BRPI0611107A2 - composições para administração de medicamentos - Google Patents

Abstract

Micro-partículas poliméricas substancialmente não-orosas que compreendem um polímero hidrofóbico e um plastificante, e que contêm nas mesmas um agente bio-ativo ou bio-inativo.

Description

COMPOSIÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS

INTRODUÇÃO À INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a micro-partículaspoliméricas que contêm um ou mais agentes bio-ativos oubio-inativos ou combinações dos mesmos. A invenção tambémse refere a uma dispersão de tais partículas em um veículode administração e a utilização de tais partículas e adispersão para diversas aplicações.

A administração de agentes terapêuticos para otratamento de doença é principalmente através das vias orale injetável. Isto é adequado para condições de doenças quesão sistêmicas ou difundidas pelo corpo e para áreas nocorpo que a droga pode alcançar através de administraçãosistêmica tal como oralmente ou através de injeção. Porémestas vias não alcançam condições de doenças de áreassuperficiais do corpo tais como a pele, a vagina, o reto, onariz, o olho, a unha, e outras onde a doença estálocalizada a estas áreas. Muito embora uma fração da doseadministrada oral ou sistematicamente alcance estas áreas,uma fração muito maior é distribuída para o resto do corpoo que resulta em toxicidade orgânica não dirigida eeficácia incompleta uma vez que a dose exigida não alcançaas áreas superficiais.

A administração de agentes bio-ativos e bio-inativosà e através da pele é uma área de administração demedicamentos, que está ganhando importância rapidamente.Isto é especialmente verdadeiro para agentes ativos queprecisam ser administrados à superfície da pele ou atravésda pele para dentro das diferentes camadas da pele paratratar diversas doenças tais como acne, dermatite,psoríase, hanseníase, cânceres da pele, e similares, oupara ter um efeito em propriedades estéticas da pele.

Outras áreas de administração tais como topicamente,vaginalmente, retalmente, nasalmente, e outras áreas queexigem aplicação superficial de um produto para terapialocal de doença são também de interesse. Composiçõesdisponíveis para administração de agentes ativos para estasáreas do corpo incluem ungüentos, cremes, géis, loções,espumas, que são fáceis de administrar e que possuemexcelente aceitabilidade por pacientes para aplicações decurta duração e para compostos não irritantes.

A maior parte destas composições libera os agentesativos rapidamente, o que resulta na necessidade tanto deaplicações repetidas, ou são lavadas ou ainda resultam emirritação à aplicação local por causa da natureza irritantedos compostos, tais como, por exemplo, retinóides.

Foram desenvolvidas composições de liberaçãocontrolada para superar problemas de irritabilidade eexigências de aplicação repetida. Tais composições incluemum sistema de administração de medicamento poroso carregadode micro-contas em gel comercializado sob a marcaregistrada RETIN-A MICRO para a administração de tretinoínaconforme descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.6 90.825,5.145.675, 5.955.109, 5.135.740, e 5.316.774, dentreoutras. Estas composições de administração compreendem umsistema de administração de micro-esponjas preparadas pelapolimerização de emulsão de monômeros ou co-monômeros juntocom um formador de poro. A carga do ingrediente ativo paradentro da micro-esponja é tanto através de um processo deduas etapas que envolve a geração da conta porosa quanto dacarga da conta porosa com o ativo; ou através da carga domedicamento no formador de poro durante a polimerização. Aliberação do ativo a partir da micro-esponja é reguladapela natureza porosa das contas que conduz a uma liberaçãode medicamento através de difusão proveniente dos poros.

Uma desvantagem do produto RETIN-A MICRO é a texturaáspera ou "arenosa" quando espalhado sobre a pele, devido ànatureza de micro-esponjas. Muitos usuários do produto nãoacham esta sensação agradável.

Outras composições de administração, que tentamsuperar os problemas de liberação de medicamento acimamencionados, incluem micro-esferas e lipossomas (descritasnas Patentes U.S. Nos. 5.679.374 e 5.534.261) emcomposições de administração de gel, e similares.

A Patente U.S. No. 5.292.512 descreve micro-esferasde polímeros naturais ou sintéticos ou de substânciasgraxas com um ponto de ebulição mais elevado do queaproximadamente 5O0C preenchidas com pelo menos um produtoativo, caracterizado pelo fato de que pelo menos 80% empeso das micro-esferas empregadas possui um diâmetro entre3 pm e 10 μιη. Esta composição destina-se especificamentepara a administração de substâncias ativas dento defolículos sebáceos.

A Publicação de Pedido de Patente U.S. No.2003/0023091 descreve uma composição que compreendediversas partículas ou micro-esferas que possuem retinolencapsulado em materiais de matriz hidrofóbica.

A Publicação de Pedido de Patente Internacional No.WO 00/19996 descreve uma composição de micro-esferas parapropiciar liberação modulada de um retinóide que compreendeum polímero biodegradável e um copolímero de blocosanfotêricos biodegradável que possui ambos os gruposhidrofílico e hidrofóbico.

Uma composição que contém substancialmente micro-partículas não-porosas em um veículo de administração, pelaqual a liberação do ativo pode ser prontamente moduladaatravés de uma combinação de um polímero hidrofóbico e deum plastificante insolúvel em água, propiciaria uma soluçãopara uma necessidade há muito sentida na administraçãolocal de terapêuticos. Tais composições poderiam também serúteis na administração de agentes ativos oralmente ou poroutras vias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção abrange substancialmente micro-partículaspoliméricas não-porosas que contêm pelo menos um agenteativo, que pode ser um agente bio-ativo ou um agente bio-inativo. 0 tamanho das micro-partículas normalmente variaentre aproximadamente 0,01 μτη e 1 μπι. As micro-partículaspodem ser dispersas em um veículo fluido para aplicaçãotópica, ou podem ser incorporadas em formulações sólidaspara administração oral ou por outras vias. Dispersões, sobaplicação, formam películas com micro-partículas dispersasdentro, em que cada micro-partícula funciona como um localdistinto para a liberação controlada de agentes bio-ativose/ou bio-inativos.

Um aspecto da invenção inclui micro-partículaspoliméricas substancialmente não-porosas que compreendem umpolímero hidrofóbico e um plastificante, e que contêm nasmesmas um agente bio-ativo ou bio-inativo.

Outro aspecto da invenção inclui uma composição quecompreende:

micro-partículas poliméricas substancialmente não-porosas preparadas ao dispersar-se uma composição quecompreende um polímero hidrofílico, um plastificante, e umagente ativo em um líquido hidrofílico, eum veículo fluido.

Em ainda outro aspecto, a invenção inclui um processopara preparar micro-partículas poliméricas substancialmentenão-porosas, que compreende:

propiciar uma solução que compreende um polímerohidrofóbico, um ingrediente ativo, e um plastificante em umsolvente orgânico;

adicionar a solução em um líquido hidrofílico, quecompreende opcionalmente um estabilizador, para formar umamistura;

agitar a mistura para formar diversas gotículas desolução suspensa em líquido hidrofílico; e

separar micro-partículas poliméricas substancialmentenão-porosas.

Um aspecto adicional da invenção inclui umacomposição para aplicação tópica, que compreende:

micro-partículas poliméricas substancialmente não-porosas preparadas ao dispersar uma solução que compreendeum polímero hidrofóbico, um plastificante, e um agenteativo em um líquido hidrofílico; e

um veículo fluido que compreende água, umintensificador de viscosidade, e um agente tensoativo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos "agente terapêutico", "agente bio-ativo","agente biologicamente ativo", e "substância medicamentosa"são utilizados de forma intercambiável e conformeutilizados aqui se destinam a denotar substâncias quepossuem um efeito fisiológico.

0 termo "agente bio-inativo" conforme utilizado aquise destina a significar uma substância que possui um efeitocomplementar, protetor ou cosmético.

Os termos "agente ativo", "substância ativa","ingrediente ativo", e "ativo" são utilizados aqui paraincluir qualquer agente bio-ativo ou agente bio-inativo quefor incluído em uma composição para seu efeito.

0 termo "formador de película" conforme utilizadoaqui se destina a significar uma substância capaz de formaruma camada fina sobre a superfície à qual é aplicada equando exposta a condições ambientes.

0 termo "percutâneo" como utilizado aqui se destina asignificar qualquer via de administração de um agente ativosobre, dentro, ou através da pele de um objeto de modo aalcançar um ou mais dentre os efeitos fisiológicos tópico,local, ou sistêmico.

O termo "micro-particulados", "micro-partículas", ou"fase micro-particulada" são utilizados de formaintercambiável e se destinam a significar as micro-partículas poliméricas da invenção conforme descrito aqui.

O termo "homogeneamente" conforme utilizado aqui sedestina a significar que as micro-partículas sãodistribuídas de forma uniforme através de um veículo deadministração.

A presente invenção refere-se a micro-partículaspoliméricas substancialmente não-porosas que contêm um oumais agentes bio-ativos ou bio-inativos ou combinações dosmesmos. A invenção também se refere a uma dispersão de taispartículas substancialmente não-porosas em um veículo deadministração e ã utilização de tais partículas e dadispersão para diversas aplicações. Processos para apreparação de tais micro-partículas e da dispersão sãotambém descritos.

A presente invenção refere-se a uma composição dedispersão que compreende micro-partículas poliméricas paraa administração localizada de agentes bio-ativos e bio-inativos ou combinações dos mesmos. Outras vias deadministração tais como a via oral e outras vias em que asmicro-partículas e as composições de dispersão encontrariamutilização estão também dentro do âmbito da invenção.

A composição de dispersão compreende um veículo deadministração que possui dispersa na mesma uma fase demicro-partícula que compreende:um polímero hidrofõbico;

opcionalmente, um ou mais polímeros intumescíveis porágua insolúveis em água ;

um ou mais plastificantes insolúveis em água; e

um ou mais agentes ativos.

Opcionalmente, o veículo de administração pode tambémconter um ou mais agentes ativos.

As micro-partículas são únicas pelo fato de que sãopreparadas a partir de polímeros pré-formados oucombinações de polímeros pré-formados que estão prontamentedisponíveis comercialmente. Sendo assim, nenhuma etapa depolimerização in-situ ou de encadeamento está envolvida noprocesso de preparação das micro-partículas, o que resultaem micro-partículas isentas de monômeros ou catalisadorestóxicos residuais e um processo de fabricação com um númeroreduzido de etapas de processamento.

A preparação de micro-partícula e carga demedicamento ocorre através de um processo de etapa única,que resulta em produções elevadas.

Em certas modalidades, as micro-partículas podem serpassíveis de colapso o que garante a administração completada substância ativa sem a necessidade de pressão externapara garantir completa liberação do ativo. 0 termo passívelde colapso conforme utilizado aqui se destina a significaruma fase de micro-partícula que pode não reter seu formatooriginal após a finalização de liberação de medicamento.

Isto é diferente quando comparado com outros micro-particulados do estado da técnica que não colapsam sobliberação completa de medicamento, devido à utilização deuma estrutura polimérica encadeada.

Em outra modalidade, a invenção inclui a utilizaçãode combinações de polímeros para propiciar micro-partículasatravés de uma combinação de um polímero hidrofóbicoopcionalmente com um polímero intumescível por água einsolúvel em água, com um plastificante insolúvel em água,permitindo desse modo a modulação de liberação demedicamento.

Em ainda outra modalidade, as micro-partículas sãosubstancialmente não-porosas o que permite um melhorcontrole sobre a liberação de medicamento. 0 termo"substancialmente não-poroso" destina-se a significarmicro-partículas que podem possuir poros de superfície,poros internos, ou ambos, porém normalmente carecem de umarede interconectada de poros abertos para a superfície. Talproduto substancialmente não-poroso conforme definido pelaporosidade e volume de poro é obtido através da alteraçãode razão de polímero para plastificante e o controle dosparâmetros de processamento durante a fabricação da fase demicro-particula. Sendo assim, aumentar a concentração doplastificante na composição de micro-partícula normalmentepropiciará um produto com uma porosidade inferior. Alémdisso, a porosidade inferior pode também ser conferida àfase de micro-particula através de secagem mais lenta e emtemperaturas ambientes. Uma temperatura elevada, porexemplo, alcança a taxa de evaporação de solvente, porémresulta em um produto com uma porosidade mais elevada.

Sem ser limitado por qualquer teoria específica, oplastificante insolúvel em água permite uma redução natemperatura de transição de vidro do polímero oucombinações de polímero utilizada na presente invenção,propiciando desse modo uma micro-partícula que não sejacompletamente rígida como seria esperado com o polímerolimpo ou combinações de polímeros limpos. A micro-partículadesse modo produzida é uma espécie entre uma gotícula delíquido e uma partícula sólida. Acredita-se que autilização de um plastificante insolúvel em água para opolímero, por causa desta redução na temperatura detransição de vidro, permite que um produto substancialmentenão-poroso seja preparado, enquanto ao mesmo tempo permiteque as micro-partículas retenham resistência mecânicasuficiente para mantê-las em seu formato original duranteprocessamento e armazenamento adicionais.

As micro-partículas podem ser de qualquer formatoincluindo esférico, oblongo, irregular, elipsoidal esimilar. O tamanho das micro-partículas normalmente variaentre aproximadamente 0,01 pm e 1 pm, ou entreaproximadamente 0,1 pm e 500 pm, ou entre aproximadamente 1pm e 250 pm. A área de superfície das micro-partículas podevariar entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 500m2/g, ou entre aproximadamente 0,05 e aproximadamente 50m2/g. O volume total de poro das micro-partículas podevariar entre aproximadamente 0,00001 cm3/g eaproximadamente 0,1 cm3/g, ou entre aproximadamente 0,0001cm3/g e aproximadamente 0,05 cm3/g e o diâmetro médio deporo pode variar entre aproximadamente 0, 1 nm eaproximadamente 3 00 nm, ou entre aproximadamente 1 nm eaproximadamente 100 nm.

O "volume total de poro" é a medida da porosidade queé acessível a partir da superfície de uma micro-partícula,e não incluirá porosidade interior que não se estende,direta ou indiretamente, para a superfície de micro-partícula .

Os tamanhos das micro-partículas podem serdeterminados utilizando métodos convencionais de medição eque expressam tamanho de partícula como a análise detamanho de partícula Malvern, peneiramento, luz pulsada,microscópio ótico, análise de imagem, sedimentação e taisoutros métodos conhecidos daquele versado na técnica. Asáreas de superfície e volumes de poro das micro-partículaspodem se determinadas por análise de multipontos denitrogênio B.E.T (Brunauer, Emmet e Teller) que utilizainstrumentos tais como sistema de sorção de gásautomatizado Quantachrome Autosorb, análise multipontoLangmuir, e outros métodos conhecidos daquele versado natécnica.

As informações de distribuição de tamanho departícula podem ser obtidas a partir dos valores Di0, D50, eD90, de tal forma que possam ser gerados a partir de umadeterminação de tamanho de partícula Malvern. D 9o conformeutilizado aqui é definido como o tamanho para o qual 90 porcento em volume das partículas são menores do que aqueletamanho determinado, e D50 como utilizado aqui é definidocomo o tamanho para o qual 50 por cento em volume daspartículas são menores do que aquele tamanho determinado.

Da mesma forma, Di0 conforme utilizado aqui é definido comoo tamanho para o qual 10 por cento em volume das partículassão menores do que o tamanho determinado.

As micro-partículas formadas são prontamentedispersas e podem ser incorporadas em veículos deadministração de fluidos, para permitir a facilidade deaplicação local. A composição possui excelente capacidadede dispersão com um mínimo, e freqüentemente uma ausência,de aspereza. As micro-partículas, e opcionalmente o veículode administração também, quando carregados com umasubstância ativa ou inativa, resulta na formação de umsistema de administração para a substância ativa ouinativa. Tal dispersão após aplicação a um corpo forma umapelícula com micro-partículas dispersas na mesma, em quecada micro-partícula funciona como um local distinto para aliberação controlada de agentes bio-ativos ou bio-inativos.

Um aspecto importante da invenção é a modulação deliberação de medicamento a partir da composição. As micro-partículas não-porosas propiciam liberação contínua dosagentes ativos após aplicação a um corpo. A liberação doagente ativo a partir da composição pode ser prontamentemodulada através de uma combinação do polímero hidrofóbico(ou combinação de polímeros) e o plastificante. Um aumentona concentração do plastificante normalmente conduz àliberação mais rápida de substâncias ativas incorporadas nacomposição. A incorporação do plastificante auxilia aalcançar diversos perfis de liberação ao variar as razõesdo polímero e do plastificante.

Em uma modalidade adicional da invenção, outrosingredientes bio-inativos tais como protetores solares,emolientes, hidratantes, agentes anti-rugas, compostosantiidade e similares podem ser adicionados para efeitoprotetor ou cosmético.

A ausência de grandes concentrações de solventesorgânicos voláteis tais como etanol e similares no produtofinal também conduz a uma composição, que é estável por umperíodo prolongado de tempo em armazenamento.

0 agente bio-ativo ou bio-inativo incorporado nacomposição de administração é protegido da atmosfera epossui uma estabilidade química intensificada de ativosinstáveis. Além disso, o agente bio-ativo ou bio-inativonão entra em contato com a pele diretamente em grandesquantidades e é administrado lentamente a partir das micro-partículas dispersas através do veículo de administração, oque conduz à liberação controlada do agente bio-ativo oubio-inativo. Isto resulta em um número reduzido deaplicações do produto e também a uma redução conseqüente nopotencial de irritação do produto de agentes ativosincorporados na composição. Substâncias ativas oleosas ougraxas podem ser encapsuladas pelas micro-partículas de talforma que, na aplicação, as mesmas não deixem quantidadesdesagradáveis de resíduos na pele, e qualquer resíduorestante seja fácil de remover.

Estes e outros aspectos e modalidades da presenteinvenção são descritos em maiores detalhes abaixo.Polímeros bio-compatíveis: polímeros hidrofóbicos.

Os materiais poliméricos úteis nas presentescomposições são aqueles que são bio-compatíveis,substancialmente insolúveis em água e fluidos corporais, eque podem ser formulados em micro-partículas. Polímeroscomercialmente disponíveis são também úteis devido à suapronta disponibilidade e concordância com exigênciasregulamentais.

0 polímero é um polímero de cadeia longa, amorfo,semicristalino, ou cristalino por natureza, e pode serobtido a partir de uma fonte natural, sintética, ou semi-sintética.

Exemplos dos polímeros úteis nesta invenção incluemderivados de celulose tais como etil celuloses, metilceluloses, acetatos de celulose e seus derivados, ftalatosde acetato de celulose, ftalatos de hidroxilpropilmetilcelulose, acilatos de celulose, diacilatos de celulose,triacilatos de celulose, acetatos de celulose, diacetatosde celulose, triacetatos de celulose, mono-, di- e tri-alcanilatos de celulose, mono-, di- e tri-arilatos decelulose, mono-, di- e tri-alquenilatos de celulose,polímeros à base de ácido metacrílico tais como aquelesvendidos sob a marca registrada EUDRAGIT, zein, acrilatos,poliésteres alifáticos, óleo de rícino hidrogenado, goma dealfarroba, monostearato de gliceril, palmitoestearato deglicerila, goma-laca, e similares, porém sem se limitar aosmesmos. Outras classes de polímeros, copolímeros destespolímeros e suas misturas em diversas razões e proporçõesconforme exigidas estão dentro do âmbito desta invenção semlimitação.

Também é possível incluir polímeros solúveis em águatais como pirrolidonas, hidroxipropil metil celuloses,hidroxipropil celuloses, quitosanas, musgo, gelatina,colágeno, albumina, fibrina, fribrinógeno,betaciclodextrinas, polioxietilenos, copolímeros de blocosde polioxietileno-polipropileno, glicóis de polietileno,óxidos de polietileno, e álcoois polivinílicos, emcombinação com o polímero hidrofóbico para modificar ahidrofobicidade do polímero.

Polímeros insolúveis em água, intumescíveis em água.

0 polímero deve ter as características de bio-compatibilidade e, além disso, possuir propriedades de nãoser apenas insolúvel em água, mas também aquela em que omesmo intumesce em água dentro uma ampla faixa de pH. Apresença de tal polímero permite a modulação de liberaçãodas micro-partículas através de uma combinação dahidrofobicidade do polímero hidrofóbico e das áreashidrofílicas estreitas, que são criadas devido à presençadeste polímero. Tais polímeros podem ser, por exemplo,hidroxil propil celuloses substituídas lentamente (L-HPC),polimetacrilatos (Eudragit RL e RS, NE-3OD) , polímeros devinilpirrolidona encadeados (comercialmente disponíveis echamados "crospovidona"), e similares, e suas misturas emdiversas razões e proporções, sem limitação. É evidente quequalquer outro polímero que demonstre tais característicasé também aceitável no trabalho desta invenção.

0 termo "ampla faixa" como utilizado aqui se destinaa significar uma faixa de pH na qual a formulação deveriaestar segura para uso em seres humanos, e não deveria sernormalmente inferior a aproximadamente pH 2 ou não superiordo que aproximadamente pH 12.

Plastificantes.

Plastificantes adequados para esta invenção sãolíquidos e sólidos de massa molecular baixa que, quandoadicionados a um polímero, deveriam torná-lo mais flexívele menos quebradiço ao reduzir a temperatura de transição dovidro do polímero. Plastificantes adequados incluem ésteresorgânicos tais como ésteres de ftalato (dietil, dibutil),sebacato de dibutila, miristato de isopropila, ésteres decitrato (trietil citrato, acetil trietil citrato, acetiltributil citrato, triacetina), óleos e glicerídeos taiscomo óleo de rícino, mono glicerídeos acetilados, óleo decoco fracionado, ácidos esteáricos e palmíticos, glicóis,monoesterato de gliceril, clorobutanol, benzil benzoato, esimilares, porém sem se limitar aos mesmos. Qualquerplastificante é aceitável desde que plastifique o polímeroe seja compatível com todos os componentes da composição. Éevidente que deve ser entendido que o plastificante deveriaser bio-compatível e não tóxico para animais.

Veículos de administração.

0 veículo de administração deveria ser bio-compatívele deveria não provocar nenhuma irritação indevida ao localde aplicação. O mesmo deve possuir a capacidade deincorporar e manter dentro de sua estrutura grandesquantidades da fase de micro-partículas sem provocarseparação da fase na temperatura de armazenamento. Alémdisso, o veículo de administração deveria ser imiscível comas micro-partículas dispersas e possuir excelentecapacidade de dispersão na aplicação a uma superfície pararapidamente formar uma película e, portanto, o sistema deadministração da composição.

Fluidos hidrofílicos úteis para o veículo deadministração incluem água, glicerol, propileno glicol,sorbitol e outros álcoois mais elevados e suas misturas emproporções diferentes. Uma percentagem pequena de umsolvente volátil tal como etanol, acetona, ou etil acetatoe similar pode ser incorporada para auxiliar oprocessamento e está dentro do âmbito da invenção.Intensificadores de viscosidade.

A viscosidade de um veículo de administração defluido pode ser intensificada através da adição deintensificadores de viscosidade ou agentes gelificantestais como polímeros de acrilato tais como carbopóis(incluindo aqueles vendidos como ULTREZ™) , polímeros decarboxivinil, pectina, musgo, ácido algínico e seus sais,gelatina, gomas tais como xantano, alcantira, guar, equitosana, dióxido de silício coloidal, povidonas, álcooispolivinílicos, álcool cetoestearílico, óxidos depolietileno, copolímeros de glicol de polioxietileno-propileno tais como poloxâmeros, glicóis de polietileno depeso molecular elevado, polímeros de celulose comohidroxipropil celulose, hidroxipropil metilceluloses,metilceluloses, celuloses de carboximetil de sódio, amidos,bentonita (VEEGUM™), carbonato de propileno, e outrosmateriais. Combinações destes intensificadores deviscosidade podem também ser utilizadas conforme desejado eestão dentro do âmbito desta invenção.

Aditivos.

Agentes apropriados podem ser adicionados àcomposição da invenção para propiciar as propriedadesdesejadas tais como pH, concentração de sal, cores efragrâncias. Podem ser adicionados preservativos,antioxidantes, opacificadores, emulsificantes, agentestensoativos, emolientes, e intensificadores de permeaçãoonde forem requisitados para intensificar o desempenho dacomposição de administração. A utilização de tais materiaispara formulação de um apelo estético e composição estávelpara aplicação local é bem conhecida para aquele que éversado na técnica de preparação de produtos farmacêuticos.Classes diferentes de compostos a partir destas categoriasestão incluídas dentro do âmbito da invenção sem limitação.

Os aditivos podem ser incluídos no veículo deadministração para uma variedade de propósitos. Gomas ouagentes espessadores podem ser incluídas para facilitar adispersão e para impedir o aglutinamento e assentamento.Exemplos destes são acácia, alcantira, alginatos, derivadosde celulose (tais como metil celulose, por exemplo),polímeros de ácido acrílico (Carbopol™), dióxido de silíciocoloidal (Cab-O-Sil™), polivinilpirolidonas, e bentonita(Veegum™). Estes também propiciarão lubrificação e umaviscosidade desejada.

A estabilidade de uma dispersão pode também serintensificada ao incluir um agente tensoativo. A seleção deagentes tensoativos adequados é bem conhecida dentro dahabilidade na técnica, a partir de diversos tipos tais comoagentes tensoativos catiônicos, aniônicos, e não-iônicos.Dentre os agentes tensoativos úteis estão álcoois graxos,ésteres de glicerila, e ésteres de ácido graxo de álcooisque incluem glicóis, sorbitana, sacarose, e colesterol.

Diversos agentes tensoativos úteis são obtidos aoetoxilatar e/ou propoxilatar agentes tensoativos de éster,e alguns exemplos incluem, sem limitação, ésteres de ácidograxo de sorbitana de polioxietileno, gliceril depolioxietileno e ésteres esteroidais, e similares.

Fases aquosas podem ser modificadas pela adição deagentes para aumentar ou diminuir a volatilidade e paraservir como umectantes. Os exemplos são álcoois, glicóis,polióis tais como sorbitol, e açúcares tais como sacarose,frutose, e dextrose.

Os preservativos podem ser desejavelmenteincorporados no sistema de liberação controlada paraestabilizar ativos para proteger contra o crescimento demicro-organismos potencialmente perigosos. Embora os micro-organismos tendam a crescer na fase aquosa, micro-organismos podem também residir na fase anídrica ou oleosa.

Preservativos adequados para composições da presenteinvenção incluem ésteres de alquil de ácido para-hidrobenzóico como metilparabeno e propilparabeno,benzoatos, derivados de hidantoína, sais de propionato,ácido sórbico, álcool de benzila, uréia de imidazolidinila,deidroacetato de sódio e diversos compostos de amônioquaternários. Preservativos apropriados podem serselecionados para satisfazer o teste de desafio depreservativo e para propiciar estabilidade de produto. 0preservativo pode ser escolhido com base na consideração deincompatibilidades possíveis entre o preservativo e outrosingredientes no sistema de liberação. Os preservativospodem ser empregados em quantidades que variam entreaproximadamente 0,01% e aproximadamente 2% em peso dacomposição.

Os antioxidantes que podem ser utilizados nascomposições da presente invenção deveriam ser não-reativoscom os componentes das formulações, e deveriam ser segurospara utilização local. Os antioxidantes adequados incluemhidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado(BHA) , ácido ascórbico (vitamina C) , propil gaiato, e alfa-tocoferol (vitamina Ε) , embora outros antioxidantes possamser utilizados desde que os mesmos satisfaçam os critériosacima.

Agentes ativos.

Os agentes ativos que são adequados para sistemas deadministração cosmética e terapêutica são normalmenteaqueles que possuem uma ou mais das características que seseguem: necessitam ser administrados por longos períodos detempo, são altamente potentes, possuem uma dose eficazbaixa, possuem uma vida biológica ativa curta, e possuemproblemas tais como irritação, exposição intratável, ouoleosidade. Agentes ativos que podem ser administradospelas composições da presente invenção incluem qualquercomponente bio-ativo ou bio-inativo que seja desejado paraa aplicação local que compreende um ou mais agentes taiscomo antioxidantes, varredores de radicais livres,hidratantes, agentes de despigmentação, umectantes, agentesantimicrobianos, antifungos e antibacterianos tais comobeta-lactanas, quinolonas, ciprofloxacina, norfloxacina,tetraciclina, eritromicina, gentamicina, canamicina,inibidores de alergia, agentes antiacne como retinóis taiscomo tretinoína, isotretinoina, adapalene, tazaroteno eácido azelaico, agentes antiidade, agentes anti-rugas,anti-sépticos, analgésicos, agentes antiperda de cabelo,agentes promotores de crescimento capilar, agentesinibidores de crescimento capilar, agentes queratolíticos,agentes antiinflamatórios tais como corticosteróides,refrescantes, agentes curativos, agentes antiinfecção,inibidores de inflamação, vasos-constritores, vasos-dilatadores, promotores de cura de feridas, peptídeos,polipeptídios, proteínas, desodorantes, anti-transpirantes,emolientes da pele, hidratantes da pele, condicionadores decabelo, amaciadores de cabelo, hidratantes de cabelo,agentes bronzeadores, agentes clareadores da pele,antifúngicos, agentes depilatórios, agentes contrairritação, agentes de hera venenosa, agentes de arbustovenenoso, produtos inflamáveis, preparações de maquiagem,vitaminas, aminoácidos e seus derivados, extratos ervais,flavonóides, agentes de resfriamento, agentes deaquecimento, condicionadores de pele, agentes de quelação,intensificadores de renovação celular, agentes decoloração, filtros solares, agentes de nutrição,absorventes de umidade, absorventes de sebo,intensificadores de penetração da pele, e similares.

Diversos agentes ativos úteis são descritos naPublicação de Pedido de Patente U.S. No. 2003/00232091, adescrição da qual é incorporada aqui mediante referência.Será evidente para aqueles versados na técnica que outrassubstâncias medicamentosas e biológicas podem serutilizadas.

Sistema de administração.

As micro-particulas da invenção quando incorporadasem um veículo de administração formam o sistema deadministração da composição. Quando um agente ativo estáincluído tanto na fase micro-particulada quanto no veículode administração ou em ambos, um sistema de administração éformado que permite a administração modulada do agenteativo para o local de aplicação local.

As micro-partículas da presente invenção são químicae biologicamente partículas inertes com o agente ativomantido como um impregnante nas micro-partículas. Aliberação da substância ativa é controlada e o perfil deliberação desejado pode ser alcançado através da utilizaçãode diversas concentrações de polímeros hidrofóbicos para opolímero insolúvel em água intumescível em água ou atravésde razões diferentes do polímero para o plastificante.Sistemas diferentes responderão desse modo para diferentesfaixas ótimas de razões de polímeros ou de razões depolímero para plastificante para obter as propriedades maisdesejáveis de formulações globais.

Preparação das micro-partículas e da composição dedispersão.

As micro-partículas podem ser formadas por qualquertécnica conhecida na técnica para a preparação de taispartículas (tais como aquelas descritas em S. Benita, Ed.,Microencapsulation: Methods and Industrial Applications(Micro-encapsulamento: Métodos e Aplicações Industriais) ,Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, Nova Iorque, 1996).Técnicas úteis incluem a evaporação de solvente, aseparação de fase de co-acervação, secagem porpulverização, congelamento por pulverização, extração defluido supercrítico, revestimento de base fluidifiçada,revestimento de recipiente e outras técnicas conhecidas natécnica. Em um aspecto, a evaporação de solvente éutilizada para preparar as micro-particulas desta invençãodevido a sua utilização amplamente difundida e facilidadede processamento.

Em geral, em um processo de evaporação de solventepara preparação de micro-particulas, uma solução depolímeros opcionalmente com um plastificante e umasubstância ativa em um solvente orgânico é adicionada àfase hidrofílica que contém opcionalmente um estabilizadortal como um polímero solúvel em água (por exemplo, álcoolpolivinílico) sob agitação seguida por remoção do solventeorgânico. As micro-particulas são facilmente recuperadasatravés de técnicas de separação sólido-líquido eopcionalmente secas.

Na preparação de micro-particulas, diversosparâmetros e condições de processo envolvidos no processopodem ser selecionados e otimizados como um meio paracontrolar as características das micro-particulas e aquantidade de substância ativa que pode ser carregada nasmicro-particulas, por isso a capacidade e ascaracterísticas de liberação do produto final. Osparâmetros de processo tais como temperatura, grau deagitação, taxa de evaporação do solvente e similares terãoimpacto na capacidade final e padrão de liberação dasmicro-particulas e são bem conhecidos daquele versado natécnica de preparação de micro-particulas.Uma vez preparadas, as micro-partículas podem serincorporadas no veículo de administração tanto como um póseco a ser disperso no veículo de administração quanto comoum bolo úmido após a recuperação no processo de micro-encapsulamento sem secagem. Normalmente, atéaproximadamente 50% ou até aproximadamente 10% em peso dafase de micro-partículas serão incorporados em um veículode administração. As quantidades incorporadas variarão deagente ativo para agente ativo, e de composição paracomposição, e estão todas dentro do âmbito desta invenção.Quaisquer técnicas conhecidas para a preparação dacomposição final são aceitáveis, tais como mistura simples,combinação, utilização de um misturador planetário esimilares.

A quantidade de agente ativo incorporado nacomposição depende das características do agente ativo, doperfil de liberação desejado e da duração de açãopretendida na região local de ação. Não há limite críticosuperior ou inferior de concentração de agente ativo a serincorporado.

Em uma das modalidades, a razão do polímerohidrofóbico para o polímero insolúvel em água intumescívelem água pode ser variada. O polímero hidrofóbico pode serutilizado sozinho, ou combinado com um polímero insolúvelem água intumescível em água ou opcionalmente em combinaçãocom um plastificante dependendo do perfil de liberação demedicamento local desejado. As razões das três liberaçõesque controlam componentes podem ser infinitamente variadas.Onde um perfil de liberação mais rápido é necessário, umapercentagem mais elevada de polímero hidrofílico seráusada. Onde um perfil de liberação mais lento fornecessário, uma percentagem mais elevada do polímerohidrofóbico será utilizada. Onde uma gotícula mais fluidafor necessária, uma percentagem mais elevada doplastificante será utilizada. As razões e percentagensdiferentes dos três componentes de controle de liberaçãopara alcançar um perfil de liberação para um ativoespecífico podem ser determinadas por uma pessoa versada natécnica e estão todas incluídas aqui sem limitação.

De forma similar, mais do que uma espécie de micro-partículas, cada uma carregada com os mesmos ou diferentesagentes ativos, pode ser incorporada na composição deadministração para permitir a liberação modulada do ativoou a administração simultânea de mais do que um ativo dacomposição.

Em ainda outro aspecto da invenção, a administraçãode diversos agentes ativos pode ser alcançada através daincorporação de fases micro-particuladas múltiplasdispersas no veículo de administração. Fases micro-particuladas que contêm mais do que um ativo podem serincorporadas na fase dispersa para propiciar administraçãosimultânea de mais do que um ativo.

As micro-partículas que contêm agente ativo podemtambém ser incorporadas em um veículo de administração quecontenha ele mesmo um ou mais agentes ativos,especificamente quando os agentes ativos diferentes possuemperfis de liberação desejados diferentes.

Modo de administração.

As composições desta invenção podem ser parte de umkit ou dispositivo e podem ser colocadas dentro de tubos,jarras, garrafas, recipientes aerossóis, e qualquer outraforma de embalagem que permitirá facilidade de aplicaçãolocalmente tal como à pele, reto, vagina, boca, cabelo,escalpo, nariz, e qualquer outra localização superficial. 0produto pode também ser feito como uma dispersão estéril efornecido em um tubo ou garrafa vedado para utilização emferidas abertas, fraturas, queimaduras, ou infecções. Acomposição destina-se a ser aplicada localmente, tantomanualmente quanto através da utilização de um aplicadorconveniente, por anuência do paciente e fácilaplicabilidade. A dose, número e freqüência de aplicaçõespodem ser decididos por uma pessoa versada na técnica decondições locais de tratamento tal como um médico, pedicuroe similares.

As micro-partículas da invenção podem ser tambémutilizadas para administração de agentes ativos através davia oral. Para administrar oralmente, as micro-partículaspodem estar suspensas em um fluido palatável tal como umxarope ou elixir, ou incorporadas em uma forma de dosagemsólida. As micro-partículas podem ser preenchidas emcápsulas de gelatina duras tanto sozinhas quanto emcombinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveisadequados. As micro-partículas podem também ser convertidasem tabletes e outras formas de dosagem sólida. Ascomposições de dispersão da invenção podem também serpreenchidas em cápsulas de gelatina macias. Excipientesfarmaceuticamente aceitáveis adequados incluem diluentestais como amido, lactose, di-cálcio fosfato, tri-cálciofosfato, celulose microcristalina, celulose em pó,sacarose, manitol, sorbitol, amido pré-gelatinizado esimilares ou combinações dos mesmos; aglutinantes tais comoacácia, goma guar, alcantira, gelatina, amido, amido pré-delatinizado, polivinil pirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulosee similares ou combinações dos mesmos; desintegradores taiscomo amido, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido desódio, croscarmelose sódio, polivinil pirrolidona,crospovidona e similares ou combinações dos mesmos;lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato demagnésio, estearato de zinco e similares e combinações dosmesmos; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal;agentes anti-rastreamento tais como talco; colorantes;solubilizantes tais como aniônico, catiônico ouzwiteriônico ou combinações dos mesmos; componentes decasca de cápsula de gelatina macia tais como gelatina,glicerina, glicol propileno, talco, colorantes e água.

As composições da presente invenção podem também serutilizadas em outros campos tais como agricultura,liberação controlada de pesticidas, em aqüicultura,administração medicamentosa veterinária, e outros campos.

Qualquer que possa ser a via de administração e ocampo de aplicação, os princípios gerais de formação dosistema de administração permanecerão.

Os exemplos que se seguem explicam ainda certosaspectos específicos e modalidades da invenção em maioresdetalhes e não devem ser construídos como limitantes doâmbito da invenção.

EXEMPLO COMPARATIVO

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e um polímero hidrofõbico.<table>table see original document page 28</column></row><table>

Processo de fabricação:

1. 10 cps de etil celulose, tretinoína e BHT foramdissolvidos em cloreto de metileno para formar uma soluçãoclara.

2. PVA foi dissolvido em água para formar a fasecontínua.

3. A solução da etapa 1 foi adicionada à fasecontínua sob agitação a 1.600 a 1.800 rpm.

4. A agitação foi continuada por 4 horas até ocloreto de metileno ser evaporado e as micro-partículasserem formadas.

5. Permitiu-se que as micro-partículas assentassemno sistema através de gravidade, o sobrenadante foidecantado e o material restante foi filtrado e lavado com500 ml de água purificada três vezes em temperaturaambiente e secado sob vácuo em um dessecador a vácuo quecontém sílica gel auto-indicativa seca.

O tamanho de partícula foi determinado utilizando-seum Malvern Mastersizer. A amostra foi preparada aoadicionar 20 ml de 1% de solução aquosa de Tween 80 comodiluente a 200 mg de micro-partículas. As micro-partículastiveram uma distribuição de tamanho de partícula de D50 <67μπ\ e D90< 117 μπι.

A área de superfície média (BET) , o volume de porototal (Absorção BJH) e o diâmetro de poro médio (AbsorçãoBJH) das micro-partículas foram verificados como 0,1865m2/g, 0,000552 cm3/g e 24,18 nm, respectivamente.

EXEMPLO 1

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e uma mistura de um polímero hidrofóbico compolímero insolúvel em água intumescível em água.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

A composição foi preparada da mesma maneira conformedescrito para o Exemplo Comparativo, exceto pela adição deL-HPC e miristato de isopropila à solução de cloreto demetileno da etapa 1.

EXEMPLO 2

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e uma combinação de um polímero hidrofóbico e um<table>table see original document page 30</column></row><table>

A composição foi preparada da mesma maneira conformedescrito para o Exemplo Comparativo, exceto pela adição dedibutil sebacato à solução de cloreto de metileno da etapa 1.

As micro-partículas obtidas desse modo tiveram umadistribuição de tamanho de partícula de D50 <50 μτη e D90<106 μιη, estavam livres de aglomerados e rapidamentedispersaram quando adicionadas à água. A área de superfíciemédia (BET) , o volume de poro total (Absorção BJH) e odiâmetro de poro médio (Absorção BJH) das micro-partículasforam verificados como 0,2054 m2/g, 0,010765 cm3/g e 102,07 nm.

EXEMPLO 3

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e uma combinação de um polímero hidrofóbico e umplastificante insolúvel em água.

Componente g/LoteFase Dispersa<table>table see original document page 31</column></row><table>

A composição foi preparada da mesma maneira conformedescrito para o Exemplo Comparativo, exceto pela adição demiristato de isopropila à solução de cloreto de metileno daetapa 1.

As micro-particulas livres que circulam obtidas dessemodo tiveram uma distribuição de tamanho de partícula deD50 <74 pm e D90< 136 pm, estavam livres de aglomerados erapidamente dispersaram quando adicionadas à água.

A área de superfície média (BET), o volume de porototal (Absorção BJH) e o diâmetro de poro médio (AbsorçãoBJH) das micro-partículas foram verificados como 0,1696m2/g, 0,000878 cm3/g e 37,777 nm.

EXEMPLO 4

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e que utiliza um homogeneizador de altavelocidade.

<table>table see original document page 31</column></row><table>BHT 0, 002

Fase Contínua

PVA (grau de hidrõlise: 88% em moles) 2,5

Água (q.s.) 500 ml

Processo de fabricação:

1. Etil celulose, miristato de isopropila,tretinoína e BHT foram dissolvidos em cloreto de metilenopara formar uma solução clara.

2. PVA foi dissolvido em água para formar a fasecontínua.

3. Esta solução foi adicionada à solução de álcoolpolivinílico sob homogeneização a 11.000 rpm.

4. A agitação é continuada utilizando-se agitadormecânico até o cloreto de metileno ser evaporado e asmicro-partículas serem formadas.

5. Permite-se que as micro-partículas assentem nosistema, o sobrenadante é decantado, e em seguida omaterial restante é filtrado e lavado com 500 ml de águapurificada 2-3 vezes em temperatura ambiente e secado avácuo em um dessecador a vácuo que contém sílica gel autoindicativa seca.

EXEMPLO 5

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e dibutil sebacato que utiliza um homogeneizadorde alta velocidade.

<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

Uma composição para micro-partículas de tretinoínafoi preparada da mesma maneira conforme descrito no Exemplo4, exceto pela adição de dibutil sebacato no lugar demiristato de isopropila à solução de cloreto de metileno daetapa 1.

EXEMPLOS 6-9

Preparação de micro-partículas que compreendemtretinoína e uma combinação de um polímero hidrofóbico e umplastificante insolúvel em água que utiliza umhomogeneizador de alta velocidade.

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

A composição foi preparada da mesma maneira conformedescrito no Exemplo 4, exceto pela adição de miristato deisopropila à solução de cloreto de metileno da etapa 1. Avelocidade de homogeneização foi de 6.500 rpm na etapa 3.

As micro-partículas foram secas a 20±5°C em um vácuo de86,66 - 93,33 kPa.

Verificou-se que a área de superfície média (BET), ovolume de poro total e o diâmetro de poro médio das micro-partículas do Exemplo 7 foram 0,09899 m2/g, 0,0005905 cm3/ge 23,86 nm.

EXEMPLO 10

Liberação in-vitro de tretinoína a partir de micro-partículas .

<table>table see original document page 34</column></row><table>

As micro-partículas foram submetidas a um estudo deliberação medicamentosa que utiliza uma célula dedissolução de VanKel. A mesma contém um conjunto de célulasintensificadoras, um frasco de dissolução e uma pá. Oconjunto de células intensificadoras é um conjunto deTeflon com volume ajustável e uma cobertura em parafusopara reter a membrana.

Micro-partículas equivalentes a 15 mg de tretinoínaforam colocadas na célula intensificadora e um filtro demembrana de PVDF (polivinilideno difluoreto) Millipore de0,4 5 μτη foi colocado sobre a célula. 0 lavador foi colocadosobre a membrana e retendo o líquido foi aparafusado. 0intensificador de célula foi colocado no frasco dedissolução que contém 200 ml de meio de dissolução (0,5% empeso de hidroxipropil β-ciclodextrina em 0,1 N de hidróxidode sódio). A temperatura do frasco foi mantida em34°C±0,5°C e o meio no frasco foi agitado a 100 rpm.Amostras foram analisadas para tretinoína por HPLC.

EXEMPLO 11

Preparação de uma dispersão de micro-partículascarregadas de medicamento em um veículo de administraçãofeito utilizando-se carbopol.

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>

*Polímero de ácido acrílico, encadeado com ésteres de alilade sacarose ou pentaeritritol

Processo de fabricação:

1. 0 dissódio EDTA foi dissolvido em água(previamente aquecida a 50±10°C) .

2. A solução foi esfriada à temperatura ambiente.

3. 0 ácido ascórbico foi dissolvido em propilenoglicol sob agitação.

4. Glicerina e álcool benzílico foram adicionados àsolução da etapa 3 e misturados uniformemente.

5. A solução da etapa 2 foi adicionada à solução daetapa 4 e misturada uniformemente.

6. 0 carbopol foi disperso em solução na etapa 5sob agitação para obter dispersão uniforme.

7. As micro-partículas (previamente dispersas emágua) foram adicionadas à dispersão da etapa 6 e agitadaspara obter uma dispersão uniforme.

8. Os ingredientes 8 e 10 foram misturados empolioxietileno (20) sorbitana monooleato.

9. A mistura da etapa 8 foi adicionada à dispersãoda etapa 7 com agitação.

10. Trietanolamina foi adicionada à mistura da etapa9 para neutralização.

0 pH da composição foi observado ser 3,5 antes daadição de trietanolamina e 5,52 após a adição detrietanolamina.

EXEMPLO 12

Preparação de uma dispersão de micro-partículascarregadas de medicamento em um veículo de administraçãofeito utilizando-se dióxido de silício coloidal.

<table>table see original document page 37</column></row><table>

A composição foi preparada de uma forma similaràquela no Exemplo 11, exceto que o dióxido de silíciocoloidal foi disperso na solução da etapa 5 sob agitaçãopara obter uma dispersão uniforme.

EXEMPLO 13

Preparação de uma dispersão de micro-partículascarregadas de medicamento em um veículo de administraçãofeito utilizando-se uma mistura de carboximetil celulose desódio e hidroximetil celulose.

<table>table see original document page 38</column></row><table>

A composição foi preparada de uma forma similaràquela no Exemplo 11, exceto que na etapa 6 o CMC de sódioe hidroxietil celulose foram dispersos na solução da etapasob agitação para obter uma dispersão uniforme.

EXEMPLO 14

Preparação de uma dispersão de micro-partículascarregadas de medicamento em um veículo de administraçãofeito utilizando-se carboximetil celulose de sódio.

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

Processo de fabricação:

1. 0 dissõdio EDTA foi dissolvido em águapreviamente aquecida.

2. A solução foi esfriada à temperatura ambiente.

3. 0 ácido ascõrbico foi dissolvido em propilenoglicol sob agitação.

4. Glicerina e álcool benzílico foram adicionados àsolução da etapa 3 e misturados uniformemente.

5. A solução da etapa 2 foi adicionada à solução daetapa 4 e misturada uniformemente.

6. 0 carboximetil celulose de sódio foi disperso emsolução na etapa 5 sob agitação para obter dispersãouniforme.

7. As micro-partículas (previamente dispersas emágua) foram adicionadas à dispersão da etapa 6 e agitadaspara obter uma dispersão uniforme.

EXEMPLO 15

Preparação de micro-partículas que compreendemtazaroteno.

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Processo de fabricação:

1. A água foi aquecida a 80°C-90°C.

2. Álcool polivinilico foi dissolvido em água paraformar uma solução clara.

3. A solução foi esfriada à temperatura ambiente efiltrada.

4. BHT e tazaroteno foram dissolvidos em cloreto demetileno sob agitação para formar uma solução clara.

5. Etil celulose foi adicionada à solução da etapa 4e agitada para formar uma solução clara.

6. Miristato de isopropila foi adicionado à soluçãoda etapa 5 e agitado.

7. A solução da etapa 6 foi adicionada à solução daetapa 3, homogeneizada a 6.500 rpm e agitada a 200 a 250rpm para permitir a evaporação de cloreto de metileno.

8. O líquido sobrenadante foi decantado e o resíduofoi filtrado. 0 resíduo foi lavado com água e filtrado paraobter micro-partículas.

9. As micro-partículas foram secas em um dessecadorque contém silício ativado a vácuo.

As partículas livres circulantes obtidas desse modotiveram uma distribuição de tamanho de partícula D50<52,44pm e D90<190,1 μιτι, estavam livres de aglomerados e foramrapidamente dispersas quando adicionadas à água.

EXEMPLOS 16-24

Preparação de micro-partículas que compreendemingredientes ativos diferentes.<table>table see original document page 41</column></row><table>

As composições do Exemplo 16 ao Exemplo 24 forampreparadas da mesma maneira do Exemplo 15 exceto quetazaroteno foi substituído pelo ingrediente ativocorrespondente (0,1 g/lote) na etapa 4.

EXEMPLO 25

Liberação medicamentosa in vitro a partir de micro-partículas em sistemas à base de gel do Exemplo 8 e Exemplo 9.

<table>table see original document page 41</column></row><table>

As micro-partículas do Exemplo 8 e do Exemplo 9 emsistemas à base de gel foram submetidas a um estudo deliberação medicamentosa que utiliza uma célula dedissolução de VanKel. A mesma contém um conjunto de célulasintensificadoras, um frasco de dissolução e uma pá. 0conjunto de células intensificadoras é um conjunto deTeflon com volume ajustável e uma cobertura em parafusopara reter a membrana.

Aproximadamente 200 mg de composição foram colocadasna célula intensificadora e um filtro de membrana de PVDF(polivinilideno difluoreto) Millipore de 0,45 pm foicolocado sobre a célula. 0 lavador foi colocado sobre amembrana e o anel de retenção foi aparafusado. 0intensificador de célula foi colocado no frasco dedissolução que contêm 200 ml de meio de dissolução (0,5% empeso de hidroxipropil p-ciclodextrin em 0,1 N de hidróxidode sódio) . A temperatura do frasco foi mantida em34°C±0,5°C e o meio no frasco foi agitado a 100 rpm.

Amostras foram analisadas para tretinoína por HPLC.

Um estudo comparativo foi realizado de forma similarpara liberação de tretinoína a partir do produto comercialRetin-A Micro® gel tópico (0,1%).

EXEMPLOS 26-28

Composições de micro-partículas que compreendemquantidades variadas de ingrediente ativo.

<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

Processo de fabricação: as micro-partícuias dosExemplos 26-28 são preparadas pelo processo que se segue:

1.0 álcool polivinílico é dissolvido em águaaquecida com agitação para formar uma solução clara.

2. A mesma é esfriada a temperatura ambiente efiltrada.

3. BHT e tretinoína são dissolvidos em cloreto demetileno sob agitação para formar uma solução clara.

4. Etil celulose é adicionada à solução da etapa 3 ea agitação é continuada para formar uma solução clara.

5. Miristato de isopropila é adicionado à solução daetapa 4 e agitado.

6. Os componentes da mistura da etapa 5 sãohomogeneizados a 11.000 rpm e agitados entre 750 e 1.000rpm para permitir a evaporação do solvente.

7. 0 líquido sobrenadante é decantado para obter umresíduo que contém micro-partículas.

8. As micro-partículas são lavadas com água trêsvezes e filtradas.

9. As micro-partículas são secas em um dessecadoraté que a perda na secagem alcançou menos do queaproximadamente 1%.

EXEMPLO 29

Estudo de irritação comparativo.As micro-partículas no sistema à base de gel doExemplo 11 foram comparadas com Retin-A Micro®comercialmente disponível (0,1% de gel de tretinoína; LoteNo. 4KM973) para potencial de irritação. Vinte e doisvoluntários saudáveis (18 homens e 4 mulheres) na faixa deidade entre 20-35 anos participaram no estudo.

Aproximadamente 0,1 g da composição do Exemplo 11 foiaplicada ao antebraço direto e a composição comercial foiaplicada ao antebraço esquerdo do voluntário e deixadas porminutos sem tratamento adicional. As observações doobjeto foram registradas imediatamente após a aplicação eem diversos instantes intermediários até 10 minutos. Aintensidade/estimulo de irritação foi registrada em umaescala de 0-4.

<table>table see original document page 44</column></row><table>

A composição do Exemplo 11 não provocou qualquerirritação significativa e foi facilmente espalhada. Não severificou diferença significativa na composição do Exemplo11 e na composição comercial com relação ao potencial deirritação.

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

*Número total de objetos = 22

EXEMPLO 30

Preparação de micro-partículas que compreendemconcentrações variadas de tretinoína.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

As composições são preparadas de uma forma similar àdo Exemplo 4 exceto que o BHT não é adicionado na etapa 1.

EXEMPLO 31

Estudo de irritação dérmica comparativo de composiçãoâ base de gel do Exemplo 11 com RETIN-A® MICRO em coelhosbrancos da Nova Zelândia.

O estudo de irritação dérmica foi realizado paracomparar o potencial de irritação relativo da composição àbase de gel do Exemplo 11 ("Teste") e Retin-A® Micro("Referência"; Lote 4KM973). Seis coelhos brancos da NovaZelândia machos de idade entre 10 e 15 meses e peso nafaixa de 2 a 3 kg foram utilizados no estudo. Foramutilizados 2% peso/volume de sulfato de lauril de sódiocomo controle positivo (Controle 1) e uma composição comtodos os componentes (sem tretinoína) similar ao Exemplo 11foi utilizada como controle negativo (Controle 2) . 0 cabelodas costas dos coelhos foi preso e aproximadamente 0,5 g deTeste ou Referência ou Controle 2 foi colocado em umchumaço de gaze e foi aplicado ao local da pele. Chumaçosde gaze separados que continham Teste, Referência eControle 2 foram aplicados nas costas. Os chumaços foramumedecidos com 0,5 ml de solução salina fisiológica após aaplicação. 0,5 ml de Controle 1 foi injetado em um quartochumaço de gaze após a aplicação do chumaço na pele. Oschumaços foram removidos após 24 horas.

Os itens de teste e controle foram categorizados combase no índice de Irritação Dérmica Principal (PDII). 0PDII foi determinado como a razão de pontuação de irritaçãototal (TIS) e o número total de observações. A TI foicalculada ao adicionarem-se os valores de subtotal paraeritema e edema. Os valores subtotais para eritema e edemaforam separadamente calculados ao adicionar as pontuaçõesde irritação em 25, 48 e 72 horas pós-aplicação. Oscritérios de pontuação que se seguem utilizados conformedescritos na literatura (S. C. Gad e outros, Teste deToxicologia Agudo: Perspectivas e Horizontes, The TelfordPress, Inc., Caldwell, Nova Jérsei, 1988):

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>

Verificou-se que a PDII da composição de teste écompatível à referência e ambos os produtos podem sercategorizados como ligeiramente irritantes.

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Claims (26)

1. Micro-partículas poliméricas substancialmentenão-porosas caracterizadas por compreenderem um polímerohidrofóbico e um plastificante, e por conterem nas mesmasum agente bio-ativo ou bio-inativo.

2. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas por possuírem uma área superficial quevaria entre aproximadamente 0,01 e 500 m2/g.

3. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas por possuírem um volume total de porosque varia entre aproximadamente 0, 00001 cm3/g e 0,1 cm3/g.

4. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas pelo fato de um polímero hidrofóbicocompreender um derivado de celulose.

5. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas pelo fato de um polímero hidrofóbicocompreender etil celulose.

6. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas pelo fato de um plastificante compreenderum éster orgânico, um óleo, um glicerídeo, ou uma misturade dois ou mais daqueles.

7. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas pelo fato de um plastificante compreenderum éster orgânico.

8. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas por estarem dispersas em um veículofluido.

9. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas por estarem dispersas em um veículofluido para aplicação tópica.

10. Micro-partículas, de acordo com a reivindicação-1, caracterizadas por estarem contidas em uma forma sólidade dosagem farmacêutica.

11. Composição caracterizada por compreender:micro-partículas poliméricas substancialmente não-porosas preparadas pela dispersão de uma solução quecompreende um polímero hidrofóbico, um plastificante e umagente ativo em um líquido hidrofílico eum veículo fluido.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um polímero hidrofóbicocompreender um derivado de celulose.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um plastificante compreender uméster orgânico, um óleo, um glicerídeo, ou uma mistura dedois ou mais daqueles.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um plastificante compreender uméster.

15. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um agente ativo compreender umasubstância medicamentosa.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um líquido hidrofílicocompreender água.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um líquido hidrofílicocompreender um polímero solúvel em água.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um veículo fluido compreender umfluido hidrofílico.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de um veículo fluido compreenderágua.

20. Processo para preparação de micro-partIculaspoliméricas substancialmente não-porosas, caracterizado porcompreender:fornecer uma solução que compreende um polímerohidrofóbico, um ingrediente ativo e um plastificante em umsolvente orgânico;adicionar a solução a um líquido hidrofílico, quecompreende opcionalmente um estabilizador, para formar umamistura;agitar a mistura para formar uma pluralidade degotículas de solução suspensas em líquido hidrofílico eseparar micro-partículas poliméricas substancialmentenão-porosas.

21. Composição para aplicação tópica, caracterizadapor compreender:micro-partículas poliméricas substancialmente não-porosas preparadas para dispersar uma solução quecompreende um polímero hidrofóbico, um plastificante e umagente ativo em um líquido hidrofílico eum veículo fluido que compreende água, umintensificador de viscosidade e um agente tensoativo.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de um polímero hidrofóbicocompreender etil celulose.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de um líquido hidrofílicocompreender água.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de um plastificante compreender uméster.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de um agente ativo compreender umasubstância medicamentosa.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de um agente ativo compreendertretinoína.