BRPI0611204A2 - mÉtodo para o tratamento e prevenÇço de fobia de barulho em animal de companhia; e composiÇço veterinÁria - Google Patents
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Abstract
Trata-se de um método para o tratamento não-sedativo de fobia de barulho num animal de companhia, particularmente um cão, o qual compreende o fornecimento ao referido animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-metil-N-[3-(3-metil-1,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida oy 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
Description
"MÉTODO PARA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE FOBIA DEBARULHO EM ANIMAL DE COMPANHIA; E COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA".
Antecedentes da invenção
O presente pedido reivindica o beneficio dispostono Artigo 35 do U.S.C., Cláusula 119(e) para o pedidoprovisório co-pendente ns U.S. 60/684669, depositado em 26de maio de 2005, ora incorporado integralmente ao presente àguisa de referência.
Fobias de barulho e tempestades com relâmpagos etrovões estão dentre os distúrbios mais comumentereconhecidos associados com respostas de pânico ou fobia emanimais de companhia tais como cães, gatos ou cavalos,particularmente cães. Tempestades com relâmpagos e trovões,fogos de artificio, armas de fogo, ignição de carro, etc.,freqüentemente induzem sintomas clínicos não-especificosindesejáveis em animais de companhia, particularmente cães,tais como salivação, defecação, urinação, destruição, fuga,tremedeira, escondimento, vocalização e semelhantes.
Tratamentos conhecidos para comportamento de ansiedade geralem animais de companhia geralmente envolvem ou um longoperíodo de acesso, isto é, 3 - 4 semanas, ou se de açãorápida, causa sedação e/ou ataxia. Entretanto, a maioria dosdonos de animais de companhia e veterinários poderiapreferir tratar seus animais sofrendo de fobia de barulhocom um método o qual não promovesse a sedação ou ataxia e oqual fosse eficaz em uma ou duas horas de administração.
Conseqüentemente, é um objeto desta invençãofornecer um método terapeuticamente eficaz para o tratamentoda fobia de barulho num animal de companhia o qual seja não-sedativo.
É também um objeto da invenção fornecer umacomposição veterinária a qual seja útil para o tratamento defobia de barulho num animal de companhia.
É uma característica da invenção que o método parao tratamento eficaz de fobia de barulho num animal decompanhia, particularmente um cão, seja de rápida ação e nãocause ataxia.
Outros objetos e características da invençãoficarão mais aparentes a partir da descrição detalhadaestabelecida aqui abaixo.
Sumário da invenção
A presente invenção fornece um método para otratamento e prevenção de fobia de barulho num animal decompanhia, o qual compreende o fornecimento ao referidoanimal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-metil-N-[3-(3-meti1-1,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida ou 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbo-nitrila.
É também fornecida uma composição veterinária parao tratamento eficaz de fobia de barulho num animal decompanhia.
Descrição detalhada da invenção
Donos de animais de companhia e veterináriosesforçam-se para encontrar formas de controlar fobia debarulho em seus animais tais como cães, gatos e cavalos,particularmente cães. Comportamentos de fobia de barulhopodem incluir escondimento, esquadrinhamento, urinação,defecação, ofegação, mascagem, compassamento, fuga,tremedeira, vocalização e semelhantes. Terapias conhecidaspara a fobia de barulho incluem terapias fora da indicação,tais como clomipramina, amitriptilina e buspirona as quaispodem levar mais do que 3-4 semanas antes do efeito seraparente, ou o uso de benzodiazepinas, acepromazina ouantidepressivos os quais agem mais rapidamente, porémgeralmente causam sedação e ataxia.
Surpreendente, foi agora descoberto que N-metil-N-[3-(3-meti1-1,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida (acetamida) ou 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila (carbonitrila) é útil para otratamento terapêutico e prevenção de fobia de barulho numanimal de companhia sem causar sedação ou ataxia e com umperíodo encurtado de acesso. Concordantemente, a presenteinvenção fornece um método para o tratamento e prevenção defobia de barulho num animal de companhia, o qual compreendeo fornecimento ao referido animal com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de N-metil-N-[3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida ou 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
Vantajosamente, o método da invenção é eficaz em1-2 horas e é não-sedativo e não-debilitante.
Conforme usado na especificação e reivindicações,o termo "acetamida" designa N-metil-N-[3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida e o termo"carbonitrila" designa 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
O termo "fornecendo", conforme aqui utilizado emrelação a fornecer um composto ou substância englobada pelainvenção, designa ou a administração de forma direta de talcomposto ou substância, ou a administração de umpromedicamento, derivado ou análogo o qual forma umaquantidade equivalente do composto ou substância no corpo.
A quantidade terapeuticamente eficaz fornecida notratamento de fobia de barulho pode variar de acordo coma(s) condição/condições especifica(s) sendo tratada(s), otamanho, idade e padrão de resposta do animal de companhia,a severidade do distúrbio o julgamento do veterinário dotratamento ou semelhante. Em geral, quantidades eficazes deadministração oral diária podem ser de cerca de 0,01 até1.000 mg/Kg, preferivelmente cerca de 0,5 a 500 mg/Kg equantidades eficazes de administração parenteral podem serde cerca de 0,1 a 100 mg/Kg, pref erivelmente cerca de 0,5 a50 mg/Kg.
Animais de companhia adequados para uso no métododa invenção incluem cães, gatos, cavalos, hâmsters,porquinhos-da-india ou qualquer animal de estimação comumdomesticado, preferivelmente cães.
O composto N-metil-N-[3-(3-metil-l,2, 4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida e um método parapreparar o referido composto está descrito no documento US4.767.765. O composto 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila e um método para preparar oreferido composto está descrito no documento US 4.2281.000.Na prática vigente, os compostos são fornecidospela administração do composto ou um precursor seu na formasólida ou liquida, seja puro ou juntamente com um ou maisveículos ou excipientes farmacêuticos veterinários maisconvencionais. Concordantemente, a presente invenção forneceuma composição veterinária a qual compreende um veículoveterinário farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeeficaz de N-metil-N- [3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4, 3-
b]piridazin-6-il)fenil]acetamida ou 7-(3-piridil)pirazolo[l,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
Veículos sólidos adequados para uso na composiçãoda invenção incluem uma ou mais substâncias as quais podemtambém agir como agentes aromatizante, lubrificantes,solubilizantes, agentes suspensores, enchimentos, glidantes,adjuvantes de compressão, ligantes, agentes desintegrantesde comprimidos ou materiais encapsulantes. Em pós, o veículopode ser um sólido finamente dividido o qual está misturadocom um ingrediente ativo de acetamida ou carbonitrilafinamente dividido. Em comprimidos, o composto de acetamidaou carbonitrila pode ser misturado com um veículo com aspropriedades de compressão necessárias em proporçõesadequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Osreferidos pós e comprimidos podem conter até 99% em peso docomposto de fórmula I. Veículos sólidos adequados para usona composição da invenção incluem fosfato de cálcio,estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina,amido, gelatina, celulose, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidina, cerasde baixo ponto de fusão e resinas trocadoras de ions.
Qualquer carreador liquido veterináriofarmaceuticamente aceitável para preparar soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires pode ser empregadona composição da invenção. 0 composto de acetamida oucarbonitrila pode ser dissolvido ou suspenso num carreadorliquido veterinário farmaceuticamente aceitável tal comoágua, um solvente orgânico ou um óleo ou gordura veterináriofarmaceuticamente aceitável, ou uma mistura destes. Areferida composição liquida pode conter outros aditivosveterinários farmacêuticos adequados tais comosolubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes,adoçantes, agentes aromatizantes, agentes suspensores,agentes espessantes, agentes corantes, reguladores deviscosidade, estabilizantes, osmo-reguladores ousemelhantes. Exemplos de veículos líquidos adequados paraadministração oral e parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como os acima, porexemplo, derivados de celulose, preferivelmente solução decarboximetilcelulose sódica), álcoois (incluindo álcooismonoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) ouseus derivados, ou óleos (por exemplo, óleo de cocofracionado e óleo de araquis). Para administração parenteralo veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato deetila ou miristato de isopropila.
Composições da invenção as quais são soluções oususpensões estéreis são adequadas para injeçãointramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluçõesestéreis também podem ser administradas intravenosamente.Composições inventivas adequadas para administração oralpodem estar ou ma forma de composição liquida ou sólida.
Para um entendimento mais claro da invenção, osseguintes exemplos são estabelecidos aqui abaixo. Essesexemplos são meramente ilustrativos e não são entendidos porlimitar o escopo ou princípios subjacentes da invenção dequalquer forma. Realmente, várias modificações da invenção,além daquelas mostradas e descritas aqui, ficarão aparentespara os indivíduos versados na técnica a partir dos exemplosestabelecidos aqui abaixo e da descrição precedente. Taismodificações também são tencionadas para cair dentro doescopo das reivindicações associadas. A não ser que sejaestabelecido de outra forma, todas as partes são partes empeso. 0 termo mg/Kg designa mg de composto de teste por Kgde peso corporal no animal de teste. 0 termo mL/Kg designamL de veículo ou suspensão de teste por Kg de peso corporalde animal de teste.
EXEMPLO 1
Avaliação do perfil de concentração de plasma doscompostos de teste
Nessa avaliação, 8 cães da raça Beagle machos, de6 meses a 2 anos de idade, e pelo menos 10 Kg em peso foramusados. Os cães foram alojados em gaiolas internasindividuais em conformidade com os padrões esboçados noGuide for the Care and Use of Laboratory Animais doInstitute of Laboratory Animal Resources, National ResearchCouncil. Os cães foram alimentados com uma quantidadeapropriada de ração seca comercial padrão uma vez por dia.
Água de torneira fresca em tigelas de água foi fornecida adlibitum. No dia anterior os compostos de teste foramadministrados, a comida foi removida dos cães por volta das16hs. O alimento foi retido até depois de coletar amostrasde sangue no ponto de temo de 4 h depois da administraçãodos materiais de teste. Os cães foram pesados eclassificados por ordem de peso descendente e foram feitosexames físicos por um veterinário. Os dois cães mais pesadosforam aleatoriamente atribuídos ao Grupo 1 ou 2. Os outrosdois cães mais pesados foram aleatoriamente atribuídos aoGrupo 1 ou 2 e assim por diante, até que todos os 8 cãesfossem colocados em qualquer um dos dois grupos. Grupo 1 com4 cães/grupo, foi tratado oralmente com 15 mg/Kg do compostoteste de acetamida e Grupo 2 foi tratado oralmente com 15mg/Kg de composto teste carbonitrila. Uma semana depois dotratamento todos os cães foram pesados novamente paraassegurar a dosagem correta. Duas semanas após o tratamento,Grupo 1 foi tratado oralmente com 30 mg/Kg do composto testede acetamida e Grupo 2 foi tratado oralmente com 30 mg/Kg docomposto teste de carbonitrila. Um frasco de tratamentocontendo uma quantidade apropriada do composto teste foifornecida para cada cão. A quantidade apropriada de veículo(água contendo 0,5% de Methocel A4M e 0,01% de polissorbato80) foi adicionada ao frasco e os conteúdos do frasco foramcompletamente misturados. A suspensão resultante foiretirada com uma seringa plástica de 12 mL descartávelinerme e administrada ao cão. As suspensões de teste foramadministradas na parte traseira da garganta pra assegurarque elas foram confiavelmente e completamente engolidas pelocão. Os frascos foram enxaguados com 0,5 mL de veiculo porKg de peso corporal e o rinsato foi administrado ao cão.
Amostras de sangue foram coletadas em intervalos de temporegulares e analisadas para a concentração do composto deteste. 0 valor da Cmax (a concentração de composto máxima noplasma) e o valor de Tmax (o tempo, depois da dosagem, noqual o pico da concentração do composto foi obtida) foramdeterminados por observação. Os valores de Tmax e Cmax médioscalculados para cada um dos quatro tratamentos está mostradona Tabela I abaixo. Para a Tabela I, o termo "acetamida"designa N-metil-N-[3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida; e o termo "carbonitrila"designa 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
TABELA I
<table>table see original document page 10</column></row><table>
EXEMPLO 2
Avaliação da eficácia dos compostos de teste
Nessa avaliação, cães foram testados paracomportamentos de fobia de barulho e 4 0 cães foramselecionados para testagem. Beagles e Mongrels machos efêmeas, 1 - 4,5 anos de idade e 6,4 - 18,4 Kg de pesocorporal foram usados. Os cães foram delineados por peso epor gênero e foram aleatoriamente atribuídos a cada um doscinco grupos de tratamento. Os cães foram alojados emgaiolas internas individuais numa facilidade em conformidadecom os padrões esboçados no Guide for the Care and Use ofLaboratory Animais do Institute of Laboratory AnimalResources, National Research Council. O estudo foi feito emquatro fases, com cada fase consistindo de cinco grupos detratamento de dois cães cada. Dessa forma, cada um dos cincogrupos de tratamento tinham oito replicatas. Os cães foramalojados em pequenos cercados individuais e tiveram acessoad libitum à água. A comida foi removida dos cães nas tardesantes do tratamento (ativo e placebo) . Nos dias em que oscães foram expostos ao estímulo de barulho, os cãesreceberam comida após o término do período de observação.
Durante o estímulo de barulho e os períodos de observação,houve um contato mínimo entre os cães e os observadores.Todo o pessoal associado com o teste, com exceção do monitordo estudo, foram "bloqueados" aos cinco tratamentos.
Varredura:
Dezesseis a vinte e seis dias antes da testagem,um total de 144 cães foram testados quanto à resposta a umestímulo de barulho, o qual consistiu de um teste de IQminutos de um CD, "Electrifying Thunderstorms". Esperou-seque todos os cães ficassem amedrontados quando expostos aossons de trovões no CD. Aqueles que exibiram comportamentosparticulares e não se recuperaram rapidamente dos trovõesforam considerados candidatos para o estudo. Comportamentosde interesse incluíram: ofegação, compassamento, salivação,eliminação (urinação ou defecação), retirada, tremedeira,corrida em círculos freneticamente, vocalização, cavação eraspagem, congelamento e varredura. A eficácia dos compostosde teste foi determinada pela redução pós-tratamento naquantidade e/ou intensidade desses comportamentos naexposição ao estímulo de barulho.
Definição dos comportamentos:
Ofegação - respiração de forma rápida ou de formatrabalhosa
Compassamento - andada rítmica, repetitiva, paratrás e para frente ao longo do cercado
Salivação - excesso de fluxo de saliva gotejandopara fora da língua, lábios ou boca do cão
Eliminação - urinação ou defecação
Retirada - retirada ou movimento para trás numcanto; cão fica alerta, sem dormir
Tremedeira - sacudida involuntariamente (com medo)Correndo em círculo freneticamente - corrida oucirculação desordenada, rápida e nervosa
Vocalização - latido, choro ou lamuriação
Cavação e raspagem - cavação ou raspagem com asunhas
Congelamento - ficar fixo ou sem movimentoAbrigo - movimento com a cabeça para trás e parafrente ou de lado a lado
Procedimento de teste:
Para os grupos de tratamento A-E nesseprocedimento, o termo "acetamida" designa N-metil-N-[3-(3-metil-1, 2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida;e o termo "carbonitrila" designa 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
De onze a dezesseis dias antes da testagem,aparências e fitas de video dos testes de fobia de barulhoforam revistos e 40 cães foram selecionados para o estudo.De nove a dez dias antes da testagem, um veterinário efetuouexames físicos para assegurar que os cães estavam saudáveis(por exemplo, não mostraram condições que poderiam produziros sinais não-específicos avaliados). Cinco dias antes datestagem, 40 cães foram pesados e classificados por peso egênero e aleatoriamente alocados aos grupos de tratamento A - E:
Grupo A: 15 mg/Kg de acetamida
Grupo B: 5 mg/Kg de acetamida
Grupo C: 15 mg/Kg de carbonitrila
Grupo D: 5 mg/Kg de carbonitrila
Grupo E: veículo água (placebo) contendo 0,5% deMethocel A4M e 0,01% de polissorbato 80.
Fase 1 consistiu de 10 cães, 2 escolhidosaleatoriamente de cada um dos 5 grupos de tratamento. Por 3dias, dez cães foram aclimatadosao seu ambiente (corridasmonitoradas por vídeo) . No dia 0, os 10 cães receberam noestômago um tubo com 0,5 mL/Kg de veículo. No dia 1, os 10cães receberam no estômago um tubo com 0,5 mL/Kg de veículo.No dia 2, os 10 cães receberam no estômago um tubo com 0,5mL/Kg de veículo e 1 hora mais tarde foram expostos a umestímulo de barulho de 30 minutos (CD "ElectrifyingThunderstorms"). Os cães foram monitorados de perto atravésdo vídeo e pelos observadores por 3 h após a introdução noestômago por meio de um tubo para os comportamentosespecíficos listados acima, assim como para efeitoscolaterais, incluindo sedação, ataxia, vômito, desorientaçãoe diarréia. A quantidade de tempo de sono também foiregistrada, uma vez que isso era importante para distinguirentre o sono (um estado relacionado) e comportamentos deansiedade, tais como retirada. Um sistema de classificação(0-3) foi usado para cada comportamento. A eliminação foiclassificada pela contagem da quantidade de vezes que umanimal urinou ou defecou durante cada período de tempo de 5minutos. No dia 3, introduziu-se no estômago dos 10 cães umtubo com 0,5 mL/Kg de veículo. No dia 4, os 10 cãesreceberam no estômago de um tubo com 0,5 mL/Kg de veículo.
No dia 5, os cães receberam no estômago um tubo comtratamentos, 2 cães para cada um dos tratamentos Α-E. Oscompostos de teste foram suspensos em veículo conformedescrito no Exemplo 1. As concentrações dos compostos deteste foram preparadas de forma que o volume dado para cadaanimal foi de 0,5 mL/Kg. Uma hora após o tratamento, oestímulo de barulho de 30. minutos foi administrado. Os cãesforam monitorados de perto através de vídeo e observadorespor 3 horas após a introdução no estômago por meio de umtubo para os comportamentos específicos listados acima,assim como para efeitos colaterais, incluindo sedação,ataxia, vômito, desorientação e diarréia. A quantidade detempo de sono também foi registrada, uma vez que isso eraimportante para distinguir entre o sono (um estadorelacionado) e comportamentos de ansiedade, tais comoretirada. Um sistema de classificação (0 - 3) foi usado paracada comportamento. A eliminação foi classificada pelacontagem da quantidade de vezes que um animal urinou oudefecou durante cada período de tempo de 5 minutos. Todos osobservadores foram "bloqueados" em relação aos tratamentos.
Fase 2, fase 3 e fase 4, cada uma consistindo de 10 cães nãousados numa fase anterior, 2 de cada um dos 5 grupos detratamento, foram feitas nas semanas subseqüentes.
Resultados e discussão
Comportamentos foram analisados pelo teste Exatode Fisher unilateral e por procedimentos de ANOVA,comparando as diferenças nas pontuações pré-tratadas versustrátadas para cada animal, assim como pela comparação daspontuações de todos os grupos de tratamento em relação aosoutros (somente "depois do tratamento"). Baseando-se nessasanálises, houve efeitos de tratamento significativosobservados, particularmente nas doses de 15 mg/Kg de cadacomposto de teste. Os comportamentos demonstraramsignificância estatística incluindo ofegação, tremedeira,retirada, esquadrinhamento e vocalização. É particularmentenotável quer os cães tratados com 15 mg/Kg de composto deteste tiveram pontuações de tremedeira significativamentemais baixas, na qual o CD tocou, em comparação com osanimais de controle não-tratados. Sedação, ataxia edesorientação não foram observados para qualquer um dos cãestratados.
Claims (13)
1. Método para o tratamento e prevenção de fobiade barulho em animal de companhia, CARACTERIZADO pelo fatode compreender o fornecimento ao referido animal com umaquantidade terapeuticamente eficaz de N-metil-N-[3-(3-metil--1, 2,4-triazolo-[4,3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida ou 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o animal de companhia éselecionado do grupo consistindo essencialmente de um cão;gato; cavalo; hâmster; e porquinhos-da-india.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o animal de companhia é um cão.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de compreender o fornecimento aoreferido animal com uma quantidade terapeuticamente eficazde N-metil-N-[3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4, 3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida quantidade eficazé de cerca de 0,5 mg/Kg até 50 mg/Kg.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida quantidade eficazé de cerca de 5,0 mg/Kg até 4 0 mg/Kg.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida acetamida oucarbonitrila é fornecida oralmente.
8. Composição veterinária, CARACTERIZADA pelo fatode compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade eficaz de N-metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo-[4 , 3-b]piridazin-6-il)fenil]acetamida ou 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma quantidade eficazde N-metil-N-[3-(3-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]piridaζin-6-il)fenil]acetamida.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido veiculoveterinário farmaceuticamente aceitável é um veiculoliquido.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido veiculoveterinário farmaceuticamente aceitável é um veiculo sólido.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz ésuficiente para fornecer cerca de 0,5 mg/Kg até 50 mg/Kg deingrediente ativo.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de ..que a quantidade eficaz ésuficiente para fornecer cerca de 5,0 mg/Kg até 40 mg/Kg deingrediente ativo.
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2006
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