nitro/aci-nitro.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Deve-se notar que estão especificamente incluídosno termo "isômero" compostos com uma ou mais substituiçõesisotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer formaisotrópica, incluindo 1H, 2H (D) e 3H (T) ; C pode estar emqualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; 0 podeestar em qualquer forma isotópica, incluindo 160 e 180; eoutras.

A menos que especificado de outra forma, umareferência a um composto particular inclui todas essasformas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) suasmisturas racêmicas e outras. Métodos para a preparação (porexemplo, sintese assimétrica) e separação (por exemplo,cristalização fracionada e meios cromatográficos) dessasformas isoméricas são conhecidos na técnica ou sãoprontamente obtidos por adaptação dos métodos aquiensinados, ou métodos conhecidos, de maneira conhecida.

A menos que especificado de outra forma, umareferência a um composto particular também inclui suasformas iônicas, de sal, solvato e protegidas, por exemplo,conforme discutido abaixo.

Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular um sal correspondente do compostoativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidosem Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

Por exemplo, se o composto for aniônico ou tiverum grupo funcional que possa ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO") , então, pode-se formar um sal com umcátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequadosincluem, mas não se limitam a, ions de metais alcalinos,como Na+ e K+, cátions alcalino-terrosos, como Ca2+ e Mg2+, eoutros cátions, como Al3+. Exemplos de cátions orgânicosadequados incluem, mas não se limitam a, ion amônio (isto é,NH4+) e ions amônio substituídos (por exmeplo, NH3R+, NH2R2+,NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns ions amônio substituídosadequados são aqueles derivados de etilamina, dietilamina,dicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina,fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assimcomo aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de umion amônio quaternário comum é o N(CH3)4+.

Se o composto for catiônico ou tiver um grupofuncional que possa ser catiônico (por exemplo, -NH2 podeser -NH3+) , então, pode-se formar um sal com um ânionadequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem,mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidosinorgânicos: clorídrico, bromidrico, iodidrico, sulfúrico,sulfuroso, nitrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Exemplosde ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: acético,propiônico, succinico, glicólico, esteárico, palmitico,lático, málico, pamóico, tartárico, citrico, glucônico,ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico,aspártico, benzóico, cinâmico, pirúvico, salicilico,sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, fenilsulfônico,toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico,

etanodissulfônico, oxálico, pantotênico, isetiônico,valérico, lactobiônico e glucônico. Exemplos de ânionspolimericos adequados incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados dos seguintes ácidos polimericos: ácido tânico,carboximetil celulose.

Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular um solvato correspondente docomposto ativo. 0 termo "solvato" é aqui usado no sentidoconvencional para se referir a um complexo de soluto (porexemplo, composto ativo, sal de composto ativo) e solvente.Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientementechamado de hidrato, por exemplo, um monoidrato, um diidrato,um triidrato e outros.

Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular o composto ativo em uma formaquimicamente protegida. 0 termo "forma quimicamenteprotegida", conforme aqui usado, se refere a um composto emque um ou mais grupos funcionais reativos estejam protegidosde reações quimicas indesejáveis, isto é, estejam na formade um grupo protegido ou protetor (também conhecido comogrupo mascarado ou de mascaramento ou grupo bloqueado ou debloqueio). Com a proteção de um grupo funcional reativo,reações envolvendo outros grupos funcionais reativos nãoprotegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupoprotegido; o grupo protetor pode ser removido, normalmenteem uma etapa subseqüente, sem afetar substancialmente orestante da molécula. Veja, por exemplo, Protective Groupsin Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts, Wiley, 1999).

Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegidocomo um éter (-0R) ou um éster (-OC(=0)R), por exemplo, comoum éter t-butilico, um éter benzilico, benzidrilico(difenilmetilico) ou tritilico (trifenilmetilico) , um étertrimetilsililico ou t-butildimetilsililico, ou um ésteracetilico (-OC(=0)CH3, -OAc).

Por exemplo, um grupo aldeido ou cetona pode serprotegido como um acetal ou cetal, respectivamente, em que ogrupo carbonila (>C=0) é convertido em um diéter (>C(OR)2),por reação com, por exemplo, um álcool primário. 0 grupoaldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidróliseusando um grande excesso de água na presença de ácido.

Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido,por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, comouma metil amida (-NHCO-CH3) , uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz), uma t-butóxi amida (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc) , uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9-fluorofenilmetóxi amida (-NH-Fmoc),como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 222-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2-(fenilsulfonil) etilóxi amida (-NH-Psec), ou, em casos adequados, como um N-óxido (>N0$).

Por exemplo, um grupo ácido carboxilico pode serprotegido como um éster, por exemplo, como um éster Ci_7alquilico (por exemplo, um éster metilico, um éster t-butilico), um éster Ci_7 haloalquilico (por exemplo, um ésterC1-7 trialoalquilico) , um éster triCi_7 alquilsilil-C1_7alquilico, ou um éster C5-20 aril-Ci-7 alquilico (por exemplo,um éster benzilico, um éster nitrobenzilico), ou como umaamida, por exemplo, como uma metil amida.

Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido comoum tioéter (-SR), por exemplo, como tioéter benzilico, uméter acetamido metilico (-S-CH2NHC(=0)CH3) .

Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular o composto ativo na forma de umpró-fármaco. 0 termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, serefere a um composto que, quando metabilizado (por exemplo,in vivo), forneça o composto ativo desejado. Tipicamente, opró-fármaco é inativo, ou menos ativo que o composto ativo,mas pode apresentar propriedades vantajosas de manipulação,administração ou metabólicas.

Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres docomposto ativo (por exemplo, um éster fisiologicamenteaceitável e metabolicamente lábil) . Durante o metabolismo, ogrupo éster (-C(=0)OR) é clivado para fornecer o fármacoativo. Esses ésteres podem ser formados por esterificação,por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxilico (-C(=0)OH) no composto de origem, com, quando apropriado,proteção anterior de quaisquer outros grupos reativospresentes no composto de origem, seguido por desproteção,caso requerido. Exemplos desses ésteres metabolicamentelábeis incluem aqueles em que R é Ci_7 alquila (por exemplo,-Me, -Et), Ci-7 aminoalquila (por exemplo, aminoetila, 2-(N,N-dietilamino) etila, 2-(4-morfolino) etila), e acilóxi-Ci_7 alquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietila, porexemplo, pivaloiloximetila, acetoximetila, 1-acetoxietila,1-(1-metóxi-l-metil) etil-carboxniloxietila, 1-(benzoilóxi)etila, isopropóxi-carboniloximetila, 1-isopropóxi-carboniloxietila, cicloexil-carboniloximetila, 1-cicloexil-carboniloxietila, cicloexiloxi-carboniloximetila, 1-cicloexilóxi-carboniloxietila, (4-tetraidropiranilóxi)carboniloximetila, 1- (4-tetraidropiranilóxi)carboniloxietila, (4-tetraidropiranil) carboniloximetila e1-(4-tetraidropiranil) carboniloxietila).Da mesma forma, alguns pró-fármacos são ativadosenzimaticamente para fornecer o composto ativo, ou umcomposto que, com reação química adicional, forneça ocomposto ativo. Por exemplo, o pró-fármaco pode ser umderivado de açúcar ou outro conjugado de glicosideo, ou podeser um derivado de éster de aminoácido.

Inibição Seletiva

"Inibição seletiva" significa a inibição de umaenzima em maior medida que a inibição de uma ou mais outrasenzimas. Essa seletividade é mensurável por comparação daconcentração de um composto requerida para inibir 50% daatividade (IC50) de uma enzima contra a concentração domesmo composto requerida para inibir 50% da atividade (IC50)da outra enzima (veja abaixo). O resultado é expresso comouma razão. Se a razão for maior que 1, então, o compostotestado exibe alguma seletividade em sua ação inibitoria.

Os compostos da presente invenção exibem, depreferência, uma seletividade de mais de 3, 10, 20 ou 50contra DNA-PK com relação a PI 3-quinase.

Os compostos da presente invenção exibem, .depreferência, uma seletividade de mais de 5, 10, 50 ou 100contra DNA-PK com relação à ATM.

É preferível que os valores de IC50 usados paraavaliar a seletividade sejam determinados usando-se osmétodos descritos no WO 03/024949, que é aqui incorporadopor referência.

Preferências Adicionais

R4É preferível que R4 seja Q-Y-X.

Quando Q é -NH-C(=0)-, X é, de preferência,NRN3RN4. Também é preferível que Y seja um grupo C1-3alquileno opcionalmente substituído, mais preferivelmente umgrupo C1-2 alquileno opcionalmente substituído e, o maispref erivelmente, um grupo Ci_2 alquileno.

Quando Q é -0-, e X é NRN3RN4, então, Y é, depreferência, um grupo C1-3 alquileno opcionalmentesubstituído, mais preferivelmente um grupo Ci_2 alquilenoopcionalmente substituído e, o mais preferivelmente, umgrupo C1-2 alquileno.

Em algumas modalidades, RN3 e RN4 são, depreferência, independentemente selecionados de H e Ci_7alquila opcionalmente substituída, mais preferivelmente H eC1-4 alquila opcionalmente substituída e, o maispreferivelmente, H e C1-3 alquila opcionalmente substituída(por exemplo, metila, etila, isopropila).

Substituintes opcionais preferidos incluem, masnão se limitam a, hidróxi, metóxi, -NH2, Cs arilaopcionalmente substituída e C5_6 heterociclila.opcionalmentesubstituída.

Em outras modalidades, RN3 e RN4 formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anelheterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente substituídocom 4 a 8 átomos de anel. De preferência, o anelheterocíclico tem 5 a 7 átomos de anel. Exemplos de grupospreferidos incluem morfolino, piperidinila, piperazinila,homopiperazinila e tetraidropirrolo, com piperazinila sendoparticularmente preferida. Esses grupos podem sersubstituídos, e um grupo particularmente preferido épiperazinila opcionalmente substituída, em que osubstituinte é, de preferência, no átomo de nitrogênio 4.

Substituintes de N preferidos incluem Ci_4 alquilaopcionalmente substituída, C6 arila e acila opcionalmentesubstituídas (com um grupo Ci_4 alquila como o substituinteacila).

Z

Z é, de preferência, selecionado de S e O, quandoapropriado, e é mais preferivelmente S.

RN5 e RN6

As preferências para RN5 e RN6 podem ser as mesmasque para RN3 e RN4 acima expressas.

RN1 e RN2

Em compostos de fórmula I, quando RN1 e RN2 formam,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterociclico com 4 a 8 átomos, esse pode fazerparte de um grupo C4_2o heterociclila acima definido (excetopor um minimo de 4 átomos de anel) , que tem de conter pelomenos átomo de anel nitrogênio. É preferível que RN1 e RN2formem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um anel heterociclico com 5, 6 ou 7 átomos, maispreferivelmente 6 átomos de anel.

Anéis únicos com um átomo de nitrogênio incluemazetidina, azetidina, pirrolidina (tetraidropirrol),pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina,diidropiridina, tetraidropiridina e azepina; dois átomos denitrogênio incluem imidazolidina, pirazolidina

(diazolidina), imidazolina, pirazolina (diidropirazol) epiperazina; um nitrogênio e um oxigênio incluemtetraidrooxazol, diidrooxazol, tetraidroisoxazol,

diidroisoxazol, morfolina, tetraidrooxazina, diidrooxazina eoxazina; um nitrogênio e um enxofre incluem tiazolina,tiazolidina e tiomorfolina.

Anéis preferidos são aqueles contendo umheteroátomo além do nitrogênio e, em particular, osheteroátomos preferidos são oxigênio e enxofre. Assim,grupos preferidos incluem morfolino, tiomorfolino,tiazolinila. Grupos preferidos sem um heteroátomo adicionalincluem pirrolidino.

Os grupos mais preferidos são morfolino etiomorfolino.

Conforme acima mencionado, os próprios gruposheterociclicos podem ser substituídos; uma classe preferidade substituintes é um grupo Ci_7 alquila. Quando o grupoheterociclico é morfolino, o grupo ou grupos substituintessão, de preferência, metila ou etila e, maispreferivelmente, metila. Um único substituinte metila está,mais preferivelmente, na posição 2.

Assim como os grupos de anel único acimarelacionados, anéis com pontes ou reticulações também sãoconsiderados. Exemplos desses tipos de anéis, em que o grupocontém um átomo de nitrogênio e um de oxigênio são:<formula>formula see original document page 36</formula>

Esses são chamados de 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ila, 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ila e 7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]hept-3-ila, respectivamente.

Métodos Genéricos de Síntese

Compostos de fórmula I, em que R4 é Q-Y-X, e Q é -NH-C(=0)- podem ser representados como Fórmula 1:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Fórmula 1

Esses compostos, em que -Y-X não é C1-7 alquila,podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 2:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Fórmula 2

em que L é um grupo removível, como cloro oubromo, por reação com a amina ou tiol apropriado. Essareação pode ser realizada à temperatura ambiente, ou podeser aquecida, caso necessário.Compostos de fórmula 2 podem ser sintetizados pelareação de um composto de fórmula 3:

<formula>formula see original document page 37</formula>

Fórmula 3

com um composto de fórmula 4:

<formula>formula see original document page 37</formula>

A, Fórmula 4

na presença de uma base orgânica, por exemplo, trietilamina.

Compostos de fórmula 1, em que -Y-X é Ci_7 alquila,podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmulacom um composto de fórmula 4a:

<formula>formula see original document page 37</formula>

na presença de uma base orgânica, por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmula 3 podem ser sintetizadospor redução de um composto de fórmula 5:

<formula>formula see original document page 37</formula>

Fórmula 5

usando-se um agente redutor apropriado, por exemplo, zincoem ácido acético.

Compostos de fórmula 5 podem ser sintetizados peloacoplamento de Suzuki-Miyaura de compostos de fórmulas 6 e 7:<formula>formula see original document page 38</formula>

Fórmula 6 I' |í' j| Fórmula 7

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que X' é um grupo como bromo ou OTf. As frações deacoplamento podem ser invertidas.

Compostos de fórmula 7 podem ser sintetizados daseguinte maneira.

Compostos de fórmula 7a:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Fórmula 7a

podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 8a:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Fórmula 8a

por ciclocondensação mediante pirólise com descarboxilação.

Os compostos de fórmula 8a podem ser sintetizadosa partir de um composto de fórmula 9a:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Fórmula 9a

por reação com a amina apropriada de fórmula HNRN1RN2, em umsolvente apropriado.

O composto de fórmula 9a pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 10a:<formula>formula see original document page 39</formula>

Fórmula 10a

por reação com um derivado ácido de Meldrum de fórmula 11a:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Fórmula Ha

<formula>formula see original document page 39</formula>

em um solvente apropriado.

Compostos de fórmula 7b:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Fórmula 7b

podem ser sintetizados por reação de um composto de fórmula 8b:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Fórmula 8b

com anidrido triflico, em um solvente como DCM, na presençade uma base, como trietilamina.

Compostos de fórmula 8b podem ser sintetizados apartir de um composto de fórmula 9b:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Fórmula 9b

por substituição nucleofilica do cloreto por uma amina defórmula HNR1!*2.

O composto de fórmula 9b pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 10b:<formula>formula see original document page 40</formula>

por cloração usando-se um agente de cloração, por exemplo,POCI3. O composto de fórmula 10b pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 11b:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Fórmula 11b

por reação com malonato de dietila, ou seu equivalente,

Compostos de fórmula 7c:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Fórmula 7c

Vias para compostos de fórmula 7c são descritas noWO 03/024949 (Via de Síntese 6).

Compostos de fórmula I, em que R4 é Q-Y-X, Q é -O-, e X é selecionado de SRrepresentados como Fórmula 13:

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ou NRN3RN4 podem ser

Fórmula 13

em que X" representa SRS1 ou NRN3RN4. Esses compostos podemser sintetizados a partir de compostos de fórmula 14:Fórmula 14

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que L é um grupo removível, por exemplo, cloro ou bromo,por reação com a amina ou tiol apropriado. Essa reação podeser realizada à temperatura ambiente ou pode ser aquecida,caso necessário.

Compostos de fórmula 14 podem ser sintetizados porreação de um composto de fórmula 15:

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Fórmula 15

com um composto de fórmula 16:

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Fórmula 16

em que, se Y for não simétrico, é preferível que L não sejaBr, na presença de, por exemplo, carbonato de potássio.

Compostos de fórmula 15 podem ser sintetizados apartir de compostos de fórmula 3 usando um procedimento dediazotização-hidrólise. Esse primeiro converte o grupo aminono sal fluoroborato de diazônio, por exemplo, usando HBF4 enitrito de butila, que é, então, hidrolisado usando, porexemplo, oxido de cobre (I)-nitrato de cobre (II) aquoso.

Compostos de fórmula I, em que Q é -O-, e X é -C (=0)-NRN5RN6, podem ser representados como Fórmula 17

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Fórmula 17

em que X'" representa NRN5RN6. Esses compostos podem sersintetizados a partir de compostos de fórmula 18:

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Fórmula 18

por reação com a amina apropriada, na presença de HBTU e HOBT.

Compostos de fórmula 18 podem ser preparados apartir de compostos de fórmula 19:

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Fórmula 19

por reação com hidróxido de sódio em metanol. Os compostosde fórmula 19 podem ser sintetizados a partir de compostosde fórmula 15 por reação com um composto de fórmula 20:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Fórmula 20

na presença de, por exemplo, carbonato de potássio,Compostos da presente invenção, em que R4 é H,podem ser preparados pelo acoplamento de um ácido borônicoapropriado a um composto de fórmula 7, de maneira análoga àacima descrita.

Uso de Compostos da Invenção

A presente invenção apresenta compostos ativos,especificamente 8-aril-2-amin-4-il-quinolin-4-onas,piridopirimidina-4-onas e cromen-4-onas ativas.

0 termo "ativo", conforme aqui usado, se refere acompostos que sejam capazes de inibir a atividade de DNA-PKe inclui, especificamente, tanto compostos com atividadeintrínseca (fármacos), quanto pró-fármacos desses compostos,os próprios pró-fármacos podendo exibir pouca ou nenhumaatividade intrínseca.

Um ensaio que pode ser usado para avaliar ainibição de DNA-PK oferecida por um composto particular édescrito nos exemplos abaixo.

A presente invenção também apresenta um método deinibição de DNA-PK em uma célula, compreendendo o contato dadita célula com uma quantidade eficaz de um composto ativo,de preferência na forma de uma composição farmaceuticamenteaceitável. Esse método pode ser praticado in vitro ou in vivo.

Por exemplo, uma amostra de células (por exemplo,de um tumor) pode ser cultivada in vitro, e um compostoativo posto em contato com as ditas células, juntamente comagentes que tenham um efeito curativo conhecido, e aintensificação do efeito curativo do composto sobre essascélulas observado.

A presente invenção também apresenta compostosativos que inibem a atividade de DNA-PK, assim como métodosde inibição da atividade de DNA-PK, compreendendo o contatode uma célula com uma quantidade eficaz de um compostoativo, in vitro ou in vivo.

Compostos ativos também podem ser usados comoaditivos de cultura celular para inibir DNA-PK, por exemplo,para sensibilizar células a agentes quimioterápicosconhecidos ou a tratamentos com radiação ionizante in vitro.

Compostos ativos também podem ser usados comoparte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar seum hospedeiro candidato provavelmente se beneficiará dotratamento com o composto em questão.

A invenção também apresenta compostos ativos parauso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

Esse método pode compreender a administração a esse sujeitode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoativo, de preferência na forma de uma composiçãofarmacêutica.

0 termo "tratamento", conforme aqui usado nocontexto do tratamento de um estado, se refere genericamenteao tratamento ou terapia, de um ser humano ou animal (porexemplo, em aplicações veterinárias) , em que algum efeitoterapêutico desejado seja conseguido, por exemplo, ainibição do progresso do estado, e inclui uma redução nataxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, melhorado estado e cura do estado. O tratamento como uma medidaprofilática (isto é, profilaxia) também está incluído.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz",conforme aqui usado, se refere à quantidade de um compostoativo, ou material, composição ou forma de dosagemcompreendendo um composto ativo, que é eficaz para produziralgum efeito terapêutico desejado, proporcional a uma razãode beneficio/risco razoável.

0 termo "adjunto", conforme aqui usado, se refereao uso de compostos ativos juntamente com meios terapêuticosconhecidos. Esses meios incluem regimes citotóxicos defármacos e/ou radiação ionizante conforme usado notratamento de diferentes tipos de câncer. Exemplos deagentes anticâncer adjuntos que poderiam ser combinados comcompostos da invenção incluem, mas não se limitam a, osseguintes: agentes de alquilação: mostardas nitrogenadas,mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan,clorambucil; nitrosouréias: carmustina (BCNU), lomustina(CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina,trietilenomelamina (TEM), trietileno tiofosforamida(tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina); alquilsulfonatos; busulfan; triazinas, dacarbazina (DTIC);antimetabólitos; análogos de ácido fólico, metotrexato,trimetrexato, análogos de pirimidina, 5-fluorouracila,fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinosida(AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina; análogos de purina; 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina, eritroidroxinoniladenina(EHNA), fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina(cladribina, 2-CdA); inibidores da topoisomerase I;camptotecina, topotecan, irinotecan, rubitecan; produtosnaturais; fármacos antimitóticos, paclitaxel, alcalóides devinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina,Taxotere™ (docetaxel), estramustina, fosfato deestramustina; epipodofilotoxinas, etoposida, teniposida;

antibióticos: actinomicina D, daunomicina (rubidomicina),doxorubicina (adriamicina), mitoxantrona, idarubicina,bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C,dactinomicina; enzimas: L-asparaginase, RNAse A;

modificadores de resposta biológica; interferon-alfa, IL-2,G-CSF, GM-CSF; agentes de diferenciação: derivados de ácidoretinóico; radiossensibilizadores; metronidazol,misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol,nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina, 5-iododesoxiuridina, bromodesoxiciti-dina; complexos de coordenação de platina: cisplatina,carboplatina; antracenodiona; mitoxantrona, uréiasubstituída com AQ4N, hidroxiuréia; derivados demetilidrazina, N-metilidrazina (MIH), procarbazina;

supressor adrenocortical, mitotano (o.p'-DDD), aminoglute-timida/ citocinas; interferon (a, p, y), interleucina;

hormônios e antagonistas; adrenocorticosteróides/antagonistas, prednisona e equivalentes, dexametasona,aminoglutetimida; progestinas, caproato de hidroxiprogeste-rona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol;

estrogênios, dietilestilbestrol, etinil estradiol/equivalentes; antiestrogênio, tamoxifen; androgênios,propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes;antiandrogênios, flutamida, análogos do hormônio liberadorde gonadotropina, leuprolida; antiandrogênios nãoesteróides, flutamida; inibidores de EGFR, inibidores deVEGF; inibidores de proteassomo.

Câncer

A presente invenção apresenta compostos ativos quesão agentes anticâncer ou adjuntos para o tratamento decâncer. Aqueles versados na técnica são prontamente capazesde determinar se um composto candidato trata ou não umestado canceroso para qualquer tipo de célula particular,isoladamente ou em combinação.

Exemplos de cânceres incluem, mas não se limitama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas,câncer gastrointestinal, câncer de intestino, câncer decólon, carcinoma de mama, carcinoma ovariano, câncer depróstata, câncer testicular, câncer de figado, câncer derim, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer decérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanomae leucemias.

Qualquer tipo de célula pode ser tratado,incluindo, mas não limitados a, de pulmão, gastrointestinal(incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamário) ,ovariano, próstata, figado (hepático), rim (renal), bexiga,pâncreas, cérebro e pele.

O tratamento anticâncer acima definido pode seraplicado como a única terapia ou pode envolver, além docomposto da invenção, cirurgia ou radioterapia ouquimioterapia convencional. Essa quimioterapia pode incluiruma ou mais das seguintes categorias de agentesantitumorais:

(i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, conforme usados emoncologia médica, como agentes de alquilação (por exemplo,cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida,mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucil, busulfan,temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo,gemcitabina e antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinaarabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumorais (porexemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina,doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina,mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentesantimitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca, comovincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, etaxóides, como taxol e taxotere e inibidores depoloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo,epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida, amsacrina,topotecan e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos, como antiestrogênios(por exemplo, tamoxifen, fulvestrant, toermifeno,raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (porexemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato deciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (porexemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina),progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol),inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5*-redutase, comofinasterida;

(iii) agentes antiinvasão (por exemplo, inibidoresda familia da c-Src quinase, como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido dePatente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamio} tiazol-5-carboxamida (dasatinib,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), einibidores de metaloproteinase, como marimastat, inibidoresda função receptores do ativador de uroquinase plasminogênioou anticorpos para heparanase);

(iv) inibidores da função de fator de crescimento,por exemplo, esses inibidores incluem anticorpos para ofator de crescimento e anticorpos para o receptor do fatorde crescimento (por exemplo, o anticorpo anti erbB2trastuzumab [HerceptinT], o anticorpo anti-EGFR panitumumab,o anticorpo anti erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e quaisqueranticorpos para fator de crescimento ou para receptor defator de crescimento apresentados por Stern et al. Criticaireviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29);esses inibidores também incluem inibidores de tirosinaquinase, por exemplo, inibidores da familia do fator decrescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosinaquinase da familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinib,ZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazollin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (Cl1033), inibidores da tirosina quinase erbB2, como lapatinib,inibidores da familia do fator de crescimento dehepatócitos, inibidores da familia do fator de crescimentoderivado de plaquetas, como imatinib, inibidores deserina/treonina quinases (por exemplo, inibidores dasinalização Ras/Raf, como inibidores da farnesiltransferase, por exemplo, sorafenib (BAY 43-9006)),inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKTquinases, inibidores da familia do fator de crescimento dehepatócitos, inibidores do c-kit, inibidores de abi quinase,inibidores do receptor de IGF (fator de crescimento do tipoinsulina) quinase; inibidores de aurora quinase (porexemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235,MP529, VX-528 e ZX39459) e inibidores de quinase dependentesde ciclina, como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;

(v) agentes antiangiogênicos, como aqueles queinibem os efeitos do fator de crescimento endotelialvascular (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimentode células endoteliais vasculares bevacizumab (Avastin T) einibidores de tirosina quinase de receptor de VEGF como4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4 -ilmetóxi) quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 do WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l -ilpropóxi) quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 no WO00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SU11248(sunitinib; WO 01/60814), compostos como os apresentados nosPedidos de Patentes Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035,WO 97/32856 e WO 98/13354, e compostos que atuem por outrosmecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função deintegrina avb3 e angiostatina));

(vi) agentes de lesão vascular, comoCombretastatina A4 e compostos apresentados nos Pedidos dePatentes Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias anti-sentido, por exmeplo, aquelasdirigidas aos alvos relacionados acima, como ISI 2503, umanti-ras anti-sentido;

(viii) abordagens de terapia genética, incluindo,por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes,como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagensde GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionado agene), como aquelas que usam citosina desaminase, timidinaquinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, eabordagens para aumentar a tolerância do paciente aquimioterapia ou radioterapia, como terapia genética pararesistência a múltiplos fármacos; e

(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, porexemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar aimunogenicidade de células tumorais de pacientes, comotransfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina4 ou fator estimulador de colônias de macrófagos, abordagenspara diminuir a energia de células T, abordagens usandocélulas imunes transfectadas, como células dendríticastransfectadas com citocina, abordagens usando linhagens decélulas tumorais transfectadas com citocina e abordagensusando anticorpos antiidiotipicos.

Administração

0 composto ativo ou composição farmacêuticacompreendendo o composto ativo pode ser administrado a umsujeito por qualquer via de administração conveniente, quersistêmica, quer periférica, ou em qualquer sitio de açãodesejado, incluindo, mas não limitados a, oral (por exemplo,por ingestão), tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica,intranasal, ocular, bucal e sublingual), pulmonar (porexemplo, por terapia de inalação ou insuflação usando, porexemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ounariz), retal, vaginal, parenteral, por exemplo, porinjeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular,intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal,intra-espinhal, intracapsular, subcapsular, intra-orbital,intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide e intra-esternal; por implante de umdepósito, por exemplo, subcutâneo ou intramuscular.

0 sujeito pode ser um eucarioto, um animal, umanimal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, umacobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murideo (porexemplo, um camundongo), canino (por exemplo, um cão),felino (por exemplo, um gato), eqüino (por exemplo, umcavalo), um primata, simio (por exemplo, um macaco ou mono),um macaco (por exemplo, sagüi, babuino), um mono (porexemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um serhumano.

Formulações

Embora seja possível para o composto ativo seradministrado isoladamente, é preferível apresentá-lo comouma composição farmacêutica (por exemplo, formulação)compreendendo pelo menos um composto ativo, conforme acimadefinido, juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes,excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores,preservativos, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis ououtros materiais bem conhecidos por aqueles versados natécnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ouprofiláticos.

Assim, a presente invenção também apresentacomposições farmacêuticas, conforme acima definidas, emétodos de preparação de uma composição farmacêuticacompreendendo a misturação de pelo menos um composto ativo,conforme acima definido, juntamente com um ou mais veículos,excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores ou outrosmateriais farmaceuticamente aceitáveis, conforme aquidescrito.

0 termo "farmaceuticamente aceitável", conformeaqui usado, se refere a compostos, materiais, composiçõese/ou formas de dosagem que sejam, dentro do âmbito de umjulgamento médico seguro, adequados para uso em contato comtecidos de um sujeito (por exemplo, ser humano) semtoxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outroproblema ou complicação, proporcional a uma razão debeneficio/risco razoável. Cada veículo, excipiente e outrostambém têm de ser "aceitável" no sentido de ser compatívelcom os outros ingredientes da formulação.

Veículos, excipientes e outros adequados podem serencontrados em textos farmacêuticos padronizados, porexemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição,Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.

As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária e podem serpreparadas por métodos bem conhecidos na técnica defarmácia. Esses métodos incluem a etapa de colocação emassociação o composto ativo com o veículo que constitui ümou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulaçõessão preparadas por colocação em associação uniforme e íntimao composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidosfinamente divididos ou ambos e, então, caso necessário,modelagem do produto.

As formulações podem estar na forma de líquidos,soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes,comprimidos, trociscos, grânulos, pós, cápsulas, sachês,pílulas, ampolas, supositórios, pessários, ungüentos, géis,pastas, cremes, sprays, névoas, espumas, loções, óleos,bolus, eletuários ou aerossóis.

Formulações adequadas para administração oral (porexemplo, por ingestão) podem ser apresentadas como unidadesdistintas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, cada umacontendo uma quantidade predeterminada do composto ativo;como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em umlíquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida deóleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; como umbolus; como um eletuário; ou como uma pasta.

Pode-se preparar um comprimido por meiosconvencionais, por exemplo, compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios.Comprimidos podem ser preparados por compressão em umamáquina adequada do composto ativo em uma forma de livreescoamento, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturadocom um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona,gelatina, goma-arábica, sorbitol, tragacanto,

hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (porexemplo, . lactose, celulose microcristalina, hidrogêniofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato demagnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amidoglicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada); agentes tensoativos oudispersantes ou umectantes (por exmeplo, lauril sulfato desódio); e preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoato demetila, p-hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico).Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem emuma máquina adequada de uma mistura do composto em póumedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidospodem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem serformulados para proporcionar uma liberação lenta oucontrolada do composto ativo usando-se, por exemplo,hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis parafornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidospodem opcionalmente receber um revestimento entérico paraproporcionar a liberação em partes do intestino além doestômago.

Formulações adequadas para administração tópica(por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal esublingual) podem ser formuladas como um ungüento, creme,suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossolou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreenderum emplastro ou um curativo, como uma bandagem ou adesivoimpregnado com compostos ativos e opcionalmente um ou maisexcipientes ou diluentes.

Formulações adequadas para administração tópica naboca incluem trociscos compreendendo o composto ativo em umabase com sabor, normalmente sacarose e goma-arábica outragacanto; pastilhas compreendendo o composto ativo em umabase inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma-arábica; e colutórios compreendendo o composto ativo em umveiculo liquido adequado.

Formulações adequadas para administração tópica noolho incluem colírios, em que o composto ativo estádissolvido ou em suspensão em um veiculo adequado,particularmente um solvente aquoso para o composto ativo.

Formulações adequadas para administração nasal, emque o veiculo é um sólido, incluem um pó grosseiro com umtamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 acerca de. 500 microns, que é administrado da maneira que seconsome rapé, isto é, por rápida inalação através dapassagem nasal a partir de um recipiente do pó mantidopróximo ao nariz. Formulações adequadas em que o veiculo éum liquido para administração, por exemplo, como spraynasal, gotas nasais ou por administração de aerossol por umnebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do compostoativo.

Formulações adequadas para administração porinalação incluem aquelas apresentadas como um spray deaerossol de uma embalagem pressurizada, com o uso de umpropelente adequado, como diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido decarbono ou outros gases adequados.

Formulações adequadas para administração tópicapela pele incluem ungüentos, cremes e emulsões. Quandoformulado em um ungüento, o composto ativo pode seropcionalmente empregado com uma base de ungüento parafinicaou miscivel em água. Alternativamente, os compostos ativospodem ser formulados em um creme com uma base de creme deóleo em água. Caso desejado, a fase aquosa da base de cremepode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de umálcool poliidrico, isto é, um álcool com dois ou mais gruposhidroxila, como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol,sorbitol, glicerol e polietileno glicol e suas misturas. Asformulações tópicas podem desejavelmente incluir um compostoque intensifique a absorção ou penetração do composto ativoatravés da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos dessesintensificadores da penetração dérmica incluemdimetilsulfoxido e análogos relacionados.

Quando formulada como uma emulsão tópica, a faseoleosa pode opcionalmente compreender apenas umemulsificador (também conhecido como emulgente) ou podecompreender uma mistura de pelo menos um emulsificador comuma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura, quanto umóleo. De preferência, inclui-se um emulsificador hidrofilicojuntamente com um emulsificador lipofilico que aja como umestabilizador. Também é preferível incluir tanto um óleo,quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ousem estabilizador(es) compõem a chamada cera emulsificante,e a cera, juntamente com o óleo e/ou gordura, compõe achamada base de ungüento emulsificante que forma a fasedispersada oleosa das formulações de creme.

Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequadosincluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcoolmiristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato desódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para aformulação se baseia em conseguir as propriedades cosméticasdesejadas, pois a solubilidade do composto ativo na maioriados óleos provavelmente usados em formulações de emulsãofarmacêutica pode ser muito baixa. Assim, o creme deve ser,de preferência, um produto não gorduroso, que não manche elavável, com consistência adequada para evitar vazamentos detubos ou outros recipientes. Podem-se usar ésteresalquílicos mono- ou dibásicos, de cadeia linear ouramificada, como diisoadipato, estearato de isocetila,diéster propileno glicólico de ácidos graxos de coco,miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato deisopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ouuma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida comoCrodamol CAP, os três últimos sendo ésteres preferidos.Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação,dependendo das propriedades requeridas.

Alternativamente, podem-se usar lipidios deelevado ponto de fusão, como parafina macia branca e/ouparafina liquida ou outros óleos minerais.

Formulações adequadas para administração retalpodem ser apresentadas como um supositório com uma baseadequada, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ouum salicilato.

Formulações adequadas para administração vaginalpodem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes,géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo, alémdo composto ativo, veiculos que sejam conhecidos na técnicacomo apropriados.

Formulações adequadas para administraçãoparenteral (por exemplo, por injeção, incluindo cutânea,subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica)incluem soluções para injeções estéreis, livres depirógenos, isotônicas aquosas e não aquosas, que podemconter antioxidantes, tampões, preservativos,

estabilizadores, bacteriostáticos' e solutos que tornem aformulação isotônica com o sangue do receptor desejado; esuspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluiragentes de suspensão e agentes espessantes, e lipossomos ououtros sistemas de microparticulas que sejam projetados paradirecionar o composto a componentes sangüíneos ou um ou maisórgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para usonessas formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio,Solução de Ringer ou Injeção de Ringer Lactato. Tipicamente,a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1ng/mL a cerca de 10 p.g/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/mLa cerca de 1 pg/mL. As formulações podem ser apresentadas emrecipientes lacrados de dose única ou de múltiplas doses,por exemplo, ampolas é frascos, e podem ser armazenadas emum estado secado por congelamento (liofilizado) que requeiraapenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo,água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções esuspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas apartir de pós estéreis, grânulos e comprimidos. Asformulações podem estar na forma de lipossomos ou outrossistemas de micropartículas que sejam projetados paradirecionar o composto ativo a componentes sangüíneos ou umou mais órgãos.

Dosagem

Deve-se notar que dosagens apropriadas doscompostos ativos e de composições compreendendo os compostosativos podem variar de paciente para paciente. Adeterminação da dosagem ótima em geral envolve o equilíbriodo nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ouefeito colateral deletério dos tratamentos da presenteinvenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de váriosfatores, incluindo, mas não limitados a, a atividade docomposto particular, a via de administração, o momento daadministração, a taxa de excreção do composto, a duração dotratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usadosem combinação, e idade, sexo, peso, estado, saúde geral ehistória patológica pregressa do paciente. A quantidade decomposto e a via de administração dependem, em últimainstância, do julgamento do médico, embora, em geral, adosagem seja> para atingir concentrações locais no sitio deação que consigam o efeito desejado, sem causar efeitoscolaterais prejudiciais ou deletérios substanciais.

A administração in vivo pode ser efetuada em umadose, continua ou intermitentemente (por exemplo, em dosesdivididas a intervalos apropriados) no decorrer dotratamento. Métodos para determinação dos meios, e dosagem deadministração mais eficazes são bem conhecidos por aquelesversados na técnica e variarão com a formulação usada paraterapia, a finalidade da terapia, a célula alvo que estásendo tratada e o sujeito que está sendo tratado.Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas, como nivel de dose e o padrão sendo selecionados pelo médicoatendente.

Em geral, uma dose adequada do composto ativo estána faixa de cerca de 100 [iq a cerca de 250 mg por quilogramade peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto ativoé um sal, um éster, pró-fármaco ou outro, a quantidadeadministrada é calculada com base no composto de origem e,portanto, o peso real a ser usado é proporcionalmenteaumentado.

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir são apresentados apenas parailustrar a presente invenção e não pretendem limitar oâmbito da invenção, conforme aqui descrita.

Acrônimos

Por razões de conveniência, muitas fraçõesquimicas são representadas usando-se abreviações bemconhecidas, incluindo, mas não limitadas a, metila (Me) ,etila (Et), n-propila (nPr), isopropila (iPr) , n-butila(nBu), tert-butila (tBu) , n-hexila (nHex), cicloexila(cHex), fenila (Ph), bifenila (biPh), benzila (Bn), naftila(naph), metóxi (MeO), etóxi (EtO), benzoila (Bz) e acetila(Ac) .

Por razões de conveniência, muitos compostosquímicos são representados usando-se abreviações bemconhecidas, incluindo, mas não limitadas a, metanol (MeOH),etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metil etil cetona(MEK), éter ou éter dietilico (Et20) , ácido acético (AcOH),diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácidotrifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF),tetraidrofurano (THF) e dimetilsulfoxido (DMSO).

Detalhes Experimentais Genéricos

As substâncias quimicas foram compradas na AldrichChemical Company, Lancaster Synthesis Ltd e Acros Organics(Fisher Scientific UK Ltd). O THF era recém destilado desódio/benzofenona. O metanol e etanol foram destilados demagnésio/iodo. O DCM foi secado por destilação sobrepentóxido de fósforo. A acetona foi secada por destilaçãosobre hidreto de cálcio. Todos os solventes não usadosimediatamente foram armazenados sobre crivos moleculares (4Â, glóbulos de 3 - 5 mm), sob nitrogênio. DMF anidro foiobtido na Aldrich em garrafas SureSeal™. A trietilamina foisecada por destilação sobre hidreto de cálcio e armazenadasobre hidróxido de potássio, sob nitrogênio.

A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizadausando-se folhas de aluminio pré-revestidas com gel desilica Merck 6OF254, que foram subseqüentemente secadas evisualizadas usando-se luz ultravioleta de ondas curtas (254nm) ou por tratamento com ninidrina ou ácido sulfúrico,então, vanilina. A cromatografia de coluna "flash" foirealizada a média pressão usando-se gel de silica Davisil(4063 um).

Os pontos de fusão foram determinados usando-se umaparelho Stuart Scientific SMP3 e são não corrigidos. Osespectros de ressonância magnética nuclear (NMR) 1H e 13Cforam obtidos usando-se um espectrômetro Bruker SpectrospinAC 300E (XH 300 MHz ou 13C 75 MHz) ou um espectrômetro BrukerSpectrospin AC 500E (XH 500 MHz ou 13C 125 MHz) . Osdeslocamentos químicos são relatados em partes por milhão(S) a jusante de tetrametilsulfona usando-se picos desolvente residuais como padrões internos. As multiplicidadessão indicadas por s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q(quarteto) , m (multipleto) ou br (larga) ou suascombinações. Espectros de LC/MS foram obtidos usando-se uminstrumento Micromass Platform operando em modo deeletropulverização de íons positivos ou negativos. Aseparação foi conseguida usando-se uma coluna C18 (50 x 4,6mm; Supelco Discovery ou Waters Symmetry) e uma eluição degradiente de 15 minutos com ácido fórmico a 0,05% e metanol(10 - 90%). Os espectros IR foram registrados em um Bio-RadFTS 3000MX diamond ATR como uma amostra pura.

Síntese de Intermediários-Chave

(i) Ester 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (6)

(a) Dibenzotiofen-4-ol (i)

A uma solução resfriada (-78°C) de dibenzotiofeno(20,8 g, 113 mmoles) em THF anidro (400 mL) , adicionou-setert-butil litio (1,7 M em pentano; 100 mL, 170 mmoles). Amistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 hora e,então, deixada aquecer a temperatura ambiente e agitadaassim durante 16 horas. A mistura foi, então, resfriada a0°C, e se adicionou brometo de etilmagnésio (1 M em THF; 170mL, 170 mmoles) à mistura de reação âmbar em uma correntelenta, mediante uma cânula. A reação foi novamente deixada àtemperatura ambiente, após o que foi agitada assim duranteminutos. Um condensador de refluxo foi fixado aorecipiente de reação antes de se borbulhar oxigênio atravésda solução durante 40 minutos. A mistura foi, então, agitadadurante mais 1 hora, antes de ser cuidadosamente vertidasobre gelo picado e acidifiçada a pH 3 com HC1 concentrado.

A mistura foi, então, extraida usando-se acetato de etila (3x 80 mL) . Os extratos orgânicos foram, então, tratados comsolução de hidróxido de sódio a 3 M até se atingir pH 10. Acamada aquosa básica foi separada, acidificada a pH 3 comHC1 a 2 M, o que causou a precipitação de um sólido oleoso.

Esse foi dissolvido em éter dietilico (150 mL), secadousando-se MgS04, filtrado e concentrado a vácuo e, então,recristalizado de etanol:água (1:1) (250 mL) , para fornecerum sólido cor de couro que correspondia ao composto dotitulo (21,6 g, 96%) e não requeria purificação adicional,m/z (LC-MS, ESP), TR = 3.64 min., (M+H) 201.1.

(b) 4-Metóxi-dibenzotiofeno (ii)

A uma solução de bienzotiofen-4-ol (i) (14,2 g,71,0 mmoles) em acetona (500 mL) , adicionaram-se carbonatode potássio em pó (14,72 g, 106,5 mmoles) e iodeto de metila(4,43 mL, 71 mmoles) . A mistura foi aquecida ao refluxo eagitada assim durante 16 horas. A mistura foi, então,resfriada e filtrada através de um chumaço de Celite™. Ofiltrado resultante foi concentrado a vácuo para fornecer umresíduo oleoso, que foi diluido em diclorometano (100 mL) elavado com NaOH a 1 M e solução de salmoura saturada. Acamada orgânica foi secada usando-se MgS04, filtrada econcentrada a vácuo para fornecer um sólido cor de couro quecorrespondia ao composto do titulo e que foi usado semnenhuma purificação adicional. (15,2 g, 100 %) m/z (LC-MS,ESP), TR = 4,22 min., (M+H) = 215,1.

(c) 4-Metóxi-l-nitro-dibenzotiofeno (iii)

4-Metóxi-dibenzotiofeno (ii) (4,3 g, 20,0 mmoles)foi dissolvido em ácido acético glacial (60 mL), e seadicionou a essa solução ácido nitrico fumegante (3,37 mL)gota a gota, assegurando que a temperatura da mistura não seelevasse acima de 25°C. A suspensão amarela foi agitadadurante mais 45 minutos antes de ser cuidadosamente vertidaem água (200 mL) e agitada durante 15 minutos. O sólidoamarelo foi removido por filtração e lavado completamentecom quantidades copiosas de água e, então, hexanos. Oresiduo assim obtido foi, então, secado em um forno a vácuopara fornecer o composto do titulo como um sólido amarelo,que foi usado sem nenhuma purificação adicional. (5,19 g, 97%) m/z (LC-MS, ESP), TR = 4,15 min., (M+H) = 260,1.

(d) 1-Nitro-dibenzotiofen-4-ol (iv)

Cloridrato de piridina sólido (1 kg, 8,7 moles)foi adicionado a 4-metóxi-l-nitro-dibenzotiofeno (iii)(35,44 g, 187 mmoles), e a reação foi bem misturada antes doaquecimento a 165°C com agitação continua. A mistura foimantida assim durante 8 h, resfriada, diluída com água (500mL) e extraída em diclorometano (3 x 200 mL) . Adicionou-sesolução de hidróxido de sódio a 3 M ao extrato orgânico, atéprecipitar um sólido escuro da solução. O filtrado foiremovido, e o licor foi acidificado a pH 1 usando HC1concentrado. O sólido amarelo brilhante resultante que seformou com a acidificação foi, então, removido porfiltração, lavado com água e secado para fornecer o compostodo titulo, que era adequadamente puro para ser usado semnenhuma purificação adicional. (35,44 g, 77%) m/z (LC-MS,ESP), RT = 3,69 min., (M+H) = 246,2, (M-H) = 244,1.

(e) Ester 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (6)

A uma suspensão resfriada (-5°C) de 1-nitro-dibenzotiof en-4-ol (iv) (5,37 g, 22,0 mmoles) emdiclorometano (75 mL) , adicionou-se trietilamina (9,20 mL,66,00 mmoles), o que causou a solubilização completa dasuspensão. A essa mistura, adicionou-se, então, anidridotrifluorometanossulfônico (5,85 mL, 33,00 mmoles) gota agota com uma seringa. A mistura foi agitada a essatemperatura durante 1 hora e, então, vertida sobre gelopicado. O gelo foi deixado derreter, e a mistura foiextraida usando-se CH2C12 (3 x 20 mL). As camadas orgânicascombinadas foram, então, secadas (MgS04) , filtradas econcentradas a vácuo para fornecer um óleo âmbar suave, quefoi eluido. através de um chumaço de silica (CH2CI2 puro),para fornecer o composto do titulo em uma formaadequadamente pura para ser usada sem nenhuma purificaçãoadicional. (8,30 g, 99%) m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,40 min.,não ionizou.

(f) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzotiofeno (7)

Um balão seco e limpo foi carregado com éster 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácido trifluoro-metanossulfônico (6) (250 mg, 0,66 mmoles), bis(pinacolato)diboro (185 mg, 0,73 mmoles), acetato de potássio (390 mg,3,98 mmoles), PdCl2 (dppf) (27 mg, 0, 033 imoles) e dppf (19mg, 0,033 mmoles) sob argônio. O balão foi evacuado sobvácuo e inundado com argônio três vezes. Adicionou-sedioxano (20 mL) , e a mistura de reação foi agitada a 90Cdurante 12 horas. A mistura de reação foi diluida com DCM(100 mL) , e a camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua (3 x 30 mL), salmoura (1 x 30 mL), secada (Na2S04) , e osolvente foi evaporado a vácuo para fornecer o ésternitroboronato (7), que foi usado sem purificação adicional.

(ii) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12)

<formula>formula see original document page 68</formula>

(a) Dibenzofurano-4-ol (7)

n-BuLi (120 mL, 300 mmoles) foi adicionado a umasolução de dibenzofurano (27,4 g, 163 mmoles) em THF seco a-78°C. A reação foi lentamente aquecida a 40°C e agitadadurante 18 h. A reação foi, então, resfriada a -5°C, e seadicionou MeMgBr (100 mL, 300 mmoles) gota a gota. Depois decompletada a adição, a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Instalou-se um condensador derefluxo com borbulhador, e se borbulhou oxigênio através dareação durante 4 h, durante as quais a reação foi lentamenteaquecida a 40C. A continuação da borbulhação de oxigênio nãoaumentou o progresso da reação. A reação foi finalizadavertendo-se cuidadosamente a mistura de reação em gelo. 0 pHfoi ajustado a 3 pela adição de HC1 concentrado, e o produtofoi extraido em DCM. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se DCM/EP (6:4) como eluente.

Depois da evaporação, algum dibenzofurano não reagido tambémfoi isolado (13 g, 47%). 0 produto (10,9 g, 59 mmoles, 36%)foi obtido como um sólido branco. Rf = 0,18 (DCM-EP 6:4);p.f.: 102 °C; Àmax (EtOH) /nm 234; IR (cm-1) 3258, 3049, 1635,1603, 1477, 1436, 1347, 1309, 1245, 1189, 1158; XH RNM, (300MHz, CDC13) 8 5, 40 (1H, s, OH) , 7,05 (1H, d, Jh2-h3 = 8 Hz, H-3), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,47-7,56 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz) ;13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô 111, 84, 112, 79, 113, 95, 121, 00,122,97, 123,72, 124,63 (Cq), 125,90 (Cq), 127,26, 141,35(Cq) , 144,31 (Cq) , 156, 04 (Cq) ; MS (EI) m/z 184,0 M+; HRMScalculado para Ci2H802 [M+H]+ 184,0519, encontrado 184,0517.

(b) 4-Metóxi-dibenzofurano (8)

Carbonato de potássio (1,4 g, 10,11 mmoles) eiodeto de metila (0,42 mL, 6,74 mmoles) foram adicionados auma solução de dibenzofuran-4-ol (1,24 g, 6,74 mmoles) emacetona (65 mL) . A reação foi aquecida ao refluxo e agitadadurante 18 h. Com o resfriamento, a mistura de reação foisucessivamente lavada com hidróxido de sódio a 1 M, água esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e, então, concentrada para fornecer oproduto (1,33 g, 6,74 mmoles, 100%) como uma agulha branca,que foi usada sem purificação adicional: Rf = 0,37 (AcOEt-EP1:19); p.f.: 49-50 °C; Àmax (EtOH)/nm 279; IR (cm-1) 3054,2839, 1900, 1633, 1496, 1451, 1423, 1330, 1309, 1267, 1188,1089, 931, 893, 782, 737; XH RNM, (300 MHz, CDC13) 5 4,03(3H, s, OCH3) , 6,94 (1H, d, Jh2-h3 = 8 Hz,-H-3), 7,26 (1H, t,J = 8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7 Hz),7,54 (1H, d, J = 7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d,J = 8 Hz) ; 13C RNM, (75 MHz, CDC13) õ 56,11 (OCH3) , 109,31,111,96, 112,82, 120,85, 122,86, 123,46, 124,43 (Cq), 125,72(Cq), 127,21, 145, 20 (Cq), 145, 63 (Cq), 156, 04 (Cq) ; MS (EI)m/z 199,1 M+; HRMS calculado para Ci3Hi0O2 [M+H]+ 199, 0754,encontrado 199,0754.

(c) 4-Metóxi-l-nitro-dibenzofurano (9)

A uma solução de 4-metóxi-dibenzofurano (3,15 g,15,89 mmoles) em ácido acético glacial (50 mL), adicionou-seácido nitrico fumegante (2,6 mL, 63, 50 mmoles) gota a gota.

A reação foi mantida a 20°C durante a adição, e se agitoudurante 3 h. Ao completar, a mistura de reação foi vertidacuidadosamente sobre água gelada; o pH foi ajustado a 7 pelaadição de hidróxido de sódio a 1 M, e o produto foi extraidoem DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e, então, concentrada. 0 residuo foipurificado por cromatografia flash usando-se acetato deetila/EP (1:19) como eluente. O primeiro composto a sair dacoluna foi 4-metóxi-3-nitro-dibenzofurano (270 mg, 1,11mmoles, 7%), então, o composto do titulo (1,85 g, 7,62mmoles, 48%) foi obtido como um sólido de cor creme: Rf =0,13 (EtOAc-EP 1:19); p.f.: 155-156 °C; Àmax (EtOH)/nm 239;IR (cm-1) 3092, 2917, 2851, 2042, 1876, 1630, 1568, 1506,1438, 1396, 1342, 1297, 1274, 1239, 1205, 1159, 1129, 1091,1002, 938, 888, 831, 812, 738, 676; 1H RNM, (300 MHz, CDC13)5 4, 06 (3H, s, OCH3), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, t, J=8 Hz), 7,36 (2H, m) , 8,17 (1H, d, J = 8 Hz), 8,63 (1H, d,J = 8 Hz); 13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô 56,81 (OCH3) , 107, 53,111,81, 120,50 (Cq), 121,14 (Cq), 122,27, 123,71, 126,32,129,55, 136,29 (Cq), 145,20 (Cq), 150,53 (Cq), 157,02 (Cq) ;

MS (EI) m/z 243, 1 M+; HRMS calculado para Ci3H9N04 [M+H]243,0526, encontrado 243,0528.

(d) 1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (10)

4-Metóxi-l-nitro-dibenzofurano (2 g, 8,22 imoles)foi aquecido a 150°C durante 18 h em cloridrato de piridina(17 g) . Deixou-se a reação resfriar a 90°C, e 20 mL de águaforam adicionados. Com o resfriamento, o produto foiextraído em DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e, então, concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se DCM comoeluente. O produto (1,88 g, 8,22 mmoles, 100%) foi obtidocomo um sólido amarelo: Rf = 0,13 (AcOEt-EP 1:4); p.f.: 175°C; (EtOH)/nm 239; IR (cm-1) 1626, 1577, 1487, 1442,1273, 1240, 1197, 1153, 1076, 1016, 983, 912, 817; XH RNM,(300 MHz, CDCI3) ô 6,35 (1H, s, OH), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz),7,42 (1H, m, J = 8 Hz) , 7,56 (2H, m) , 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz); 13C RNM, (75 MHz, CDC13) 5111,69, 112,56, 120,85 (Cq), 121,56 (Cq), 122,57, 124,00,126,72, 129,83, 136,30 (Cq), 143,98 (Cq), 146,79 (Cq),156, 99 (Cq) ; MS (EI) m/z 229, 1 M+; HRMS calculado paraCi2H7N04 [M+H]+ 229, 0370, encontrado 229, 0369.

(e) Ester 1-nitro-dibenzofuran-4-llico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (11)

1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (3,01 g, 13,36 imoles)foi solubilizado em DCM (50 mL) , resfriado a -40°C, e seadicionou trietilamina (5,5 mL, 40 mmoles). Após 5 min.,adicionou-se anidrido triflico (3,45 mL, 20 mmoles) gota agota à mistura de reação. A temperatura da mistura de reaçãofoi mantida sob -30°C durante a adição. Após 3 h, a misturade reação foi lavada com uma solução saturada de carbonatode sódio (50 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL) . A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporadapara fornecer um sólido marrom. Esse sólido foi purificadoem um tampão de silica usando-se DCM/EP (6:4) como eluente,para fornecer o composto do titulo (4,536 g, 12,56 mmoles,94%) como um sólido branco: Rf = 0,33 (DCM-EP 1:4); p.f.:102-103 °C; Xmax (EtOH)/nm 243; IR (cm-1) 1643, 1572, 1528,1488, 1427, 1348, 1317, 1246, 1209, 1132, 1068, 981, 921,828, 792, 742, 700; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 7,39 (1H, m) ;7, 55 (1H, d, J = 8 Hz); 7,65 (2H, m) ; 8,20 (1H, d, J = 8Hz); 8,51 (1H, d, J = 8 Hz) ; 13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô112,35, 117,12 (CF3), 119, 49, 120, 55 (CF3) , 120, 75, 121, 38(CF3) , 122,81 (CF3) , 124, 92, 126, 60, 131,24, 137, 88 (Cq) ,142,32 (Cq), 148,21 (Cq), 157,99 (Cq); MS (EI) m/z 361,1 M+;

HRMS calculado para Ci3H6F3N06S [M+H]+ 360, 9862, encontrado360,9861.

(f) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12)Em um tubo Schlenk, bis(pinacolato)diboro (3,075mg, 12,11 imoles) e acetato de potássio (1,17 g, 18,16mmoles) foram solubilizados em dioxano (10 mL) edesgaseifiçados. Concomitantemente, 4-0-triflato de 4-hidróxi-l-nitro-dibenzofurano (2,186 g, 6,05 mmoles),PdCl2dppf (247 mg, 0,30 mmoles) e dppf (167 mg, 0,30 mmoles)foram solubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados. Assoluções foram misturadas no tubo Schlenk, agitadas eaquecidas a 110°C durante 18 h. Com o resfriamento,adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foi lavada com água (20mL), então, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash usando seDCM/EP (6:4) como eluente e efetuando um gradiente nadireção de DCM/AcOH (98:2) para recuperar todo o produto queatingia a coluna. O produto foi concentrado e lavado comcarbonato de sódio (3 x 20 mL) para remover o ácido acético.Após a evaporação, o produto (1,783 mg, 5,26 mmoles, 87%)foi recristalizado em DCM e obtido como cristais amarelos:Rf = 0,30 (AcOEt-EP 1:49); p.f.: 185 °C; Âmax (EtOH)/nm 347;IR (cm-1) 2981, 1701, 1624, 1597, 1521,1474, 1447, 1369,1329, 1309, 1192, 1172, 1137, 1043, 979, 883, 852, 818, 785,754, 732, 663; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 1,48 (12H, s, 4 XCH3) , 7,46 (1H, t, J = 6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 6 Hz) , 7,76(1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,19 (1H, d, J =9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 9 Hz); 13C RNM, (125 MHz, CDC13) ô24, 82 (4 X CH3) , 84, 78 (2 X Cq-O) , 112,14, 118,07 (Cq) ,118,61, 120,29 (Cq), 123,42, 125,82, 129,47, 133,50, 144,81(Cq) , 157, 33 (Cq) , 161,39 (Cq) ; MS (EI) m/z 339, 2 M+; HRMScalculado para Ci8Hi8BN05 [M+H]+ 339, 1273, encontrado339,1270.

(iii) Síntese de 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a] pirimidin-4-ona (17)

(a) 2,9-Diidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (14)

Uma mistura de éster bis-(2,4,6-tricloro-fenilico)de ácido malônico (17,33 g, 37,5 mmoles) e 3-hidróxi-2-amino-piridina (13) (4,12 g, 37,5 mmoles) dissolvido embromobenzeno (37 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3horas. Com o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada,e o sólido foi lavado com etanol. O sólido foi solubilizadoem NaOH a 1 M, e gotas de AcOH foram adicionadas paraprecipitar o produto como um sólido amarelo pálido (6,53 g).

Rendimento = 98%. p.f.: 320°C (degradação): Rf = 0,11,MeOH: DCM (3:17) ; UV: Àmax = 252 nm; IR: (cm-1) 2862, 1688,1564, 1374, 1295, 1102, 783; XH RNM, (DMSO, 300 MHz), ô(ppm) : 5,22 (1H, s, CH-3) , 7,12 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7), 7,27 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8,43 (1H, d, Jh6-h7 =7 Hz, Haroma-6) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm): 103, 25,116,46, 117,05, 119,03, 143,97, 148,82, 157,26, 157,50.(b) 2-Cloro-9-hidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (15)

Em um balão de fundo redondo, 2,9-diidróxi-pirido[2,1-a] pirimidin-4-ona (14) (1,07 g, 6,0 mmoles) foidissolvido em oxicloreto fosforoso (7,5 mL) . Essa soluçãofoi aquecida ao refluxo durante 48 horas. Com oresfriamento, a mistura de reação foi cuidadosamente vertidaem água gelada (100 mL) e ajustada a pH 7 pela adição de umasolução saturada de carbonato de sódio. A camada aquosa foiextraida com diclorometano. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer umsólido marrom. Esse sólido foi purificado por cromatografiaflash usando-se diclorometano como eluente, para fornecer ocomposto do titulo como um sólido branco (712 mg) .

Rendimento = 60%. p.f.: 162°C; Rf = 0,34, MeOH:DCM (1:19);

Especificação de Massa: (m/z) 196,93 [M+l]+ (Tr = 4,67 min.,12 min., gradiente); UV: Àmax = 210 nm; IR: (cm-1) 3103,1684, 1630, 1511, 1458, 1297, 1105; XH RNM, (CDC13, 300MHz), ô (ppm) : 6,4 (1H, s, CH-3) , 7,11 (1H, t, Jh6-h7 = V Hz,Haroma-7), 7,25 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8,51 (1H, d,Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-6) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm):103,25, 116,46, 117,05, 119,03, 143,97, 148,82, 157,26,157,50.

(c) 9-Hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido_[2,1-a]pirimidin-4-ona (16)

Em um balão de fundo redondo, 2-cloro-9-hidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (15) (141,7 mg, 0,721 mmoles)e morfolina (314 \iL, 3, 605 mmoles) foram dissolvidos emetanol (5 mL) . Essa solução foi aquecida ao refluxo durante18 horas com agitação vigorosa. Com o resfriamento, osolvente foi evaporado. 0 sólido bruto amarelo foirecristalizado em etanol, fornecendo 173,8 mg de cristaisbrancos. Rendimento - 97%. p.f.: 245°C; Rf = 0,27, MeOH:DCM(1:19); Especificação de Massa: (m/z) 248,08 [M+l]+(Tr =4,92 min., 12 min. gradiente); UV: Xmax = 267 nm; IR: (cm-1)3302, 1690, 1644, 1551, 1427, 1224, 1110; XH RNM, (CDC13,500 MHz), ô (ppm) : 3,56 (4H, m, N-CH2-morfolina) , 3,75 (4H,m, 0-CH2-morfolina) , 5,55 (1H, s, CH-3) , 6,80 (1H, t, . Jh6-h? =7 Hz, Haroma_7), 7,02 (1H, dd, Jh7-hs = 8 Hz, Jh6-hs = 1/3 Hz,Haroma-8), 7,33 (1H, S, OH) , 8,37 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-h8= 1,3 Hz, Haroma-6) ; 13c RNM, (CDC13, 125 MHz), ô (ppm): 45,27,67,02, 82,16, 113,46, 114,18, 119,05, 143,00, 147,51,159,00, 161,00.

(d) 9-Triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (17)

Em um balão de fundo redondo com três gargalos eum termômetro, 9-hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (16) (2,11 g, 8,54 mmoles) foi solubilizadoem DCM (70 mL) , resfriado a -30°C, e se adicionoutrietilamina (3,572 mL, 25,63 mmoles). Após 5 minutos,adicionou-se anidrido triflico (2,101 ml, 12,81 mmoles),solubilizado em 10 mL de DCM, gota a gota à mistura dereação durante 30 minutos, mediante um funil de adição. Atemperatura da mistura de reação foi mantida abaixo de -20°Cdurante a adição. Após 3 horas, a mistura de reação foilavada com uma solução saturada de Na2CC>3 (50 mL) e extraidacom DCM (3 x 30 mL) . A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e evaporada para fornecer um sólidomarrom. Esse sólido foi purificado por cromatografia flashusando-se diclorometano como eluente, para fornecer ocomposto do titulo como um sólido laranja (2,91 g) .

Rendimento = 90%. p.f.: 146 - 147°C; Rf = 0,42; MeOH:DCM(1:19); Especificação de Massa: (m/z) 380,16 {M+l]+(Tr =3,34 min., 12 min., gradiente); UV: Xmax = 271 nm; IR: (cm-1)1705, 1644, 1551, 1189, 1112, 939, 769; XH RNM, (CDC13, 300MHz), ô (ppm) : 3,56 (4H, m, N-CH2-morfolina) , 3,71 (4H, m,0-CH2-morfolina) , 5,53 (1H, s, OH-3) , 6,80 (1H, t, Jh6-h7 = 7HZ, Haroma-7), 7,4 6 (1H, dd, Jh7-h8 = 8 HZ, Jh6-h8 = 1,3 Hz,Haroma-8), 8,79 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1,3 Hz, Haroma-6); 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), 8 (ppm): 45, 19, 66, 87, 81, 76,110,16, 112,61, 116,85, 121,10, 125,34, 127,86, 128,13,141,46, 145,79, 158,07, 160,42.

(iv) Sintese de 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)

(a) 5-(Bis-metilsulfanil-metileno)-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (18)

Em um balão de 250 mL com dois gargalos, formou-seuma solução bem agitada de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4 , 6-diona(12) (ácido de Meldrum) (4,09 g, 28,4 mmoles) em DMSO (14mL) . Adicionaram-se trietilamina (7,92 mL, 56,8 mmoles) edissulfeto de carbono (1,71 mL, 28,4 mmoles) a essa misturaem rápida sucessão. A mistura foi, então, agitadavigorosamente durante 1 hora à temperatura ambiente, antesde ser resfriada em um banho de gelo. Iodometano (3,54 mL,56,8 mL) foi lentamente adicionado à mistura de reação comresfriamento (banho de gelo). Quando a adição foicompletada, a mistura de reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e foi agitada durante mais 4 horasantes de ser diluida com água gelada (25 mL) . Arranhando-sea mistura, o produto precipitou, que foi filtrado e lavadocom gasolina. O produto foi obtido como um sólido amarelo(2,76 g) e era suficientemente puro para uso em reaçõessubseqüentes. Rendimento = 45%. p.f.: 118°C (literatura28:116-118 °C); IR: (cm-1) 3728, 1668, 1373, 1302, 1264, 1199;1R RNM, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 1,54 (6H, s, 2CH3) , 2,58(6H, s, 2CH3-S); 13C RNM, (CDCI3, 75 MHz), ô (ppm): 21,86,27,22, 103,32, 160,33, 194.

(b) 5-[2-Bromoanilino-(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-diona (19)

Em um balão de fundo redondo de 10 mL comresfriador e borbulhador de nitrogênio, malonato deisopropilideno bismetiltiolideno (18) (900 mg, 3,63 mmoles)e 2-bromoanilina (15) (624 mg, 3,63 mmoles) foramdissolvidos em 2, 2, 2-trifluoroetanol (3,6 mL) . A mistura foiagitada e aquecida ao refluxo durante 22 horas. Com oresfriamento, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foirecristalizado de metanol para fornecer o composto do titulocomo cristais brancos (1,192 g) . Rendimento = 88%. p.f.:159°C; Rf = 0,31, DCM; IR: (cm-1) 2990, 1706, 1653, 1535,1370, 1199; UV: Àmax = 313 nm; 1H RNM, (CDC13, 300 MHz), ô(ppm) : 1,69 (6H, s, 2CH3) , 2,15 (3H, s,CH3-S), 7,18 (1H, dt,Jh4-h5 = 8 Hz, Jh4-h6 = 2 Hz, Haroma-4), 7,35 (2H, m, Haroma-5 eHaroma~6) , 7,61 (1H, dd, Jh3-H4 = 8 Hz, Jh3-H5 = 1?2 Hz, Haroma-3), 12,51 (1H, s, N-H) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm):18,75, 26,48, 87,54, 103,32, 120,45, 127,78, 128,46, 129,48,133,57, 136,91, 163,87, 178,70.

(c) 5-[(2-Bromo-anilino)-morfolin-4-il-metileno] -2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (20)

Em um balão de fundo redondo de 10 mL comresfriador e borbulhador de nitrogênio, 5-[2-bromoanilino-(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-diona (19) (234 mg,0, 629 mmoles) e morfolina (110 \XL, 1,257 mmoles) foramdissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL) . A mistura foiagitada e aquecida ao refluxo durante 18 horas. Com oresfriamento, os solventes foram evaporados. O residuo foirecristalizado de metanol para fornecer o composto do titulocomo cristais brancos (0,124 g). Rendimento = 50%. p.f.: 212- 213°C; Rf = 0,05;- DCM; IR: (cm-1) 1627, 1342, 1305, 1100,1Q22, 934; UV: Àmax = 241 nm; 1H RNM, (CDC13, 300 MHz), ô(ppm): 1,77 (6H, s, 2CH3) , 3,24 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-Nmorfolina), 3,66 (4H, t, = 5 Hz, 2CH2-0 morfolina), 7,18(2H, m, Haroma-4 e Haroma-6) , 7,40 (1H, t, Jhs-h6 = 8 Hz, Haroma-5), 7,69 (1H, dd, Jh3-h4 = 8 Hz, Jh3-h5 = 1,4 Hz, Haroma-3) , 9,62(1H, s, N-H) ; 13C RNM, (CDCI3, 75 MHz), ô (ppm) : 26, 83,51,14, 65,62, 87,54, 102,84, 120,45, 127,15, 128,92, 129,03,134,48, 138,46, 164,92, 178,70.

(d) 8-Bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)

Em um tubo Schlenk, 5-[(2-bromo-anilino)-morfolin-4-il-metileno]-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (20)(103,3 mg, 0,2513 mmoles) foi dissolvido em éter difenilico(0,7 mL). A mistura foi agitada e aquecida ao refluxodurante 4 horas. Com o resfriamento, adicionou-se éter depetróleo. O produto foi coletado por sucção. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-sediclorometano/metanol (95:5) como eluente. O produto foiobtido como um óleo marrom (65,1 mg). Rendimento = 84%. Rf =0,25, MeOH:DCM (1:19); Especificação de Massa: (m/z) 310,98[M+l]+(Tr = 5,24 min., 12 min., gradiente); IR: (cm-1) 3395,2959, 2849, 1617, 1577, 1487, 1421, 1384, 1327, 1263, 1229,1188, 1152, 1111, 1066, 999, 902, 785; UV: Àmax = 254 nm; XHRNM, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 3,72 (4H, t, Jab = 5 Hz,2CH2-N morfolina), 3,75 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-0morfolina), 5,95 (1H, s, H-3), 7,04 (1H, t, JHe-H7 = 8 Hz,Haroma-6), 7,69 (1H, dd, JH6-H7 = 8 Hz, JH5H7 = 1,3 HZ, Haroma-7),8,09 (1H, d, JH5-H6 = 8 Hz, Haroma-5) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz),ô (ppm): 46,35, 66,59, 92,50, 114,53, 123, 123,50, 124,73,134,45, 138, 156,06, 172,6.

(v) Síntese de 9-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (23)<formula>formula see original document page 81</formula>

(a) 9-(1-Nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (22)

Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboròlan-2-il) dibenzotiofeno (7) (983 mg, 2,8imoles) e carbonato de césio (2, 705 mg, 8,3 imoles) foramsolubilizados em THF (8 mL) . Borbulhou-se argônio nasolução, que foi sonicada durante 15 minutos.

Concomitantemente, 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (6) (1,154 g, 3, 045 mmoles) e PdCladppf(112,7 mg, 0,138 mmoles) foram solubilizados em THF (8 mL) .

Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. As soluções foram misturadas entre si no tuboSchlenk, agitadas e aquecidas a 80°C durante 18 horas. Com oresfriamento, adicionou-se DCM (20 mL). A solução foi lavadacom água (20 mL), então, secada sobre sulfato de magnésio eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flashusando-se acetato de etila/DCM (1:1) como eluente. Depois daevaporação, o produto foi obtido como um sólido amarelo(1,168 g) . Rendimento = 92%. Rf = 0,37; AcOEt: DCM (1:1);

Especificação de Massa: (m/z) 459, 3 [M+l] + (Tr = 4,69 min.).

(b) 9-(l-Amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (23)

Em um balão de fundo redondo, 9-(l-nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (17) (618,8 mg, 1,351 imoles) foi posto em suspensão emAcOH (10 mL). Adicionou-se pó de zinco (883, 3 mg, 13,51mmoles) a essa solução, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite™, lavada sucessivamente com metanol (4 x50 mL) e DCM (4 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi agitadocom água (100 mL) , e se adicionou amônia aquosa (25 mL) àsolução. 0 precipitado resultante foi coletado porfiltração. O residuo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. O produto foi obtido como um sólido amarelo(575, 3 mg). Rendimento = 99%. Rf = 0,36; AcOEt: DCM (1:1);Especificação de Massa: (m/z) 429,47 [M+l]+(Tr = 4,17 min.).

(vi) Síntese de 8-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)

<formula>formula see original document page 82</formula>

(a) 2-Morfolin-4-il-8-(l-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinolin-4-ona (24)

Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzotiofeno (6) (983 mg, 2,768mmoles) e carbonato de césio (2,705 g, 8,3047 mmoles) foramsolubilizados em THF (8 mL) . Borbulhou-se argônio nasolução, que foi sonicada durante 15 minutos.Concomitantemente, 8-brorno-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (941,4 mg, 3, 045 mmoles) e PdCl2dppf (112,7 mg, 0,138mmoles) foram solubilizados em THF (8 mL). Borbulhou-seargônio na solução, que foi sonicada durante 15 minutos. Assoluções foram misturadas entre si no tubo Schlenk, agitadase aquecidas a 80°C durante 18 horas. Com o resfriamento,adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foi lavada com água (20mL) , então, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash usando-seacetato de etila/DCM (1:1) como eluente. Depois daevaporação, o produto foi obtido como um sólido amarelo(255, 5 mg). Rendimento = 20%. Rf = 0,24, AcOEt: DCM (1:1);

Especificação de Massa: (m/z) 4,58,4 [M+l]+(Tr = 5,33 min.).

(b) 8-(l-Amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)

Em um balão de fundo redondo, 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinoliln-4-ona (24) (365mg, 0, 798 mmoles) foi posto em suspensão em AcOH (5 mL) . Póde zinco (5.223, 3 mg, 7,98 mmoles) foi adicionado a essasolução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. A mistura de reação foi filtrada atravésde Celite™, lavada sucessivamente com metanol (4 x 25 mL) eDCM (4 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foramevaporadas sob pressão reduzida. 0 residuo foi agitado comágua (50 mL), e se adicionou amônia aquosa (15 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado por

filtração. O residuo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. O produto foi obtido como um sólido amarelo(291,3 mg). Rendimento = 85,4%. Especificação de Massa:(m/z) 428,4 [M+l]+ (Tr = 3,83 min.).(vii) Síntese de 9-(l-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morflin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (27)

<formula>formula see original document page 84</formula>

(a) 9-(l-Nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (26)

Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12) (500 mg, 1,47mmoles) e carbonato de potássio (480 mg, 3,69 imoles) foramsolubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados.

Concomitantemente, 9-O-triflato de 9-hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (17) (466 mg, 1,23 mmoles)e Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,06 mmoles) foram solubilizados emdioxano (10 mL) e desgaseifiçados. As soluções forammisturadas entre si em um recipiente de microondas, que foicolocado no reator de microondas a 180°C durante 30 min. Como resfriamento, adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foilavada com água (20 mL), então, secada sobre sulfato demagnésio e evaporada. O resíduo foi triturado em metanolquente, e o produto (375 mg, 0,85 mmoles, 69%) foi filtradocomo um sólido marrom: Rf = 0,51 (AcOEt) ; p.f.: 262 °C; Àmax(EtOH)/nm 268; IR(cm_1) 1706, 1673, 1631, 1599, 1541, 1511,1430, 1338, 1306, 1230, 1194, 1116, 1070, 1028, 999, 975,860; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 3,26 (4H, m, 2 x N-CH2-morfolina), 3,47 (4H, m, 2 x 0-CH2-morfolina) , 5,57 (1H, s,H-3), 7,03 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, H-7), 7,44 (1H, t, J = 7Hz), 7,58 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,86 (1H, d, J =7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8 Hz) , 9,10(1H, d, J = 8 Hz, H-6) ; 13C RNM, (125 MHz, CDC13) ô 44,41 (2x CH2-N-morfolina) , 66, 32 (2 x CH2-0-morfolina) , 81,09 (C-3), 111,58, 112,05, 119,26, 120,67, 123,89, 126,28, 127,57,128,32, 128,76, 128,95, 130,01, 138,39, 142,88, 143,92,148,48, 154,66, 157,04 (Cq), 158,67 (Cq), 160,28 (Cq); MS(EI) m/z 443,.35 M+; HRMS calculado para C24H19N4O5 [M+H] +443,1350, encontrado 443,1352.

(b) 9-(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (27)

Em um balão de fundo redondo, 9-(l-nitro-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (26) (300 mg, 0,68 mmoles) foi posta em suspensão emAcOH (5 mL). Pó de zinco (445 mg, 6,8 mmoles) foi adicionadoa essa solução, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite e lavada sucessivamente com metanol (4 x50 mL) e DCM (4 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi agitadocom água (100 mL) , e se adicionou amônia aquosa (25 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado porfiltração. Esse sólido foi purificado por cromatografiaflash usando-se AcOEt como eluente, para fornecer o compostodo titulo (269 mg, 0,65 mmoles, 96%) como um sólido branco:Rf = 0,32 (AcOEt); p.f.: 294 °C; Àmax (EtOH)/nm 238; IR (cm"1)3340, 3224, 2937, 2872, 2258, 1697, 1637, 1623, 1543, 1493,1440, 1373, 1309, 1258, 1234, 1191, 1150, 1109, 1073, 999,909, 856, 776; 1H RNM, (300 MHz, MeOD) ô 3,36 (4H, m, 2 x N-CH2-morfolina), 3,52 (4H, m, 2 x 0-CH2-morfolina) , 6,72 (1H,d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7 Hz) , 7,31-7,47 (5H, m) ,7,90 (2H, m) , 8,90 (1H, d, J = 7 Hz); 13C RNM, (75 MHz,MeOD) ô 46, 23 (2 x CH2-N-morfolina) , 68, 02 (2 x CH2-0-morfolina), 110,44, 112,78, 114,57, 122,46, 124,53, 125,58(Cq) , 127, 53, 128, 01, 131, 81, 133, 58, 138, 88, 145, 06 (Cq) ,150,82 (Cq), 156,70 (Cq), 156,90 (Cq), 161,68 (Cq), 162,11(Cq) ; MS (EI) m/z 413,19 M+; Análise calculada para 0,86 molC24H2oN403 + 0, 14 mol MeOH: C, 69, 48, H, 4,99, N, 13,41,Encontrado: C, 69,22, H, 4,79, N, 13,38; HRMS calculada paraC24H2iN403 [M+H]+ 413, 1608, encontrado 413, 1609.

(viii) Síntese de 9-(l-amino-dibenzofuran-4-il) -2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (29)

<formula>formula see original document page 86</formula>

(a) 2-Morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il) -lH-quinolin-4-ona (28)

Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12) (500 mg, 1,47mmoles) e carbonato de potássio (480 mg, 3,69 mmoles) foramsolubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados.Concomitantemente, 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (380 mg, 1,23 mmoles) e Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,06 mmoles)foram solubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados. Assoluções foram misturadas entre si em um recipiente demicroondas, que foi colocado no reator de microondas a 180°Cdurante 30 min. Com o resfriamento, adicionou-se DCM (20itiL) . A solução foi lavada com água (20 mL) , então, secadasobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se AcOEt/EP (8:2)como eluente, para fornecer o composto do titulo (303 mg,0,74 imoles, 60%) como um sólido amarelo: Rf = 0,67 (AcOEt) ;p.f.: 247 °C; Àmax (EtOH)/nm 251; IR (cm"1) 3421, 2852,2360, 2333, 1614, 1573, 1500, 1435, 1429, 1348, 1309, 1233,1199, 1152, 1124, 1039, 991, 917, 866, 823; XH RNM, (300MHz, CDC13) ô 3,04 (4H, m, 2 x CH2-N-morfolina), 3,54 (4H, m,2 x CH2-0-morfolina) , 5,92 (1H, s, H-3), 7,19-7,45 (2H, m),7,51-7,58 (2H, m) , 7, 65-7, 70 (2H, m) , 8,31 (2H, m) , 8,67(1H, d, J = 7 Hz); MS (EI) m/z 442,29 M+; HRMS calculadopara C25H20N3O5 [M+H]+ 442, 1397, encontrado 442, 1398.

(b) 8-(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29)

Em um balão de fundo redondo, 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinolin-4-ona (28) (290 mg,0,66 mmoles) foi posta em suspensão em ácido acético (5 mL).Pó de zinco (430 mg, 6,58 mmoles) foi adicionado a essasolução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. A mistura de reação foi filtrada atravésde Celite e, então, lavada sucessivamente com metanol (4 x25 mL) e DCM (4 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi agitadocom água (50 mL) , e se adicionou amônia aquosa (15 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado porfiltração. 0 resíduo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. 0 produto (246 mg, 0,60 mmoles, 91%) foi obtidocomo um óleo marrom: Rf = 0,44 (AcOEt) ; Àmax (EtOH)/nm 315;IR (cm-1) 1708, 1572, 1374, 1278, 1190, 1116, 1049, 1010,931, 880, 827, 748, 722, 688, 688; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô3,11 (4H, m, 2 x CH2-N-morfolina) , 3,58 (4H, m, 2 x CH2-0-morfolina), 5,98 (1H, s, H-3), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,51 (3H, m) , 7, 52-7, 68 (3H, m) , 8,05 (1H, t, J = 8 Hz) ,8,67 (1H, d, J = 8Hz); 13C RNM, (75 MHz, MeOD) ô 48, 02(2 xCH2-N-morfolina) , 67, 44 (2 x CH2-0-morfolina) , 111,94,112,63, 122,96, 125,05, 125,57, 127,63, 127,87, 131,55,132,68, 135,32, 146,21, 156,79; MS (EI) m/z 412,25 M+; HRMScalculada para C25H22N303 [M+H]+ 412, 1656, encontrado412,1654.

(ix) Síntese de 9-(1-Hidróxi-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (31)

<formula>formula see original document page 88</formula>

Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (23) (137,2 mg, 0,32 mmoles) foi posta em suspensão emetanol (15 mL) . HBF4 (664 ^L, 4,81 mmoles) foi adicionadogota a gota à temperatura ambiente. Depois de agitar durante15 minutos, a mistura de reação se tornou uma solução clara,que foi resfriada a 0°C, e se adicionou nitrito t-butila(76,1 \iL, 0,64 mmoles) . Após 30 minutos, a mistura de reaçãofoi diluida com éter (25 mL) . Formou-se um precipitado, quefoi filtrado, então, lavado com éter (2x5 mL) e secado.

Esse sólido foi adicionado a uma solução de nitrato cúprico(23, 193 g, 96 mmoles) em água (500 mL) contendo oxidocuproso (45,78 mg, 0,32 mmoles) e agitado durante 1 hora àtemperatura ambiente. A solução aquosa foi filtrada parafornecer um sólido marrom. O residuo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol/DCM (2:98) comoeluente. O subproduto devido à desaminação foi isolado a umrendimento de 17% (22,5 mg). O produto foi obtido como umsólido amarelo (26,3 mg). Rendimento = 19%. Especificação deMassa: (m/z) 430,3 [M+l]+ (Tr = 4,23 min.).

(x) Sintese de 8-(1-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (33)

<formula>formula see original document page 89</formula>

(a) 2-Morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il) -l-benzopiran-4-ona (32)

A uma solução de l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12, 0,30 mmoles,0, 10 g) em dioxano anidro (2 mL) , adicionaram-se éster 2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-l-benzopiran-8-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (0,24 mmoles, 0,091 g, veja WO03/024949), carbonato de potássio (0,6 mmoles, 0,083 g) etetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,015 mmoles, 0,018 g).O recipiente de reação foi fechado e aquecido sob ainfluência de radiação de microondas (140°C, 10 minutos,ajuste de baixa absorção). Ao completar, a mistura de reaçãofoi filtrada através de um chumaço fino de silica, e a tortafoi lavada com CH2C12. Os solventes foram, então, removidosa vácuo para fornecer um resíduo sólido marrom claro (0,13

g, 100%), que foi usado sem purificação adicional, m/z 443,4[M+H] (Tr = 4,76 min.).

(b) 8-(l-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (33)

A uma solução de 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il)-l-benzopiran-4-ona (32, 2,5 mmoles, 1,11g) em ácido acético (50 mL) , adicionou-se poeira de zinco(25 mmoles, 1,64 g) por partes durante dez minutos. Amistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 2h, após as quais foi filtrada através de um chumaço deCelite™, que foi lavado com metanol (20 mL) e CH2C12 (20mL). Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer umapasta semifluida, que foi, então, diluida com hidróxido deamônia (30 mL) , e o sólido resultante foi removido porfiltração. O residuo foi purificado por cromatografia flash(Si02) usando-se MeOH:CH2Cl2 - 1:99 como eluente, parafornecer o produto desejado (75%) em forma analiticamentepura. m/z 413,5 [M+H]+ (Tr = 4,27 min.).

EXEMPLO 1: Síntese paralela a partir de 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (17)<formula>formula see original document page 91</formula>

Um ácido borônico apropriado (0,395 mmoles) ecarbonato de potássio (109,3 mg, 0,7914 mmoles) foramintroduzidos em um tubo de carrossel. O balão foi evacuado epurgado com argônio. Essa operação foi realizada 3 vezes. Emum tubo Schlenk, 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (17) (100 mg, 0,2638 mmoles, por tubo decarrossel) foi solubilizado em dioxano (2 mL, por tubo decarrossel). Borbulhou-se argônio na solução, que foisonicada durante 15 minutos. Em outro tubo Schlenk,tetraquis (trifenilfosfina) paládio (15,2 mg, 0,013 mmoles,por tubo de carrossel) foi solubilizado em dioxano (2 mL,por tubo de carrossel). Borbulhou-se argônio na solução, quefoi sonicada durante 15 minutos. 2 mL de cada solução forammisturados entre si no tubo de carrossel, agitados eaquecidos a 95°C durante 48 horas. Com o resfriamento, asolução foi filtrada através de uma coluna de extração defase sólida Radleys Discovery Technologie de 500 mg desilica, que foi colocada em um sistema de purificaçãoparalela de haste. A coluna foi lavada com acetato de etila(20 mL) e coletada como Fase 1. A coluna foi, então, lavadacom diclorometano/metanol (85:15) (20 mL) e coletada comoFase 2. Ambas as fases foram verificadas quanto ao produtomediante LC/MS. Em alguns casos, a fase 2 continha apenasimpurezas, em outros casos, ambas as fases foram combinadase evaporadas. Dependendo do produto, a purificação foiefetuada por HPLC ou por cromatografia flash.

<table>table see original document page 92</column></row><table>

Resultados de NMR

34a: 1ti NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 3,36 (4H, m, N-CH2-morfolina); 3,56 (4H, m, 0-CH2-morfolina) ; 5,64 (1H, s, CH-3); 7,01 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7, 45-7, 49 (2H, m) ;7, 56-7, 57 (2H, m) ; 7, 79-7, 62 (1H, m) ; 7, 86-7, 89 (1H, dd) ;8,19-8,23 (2H, m); 9,04 (1H, dd).

13C-NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 44, 83 (CH2-N- morfolina);66,84 (CH-O-morfolina); 81,37 (CH-3); 112,47 (CH-7); 121,69;122,10; 122,92; 124,62; 124,85; 127,39; 128,27; 128,91;132,41; 134,77; 135,88; 136,36; 137,54; 139,60; 140,13;148,84; 159,38 (Cq); 160,54 (C=0).

34b: 1H NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 3,35 (4H, t, N-CH2-morfolina); 3,54 (4H, t, 0-CH2-morfolina) ; 5,66 (1H, s, CH-3); 7,08 (1H, t, Jh6-h7 = 7Hz, Haroma-7); 7,38-7,51 (4H, m,Haroma-dibenzofurano) ; 7,67 (1H, dd, ÜV7-h8 = 7,6 Hz, Jh6-hs =1,3 Hz, Haroma-8) 7,94 (1H, dd, J = 7 Hz, J= 1,6 Hz, Haroma-dibenzofurano) 8,01-8,05 (2H, m, Haroma-dibenzofurano) ; 9,06(1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1,3 Hz, Haroma-6) .

13C-NMR, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 44, 80 (CH2-N-morf olina) ;66,80 (CH-O-morfolina); 81,37 (CH-3); 111,98; 112,65,121,14, 121,75, 122,76; 123,31; 124,38; 124,89; 127,80;128,03; 129,28; 131,42; 138,06; 156,30; 159,48; 160,69.21c: XH NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 3,42 (4H, m, N-CH2-raorfolina); 3,56 (4H, m, 0-CH2-morfolina) ; 5,40 (1H, s, CH-3); 6,87 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7,26-7, 83 (10H, m,Haroma-bifenil e Haroma-8); 8,87 (1H, dd, Jh6-h? = 7,1 Hz, Jh6-hs= 1,6 Hz, Haroma-6) .

EXEMPLO 2: Síntese paralela a partir de 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)

<formula>formula see original document page 93</formula>

Um ácido borônico apropriado (0,486 mmoles) ecarbonato de potássio (269,2 mg, 1,946 mmoles) foramintroduzidos em um tubo de carrossel. O balão foi evacuado epurgado com argônio. Essa operação foi realizada 3 vezes. Emum tubo Schlenk, 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (100 mg, 0,324 mmoles, por tubo de carrossel) foisolubilizado em dioxano (2 mL, por tubo de carrossel) .Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. Em outro tubo Schlenk, tetraquis (trifenilfosfina)paládio (18,7 mg, 0,016 mmoles, por tubo de carrossel) foisolubilizado em dioxano (2 mL, por tubo de carrossel) .Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. 2 mL de cada solução foram misturados entre si notubo de carrossel, agitados e aquecidos a 95°C durante 48horas. Com o resfriamento, a solução foi filtrada através deuma coluna de extração de fase sólida Radleys DiscoveryTechnologie de 500 mg de sílica, que foi colocada em umsistema de purificação paralela de haste. A coluna foilavada com acetato de etila (20 mL) e coletada como Fase 1.A coluna foi, então, lavada com diclorometano/metanol(85:15) (20 mL) e coletada como Fase 2. Ambas as fases foramverificadas quanto ao produto mediante LC/MS. Em algunscasos, a fase 2 continha apenas impurezas, em outros casos,ambas as fases foram combinadas e evaporadas. Dependendo doproduto, a purificação foi efetuada por HPLC ou porcromatografia flash.

<table>table see original document page 94</column></row><table>

Resultados de NMR 35a: 1H-NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 2,93 (4H, t, J = 5Hz, CH2-N morfolina), 3,57 (4H, t, J = 5 Hz, CH2-0morfolina), 5,67 (1H, s, H-3), 7,34 (t, 1H, J = 8 Hz,Haroma), 7, 42-7, 74 (m, 8H, Haroma), 8,15-8,23 (m, 2H, Haroma) ,8,33 (d, 1H, J = 8 Hz, Haroma) .

13C NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 46, 94 (CH2-N morfolina),66,22 (CH2-0 morfolina), 93,44 (CH-3), 122,38 (CH), 122,46(CH), 123, 30 (CH), 123, 43 (CH), 124, 62 (CH), 125,29 (CH) ,125,80 (CH), 126,86 (CH), 127,69 (CH), 127,93 (CH), 131,22(CH) , 132, 56 (CH), 135, 60 (CH), 135,81 (CH), 137,41 (CH) ,139, 75 (CH), 140, 74 (CH), 154, 24 (C4=0), 178, 86 (C2) .35b: XH NMR, (CDC13, 300 MHz) , ô (ppm) : 2,93 (4H, s, N-CH2-morfolina); 3,50 (4H, s, 0-CH2-morfolina) ; 5,69 (1H, s, CH-3); 7,19-7,45 (6H, m, Haroma-dibenzof urano e Haroma-7); 7,64(1H, S, Haroma-8) 7,95 (3H, m, Haroma-dibenzofurano) ; 8,30 (1H,s, Haroma— 6) .

13C-NMR, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 46, 87 (CH2-N- morfolina);66,27 (CH-O- morfolina); 92,17 (CH-3); 112,10; 121,44;121,80; 123,43; 123,92; 124,42; 125,82; 126,67; 128,49;129,11; 133,84; 136,04; 153,32; 154,44; 156,31; 178,93.

EXEMPLO 3: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzotiofen-1-il] acetamidas (36)

<formula>formula see original document page 95</formula>

Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (9) (152,7 mg, 0, 356 mmoles) foi solubilizada em DMAseco (4,5 mL) . Trietilamina (109,3 \xL, 0, 784 mmoles) ecloreto de cloroacetila (31,03 |o,L, 0, 392 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) doproduto de reação foram adicionadas a cada um dos 9 tuboscontendo uma amina diferente (3 eq. ) em uma estação detrabalho de estufa. As misturas de reação foram agitadas emparalelo à temperatura ambiente durante 18 horas. Cada tubofoi diluído com a quantidade minima de metanol (max. 1,5 mL)e transferido para um frasco de LC/MS. Todos os frascos deLC/MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória parapurificação.

<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>

EXEMPLO 4: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzotiofen-1-i1] propionamidas (37)

<formula>formula see original document page 97</formula>

Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4ona (23) (127 mg, 0,296 imoles) foi solubilizada em DMA seco(4 mL) . Trietilamina (90,8 uL, 0, 652 mmoles) e cloreto de 3-bromopropionila (32,8 [XL, 0, 326 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 8 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq. ) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluído com aquantidade mínima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.

<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>

EXEMPLO 5: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-l,4-diidro-quinolin-8-il)-dibenzotiofen-l-il]acetamidas (38)

<formula>formula see original document page 98</formula>

Em um balão de fundo redondo, 8-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(153,9 mg, 0,36 mmoles) foi solubilizada em DMA seco (4,5mL) . Trietilamina (110,3 jiL, 0, 696 mmoles) é cloreto decloroacetila (31,5 (J,L, 0, 396 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 9 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq.) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluido com aquantidade minima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação. <table>table see original document page 99</column></row><table>

EXEMPLO 6: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-l,4,4a,8a-tetraidro-quinolin-8-il)-dibenzotiofen-1-il] propionamidas (39)

<formula>formula see original document page 99</formula>Em um balão de fundo redondo, 8-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(79,2 mg, 0,185 mmoles) foi solubilizada em DMA seco (3 mL).Trietilamina (56,8 |a,L, 0, 407 mmoles) e cloreto de 3-bromopropionila (20,5 (J.L, 0, 204 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 6 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq. ) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluído com aquantidade minima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.

<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>

EXEMPLO 7: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzofuran-1-il] acetamidas (40)

<formula>formula see original document page 101</formula>

9 - (1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4- il -pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona (27) (191 mg, 0,46 imoles) foisolubilizada em DMA seco (3,5 mL) . Trietilamina (129 |JL,0,92 imoles) e cloreto de cloroacetila (40 jj.L, 0,51 imoles)foram adicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 7 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq. ) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluído com a quantidade minima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.

<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>

EXEMPLO 8: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-

il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzofuran-1-il] propionamidas (41)

<formula>formula see original document page 102</formula>

9 - (l-Amino-dibenzofuran-4-il) -2-morf olin-4- il -pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (27) (147 mg, 0,36 mmoles)foi solubilizada em DMA seco (3 mL) . Trietilamina (99 jjX,0,71 mmoles) e cloreto de 3-cloropropionila (37 |j,L, 0,39mmoles) foram adicionados a essa solução, e a mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.

Alíquotas (0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a6 tubos diferentes em uma estação de trabalho de estufa.Cada tubo continha uma amina diferente (3 eq.). As misturasde reação foram agitadas em paralelo à temperatura ambientedurante 18 horas. Cada tubo foi diluido com a quantidademinima de metanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frascode LC-MS. Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC eHPLC semi-preparatória para purificação.

<table>table see original document page 103</column></row><table>

EXEMPLO 9: Sintese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il - 4 - oxo - 1,4-diidro-quinolin-8-il)-dibenzofuran-l-il]acetamidas (42)

<formula>formula see original document page 103</formula>

8 -(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29) (126 mg, 0,31 imoles) foi solubilizadaem DMA seco (3,5 mL) . Trietilamina (85 |_iL, 0,61 mmoles) ecloreto de cloroacetila (27 jj,L, 0,34 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 7 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq.) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluido com a quantidade minima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.

Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.

<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>

EXEMPLO 10: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il - 4-oxo-l,4,4a,8a-tetraidroquinolin-8-il)-dibenzofuran-1-il]propionamidas (43)

<formula>formula see original document page 105</formula>

8 -(l-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29) (115 mg, 0,28 mmoles) foi solubilizadaem DMA seco (3 mL) . Trietilamina (78 \iL, 0,56 mmoles) ecloreto de 3-cloropropionila (29 \iLr 0,31 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 6 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq. ) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluído com a quantidade mínima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.

<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>

EXEMPLO 11: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona)-dibenzofuran-l-il] acetamidas (44)

<formula>formula see original document page 106</formula>

A uma solução de 8-(l-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (1 equivalente) emclorofórmio (0,02 M) , adicionaram-se carbonato de sódio (2equivalentes), então, cloreto de cloroacetila (1,1equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas antes da adição da amina apropriada (1,2equivalentes). A reação foi aquecida a 60°C durante 24 horasantes de ser concentrada a vácuo e, então, purificada porHPLC preparatória para fornecer o produto desejado.

<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>

EXEMPLO 12: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona)-dibenzofuran-l-il] propionamidas (45)

<formula>formula see original document page 107</formula>

A uma solução de 8-(1-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (1 equivalente) emclorofórmio (0,02 M) , adicionaram-se carbonato de sódio (2equivalentes), então, cloreto de bromopropionila (1,1equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas antes da adição da amina apropriada (1,2equivalentes). A reação foi aquecida a 60°C durante 24 horasantes de ser concentrada a vácuo e, então, purificada porHPLC preparatória para fornecer o produto desejado.

<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

Inibição de DNA-PK

Para avaliar a ação inibitória dos compostoscontra DNA-PK in vitro, usou-se o seguinte ensaio paradeterminar valores de IC50

DNA-PK de mamifero (500 ng/mL) foi isolado de umextrato nuclear de células HeLa (Gell, D. e Jackson S. P.,Nucleic Acids Res. 27:3494-3502 (1999)) após cromatografiautilizando Q-sepharose, S-sepharose e Heparina agarose. Aatividade da DNA-PK (250 ng) foi medida a 30°C em um volumefinal de 4 0 \iL, em tampão contendo 25 mM de Hepes, pH 7,4,12,5 mM de MgCl2, 50 mM de KC1, 1 mM de DTT, 10% deglicerol, 0,1% de NP-40 e 1 mg do substrato GST-p53N66 (os66 resíduos de aminoácidos amino terminais de p53 humana dotipo selvagem fusionados a glutationa S-transferase) emplacas de 96 poços de polipropileno. À mistura de ensaio,adicionaram-se concentrações de inibidor (em DMSO a umaconcentração final de 1%) . Após 10 minutos de incubação,adicionou-se ATP para fornecer uma concentração final de 50jaM juntamente com um oligonucleotideo de DNA de fita duplade 30 meros (concentração final de 0,5 ng/mL) para iniciar areação. Após 1 hora de agitação, 150 |il de salina tamponadacom fosfato (PBS) foram adicionados à reação, e 5 |aL, então,transferidos para uma placa branca opaca de 96 poçoscontendo 45 uL de PBS por poço, onde o substrato GSTp53N66foi deixado se ligar aos poços durante 1 hora. Para detectaro evento de fosforilação no residuo 15 serina de p53provocado por DNA-PK, usou-se um anticorpo para p53fosfosserina-15 (Cell Signaling Technology) em umprocedimento ELISA básico. Um anticorpo secundário conjugadoanti-HRP de coelho (Pierce) foi, então, empregado no ELISAantes da adição do reagente quimioluminescente (NENRenaissance) para detectar o sinal conforme medido porcontagem quimioluminescente com um TopCount NXT (Packard).

A atividade da enzima para cada composto é, então,calculada usando-se a seguinte equação:

% de inibição = 100 - ((cpm de desconhecido - cpm negativamédia) x 100/(cpm positiva média - cpm negativa média))

Os resultados são discutidos abaixo como valoresIC5o (a concentração em que 50% da atividade da enzima sãoinibidos). Esses são determinados em uma faixa de diferentesconcentrações, normalmente de 10 (0.M até 0,001 ^M. Essesvalores IC50 são usados como valores comparativos paraidentificar potências de composto aumentadas.

Razão de Aumento de Sobrevivência

A Razão de Aumento de Sobrevivência (SER) é umarazão do aumento de morte celular provocada pelo inibidor deDNA-PK após 2 Grays de irradiação em comparação com célulasde controle não irradiadas. Os inibidores de DNA-PK foramusados a uma concentração fixa de 500 nM. A radiação foidistribuída por uma máquina Faxitron 43855D a uma taxa dedose de 1 Gy por minuto. A SER a 2 Gray de irradiação foicalculada com a fórmula:

SER = sobrevivência celular na presença de inibidor de DNA-PK/ sobrevivência celular de células de controle xsobrevivência celular após IR/sobrevivência celular após IRna presença de inibidor de DNA-PK

O grau de morte celular foi monitorizado por umensaio de sobrevivência clonogênica padrão. Resumidamente,placas de 6 poços tratadas para cultura de tecido foramsemeadas com células HeLa a uma concentração apropriada parafornecer 100 - 200 colônias por poço e devolvidas aoincubador para permitir que as células se fixassem. Quatrohoras mais tarde, composto ou controle de veiculo foramadicionados às células. As células foram, então, incubadasdurante 1 hora na presença de inibidor antes da irradiação a2 Gray usando-se uma máquina de raios X de cabine Faxitron43855D. As células foram, então, incubadas durante mais 16horas antes de os meios serem substituídos por meios frescosna ausência de inibidor de DNA-PK. Após 8 dias, as colôniasformadas foram fixadas e tingidas com Giemsa (Sigma, Poole,JK) e classificadas usando-se um contador de colôniasautomatizado (Oxford Optronics Ltd, Oxford, UK) . Os dadosforam calculados conforme descrito acima.

Resultados

Todos os compostos mostraram atividade na inibiçãode DNA-PK, exibindo uma IC5o de menos de cerca de 500 nM.

Os compostos que exibiram eficácia particular nainibição de DNA-PK, com uma IC50 de menos de cerca de 100 nMincluíram 23, 25, 31, 34b, 35a-b, 36a-d, 36f-k, 37b-e, 38b,38d-h, 39d-f, 40a-f, 41a-d, 42b,42d, 42f, 44a-d, 45a, 45c.

Todos os compostos mostraram uma SER de 1 ou maisCompostos com uma SER de 2 ou mais incluíam os seguintes22, 23, 24, 25, 31, 36a-k, 37a-c, 37e, 38a-h, 39a-f.

Claims

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 112</formula> e seus isômeros, sais, solvatos, formasquimicamente protegidas e pró-fármacos, CARACTERIZADO pelofato de que:A, B e D são respectivamente selecionados do grupoque consiste em:(i) CH, NH, C;(ii) CH, N, N; e(iii) CH, 0, C;as linhas tracejadas representam duas ligaçõesduplas nas localizações apropriadas;RN1 e RN2 são independentemente selecionados dehidrogênio, um grupo C1-7 alquila opcionalmente substituído,grupo C3-20 heterociclila ou grupo C5-20 arila, ou podemformar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um anel heterociclico opcionalmente substituídotendo de 4 a 8 átomos de anel;se A, B e D forem selecionados dos grupos (i) e(ii) acima, Z é selecionado do grupo que consiste em S, 0,C(=0), CH2 e NH; e, se A, B e D representarem o grupo (iii),Z é selecionado do grupo que consiste em O, C(=0), CH2 e NH;R4 é selecionado do grupo que consiste em H, OH,N02, NH2 e Q-Y-X, em que:Q é -NH-C(=0)- ou -0-;Y é um grupo Ci_5 alquileno opcionalmentesubstituído;X é selecionado de SRS1 ou NRN3RN4, em que:Rsl ou RN3 e RN4 são independentemente selecionadosde grupos hidrogênio, C1-7 alquila opcionalmente substituída,C5-20 arila ou C3_2o heterociclila, ou RN3 e RN4 podem formar,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterociclico opcionalmente substituído tendo de 4 a 8 átomos de anel;se Q for -0-, X pode ser, além disso, selecionadode -C (=0)-NRN5RN6, em que RN5 e RN6 são independentementeselecionados de grupos hidrogênio, Ci_7 alquila opcionalmentesubstituída, C5-20 arila ou C3-20 heterociclila, ou RN5 e RN6podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um anel heterociclico opcionalmentesubstituído tendo de 4 a 8 átomos de anel;se Q for -NH-C (=0) -, -Y-X pode ser, além disso,selecionado de Ci_7 alquila;Contanto que, se A, B e D representarem um grupo(iii), e RN1 e RN2, juntamente com o átomo de carbono ao qualestão ligados, formarem um grupo morfolino, R4 não possa ser H.

2. Composto, de acordo com a reivindicação. 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é Q-Y-X.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é -NH-C(=0)-, e X é NRN3RN4.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é -0-, X é NRN3RN4, e Y é umgrupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído.

5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Z éselecionado de S e 0, quando apropriado.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que RN1e RN2 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um anel heterociclico tendo de 4 a 8 átomos.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que RN1e RN2 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um grupo selecionado de morfolino etiomorfolino.

8. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7 e um veiculo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.

9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que épara uso em um método de terapia.

10. Uso de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato deque é na preparação de um medicamento para tratar uma doençaaliviada pela inibição de DNA-PK.

11. Uso de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato deque é na preparação de um medicamento para:(a) uso como adjunto em terapia de câncer ou parapotencializar células tumorais para tratamento com radiaçãoionizante ou agentes quimioterápicos; ou(b) tratamento de doenças mediadas por retrovirus.

12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que épara uso no tratamento de uma doença aliviada pela inibiçãode DNA-PK.

13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que épara:(a) uso como adjunto em terapia de câncer ou parapotencializar células tumorais para tratamento com radiaçãoionizante ou agentes quimioterápicos; ou(b) tratamento de doenças mediadas por retrovirus.

14. Método de inibição de DNA-PK in vitro ou invivo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato deuma célula com uma quantidade eficaz de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.