BRPI0611155A2 - composição tópica, processo de preparação da mesma, uso e método de reparação ou manutenção de função de barreira para a pele - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições tópicas compreendendo: um alcanodiol, éter diol ou álcool diéter fisiologicamente aceitáveis contendo até oito (8) átomos de carbono; água; e opcionalmente um álcool graxo insaturado; e opcionalmente excipientes convencionais adicionais, para uso como uma composição cosmecêutica, particularmente para uso no reparo ou na manutenção da função de barreira para a pele. Elas são indicadas para uso, por exemplo, como hidratante da pele, unhas e mucosas e, quando um agente opcional farmaceuticamente ativo está presente, adicionalmente é usada para o tratamento de várias doenças da pele, das unhas e mucosas. Também divulgadas são composições adequadas para a aplicação tópica em crianças e bebés para tratar a pele seca e acalmar a pele irritada por assaduras e brotoejas causadas pelas fraldas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO TÓPICA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA MESMA, USO E MÉ-TODO DE REPARAÇÃO OU MANUTENÇÃO DE FUNÇÃO DE BARREIRAPARA A PELE".

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticase/ou cosméticas, para o uso particularmente sobre a pele.

A EP O 786986 B I reivindica o uso de um álcool graxo insatura-do para estabilizar um agente ativo macrolídio em uma composição farma-cêutica. Descritas na mesma estão composições farmacêuticas tópicas naforma de uma emulsão compreendendo:

- um composto macrolídio da classe FK506;

- um alcanodiol, um éter diol ou um álcool diéter fisiologicamenteaceitáveis contendo até oito átomos de carbono como um solvente para ocomposto da classe FK506; e

- água;

caracterizado pelo fato de que ele, além disso, compreende um álcool graxoinsaturado; e opcionalmente, também, excipientes.

Foi encontrado agora que, surpreendentemente, até na ausência docomposto macrolídio farmaceuticamente ativo, a composição acima mencionada doveículo expõe propriedades cosmecêuticas excelentes, tal como atestado pela suacapacidade de reparar ou manter sua atividade de função como barreira para a pele.

Desse modo, tal composição pode encontrar uso como uma as-sim denominada "composição cosmecêutica" [Nature 424 (2003) 990-991]em si própria, ou opcionalmente, em conjunto com um agente farmaceutica-mente ativo adicional.

Especificamente, a presente invenção se refere a uma composi-ção tópica compreendendo:

- um alcanodiol, éter diol ou álcool diéter fisiologicamente aceitá-veis contendo até oito átomos de carbono;

- água; e

- opcionalmente um álcool graxo insaturado; e opcionalmenteexcipientes convencionais adicionais; para uso como uma composição cos-mecêutica, particularmente, para uso no reparo ou manutenção da função debarreira para a pele, daqui por diante resumidamente denominada de "com-posição da invenção".

A presente invenção também se refere ao uso, como uma com-posição cosmecêutica, particularmente, ao uso no reparo ou na manutençãoda função de barreira para a pele, de uma composição tópica tal como defi-nido acima e opcionalmente compreendendo um agente farmaceuticamenteativo, incluindo, por exemplo, um composto da classe FK506, daqui por dian-te resumidamente denominado de "uso da invenção".

Um composto da classe FK506 é, por exemplo, o próprio FK506(tacrolimus) ou um composto que tenha a mesma estrutura básica que oFK506 e que tenha pelo menos uma das propriedades biológicas, por exem-plo, propriedades imunossupressoras do FK506, tal como a ascomicina; eque preferivelmente seja a 33-epicloro-33-desoxiascomicina de acordo coma formulai:

divulgada, por exemplo, como o Exemplo 66a na EP 427680 e conhecidosob o nome genérico de pimecrolimus (Elidel®).

O Elidel® é vendido como uma emulsão em creme a 1% p/p emum veículo compreendendo os seguintes excipientes (p/p) adicionalmente aoagente ativo:

- solvente alcanodiol fisiologicamen- propileno glicol 5%;te aceitável:

- água: água, purificada: até completar100%;- álcool graxo insaturado: álcool oleílico 10%;

- excipientes adicionais:

- óleo líquido adicional triglicerídios de ca- 15%;deia média

- agente de espessamento (e emul- álcool cetílico 4%;sificante):

- agente de espessamento (e emul- álcool esteárico 4%;sificante):

- emulsificante: cetilestearil sulfato 1 %;de sódio

- emulsificante: mono e diesterarato 2%;de glicerina

- agente conservante: álcool benzílico 1%;e

- tampão: ácido cítrico, 0,05 / hidróxido de só-dio, 0,02%;

tal como mostrado, entre outros, pelo Exemplo 14 da EP 0 786986 B1 (comuma quantidade de agente ativo de 1% em vez de 0,3% e com o agenteconservante álcool benzílico em vez de metil parabeno 0,07% / propil para-beno 0,03%).

A composição de acordo com a presente invenção preferivel-mente está na forma de uma emulsão. Preferivelmente é isenta de petrolato,parafina e vaselina.

O símbolo "%" tal como aqui utilizado significa um percentual embase ponderai (p/p).

O termo "tópico" inclui, além da pele, também e mucosa e asunhas.

O alcanodiol, éter diol ou álcool diéter fisiologicamente aceitáveispreferivelmente contém de 3 a 8, e mais preferivelmente de 3 a 6, átomos decarbono. Os exemplos de componentes alcanodióis fisiologicamente aceitá-veis são propileno glicol (1,2 - propanodiol), butileno glicol, 2 - etil -1,3 - he-xanodiol, hexileno glicol (2-metil-2,4-pentanodiol), e assim por diante. Osexemplos de éteres dióis são dipropileno glicol, dietileno glicol e assim pordiante. Os exemplos de álcoois diéteres são dietileno glicol monoetiléter eassim por diante. Preferivelmente esse componente é o propileno glicol ouhexileno glicol, especialmente o propileno glicol. Preferivelmente está pre-sente em uma quantidade de aproximadamente 5% a aproximadamente50%, mais preferivelmente de aproximadamente 5% a aproximadamente20% e mesmo mais preferivelmente de aproximadamente 5% a aproxima-damente 10% do peso total da composição.

A fase oleosa da composição pode compreender de aproxima-damente 20% a aproximadamente 80%, mais preferivelmente de aproxima-damente 25% a aproximadamente 75% e mesmo mais preferivelmente deaproximadamente 35% a aproximadamente 65% da composição. A compo-sição preferivelmente é uma emulsão de óleo-em-água. A emulsão de óleo-em-água pode estar, por exemplo, na forma de uma emulsão em gel (em talcaso a fase contínua aquosa pode ser tornada espessa pela utilização deum espessante polimérico), ou na forma de um creme.

O álcool graxo insaturado opcional forma a parte da fase oleosada composição e é preferivelmente um álcool de Ianolina ou um álcool graxoCie-ie; niais preferivelmente o álcool oleílico, ou o álcool elaídico, embora oálcool oleílico seja particularmente preferido. A composição preferivelmentecontém de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% e mesmo maispreferivelmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%.

A fase oleosa também pode conter óleos líquidos e agentes es-pessantes adicionais convencionalmente usados em composições tópicas.

Os óleos líquidos adicionais adequados incluem os triglicerídiosde cadeia média obtidos de óleos vegetais fracionados, tais como triglicerí-dios dos ácidos caprílico/caprínico. Um exemplo de tal triglicerídio é o produ-to comercialmente disponível sob a marca registrada Miglyol 812R (que temum peso molecular de aproximadamente 520, um nD20 de aproximadamente1,448 a 1,450 e uma viscosidade de 0,28 a 0,32 Pa.s). Outro exemplo é oCaptexp 355 (Abitec Corp., Columbus, Ohio), originados de ácidos graxos deóleo de coco, tendo uma densidade de 0,92 a 0,96 a 25 qC., e uma viscosi-dade de 20 a 25 cP a 25 0C (Brookfield). Ainda um outro óleo líquido ade-quado é o óleo de semente de girassol, que pode ser comercialmente obtidosob a marca registrada Lipovol® SUN da Lipo Chemicals Inc. (Paterson, NJ).Também adequados são os óleos de silicone, por exemplo, a dimeticona(isto é poli(dimetil siloxano)), preferivelmente de viscosidade média, preferi-velmente de aproximadamente 50 cStk, por exemplo, Dow Corning 200®Fluido, 50 Cst. Tais óleos líquidos podem ser usados sozinhos ou em misturas.

A quantidade total de óleo líquido pode compreender de aproxi-madamente 5% a aproximadamente 60% da composição e preferivelmentede aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, por exemplo, de aproxi-madamente 5% a aproximadamente 15%.

Os agentes espessantes adequados incluem endurecedoresconvencionais tais como álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearí-lico, óleo de rícino hidrogenado (Cutina HRr), cera amarela, cera branca,cera de cetil éster, cera emulsionada, cera microcristalina e assim por diante.

Preferivelmente o agente espessante forma de aproximadamente 2% a a-proximadamente 30% da composição e mais preferivelmente de aproxima-damente 2% a aproximadamente 10%.

A composição também pode incluir emulsificantes adequadoscomo é habitual em composições de emulsão. Tais emulsificantes são des-critos em textos padrão como o de Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1989). Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Alemanha e no Handbook of Pharmaceuticai Excipients(Manual de Excipientes Farmacêuticos) (1986). Uma Publicação Conjunta daAssociação Farmacêutica Americana, Distrito de Colúmbia, Washington,EUA e a Sociedade Farmacêutica da Grã-Bretanha, Londres, Reino Unido.

Exemplos de emulsificantes adequados incluem:

(a) Esteres dos ácidos mono e diqraxos do propilenoglicol taiscomo o dicaprilato de propilenoglicol (que está comercialmente disponívelsob a marca registrada Miglyol 840R), dilaurato de propileno glicol, hidroxiestearato de propileno glicol, isoestearato de propileno glicol, Iaurato de pro-pileno glicol, ricinooleato de propileno glicol e estearato de propileno glicol;

(b) Esteres do ácido qraxo de polioxietileno de sorbitano taiscomo os ésteres mono e trilaurílico, palmítico, estearílico e oleílico. Os e-xemplos de ésteres comercialmente disponível são os polissorbatos, comoaqueles disponíveis sob a marca registrada TweenR (vide Fiedler, página de1300 a 1304) e particularmente Tween 60R (polissorbato 60) [monoestearatode polioxietileno (20) de sorbitano] e Tween 80R (polissorbato 80) [polioxieti-Ieno (20) sorbitano monooleato];

(c) Ésteres de polioxietileno de ácido graxo, por exemplo, éste-res de polioxietileno do ácido esteárico do tipo conhecido e comercialmentedisponível sob a marca registrada MyrjR (vide Fiedler, páginas 834 e 835) eem particular Myrj 52R (que tem uma D25 de aproximadamente 1,1, um pontode fusão de aproximadamente 40 -C a 44 sC e um valor de HLB (BalançoHidrofílico / lipofílico) de aproximadamente 16,9);

(d) Co-polímeros e co-polímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tais como os conhecidos e comercialmente disponível sobas marcas registradas de PluronicR, EmkalyxR e PoloxamerR (vide Fiedler,página 959) e em particular Pluronic F68R (que tem um ponto de fusão deaproximadamente 52 0C e um peso molecular de aproximadamente 6800 a8975) e Poloxamer 188R;

(e) Dioctilssulfosuccinato ou di - [2 - etilexill -succinato;

(f) Fosfolipídios e em particular as Iecitinas (ver Fiedler, páginas943 e 944);

(g) Sais de sulfato de álcool graxo tais como Iauril sulfato de só-dio e cetilestearil sulfato de sódio;

(h) Ésteres de ácido graxo de sorbitano tais como monoesteara-to de sorbitano e monooleato de sorbitano que são comercialmente disponí-veis sob as marcas registradas de Arlacel 60R (que tem um HLB de aproxi-madamente 4,7 e um ponto de fusão de aproximadamente 53 0C) e Span80r (que tem um D25 de aproximadamente 1, um HLB de aproximadamente4,3 e uma viscosidade de aproximadamente 950 a 1100 cP);

(i) Mono e diésterarato de glicerina tal como está disponível soba marca registrada lmwitorR (vide Fiedler, página 645) e particularmente oImwitor 960R;

(j) Ésteres de éteres de glicerol do polietilenoglicol, que têm pelomenos um grupo hidroxila livre e ácidos carboxílicos alifáticos(C6-C22)· Osexemplos incluem o monoestearato de PEG-20 glicerina;

(k) Produtos de reação de um óleo de rícino natural ou hidroqe-nado e oxido de etileno, e dos quais os exemplos estão disponíveis sob asmarcas registradas de Cremophorp como Cremophor RH 40R (tendo um nú-mero de saponificação de aproximadamente 50 a 60, um número de acidez< 1, um nD60 de aproximadamente 1,453 a 1,457 e um valor de HLB de apro-ximadamente 14 a 16), Cremophor RH 60R (tendo um número de saponifica-ção de aproximadamente 40 a 50, um número de acidez < 1, um nD25 de a -proximadamente 1,453 a 1,457 e um valor de HLB de aproximadamente 15a 17) e Cremophor ELr (tendo um número de saponificação de aproximada-mente 65 a 70, um número de acidez de aproximadamente 2, um nD25 deaproximadamente 1,471 e um peso molecular de aproximadamente 1.630).Também adequados são vários tensideos (tensoativos iônicos e não tônicos)disponíveis sob as marcas registradas Nikkolp, Emulginn, Mapegp e Incro-casp (vide Fiedler);

(I) Ácido esteárico:

(m) Óleo e cera a base de emulsificantes tais como a cera emul-sionada com o álcool cetílico;

(n) Glicerídios do polioxietileno, tais como aqueles disponíveissob a marca registrada Labrafil M2130 CSp (vide Fiedler, página 707);

(o) Éteres alquílicos do polioxietileno, tais como o éter estearílicodo polioxietileno, éter oleílico do polioxietileno e éter cetílico do polioxietilenoque são disponíveis sob as marcas registradas de Brijp e as séries Cetoma-crogolR (vide Fiedler, páginas 222 a 224 e 284);

(p) Esteres de ácido qraxo de sorbitano glicerina, tal como estádisponível sob a marca registrada Arlacel 481R (que tem um peso molecularde aproximadamente 630 e um valor de HLB de aproximadamente 4,5);

(q) Dilactato estearílico de sódio, particularmente tendo um equi-líbrio hidrofílico / lipofílico (HLB) de aproximadamente 7 a aproximadamente10, por exemplo, Capmul S 18LP (Abitec Corp., Columbus, Ohio); e

(r) Misturas dos mesmos.Preferivelmente o emulsificante é selecionado de monoestearatode polietilenoglicol (20) glicerina, monoestearato de sorbitano (Arlacel 60R),monooleato de sorbitano (Span 60R), polissorbato 60 (Tween 60R), polissor-bato 80 (Tween 80R), monoestearato de glicerina (Imwitor 960R), ácido este-árico, álcool cetílico, derivados e álcoois de cera de lã e Labrafil M2130 CSre misturas dos mesmos. Se a emulsão for uma emulsão de água-em-óleo, oemulsificante selecionado preferivelmente tem um valor de HLB de 10 a 15.

Se a emulsão for uma emulsão de óleo-em-água, o emulsificante seleciona-do preferivelmente tem um valor de HLB de 4 a 8. Preferivelmente os emulsi-ficantes estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 1% a a-proximadamente 30% e preferivelmente de aproximadamente 10% a apro-ximadamente 25%.

Os agentes de gelificação também podem ser adicionados parafornecer uma emulsão em forma de gel. Os agentes de gelificação adequa-dos são os carbômeros (derivados de ácidos poliacrílicos); tais como aque-les disponíveis sob a marca registrada Carbopolp (vide Fiedler1 páginas 254a 256). São preferidos os Carbopol 974R e Carbopol 1342R. Os agentes degelificação estão preferivelmente presentes em uma quantidade de aproxi-madamente 0,2% a aproximadamente 2%; mais preferivelmente menos doque aproximadamente 1%.

A composição também pode incluir agentes conservantes e anti-oxidantes tal como álcool benzílico, hidroxitolueno de butila, palmitato deascorbila, pirossulfito de sódio, hidroxi butil anisol, p-hidroxibenzoato de pro-pila (disponível comercialmente, por exemplo, sob a marca registrada Para-benoR), metila ou p-hidroxibenzoato de propila (disponível comercialmente,por exemplo, como Parabenop1 como Metilparabenop ou Propilparabenop),ácido sórbico e tocoferol. Os agentes conservantes e os antioxidantes ser-vem para evitar o crescimento bacteriano e estão preferivelmente presentesem uma quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,5%.

Agentes modificadores de pH podem ser incluídos para levar opH da composição entre aproximadamente 4 e aproximadamente 6 ou pelaadição de um sistema de tampões farmaceuticamente aceitáveis. Um pHentre 4 e 6, preferivelmente de aproximadamente 5,5 é desejável para evitara irritação de pele.

A composição de acordo com a presente invenção pode com-preender opcionalmente excipientes adicionais convencional, tal como plasti-ficantes, umectantes (por exemplo, glicerol, propano-1,2-diol, polipropilenoglicol e outros álcoois poliídricos), eliminadores de radicais livres, agentes deajuste de viscosidade, tinturas e corantes, por exemplo, tal como descrito emΗ. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angren-zende Gebietett, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 5a Edição (2002),bem como a fragrância.

A fase aquosa da composição pode compreender de aproxima-damente 20% a aproximadamente 80%, mais preferivelmente de aproxima-damente 25% a aproximadamente 75% e mesmo mais preferivelmente deaproximadamente 35% a aproximadamente 65% da composição. A fase a-quosa está preferivelmente na forma de água purificada.

Se estiver presente, o agente farmaceuticamente ativo, por e-xemplo, pimecrolimus, preferivelmente está presente na composição emuma quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% emais preferivelmente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%.

Preferivelmente o agente ativo, se estiver presente e o álcool graxo insatu-rado estão em uma proporção de peso de aproximadamente 1:1000 a apro-ximadamente 5:1; preferivelmente de aproximadamente 1:100 a aproxima-damente 1:5.

Um grupo preferencial de composições de acordo com a presen-te invenção compreende:

- Propileno glicol; preferivelmente de aproximadamente 1% aaproximadamente 20%, especialmente aproximadamente 5%;

- Água; preferivelmente de aproximadamente 25% a aproxima-damente 75%, especialmente de aproximadamente 50% a aproximadamente 60%; e

- Opcionalmente álcool oleílico; preferivelmente de aproximada-mente 5% a aproximadamente 20%, especialmente aproximadamente 10%;- Excipientes adicionais, a saber:

- triglicerídios de cadeia média; preferivelmente de aproximada-mente 5% a aproximadamente 50%, especialmente aproximadamente 15%;preferivelmente Miglyol 812R;

- álcool cetílico; preferivelmente de aproximadamente 2% a a-proximadamente 10%, especialmente aproximadamente 4%;

- álcool esteárico; preferivelmente de aproximadamente 2% aaproximadamente 10%, especialmente aproximadamente 4%;

- cetilestearil sulfato de sódio ou polissorbato 60, preferivelmentede aproximadamente 0,5% a aproximadamente 6%, especialmente aproxi-madamente 1%;

- glicerina mono/diestearato ou monoestearato de sorbitano; pre-ferivelmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, especialmen-te aproximadamente 2%;

- álcool benzílico ou metil / propil parabeno; preferivelmente deaproximadamente 0,05% a aproximadamente 2%, especialmente aproxima-damente 1%; e

- opcionalmente ácido cítrico / hidróxido de sódio (tampão); pre-ferivelmente para levar o pH a entre aproximadamente 4 e aproximadamente6, especialmente a aproximadamente 5,5; e

- opcionalmente excipientes convencionais adicionais.

Preferivelmente a composição de acordo com a presente inven-ção é destituída de parafina, vaselina e petrolato.

A composição de acordo com a presente invenção é eficaz inde-pendentemente da condição da pele ou mucosa, é bem tolerada, estável etem solubilização e propriedades de penetração particularmente interessan-tes tanto para agentes farmaceuticamente ativos lipofílicos e hidrofílicos.

A composição conserva e melhora as propriedades de penetra-ção benéficas de formulações mais complexas ou não homogêneas tal comoemulsões à base de água ou de hidrocarboneto, sendo particularmente ade-quado quanto a tranqüilidade de administração e adaptação ao paciente. Acomposição tem a vantagem de consistir em poucos componentes, é rápidade preparar e bem tolerada pela pele humana e pela mucosa. Não é oleosa,surpreendentemente não é irritante e tem uma apelação cosmética agradá-vel, enquanto permanece suave, fácil de espalhar, penetrando rapidamenteem e sendo absorvida pela pele, unhas ou mucosa e fornecendo um efeitohidratante. É particularmente indicado para uso sobre a pele seca ou sensí-vel, por exemplo, para manutenção ou reparo da função de barreira para apele normal quando o indivíduo estiver se movendo de um ambiente úmidopara um ambiente seco ou para outra área do país.

Particularmente, as composições são úteis como loções de cri-ança e de bebê, isto é, para o tratamento de pele seca e na suavização dapele irritada por assaduras e brotoejas causadas pelas fraldas. Tais compo-sições podem compreender, por exemplo:

- um alcanodiol, um éter diol ou um álcool diéter, fisiologicamen-te aceitável, contendo até oito átomos de carbono (por exemplo, aproxima-damente de 1 a 10% em peso);

- água; e

- opcionalmente um álcool graxo insaturado; e opcionalmenteexcipientes convencionais adicionais, tais como:

- um componente de óleo líquido selecionado de um ou maisentre dimeticona, óleo de girassol e triglicerídios cáprico / caprílico, e

- um emulsificante selecionado de um ou mais dentre monoeste-arato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico e estearil Iactato de sódio.

Exemplos adicionais de composições de acordo com a presenteinvenção são composições tópicas tal como definido acima, compreendendopelo menos um composto farmaceuticamente ativo, contanto que o dito pelomenos um composto farmaceuticamente ativo seja diferente do compostomacrolídio farmaceuticamente ativo da classe FK 506.

O óleo ou o extrato da Calêndula officinalis, isto é de uma florcomum, pode ser utilmente incluído tal como um agente antiinflamatório nascomposições aqui descritas. A Calêndula Phytexcell®, um extrato vendidopor Croda (Edison, NJ) é um produto adequado do uso nas presentes com-posições.

Um outro tal agente farmaceuticamente ativo possuindo proprie-dades úteis antioxidantes e antiinflamatórias é a Vitamina E1 que é preferi-velmente empregada nas formas alfa ou gama, mais preferivelmente na for-ma alfa. É particularmente útil empregar o acetato de tocoferila e especial-mente o acetato de alfa tocoferila (alfa-TAc), nas composições de acordocom a presente invenção, já que como um óleo a vitamina E contribui para abarreira, ou para a função protetora da composição. A Vitamina E usada napresente invenção pode estar na forma sintetizada (isto é: d, I) ou na formanatural (isto é, d).

Particularmente, foi encontrado que as composições tópicascompreendendo efeitos superiores antiinflamatórios e antioxidantes podemser preparadas compreendendo a combinação de extrato de Calêndula ealfa-TAc, preferivelmente em uma quantidade de aproximadamente 0,005%em peso a 0,05% em peso de extrato de Calêndula e de aproximadamente0,01% em peso a aproximadamente 0,1% em peso de alfa-TAC, por exem-plo, aproximadamente 0,01% em peso de extrato de Calêndula e aproxima-damente 0,05% em peso de alfa-TAc (quantidades baseadas no peso dacomposição total). Tais composições são preferivelmente preparadas comoemulsões de óleo-em-água.

Outro agente ativo possuindo propriedades antioxidantes, antiin-flamatórias, de cicatrização de feridas, entre outras propriedades, quandoaplicado topicamente é o Aloés, por exemplo, Aloes barbadensis, tambémconhecido tal como Aloes vera.

Também adequados como agentes ativos são a camomila, avitamina Aea vitamina D.

As composições de acordo com a presente invenção são ade-quadas para o uso como composições tópicas para crianças e bebês. Elasfornecem uma função de barreira útil para a pele bem como protegem contraa perda de umidade da pele. Vantajosamente, as composições hidratamcom óleos similares tal como são encontrados na própria pele da criança edo bebê. As composições, por isso, são indicadas para uso para o tratamen-to da pele seca, nas brotoejas e assaduras causadas pelas fraldas. As com-posições também podem incluir um ou mais agentes farmacêuticos ativosdiferentes de um composto macrolídio farmaceuticamente ativo da classe FK506 (por exemplo, extrato de Calêndula e/ou Vitamina E) para se consegui-rem os maiores benefícios terapêuticos da mesma.

Um exemplo de uma composição tópica para crianças e parabebês pode compreender:

<table>table see original document page 14</column></row><table>

A composição acima mencionada também pode compreenderopcionalmente agentes ativos possuindo propriedades antiinflamatórias eantioxidantes, tal como, por exemplo, acetato de tocoferila (por exemplo, de0,01% em peso a 0,1% em peso) e extrato de Calêndula (por exemplo, de0,005% em peso a 0,05% em peso).

Certamente, para fornecer uma barreira para a pele, ou funçãoprotetora da umidade, tais composições podem ser topicamente administra-das em um indivíduo que esteja necessitando disso, não se limitando a cri-anças e bebês. Assim tais composições em si próprias são úteis como"cosmecêuticas" (isto é produtos cosméticos que têm medicamento ou bene-fícios parecidos a um fármaco) para o tratamento de um indivíduo mamífero(especialmente um ser humano) que esteja necessitando de tratamen-to/manutenção da função de barreira para a pele. As composições são ad-ministradas através de aplicação tópica única ou repetida na área que estejanecessitando de proteção da umidade.

A utilidade da composição de acordo com a presente invençãopara o tratamento/manutenção da função de barreira para a pele e o uso dainvenção, pode ser observada in vivo em estudos em um ser humano ouanimais, tal como, por exemplo, analisando a vermelhidão de pele e a situa-ção (imuno)histológica de biópsias da pele, e/ou medindo a redução na per-da de água transepidérmica (TEWL), um marcador biofísico das proprieda-des da função de barreira para a pele, por exemplo, emolientes e/ou hidrata-ção, por exemplo, em indivíduos humanos ou minissuínos com a pele infla-mada induzida que recebe a composição da invenção, por exemplo, utilizan-do como comparação alguns componentes únicos da composição de acordocom a presente invenção definida acima, tal como álcool oleílico, triglicerí-dios de cadeia média e propileno glicol.

A testagem animal in vivo é realizada com se segue:

Pele de minissuíno inflamada: em quatro sítios de teste no tron-co dorsolateral de animais é induzida uma dermatite de contato irritante(ICD) com Iauril sulfato sódio a 5% (SLS). O SLS (FIuka) é dissolvido emágua (500 mg em 3 ml) e misturado com 7 mg de Eucerinum anhydricum(Beiersdorf, Viena, a Áustria), 3:7 v/p. Essa formulação é aplicada sob a o-clusão em câmaras feitas por si próprios nos sítios de teste por 48 horas. Ascâmaras são armações retangulares de 4 χ 4 cm, de plástico flexível de 2mm de espessura, que são presas aos sítios de teste, e carregadas com aformulação SLS e cobertas de uma folha de estanho e finalmente fixadascom Tegadermp (3M). O ICD é avaliado pelo exame clínico, pela medição davermelhidão por refletometria (CR 200, Minolta) e pela determinação daTEWL com o Tewameter MT 210R (Courage + Khazaka) 2 horas depois daretirada da bandagem de 48 horas.

A composição de acordo com a presente invenção e os compo-nentes separados que então é aplicada nos sítios tratados. Um sítio não tra-tado é demarcado e tomado tal como controle.

As medições de refletometria e TEWL são realizadas em parale-lo nos sítios tratados e não tratados. As medições de TEWL são realizadascom o Tewameter em t0 (antes da aplicação do produto), em t-i8o (180 minu-tos depois da aplicação) e t36o (360 minutos depois da aplicação). Os valoresmédios da perda de água transepidérmica obtidos em cada tempo na áreatratada e na área de controle são calculados para cada animal e é realizadaa análise estatística apropriada.

A utilidade da composição de acordo com a invenção e o uso dainvenção, também podem ser observados in vivo em testes clínicos padrão,tal como, por exemplo, medindo a redução da TEWL em indivíduos que re-cebem a composição de acordo com a invenção, por exemplo, usando comocomparadores padrão as formulações cosméticas como Nivea® Creme Sua-ve (Beiersdorf), Creme Frio Natural (La Roche Posay) ou loção Oilatum®(Stiefel); por exemplo, tal como se segue:

a) Evaporimetria (TEWL):

Vinte voluntárias femininas foram selecionadas, de todas as ra-ças e tipos de pele, na idade variou de 18 a 60 anos, que foi aprovado emuma instalação de avaliação médica de acordo com uma inclusão específicae critérios de exclusão adotados; os indivíduos foram submetidos a uma en-trevista e a um exame dermatológico; elas permaneceram descansadas emuma sala climatizada (em condições controladas de umidade relativa e detemperatura) durante 30 minutos antes e durante toda a duração do teste.

As áreas de aplicação da composição e da formulação de controle são de-marcadas na área anterior dos braços depois de uma distribuição aleatória.

As medições são realizadas com um Tewameter em t0 (antes daaplicação do produto), ti8o (180 minutos depois da aplicação) e t36o (360 mi-nutos depois da aplicação). Os valores médios obtidos da perda de águatransepidérmica em cada tempo na área tratada e na área de controle sãocalculados para cada indivíduo do grupo θ a análise estatística apropriada érealizada.

Resultados da Evaporimetria. A composição de acordo com apresente invenção manteve a perda de água transepidérmica nos pontos detempo avaliados.

b) Umidificação:

A umidificação é realizada com vinte voluntários femininos nascondições tal como em (a) acima, exceto que as áreas da aplicação da com-posição e do controle são demarcadas na área anterior das pernas em vezdos braços e as medições de umidade são realizadas em t0 e em 1, 2, 3 e 6horas depois da aplicação.

Resultados da umidade da pele (comeometria).

A composição de acordo com a presente invenção uma umidifi-cação melhorada da pele em relação a um dos comparadores em todos ospontos de tempo avaliados e um outro comparador no tempo T3.

Em outro estudo clínico in vivo, 16 pacientes com eczema foramtratados durante 2 semanas duas vezes por dia com o veículo específico 1%p/p da emulsão em creme de ElidelR definida acima. Desses, só 5 pacientes(31%) sentiram que não resultou nenhum controle do seu eczema, enquanto11 pacientes (69%) experimentaram algum controle do seu eczema, indicati-vo da restauração/reparo da função de barreira para a pele.

Os resultados satisfatórios são obtidos em mamíferos maiores,nos seres humanos por exemplos, com a aplicação tópica sobre a área a sertratada com uma concentração do agente ativo, se presente, de 0,01% a10%, preferivelmente 0,1% a 3%, uma vez ou várias vezes por dia, por e-xemplo, de 2 a 5 vezes ao dia.

Em geral, a composição de acordo com a presente invenção po-de ser aplicada em áreas da pele tão pequenas como 1 cm2 a tão grandescomo 1 m2. As cargas adequadas do agente farmaceuticamente ativo sobrea pele, se presente, caem dentro da faixa de 0,1 mg/cm2 a 1 mg/cm2.

A composição de acordo com a presente invenção é bem tolera-da pela pele e pela mucosa e podem ser atingidas boas penetração na pelee taxas de permeação.

A presente invenção também fornece um método de reparaçãoou manutenção da função de barreira para a pele pela administração de urracomposição de acordo com a presente invenção a um indivíduo que estejanecessitando da mesma.

Ainda, além disso, ela fornece o uso de uma composição de a-cordo com a presente invenção na preparação de uma composição cosme-cêutica.

A presente invenção assim fornece o uso como um produtocosmecêutico de uma composição de acordo com a presente invenção talcomo definido acima, por exemplo, de uma composição adicionalmentecompreendendo um agente farmaceuticamente ativo que é um macrolídio daclasse FK506, tal como pimecrolimus.

Quando ele compreende um composto macrolídio tal como defi-nido acima, tal composição cosmecêuticas é indicada para uso também notratamento de doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele e de mani-festações cutâneas de doenças imunologicamente mediadas. Os termos"pele" e "cutâneo" devem ser entendidos aqui amplamente tal como com-preendido também o termo doenças, por exemplo, das unhas ou das muco-sas. Os exemplos de doenças imunologicamente mediadas incluem a alope-cia areata, a psoríase, dermatite atópica, a dermatite de contato e além dissoas dermatites eczematosas, a dermatite seborréica, o líquen planus, o pênfi-go, penfigoide bolhoso, epidermolysis bullosa, urticária, angioedemas, vas-culitides, eritemas, eosinofilia cutânea e Iupus erythematous. Exemplos dedoenças da pele incluem dermatomiosite, Ieukoderma vulgarís, ichthyosisvulgaris, a sensibilidade fotoalérgica, o Iinfoma cutâneo da célula Τ, o acne,as doenças autoimunes tais como a artrite reumatóide crônica, o esclero-derma e assim por diante.

A composição de acordo com a presente invenção pode ser pre-parada de maneira convencional trabalhando os componentes acima emuma composição cosmecêutica, por exemplo, dissolvendo ou misturando ocomponente excipiente não aquoso em um ou com outro e depois acrescen-tando a fase oleosa resultante na mistura aquosa de componentes sob agi-tação.

A presente invenção assim também inclui um processo de pre-paração de uma composição de acordo com a presente invenção compre-endendo a dissolução ou a mistura dos componentes não aquosos um nooutro ou um como outro e a adição da fase oleosa resultante na mistura a-quosa dos componentes sob agitação.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Os compostos es-tão na forma livre, isto é na forma neutra ou básica a menos que de outromodo seja especificado.

Exemplo 1: Composição Cosmecêutica (compreendendo álcool graxo insatu-rado)

Uma emulsão de óleo-em-água é preparada contendo os se-guintes excipientes:

- PropiIenogIicoI 5,0%

- água até 100%

- álcool oleílico 10%

- excipientes adicionais:

- triglicerídios de cadeia média 15%

- álcool cetílico 4,0%

- álcool esteárico 4,0%

- cetilestearil sulfato de sódio 1,0%

- mono e diesterarato de glicerina 2,0%

- álcool benzílico 1,0%

- tampão de ácido cítrico 0,05% / hidróxido de sódio 0,02% paralevar o pH a 5,5.

A composição é preparada misturando em conjunto o álcool oleí-lico, os triglicerídios, o propileno glicol, o álcool cetílico e o álcool estearílicoe aquecendo-se a 65 0C até que todos os componentes estejam dissolvidose misturados. O cetilestearil sulfato de sódio e os mono e di estearatos deglicerina então são acrescentados à fase oleosa e agitados até que todos oscomponentes sejam dissolvidos. A água então é aquecida separadamenteem um recipiente contendo um agitador e homogenizador. O álcool benzílicoé acrescentado na mistura e a fase oleosa então é lentamente acrescentadaà mistura aquosa agitando e homogeneizando até que uma emulsão homo-gênea com um tamanho de gotícula de menos que 20 pm seja obtido. A e-mulsão então é esfriada à temperatura ambiente e o pH levado a 5,5 com otampão de citrato.

A emulsão é estável.

Exemplo 2: Composição Cosmecêutica (destituída de álcool graxo insaturado)

Uma emulsão de óleo-em-água é preparada contendo os se-guintes excipientes:

<table>table see original document page 20</column></row><table>

A composição é preparada misturando em conjunto os triglicerí-dios, o propileno glicol, o álcool cetílico e o álcool estearílico e aquecendo-osa 65 0C até que todos os componentes estejam dissolvidos e misturados. Ocetilestearil sulfato de sódio e mono e diestearatos de glicerina então sãoacrescentado à fase oleosa e agitados até que todos os componentes sejamdissolvidos. A água então é aquecida separadamente em um recipiente con-tendo um agitador e homogenizador. O álcool benzílico é acrescentado aoconjunto e a fase oleosa então é lentamente acrescentada à mistura aquosaagitando e homogeneizando até que uma emulsão homogênea com um ta-manho de gotícula de menos de 20 μιη seja obtida. A emulsão então é res-friada à temperatura ambiente.

A emulsão é estável.Exemplo 3: Composição Cosmecêutica (compreendendo álcool graxo insatu-rado).

Uma emulsão de óleo-em-água é preparada contendo os se-guintes excipientes:

- Propileno glicol 5,0%

- água até 100%

- álcool oleílico 10%

- excipientes adicionais:

- triglicerídios de cadeia média 15%

- álcool cetílico 4,0%

- álcool esteárico 4,0%

- polissorbato 60 5,0%

- monoestearato de sorbitano 3,0%

- metilparabeno 0,07%

- propilparabeno 0,03%

A composição é preparada misturando em conjunto o álcool oleí-Iico1 o triglicerídios, o propileno glicol, o álcool cetílico, o álcool estearílico, opolissorbato 60, o monoestearato de sorbitano e os parabenos, aquecendo-se a 65 0C até que todos os componentes estejam dissolvidos e misturados.

A água então é aquecida separadamente em um recipiente contendo umagitador e homogenizador. A fase oleosa então é lentamente acrescentada àmistura aquosa agitando e homogeneizando até que uma emulsão homogê-nea com um tamanho de gotícula de menos de 20 μηι seja obtida. A emul-são então é esfriada à temperatura ambiente.

A emulsão é estável.

Exemplo 4: composição tópica (para crianças e bebês).

Uma composição particularmente adequada para a aplicaçãotópica em crianças e bebês é preparada do seguinte modo:<table>table see original document page 22</column></row><table>

O propileno glicol, a água e a glicerina são colocados a um tan-que de aço inoxidável encamisado com misturador de turbina de velocidadevariável que mistura velocidades, capacitado de raspagem lateral e aquecidoa 75°C 80°C, com agitação moderada até uniformidade para formar umaprimeira fase ("Fase A").

Em um tanque separado equipado com o misturador de veloci-dade variável, são adicionados dimeticona (Dow Corning 200® Fluido, 50Cst), óleo de girassol (Lipovol® SUN, Lipo Chemicals Inc.), triglicerídios cá-prico / caprílico CaptexR 355 (Abitec Corp.), álcool cetílico, monoestearato deglicerila, estearil Iactato de sódio (Capmul S18LR, Abitec Corp.) e álcool es-tearílico (Lipocol® S-20). A mistura é aquecida a 75 sC - 80 5C, com agitaçãopara formar uma segunda fase uniforme ("Fase B").

A Fase B é combinada com a fase A, com agitação aumentadabem como com raspagem lateral. A mistura é continuada até as fases com-binadas pareçam homogêneas e lisas. A velocidade da mistura é então re-duzida e a mistura deixada resfriar a 40 -C. O álcool benzílico é acrescenta-do na mistura para formar uma emulsão uniforme. O acetato de tocoferila e oextrato de calêndula então são adicionados, com agitação contínua.

A emulsão é resfriada à temperatura ambiente e o pH trazido a5,5 com hidróxido de sódio a 50% ou ácido cítrico.

A emulsão de óleo-em-água resultante é estável.

A composição acima mencionada possui uma baixa sensaçãooleosa com boa estética de aplicação e rápido espelhamento. É adequadapara tratar pele seca, das brotoejas e assaduras causadas pelas fraldas.

Claims (18)

1. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreen-de:- um alcanodiol, éter diol ou álcool diéter fisiologicamente aceitá-veis contendo até oito átomos de carbono;- água; e- opcionalmente um álcool graxo insaturado; e opcionalmenteexcipientes convencionais adicionais, para uso como uma composição cos-mecêutica.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende:- propilenoglicol;- água; e- opcionalmente álcool oleílico; e- excipientes adicionais, a saber:- triglicerídios de cadeia média;- álcool cetílico;- álcool esteárico;- cetilestearil sulfato de sódio ou polissorbato 60 (Tween 60R);- mono/diestearato de glicerina ou monoestearato de sorbitano(Arlacel 60R);- álcool benzílico ou metil / propil parabeno; e- opcionalmente ácido cítrico / hidróxido de sódio (tampão); eopcionalmente excipientes convencionais adicionais.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que compreende:-propilenoglicol de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%;-água de aproximadamente 25% a aproximadamente 75%; e-opcionalmente álcool oleílico de aproximadamente 5% a apro-ximadamente 20%; e-excipientes adicionais, a saber:-triglicerídios de cadeia média de aproximadamente 5% a apro-ximadamente 50%;-álcool cetílico de aproximadamente 2% a aproximadamente-10%;-álcool esteárico de aproximadamente 2% a aproximadamente-10%;-cetilestearil sulfato de sódio ou polissorbato 60 de aproximada-mente 0,5% a aproximadamente 6%;-mono/diestearato de glicerina ou monoestearato de sorbitanode aproximadamente 1% a aproximadamente 5%;-álcool benzílico ou metil/propil parabeno de aproximadamente-0,05% a aproximadamente 2%; e-opcionalmente ácido cítrico / hidróxido de sódio (tampão) paralevar o pH a aproximadamente 5,5; e opcionalmente excipientes convencio-nais adicionais.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que compreende <table>table see original document page 25</column></row><table>

5. Processo de preparação de uma composição como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de quecompreende a dissolução ou mistura dos componentes não-aquosos e adi-ção da fase oleosa resultante na mistura aquosa dos componentes sob agi-tação.

6. Uso de uma composição como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que trata-se de uma compo-sição cosmecêutica.

7. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a composição é uma emulsão em creme.

8. Uso como uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que adicionalmentecompreendendo um agente farmaceuticamente ativo.

9. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é o pime-crolimus.

10. Uso como uma composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente adicional farmaceuticamente ativoé 1% pimecrolimus p/p.

11. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação deuma composição cosmecêutica.

12. Método de reparação ou manutenção de função de barreirapara a pele, caracterizado pelo fato de que compreende a administração deuma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, a um indivíduo que esteja necessitando da mesma.

13. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreende:- um agente farmaceuticamente ativo,- um alcanodiol, éter diol ou álcool diéter fisiologicamente aceitá-veis contendo até oito átomos de carbono;- água; e- opcionalmente um álcool graxo insaturado; e opcionalmenteexcipientes convencionais adicionais, contanto que um agente farmaceuti-camente ativo seja diferente de um composto macrolídio farmaceuticamenteativo da classe FK 506.

14. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que é uma loção de bebê e criança.

15. Composição tópica de acordo com a reivindicação 14, carac-terizada pelo fato de que adicionalmente compreende:- um componente de óleo líquido selecionado de um ou maisdentre dimeticona, óleo de girassol e triglicerídios cáprico / caprílico.- um emulsificante selecionado de um ou mais dentre monoeste-arato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico e estearil Iactato de sódio.

16. Composição adequada para aplicação tópica a crianças ebebês, caracterizada pelo fato de que compreende: <table>table see original document page 27</column></row><table>

17. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracteriza-da pelo fato de que adicionalmente compreende de 0,01% em peso a 0,1%em peso de acetato de tocoferila e de 0,005% em peso a 0,05% em peso deextrato de calêndula.

18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que adicionalmente compreende glicerina, álcool benzílico ehidróxido de sódio.