BRPI0610704A2 - composição do fator de crescimento epidérmico, o processo para isso e sua aplicação - Google Patents

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Krishnamurthy
Vellimedu
Srinivas
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Abstract

COMPOSIçãO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDéRMICO, O PROCESSO PARA ISSO E SUA APLICAçãO. Uma composição para tratamento de uma ferida, onde a composição pode abranger quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de PH e umectante.

Description

"COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO, O PROCESSO
PARA ISSO E SUA APLICAÇÃO"
Campo da Invenção:
A invenção particularmente relaciona-se a uma composição estável de Fator de Crescimento Epidérmico (doravante, denominado, no presente EGF). Particularmente, a invenção relaciona-se a uma composição de EGF estável envolvendo novo EGF recombinante (rEGF). Mais particularmente, a invenção relaciona-se a uma composição abrangendo um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante e um agente de espessamento. Ainda, a invenção também relaciona-se à(o) aplicação/uso da composição para tratamento de feridas. A invenção também descreve o processo de preparação da referida composição estável tendo rEGF como princípio terapeuticamente ativo. Histórico da Invenção:
O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) é um polipeptídeo de cadeia simples com peso molecular de aproximadamente 62 kDa e compreendido de 53 resíduos de aminoácido incluindo três ligações dissulfeto. O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) é uma das entidades biologicamente disponíveis, mais potentes que exerce um papel muito importante na cicatrização de ferida. Este se liga especificamente aos receptores de EGF presentes na superfície celular, dessa forma, estimulando os mecanismos bioquímicos complexos nas células para estimular o crescimento. O EGF é biologicamente instável e fisiologicamente não- homogêneo, particularmente na presença de umidade. O EGF tem uma expectativa de vida curta de aproximadamente uma hora, considerando-se que a síntese de DNA no local da ferida exige cerca de oito a doze horas. O EGF exibe perda de atividade biológica devido à desnaturação, decomposição, condensação e precipitação devido a enzimas proteolíticas. Isso é desvantajoso porque essa perda de atividade torna impraticável o armazenamento de preparações aquosas de fator de crescimento epidérmico durante períodos de tempo estendidos. O uso de formulações de EGF para cicatrização de ferida é conhecido na área. Para superar esse problema e fornecer cicatrização de ferida eficaz desejada, relata-se que o EGF tem de ser continuamente aplicado em estágios iniciais de cicatrização. Como resultado, muitas formulações foram desenvolvidas para aumentar a estabilidade do EGF.
A área anterior, conhecida pelos inventores inclui CN 1515315 que relaciona-se com uma composição sinergística estável contendo EGF e extrato de bletilla.
A Patente Norte-Americana 4.944.948 sugere uma formulação de gel de !ipossoma para a distribuição de hEGF ao local da ferida para superar os problemas acima mencionados.
A EP 0312208 divulga o uso de vários transportadores solúveis em água ou insolúveis em água para formulações de liberação lenta relacionadas com EGF. Isso permite a liberação de EGF durante 12 horas ou mais. Entretanto, essas formulações são inadequadas para aplicação industrial devido à vida de prateleira fraca.
A Patente Norte-Americana 4.717.717 defende o uso de derivado de celulose juntamente com EGF para aumentara estabilização.
A EP 0312208 ('208) divulga a formulação de gel aquosa de EGF para distribuição controlada do princípio ativo empregando vários polímeros solúveis em água como uma base de fornecimento de viscosidade variando de 1000 a12.000.000 cps em temperatura ambiente.
A Patente US 4.944.948 descreve a formulação de gel de EGF usando fosfolipídios neutros, fosfolipídios negativamente carregados e colesterol.
Mesmo que essas formulações sejam capazes de liberar
continuamente o EGF durante 12 horas ou mais, elas são inadequadas para fabricação industrial sendo inadequadas para armazenamento de longo prazo. Além disso, devido à alta viscosidade da formulação divulgada em '208, forma-se barreira para migração de células epidérmicas. Adicionalmente, há problemas na aplicação em locais de ferida delicados.
A Patente Norte-Americana 5.130.298 e a publicação de EP N2 398615 ensina a mistura de EGF com cátion de metal para prevenção de degradação de EGF através da ligação iônica. Isso aumenta a estabilidade de EGF em aproximadamente 2 meses a 4°C. Essa formulação também comprova ser inadequada para aplicação industrial.
A Patente Norte-Americana 2003050238 aconselha o uso de polímero acídico, como polímero de carboxivinil como uma base para resolver os problemas acima mencionados de vida de prateleira e inadequabilidade para utilização em campos industriais. A patente reivindica o aumento da vida de prateleira. O Pedido N- W099/44631 de PCT tenta estender a vida de prateleira
do hEGF. Entretanto, nenhuma dessas soluções foi considerada bem-sucedida e a estabilidade da enzima permanece um problema até onde esta permaneça em ambiente aquosa acima de O0C.
Deve-se também ser observado que o EGF degrada-se com o tempo para formar espécies múltiplas da molécula de EGF, que são consideradas como sendo produtos de degradação. Essa degradação ocorre naturalmente como um resultado de fatores ambientais como luz, que pode causar foto-oxidação; alterações no pH; alterações na potência iônica; alterações na temperatura; e manipulação física da molécula. Isso reduz a vida de prateleira de uma formulação de EGF durante armazenamento estendido.
Assim, há uma necessidade imperativa de desenvolver uma formulação estável de EGF. Os inventores após conduzirem pesquisa considerável desenvolveram composição de EGF que possui estabilidade durante dois anos, ao mesmo tempo em que mantém sua eficácia. Ainda, este fornece ao público uma escolha útil. Após pesquisa prolongada, descobriu-se que as composições de EGF, particularmente rEGF, quando preparadas usando agentes fisiologicamente aceitáveis, abrangendo estabilizadores de proteína carregados, especificamente em combinação com conservante, agente de espessamento, agente regulador de pH e um transportador, comprova ser estável durante cerca de 2 anos. Resumo da Invenção
A invenção relaciona-se a uma composição para tratamento de ferida onde a composição pode abranger quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante. O estabilizador pode ser um ácido hidroclorídrico de L-lisina, Manitol e carboximetilcelulose, o conservante pode ser um sal de ácido p- hidroxibenzóico e o agente de espessamento abrange ácido poliacrílico. A trietanolamina, sendo usada principalmente como agente regulador de pH, também serve para o propósito de ligação cruzada. O umectante pode ser glicerol. O agente fisiologicamente aceitável pode ainda incluir ácido alfa linolênico.
De acordo com uma configuração, a composição pode ainda abranger quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico. O agente terapêutico é selecionado de um grupo abrangendo um agente anti-infeccioso sintético, um princípio ativo biológico recombinante, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor.
De acordo com outra configuração, um método para tratamento de ferida pode abranger uma etapa de administração de uma composição à ferida, onde a composição abrange quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico (EGF) e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante e um agente de espessamento.
De acordo com outra configuração, um processo de criação de uma composição para tratamento de ferido abrange a dissolução de quantidade terapeuticamente eficaz de um agente fisiologicamente aceitável em água para obter uma mistura, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante e um agente de espessamento; e, adicionando quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico à mistura para obter a composição.
A composição da presente invenção pode ser formulada como forma semi-sólida, como gel, creme, ungüento para aplicação tópica ou adequada para administração parenteral ou injetável através do ajuste adequado das quantidades de princípios responsáveis respectivos. Descrição Detalhada da Invenção Conforme exigido, configurações detalhadas da presente invenção são divulgadas no presente documento; entretanto, entende-se que as configurações divulgadas são meramente exemplares da invenção, que pode ser configurada de várias formas. Portanto, detalhes estruturais e funcionais específicos divulgados no presente documento não devem ser interpretados como limitantes, mas meramente como uma base para as reivindicações e como uma base representante para ensinar uma pessoa com conhecimentos na área a empregar de forma variada a presente invenção em praticamente qualquer estrutura adequadamente detalhada. Ainda, os termos e as frases usados no presente documento não são propostas a serem limitantes, mas em vez disso, fornecerem uma descrição compreensível da invenção.
Os termos "um/uma" ou "uns/umas", conforme usados no presente, são definidos como um/uma ou mais de um/uma. O termo "pluralidade", conforme usado no presente, é definido como dois ou mais de dois. O termo "outro(a)", conforme usado no presente, é definido como, no mínimo, um(a) segundo(a) ou mais. Os termos "incluindo" e/ou "tendo", conforme usados no presente, são definidos como abrangendo (isto é, linguagem aberta).
A presente invenção relaciona-se a uma composição para tratamento de ferida. De acordo com uma configuração, a composição abrange quantidades terapeuticamente eficazes de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante. De acordo com uma configuração, o fator de crescimento epidérmico pode ser um fator de crescimento epidérmico recombinante. O fator de crescimento epidérmico pode estar na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% (w/w).
De acordo com uma configuração, o estabilizador abrange ácido hidroclorídrico de L-lisina, manitol e carboximetilcelulose, o conservante abrange um sal de ácido p-hidroxibenzóico e o agente de espessamento abrange ácido poliacrílico. De acordo com uma configuração adicional, o conservante abrange metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio. O agente fisiologicamente aceitável também inclui componente, além do fator de crescimento epidérmico, que são adequados para administração ao paciente sendo tratado em conformidade com a invenção. Por exemplo, o agente fisiologicamente aceitável pode incluir componentes, que resultam em uma composição estável ou aumentam a eficácia da composição. De acordo com outra configuração, o agente fisiologicamente aceitável ainda abrange água, trietanolamina, ácido alfa linolênico e glicero!. O manitol pode estar na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% w/w. O ácido hidroclorídrico de L-Iisina pode estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% w/w. O ácido poliacrílico pode estar na variação de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 3% (w/w). A trietanolamina pode estar na variação de aproximadamente 1% a 20% (w/w). O metilparabeno de sódio pode estar na variação de aproximadamente 0,016% a aproximadamente 0,18% (w/w) e o propilparabeno de sódio pode estar na variação de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,02% (w/w). O glicerol pode ser de aproximadamente 1,0% (w/w) a aproximadamente 2,5% (w/w) e a carboximetilcelulose pode estar na variação de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 1,6% (w/w). A água pode estar na variação de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% (w/v).
De acordo com outra configuração, a composição pode ainda abranger água de aproximadamente 98% (w/v), onde o ácido poliacrílico está na variação de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,8 (w/w), a trietanolamina está na variação de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (v/v), o metilparabeno de sódio é de aproximadamente 0,18% w/w e o propilparabeno de sódio é de aproximadamente 0,02% (w/w). A composição pode ser formulada como uma formulação de distribuição de medicamento semi-sólida.
De acordo com outra configuração, a composição pode ainda abranger água de aproximadamente 97,5% a aproximadamente 99% w/v, onde a carboximetilcelulose está na variação de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 1,6% (w/w). A composição pode ser formulada como uma cápsula.
De acordo com outra configuração, a composição pode ainda abranger quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico. De acordo com uma configuração, o agente terapêutico pode incluir componentes que podem auxiliar no processo de cicatrização de ferida e são adequados para administração a pacientes. O agente terapêutico pode também incluir componentes que realizam funções adicionais como aumentar a captação de oxigênio, umedecer ou aumentar a proliferação de granulócitos ou macrófagos, etc. O agente terapêutico pode incluir componentes que realizam funções além daquelas realizadas pelo fator de crescimento epidérmico. O agente terapêutico pode ser selecionado de um grupo consistindo de um agente anti-infeccioso sintético, um princípio ativo biológico recombinante, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor.
De acordo com uma configuração, o agente anti-infeccioso pode ser selecionado de um grupo sintético abrangendo eritromicina, mupiricina, soframicina, fosfato de clindamicina, fluconazol e sulfadiazina de prata. O agente anti-infeccioso sintético pode estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (w/w). De acordo com outra configuração, o agente anti-infeccioso sintético pode abranger sulfadiazina de prata na variação de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% (w/w).
De acordo com uma configuração, o princípio ativo biológico pode ser selecionado de um grupo biológico consistindo de ácido hialurônico, um fator estimulante de colônia de granulócito e um fator alfa de crescimento de transformação. O ácido hialurônico (HA) é encontrado extensivamente na natureza em microorganismos, em humanos e também em animais. É um lubrificante altamente viscoso e, dessa forma, pode ser usado como um umedecedor. De acordo com uma configuração, o ácido hialurônico pode ser usado em combinação com EGF para reendotelialização na câmara anterior do olho. O ácido hialurônico pode estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (w/v). O fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) aumenta a proliferação de granulócitos e macrófagos. O fator estimulante de colônia de granulócito pode estar na variação de aproximadamente 0,002% a aproximadamente 0,004% (w/w). O Fator-Alfa de Crescimento de Transformação promove cicatrização de ferida normal através de um esforço ajustado com o Fator de Crescimento Epidérmico e Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF). O fator-alfa de crescimento de transformação pode estar na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% (w/w).
De acordo com uma configuração, o antibiótico recombinante abrange lisostafina. A Iisostafina é um antibiótico biológico produzido por Staphylococcus. A lisostafina pode ser clonada e expressada em E. coli e purificada e formulada em concentração adequada para fornecer efeitos anti-bacterianos em combinação com EGF em concentração terapeuticamente eficaz. A Iisostafina pode estar na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% (w/w).
De acordo com outra configuração, o produto natural pode ser selecionado do grupo que pode compreender aloe vera, mel, açafrão da índia e sândalo. O açafrão de índia é um excelente antibiótico natural. O aloe vera pode estar na variação de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% (w/w), o mel pode estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% (w/w), o açafrão da índia pode estar na variação de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% (w/w) e o sândalo pode estar na variação de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1% (w/w).
De acordo com outra configuração, a composição pode abranger o extrato sangüíneo sem proteína na variação de aproximadamente 0,02% (w/w). O extrato sangüíneo sem proteína melhora a utilização de oxigênio e promove a captação de nutrientes na célula.
De acordo com uma configuração, o modulador imune abrange beta-1,3-D-glucan. A composição pode ainda abranger uma quantidade eficaz de vitamina A, vitamina C e vitamina D, onde o modulador imune abrange beta-1,3-D- glucan na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% (w/w). O beta-1,3-D-glucan por si só pode estimular efeitos anti-infecciosos amplos, como resposta de anticorpo contra Staphylococcys aureus, Escherichia coli, Candida aibicans, Pneumocytis earinii, Listeria monoeitogenesis, Leishmania donovani e Herpes simplex.
De acordo com uma configuração, o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona. A composição pode ainda abranger lidocaína na variação de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% (w/w), oxido de zinco na variação de aproximadamente 2,5% (w/w), onde o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona na variação de aproximadamente 0,15% a aproximadamente 0,25% (w/w). De acordo com uma configuração, a composição pode ser usada no tratamento de hemorróidas, fissura e proctite. A composição pode ainda fornecer alívio à dor sintomática.
De acordo com uma configuração, a composição pode ainda abranger óxido de zinco na variação de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% (w/w) e ácido salicílico na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (w/w), onde o agente terapêutico abrange propionato de clobetasol na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% (w/w).
De acordo com outra configuração, a composição pode ser formulada como uma formulação tópica. A formulação tópica é selecionada de um grupo compreendendo géis, sprays, ungüentos, cremes e loções. De acordo com uma configuração, a composição pode também ser como uma formulação oral adequada para administração oral e uma formulação parenteral adequada para administração parenteral. As formulações para administração oral podem abranger cápsulas. As formulações para administração parenteral podem incluir injeções. Entretanto, o escopo da invenção não é apenas limitado àqueles tipos de formulação, mas pode também ser expandido a outros tipos de formulação conhecidos pelas pessoas com conhecimento na área.
De acordo com outra configuração, um método para tratamento de uma ferida pode abranger uma etapa de administração de uma quantidade eficaz da composição, onde a composição abrange quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante. De acordo com uma configuração, o estabilizador abrange um ácido hidroclorídrico de L-lisina, manitol e carboximetilcelulose, o conservante abrange um sal de ácido p-hidroxibenzóico e o agente de espessamento abrange ácido poliacrílico. De acordo com uma configuração adicional, o conservante abrange metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio. De acordo com outra configuração, o agente fisiologicamente aceitável pode ainda abranger água como transportador, trietanolamina, ácido alfa linolênico e glicerol (umectante).
De acordo com outra configuração, a composição pode ainda abranger quantidades terapeuticamente eficazes de um agente terapêutico. O agente terapêutico pode ser selecionado de um grupo abrangendo um agente anti- infeccioso sintético, um princípio ativo biológico recombinante, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol, sulfadiazina de prata e um vasoconstritor.
De acordo com outra configuração, a composição pode ser usada no tratamento de feridas como úlceras, por exemplo, úlcera de pé diabético, úlcera de córnea, úlcera gástrica, úlcera venosa, úlcera arterial e úlcera de pressão, queimaduras cutâneas causadas por irradiação usada na terapia de câncer, ferimentos esportivos, ferimento térmico, ferimento químico, ferimento físico, osteomielite, dermatite, uiceração muscular, rigidez muscular, rigidez articular, laceração, cicatrização, ferida cirúrgica, úlcera de decúbito e cortes devido a fatores ambientais, marcas devido a parto, perda de sensação devido à infecção por Mycobacterium leprae, ou por infecções que causam condições semelhantes, hemorróidas e úlcera gastroduodenal, crescimento de folículos capilares e em todas as outras doenças cutâneas que precisam ser reparadas.
De acordo com outra configuração, um processo de preparo de uma composição para tratamento de uma ferida é fornecido. O processo pode abranger inicialmente a dissolução de quantidade terapeuticamente eficaz de um agente fisiologicamente aceitável em água para obter uma mistura, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante e um agente de espessamento. De acordo com uma configuração, o estabilizador abrange ácido hidroclorídrico de L-Iisina e carboximetilcelulose, o conservante abrange um sal de ácido p-hidroxibenzóico e o agente de espessamento abrange ácido poliacrílico. De acordo com uma configuração adicional, o conservante abrange metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio. O processo pode ainda adicionar quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico à mistura para obter a composição para tratamento da ferida.
De acordo com outra configuração, o processo pode ainda abranger a adição de quantidades terapeuticamente eficazes de, no mínimo, ácido hidroclorídrico de L-lisina, manitol e ácido poliacrílico à mistura para obter uma suspensão. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de glicero! pode ser adicionada a essa suspensão. A suspensão pode ser agitada, dessa forma, para deixar engrossar. O pH da suspensão pode ser mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4. O pH da suspensão pode ser mantido pela adição de trietanolamina à suspensão.
De acordo com outra configuração, o processo pode também, ainda, abranger a adição de quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico à composição. O agente terapêutico pode ser selecionado de um grupo consistindo de um agente anti-infeccioso sintético, um princípio ativo biológico, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor. O agente anti- infeccioso pode ser selecionado de um grupo sintético abrangendo eritromicina, mupiricina, soframicina, fosfato de clindamicina, fluconazol e sulfadiazina de prata, o princípio ativo biológico pode ser selecionado de um grupo biológico consistindo de ácido hialurônico, um fator estimulante de colônia de granulócito e um fator alfa de crescimento de transformação, o antibiótico recombinante abrange lisostafina, o produto natural pode ser selecionado do grupo consistindo de aloe vera, mel, açafrão da índia e sândalo; o modulador imune abrange beta-1,3-D-glucan, e o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona.
A composição para tratamento de uma ferida é descrita com referência aos exemplos a seguir. As porcentagens nos exemplos são declaradas como uma porcentagem da composição total. Esses exemplos são fornecidos como uma ilustração da invenção e não são propostos a limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1: Uma mistura foi obtida dissolvendo aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 91,57%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,458% de ácido hidroclorídrico de L-Iisina1 aproximadamente 4,579% de manitol e aproximadamente 0,916% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. Uma quantidade eficaz de giicerol de aproximadamente 2,289% foi adicionada a essa suspensão. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de EGF de aproximadamente .0,005% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 2: Uma mistura foi obtida dissolvendo aproximadamente .0,162% de metilparabeno de sódio e aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 89,916%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,450% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente .4,496% de manitol e aproximadamente 2,697% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. Uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,248% foi adicionada a essa suspensão. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de EGF de aproximadamente .0,013% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 3: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,157% de metilparabeno de sódio e aproximadamente de .0,017% de propilparabeno de sódio em água de aproximadamente 87,497%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,437% de ácido hidroclorídrico de L-Iisina1 aproximadamente 8,750% de manitol e aproximadamente 0,875% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. Uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,187% foi adicionada a essa suspensão. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de EGF de aproximadamente 0,079% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Várias combinações de EGF foram, dessa forma, realizadas e as combinações estavam sujeitas à estabilidade térmica de acordo com as diretrizes da ICH. Estudos pré-clínicos de segurança das formulações, com porcentagens variadas de EGF, foram conduzidos em ratos e coelhos, de acordo com as diretrizes aprovadas. Brevemente, estudos de toxicidade agudos foram realizados durante 8 dias, estudos subagudos foram realizados durante 30 dias e estudo de irritação
ocular foi conduzido durante 7 dias.
Os resultados indicaram que os animais estavam normais durante o
estudo e nenhum dos animais mostrou qualquer sinal de toxicidade relacionada com
o comportamento geral, o sistema nervoso central e autônomo, o sistema
respiratório e circulatório. A região da ferida não apresentou sangramento e eritema
durante o período do estudo.
A taxa de crescimento e o consumo de alimentos nos animais de
controle e tratados foram normais e não diferiram significativamente. Os parâmetros bioquímicos estudados nos grupos de controle e tratados estavam dentro da variação normal e nenhuma anormalidade foi observada. A avaliação estatística revelou que as diferenças observadas entre o grupo de controle e os diferentes grupos de tratamento não foram estatisticamente indicativas de que o rhEGF não influenciou nenhum dos parâmetros estudados. Não houve alterações observáveis nos parâmetros hematológicos entre os grupos de controle e tratados.
Não houve resposta de anticorpo observável nos grupos tratados com EGF, tanto em ratos quanto em coelhos. O conteúdo de proteína nos grupos de controle de tratados não diferiu significativamente em ambas as espécies estudadas. O conteúdo de colágeno foi significativamente elevado nos grupos de dosagem média e alta nos machos e nas fêmeas de ambas as espécies no 152 e 312 dias.
Subseqüentemente, a formulação também foi testada em pacientes que sofrem enxertos cutâneos no local de doação, queimaduras e úlceras de pé diabético.
Os dados revelaram que o tempo de cicatrização para enxerto cutâneo no local de doação no grupo de teste foi de 7 dias em comparação com o controle, que foi de 13 dias (P < 0,001). No tratamento com casos de queimaduras, o tempo de cicatrização foi de 9 dias no grupo de teste, enquanto no grupo de controle, este
foi observado como sendo de 20 dias (P < 0,05).
A taxa de cicatrização em úlcera de pé diabético foi comparada em 7 semanas e 15 semanas. Descobriu-se que em 7 semanas, 6,25% dos casos de controle foram cicatrizados, enquanto no grupo tratado, 56% dos casos foram cicatrizados. O valor de P < 0,001 declara a significância acima. Observou-se que em 15 semanas, 37,5% dos casos de controle foram cicatrizados, enquanto no grupo de teste, 88% dos casos foram cicatrizados. O valor de P < 0,005 declara a significância acima.
A estabilidade de EGF na forma de gel foi conduzida em tempo real e tempo acelerado (25 +/- 2 e 60% de RH +/-5%). A estabilidade da formulação foi monitorada durante 2 anos em tempo real e durante 6 meses em tempo acelerado. Os dados indicaram que a molécula foi estável e não mostrou queda significativa na
atividade durante o período do estudo. O presente estudo foi realizado em feridas, que são maiores do que20cm2 e aproximadamente 10-40mm de profundidade.
O escopo da combinação não é limitado apenas pela variação acima, mas também a outras combinações, que podem ainda manter a mesma atividade funcional de EGF conhecidas por aquelas pessoas que têm conhecimento na área. Essa combinação é usada como curativo para enxertos cutâneos, queimaduras, cortes, ulcera de pé diabético, feridas pós-operatórias, ulceras de decúbito, vitiligo e reparo de dano cutâneo causado por irradiação que leva ao câncer.
Exemplo 4: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,163% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente . 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .90,739%. Subseqüentemente aproximadamente 0,454% de ácido hidroclorídrico de L-Iisina1 aproximadamente 4,537% de manitol e aproximadamente 0,907% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. Uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,268% foi adicionada à suspensão. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do agente infeccioso antibiótico de aproximadamente 0,907% e o fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005% foram adicionados para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 5: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,016% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 90,803%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,453% de ácido hidroclorídrico de L-Iisinat aproximadamente 4,540% de manitol e aproximadamente 0,908% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. Uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,270% foi adicionada à essa suspensão. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do agente infeccioso antibiótico de aproximadamente 0,908% e o fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,082% foram adicionados para obter a composição para
tratamento da ferida.
Exemplo 6: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91,478%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,574% de manitol e aproximadamente 0,914% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,286% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz de ácido hialurônico de aproximadamente 0,907%, seguida pela quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,014% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 7: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,158% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 88,269%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,441 % de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,413% de manitol e aproximadamente 0,882% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,206% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz de ácido hialurônico de aproximadamente 3,530%, seguida por quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,079% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida. Exemplo 8: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91,521%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,458% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,576% de manitol e aproximadamente 0,915% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. A essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,288% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,014%, seguida por Lisostafina em quantidade terapeuticamente eficaz de aproximadamente 0,046% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 9: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91,424%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,570% de manitol e aproximadamente 0,914% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,285% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,082%, seguida por Lisostafina em quantidade terapeuticamente eficaz de aproximadamente 0,082% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 10: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,162% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .90,232%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,451% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,512% de manitol e aproximadamente 0,902% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. A essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,256% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005%, seguida por quantidades eficazes de aloe vera de aproximadamente 0,902%, vitamina E de aproximadamente de 0,541% e vitamina C de aproximadamente 0,018% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 11: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,154% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .85,752%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,429% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,288% de manitol e aproximadamente 0,858% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicero! de aproximadamente 2,144% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,013%, seguida por quantidades eficazes de aloe vera de aproximadamente 5,145%, vitamina E de aproximadamente 0,858% e vitamina C de aproximadamente 0,343% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 12: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,147% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,016% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 81,907%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,410% de ácido hidroctorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,095% de manitol e aproximadamente 0,819% de ácido poiiacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de giicerol de aproximadamente 2,048% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,074%, seguida por quantidades eficazes de aloe vera de aproximadamente 8,191%, vitamina E de aproximadamente 1,474% e vitamina C de aproximadamente 0,819% foram
adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 13: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,149% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .82,757%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,414% de ácido hidroclorídrico de L-Iisina1 aproximadamente 4,138% de manitol e aproximadamente 0,828% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,069% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005%, seguida por quantidades eficazes de aloe vera de aproximadamente 0,828%, açafrão da índia de aproximadamente 8,276%, sândalo de aproximadamente 0,248% e mel de aproximadamente 0,273% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 14; Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,098% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,011% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente54,478%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,273% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 2,734% de manitol e aproximadamente 0,547% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 1,367% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,049%, seguida por quantidades eficazes de aloe vera de aproximadamente 0,984%, açafrão da índia de aproximadamente 39,274%, sândalo de aproximadamente 0,492% e mel de aproximadamente 0,492% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 15: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91,553%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,577% de manitol e aproximadamente 0,915% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,288% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,010%, seguida por quantidade eficaz de extrato sangüíneo sem proteína de aproximadamente 0,018% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 16: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91,483%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,574% de manitol e aproximadamente 0,915% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,287% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,082%, seguida por quantidade eficaz de extrato sangüíneo sem proteína de aproximadamente 0,018% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 17: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .91,560%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,458% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,578% de manitol e aproximadamente 0,916% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,289% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,014%, seguida por quantidade eficaz de GM-CSF de aproximadamente 0,003% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 18: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .91,496%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,574% de manitol e aproximadamente 0,914% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,287% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,082%, seguida por quantidade eficaz de GM-CSF de aproximadamente 0,003% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 19: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .90,567%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,460% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,550% de manitol e aproximadamente 0,910% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,270% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,010%, seguida por quantidades eficazes de Beta-1,3-D-glucan de aproximadamente 0,550% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 20: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,163% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .90,567%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,453% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,528% de manitol e aproximadamente 0,906% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,264% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de
trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de
crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,014%, seguida por
quantidades eficazes de Beta-1,3-D-glucan de aproximadamente 1,087% foram
adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 21: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 91,565%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,458% de ácido hidroclorídrico de
L-lisina, aproximadamente 4,578% de manitol e aproximadamente 0,916% de ácido
poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi
ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma
quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,289% foi adicionada. O PH foi
mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de
trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de
crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005%, seguida por
quantidade eficaz de PDGF de aproximadamente 0,005% foram adicionadas para
obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 22: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,165% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 91,424%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de
L-lisina, aproximadamente 4,571% de manitol e aproximadamente 0,914% de ácido
poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi
ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de gliceroi de aproximadamente 2,286% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,082%, seguida por quantidade eficaz de PDGF de aproximadamente 0,082% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 23: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 91,286%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,456% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,564% de manitol, aproximadamente 0,913% de ácido poliacrílico, aproximadamente 0,018% de óxido de zinco, aproximadamente 0,018% de ácido salicílico, aproximadamente 0,274% de propionato de clobetasol foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. A essa suspensão, uma quantidade eficaz de gliceroi de aproximadamente 2,282% foi adicionada. O PH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 24: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,157% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 87,478%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,437% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,374% de manitol, aproximadamente 0,876% de ácido poliacrílico, aproximadamente 2,187% de óxido de zinco, aproximadamente 1,750% de ácido salicílico, aproximadamente 0,525% de propionato de clobetasol foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,187% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,013% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 25: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,152% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .84,610%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,423% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,230% de manitol, aproximadamente 0,846% de ácido poliacrílico, aproximadamente 3,384% de óxido de zinco, aproximadamente 3,384% de ácido salicílico, aproximadamente 0,761% de propionato de clobetasol foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,115% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,076% foi adicionada para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 26: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente .0,018% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente .91,490%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,457% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,570% de manitol e aproximadamente 0,914% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. A essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,287% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,010%, seguida por quantidade eficaz de sulfadiazina de prata de aproximadamente 0,091% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 27: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,16% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,020% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 91,360%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,46% de ácido hidroclorídrico de L-lisina, aproximadamente 4,570% de manitol e aproximadamente 0,910% de ácido poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,280% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,010%, seguida por quantidade eficaz de sulfadiazina de prata de aproximadamente 0,230% foram adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 28: Uma mistura foi obtida através da dissolução de aproximadamente 0,164»/, de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0 018% de propiiparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente91 2280/0 Subseqüentemente, aproximadamente 0,456% de ácido hidroclorídrico de
L-Iisina aproximadamente 4,561% de manitoi e aproximadamente 0,912% de ácido
poliacríiico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão fo,
ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma
quantidade eficaz de giicero, de aproximadamente 2,281% foi adicionada. O PH fo,
mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de
trietanolamina. Fina,mente, quantidade terapeuticamente efioaz do fator de
crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,014%, seguida por
quantidade eficaz de suifadiazina de prata de aproximadamente 0,365% foram
adicionadas para obter a composição para tratamento da ferida.
Exemplo 29: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,155% de metiiparabeno de sódio e de aproximadamente 0 017% de propiiparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente85 873% Subseqüentemente, aproximadamente 0,429% de ácido hidrocioridrico de
Uisina aproximadamente 4,294% de manitoi e aproximadamente 0,859% de ácido
poliacríiico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão fo,
ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma
quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,147% foi adicionada. O PH fo,
mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de
trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de
crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,001%, seguida por
quantidades eficazes de acetato de hidrocortisona de aproximadamente 0,215%,
Iidocaina de aproximadamente 2,147%, óxido de zinco de aproximadamente 3,435% e alantoína de aproximadamente 0,429% foram adicionadas para obter a
composição para tratamento da ferida.
Exemplo 30: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,155% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 85,859%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,429% de ácido hidrocioridrico de
L-lisina, aproximadamente 4,293% de manitol e aproximadamente 0,859% de ácido
poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi
ainda deixada para engrossar através de agitação. À essa suspensão, uma
quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,147% foi adicionada. O pH foi
mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de
trietanolamina. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de
crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,005%, seguida por
quantidades eficazes de acetato de hidrocortisona de aproximadamente 0,215%,
lidocaína de aproximadamente 2,147%, óxido de zinco de aproximadamente 3,435%
e alantoína de aproximadamente 0,429% foram adicionadas para obter a
composição para tratamento da ferida.
Exemplo 31: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,151% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,017% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente 83,742%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,419% de ácido hidrocioridrico de
L-lisina, aproximadamente 4,187% de manitol e aproximadamente 0,837% de ácido
poliacrílico foram adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi
ainda deixada para engrossar através de agitação. Â essa suspensão, uma
quantidade eficaz de glicerol de aproximadamente 2,094% foi adicionada. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, quantidades terapeuticamente eficazes do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,013%, seguidas por quantidades eficazes de acetato de hidrocortisona de aproximadamente 0,167%, Iidocaina de aproximadamente 2,931%, óxido de zinco de aproximadamente 4,187% e alantoina de aproximadamente 1,256% foram adicionadas para obter a
composição para tratamento da ferida.
Exemplo 32: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,179% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente 0,020% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente99,034%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,419% de ácido hidroclorídrico de
L-Iisina e ácido poliacrílico na quantidade eficaz de aproximadamente 0,249% foram
adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada
para engrossar através de agitação. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a 6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, uma
quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) na
variação de aproximadamente 0,099% foi adicionada para obter a composição para
tratamento da ferida.
Exemplo 33: Uma mistura foi obtida através da dissolução de
aproximadamente 0,177% de metilparabeno de sódio e de aproximadamente0,020% de propilparabeno de sódio em água purificada de aproximadamente97,765%. Subseqüentemente, aproximadamente 0,419% de ácido hidroclorídrico de
L-Iisina e ácido poliacrílico na quantidade eficaz de aproximadamente 0,736% foram
adicionados à mistura para obter uma suspensão. A suspensão foi ainda deixada
para engrossar através de agitação. O pH foi mantido em aproximadamente 6,3 a .6,4 com a adição de quantidade eficaz de trietanolamina. Finalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) na variação de aproximadamente 0,884%, foi adicionada para obter a composição para
tratamento da ferida.
Exemplo 34: Uma quantidade eficaz de água purificada de
aproximadamente 98,131% foi inicialmente aquecida a 80°C. A essa água, quantidade eficaz de carboximetilcelulose de aproximadamente 1% foi adicionada e a mistura foi deixada para engrossar através de agitação. A mistura obtida foi esterilizada a 121°C durante 15 minutos. A mistura esterilizada foi, então, deixada para resfriar. Subseqüentemente, ácido hidroclorídrico de L-Iisina de aproximadamente 0,419% foi adicionado. Finalmente, quantidade terapeuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,45%, foi adicionada e, então, deixada para misturar completamente para obter a composição
para tratamento da ferida. Exemplo 35: Uma quantidade eficaz de água purificada de
aproximadamente 97,381% foi inicialmente aquecida a 80°C. A essa água,
quantidade eficaz de carboximetilcelulose de aproximadamente 1,64% foi adicionada
e a mistura foi deixada para engrossar através de agitação. A mistura obtida foi
esterilizada a 121°C durante 15 minutos. A mistura esterilizada foi, então, deixada
para resfriar. Subseqüentemente, ácido hidroclorídrico de L-Iisina de
aproximadamente 0,419% foi adicionado. Finalmente, quantidade terapeuticamente
eficaz do fator de crescimento epidérmico (EGF) de aproximadamente 0,9%, foi
adicionada e, então, deixada para misturar completamente para obter a composição
para tratamento da ferida. O processo de adição dos princípios pode ser realizado na mesma seqüência ou em diferentes seqüências, que podem fornecer a mesma formulação estável conhecido por aquelas pessoas com experiência na área de formulações. O escopo da invenção não é limitado à adição dos mesmos excipientes ou outros excipientes tendo funções semelhantes ou concentrações diferentes na mesma seqüência, mas também a outras seqüências de adição que podem fornecer
formulação estável ou efeitos semelhantes.
Todas as composições foram testadas com relação à atividade de EGF
através de ELISA e todos os outros princípios foram testados pelos métodos de farmacopéia ou outros métodos adequadamente validados que claramente
confirmam a atividade.
A atividade de EGF das composições foi testada através de
proliferação das linhagens de célula 3T3. Brevemente, nesse método, a quantidade
conhecida de célula 3T3 foi incubada com diferentes quantidades de EGF padrão e
EGF formulado e incubadas a 37°C durante 5-8 dias. A contagem celular foi
estimada e foi comparada com os controles.
Os resultados confirmaram que a proliferação de células tratadas com
EGF foi significativamente maior em comparação com os controles. De forma
semelhante, o perfil de SDS também mostrou a manutenção do mesmo perfil para o
período inteiro do estudo.
O escopo da combinação não é limitado apenas pela variação acima,
mas também a outras combinações, que podem ainda manter a mesma atividade
funcional de EGF conhecido por aquelas pessoas que têm experiência na área.
Na especificação acima exposta, configurações específicas da presente invenção
foram descritas. Entretanto, uma pessoa com habilidade comum na área avalia se
várias modificações e alterações podem ser feitas sem partir-se do escopo da presente invenção conforme estabelecido nas reivindicações abaixo. Conseqüentemente, a especificação e os exemplos devem ser considerados em um senso ilustrativo, em vez de restritivo e todas as referidas modificações são propostas a serem incluídas no escopo da presente invenção. Os benefícios, as vantagens, as soluções aos problemas e qualquer(quaisquer) elemento(s) que possam causar qualquer benefício, vantagem ou solução que ocorram ou se tornem mais acentuados não devem ser interpretados como uma característica crítica, exigida ou essencial ou elementos de todas ou quaisquer das reivindicações. A invenção é definida unicamente pelas reivindicações anexadas incluindo quaisquer alterações feitas durante a dependência de seu pedido e todos os equivalentes
dessas reivindicações conforme emitidos.

Claims (47)

1. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", caracterizada pela composição abranger uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante.
2. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por abranger o fator de crescimento epidérmico na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 1,0% (w/w).
3. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fator de crescimento epidérmico ser um fator de crescimento epidérmico recombinante.
4. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo estabilizador abranger, no mínimo, ácido hidrocloridrico De L-lisina, manitol e carboximetil celulose, o conservante abranger um sal de ácido p-hidroxibenzóico, o agente de espessamento abranger ácido poliacríüco, o transportador de água e o agente regulador de pH ser a trietanolamina.
5. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo conservante abranger metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio.
6. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com as reivindicações 1 e 4, caracterizada por no mínimo um, agente fisiologicamente aceitável abranger adicionalmente ácido alfa linoléico e glicerol, como umectante.
7. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com as reivindicações precedentes, caracterizada pelo manitol estar na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (w/w), o ácido hidrocloridrico De L-Iisina está na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% (w/w), o ácido poliacrílico está na variação de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 3%, preferivelmente 0,25 a 0,8 (w/w), a trietanolamina está na variação de aproximadamente 1% a 20% (v/v), o metilparabeno de sódio está na variação de aproximadamente 0,016% a aproximadamente 0,18% (w/w), o propilparabeno de sódio está na variação de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,02% (w/w), o glicerol é de aproximadamente 1% (w/w) a aproximadamente 2,5%, o ácido alfa linoléico em quantidades terapeuticamente eficazes, a carboximetil celulose está na variação de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 1,6% (w/w) e a água está na variação de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% (w/v) e é formulada como uma formulação semi-sólida.
8. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por abranger água de aproximadamente 97,5% a aproximadamente 99% w/v, onde a carboximetilcelulose está na variação de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 1,6% (w/w) é formulada como uma cápsula.
9. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com as reivindicações 1 e 6, caracterizada por adicionalmente abranger quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, onde o agente terapêutico é selecionado de um grupo consistindo de um agente anti-infeccioso sintético, um ingrediente ativo biológico, recombinante, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor.
10. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo extrato sangüíneo sem proteína ser de aproximadamente 0,02% (w/w).
11. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por abranger adicionalmente óxido de zinco na variação de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5% (w/w) e ácido salicílico na variação de aproximadamente -0,1% a aproximadamente 5% (w/w), onde o agente terapêutico abrange propionato de clobetasol na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% (w/w).
12. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo agente anti-infeccioso sintético abranger eritromicina, mupricina, soframicina, fosfato de clindamicina, fluconazol e sulfadiazina de prata; o princípio ativo biológico é selecionado de um grupo biológico consistindo de ácido hialurônico, um fator estimulante de colônia de granulócito e um fator alfa de crescimento de transformação; o antibiótico recombinante abrange lisostafina; o produto natural abrange aloe vera, mel, açafrão da índia e sândalo; o modulador imune abrange beta-1, 3~D-glucan e o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona.
13. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo agente anti-infeccioso sintético estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (w/w).
14. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo agente anti-infeccioso sintético abranger sulfadiazina de prata na variação de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% (w/w).
15. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo ácido hialurônico estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (w/v).
16. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela Iisostafina estar na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% (w/w).
17. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fator alfa de crescimento de transformação estar na variação de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% (w/w).
18. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fator estimulante de colônia de granulócito está na variação de aproximadamente 0,002% a aproximadamente 0,004% (w/w).
19. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo aloe vera estar na variação de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% (w/w), o mel está na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% (w/w), o açafrão da índia está na variação de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% (w/w) e o sândalo está na variação de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1% (w/w).
20. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por adicionalmente abranger uma quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina A, vitamina C e vitamina D, onde o beta-1,3-D-glucan está na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% (w/w).
21. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por adicionalmente abranger lidocaína na variação de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% (w/w), oxido de zinco na variação de aproximadamente 2% a 5% (w/w) e alantoína na variação de aproximadamente -0,25% a 2,5"(w/w), onde o agente terapêutico abrange o acetato de hidrocortisona na variação de aproximadamente 0,15% a 0,2525% (w/w).
22. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela composição ser formulada como uma formulação tópica.
23. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição ser formulada com, no mínimo, uma formulação tópica e uma formulação oral e uma formulação parenteral.
24. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UWIA FERIDA", de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pela formulação tópica abranger géis, sprays, ungüentos, cremes e loções.
25. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pela formulação oral abranger comprimidos e cápsulas.
26. "COMPOSIÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PARA TRATAMENTO DE UMA FERIDA", de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pela formulação parenteral abranger injeções.
27. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", caracterizado por abranger etapas de administração de uma quantidade eficaz de uma composição abrangendo quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico e um agente fisiologicamente aceitável, onde, no mínimo, um agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante.
28. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pela composição ser usada no tratamento de úIceras, úlcera de pé diabético, úlcera de córnea, úlcera gástrica, úlcera venosa, úlcera arterial, úlcera de pressão, úlcera de boca, queimaduras cutâneas causadas por irradiação usada na terapia de câncer, ferimentos esportivos, ferimento térmico, ferimento químico, ferimento físico, osteomielite, dermatite, ulceração muscular, ulceração articular, rigidez muscular, rigidez articular, laceração, cicatrização, ferida cirúrgica, úlcera de decúbito e cortes devido a fatores ambientais, marcas devido a parto, perda de sensação devido à infecção por Mycobacterium leprae, hemorróidas e Lilcera gastroduodenal, crescimento de folículos capilares e em doenças cutâneas.
29. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fator de crescimento epidérmico estar na variação de 0,001% a aproximadamente 1,0% (w/w).
30. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo estabilizador abranger, no mínimo, ácido hidrocloridrico De L-lisina, manitol e carboximetil celulose, o conservante abranger um sal de ácido p-hidroxibenzóico e o agente de espessamento abranger ácido poliacrílico.
31. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por no mínimo, o agente fisiologicamente aceitável ainda abranger água como transportador, trietanolamina como agente regulador de pH, ácido alfa linolênico e glicerol como umectante.
32. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com as reivindicações 30 e 31, caracterizado pelo manitol estar na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (w/w), o ácido hidrocloridrico De L- Iisina está na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% (w/w), o ácido poliacrílico está na variação de aproximadamente 0,25% a aproximadamente .3% (w/w), a trietanolamina está na variação de aproximadamente 1% a 20% (v/v), o metilparabeno de sódio está na variação de aproximadamente 0,016% a aproximadamente 0,18% (w/w), o propilparabeno de sódio está na variação de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,02% (w/w), o glicerol ser de aproximadamente 1% (w/w) a aproximadamente 2,5%, o ácido alfa linoléico em quantidades terapeuticamente eficazes, a carboximetil celulose está na variação de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 1,6% (w/w) e água está na variação de aproximadamente 50% a aproximadamente 99,5% (w/v).
33. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pela composição ainda abranger um agente terapêutico, onde o agente terapêutico é selecionado de um grupo abrangendo um agente anti-infeccioso sintético, um princípio ativo biológico recombinante, um antibiótico recombinante, um produto natural, extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor.
34. "UM MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo agente anti-infeccioso sintético abranger eritromicina, mupricina, soframicina, fosfato de clindamicina, fluconazol e sulfadiazina de prata; o princípio ativo biológico é selecionado de um grupo biológico consistindo de ácido hialurônico, um fator estimulante de colônia de granulócito e um fator alfa de crescimento de transformação; o antibiótico recombinante abrange lisostafina; o produto natural abrange atoe vera, mel, açafrão da índia e sândalo; o modulador imune abrange beta-1,3-D-glucan, e o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona.
35. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", o processo caracterizado por abranger etapas de: Dissolver quantidade terapeuticamente eficaz de um agente fisiologicamente aceitável em água para obter uma mistura, onde o agente fisiologicamente aceitável abrange, no mínimo, um estabilizador, um conservante, um agente de espessamento, transportador/diluente e, opcionalmente, agente regulador de pH e umectante; e, adicionar quantidade terapeuticamente eficaz de um fator de crescimento epidérmico à mistura para obter a composição.
36. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo estabilizador abranger, no mínimo, um ácido hidrocloridrico De L-lisina, manitol e carboximetil celulose, o conservante abranger um sal de ácido p-hidroxibenzóico e o agente de espessamento abranger ácido poliacrílico.
37. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo conservante abranger, no mínimo, um metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio.
38. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo agente fisiologicamente aceitável ainda abranger água como transportador, trietanolamina como agente regulador de pH. ácido alfa linolênico e glicerol como umectante.
39. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pela etapa de dissolução abranger adicionalmente: Adicionar quantidades terapeuticamente eficazes de, no mínimo, um ácido hidrocloridrico De L-lisina, manitol e ácido poliacrílico à mistura para obter uma suspensão; e, adicionar quantidade terapeuticamente eficaz de glicerol à suspensão.
40. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERiDA", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo ácido hidrocloridrico De L-lisina estar na variação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% (w/w), o manitol está na variação de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (w/w), ácido poliacrílico está na variação de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 3% (w/w) e o glicerol é aproximadamente de 1,0% a aproximadamente 2,5% (w/w).
41. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por abranger adicionalmente: Agitar a suspensão.
42. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por abranger adicionalmente manter o pH da suspensão em aproximadamente 6,3 a 6,4.
43. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pela etapa de manutenção abranger adicionalmente adicionar trietanolamina à suspensão.
44. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela trietanolamina está na variação de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% v/v.
45. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por abranger adicionalmente: adicionar um agente terapêutico à composição.
46. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo agente terapêutico ser selecionado de um grupo abrangendo um agente anti- infeccioso sintético, um ingrediente ativo biológico, um antibiótico recombinante, um produto natural, um extrato sangüíneo sem proteína, um modulador imune, propionato de clobetasol e um vasoconstritor.
47. "UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE FERIDA", de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo agente anti-infeccioso sintético abranger eritromicina, mupricina, soframicina, fosfato de clindamicina, fluconazol e sulfadiazina de prata; o princípio ativo biológico é selecionado de um grupo biológico consistindo de ácido hialurônico, um fator estimulante de colônia de granulócito e um fator alfa de crescimento de transformação; o antibiótico recombinante abrange lisostafina; o produto natural abrange aloe vera, mel, açafrão da índia; o modulador imune abrange beta-1, 3-D- glucan e o vasoconstritor abrange acetato de hidrocortisona.
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