BRPI0611058A2 - preparação, e, métodos para suprimir a oxidação de um ingrediente ativo e a permeação por oxigênio de uma camada revestida de açúcar, e para produzir uma preparação revestida de açúcar - Google Patents

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Yoshinori Nakano
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Abstract

PREPARAçãO, E, MéTODOS PARA SUPRIMIR A OXIDAçãO DE UM INGREDIENTE ATIVO E A PERMEAçãO POR OXIGêNIO DE UMA CAMADA REVESTIDA DE AçúCAR, E PARA PRODUZIR UMA PREPARAçãO REVESTIDA DE AçúCAR. E divulgada uma preparação farmacêutica em que um ingrediente ativo instável ao oxigênio é estabilizado por aplicação de revestimento a uma parte que contém o ingrediente ativo é estabilizado por aplicação de revestimento a uma parte que contém o ingrediente ativo com uma camada que contém açúcar que contenha (1) um álcool de açúcar ou uma base de revestimento de açúcar e (2) um aglutinante.

Description

"PREPARAÇÃO, Ε, MÉTODOS PARA SUPRIMIR A OXIDAÇÃO DEUM INGREDIENTE ATIVO E A PERMEAÇÃO POR OXIGÊNIO DEUMA CAMADA REVESTIDA DE AÇÚCAR, E PARA PRODUZIR UMAPREPARAÇÃO REVESTIDA DE AÇÚCAR"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma preparação revestida deaçúcar.
Técnica Fundamental
Dos compostos farmaceuticamente eficazes, há um compostoinstável ao oxigênio (isto é, um composto que é fácil de ser oxidado). Como édifícil fornecer uma preparação estável que contenha um tal composto comoum ingrediente ativo por tecnologias convencionais de produção, o compostotem sido freqüentemente excluído dos compostos farmacêuticos candidatosem primeiro lugar. No caso de se desenvolver uma preparação do composto,são necessários alguns dispositivos para a preparação tal comoarmazenamento da mesma em um recipiente feito de materiais que tenhambaixa permeabilidade a oxigênio, adicionalmente purgando o espaço dentrodo recipiente com o gás sem ser oxigênio, alternativamente encerrando umabsorvente de oxigênio ou um removedor de oxigênio no recipiente com afinalidade de remover oxigênio no recipiente. Como uma tecnologia pararesolver um tal problema, o tablete revestido com filme estabilizado quecontém, como um ingrediente ativo, um composto heterocíclico condensadoque contém nitrogênio instável ao oxigênio é descrito na WO 03-051355.Além disso, as substâncias que são mais instáveis do que o ingrediente ativoinstável ao oxigênio (por exemplo, um antioxidante que possa seradministrado oralmente) são incorporadas à preparação para evitar que ocomposto seja oxidado.
Entre estes dispositivos para a preparação, o dispositivo queusa purga de gás e o absorvente ou removedor de oxigênio causa limitaçõespara uso no local médico, pois é difícil garantir estabilidade depois de teraberto o recipiente para administração da medicação; por exemplo, énecessário que a preparação seja armazenada em locais com baixatemperatura tais como refrigeradores depois de aberta de modo que sejaretardada a oxidação da preparação. Além disso, em conseqüência dalimitação no número da preparação colocada para encher o recipiente, sãonecessários locais maiores para armazenagem das preparações. Desse modo,eles são inferiores em aspectos amigáveis para o usuário. Enquanto isso, aincorporação das substâncias, que são mais instáveis do que o ingredienteativo instável ao oxigênio, na preparação contribui para a estabilização em ummétodo de fabricação da preparação. Se os efeitos da estabilização foremnotáveis, não é necessário que se tenha as formas de embalagem especialacima, porém a incorporação das substâncias na preparação depende daspropriedades físico-químicas do composto alvo. Além disso, não há muitosantioxidantes que possam ser administrados oralmente de um ponto de vistada segurança. Por exemplo, sendo que este é limitado a BHT, BHA, um ácidoascórbico etc. na Europa, a probabilidade de se projetar os dispositivosfarmacêuticos nem sempre é alta.
Sob estas circunstâncias, a diversificação da preparação emque um ingrediente ativo instável ao oxigênio é estabilizado e odesenvolvimento de preparações mais excelentes são desejados, pois se podeesperar que os compostos farmacêuticos candidatos sejam amplamenteselecionados e assim possam ser fornecidos fármacos superiores se apreparação em que tal ingrediente ativo é estabilizado pudesse ser fornecida.
Pedido de Patente 1: WO 03-051355
Divulgação da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela Invenção
E um objetivo da presente invenção fornecer uma preparaçãoem que a oxidação de um ingrediente ativo instável ao oxigênio é suprimida.Meios para Resolver os Problemas
Os presentes inventores descobriram que a oxidação de umingrediente ativo instável ao oxigênio pode ser suprimida pela incorporaçãode um aglutinante a uma camada revestida de açúcar e suprimindo dessemodo a permeação de oxigênio. Como um resultado de outras investigaçõesbaseadas nesta descoberta, os presentes inventores completaram a presenteinvenção.
Isto é, a presente invenção fornece:
[1] A preparação que compreende uma parte que contém umingrediente ativo instável ao oxigênio e uma camada revestida de açúcar que
contém (1) álcool de açúcar como um material base de revestimento de açúcare (2) um aglutinante, em que a parte é revestida com a camada revestida deaçúcar;
[2] A preparação como descrita em [1] acima, em que o álcoolde açúcar é um ou mais açúcar alcoóis selecionados entre eritritol, manitol,
xilitol e sorbitol;
[3] A preparação como descrita em [1] acima, em que o álcoolde açúcar é o eritritol;
[4] A preparação como descrita em [1] acima, que contémainda um açúcar como o material base de revestimento de açúcar;
[5] A preparação como descrita em [1] acima, em que oaglutinante é goma arábica;
[6] A preparação como descrita em [1] acima, que compreendeainda uma camada de revestimento de filme, em que a camada revestida de
açúcar é revestida com a camada de revestimento de filme;
[7] A preparação como descrita em [1] acima, que tambémcompreende um antioxidante;
[8] A preparação como descrita em [1] acima, em que oingrediente ativo instável ao oxigênio é a (R)-5,6-dimetóxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2^-diidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina;
[9] A preparação como descrita em [1] acima, em que o pesoda camada revestida de açúcar é desde aproximadamente 20% atéaproximadamente 40% do peso total da preparação;
[10] A preparação como descrita em [1] acima, em que a
camada revestida de açúcar contém o aglutinante de desde aproximadamente1 até aproximadamente 50% (peso/peso);
[11] A preparação como descrita em [1] acima, que é um
tablete;
[12] Um método para suprimir a oxidação de um ingrediente
ativo, que compreende, em uma preparação que contém um ingrediente ativoque pode ser oxidado por oxigênio, aplicação de revestimento de uma parteque contém o ingrediente ativo com uma camada revestida de açúcar quecontém (1) açúcar e/ou álcool de açúcar como um material base derevestimento de açúcar e (2) um aglutinantes;
[13] Um método para suprimir a permeação com oxigênio deuma camada revestida de açúcar, que compreende, em uma preparação quecompreende uma parte que contém um ingrediente ativo que pode ser oxidadopor oxigênio e uma camada revestida de açúcar, que incorpora um aglutinante
à camada revestida de açúcar e
[14] Um método para a produção de uma revestida com açúcarem que a oxidação de um ingrediente ativo é suprimida, que compreenderevestir uma parte que contém o ingrediente ativo que pode ser oxidado poroxigênio com uma camada revestida de açúcar, que contém (1) açúcar e/ouálcool de açúcar tal como um material base para revestimento de açúcar e (2)um aglutinante.
Efeito da Invenção
De acordo com esta invenção, pode ser fornecida umapreparação em que a oxidação de um ingrediente ativo instável ao oxigênio ésuprimida.
Breve Descrição das Ilustrações
A Fig. 1 é um gráfico que apresenta o perfil de eluição.
Melhor Modo para a Realização da Invenção.
A presente invenção pode ser aplicada a um ingrediente ativoque pode ser oxidado por oxigênio e em particular pode ser adequadamenteaplicada a um ingrediente ativo instável ao oxigênio pois a preparação dapresente invenção tem um efeito de supressão de oxidação particularmentealto. O termo "instável ao oxigênio", como usado neste caso, significa que eleé mais facilmente oxidado do que o ascorbato de sódio sob certas condições.
Mais especificamente, um ingrediente ativo em que uma razãoresidual medida depois de deixá-lo a 40°C e 75% de umidade relativa no ardurante 1 mês se torna menor do que uma razão residual de ascorbato desódio como um Controle comparativo, é um ingrediente ativo instável aooxigênio. A razão residual específica do "ingrediente ativo instável aooxigênio" sob certas condições usadas na invenção é de preferência de 98%(peso/peso) ou menor, mais preferivelmente de 95% (peso/peso) ou menor, eaté mesmo mais preferivelmente de 92% (peso/peso) ou menor. Dosingredientes ativos instáveis ao oxigênio, um composto heterocíclico quecontém nitrogênio instável ao oxigênio (por exemplo, um compostoisoindolina e um composto diidropiridina) é preferível.
Exemplos de um tal composto incluem (R)-5,6-dimetóxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (aqui a seguir às vezes denominado Composto A). O Composto Aé um composto conhecido descrito na WO 00-34262 e pode ser produzido porum método ali descrito. Neste caso, o ingrediente ativo que pode ser oxidadopor oxigênio pode ser usado em uma espécie ou em uma combinação de umaou mais espécies.
Aqui a seguir, a presente invenção é explicada ainda emdetalhes com referência a um caso em que o "ingrediente ativo instável aooxigênio" é usado como o ingrediente ativo, porém o mesmo também seaplica a um caso em que o "ingrediente ativo que pode ser oxidado poroxigênio" é usado como o ingrediente ativo, como é facilmente entendido poruma pessoa perita na técnica.
A preparação da presente invenção tem uma "parte que contémum ingrediente ativo instável ao oxigênio". A "parte" é revestida com acamada revestida de açúcar a ser descrita em detalhe a seguir. Neste caso, a"parte" precisa apenas estar presente no lado de dentro da camada revestida deaçúcar e a forma da mesma não é limitada. Além disso, esta não éparticularmente limitada ao fato de como estar presente o ingrediente ativoinstável ao oxigênio na "parte".
O teor do "ingrediente ativo instável ao oxigênio" na "parte"não é particularmente limitado, porém aproximadamente 0,1% (peso/peso) atéaproximadamente 95% (peso/peso), de preferência desde aproximadamente1,0% (peso/peso) até aproximadamente 80% (peso/peso) e maispreferivelmente desde aproximadamente 1,5% (peso/peso) atéaproximadamente 70% (peso/peso).
Como é evidente pela descrição acima, a preparação que temuma camada intermediária que isola o ingrediente ativo da camada revestidade açúcar, também está dentro do âmbito da presente invenção. Neste caso, acamada intermediária constitui a "parte que contém um ingrediente ativoinstável ao oxigênio". Exemplos da camada intermediária incluem um filme àprova d'água, um filme com revestimento entérico, um filme de liberaçãoretardada e uma camada âncora para evitar que ela entre em contato com acamada revestida de açúcar, porém não limitada a estas. Maisespecificamente, a camada intermediária pode não ser um filme de umasubstância como polímero, porém, por exemplo, pode ser uma camada quecontém substâncias comestíveis, por exemplo, pelo menos um excipienteusado em uma preparação administrada oralmente e pode conter também umaglutinante etc. Embora seja óbvio, as substâncias comestíveis podem estarcontidas no filme à prova d'água, no filme com revestimento entérico, nofilme de liberação retardada e na camada âncora para evitar que elas entremem contato com a camada revestida de açúcar descrita acima. Além disso, acamada intermediária não precisa ser usada em uma espécie e a preparação dapresente invenção pode compreender um grande número das camadasintermediárias.
Exemplos da forma da "parte que contém um ingrediente ativoinstável ao oxigênio" incluem um tablete obtido por pós para formação detabletes que contenham o ingrediente ativo instável ao oxigênio. Neste caso,como é evidente pela descrição anterior, o ingrediente ativo não precisa estarpresente homogeneamente e pode estar localizado na parte interna da camadarevestida de açúcar. Como tal, exemplos da "parte interna" em que oingrediente ativo está localizado, no caso em que é usado um tablete como aparte interna da camada revestida de açúcar, incluem (1) tabletes obtidospartindo de uma mistura de pós que contêm o ingrediente ativo mencionadoantes e pós que consistem de substâncias sem ser o ingrediente ativomencionado acima, (2) tabletes denominados tabletes laminados em que oingrediente ativo está contido em pelo menos uma das diversas camadas e (3)tabletes denominados tabletes com revestimento seco que em qualquer um deum núcleo interno e um núcleo externo contém o ingrediente ativo.
Além disso, exemplos da forma da parte que contém oingrediente ativo na presente invenção incluem grânulos além dos tabletes.Exemplos dos grânulos incluem uma forma em que o núcleo feito de umasubstância comestível está revestido com o excipiente ou com o ingredienteativo, porém não está limitado a este. O núcleo não precisa estarhomogeneamente recoberto e pode estar recoberto em uma estrutura emmulticamada. Além disso, o ingrediente ativo pode estar heterogeneamente ouhomogeneamente contido em pelo menos uma camada dos mesmos.
Além disso, outros exemplos da forma da parte que contém oingrediente ativo na presente invenção incluem as chamadas cápsulas em quepelo menos o ingrediente ativo está contido nas cápsulas feitas de substânciascomestíveis, como exemplificado por cápsulas de gelatina, cápsulas deHPMC e cápsulas de pululano.
Ainda na presente invenção, como descrito acima, oingrediente ativo, instável ao oxigênio não precisa ser usado em uma espéciee também pode ser usado em combinação com um ou mais outrosingredientes ativos que não pertençam ao ingrediente ativo mencionado antes(isto é, ingredientes ativos sem ser o ingrediente ativo instável ao oxigênio).Neste caso, o ingrediente ativo que não pertence ao ingrediente ativomencionado antes pode ser incorporado à mesma parte como aquela em queestá contido o ingrediente ativo ou pode ser incorporado às partes sem ser amesma parte. Por exemplo, nos tabletes laminados mencionados antes, oingrediente ativo que não pertence ao ingrediente ativo mencionado antespode ser incorporado a uma camada na qual está contido o ingrediente ativoou pode ser incorporado a outras camadas. O mesmo se aplica a outrasmodalidades sem ser os tabletes laminados.
A parte interna da camada revestida de açúcar pode conteraditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos dos aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluemexcipientes, agentes de desintegração, antioxidantes, fluidizantes,aglutinantes, lubrificantes, agentes colorantes e agentes flavorizantes. Oantioxidante pode estar contido na preparação da presente invenção do pontode vista da prevenção da oxidação durante a produção do mesmo. Estesaditivos podem ser usados sozinhos ou em combinação com duas ou maisespécies dos mesmos. Com a finalidade de melhorar a produtividade, manitolgranulado e anidrido silícico também podem estar contidos na preparação.Desse modo, como um resultado de melhorar a produtividade, também sãoobtidas a miniaturização da preparação e a redução do tempo de produção.
Exemplos dos excipientes incluem lactose, açúcar branco,manitol, amido, amido de milho, celulose microcristalina e ácido silícicoanidro leve.
Exemplos dos agentes de desintegração incluem amido,carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio,carboximetil amido de sódio e hidroxipropilcelulose.
Exemplos dos antioxidantes incluem ácido ascórbico ou umsal do mesmo (por exemplo, um sal de sódio, um sal de cálcio, um sal demagnésio, um sal de potássio, um sal de uma substância inorgânica básica,um sal de aminoácido básico, um sal de meglumina e similares), nitrito desódio, éster do ácido esteárico do ácido L-ascórbico, bissulfito de sódio,sulfito de sódio, um sal de ácido edético (por exemplo, um sal de sódio, umsal de potássio e um sal de cálcio), ácido eritórbico, cloridrato de cisteína,ácido cítrico, acetato de tocoferol, cisteína, dicloroisocianurato de potássio,dibutilhidroxitolueno (BHT), lecitina de soja, tioglicolato de sódio,tioglicerol, tocoferol (Vitamina E), d-δ- tocoferol, formaldeído sulfoxilato desódio, palmitato ascórbico, pirossulfito de sódio, butilhidroxianisol (BHA),1,3-butileno glicol, benzotriazol, tetracis[3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato] de pentaeritritila, gaiato de propila e 2-mercaptobenzimidazol.Entre estes, ascorbato de sódio, ácido ascórbico, ascorbato de potássio,ascorbato de magnésio e ascorbato de cálcio são preferidos e os antioxidantespodem ser usados em combinação como uma mistura de um grande númerodos mesmos. Os antioxidantes podem ser incorporados no estado em que elessão misturados homogeneamente com o ingrediente ativo, porém podem serheterogeneamente misturados com o mesmo. Além disso, os antioxidantespodem ser incorporados a uma parte diferente da parte em que está contido oingrediente ativo. Por exemplo, na forma do tablete laminado, osantioxidantes podem ser incorporados a uma camada diferente da camada emque está contido o ingrediente ativo, à camada intermediária ou à camadarevestida de açúcar. Os antioxidantes podem ser incorporados a qualquerparte da preparação fornecida pela presente invenção.
Exemplos dos fluidizantes incluem ácido silícico anidro,silicato de cálcio e silicato de alumínio.
Exemplos dos lubrificantes incluem estearato de magnésio,estearato de cálcio, talco e sílica coloidal.
Exemplos dos aglutinantes incluem celulose microcristalina,açúcar branco, manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona,amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio epululano.
A preparação da presente invenção tem a camada revestida deaçúcar. Neste caso, "revestido de açúcar" significa não limitado a um que usasomente açúcar como o material base de revestimento de açúcar e açúcar e/ouálcool de açúcar são (é) usado (s) como o material base de revestimento deaçúcar da camada revestida de açúcar. O teor do "material base derevestimento de açúcar" na "camada revestida de açúcar" não éparticularmente limitado, porém habitualmente aproximadamente 10%(peso/peso) até aproximadamente 99% (peso/peso), de preferência desdeaproximadamente 25% (peso/peso) até aproximadamente 90% (peso/peso).
O peso da camada revestida de açúcar na preparação dapresente invenção é inferior àquele da camada revestida de açúcar napreparação geral e varia dependendo das formas da preparação. Por exemplo,no caso do tablete, o peso é de preferência de desde aproximadamente 20%até aproximadamente 50%, mais preferivelmente de desde aproximadamente20% até aproximadamente 40% do peso total da preparação.
Exemplos do açúcar incluem sacarose e trealose. Exemplos doálcool de açúcar incluem eritritol, manitol, xilitol e sorbitol. Como o materialbase de revestimento de açúcar, o álcool de açúcar é preferível e o eritritol éparticularmente preferível em termos de supressão da oxidação de umingrediente ativo, melhorando a produtividade, espessamento da camadarevestida de açúcar e a lixiviabilidade de um ingrediente ativo insolúvel emágua. Neste caso, o material base de revestimento de açúcar pode ser usadocombinando-se o álcool de açúcar com açúcar.
A camada revestida de açúcar que constitui a preparação dapresente invenção contém o aglutinante. O teor do "aglutinante" no "materialbase de revestimento de açúcar" não é particularmente limitado, porém éhabitualmente aproximadamente 1% (peso/peso) até aproximadamente 50%(peso/peso), de preferência desde aproximadamente 5% (peso/peso) atéaproximadamente 15% (peso/peso).
Exemplos do aglutinante incluem goma arábica, pululano,hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose 2208 (HPMC 2208),hidroxipropilmetilcelulose 2906 (HPMC 2906), hidroxipropilmetilcelulose2910 (HPMC 2910), metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), celulosemicrocristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose pouco substituída,dextrina, amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, hidroxipropil amido, polivinilpirrolidona (PVP), carbóxi vinilpolímero, álcool polivinílico (PVA), celulose microcristalina-carmelose desódio, gelatina, goma xantano, goma tragacanto, goma tragacanto em pó,macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000,macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol20000 e polioxietileno [105] polioxipropileno [5] glicol.
Como o aglutinante, goma arábica é particularmente preferida.
A camada revestida de açúcar que contém eritritol como omaterial base de revestimento de açúcar e goma arábica como o aglutinante éparticularmente preferida.
A camada revestida de açúcar da preparação da presenteinvenção pode conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis, além do materialbase de revestimento de açúcar e o aglutinante. Exemplos dos aditivosincluem um agente de mascaramento, um potenciador, a fluidificante, umagente colorante e um agente flavorizante. Exemplos do agente demascaramento incluem dióxido de titânio, carbonato de cálcio, carbonato demagnésio e sulfato de bário. Exemplos do potenciador incluem celulosemicrocristalina. Exemplos do fluidificante incluem talco.
Exemplos do "agente colorante" óxido férrico amarelo, óxidoférrico, dióxido de titânio e riboflavina.
O "agente flavorizante" pode ser qualquer um dos materiaissintéticos e produtos naturais e exemplos dos mesmos incluem a sabor limão,um sabor de lima, um sabor de laranja, um sabor de morango e mentol.
A preparação da presente invenção também pode compreenderuma camada de revestimento de filme recobrindo a camada revestida deaçúcar, se necessário. A camada de revestimento de filme pode serdiretamente aplicada como revestimento sobre a camada revestida de açúcarou uma camada intermediária ou similar pode estar presente entre a camadarevestida de açúcar a camada de revestimento de filme.
Exemplos do material base do filme da camada derevestimento de filme incluem hidroxipropilmetilcelulose ehidroxipropilcelulose.
A camada de revestimento de filme pode conter aditivosfarmaceuticamente aceitáveis, além do material base do revestimento defilme. Exemplos dos aditivos incluem um plastificante, um plastificante, umagente de mascaramento, um fluidificante e um agente colorante.
Exemplos do plastificante incluem polietileno glicol.
Exemplos do agente de mascaramento incluem dióxido detitânio, talco, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e sulfato de bário.
Exemplos do fluidificante incluem talco.Exemplos agente colorante óxido férrico amarelo, óxidoférrico, dióxido de titânio e riboflavina.
Além disso, a forma da preparação da presente invenção não éparticularmente limitada desde que a parte que contém o ingrediente ativoinstável ao oxigênio esteja revestida com a camada revestida de açúcar quecontém açúcar ou álcool de açúcar como o material base de revestimento deaçúcar e o aglutinante, porém é habitualmente um tablete ou um grânulo, depreferência um tablete.
A preparação da presente invenção pode ser realizada por umamaneira convencional dependendo da forma da preparação.
No caso de um tablete em que um tablete simples que contémo ingrediente ativo instável ao oxigênio é revestido com a camada revestidade açúcar, por exemplo, o tablete pode ser preparado como descrito a seguir,de acordo com uma maneira convencional.
O ingrediente ativo instável ao oxigênio é misturado com umexcipiente adequado e um aglutinante a serem adicionados, se necessário e amistura resultante é sujeita a granulação e então formação de tabletes parafornecer os tabletes. Além disso, se necessário, de acordo com uma maneiraconvencional, o tablete simples pode ser revestido com um filme à provad'água. O material base de revestimento de açúcar, o aglutinante e o agente demascaramento e o potenciador a serem adicionados, se necessário, sãodissolvidos ou suspensos em água purificada em uma proporção apropriadapara preparar uma solução para revestimento de açúcar. Então, o tabletesimples é sujeito a uma aplicação de revestimento de açúcar por borrifaçãocom a solução para a aplicação de revestimento de açúcar manualmente e/ouborrifação com gotículas de líquido de desde 0,1 até 1000 μηι.
Além disso, se necessário, quando for conduzida umaaplicação de revestimento de filme, o material base de revestimento de filmemencionado antes e os aditivos a serem adicionados, se necessário, sãodissolvidos ou suspensos em água purificada em uma proporção apropriadapara preparar uma solução para aplicação de revestimento de filme. Então, asuperfície da camada revestida de açúcar é borrifada com a solução paraaplicação de revestimento de filme que usa uma máquina para aplicação derevestimento comercialmente disponível.
Além disso, como é facilmente entendido por uma pessoaperita na técnica, o método da presente invenção é realizado contendo oaglutinante na camada revestida de açúcar da preparação.
A preparação da presente invenção assim obtida pode seradministrada a um sujeito de maneira convencional.
Além disso, como descrito acima, o peso da camada revestidade açúcar na preparação da presente invenção pode ser menor do que o dacamada revestida de açúcar na preparação geral pois a preparação da presenteinvenção pode estabilizar bastante o ingrediente ativo instável ao oxigênio.
Por exemplo, exemplos de uma modalidade preferida na formada preparação incluem um tablete que compreende uma parte que contém umingrediente ativo instável ao oxigênio e a camada revestida de açúcar quecontém (1) álcool de açúcar como um material base de revestimento de açúcare (2) um aglutinante, em que a parte é revestida com a camada revestida deaçúcar, o peso da camada revestida de açúcar é desde aproximadamente 20%até aproximadamente 40% do peso total da preparação e uma razão residualdo ingrediente ativo medida quando cada preparação for armazenada em umrecipiente cheio com oxigênio gasoso (a concentração de oxigênio gasoso de95% ou mais) a 40°C durante 4 semanas, é de aproximadamente 93% ou mais(e de preferência de aproximadamente 95% ou mais).
[EXEMPLOS]
Aqui a seguir, a presente invenção será descrita com maisdetalhe com referência aos Exemplos ou similares, porém eles não pretendemlimitar a presente invenção.Adicionalmente, uma condição de armazenagem nosExemplos de Avaliação a seguir significa armazenagem no ar, a não ser seobservado no relatório descritivo tal como "concentração de oxigênio gasosode 95% ou mais". Além disso, em uma condição de armazenagem dosExemplos de Avaliação a seguir, não foi realizado ajuste de umidade a não serse for descrito de outra maneira aproximadamente o ajuste de umidade.Exemplo de Referência 1
Um pó a granel de Composto A e ascorbato de sódio foramdeixados respectivamente em repouso durante 1 mês a 40°C e 75% RH (umidaderelativa) no ar e então foram medidas razões residuais dos mesmos. Como umresultado, a razão residual de Composto A era de 89,7% (peso/peso), e a razãoresidual de ascorbato de sódio era de 99,0% (peso/peso).
A avaliação quantitativa de Composto A foi realizada por ummétodo HPLC sob as seguintes condições. Solvente: acetonitrila
Medida do comprimento de onda: 287 nmColuna: CHIRALCEL OJ-R 4,6 mm χ 150 mm (fabricado porDaicel Chemical Industries, Ltd.)
Fase móvel: solução mista de acetonitrila/solução aquosa 10mM de acetato de amônio (16: 9)
Temperatura do forno: em torno de 250CA avaliação quantitativa do ascorbato de sódio foi realizadapor uma técnica de titulação com iodo (solvente: ácido metafosfórico (1—>50),indicador: solução teste de amido).Exemplo de Controle 1
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 1. Isto é, para um tablete de 100 mg, o Composto A(19.700 g), D-manitol (34.480 g), ascorbato de sódio (1970 g) e croscarmelose desódio (Ac-Di-Sol) (2955 g) foram colocados em um granulador de leito fluidizado(WSG-60, Powrex Corporation), pré-aquecido e misturado. Uma solução aquosa a5% de hidroxipropilcelulose (HPC-L) (39.400 g) foi borrifada para preparar umgrânulo de Composto A. O grânulo de Composto A resultante (58.590 g) foiclassificado utilizando um moinho de potência (fabricado por Showa KagakuKikaikosakusho Co.) para obter um pó classificado. A granulação e a moagem dogrânulo foram realizadas duas vezes e ao pó classificado resultante de CompostoA (114.100 g) foram adicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (6.146 g)estearato de magnésio (1.214 g) para obter um grânulo misto, o grânulo misto foicomprimido com uma máquina para obtenção de tabletes (AQUARIUS 36K,Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando camada de revestimento de filme -se umpuncionador de formato redondo (9,5 mm) para preparar tabletes cada umpesando 330 mg. Ao tablete resultante (110.900 g), foi borrifada uma solução paraaplicação de revestimento de filme que consiste de Mdroxipropilmetilceluloose(3468 g), polietileno glicol 6000 (756 g), dióxido de titânio (756 g), óxido férricovermelho (30,24 g) e óxido férrico amarelo (30,24 g) usando-se um equipamentopara aplicação de revestimento do tipo de cuba (Dria coater 1200, PowrexCorporation) de modo a conseguir um revestimento de 15 mg por tablete,obtendo-se assim um tablete revestido com filme. Nesta ocasião, a temperatura doproduto foi ajustada a 40°C até 50°C. Similarmente, foi preparado um tablete de25 mg pelo Controle dos conteúdos de Composto A e D-manitol nos grânulos de
Composto A.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 17</column></row><table>Exemplo de Controle 2
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 2. Isto é, o Composto A (50 g), D-manitol (400 g),Celulose microcristalina (100 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (30 g) eascorbato de sódio (20 g) foram colocados em um granulador de leitofluidizado (LAB-1, Powrex Corporation), pré-aquecidos e misturados. Umasolução aquosa a 6% de hidroxipropilcelulose (HPC-L) (333 g) foi borrifadapara preparar um grânulo de Composto A. O grânulo resultante de CompostoA foi classificado usando-se um moinho de potência (fabricado por ShowaKagaku Kikaikosakusho Co.) para se obter um pó classificado. A granulaçãoe a moagem do grânulo foram realizadas duas vezes e ao pó classificadoresultante de Composto A (1085 g) foram adicionados croscarmelose de sódio(Ac-Di-Sol) (58,5 g) e estearato de magnésio (11,5 g) para se obter um pómisto. O pó misto foi comprimido com uma máquina para obtenção detabletes (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se umpuncionador de formato redondo (9,5 mm, formato planar: dois estágio R(3,8-11)) para preparar tabletes cada um pesando 330 mg.
[Tabela 2]
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 1
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 3. Ao tablete (330 g) obtido no Exemplo de Controle 2,foi borrifada uma solução para aplicação de revestimento de filme quecompreende eritritol (221 g), talco (68 g), goma arábica (34 g) e celulosemicrocristalina (17 g) usando-se um equipamento para aplicação derevestimento do tipo de cuba (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) demodo a se conseguir um revestimento de 170 mg por tablete, obtendo-seassim um tablete revestido com açúcar. Nesta ocasião, a temperatura doproduto foi ajustada a 35°C até 55°C.
[Tabela 3]
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 2
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 4. Isto é, Composto A (125 g), D-manitol (1025 g),celulose microcristalina (250 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (75 g) eascorbato de sódio (25 g) foram colocados em um granulador de leitofluidizado (MP-10, Powrex Corporation), pré-aquecidos e misturados. Umasolução aquosa a 6% de hidroxipropilcelulose (HPC-L) (885 g) foi borrifadapara preparar um grânulo de Composto A. O grânulo de Composto Aresultante foi classificado usando-se um moinho de potência (fabricado porShowa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obter um pó classificado. Ao póclassificado resultante de Composto A (1240 g) foram adicionadoscroscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (66,8 g) e estearato de magnésio (13,2 g)para se obter um pó misto. O pó misto foi comprimido com uma máquinapara obtenção de tabletes (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se um puncionador de formato redondo (9,5 mm, formato de superfície: doisestágios R (3,8-11)) para preparar tabletes cada um pesando 330 mg. Aotablete resultante (330 g), foi borrifada uma solução para aplicação derevestimento de filme que compreende eritritol (221 g), talco (68 g), gomaarábica (34 g) e celulose microcristalina (17 g) usando-se um equipamentopara aplicação de revestimento do tipo de cuba (Hicoater 20, FreundIndustrial Co., Ltd.) de modo a se conseguir um revestimento de 170 mg portablete, obtendo-se assim um tablete revestido com açúcar. Nesta ocasião, atemperatura do produto foi ajustada a 35°C até 55°C.
[Tabela 4]
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 3
O Composto A (500 g), D-manitol (241,5 g), celulosemicrocristalina (95 g), ácido silícico anidro leve (3 g) e ascorbato de sódio (25g) foram colocados em um granulador de leito fluidizado (MP-10, PowrexCorporation), pré-aquecidos e misturados, Uma solução aquosa a 6% dehidroxipropilcelulose (HPC-L) (475 g) foi borrifada para preparar um grânulode Composto A. O grânulo de Composto A resultante foi classificado usando-se um moinho de potência (fabricado por Showa Kagaku KikaikosakushoCo.) para obter um pó classificado. Ao pó classificado resultante deComposto A (803,7 g) foram adicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol)(42,8 g) e estearato de magnésio (8,6 g) para se obter um pó misto. O pómisto foi comprimido com uma máquina para obtenção de tabletes (Correct19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se um puncionador de formatoredondo (8,5 mm, formato de superfície: superfície revestida com açúcar (6,5R)) para preparar tabletes cada um pesando 190 mg.Exemplo 4
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela5. Ao tablete (190 g) obtido no Exemplo 3, foi borrifadauma solução para aplicação de revestimento de açúcar que compreende eritritol(1105 g), talco (340 g), goma arábica (170 g) e Celulose microcristalina (85 g)usando-se um equipamento de aplicação de revestimento do tipo de cuba(Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) de modo a conseguir um revestimentode 100 mg por tablete, obtendo-se assim um tablete revestido com açúcar. Nestaocasião, a temperatura do produto foi ajustada a 35°C to 55°C.Exemplo 5
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela5. Ao tablete obtido no Exemplo 3 (190 g), foi borrifadauma solução para aplicação de revestimento de açúcar que compreendeeritritol (1105 g), talco (340 g), goma arábica (170 g) e celulosemicrocristalina (85 g) usando-se um equipamento de aplicação derevestimento do tipo de cuba (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) demodo a conseguir um revestimento de 170 mg por tablete, obtendo-se assimum tablete revestido com açúcar. Nesta ocasião, a temperatura do produto foiajustada a 35°C até 55°C.[Tabela 5]
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo 6
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 6. O Composto A (40000 g), D-manitol (19320 g),celulose microcristalina (7600 g), ácido silícico anidro leve (240 g) eascorbato de sódio (2000 g) foram colocados em um granulador de leitofluidizado (WSG-60, Powrex Corporation), pré-aquecidos e misturados.
Uma solução aquosa a 6% de hidroxipropilcelulose (HPC-L) (38.000 g)foi borrifada para preparar um grânulo de Composto A. O grânulo deComposto A resultante (67.330 g) foi classificado utilizando-se ummoinho de potência (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.)para se obter um pó classificado. Ao pó classificado resultante deComposto A (65900 g) foram adicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (3,506 g) e estearato de magnésio (701,1 g) para se obter um pómisto. O pó misto foi comprimido com uma máquina para obtenção detabletes (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se umpuncionador de formato redondo (8,5 mm) para preparar tabletes cada umpesando 190 mg. Ao tablete resultante (63.650 g), uma solução paraaplicação de revestimento de açúcar que compreende eritritol (21.780 g),talco (6.700 g), goma arábica (3.350 g) e celulose microcristalina (1.675g) foi borrifada usando-se um equipamento de aplicação de revestimentodo tipo de cuba (Dria coater 1200, Powrex Corporation). Quando seconseguem os revestimentos de 80 mg, 90 mg e 100 mg por tablete, foiretirada uma amostra para obter um tablete revestido com açúcar. Nestaocasião, a temperatura do produto foi ajustada a 35°C até 55°C.[Tabela 6]
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 7
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela7. Isto é, para um tablete de 100 mg, o Composto A(2000 g), D-manitol (966 g), Celulose microcristalina (380 g), ácido silícicoanidro leve (12 g) e ascorbato de sódio (100 g) foram colocados em umgranulador de leito fluidizado (FD-5S, Powrex Corporation), pré-aquecidos emisturados. Uma solução aquosa a 6% de hidroxipropilcelulose (HPC-L)(1900 g) foi borrifada para preparar um grânulo de Composto A. O grânulo deComposto A resultante (3125,5 g) foi classificado usando um moinho depotência (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para se obter umpó classificado. Ao pó classificado resultante de Composto A (3214,8 g)foram adicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (166,3 g) e estearatode magnésio (33,3 g) para obter um grânulo misto. O grânulo misto foicomprimido com uma máquina para obtenção de tabletes (AQUARIUS 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se um puncionador de formato redondo(8.5 mm) para preparar tabletes cada um pesando 190 mg. Ao tableteresultante (2850 g), foi borrifada uma solução para aplicação de revestimentode açúcar que compreende eritritol (1462,5 g), talco (450 g), goma arábica(225 g) e celulose microcristalina (112,5 g) usando-se um equipamento deaplicação de revestimento do tipo de cuba (Dria coater 500, PowrexCorporation) de modo a se conseguir um revestimento de 100 mg por tablete,obtendo-se assim um tablete revestido com açúcar. Nesta ocasião, atemperatura do produto foi ajustada a 35°C até 55°C. Ao tablete revestidocom açúcar resultante (1160 g), foi borrifada uma solução para revestimentode filme que compreende hidroxipropilmetilcelulose (111,7 g), polietilenoglicol 6000 (32 g), dióxido de titânio (16 g) e óxido férrico amarelo (0,32 g)usando-se um equipamento de aplicação de revestimento do tipo de cuba(Hicoater 30, Freund Industrial Co., Ltd.) de modo a conseguir umrevestimento de 8 mg por tablete, obtendo-se assim um tablete revestido comfilme. Nesta ocasião, a temperatura do produto foi ajustada a 40°C até 50°C.Similarmente, foi preparado um tablete de 25 mg por Controle do conteúdo deComposto A e D-manitol nos grânulos de Composto A.
Exemplo 8
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 7. Isto é, para um tablete de 100 mg, Composto A(40.000 g), D-manitol (19.320 g), Celulose microcristalina (7600 g), ácidosilícico anidro leve (240 g) e ascorbato de sódio (2000 g) foram colocados emum granulador de leito fluidizado (WSG-60, Powrex Corporation), pré-aquecidos e misturados. Uma solução aquosa a 6% de hidroxipropilcelulose(HPC-L) (38.000 g) foi borrifada para preparar um grânulo de Composto A. Ogrânulo de Composto A resultante (67.330 g) foi classificado usando ummoinho de potência (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) parase obter um pó classificado. Ao pó classificado resultante de Composto A(66.080 g) foram adicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (3.515 g) eestearato de magnésio (703 g) para se obter um pó misto. O pó misto foicomprimido com uma máquina para obtenção de tabletes (AQUARIUS 36K,Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se um puncionador de formato redondo(8,5 mm) para preparar tabletes cada um pesando 190 mg. Ao tableteresultante (66.500 g), foi borrifada uma solução para aplicação derevestimento de açúcar que compreende eritritol (22.750 g), talco (7.000 g),goma arábica (3.500 g) e celulose microcristalina (1.750 g) usando-se umequipamento de aplicação de revestimento do tipo de cuba (Dria coater 1200,Powrex Corporation) de modo a conseguir um revestimento de 100 mg portablete, obtendo-se assim um tablete revestido com açúcar. Nesta ocasião, atemperatura do produto foi ajustada a 35°C até 55°C. Ao tablete revestidocom açúcar resultante (100.600 g), foi borrifada uma solução para aplicaçãode revestimento de filme que compreende hidroxipropilmetilcelulose (1.938g), polietileno glicol 6000 (555,2 g), Dióxido de titânio (277,6 g) e óxidoférrico amarelo (5,552 g) usando-se um equipamento de aplicação derevestimento do tipo de cuba (Dria coater 1200, Powrex Corporation) demodo a conseguir um revestimento de 8 mg por tablete, obtendo-se assim umtablete revestido com filme. Nesta ocasião, a temperatura do produto foiajustada a 40°C to 50°C. Similarmente, foi preparado um tablete de 25 mg porControle do conteúdo de Composto A e D-manitol nos grânulos de CompostoA.
[Tabela 7]
<table>table see original document page 25</column></row><table>Exemplo 9
A preparação foi realizada de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 8. Isto é, para um tablete de 25 mg, Composto A(250 g), D-manitol (2500 g), ascorbato de sódio (100 g) e croscarmelosede sódio (Ac-Di-Sol) (150 g) foram colocados em um granulador de leitofluidizado (FD-3S, Powrex Corporation), pré-aquecidos e misturados.Uma solução aquosa a 5% de hidroxipropilcelulose (HPC-L) (2000 g) foiborrifada para preparar um grânulo de Composto A. O grânulo deComposto A resultante foi classificado usando um moinho de potência(fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para se obter um póclassificado. Granulação e moagem do grânulo foram realizadas duasvezes e ao pó classificado resultante de Composto A (2945 g) foramadicionados croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (158,65 g) e estearato demagnésio (31,35 g) para se obter um grânulo misto. O grânulo misto foicomprimido com uma máquina para obtenção de tabletes (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) utilizando-se um puncionador de formatoredondo (9,5 mm) para preparar tabletes cada um pesando 330 mg. Para otablete resultante (1700 g), foi realizada aplicação de revestimento deaçúcar de acordo com um método convencional por meio de uma máquinade três rolos para aplicação de revestimento de açúcar (cuba deaproximadamente 40 cm (16 polegadas, Kikusui Seisakusho Ltd.) que usauma solução para amassar que compreende talco (1026 g), açúcargranulado (1820 g), dióxido de titânio (112 g), goma arábica (172,2 g) eágua purificada (910 g), um pó para pulverização que compreende talco(2631 g) e goma arábica (53,7 g) e uma solução de xarope quecompreende açúcar granulado (1620 g) e água purificada (809,7 g) demodo a conseguir um revestimento de 300 mg por tablete, obtendo-seassim um tablete revestido com açúcar.[Tabela 8]
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de Avaliação 1
A avaliação sobre a estabilidade da preparação obtida noExemplo de Controle 2 e no Exemplo 1 foi realizada subdividindo-se cadapreparação em uma placa de vidro de Petri, mantendo-se as preparaçõessubdivididas em um sistema com a umidade ajustada até 33% RH a 40°C(umidade relativa 33%) durante 4 semanas, respectivamente e medindo-se arazão residual e a quantidade de substância relacionada (produto dedecomposição). A Tabela 9 apresenta um resultado de avaliação sobre aestabilidade do tablete de 25 mg de Composto A. Aqui a seguir, forammedidos os conteúdos de Composto A e das substâncias relacionadas por ummétodo de HPLC sob as condições a seguir.
Conteúdo: Foram usadas dez preparações, foi adicionada umaquantidade precisa de 25 mL de uma solução interna padrão A, 75 mL deacetonitrila e 25 mL de uma solução 10 mM de acetato de amônio foramadicionados ainda. Então, a mistura foi agitada com misturação e sujeita atratamento com ondas sonoras. Depois do tratamento com ondas sonoras, amistura da reação foi agitada vigorosamente, foram adicionados 125 mL deacetonitrila e a mistura foi agitada vigorosamente. 5 mL desta suspensãoforam retirados e foi adicionado o solvente para extração, para obter 100 mLde uma solução. A determinação da solução preparada foi realizada com aseguinte condição de medida.Solução interna padrão A: solução de benzoato de 2-naftila emacetonitrila (1 g—»25 g)
Solução interna padrão B: uma quantidade precisa de 25 mLda solução interna padrão A foi pesada e foi adicionada acetonitrila para obteruma quantidade precisa de 100 mL de uma solução.
Solvente de Extração: solução mista 10 mM de acetato deamônio/acetonitrila (7:3)
Medida de comprimento de onda: 287 nmColuna: CfflRALCEL OJ-R 5 μιη 4,6 mm χ 150 mm(fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Fase móvel: solução mista de 10 mM de acetato deamônio/acetonitrila (9: 16)
Temperatura do forno: em torno de 25°CSubstância relacionada 1: Foram usadas dez preparações e 100mL de acetonitrila e 25 mL de uma solução 10 mM de acetato de amônioforam adicionados. Então, a mistura foi adicionada com agitação e sujeita atratamento com ondas sonoras. Depois do tratamento com ondas sonoras, amistura da reação foi agitada vigorosamente, foram adicionados 125 mL deacetonitrila e a mistura foi agitada vigorosamente. 5 mL desta suspensãoforam retirados e foi adicionado o solvente para extração, para obter 100 mLde uma solução. A determinação da solução preparada foi realizada com aseguinte condição de medida.
Solvente de Extração: solução mista de solução 10 mM deacetato de amônio/acetonitrila (7: 3)
Medida do comprimento de onda: 287 nm
Coluna: CHIRALCEL OJ-R 5 μηι 4.6 mm χ 150 mm(fabricada por Waters Co., Ltd.)
Fase móvel: solução mistura de solução 10 mM de acetato deamônio/acetonitrila (16: 9)Temperatura do forno: em torno de 250CSubstância relacionada 2: Foram usadas dez preparações e 100mL de acetonitrila e 25 mL de uma solução 10 mM de acetato de amônioforam adicionados. Então, a mistura foi adicionada com agitação e sujeita atratamento com ondas sonoras. Depois do tratamento com ondas sonoras, amistura da reação foi agitada vigorosamente, foram adicionados 125 mL deacetonitrila e a mistura foi agitada vigorosamente. 5 mL desta suspensãoforam retirados e foi adicionado o solvente para extração, para obter 100 mLde uma solução. A determinação da solução preparada foi realizada com aseguinte condição de medida.
Solvente de extração: solução mista de solução 10 mM deacetato de amônio/acetonitrila (3: 4)
Medida do comprimento de onda: 287 nmColuna: CAPCELL PAK C18 MG 5 μπι 4,6 mm χ 150 mm(fabricada por Shiseido Co., Ltd.)
Fase móvel: gradiente de solução mista de solução 10 mM deacetato de amônio/acetonitrila (50: 1) e solução mista de acetonitrila/ solução10 mM de acetato de amônio (9: 1)
Temperatura do forno: em torno de 250C
Substância relacionada 2: Foram usadas dez preparações e 100
mL de acetonitrila e 25 mL de uma solução 10 mM de acetato de amônioforam adicionados. Então, a mistura foi adicionada com agitação e sujeita atratamento com ondas sonoras. Depois do tratamento com ondas sonoras, amistura da reação foi agitada vigorosamente, foram adicionados 125 mL deacetonitrila e a mistura foi agitada vigorosamente. 5 mL desta suspensãoforam retirados e foi adicionado o solvente para extração, para obter 100 mLde uma solução. A determinação da solução preparada foi realizada com aseguinte condição de medida.
Solvente de extração: solução mista de solução 10 mM deacetato de amônio/acetonitrila (3: 4)
Medida do comprimento de onda: 287 nmColuna: XTerra MS Cl8 3.5 μιη 4.6 mm χ 150 mm (fabricadopor Shiseido Co., Ltd.)
Fase móvel: gradiente de solução mista de solução 10 mM deacetato de amônio/acetonitrila (4: 3) e solução mista de acetonitrila/ solução10 mM de acetato de amônio (9: 1)
Temperatura do forno: em torno de 25°CComo um resultado, como apresentado na Tabela 9, foireconhecido um aumento significativo da substância relacionada no núcleo dotablete do Exemplo de Controle 2. A formação das substâncias relacionadas(produto de decomposição) foi suprimido notavelmente por obtenção dotablete revestido com açúcar obtido no Exemplo 1, que confirma a melhoriana estabilidade.
[Tabela 9]
<table>table see original document page 30</column></row><table> Exemplo de Avaliação 2
A avaliação da estabilidade da preparação obtida noExemplo 2 foi realizada subdividindo-se cada preparação em uma placade vidro de Petri, mantendo-se as preparações subdivididas em umsistema com a umidade ajustada até 33% RH a 25°C (umidade relativa33%) durante 2 semanas e 2 meses, respectivamente, mantendo-se aspreparações subdivididas em um sistema com a umidade ajustada até 33%RH a 40°C (umidade relativa 33%) durante 1 mês, respectivamente emedindo-se a razão residual e a quantidade de substância relacionada(produto de decomposição). A Tabela 10 apresenta um resultado deavaliação sobre a estabilidade da preparação do tablete de 25 mg deComposto A. Como um resultado, foi confirmado que havia estabilidadecomo apresentado na Tabela 10.
[Tabela 10]
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo de Avaliação 3
A avaliação da estabilidade da preparação obtida no Exemplo
e no
Exemplo 5 foi realizada subdividindo-se cada preparação emum recipiente selado com oxigênio gasoso (concentração de oxigênio gasoso:95% ou mais), mantendo-se as preparações subdivididas a 40°C durante 2semanas, respectivamente e medindo-se a razão residual e a quantidade desubstância relacionada (produto de decomposição). A Tabela 11 apresenta osresultados de avaliação sobre a estabilidade da preparação com as quantidadesde revestimentos de açúcar de 100 mg e 170 mg para o tablete de 100 mg deComposto A. Como um resultado, foi confirmado que havia estabilidadecomo apresentado na Tabela 11.[Tabela 11]
<table>table see original document page 32</column></row><table> Exemplo de Avaliação 4
A avaliação sobre a estabilidade da preparação, que foi obtida no
Exemplo 6 e tinha diferentes quantidades de revestimentode açúcar (quantidade de revestimento: 80 mg, 90 mg e 100 mg) e apreparação de 100 mg obtida no Exemplo de Controle 1 foi obtida porsubdivisão de cada preparação em um recipiente selado com oxigêniogasoso (concentração de oxigênio gasoso: 95% ou mais), mantendo-se aspreparações subdivididas a 40°C durante 4 semanas, respectivamente emedindo-se a razão residual e a quantidade de substância relacionada(produto de decomposição). A Tabela 12 apresenta um resultado daavaliação sobre a estabilidade da preparação com as quantidades dosrevestimentos de açúcar de 80 mg, 90 mg e 100 mg para o tablete de 100mg de Composto A. Como um resultado, foi confirmado que haviaestabilidade como apresentado na Tabela 12. Na preparação do Exemplode Controle 1 em que não foi realizada aplicação de revestimento deaçúcar, foi reconhecido um notável aumento na quantidade da substânciarelacionada (produto de decomposição).[Tabela 12]
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo de Avaliação 5
A avaliação sobre a estabilidade da preparação de 25 mg e dapreparação de 100 mg de Composto A obtida no Exemplo 7 em que foirealizada aplicação de revestimento de filme sobre a camada revestida deaçúcar, foi realizada subdividindo-se cada preparação em um pequeno frasco,tampando-se hermeticamente o pequeno frasco, mantendo-se as preparaçõessubdivididas em um sistema com a umidade ajustada até 75% RH a 40°C(umidade relativa 75%) durante 1 mês, respectivamente e medindo-se a razãoresidual e a quantidade de substância relacionada (produto de decomposição).A Tabela 13 apresenta um resultado de avaliação sobre a estabilidade daspreparações do tablete de 25 mg e do tablete de 100 mg de Composto A.Como um resultado, a formação das substâncias relacionadas (produto dedecomposição) não foi reconhecido em qualquer preparação, o que confirmaque eles eram tabletes como apresentados na 13.[Tabela 13]
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo de Avaliação 6
A avaliação sobre a estabilidade do tablete de 25 mg deComposto A e do tablete de 100 mg de Composto A preparado no Exemplode Controle 1 foi realizada subdividindo-se cada preparação em uma placa devidro de Petri, mantendo-se as preparações subdivididas em um sistema com aumidade ajustada até 33% RH a 40°C (umidade relativa 33%) e um sistemacom umidade ajustada até 75% RH a 40°C (umidade relativa 75%) durante 6meses, respectivamente e medindo-se a razão residual e o teor de produto dedecomposição por oxidação (depois de 1 mês e depois de 6 meses). A Tabela14 apresenta um resultado da avaliação sobre a estabilidade do tablete de 25mg e do tablete de 100 mg de Composto A. Como é evidente pela Tabela 14,foi reconhecido um aumento das substâncias relacionadas.
[Tabela 14]
<table>table see original document page 34</column></row><table>Exemplo de Avaliação 7
A avaliação sobre a estabilidade da preparação de 25 mg e dapreparação de 100 mg de Composto A preparado no Exemplo 7 em que foirealizada a aplicação de revestimento de filme sobre a camada revestida deaçúcar, foi realizada subdividindo-se cada preparação em um pequeno frasco,mantendo-se as preparações subdivididas em um sistema em um agente desecagem foi colocado a 40°C, um sistema com a umidade ajustada até 44% deRH a 40°C (umidade relativa 44%) e um sistema com umidade ajustada até75% RH a 40°C (umidade relativa 75%) enquanto o pequeno frascopermanecia aberto, durante 10 meses, respectivamente e medindo-se a razãoresidual e a quantidade de substância relacionada (produto de decomposição).Como um resultado, a formação das substâncias relacionadas (produto dedecomposição) não foi reconhecido em qualquer preparação, o que confirmaque eles eram os tabletes como apresentados na Tabela 15.
[Tabela 15]
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo de Avaliação 8
Foi comparada a eluição de cada preparação de 25 mg deComposto A obtido no Exemplo 9 e no Exemplo 7. Como um resultado, apreparação do Exemplo 7 foi eluída significativamente mais rapidamentecomparado com a preparação do Exemplo de Controle 3 como apresentado naFig. 1.
Teste de condição de eluição: Japanese Pharmacopoeia métodode pá, 100 rpm, 37°C,
Teste de solução de eluição: 0,05 mol/L de tampão de ácidocítrico (pH 3,0) contendo 0,3 mol/L de lauril sulfato de sódio, 900 mLAplicabilidade Industrial
De acordo com a presente invenção, é fornecida umapreparação em que é suprimida a oxidação de um ingrediente ativo instável aooxigênio.

Claims (14)

1. Preparação, caracterizada pelo fato de que compreende umaporção contendo um ingrediente ativo instável ao oxigênio e uma camadarevestida de açúcar que contém (1) álcool de açúcar como um material basede revestimento de açúcar e (2) um aglutinante, em que a porção estárevestida com a camada revestida de açúcar.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o álcool de açúcar é um ou mais alcoóis de açúcarselecionados entre eritritol, manitol, xilitol e sorbitol.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o álcool de açúcar é o eritritol.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que contém ainda um açúcar como o material base derevestimento de açúcar.
5. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o aglutinante é goma arábica.
6. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que também compreende uma camada de revestimento de filme,em que a camada revestida de açúcar é revestida com a camada derevestimento de filme.
7. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que também compreende um antioxidante.
8. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ingrediente ativo instável ao oxigênio é a (R)-5,6-dimetóxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina.
9. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o peso da camada revestida de açúcar é de desdeaproximadamente 20% até aproximadamente 40% do peso total dapreparação.
10. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a camada revestida de açúcar contém o aglutinante deaproximadamente 1 até aproximadamente 50% (peso/peso).
11. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que é um tablete.
12. Método para suprimir a oxidação de um ingrediente ativo,caracterizado pelo fato de que compreende, em uma preparação que contémum ingrediente ativo que pode ser oxidado por oxigênio, a aplicação derevestimento em uma porção que contém o ingrediente ativo com umacamada revestida de açúcar que contém (1) açúcar e/ou álcool de açúcar comoum material base de revestimento de açúcar e (2) um aglutinante.
13. Método para suprimir a permeação por oxigênio de umacamada revestida de açúcar, caracterizado pelo fato de que compreende, emuma preparação que compreende uma porção que contém um ingredienteativo que pode ser oxidado por oxigênio e uma camada revestida de açúcar,que incorpora um aglutinante à camada revestida de açúcar.
14. Método para produzir uma preparação revestida de açúcar,caracterizado pelo fato de que é suprimida a oxidação de um ingredienteativo, que compreende revestir uma porção que contém um ingrediente ativoque pode ser oxidado por oxigênio com uma camada revestida de açúcar, quecontém (1) açúcar e/ou álcool de açúcar como um material base derevestimento de açúcar e (2) um aglutinante.
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