BRPI0610885A2 - mineralização dental - Google Patents

Abstract

fornecido um método para mineralizar uma superfície ou sub-superfície dental que incluí contatar a superfície dental com um agente rompedor de proteína e fosfato de cálcio amorfo (ACP) estabilizado ou fosfato fluoreto de cálcio amorfo (ACFP).

Description

"MINERALIZAÇÃO DENTAL"

A presente invenção está relacionada a um métodode mineralizar uma superfície dental, em particular o esmal-te dental. Métodos de mineralizar lesões hipomineralizadas(incluindo lesões de sub-superficie) no esmalte dental pro-vocado por cáries dentais, erosão dental e fluorose são tam-bém providos.

Fundamentos

Causas comuns de lesões hipomineralizadas são cá-ries e fluorose.

A cárie dental é iniciada pela desmineralização dotecido duro dos dentes usualmente por ácidos orgânicos pro-duzidos a partir da fermentação do açúcar da dieta pela bac-téria odontopatogênica da placa dental. A cárie dental é a-inda um principal problema de saúde pública. Além disso, assuperfícies dentais restauradas podem ser suscetiveis a maiscáries em torno das margens da restauração. Apesar da preva-lência das cáries dentais ter diminuído através do uso deflúor nos paises mais desenvolvidos, a doença permanece umprincipal problema de saúde pública. A erosão ou a corrosãodental é a perda do mineral dental por meio da dieta ou pe-los ácidos regurgitados. A hipersensibilidade é devido aostúbulos dentinais expostos através da perda da camada prote-tora mineralizada, cemento. 0 cálculo dental é o indesejadocrescimento de minerais fosfato de cálcio sobre a superfíciedos dentes. Todas essas condições, cáries dentais, erosãodental, hipersensibilidade dental e cálculo dental são por-tanto, desequilíbrios no nivel de fosfatos de cálcio.A fluorose do esmalte (matizado) tem sido identi-ficada por quase um século, todavia, o papel etiológico doflúor não foi identificado até 1942 (Black e McKay, 1916). Aaparência característica da fluorose pode ser diferenciadade outras perturbações do esmalte (Fejerskov e outros,1991). As características clinicas das lesões fluoróticas doesmalte (FLE) representam uma faixa continua de variaçãodesde finas linhas opacas que seguem a periquimata, até gre-doso, esmalte branco (Fejerskov e outros, 1990; Giambro eoutros 1995). A presença de uma superfície externa compara-tivamente altamente mineralizada e uma superfície hipomine-ralizada na lesão fluorótica simula a incipiente lesão decárie no esmalte "manchas brancas" (Fejerskov e outros,1990). Com crescente gravidade, ambos a profundidade do es-malte envolvido na lesão e o grau de hipomineralização au-mentam (Fejerskov e outros, 1990, Giambro e outros, 1995). Odesenvolvimento da fluorose é altamente dependente da dose,duração e tempo de exposição ao flúor (Fejerskov e outros,1990, Fejerskov e outros, 1996; Aoba e Fejerskov, 2002) e éacreditado estar relacionado às elevadas concentrações deflúor no soro. Lesões gredosas "manchas brancas" podem tam-bém formar no desenvolvimento dos dentes de crianças tal co-mo após o tratamento com antibiótico ou febre. Tais lesõesindicam áreas de hipomineralização do esmalte dental.

Dependendo da gravidade da lesão, a fluorose temsido gerenciada clinicamente por meio da substituição res-taurativa ou da microabrasão do esmalte externo (Den Bestene Thariani, 1992; Fejerskov e outros, 1996). Esses tratamen-tos são insatisfatórios porque eles envolvem restaurações oua remoção do tecido dental. 0 que é desejado é um tratamentoque irá mineralizar o esmalte hipomineralizado para produziruma aparência e estruturas naturais.

Complexos especificos de fosfopeptideos de caseinae de fosfato de cálcio amorfo ("CPP-ACP", disponíveis comoRecaldent™) têm se mostrado remineralizar lesões na sub-superficie do esmalte in vitro e in situ (Reynolds, 1998;Shen e outros, 2001; Reynolds e outros, 2003) .

WO 98/40406 em nome da Universidade de Melbourne(o conteúdo da qual é aqui incorporado em sua totalidade co-mo referência) descreve complexos de fosfopeptideo de casei-na-fosfato de cálcio amorfo (CPP-ACP) e complexos de CPP-fluoreto fosfato de cálcio amorfo estabilizado (CPP-ACFP)que foram produzidos em pH alcalino. Tais complexos têm semostrado prevenir a desmineralização e promover a reminera-lização das lesões da sub-superficie do esmalte em modelosde cáries em animais e humanos (Reynolds, 1998).

Os CPP que são ativos na formação de complexos re-alizam isto fazendo eles parte ou não de uma proteina casei-na de comprimento completo. Exemplos do ativo (CPP) que po-dem ser isolados após a tipica digestão da caseina de com-primento completo foram especificadas na Patente U.S. No.5.015.628 e incluem peptideos Bos asi-caseina X-5P (f59-79) [1], Bos p-caseina X-4P (Fl-25)[2], Bos as2 X-4P (f46-70) [3] e Bos as2-caseína X-4P (fl-21) [4] como a seguir:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 asl(59-79)

[2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-lle-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg25 (3(1-25)

[3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-lle-Gly-

Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 as2 (46-70)

[4] Lys^Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Sen(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-lle-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 as2 (1-21 )

O acesso de ions mineralizantes ao esmalte dentalem muitos casos pode ser limitado pela camada de proteínassalivares que se forma sobre a superfície do esmalte, deno-minada de película. As proteínas da película pode também seacumular na sub-superficie das lesões do esmalte, inibindodesse modo a mineralização dessas lesões. Tais acúmulos deproteínas pode descolorir durante o tempo, deixando manchasde mau aspecto sobre o dente. Conseqüentemente, existe umanecessidade de remover essas proteínas para remover a desco-loração e evitar limitações do acesso ao esmalte por partedos ions remineralizantes. Para superar essas e outras limi-tações dos tratamentos conhecidos, têm sido conduzidas pes-quisas para essas finalidades.

Sumário da Invenção

Em um aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo de mineralizar uma superfície ou uma sub-superficiedental que inclui contatar a superfície dental com um agentedestruidor da proteína, e contatar a superfície dental comfosfato de cálcio amorfo (ACP) estabilizado ou fosfato fluo-reto de cálcio amorfo (ACFP) estabilizado. A superfície den-tal é preferivelmente o esmalte dental. Em uma modalidade asuperfície dental é uma lesão no esmalte, tal como uma lesãoprovocada por cárie, erosão dental ou fluorose.

A mineralização das superfícies dentais pode sersignificativamente melhorada pela ruptura das películas dasproteínas situadas na superfície dental antes da aplicaçãode um material remineralizante, tal como ACP e/ou ACFP esta-bilizados. Em particular, foi descoberto que a mineralizaçãodo esmalte por meio das formas solúveis de ACP (CPP-ACP) eACFP (CPP-ACFP) estabilizadas é melhorada por meio do pré-tratamento da superfície do esmalte com um agente de rupturada proteína tal como um clareador alcalino.

Preferivelmente, o ACP e/ou ACFP é fosfopeptideo(PP) estabilizado. Preferivelmente, o fosfopeptideo (comodefinido adiante) é um fosfopeptideo caseina.

Em uma modalidade preferida o ACP e/ou ACFP estána forma de um complexo ACP e/ou ACFP estabilizado por fos-fopeptideo caseina.

Preferivelmente, a fase do ACP é predominantementeuma fase básica, onde o ACP compreende predominantemente es-"pécies Ca2+, P043~ e 0H~. A fase básica do ACP pode ter a fór-mula geral [Ca3 (P0-02] x [Ca2 (P04) (OH) ] onde x > 1. Preferivel-mente, x = 1-5. Mais preferivelmente, x = 1. Preferivelmenteos dois componentes da fórmula estão presentes em proporçõesiguais. Conseqüentemente, em uma modalidade a fase básica deACP tem a fórmula Ca3 (P04) 2Ca2 (P04) (OH).Preferivelmente, a fase do ACFP é predominantemen-te uma fase básica, onde o ACFP compreende predominantementeas espécies Ca2+, P043~ e F~. A fase básica do ACFP pode ter afórmula geral [Ca3 (P04) 2] x [Ca2 (P04) F] y onde x > 1 quando y = 1ou onde y > 1 quando x = 1. Preferivelmente, y = 1 e x = 1-3. Mais preferivelmente, y = 1 e x = 1. Preferivelmente osdois componentes da fórmula estão presentes em proporçõesiguais. Conseqüentemente, em uma modalidade fase básica doACFP tem a fórmula Ca3 (P04) 2Ca2 (P04) F.

Em uma modalidade, o complexo ACP consiste essen-cialmente de fosfopeptideos, ions cálcio, fosfato e hidróxi-do e água.

Em uma modalidade, o complexo ACFP consiste essen-cialmente de fosfopeptideos, ions cálcio, fosfato, flúor ehidróxido e água.

Descrição Detalhada da Invenção

Qualquer agente rompedor de proteína adequado podeser usado no método da presente invenção. O agente é reque-rido reduzir a barreira proteinácea formada sobre a superfi-cie a ser tratada, tal como a película sobre os dentes. E-xemplos de agentes adequados incluem clareadores, detergen-tes, agentes caotrópicos tais com uréia, altas concentraçõesde fosfato, coquetéis de proteases (por ex., endopeptidases,proteinases e exopeptidases) e qualquer outro agente que so-lubilize, destrua ou hidrolise proteina.

Exemplos de clareadores adequados incluem hipoclo-rito de sódio (NaOCl), e clareadores peróxido de carbamida.Em uma modalidade preferida, o clareador é um clareador al-calino. Em uma modalidade adicionalmente preferida, o clare-ador alcalino é o NaOCl. 0 agente rompedor da proteína atuapara solubilizar e remover parcialmente ou totalmente asproteínas da superfície dental, particularmente as proteínasda película.

Em um aspecto adicional da presente invenção éprovido um método de mineralizar uma superfície dental quecompreende prover um agente rompedor da proteína e uma fontede ACP ou ACFP. Em uma modalidade preferida a superfíciedental é o esmalte.

Em um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um método para tratar fluorose que compreende conta-tar uma lesão fluorótica no esmalte dental com um agenterompedor de proteína e ACP e/ou ACFP.

Em um aspecto adicional da presente invenção éprovido um método para tratar cáries dentais que compreendecontatar uma lesão de cárie no esmalte do dente com um agen-te rompedor de proteína e ACP e/ou ACFP estabilizados.

Em um aspecto adicional da presente invenção éprovido um método para tratar a erosão dental que compreendecontatar uma lesão no esmalte dental provocada por erosãocom um agente rompedor de proteína e ACP e/ou ACFP estabili-zados.

Em um aspecto adicional da presente invenção éprovido um método para reduzir lesões de manchas brancas so-bre o esmalte dental que compreende contatar uma lesão noesmalte dental provocada por erosão com um agente rompedorde proteína e ACP e/ou ACFP estabilizados.Preferivelmente o ACP e/ou ACFP é estabilizado porum fosfopeptídeo. Em uma modalidade preferida o fosfopeptí-deo é um fosfopeptídeo caseína. Preferivelmente, o ACP ouACFP está na forma de um complexo ACP ou ACFP estabilizadopor fosfopeptídeo caseína.

Em uma modalidade, o agente rompedor de proteína éo NaOCl. Uma concentração de cerca de 1 a 20% NaOCl pode serusada. De modo alternativo, a concentração de NaOCl é de 1 a10%. Em uma modalidade preferida, cerca de 5% NaOCl é utili-zado.

O agente rompedor de proteína pode ser contatadocom a superfície dental por um período de cerca de 1 a 60minutos, ou por cerca de 1 a 30 minutos. Em uma modalidade,

0 agente rompedor de proteína é contatado com a superfíciedental por cerca de 20 minutos.

Preferivelmente o ACP e/ou ACFP estabilizados écontatado com a superfície dental por um período de cerca de1 minuto to 2 horas, ou de 5 minutos a 60 minutos ou de cer-ca de 10 minutos. O ACP e/ou ACFP estabilizado pode ser re-petidamente aplicado à superfície dental durante um períodode 1 dia até vários meses.

Em uma modalidade, o ACP e/ou ACFP estabilizados écontatado com a superfície dental após a superfície dentalter sido contatada com o agente rompedor de proteína.

Em uma modalidade preferida, o agente rompedor deproteína é contatado com a superfície dental 1 a 60 minutos,ou de 1 a 30 minutos, ou de 1 a 5 minutos antes de contatara superfície dental com o ACP e/ou ACFP estabilizados.Em um aspecto adicional da presente invenção éprovido um método para mineralizar uma superfície dental quecompreende aplicar um complexo de ACP e/ou ACFP á superfíciede um dente que foi pré-tratado com um agente rompedor deproteína. Preferivelmente a superfície do dente é esmaltedental. Em uma modalidade preferida, a superfície do dente éesmalte dental contendo uma lesão selecionada a partir dogrupo que consiste de um ou mais de uma lesão de manchabranca; a lesão fluorótica; uma lesão por cáries; ou uma le-são provocada por erosão dental. Em uma modalidade adicio-nalmente preferida o agente rompedor de proteína é um clareador.

Em uma modalidade, a superfície dental está em ne-cessidade de tal tratamento. A invenção também inclui um mé-todo de tratar um indivíduo que sofre de fluorose, cáriesdentais, hipersensibilidade dentinal ou cálculo dental.

Sem estar limitado por qualquer teoria ou modo deação é entendido que o pré-condicionamento do esmalte dentalcom um agente rompedor de proteína resulta na desproteinaçãocompleta ou parcial do esmalte, melhora da difusão de cálcioe de fosfato ao interior do esmalte da sub-superfície.

É adicionalmente entendido que o tratamento do es-malte dental com o esmalte dental com ACFP estabilizado pro-duz fluorapatita, que é mais resistente à provocação ácidaque o esmalte dental normal. Isso pode resultar em esmaltedental com superiores propriedades de resistência às cáries.Conseqüentemente, em uma modalidade preferida o método dapresente invenção inclui ACFP estabilizado."Fosfopeptideo" no contexto da descrição dessa in-venção significa uma seqüência aminoácido na qual pelo menosum aminoácido é fosforilado. Preferivelmente, o fosfopepti-deo inclui uma ou mais da seqüência aminoácido -A-B-C-, ondeA é um resíduo fosfoamino, B é qualquer resíduo acilaminoincluindo a resíduo fosfoamino e C é selecionado a partir deum resíduo glutamila, aspartila ou fosfoamino. Qualquer dosresíduos fosfoamino resíduos pode ser independentemente umresiduo fosfoserila. B é desejavelmente um resíduo a cadeialateral do qual não é nem relativamente grande nem hidrofó-bica. Ele pode ser Gly, Ala, Vai, Met, Leu, lie, Ser, Thr,Cys, Asp, Glu, Asn, Gln ou Lys.

Em uma outra modalidade, pelo menos dois dos áci-dos fosfoamino na seqüência são preferivelmente contíguos.

Preferivelmente o fosfopeptideo inclui a seqüência A-B-C-D-E, onde A, B, C, D e E são independentemente fosfoserina,fosfotreonina, fosfotirosina, fosfoistidina, ácido glutâmicoou ácido aspártico, e pelo menos dois, preferivelmente trêsde A, B, C, D e E são um fosfoaminoácido. Em uma modalidadepreferida, os resíduos fosfoaminoácido são fosfoserina, mui-to preferivelmente três resíduos fosfoserina contíguos. Étambém preferido que De E sejam independentemente ácidoglutâmico ou aspártico.

É também entendido que o termo "compreende" (ousuas variantes gramaticais) como usado aqui nessa especifi-cação é equivalente ao termo "inclui" e pode ser usado demodo intercambiável e não deverá ser assumido como excluindoa presença de outros elementos ou características.Em uma modalidade, o ACP ou ACFP é estabilizadopor fosfopeptideo caseina (CPP), que está na forma de casei-na intacta ou fragmento de caseina, e o complexo formadopossui preferivelmente a fórmula [CPP(ACP)8]n ou[(CPP) (ACFP)8]n onde n é igual a ou maior que 1 , por exem-plo 6. 0 complexo formado pode ser um complexo coloidal, on-de as partículas de núcleo se agregam para formar partículascoloidais maiores (por ex., 100 nm) suspensas em água. Dessemodo, o PP pode ser uma proteína caseina ou um polifosfopeptideo.

O PP pode ser proveniente de qualquer fonte; elepode estar presente no contexto de um polipeptideo maior,incluindo um polipeptideo caseina de comprimento completo,ou ele pode ser isolado por meio tríptico ou outro meio en-zimático ou digestão quimica da caseina, ou outras proteínasricas em fosfoaminoácido tais como fosfitina, ou por meio desíntese quimica ou recombinante, contanto que ela compreendauma seqüência -A-B-C- ou A-B-C-D-E como descrito acima. Aseqüência que flanqueia essa seqüência núcleo pode ser qual-quer seqüência. Todavia, aquelas seqüências flanqueadoras emasi(59-79) [1], (3(1-25) [2], as2(46-70) [3] eas2(l-21) [4]sãopreferidas. As seqüências flanqueadoras podem ser opcional-mente modificadas por apagamento, adição ou substituiçãoconservativa de um ou mais resíduos. A composição aminoácidoe a seqüência da região flanqueadora não são cruciais.

Exemplos de substituições conservativas são mos-tradas na Tabela 1 adiante.Tabela 1

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As seqüências flanqueadoras podem também incluirresíduos aminoácidos naturalmente ocorrentes. Aminoácidoscomumente encontrados os quais não estão codificados pelocódigo genético incluem:

Ácido 2-amino adipico (Aad) para Glu e Asp;

Ácido 2-aminopimélico (Apm) para Glu e Asp;

Ácido 2-aminobutirico (Ábu) para Met, Leu, eoutros aminoácidos alifáticos;

Ácido 2-aminoeptanóico (Ahe) para Met, Leu eoutros aminoácidos alifáticos;

Ácido 2-aminoisobutirico (Aib) para Gly;

ciclohexilalanina (Cha) para Vai, e Leu e lie;

homoarginina (Har) para Arg e Lys;

Ácido 2,3-diaminopropiônico (Dpr) para Lys, Arg e

His;

N-etilglicina (EtGly) para Gly, Pro, e Ala;

N-etilasparigina (EtAsn) para Asn, e Gln;

Hidroxilisina (Hyl) para Lys;

allohidroxilisina (AHyl) para Lys;

3-(e 4) hidroxiprolina (3Hyp, 4Hyp) para Pro, Ser,

e Thr;

alloisoleucina (Alie) para lie, Leu, e Vai;p-amidinofenilalanina para Ala;

N-metilglicina (MeGIy, sarcosine) para Gly, Pro,Ala.

N-metilisoleucina (Melle) para lie;

Norvalina (Nva) para Met e outros aminoácidos ali-fáticos;

Norleucina (Nle) para Met e outros aminoácidos a-lifáticos;

Ornitina (Orn) para Lys, Arg e His;

Citrullina (Cit) e sulfóxido de metionina (MSO)para Thr, Asn e Gln;

N-metilfenilalanina (MePhe) , trimetilfenilalanina,halo (F, Cl, Br e I) fenilalanina, triflorilfenilalanina,para Phe.

Em uma modalidade, o PP é um ou maisfosfopeptideos selecionados a partir do grupo que consistedeasi(59-79) [1], (3(1-25) [2], as2(46-70) [3] eas2(l-21) [4].

Em uma outra modalidade da invenção, o complexoACFP ou ACP estabilizado é incorporado em composições de usooral tais como pasta dental, lavadores ou formulações de usobucal para auxiliar na prevenção e/ou tratamento de cáriesdentais, decadência dental, erosão dental ou fluorose. 0complexo ACFP ou ACP pode compreender 0,01-50% em peso dacomposição, preferivelmente de 1,0-50%. Para composições deuso oral, é preferido que a quantidade de CPP-ACP e/ou CPP-ACFP administrada seja de 0,01-50% em peso, preferivelmentede l,0%-50% em peso da composição. Em uma modalidade parti-cularmente preferida, a composição oral da presente invençãocontém cerca de 2% CPP- ACP, CPP-ACFP ou uma mistura de am-bos. A composição oral dessa invenção que contém os agentesacima mencionados pode ser preparada e utilizada de diversasformas aplicáveis à boca tais como dentifricio, incluindopastas dentais, pós para uso dental e dentifricios líquidos,lavadores de uso bucal, pastilhas, gomas de mascar, pastasdentais, cremes de massagem gengival, comprimidos para gar-garejo, produtos lácteos e outros gêneros alimentícios. Acomposição oral de acordo com essa invenção pode adicional-mente incluir ingredientes adicionais bem conhecidos depen-dendo do tipo e da forma de uma composição oral em particular.

Em certas formas preferidas a composição oral podeter caráter substancialmente liquido, tal como lavador ouenxaguador de uso bucal. Em uma tal preparação, o veiculo étipicamente uma mistura de água-álcool que inclui desejavel-mente um umectante como descrito adiante. Geralmente, aquantidade total de água em relação ao álcool está na faixade a partir de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. A quantidadetotal da mistura água-álcool nesse tipo de preparação estátipicamente na faixa de a partir de cerca de 70 a cerca de99.9% em peso da preparação. O álcool é tipicamente etanolou isopropanol. 0 etanol é preferido.

O pH de tais preparações liquidas da invenção estágeralmente na faixa de a partir de cerca de 5 a cerca de 9 etipicamente de a partir de cerca de 5,0 to 7,0. O pH podeser controlado com ácido (por ex., ácido fosfórico, ácidocitrico ou ácido benzóico) ou base (por ex., hidróxido desódio) ou tamponado (como com citrato, benzoato, carbonato,ou bicarbonato de sódio, fosfato ácido dissódico, fosfatodiácido de sódio, etc).

Em outras formas desejáveis dessa invenção, a com-posição de ACP ou ACFP estabilizado pode ter caráter subs-tancialmente sólido ou pastoso, tal como um pó de uso den-tal, um comprimido dental ou uma pasta dental (creme dentalou dentifricio dental. O veiculo de tais preparações sólidasou pastosa contém geralmente materiais polidores aceitáveispara uso dental. Exemplos de materiais polidores são mata-fosfato de sódio, metafosfato de potássio insolúveis em á-gua, trifosfato de cálcio, fosfato de cálcio desidratado,difosfato de cálcio anidro, pirofosfato de cálcio, ortofos-fato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cál-cio, alumina hidratada, alumina calcinada, silicato de alu-mínio, silicato de zircônio, sílica, bentonina e misturasdesses mencionados. Outros materiais polidores incluem par-ticulados de resinas termofixas tais como melamina, fenóli-ca, e uréia-formaldeidos, e poliepóxidos e poliésteres reti-culados. Materiais polidores preferidos incluem silica cris-talina possuindo tamanhos de partícula de até cerca de 5 mi-cra, um tamanho médio de partícula de até cerca de 1,1 mi-cron, e uma área de superfície de até cerca de 50.000 cm2/g,silica gel ou silica coloidal, e complexos amorfos de alumino-silicato de metal alcalino.

Quando géis visualmente límpidos são empregados,um agente de polimento de silica coloidal, tal como aquelescomercializados sob a marca comercial SYLOID como Syloid 72e Syloid 74 ou sob a marca comercial SANTOCEL como Santocel100, complexos alumino-silicato de metal alcalino são parti-cularmente úteis uma vez que eles possuem Índices refrativospróximos aos Índices refrativos do sistema agente formadorde gel-liquido (incluindo água e/ou umectante) comumente u-sados em dentifrícios.

Muitos dos assim chamados materiais polidores "in-solúveis em água" são de caráter não-iônico e também incluempequenas quantidades de material solúvel. Desse modo, o me-tafosfato de sódio insolúvel pode ser formado em qualquermodo adequado, por exemplo, como ilustrado por Thorpe's Dic-tionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4a Edição, pp., 510-511. As formas de metafosfato insolúvel conhecidas como salde Mandrell e sal de Kurrol são exemplos adicionais de mate-riais adequados. Esses sais metafosfato apresentam apenasuma diminuta solubilidade em água, e portanto, são comumentereferidos como metafosfatos insolúveis (IMP). Está presentenela uma quantidade menor de material fosfato insolúvel comoimpureza, usualmente um pequeno percentual tal como 4% empeso. A quantidade do material fosfato solúvel, que é consi-derada incluir um trimetafosfato de sódio so91uvel no casodo matafosfato insolúvel, pode sr reduzida ou eliminada porlavagem com água se desejado. 0 metafosfato de metal alcali-no insolúvel é tipicamente empregado na forma de pó de m ta-manho de partícula tal que não mais que 1% do material sejamaior que 37 micra.

0 material polidor está geralmente presente nascomposições sólidas ou pastosas em concentrações em peso decerca de 10% até cerca de 99%. Pref erivelmente, ele estápresente em quantidades de a partir de cerca de 10% até cer-ca de 75% em pasta dental, e de a partir de cerca de 70% atécerca de 99% em pó de uso dental. Em pastas dentais, quandoo material polidor é de natureza siliciosa, ele está geral-mente presente em uma quantidade de cerca de 10-30% em peso.Outros materiais polidores estão tipicamente presentes emquantidade de cerca de 30-75% em peso.

Em uma pasta de uso dental, o veiculo liquido podecompreender água e umectante tipicamente em uma quantidadeque varia de a partir de cerca de 10% até cerca de 80% empeso da preparação. Glicerina, propileno glicol, sorbitol epolipropileno glicol exemplificam umectantes/veiculos ade-quados. Também vantajoso são misturas líquidas de água, gli-cerina, e sorbitol. Em géis límpidos onde o Índice refrativoé uma consideração importante, cerca de 2,5 - 30% p/p de á-gua, de o a cerca de 70% p/p de glicerina e cerca de 20-80%p/p de sorbitol são preferivelmente empregados.

Pastas, cremes e géis de uso dental contêm tipica-mente um espessante sintético ou agente formador de gel emproporções de cerca de 0,1 até cerca de 10, preferivelmentede cerca de 0,5 até cerca de 5% p/p. Um espessante adequadoé a hectorita sintética, uma argila de complexo silicato demetal alcalino magnésio coloidal dispositivo, por exemplo,como Laponita (por ex., CP, SP 2002, D) comercializada porLaporte Industries, Limited. A Laponita D é, aproximadamente58% em peso de Si02, 25,40% em peso MgO, 3,05% em peso Na20,0,98% em peso LÍ2O, e alguma água e materiais traço. Seu pe-so especifico é de 2,53 e ela possui uma densidade mássicaaparente de 1,0 g/mL a 8% de umidade.

Outros espessantes adequados incluem musgo irlan-dês, um pouco de carragena, goma tragacanto, amido, polivi-nilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose,. hidroxibutil me-til celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil celulose(por ex., dispositivo como Natrosol), carboximetil celulosesódica, e silica coloidal tal como Syloid finamente tritura-da (por ex., 244). Agentes solubilizantes podem ser tambémincluídos tais como polióis umectantes tais como propilenoglicol, dipropileno glicol, hexileno glicol, celossolvestais como metil celossolve e etil celossolve, óleos e cerasvegetais contendo pelo menos cerca de 12 carbonos em uma ca-deia linear tal como óleo de oliva, óleo de mamona, e vase-lina e ésteres tais como acetato de amila, acetato de etila,e benzoato de benzila.

Será entendido que, como é convencional, as prepa-rações de uso oral serão usualmente comercializadas ou deoutro modo distribuídas em embalagens rotuladas de modo ade-quado. Desse modo, um recipiente de enxágüe de uso oral irápossuir um rótulo que a descreve, em substância, como um en-xaguador de uso bucal, ou lavador de uso bucal e possuindoinstruções para seu uso; e uma pasta dental, creme ou gelirão estar usualmente em um tubo que possa ser comprimido,tipicamente de alumínio, revestido com chumbo ou plástico,ou outro que se possa comprimir, bomba ou dispensador pres-surizado para dosar os conteúdos, possuindo um rótulo que odescreve, em substância, como uma pasta de uso dental, gelou creme dental.

Agentes orgânicos ativos de superfície podem serusados nas composições da presente invenção para conseguiraumentada ação profilática, ajudar em conseguir dispersãoampla e completa do agente ativo ao longo de toda a extensãoda cavidade oral, e tornar as presentes composições cosmeti-camente mais aceitáveis. 0 material orgânico ativo de super-fície é preferivelmente aniônico, não-iônico ou anfótero emsua natureza e preferivelmente não interagem com o ingredi-ente ativo. É preferido empregar como o agente ativo de su-perfície um material com poder detergente que confira à com-posição propriedades detergentes e de formação de espuma.Exemplos adequados de tensoativos aniônicos são sais solú-veis em água de monosulfatos de monoglicerideo de ácidosgraxos solúveis em água, tais como o sal sódico de monogli-cerideo monosulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hi-drogenado, sulfatos de alquilas superiores tais como laurilsulfato de sódio, alquilaril sulfonatos tais como dodecil-benzeno sulfonato de sódio, alquilsulfoacetatos superiores,ésteres de ácidos graxos superiores de 1,2-diidroxi propanosulfonato, e acilamidas alifáticas superiores substancial-mente saturadas de compostos ácido carboxilico alifáticosinferiores, tais como aqueles possuindo de 12 a 16 carbonosnos ácido graxo, radicais alquila ou acila, e semelhantes.

Exemplos das últimas amidas mencionadas são N-lauroil sarco-sina, e sais etanolamina de N-lauroil, N-miristoil, ou N-palmitoil sarcosina que deverão ser substancialmente livresde sabão ou de material ácido graxo superior similar. O usodesses compostos sarconita nas composições orais da presenteinvenção é particularmente vantajoso uma vez que esses mate-riais apresentam um efeito notadamente prolongado na inibi-ção da formação de ácido na cavidade oral devido ao colapsodos carboidratos em adição a exercer alguma redução na solu-bilidade do esmalte dental em soluções ácidas. Exemplos detensoativos não-iônicos solúveis em água para uso são produ-tos de condensação de oxido de etileno com vários compostoscontendo hidrogênio reativo com eles possuindo cadeias hi-drofóbicas longas (por ex. , cadeias alifáticas de cerca de12 a 20 átomos de carbono), cujos produtos de condensação("etoxâmeros") contêm frações polioxietileno hidrofilicas,tais como produtos de condensação de poli(oxido de etileno)com ácidos graxos, álcoois graxos, amidas graxas, álcooispoliidricos (por e.x, monoestearato de sorbitan) e oxido depolipropileno (por ex., materiais Plurônicos).

0 agente ativo de superfície está presente tipica-mente em uma quantidade de cerca de 0,1-5% em peso. É de senotar que o agente ativo de superfície pode ajudar na disso-lução do agente ativo da invenção e desse modo reduzir aquantidade necessária do umectante solubilizante.

Diversos outros materiais podem ser incorporadosnas preparações orais dessa invenção tais como agentes debranqueamento, conservantes, silicones, compostos de cloro-fila e/ou material amoniacal tal como uréia, fosfato de dia-mônio, e misturas desses mencionados. Esses auxiliares, ondepresentes, são incorporados nas preparações em quantidadesque não influenciem de modo adverso as propriedades e carac-terísticas desejadas.

Qualquer material aromatizante ou adoçante adequa-do pode ser também empregado. Exemplos de constituintes aro-matizantes adequados são óleos aromatizantes, por ex., óleode hortelã, menta, gaultéria, sassafrás, cravo da india,sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, e laranja, esalicilato de metila. Agentes adoçantes adequados incluemsacarose, lactose, maltose, sorbitol, xilitol, ciclamato desódio, perilartina, AMP (aspartil fenil alanina, éster meti-lico), sacarina, e semelhantes. De modo adequado, agentesaromatizantes e adoçantes podem compreender cada um de 0,1%a 5% ou mais da preparação.

A invenção também proporciona uma composição ACPou ACFP como descrito anteriormente incluindo adicionalmenteum agente rompedor de proteína. Em uma modalidade, o agenterompedor de proteína é um clareador. Em uma modalidade pre-ferida o clareador é NaOCl.

As composições dessa invenção podem estar tambémincorporadas em pastilhas, ou em gomas de mascar ou em ou-tros produtos, por ex., mediante agitação numa base gomosaaquecida ou revestindo a superfície externa de uma base go-mosa, ilustrativo dos quais são gelatinas, látex de borra-cha, resinas vinilita, etc, desejavelmente com plastifican-tes ou amaciantes convencionais, açúcar ou outros adoçantesou tais como glicose, sorbitol e semelhantes.

Em um aspecto adicional, a invenção proporcionarcomposições incluindo composições farmacêuticas compreenden-do qualquer dos complexos ADFP e/ou ACP como descritos acimajuntamente com um agente rompedor de proteína e um veiculofarmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser se-lecionadas a partir do grupo que consiste de composiçõesdentais, anticariogênicas e composições terapêuticas. Compo-sições dentais ou composições terapêuticas podem estar naforma de um gel, liquido, sólido, pó, creme ou pastilha. Ascomposições terapêuticas podem estar também na forma de com-primidos ou cápsulas. Em uma modalidade, os complexos ACPe/ou ACFP são substância, os únicos componentes reminerali-zantes ativos de uma tal composição. Por exemplo, uma formu-lação de creme pode ser empregada contendo: água; glicerol;CPP-ACP; D-sorbitol; dióxido de silicio; carboximetildelulo-se sódica (CMC-Na); propileno glicol; dióxido de titânio;xilitol; ácido fosfórico; goma guar; oxido de zinco; sacari-na sódica; p-hidroxibenzoato de etila; oxido de magnésio; p-hidroxibenzoato de butila e p-hidroxibenzoato de propila.

A invenção adicionalmente inclui uma formulaçãodescrita acima provida juntamente com instruções para suautilização para tratar ou prevenir qualquer de uma ou maiscaries dentais ou decadência dental, erosão dental e fluorose.

Em uma modalidade, os componentes ativos da compo-sição consistem essencialmente do agente rompedor de proteí-na e ACP e/ou ACFP estabilizados. É acreditado, sem estarlimitado por qualquer teoria ou modo de ação, que o ACP e/ouACFP estabilizado e o agente rompedor de proteina são cen-trais ao efeito terapêutico ou preventivo das modalidades dainvenção apresentadas acima, e desse modo modalidades con-sistindo essencialmente daqueles componentes (com veículos,excipientes e semelhantes como requerido) estão inclusos noescopo da invenção.

A invenção também está relacionada a um kit para otratamento ou a prevenção de uma ou mais de cáries dentais,fluorose, e erosão dental incluindo (a) um agente rompedorde proteina e (b) um complexo CPP-ACP ou CPP-ACFP em um vei-culo farmaceuticamente aceitável. De modo desejável, o kittambém inclui instruções para a sua utilização para a mine-ralização de uma superfície dental em um paciente em neces-sidade de tal tratamento. Em uma modalidade, o agente e ocomplexo estão presentes em quantidades adequadas para otratamento de um paciente.

Em um aspecto adicional, é provido um método paratratar ou prevenir um ou mais de cada um de cáries dentais,decadência dental, erosão dental e fluorose, compreendendoas etapas de administrar um agente rompedor de proteina aosdentes de um individuo seguido pela administração de um com-plexo ou composição ACP ou ACFP. A administração tópica docomplexo é preferida. 0 método inclui preferivelmente a ad-ministração do complexo em uma formulação como descrito acima.

Em um aspecto adicional é provido o uso de um agente rompedor de proteina na fabricação de uma primeiracomposição e uso do fosfato de cálcio amorfo estabilizado(ACP) ou fosfato fluoreto de cálcio amorfo (ACFP) em uma fa-bricação de uma segunda composição, a primeira e segundacomposições sendo usadas para o tratamento e/ou prevenção deum ou mais de cáries dentais, decadência dental, erosão den-tal e fluorose, onde a primeira composição é aplicada a umasuperfície dental antes da segunda composição.

Em um aspecto adicional é provido uma primeiracomposição que inclui um agente rompedor de proteina e umasegunda composição que inclui fosfato de cálcio amorfo (ACP)estabilizado ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo (ACFP)estabilizado para o tratamento e/ou prevenção de um ou maisde cáries dentais, decadência dental, erosão dental e fluo-rose, onde a primeira composição onde a primeira composição éaplicada a uma superfície dental antes da segunda composição.

Será claramente entendido que, embora essa especi-ficação se refira especificamente a aplicações em humanos, ainvenção é também útil para propósitos veterinários. Dessemodo, em todos os aspectos a invenção é útil para animaisdomésticos tais como gado, ovelhas, cavalos, e aves; paraanimais de companhia tais como gatos e cães; e para animaisde zôo.

A invenção será agora adicionalmente descrita comreferência aos exemplos não limitantes apresentados a seguir.

Um exemplo de uma composição mineralizante é umacomposição que compreende os seguintes (apresentados em or-dem decrescente de proporção):

Água

Glicerol

CPP-ACP

D-sorbitol

Dióxido de silício

Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na)

Propileno glicol

Dióxido de titânio

Xilitol

Ácido fosfórico

Goma guar

Oxido de zinco

Sacarina sódica

p-hidroxibenzoato de etila

oxido de magnésio

p-hidroxibenzoato de butila

p-hidroxibenzoato de propila

Uma tal composição está disponível da GC Corpora-tion sob o nome Tooth Mouse™. Isto é adequado para uso apósum agente de ruptura de proteína, e está na forma de umapasta ou creme para facilitar sua retenção sobre os dentespor um período adequado. De modo alternativo, essa composi-ção mineralizante pode conter um agente rompedor de proteí-na, tal como hipoclorito de sódio.

A eficácia da invenção pode ser demonstrada como aseguir.

Sete dentes pré-molares com FLE (índice de Thyls-trup Fejerskov, TF=3) foram selecionados a partir de dentesextraídos por motivos ortodônticos de pacientes saudáveiscom idade de 10-28 anos no Royal Dental Hospital de Melbour-ne, Austrália. O consentimento informado do paciente foi ob-tido quanto aos dentes extraídos e o protocolo de estudo foiaprovado pelo Comitê Ético de Pesquisa Humana da Universida-de de Melbourne. Todas as amostras foram debridadas do teci-do mole aderente e armazenadas em solução 18% p/v de acetatode formalina na temperatura ambiente.

Os dentes foram limpos com um uma copo emborracha-do e pedra pôme e enxaguados em água duplamente deionizada(DDW) (Fejerskov e outros, 1988). As coroas anatômicas foramsecionadas das raizes utilizando lâmina adiamantada resfria-da com água. Cada coroa foi secionada para prover um par deblocos de esmalte contendo cada um, um FLE. Uma janela de4x4 mm2 foi criada sobre cada lesão mediante colocar uma pe-ça retangular de Parafilme® (American National Can, Chicago,III., USA.) sobre a lesão e cobrindo o esmalte circundantecom verniz para unhas (Revlon™, New York, USA) . O parafilmefoi em seguida cuidadosamente removido para revelar a janelacom lesão no esmalte a qual foi dividida em metades como ja-nelas controle e de teste. A janela controle foi recobertacom verniz para unhas. As duas lesões de cada amostra foramconsignadas randomicamente a um dos grupos de remineraliza-ção; Grupo I - tratamento com 5% p/v CPP-ACFP e o Grupo II -tratamento com 5% p/v CPP-ACFP imediatamente em seguida dopré-condicionamento com 5,25% NaOCl.

CPP-ACFP foi obtido da Recaldent Pty Ltd (Melbour-ne, Austrália) e continha 47,6% p/p CPP, 15,7% p/p Ca2+,22,9% p/p P043" e 1,2% p/p F". 0 CPP-ACFP foi dissolvido emágua destilada deionizada a 5% p/v e ajustado para pH 7,0com HC1. Para o primeiro grupo, cada amostra foi colocada em2 mL de solução 5% p/v, CPP-ACFP em um pequeno frasco plás-tico a 37 °C. A solução CPP-ACFP era trocada diariamente du-rante 10 dias. Para o segundo grupo, cada amostra foi colo-cada em solução 5,25% NaOCl por 20 minutos, enxaguada e emseguida colocada em 2 mL de 5% p/v CPP-ACFP em um frascoplástico de 5 mL a 37 °C. A solução CPP-ACFP era trocada di-ariamente por 10 dias.

Um medidor Chroma (Minolta ChromaMeter CR241, Mi-nolta, Japan) foi usado para registrar a refletância de su-perfície. A medição da refletância de superfície foi estabe-lecida em um espaço colorido L*a*b* pela Commission de L'E-clairage em 1978, e as medições estão relacionadas com apercepção de cores pelos humanos em três dimensões de cor(Commision Internationale de L'Eclaige, 1978). Os valores L*representam gradientes de cor desde o branco até o preto, osvalores a* representam gradientes de cores desde o verde atéo vermelho, e os valores b* representam gradientes e cordesde o azul até o amarelo (Commision Internationale de L'E-claige, 1978) . Apenas as medições do valor L* foram usadasnesse estudo com outras cores possuindo uma leitura maior, ecores mas escuras uma leitura inferior. Para assegurar umaposição reproduzivel das amostras no Chroma MEter, um moldeem cera para cada amostra foi preparado e armazenado. Todasas amostras foram secadas ao ar com uma seringa dental tri-plex por 60s antes de cada medição. As amostras individuaisforam reposicionadas dez vezes tanto antes e após o trata-mento, e os valores L* da refletância foram registrados.

Cada amostra foi removida da solução mineralizantee enxaguada em DDW por 60s e secada com papel mata-borrão. 0verniz de unha na janela de controle foi removido suavementecom acetona. As janelas controle e de teste foram então se-paradas por corte ao longo da linha de meio entre as jane-las. As duas meias placas foram então colocadas com as jane-las de lesão paralelas e encaixadas em resina metacrilado decura a frio (Paladur, Heraus Kulzer, Alemanha). As duas mei-as partes esmaltadas emparelhadas foram então secionadas, esubmetidas a análises de microradiografia e microdensitome-tria para determinar exatamente o conteúdo mineral como des-crito por Shen e outros (2001).

Uma área livre de defeitos próxima da linha inter-mediária de cada imagem microradiograf ica de cada lesão(controle e teste) foi escolhida e feita a varredura seisvezes (Shen e outros, 2001). Cada varredura compreendeu 200leituras, tomadas a partir da superfície do esmalte até aregião intermediária do esmalte para incluir a lesão fluoró-tica total. A lesão de teste (tratada por CPP-ACFP) foi var-rida exatamente na mesma profundidade como a da lesão decontrole (não tratada). Os valores cinza obtidos a partir decada varredura foram convertidos à espessura equivalente doaluminio (tA) usando a imagem da borda de aluminio incluidacom cada seção (Shen e outros, 2001). Utilizando a fórmulade Angmar e outros (1963), o volume percentual de mineralfoi obtido para cada leitura como a seguir: V=(52,77(tA)-4,54)/tS. Onde: V=volume de mineral como uma porcentagem;tA= a espessura relativa do aluminio obtida a partir do va-lor cinza varrido; e tS= espessura da seção (80 \xrci) .

A partir do perfil densitométrico de [(vol% minversus profundidade da lesão (mm)] para cada lesão os valo-res DZ foram calculados usando integração trapezoidal (Rey-nolds, 1997) . A diferença entre a área sob o perfil do es-malte fluorótico não tratado na janela de controle com es-malte normal adjacente foi designado DZf, e a diferença en-tre a área sob o esmalte fluorótico tratado com DPP-ACFP najanela de teste e esmalte normal adjacente foi designada D-Zr. Porcentagem de mineralização (%M) da lesão fluoróticafoi portanto (1-DZr/(DZf)xlOO (Reynolds, 1997).

Em seguida da microradiografia as seções contendoambos FLE controle e mineralizado foram submetidos a análisede Energia Dispersiva por Raio-X (EDAX) como descrito ante-riormente (Reynolds, 1997).

Os valores médios de L* foram comparados usando ummodo por análise de classificação da variância (ANOVA) comuma comparação múltipla de Scheffe. Os valores do %M médioforam também comparados usando ANOVA de uma via. A média L*completa e os valores do %M foram analisados usando um tes-te-t de Student de dados emparelhados.

Os valores de L* das lesões de esmalte fluoróticonão tratado variarem de 79,1 a 87,8 com um valor médio de83,6 ±3,6 (tabela 1). O tratamento com 5% CPP-ACFP reduziusignificativamente o valor L* para 74,6 ± 4,1, que não foisignificativamente diferente do esmalte normal (Tabela 1). Opré-condicionamento com NaOCl seguido por tratamento com 5%CPP-ACFP reduziu significativamente o valor de L* para 72,6± 5,6, que foi também não significativamente diferente doesmalte normal (Tabela 1). Não houve diferença significativanos valores L* para os dois grupos de pós-tratamento (CPP-ACFP e NaOCl/CPP-ACFP). A aparência do esmalte de superfíciede ambos os grupos de tratamento melhorou substancialmentecom ambos apresentando a aparência de esmalte normal, trans-lúcido.

A diferença entre o conteúdo mineral do esmaltesadio e aquele das lesões de pré-tratamento (DZf) variou de426 a 12.048 vol% min.mm (Tabela 2). Não foi encontrada cor-relação entre a refletância de superfície (L*) e DZf do FLEnão tratado. O tratamento com 5% CPP-ACFP sozinho aumentousubstancialmente o conteúdo mineral das lesões fluoróticaspara restaurar 32,7% a 55,5% do mineral perdido, com um va-lor médio de 44,8 ± 10,6% (Tabela 2). A restauração 100% domineral perdido poderia converter a lesão completa a esmaltesadio com respeito ao conteúdo mineral. O pré-condicionamento do esmalte com NaOCl antes do tratamento comCPP-ACFP aumentou a captura mineral de 73.6% a 92,8% do mi-neral perdido com um valor médio de 80,1 ± 7,8% (Tabela 2).A análise da energia dispersiva de raios-X da lesão minera-lizada das seções transversas confirmou que o mineral forma-do pelo tratamento com CPP-ACFP era apatita contendo flúor.

Tabela 1

Efeito de 5% CPP-ACFP com e sem pré-condicionamento dom NaOCl sobre a refletância da cor (L*) deamostras de esmalte fluorótico

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Valor médio de pós-tratamento ésignificativamente diferente do valor médio do pré-tratamento (teste-t Student emparelhado), p,0,01) mas nãosignificativamente diferente do esmalte normal 71,6 ± 3,1.Tabela 2

Efeito de 5% CPP-ACFP com e sem pré-condicionamento dom NaOCl sobre o conteúdo mineral de esmal-te fluorótico

<table>table see original document page 33</column></row><table>

A Média ± SD (n=6)

B %M = porcentagem de mineralização (1-AZr/AZf)xl00

C Perda de amostra durante o processamentoEm clinica, como um exemplo de um paciente comnecessidade de tratamento de remineralização do esmaltedental, o paciente é tratado usando as etapas de:

1. Pré-tratar a área de esmalte com necessidade detratamento, isolada usando uma barragem de borracha com umasolução 5% de NaOCl por 5 minutos.

2. Remover a solução de NaOCl da área com umchumaço de algodão úmido.

3. Aplicar Aplicar creme tópico contendo CPP-ACPTooth Mousse™ (GC Corporation) à superfície do esmalteimediatamente após 5 minutos e em seguida o paciente tambémaplica a Tooth Mouse™ noturnamente sem enxágüe por quatrosemanas.

Será entendido que a invenção revelada e definidanessa especificação se estende a todas as alternativas ecombinações de duas ou mais das caracteristicas individuaismencionadas ou evidenciadas a partir do texto ou dosdesenhos. Todas essas diferentes combinações constituemdiversos aspectos alternativos da invenção.

Referências

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Claims (16)

1. Uso de um agente rompedor de proteína na fabri-cação de uma primeira composição e uso do fosfato de cálcioamorfo (ACP) estabilizado ou fosfato fluoreto de cálcioamorfo (ACFP) na fabricação de uma segunda composição, aprimeira e segunda composições sendo usadas para mineralizaruma superfície ou sub-superfície dental, CARACTERIZADO pelofato de que a primeira composição é aplicada à superfície ousub-superfície dental antes da segunda composição.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a superfície dental é o es-malte dental.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a superfície dental é uma le-são no esmalte dental.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a lesão é causada por cáriesdentais, erosão dental ou fluorose.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o ACP e/ou ACFP é fosfopeptí-deo estabilizado.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o fosfopeptídeo é um fosfo-peptídeo caseína.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o ACP ou ACFP está em uma fa-se básica.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente rompedor de proteínaé selecionado a partir de um ou mais do grupo consistindo deum clareador, um detergente, um agente caotrópico, uma pro-tease e uma misturas de proteases.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o clareador é hipoclorito desódio ou um clareador peróxido de carbamida.

10. Uso de um agente rompedor de proteína na fa-bricação de uma primeira composição e uso de fosfato de cál-cio amorfo (ACP) estabilizado ou fosfato fluoreto de cálcioamorfo (ACFP) na fabricação de uma segunda composição, aprimeira e segunda composições sendo usadas para o tratamen-to e/ou prevenção de um ou mais de cáries dentais, decadên-cia dental, erosão dental e fluorose, CARACTERIZADO pelo fa-to de que a primeira composição é aplicada à superfície den-tal antes da segunda composição.

11. Kit para o tratamento ou a prevenção de um oumais de cáries dentais, fluorose e erosão dental,CARACTERIZADO pelo fato de que inclui (a) um agente rompedorde proteína e (b) um complexo CPP-ACP ou CPP-ACFP em um veí-culo farmaceuticamente aceitável.

12. Kit, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o ACP e/ou ACFP é fosfopeptí-deo estabilizado.

13. Kit, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o fosfopeptídeo é um fosfo-peptídeo de caseína.

14. Kit, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o ACP ou ACFP está em uma fa-se básica.

15. Kit, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente rompedor de proteínaé selecionado a partir de um ou mais do grupo que consistede um clareador, um detergente, um agente caotrópico, umaprotease e uma misturas de proteases.

16. Kit, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o clareador é hipoclorito desódio ou um clareador de peróxido de carbamida.