BRPI0611322A2 - métodos e composicões para controlar distúrbios psicóticos - Google Patents

Abstract

MéTODOS E COMPOSIcõES PARA CONTROLAR DISTúRBIOS PSICóTICOS. Composicões para tratar distürbios psicáoticos compreendem um primeiro ingrediente e um segundo ingrediente, em que o primeiro ingrediente compreende pelo menos um agente antipsicotico selecionado do grupo consistindo em ziprasidona, olanzapina e risperidona e o segundo ingrediente compreende pelo menos um anticonvulsivo selecionado do grupo consistindo em zonisamida e topiramato. Métodos de tratar distürbios psicoticos, sintomas associados aos distürbios psicoticos e efeitos colaterais associados aos agentes antipsicoticos, compreendem administrar um primeiro ingrediente e um segundo ingrediente, em que o primeiro ingrediente compreende pelo menos um agente antipsicotico selecionado do grupo consistindo em ziprasidona, olanzapina e risperidona e o segundo ingrediente compreende pelo menos um anticonvulsivo selecionado do grupo consistindo em zonisamida e topiramato. O segundo ingrediente das composicões e os métodos podem compreender ainda um antidepressivo. Em várias modalidades, o agente antipsicotico e o anticonvulsivo atuam sinergisticamente para aliviar os sintomas e/ou efeitos colaterais associados aos distürbios psicoticos e ao tratamento dos mesmos.

Description

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA CONTROLAR DISTÚRBIOS PSICÓTICOSREFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

Esse pedido reivindica prioridade para PedidoProvisório US 60/686.128, depositado em 31 de maio de 2005,que é aqui incorporado integralmente como referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção se refere às composiçõesfarmacêuticas aperfeiçoadas e aos métodos para o tratamentode distúrbios psicóticos.

Descrição da Técnica Relacionada

A psicose se refere a um estado clinicocaracterizado por delírios (crenças falsas) e/oualucinações (percepções sensoriais equivocadas). O maiscomum desses distúrbios, reconhecido pelo manual deDiagnóstico e Estatística dos Distúrbios Mentais daAmerican Psychiatric Association (DSM-IVTR) , inclui odistúrbio bipolar e esquizofrenia. 0 distúrbio bipolar,também conhecido como doença maníaco-depressiva, émanifestado por episódios recorrentes de mania/hipomania,depressão ou uma combinação de ambos (episódio misto). Cadaum desses estágios pode se manifestar em psicose ou causaro surgimento de um risco para o surgimento de psicose. Aesquizofrenia compreende manifestações psicóticas,freqüentemente elementos depressivos e interrupção doselementos básicos da estrutura da personalidade de umindivíduo. Essa síndrome tipicamente dura um período detempo mais prolongado do que a natureza cíclica clássica(recorrência) de distúrbio bipolar. Outros distúrbiospsicóticos incluem: personalidade limítrofe, distúrbio dedelírio, psicose reativa breve, distúrbio esquizoafetivo,distúrbio esquizofreniforme, depressão maior psicótica,psicose devido ao abuso de substâncias e psicosesassociadas a condições médicas, por exemplo, demência,delírio, etc.

Embora muitas opções de novos tratamentos tenhamsurgido na década passada para o controle de distúrbiospsiquiátricos, o tratamento dos mesmos permanece uma tarefaextremamente difícil para o médico. Agentes antipsicóticosclássicos (por exemplo, haloperidol) são moderadamenteeficazes, mas falham em aliviar muitos dos sintomasassociados, tais como alterações de humor. Na realidade,tais agentes podem aumentar o nível de depressão de umpaciente. Os antipsicóticos "atípicos" mais recentes podemser ligeiramente mais eficazes (em esquizofrenia ou maniaaguda), mas ainda assim falham em obter uma remissãocompleta (eliminação de sinais e sintomas sérios) namaioria dos pacientes tratados. Além disso, esses agentesfalham em tratar as perturbações básicas no humordeprimido. Ao contrário, embora os antidepressivos tratemas alterações de humor (tal como depressão maior) elesdevem ser usados com grande cuidado devido ao seu potencialem mudar um humor do paciente bipolar de depressão paramania, ou induzir um padrão de rápidos ciclos demania/hipomania e depressão. Em relação à esquizofrenia, osantidepressivos falham em tratar os aspectos maisproeminentes da doença. Resumidamente, as drogasantidepressivas não são eficazes para os sintomaspsicóticos quando usadas individualmente. Considerandoessas limitações, os médicos algumas vezes acham necessáriotentar estabilizadores de humor tal como lítio, valproatoou carbamazepina. Olanzapina também tem sido uma opçãopopular, uma vez que ela é indicada para esquizofrenia,mania aguda e manutenção bipolar. Contudo, ela não éaprovada para psicose geral ou depressão. Finalmente,muitas das drogas citadas acima causam preocupações comrelação à segurança quando usadas cronicamente. Tal exemploé o ganho de peso, que pode aumentar consideravelmentedurante o tratamento. Talvez refletindo o escopo danecessidade médica não-satisfeita em tais grupos depacientes, a pesquisa de mercado revela que os pacientestípicos recebem três a quatro drogas de uma vez. Dessemodo, existe uma necessidade crescente de identificação demelhores opções de tratamento que aplique uma eficáciasinergística através do espectro de ambos os sintomaspsicóticos e de humor, enquanto apresentando menos riscosde efeitos colaterais a longo prazo, tal como ganho depeso.

Zonisamida é um anticonvulsivo novo desenvolvidoprimeiramente no Japão. Ele é estruturalmente similar aserotonina, um neurotransmissor de indoleamina central quetem sido envolvido em um número de condições psiquiátricas,incluindo psicose e humor. Além disso, ele possui algumasações farmacológicas, tal como antagonismo de canal desódio e cálcio. Zonisamida tem um perfil farmacológico queé muito similar aquele de vários estabilizadores de humor.Desse modo, o efeito de Zonisamida foi examinado em 24pacientes "psicóticos": 15 com estado maníaco bipolar, 6com estado maníaco esquizoafetivo e 3 com excitaçãoesquizofrênica por Kanba e colegas (1994). Aproximadamente25% de todos os pacientes e 33% dos pacientes maníacosbipolares mostraram notável aperfeiçoamento global com aadição de zonisamida. Aproximadamente 71% de todos ospacientes e 80% do grupo bipolar apresentaramaperfeiçoamento global mais do que moderado. Maisrecentemente informou-se que a zonizamida é um tratamentoadjuntivo útil para alguns pacientes com depressão bipolar(Baldassono et al., 2004).Gadde et al relataram que a zonisamida éassociada à perda de peso em indivíduos obesos (Gadde etal, JAMA, 2003).. McElroy e colegas (2005) relataramrecentemente que, embora dados demonstrando umasobreposição entre distúrbios de humor e obesidade pode sercoincidente, isso parece sugerir alternativamente que asduas condições estão relacionadas. Deve ser observado, queeles notaram que a zonisamida adjuntiva era associada aosefeitos benéficos sobre o humor e peso corpóreo em algunspacientes com distúrbios bipolares, mas também eraassociada a uma elevada taxa de descontinuação devido àpiora nos sintomas de humor. A Patente US 2005/0181770 Alrevela composições de um anticonvulsivo e agentepsicoterapêutico para a prevenção de ganho de peso. APatente US 2005/0181070 Al também revela a administraçãosimultânea de olanzapina, zonisamida, valproato ebupropiona a um paciente, e a administração simultânea derispedirona, zonisamida e paroxetina a um paciente diferente.

A Patente US 6.323.235 revela o uso de derivadosde sulfamato, tal como topiramato para o tratamento dedistúrbios de controle de impulso. A PatenteUS 2005/0181070 Al revela uma combinação de (i) um primeiroagente terapêutico que é um antipsicótico atípico e (ii) umsegundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindoem moduladores GABA, anticonvulsivos e benzodiazepinas,para uso no tratamento de um distúrbio de ansiedaderesistente a tratamento, um distúrbio ou condição psicóticaou um distúrbio de humor em um mamífero. A Patente US2004/0002462 Al revela terapia combinada para efetuar perdade peso que envolve tratar o indivíduo com uma combinaçãode agente simpatomimético e um derivado de sulfamato anticonvulsivo.Existe a necessidade de terapias combinadasinovadoras que tratem eficazmente os sintomas associadosaos distúrbios psicóticos enquanto evitando efeitoscolaterais indesejados, tal como ganho de peso.

Sumário

As modalidades aqui reveladas se referem acomposições farmacêuticas e métodos para tratar distúrbiospsicóticos. Em algumas modalidades, a composiçãofarmacêutica inclui um primeiro ingrediente e um segundoingrediente, em que o primeiro ingrediente inclui umantipsicótico selecionado a partir de ziprasidona,olanzapina e risperidona, e em que o segundo ingredienteinclui um anticonvulsivo selecionado a partir de zonisamidae topiramato. Em algumas modalidades, a composiçãofarmacêutica não inclui uma combinação de olanzapina,zonisamida, valproato e bupropiona. Em algumas modalidades,a composição farmacêutica não inclui uma combinação derisperidona, zonisamida e paroxetina.

Em modalidades preferidas, o antipsicótico podeser ziprasidona e o anticonvulsivo pode ser zonisamida. Emoutras modalidades preferidas, o antipsicótico pode serziprasidona e o anticonvulsivo pode ser topiramato. Emainda outras modalidades preferidas, o antipsicótico podeser olanzapina e o anticonvulsivo pode ser zonisamida. Emainda outras modalidades preferidas, o antipsicótico podeser olanzapina e o anticonvulsivo pode ser topiramato. Emainda outras modalidades preferidas, o antipsicótico podeser risperidona e o anticonvulsivo pode ser zonisamida. Emainda outras modalidades preferidas, o antipsicótico podeser risperidona e o anticonvulsivo pode ser topiramato.

Em algumas modalidades, a composição farmacêuticainclui também um antidepressivo. Por exemplo, emmodalidades preferidas, o antidepressivo pode ser uminibidor de recaptação de serotonina, seletivo. Em outrasmodalidades preferidas, o antidepressivo pode ser umantidepressivo triciclico. Em ainda outras modalidadespreferidas, o antidepressivo pode ser um inibidor da ΜΑΟ.

Em ainda outras modalidades preferidas, o antidepressivopode ser um composto que melhora a atividade denorepinefrina e/ou dopamina.

Algumas modalidades se referem aos métodos detratar um distúrbio psicótico incluindo administrar a umpaciente precisando de tratamento as quantidades eficazesde um primeiro ingrediente e de um segundo ingrediente, emque o primeiro ingrediente inclui pelo menos um agenteantipsicótico selecionado a partir de: ziprasidona,olanzapina e risperidona, e o segundo ingrediente incluipelo menos um anticonvulsivo selecionado a partir dezonisamida e topiramato. Em algumas modalidades,olanzapina, zonisamida, valproato e bupropiona não sãoadministrados simultaneamente ao paciente. Em algumasmodalidades, risperidona, zonisamida e paroxetina não sãoadministrados simultaneamente ao paciente.

Em modalidades preferidas, os métodos incluemadicionalmente identificar um paciente que está recebendotratamento continuo com um antipsicótico selecionado dentreziprasidona, olanzapina e risperidona. Em outrasmodalidades preferidas, os métodos incluem adicionalmenteidentificar um paciente que está sofrendo de um distúrbiopsicótico associado a um ou mais sintomas, precisando detratamento. Em ainda outras modalidades preferidas, osmétodos incluem identificar um paciente que está sofrendoum distúrbio psicótico que precisa de estabilização dehumor.

Em algumas modalidades dos métodos aquidescritos, o distúrbio psicótico é selecionado dentredistúrbios bipolares, esquizofrenia, personalidadelimítrofe, distúrbios de personalidadeesquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbio delirante,psicose reativa breve, distúrbios esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, depressão maior psicótica, psicosedevido ao abuso de substâncias, psicose associada adistúrbios de desenvolvimento e uma psicose associada acondições médicas. Como exemplo, a psicose associada acondições médicas pode ser demência, delírio, retardomental e semelhantes.

São providas aqui modalidades que se referem aouso de uma combinação compreendendo um primeiro ingredientee um segundo ingrediente para o tratamento de um distúrbiopsicótico, em que o primeiro ingrediente e o segundoingrediente são administrados a um indivíduo precisando dosmesmos, e em que o primeiro ingrediente inclui umantípsicótíco selecionado a partir de ziprasidona,olanzapina e risperidona, e em que o segundo ingredienteinclui um anticonvulsivo selecionado a partir de zonisamidae topiramato. Preferivelmente, olanzapina e zonisamida nãosão usados com valproato e bupropiona, e risperidona ezonisamida não são usadas com paroxetina. Em algumasmodalidades, o primeiro ingrediente e o segundo ingredientepodem ser administrados simultaneamente. Em outrasmodalidades, o primeiro ingrediente e o segundo ingredientepodem ser administrados seqüencialmente.

Em algumas modalidades, o primeiro e o segundoingredientes podem ser usados para tratar um indivíduosofrendo de um distúrbio psicótico associado a um ou maissintomas precisando de tratamento. Em algumas modalidades,o primeiro e o segundo ingredientes podem ser usados paratratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio psicótico queprecisa de estabilização de humor.Em certas modalidades, o primeiro e o segundoingredientes podem ser usados para tratar um distúrbiopsicótico, tal como distúrbio bipolar, esquizofrenia,personalidade limítrofe, distúrbios de personalidadeesquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbio delirante,psicose reativa breve, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, depressão maior psicótica, psicosedevido ao abuso de substância, psicose associada adistúrbios de desenvolvimento e uma psicose associada acondições médicas. Por exemplo, o primeiro e o segundoingredientes podem ser usados para tratar uma psicoseassociada a uma condição médica tal como demência, delírioe retardo mental.

Também são providas aqui modalidades relacionadasao uso das composições farmacêuticas das modalidades aquidescritas na preparação de um medicamento para tratar umdistúrbio psicótico. Em algumas modalidades, o medicamentopode ser usado para tratar um indivíduo sendo submetido atratamento contínuo com pelo menos um antipsicóticoselecionado de ziprasidona, olanzapina e risperidona.

Em algumas modalidades, o medicamento pode serusado para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbiopsicótico associado a um ou mais sintomas precisando detratamento.

Em algumas modalidades, o medicamento pode serusado para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbiopsicótico que precisa de estabilização de humor.

Em algumas modalidades, o medicamento pode serusado para tratar um distúrbio psicótico tal como distúrbiobipolar, esquizofrenia, personalidade limítrofe, distúrbiosde personalidade esquizóide/esquizotípica/paranóide,distúrbio delirante, psicose reativa breve, distúrbioesquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, depressãomaior psicótica, psicose devido ao abuso de substâncias,psicose associada a distúrbios de desenvolvimento e umapsicose associada a condições médicas. Por exemplo, omedicamento pode ser usado para tratar demência, delírio eretardo mental.

Essas e outras modalidades são descritas em maiordetalhe abaixo.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas

Quando usados aqui, os seguintes termos e seusequivalentes gramaticais têm as definições fornecidasabaixo, além de seus significados ordinários e costumeiros.

0 termo "tratando" ou seus equivalentesgramaticais não significam necessariamente cura total.Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejadosda doença em qualquer grau ou a diminuição do progresso dadoença pode ser considerado como tratamento. Além disso, otratamento pode incluir ações que podem piorar a sensaçãode bem-estar ou aparência geral do paciente. 0 tratamentotambém pode incluir prolongar a vida do paciente, mesmo seos sintomas não forem aliviados, as condições da doença nãoforem melhoradas ou se a sensação de bem-estar geral dopaciente não for aperfeiçoada.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" serefere a uma formulação de um composto que não causairritação significativa em um organismo ao qual ela éadministrada e não anula a atividade biológica e aspropriedades do composto. Os sais farmacêuticos podem serobtidos mediante reação de um composto aqui revelado comácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácidohidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes.Sais farmacêuticos também podem ser obtidos mediante reaçãode um composto aqui revelado com uma base para formar umsal, tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino,tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metalalcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou um sal demagnésio, um sal de bases orgânicas, tal comodiciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina e seus sais com aminoácidos, tal como arginina,lisina e semelhantes.

O termo "éster" se refere a uma fração químicacom a fórmula -(R)n-COOR', onde ReR' são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em alquil,cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de uma cadeiade carbono) e heteroalicíclico (ligado através de umacadeia de carbono), e onde η é 0 ou 1.

Uma "amida" é uma fração química com a fórmula-(R)n-C(O)NHR' ou -(R)n-NHC(O)R', onde ReR' sãoselecionados independentemente do grupo consistindo emalquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através deuma cadeia de carbono) e heteroalicíclico (ligado atravésde uma cadeia de carbono), e onde η é 0 ou 1. Uma amidapode ser um aminoácido ou uma molécula de peptídeo fixada auma molécula aqui revelada, desse modo formando uma pró-droga.

Qualquer cadeia lateral de amina, hidroxi oucarboxil nos metabólitos, ésteres ou amidas dos compostosacima pode ser esterifiçada ou amidifiçada. Osprocedimentos e grupos específicos a serem usados paraatingir esse objetivo são conhecidos daqueles versados natécnica e podem ser facilmente encontrados em fontes dereferência tal como Greene e Wuts, Protective Groups in

Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, NovaIorque, NY, 1999, que é incorporado aqui integralmente.

0 termo "metabólito" se refere a um composto aoqual um composto ativo das modalidades aqui reveladas éconvertido dentro das células de um mamífero. Ascomposições farmacêuticas aqui reveladas podem incluir umou mais metabólitos dos compostos aqui descritos. 0 escopodos métodos das modalidades aqui reveladas inclui aquelasinstâncias onde um composto aqui revelado é administrado aopaciente, ainda assim o metabólito do composto é a entidadebioativa.

Uma "pró-droga" se refere a um agente que éconvertido na droga original in vivo. Pró-drogasfreqüentemente são úteis porque, em algumas situações, elaspodem ser mais fáceis de administrar do que a drogaoriginal. Elas podem, por exemplo, ser biodisponíveismediante administração oral ao passo que a droga originalnão é. A pró-droga pode ter também solubilidadeaperfeiçoada em composições farmacêuticas em relação àdroga original ou pode demonstrar palatabilidade aumentadaou ser mais fácil de formular. Um exemplo, sem limitação,de uma pró-droga seria um composto revelado aqui o qual éadministrado como um éster (a "pró-droga") para facilitar atransmissão através de uma membrana de célula onde asolubilidade em água é prejudicial à mobilidade, mas a qualé então hidrolisada metabolicamente para o ácidocarboxílico, a entidade ativa, quando dentro da célula ondea solubilidade em água é vantajosa. Um exemplo adicional deuma pró-droga poderia ser um peptídeo curto(poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo émetabolizado para prover a fração ativa.

Ao longo da presente revelação, quando umcomposto específico é mencionado pelo nome, por exemplo,bupropiona, entende-se que o escopo da presente revelaçãoabrange os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres,amidas, metabólitos ou pró-drogas do composto citado. Alémdisso, se o composto citado compreende um centro quiral, oescopo da presente revelação também inclui as composiçõescompreendendo a mistura racêmica dos dois enantiômeros,assim como as composições compreendendo cada enantiômeroindividualmente substancialmente livre do outroenantiômero. Desse modo, por exemplo, é considerada aquiuma composição compreendendo o enantiômero Ssubstancialmente livre do enantiômero R, ou uma composiçãocompreendendo o enantiômero R substancialmente livre doenantiômero S. Por "substancialmente livre" se quer dizerque a composição compreende menos do que 10%, ou menos doque 8%, ou menos do que 5%, ou menos do que 3%, ou menos doque 1% do enantiômero menor. Se o composto citadocompreende mais do que um centro quiral, o escopo dapresente revelação inclui também composições compreendendouma mistura dos vários diastereômeros, assim comocomposições compreendendo cada diastereômerosubstancialmente livre dos outros diastereômeros. Dessemodo, por exemplo, bupropiona comercialmente disponível éuma mistura racêmica compreendendo dois enantiômerosseparados. A citação de "bupropiona" ao longo dessarevelação inclui composições que compreendem a misturaracêmica de bupropiona, as composições que compreendem oenantiômero ( + ) substancialmente livre do enantiômero (-) eas composições que compreendem o enantiômero (-)substancialmente livre do enantiômero (+).

O termo "composição farmacêutica" se refere a umamistura de um composto aqui revelado com outros componentesquímicos, tais como diluentes ou carreadores. A composiçãofarmacêutica facilita a administração do composto a umorganismo. Existem múltiplas técnicas de administração deum composto na arte incluindo, mas não limitadas àadministração oral, injeção, aerossol, parenteral e tópica.As composições farmacêuticas podem também ser obtidasmediante reação dos compostos com ácidos inorgânicos ouorgânicos, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico,ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico e semelhantes.

0 termo "carreador" define um composto químicoque facilita a incorporação de um composto em células outecidos. Por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é umcarreador comumente utilizado uma vez que ele facilita acaptação de muitos compostos orgânicos nas células outecidos de um organismo.

0 termo "diluente" define os componentes químicosdiluídos em água que dissolverão o composto de interesseassim como estabilizarão a forma biologicamente ativa docomposto. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas sãoutilizados como diluentes na técnica. Uma solução tamponadacomumente usada é solução salina tamponada com fosfatoporque ela imita a condição de sal do sangue humano. Umavez que os sais de tampão podem controlar o pH de umasolução em baixas concentrações, um diluente tamponadoraramente modifica a atividade biológica de um composto.

0 termo "fisiologicamente aceitável" define umcarreador ou diluente que não anula a atividade biológica eas propriedades do composto.

Em um aspecto, são providas aqui composições parao tratamento de um distúrbio psicótico compreendendo umprimeiro ingrediente e um segundo ingrediente, em que oprimeiro ingrediente compreende pelo menos um agenteantipsicótico, e o segundo ingrediente compreende pelomenos um anticonvulsivo. Em várias modalidades, acombinação do primeiro ingrediente e do segundo ingredientepode ter uma eficácia aperfeiçoada no tratamento de umdistúrbio psicótico e/ou um ou mais sintomas associados aum distúrbio psicótico. Em algumas modalidades, o primeiroingrediente pode exercer um efeito sinergistico com osegundo ingrediente com relação ao tratamento de umdistúrbio psicótico e/ou um ou mais sintomas associados aum distúrbio psicótico.

Em alguns aspectos, as composições aqui reveladaspodem melhorar a aceitação do paciente em auto-administrarmedicamentos para o tratamento de distúrbios psicóticos. Emmodalidades adicionais, as composições aqui reveladas podemter um efeito de estabilização de humor.

Em algumas modalidades, o agente antipsicótico éum "antipsicótico típico". Exemplos de antipsicóticostípicos incluem, mas não são limitados a, clorpromazina,flufenazina, haloperidol, molindona, tiotixeno,tioridazina, trifluoperazina, perfenazina e loxapina.

Em outras modalidades, o agente antipsicótico éum "antipsicótico atípico". Antipsicóticos atípicosconstituem uma geração mais recente de drogasantipsicóticas com menos probabilidade de serem associadasaos efeitos neurológicos adversos, tais como sintomasparkinsonianos, discinesia tardia e acatesia, em comparaçãocom os antipsicóticos tradicionais. Antipsicóticos atípicosdesse modo são preferidos para uso nas modalidades aquireveladas. Antipsicóticos atípicos atualmentecomercializados incluem, mas não são limitados a,olanzapina (por exemplo, Zyprexa®), risperidona (porexemplo, Risperdal®), quetiapina (por exemplo, Seroquel®),ziprasidona (por exemplo, Geodon®), aripiprazol (porexemplo, Abilify®) e sertindol (por exemplo, Serdolec®),com olanzapina e risperidona sendo particularmentepreferidas. Clozapina (por exemplo, Clozaril®) também éconsiderado como um antipsicótico atípico, contudo, ele nãoé um tratamento de primeira linha devido a ser associado auma alta incidência de agranulocitose.

Em modalidades preferidas, o agente antipsicóticoé ziprasidona. Ziprasidona tem a seguinte estruturaquímica:

Ziprasidona tem uma elevada afinidade comdopamina, serotonina e receptores alfa-adrenérgicos e umaafinidade média com receptores histaminicos. Ziprasidonatambém exibe alguma inibição de recaptação sináptica deserotonina e norepinefrina. Sem pretender ficar preso aqualquer teoria específica, acredita-se que a atividadeantipsicótica da ziprasidona é mediada principalmente peloantagonismo nos receptores de dopamina (especificamente oreceptor de dopamina D2) , assim como sua atividade como umantagonista de serotonina.

Em outras modalidades preferidas, o antipsicóticoé olanzapina.

Olanzapina tem a seguinte estrutura química:Olanzapina é classificada como umatienobenzodiazepina. Δ olanzapina tem uma elevada afinidadecom dopamina e receptores de serotonina e uma afinidadeinferior com histamina, receptores alfa adrenérgicos ecolinérgicos muscarinicos. Sem pretender ficar preso aqualquer teoria especifica, acredita-se que a atividadeantipsicótica da olanzapina é mediada principalmente peloantagonismo em receptores de dopamina (especificamente oreceptor de dopamina D2) , e sua atividade como umantagonista de serotonina.

Em algumas modalidades, o primeiro ingredientetambém pode compreender uma droga antibipolar, incluindo,mas não limitada a, litio, ácido valpróico, valproato,divalproex, carbamezepina, oxicarbamezepina, lamotrogina,tiagabina e benzodiazepinas.

Em algumas modalidades, o anticonvulsivo comatividade de bloqueio de canal de sódio é um componente daFórmula estrutural (I):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1 é hidrogênio ou um átomo de halogênio,R2 e R3 são idênticos ou diferentes e individualmente sãohidrogênio ou um alquil tendo de 1 a 3 átomos de carbono, eum de X e Y é um átomo de carbono e o outro é um átomo denitrogênio, desde que o grupo -CH2SC>2NR2R3 seja ligado aoátomo de carbono de qualquer um de X e Y ou um seu sal demetal alcalino.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmulaestrutural (I) é zonisamida. Zonisamida é um anticonvulsivocomercializado indicado como terapia adjuntiva para adultoscom ataques parciais. Acredita-se que o mecanismo daatividade antiepilética se relacionada a: 1) bloqueio decanal de sódio; e/ou 2) redução de correntes de cálcio dotipo T no sentido para dentro. Além de sua atividadeantiepilética, os presentes inventores descobriram que acombinação de zonisamida com um medicamento antipsicótico éaltamente eficaz no tratamento de distúrbios psicóticos eseus sintomas associados. Sem limitação a qualquer teoriaespecifica, os efeitos psicoterapêuticos da zonisamidapodem ser relacionados à habilidade da zonisamida emfacilitar a neurotransmissão serotonérgica e dopaminérgica.Por exemplo, existe evidência de que a zonisamida aumentaas taxas de síntese de serotonina e dopamina (Hashiguti etal, J Neural Transm Gen Sect. 1993;93:213-223; Okada et al,Epilepsy Rés. 1992;13:113-119, ambos os quais sãoincorporados aqui como referência integralmente). Tambémexiste evidência sugerindo que a zonisamida estimula osreceptores de dopamina D2 (Okada et al, Epilepsy Res.1995;22:193-205, incorporado aqui como referênciaintegralmente). Além disso, zonisamida se liga ao complexoreceptor de GABA/benzodiazepina sem produzir mudança nofluxo de cloreto, e tem um efeito inibidor fraco sobre aanidrase carbônica. Com relação à farmacocinética dazonisamida, sua excreção renal e potencial mínimo parainibição ou indução de enzimas microssomais hepáticas, sãoqualidades favoráveis para uso combinado comantipsicóticos. A zonisamida é bem tolerada, com fadigasendo o único efeito colateral que ocorre maisfreqüentemente do que com o tratamento com placebo.

Em algumas modalidades, o anticonvulsivo comatividade de bloqueio de canal de sódio é um composto daFórmula estrutural (II):<formula>formula see original document page 19</formula>

em que X é CH2 ou oxigênio, R4 é hidrogênio oualquil C1-6, R5, R6, R7 e R8 são independentementehidrogênio, alquil C1-4 ou alcoxi C1-4, e quando X é CH2, R eR8 podem ser grupos alquenos unidos para formar um anel debenzeno, e quando X é oxigênio, R5 e R6 e/ou R7 e R8 emconjunto podem constituir um grupo metilenodioxi daseguinte Fórmula (III):

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R9 e R10 são idênticos ou diferentes e sãoindividualmente, independentemente, alquil C1^4 ou aralquilC6-IO- R9 e R10 podem ser unidos para formar um anel deciclopentil ou ciclohexil.

Em algumas modalidades, o anticonvulsivo daFórmula estrutural II é topiramato. Além de sua atividadede bloqueio de canal de sódio/antiepilética, os presentesinventores descobriram que a combinação de topiramato comum medicamento antipsicótico é altamente eficaz notratamento de distúrbios psicóticos e seus sintomasassociados.

Em algumas modalidades, o anticonvulsivo pode serselecionado do grupo consistindo nos compostos da Fórmula(I), como descrito aqui, zonisamida, os compostos daFórmula (II), como descrito aqui, topiramato, nembutal,lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina,fosfenitoina, fenitoína, carbamazepina, valproato,felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina,metsuximida, etosuximida e outros anticonvulsivospromotores de perda de peso (incluindo agentes quebloqueiam os receptores de glutamato de subtipocainato/AMPA (ácido D,L-a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolpropiônico)).

Em modalidades adicionais, outros derivados demetanossulfonamida, além de zonisamida e topiramato, taiscomo aqueles descritos na Patente US 4.172.896,incorporados aqui como referência integralmente, ou outrossulfamatos (incluindo monossacarideos substituídos comsulfamato), tal como aqueles descritos na PatenteUS 4.513.006, incorporado aqui como referênciaintegralmente, são usados como o anticonvulsivo promotor deperda de peso.

Os presentes inventores revelaram que ascombinações de antipsicóticos e anticonvulsivos podemmelhorar sinergisticamente a eficácia do agenteantipsicótico. Pacientes tratados com essas combinaçõespodem mostrar melhoramento acentuado em seus sintomaspsicóticos até o ponto não observado nos pacientes tratadosapenas com agente antipsicótico. Os melhores resultadosobtidos através do uso das composições farmacêuticas aquidescritas encorajam os pacientes a continuar com suasterapias e desse modo aumentando a concordância dospacientes.

Em algumas modalidades, o segundo ingredientemelhora a eficácia das composições aqui reveladas notratamento de distúrbios psicóticos mediante alívio de umou mais efeitos colaterais associados à administração do(s)agente(s) antipsicótico(s) do primeiro ingrediente. Porexemplo, a administração de muitos agentes antipsicóticosleva a ganho significativo de peso como um efeitocolateral. O risco de ganho de peso associado a muitosantipsicóticos atípicos é uma preocupação ' maior,particularmente para pacientes que requerem terapia crônica(Allison et al, Am. J. Psych. 156:1686-1696 (1999)). 0ganho de peso é reportado como o mais problemático efeitocolateral em pacientes tratados com olanzapina, e esseproblema não parece estar relacionado à dosagem (Wirshinget al, J. Clin. Psych. 60:358-363 (1999)). Em um estudo, oganho de peso médio em um ano em pacientes tratados comolanzapina foi de 12 kg, e uma análise de quatro estudos dediversas durações mostrou um ganho de peso de > 7% em 40%dos pacientes tratados com olanzapina em comparação com 12%naqueles recebendo haloperidol e 3% no grupo de placebo(Weiden et al, J. Clin. Psych. 57:S53-S60 (1996), Beasleyet al, J. Clin. Psych. 60:767-770 (1997)). 0 ganho de pesoinduzido pela olanzapina é perceptível no primeiro mês detratamento, atingindo um pico em aproximadamente 9 meses.Um aumento nos níveis de triglicerídeos também foireportado nos pacientes tratados com olanzapina (Osser etal, J. Clin. Psych. 60:7 67-770(1998); Sheitman et al, Am.J. Psych. 156:1471-1472 (1999)). 0 ganho de peso também temsido associado ao tratamento com risperidona e quetiapina.De preocupação adicional é uma prevalência aumentada,observada das condições associadas ao ganho de peso, talcomo diabetes do tipo II, em pacientes tratados comantipsicóticos atípicos (Ebenbichler et al, J. Clin. Psych.64:1436-1439 (2003), Hedenmalm et al, Drug Saf. 25:1107-1116 (2002), Sernyak et al, Am. J. Psych. 159:561-566(2002)).

Desse modo, o ganho de peso e outros efeitoscolaterais indesejáveis associados ao tratamento com osagentes antipsicóticos podem ocorrer em uma grandeproporção de pacientes, sendo significativo em magnitude, ede difícil reversão, mesmo após descontinuação dotratamento. Tais efeitos colaterais podem constituir umarazão principal para a não-submissão à psicoterapia (vide,por exemplo, Cash et al, Percep. Motor Skills 90:453-456(2000); Deshmukh et al, Cleveland Clinic J. Med. 70:614-618 (2003)).

Em algumas modalidades, o anticonvulsivo comatividade de bloqueio de canal de sódio tem um efeitopromotor de perda de peso. Em certas modalidades, oanticonvulsivo com atividade de bloqueio de canal de sódioé eficaz na promoção de perda de peso em um mamífero. 0mamífero pode ser selecionado do grupo consistindo emcamundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, cães,gatos, ovelhas, cabras, vacas, primatas, tais como macacos,chimpanzés e símios e humanos. Em certas modalidades, oanticonvulsivo promotor de perda de peso com atividade debloqueio de canal de sódio alivia o ganho de peso associadoà administração do agente antipsicótico das composiçõesfarmacêuticas aqui descritas, levando a maior aquiescênciado paciente, por exemplo, auto-administrando as composiçõesaqui reveladas. Em modalidades adicionais, o anticonvulsivode promoção de perda de peso com atividade de bloqueio decanal de sódio permite tratamento mais eficaz dosindivíduos com excesso de peso, ou obesos, sofrendo de umdistúrbio psicótico (por exemplo, indivíduos tendo umíndice de massa corpórea (IMC) superior a 25, 30, 35 ou 40).

Em certas modalidades, o anticonvulsivo promotorde perda de peso com atividade de bloqueio de canal desódio é, zonisamida. Além dos efeitos psicoterapêuticos eanticonvulsivos da zonisamida, descritos acima, azonisamida também mostrou causar perda de pesosignificativa (em comparação com os medicamentos de perdade peso comercializados) em pacientes apresentandoobesidade primária (Gadde et al, JAMA 289:1820-1825 (2003),incorporado aqui integralmente como referência). Em certasoutras modalidades, o anticonvulsivo promotor de perda depeso é topiramato, o qual também mostrou ser eficaz como umagente antiobesidade. Vantajosamente, a administração dezonisamida ou topiramato em combinação com um medicamentoantipsicótico impede ou diminui o ganho de peso indesejávele/ou os efeitos colaterais adicionais associados aomedicamento antipsicótico, aumentando a aquiescência dopaciente ao tratamento que envolve administrar ascomposições aqui reveladas. Preferivelmente, olanzapina,zonisamida, valproato e bupropiona não são administradossimultaneamente ao paciente. Preferivelmente, risperidona,zonisamida e paroxetina não são administradossimultaneamente ao paciente.

Além de causar vários efeitos colaterais, talcomo perda de peso, os agentes antipsicóticos atualmentedisponíveis têm eficácia limitada no tratamento de muitossintomas psicológicos, tais como distúrbios de humor edepressão. Desse modo, em alguns pacientes, nenhum ouambos, primeiro e segundo ingredientes, compreende umantidepressivo. Por exemplo, em uma modalidade, o segundoingrediente compreende uma combinação de um anticonvulsivocom atividade de bloqueio de canal de sódio e umantidepressivo. Vantajosamente, a combinação doantidepressivo com um anticonvulsivo com atividade debloqueio de canal de sódio e um agente antipsicóticomelhora a eficácia das composições aqui reveladas notratamento de distúrbios psicóticos e seus sintomas. Emalgumas modalidades, a combinação de um antidepressivo comum anticonvulsivo com atividade de bloqueio de canal desódio e um agente antipsicótico alivia os distúrbios dehumor e/ou depressão em pacientes sofrendo de distúrbiospsicóticos. Em modalidades adicionais, o distúrbio de humore/ou depressão é parte da etiologia do distúrbio psicótico,enquanto que em outras modalidades eles compreendemcondições adicionais precisando de tratamento. Em aspectosainda adicionais, os distúrbios de humor e/ou depressão sãoefeitos colaterais da administração de um ou mais agentesantipsicóticos.

Em algumas modalidades, a combinação de umantidepressivo com um anticonvulsivo com atividade debloqueio de canal de sódio e um agente antipsicótico tem umefeito de estabilização de humor em um paciente sofrendo deum distúrbio psicótico. Em alguns aspectos, o efeito deestabilização de humor trata diretamente os sintomas dodistúrbio psicótico, enquanto que em alguns aspectos oefeito de estabilização de humor melhora indiretamente aeficácia do tratamento mediante melhoramento daaquiescência do paciente.

Sem limitação a uma teoria especifica, ospresentes inventores acreditam que a adição de umanticonvulsivo com atividade de bloqueio de canal de sódioà terapia com antidepressivo ou antipsicótico tem certasvantagens fisiológicas e bioquímicas. Por exemplo, a adiçãode um anticonvulsivo, tal como zonisamida ou topiramato, àterapia com antidepressivo tem o efeito de melhorar certasatividades serotonérgicas associadas aos antipsicóticosatípicos. Além disso, a adição do anticonvulsivo alivia oganho de peso associado ao antagonismo de 5-HT2C. Alémdisso, combinações de um anticonvulsivo com atividade debloqueio de canal de sódio com um antipsicótico introduzefeitos sinergísticos por intermédio de eventosintracelulares/regulação de canal iônico em sistemasmensageiros intracelulares de segundo/terceiro nivel (porexemplo, cAMP, cGMP, etc.), por sua vez, influenciando aexpressão da síntese de proteína mediada por gene/produçãode fatores tróficos, fluxo iônico para dentro e para forada célula e semelhantes.

Em algumas modalidades, antidepressivos úteis nascomposições podem incluir, mas não são limitados aos,inibidores seletivos de recaptação de serotonina (porexemplo, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina,citalopram e escitalopram), antidepressivos tricíclicos(por exemplo, imipramina, desipramina, trimipramina,nortriptilina, clomipramina, doxepina, amitriptilina,maprotilina, protriptilina, dotiapen e maprotilina),inibidores de MAO (por exemplo, fenelzina (por exemplo,Nardil®), tranilcipromina (por exemplo, Parnate®) ,isocarboxazida (por exemplo, Marplan®) e moclobemida (porexemplo, Auroxix®)) , inibidores de recaptação denorepinefrina (por exemplo, atomixetina, bupropiona,tionisoxetina e reboxetina), inibidores de recaptação dedopamina/norepinefrina mistos (por exemplo, bupropiona) ,nefazodona, mianserin setiptilina, viqualina trazodona,cianopramina e inibidores de captação de

serotonina/norepinefrina mistos, duloxetina (por exemplo,Cymbalta®), venlafaxina (por exemplo, Effexor®) e/oumirtazapina. Antidepressivos adicionais úteis nascomposições aqui reveladas são revelados nas PatentesUS 3.819.706 e 3.885.046, incorporadas aqui como referênciaintegralmente.

Em um aspecto preferido, o antidepressivocompreendendo o segundo ingrediente, em combinação com pelomenos um anticonvulsivo com atividade de bloqueio de canalde sódio, é a bupropiona. A bupropiona exerce seus efeitosantidepressivos por intermédio de um mecanismo dual deinibição de recaptação de norepinefrina e dopamina. Abupropiona tem um perfil farmacológico singular emcomparação com outros antidepressivos atualmente no mercadoem que a bupropiona não afeta a serotonina ou diretamente,receptores pós-sinápticos. As propriedades farmacológicassingulares da bupropiona permitem que ela seja usada notratamento da depressão e outros distúrbios de humor commínimos efeitos colaterais, tal como disfunção sexual,ganho de peso e sedação, que são prevalentes com o uso deoutros antidepressivos comumente prescritos. Além disso, ospresentes inventores mostraram que a bupropiona tem efeitossinergisticos com ambos, zonisamida e topiramato notratamento da obesidade. Desse modo, a combinação debupropiona com o anticonvulsivo com atividade de bloqueiode canal de sódio e agentes antipsicóticos das composiçõesaqui descritas é particularmente eficaz no tratamento dedistúrbios psicóticos em pacientes com peso excessivo ouobesos (por exemplo, tendo um IMC superior a 25). Embora ouso de bupropiona também seja preferido, os compostosrevelados nas patentes US 3.819.706 e 3.885.046 podem serusados, como podem também outros compostos que melhoram aatividade de norepinefrina e/ou dopamina por intermédio dainibição de captação ou outro mecanismo (por exemplo,Atomoxetine® ou Reboxetine®).

Em certas modalidades, o composto que melhora aatividade da norepinefrina e/ou dopamina por intermédio dainibição de captação ou outro mecanismo é um metabólito debupropiona. Os metabólitos de bupropiona adequados parainclusão nos métodos e composições aqui revelados incluemos eritro- e treo-aminoalcoóis de bupropiona, o eritro-aminodiol de bupropiona e metabólitos de morfolinol debupropiona. Em algumas modalidades, o metabólito debupropiona é (±)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol. Em algumas modalidades o metabólito é(-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol,enquanto que em outras modalidades, o metabólito é(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol.

Preferivelmente, o metabólito de bupropiona é (+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol, o qual éconhecido pelo seu nome comum de radafaxina.

Em algumas modalidades, o metabólito debupropiona é hidrocloreto de ( + )- (2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol. Esse metabólito é descrito naPatente US 6.274.579, expedida em 14 de agosto de 2001 paraMorgan et al., que é incorporada aqui integralmente comoreferência, incluindo quaisquer desenhos.

Em outro aspecto, são providas aqui composiçõesfarmacêuticas em que as composições aqui reveladascompreendem adicionalmente um carreador fisiologicamenteaceitável, diluente ou excipiente, ou uma combinação dosmesmos. Em algumas modalidades, o primeiro ingrediente e/ouo segundo ingrediente compreendem dois ou mais compostosunidos em conjunto por uma ligação química, tal como umaligação covalente, de modo que os dois ou mais compostos,compreendendo o primeiro e o segundo ingrediente, formampartes separadas da mesma molécula. A ligação química éselecionada preferivelmente de tal modo que após entrada nocorpo, a ligação é rompida, tal como por intermédio de açãoenzimática, hidrólise ácida, hidrólise básica ousemelhantes, e os dois compostos separados são entãoformados.

As composições farmacêuticas aqui descritas podemser administradas a um paciente humano per se, ou emcomposições farmacêuticas onde elas são misturadas comoutros ingredientes ativos, como na terapia combinada, oucarreadores ou excipiente(s) adequado(s). As técnicas paraformulação e administração dos compostos do presente pedidopodem ser encontradas em "Remington's PharmaceuticalSciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição,1990. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticasnão incluem uma combinação de olanzapina, zonisamida,valproato e bupropiona. Em outras modalidades, ascomposições farmacêuticas não incluem uma combinação derisperidona, zonisamida e paroxetina.

Vias de administração adequadas podem incluir,por exemplo, administração oral, retal, transmucosal ouintestinal; fornecimento parenteral, incluindointramuscular, subcutâneo, intravenoso, injeçõesintramedulares, assim como injeções intratecais,intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasaisou intraoculares.

Alternativamente, pode-se administrar o compostode uma forma local mais propriamente do que sistêmica, porexemplo, por intermédio de injeção do composto diretamentena área renal ou cardíaca, freqüentemente em uma formulaçãode liberação sustentada ou depósito. Além disso, pode-seadministrar a droga em um sistema de fornecimento de drogadirecionado a um alvo, por exemplo, em um lipossomarevestido com um anticorpo de tecido específico. Oslipossomas serão direcionados a um alvo e captadosseletivamente pelo órgão.

As composições farmacêuticas aqui reveladas podemser fabricadas de uma maneira que é em si conhecida, porexemplo, por intermédio de processos de misturação,dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação,emulsificação, encapsulação, retenção ou prensagem empastilha convencionais.

Composições farmacêuticas para uso de acordo comas modalidades aqui reveladas desse modo podem serformuladas de uma maneira convencional utilizando um oumais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendoexcipientes e auxiliares que facilitam o processamento doscompostos ativos nas preparações que podem ser usadasfarmaceuticamente. Formulação adequada depende da via deadministração escolhida. Qualquer uma das técnicas,carreadores e excipientes conhecidos podem ser usados comoadequados e como entendido na técnica; por exemplo, naRemington's Pharmaceutical Sciences, acima.

Para injeção, os agentes das composições aquireveladas podem ser formulados em soluções aquosas ouemulsões de lipidio, preferivelmente em tampõesfisiologicamente compatíveis, tal como solução de Hanks,solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica.Para administração transmucosa, penetrantes apropriadospara a barreira ser permeada são usados na formulação. Taispenetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

Para administração oral, os compostos podem serformulados prontamente mediante combinação dos compostosativos com carreadores farmaceuticamente aceitáveisconhecidos na técnica. Tais carreadores permitem que oscompostos aqui revelados sejam formulados como tabletes,pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes,pastas, suspensões e semelhantes, para injeção oral por umpaciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas parauso oral podem ser obtidas mediante mistura de um ou maisexcipientes sólidos com a combinação farmacêutica aquidescrita, opcionalmente moendo a mistura resultante eprocessando a mistura de grânulos, após adição deauxiliares adequados, se desejado, para se obter os núcleosde drágeas ou tabletes. Excipientes adequados, emparticular, são materiais de enchimento, tais comoaçúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol;preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido demilho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata,gelatina, goma tragacanto, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódioe/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes dedesintegração podem ser adicionados, tal comopolivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido alginico ouum seu sal tal como alginato de sódio.

Núcleos de drágeas são providos com revestimentosadequados. Para essa finalidade, soluções concentradas deaçúcar podem ser usadas, as quais podem conteropcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona,gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio,soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados oumisturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem seradicionados aos revestimentos de drágea ou tabletes paraidentificação ou para caracterizar diferentes combinaçõesde doses do composto ativo.

Preparações farmacêuticas que podem ser usadasoralmente incluem cápsulas encaixadas feitas de gelatina,assim como cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e umplastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulasde encaixar podem conter os ingredientes ativos em misturacom enchimento, tal como lactose, aglutinantes, tais comoamidos e/ou lubrificantes, tal como talco ou estearato demagnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulasmacias, os compostos ativos podem ser dissolvidos oususpensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos,parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Alémdisso, os estabilizantes podem ser adicionados. Além domais, as formulações das modalidades aqui reveladas podemser revestidas com polímeros entéricos. Todas asformulações para administração oral devem estar em dosagensadequadas para tal administração.

Para administração bucal, as composições podemassumir a forma de tabletes ou pastilhas formuladas demaneira convencional.

Para administração por inalação, os compostospara uso nas modalidades aqui reveladas podem serfornecidos convenientemente na forma de uma apresentação despray aerosol a partir de pacotes pressurizados ou umnebulizador, com o uso de um propulsor adequado, porexemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gásadequado. No caso de um aerosol pressurizado a unidade dedosagem pode ser determinada mediante provisão de umaválvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas ecartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inaladorou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura empó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactoseou amido.

Os compostos podem ser formulados paraadministração parenteral mediante injeção, por exemplo,mediante injeção de massa ou infusão continua. Formulaçõespara injeção podem ser apresentadas na forma de dosagemunitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes demúltiplas doses, com um conservante adicionado. Ascomposições podem assumir formas tais como suspensões,soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, epodem conter agentes de formulação tais como agentes desuspensão, de estabilização e/ou de dispersão.

Formulações farmacêuticas para administraçãoparenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos naforma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões doscompostos ativos podem ser preparadas como suspensões deinjeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículoslipofilicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleode sésamo ou ésteres de ácido graxo sintético, tal comooleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. Suspensõesde injeção aquosa podem conter substâncias as quaisaumentam a viscosidade da suspensão, tal comocarboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano.Opcionalmente, a suspensão também pode conterestabilizadores adequados ou agentes que aumentam asolubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode estarna forma em pó para constituição com um veículo adequado,por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.

Os compostos também podem ser formulados emcomposições retais, tais como supositórios ou enemas deretenção, por exemplo, contendo bases de supositórioconvencional, tal como manteiga de cacau ou outrosglicerídeos.

Além das formulações descritas anteriormente, oscompostos também podem ser formulados como uma preparaçãode depósito. Tais formulações de longa ação podem seradministradas mediante implante (por exemplo,

subcutaneamente ou intramuscularmente) ou mediante injeçãointramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos podemser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicosadequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleoaceitável) ou resinas de troca de íons ou como derivadosfracamente solúveis, por exemplo, um sal fracamentesolúvel.

Um carreador farmacêutico para os compostoshidrofóbicos revelados aqui pode ser um sistema de co-solvente compreendendo álcool benzílico, um tensoativo não-polar, um polímero orgânico miscível em água e uma faseaquosa. Um sistema de co-solvente comum usado é o sistemade co-solvente VPD, o qual é uma solução de 3% empeso/volume de álcool benzílico, 8% em peso/volume dotensoativo não-polar Polysorbate 80™ e 65% em peso/volumede polietilenoglicol 300, composto em volume em etanolabsoluto. Naturalmente, as proporções de um sistema de co-solvente podem ser variadas consideravelmente sem destruiras suas características de solubilidade e toxicidade. Alémdisso, a identidade dos componentes de co-solvente pode servariada: por exemplo, outros tensoativos não-polares debaixa toxicidade podem ser usados em vez do P0LYS0RBATE80™; o tamanho de fração do polietilenoglicol pode servariado; outros polímeros biocompatíveis podem substituir opolietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; eoutros açúcares ou polissacarídeos podem ser substitutospara dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de fornecimentopara compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem serempregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bemconhecidos de veículos ou carreadores de fornecimento paradrogas hidrofóbicas. Certos solventes orgânicos, tal comodimetilsulfóxido também podem ser empregados, emboranormalmente à custa de maior toxicidade. Adicionalmente, oscompostos podem ser fornecidos utilizando-se um sistema deliberação sustentada, tal como as matrizes semipermeáveisde polímeros hidrofóbicos, sólidos, contendo o agenteterapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foramestabelecidos e são bem conhecidos daqueles versados natécnica. Cápsulas de liberação sustentada, dependendo desua natureza química, podem liberar os compostos duranteumas poucas semanas até mais de 100 dias. Dependendo danatureza química e da estabilidade biológica do reagenteterapêutico, estratégias adicionais para estabilização deproteína podem ser empregadas.

Muitos dos compostos usados nas composiçõesfarmacêuticas aqui reveladas podem ser providos como saiscom contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Saisfarmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitosácidos, incluindo, mas não limitados a, ácido hidroclórico,sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico,etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventesaquosos ou outros solventes protônicos que são as formascorrespondentes livres de ácido ou base.

As composições farmacêuticas adequadas para usonas modalidades aqui reveladas incluem composições onde osingredientes ativos são contidos em uma quantidade eficazpara se obter sua finalidade pretendida. Maisespecificamente, uma quantidade terapeuticamente eficazsignifica uma quantidade de composto eficaz para prevenir,aliviar ou melhorar os sintomas de doença ou prolongar asobrevivência do sujeito sendo tratado. A determinação deuma quantidade terapeuticamente eficaz está bem abrangidapela capacidade daqueles versados na técnica, especialmenteà luz da revelação detalhada aqui provida.

A formulação exata, via de administração edosagem para as composições farmacêuticas aqui reveladaspodem ser escolhidas pelo médico do indivíduo emdecorrência da condição do paciente. (Vide, por exemplo,Fingi et al. 1975, em "The Pharmacological Basis ofTherapeutics", Ch. 1 ρ. 1). Tipicamente, a faixa de dosagemda composição administrada ao paciente pode ser deaproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg do peso corpóreo dopaciente. A dosagem pode ser uma única dose ou uma série deduas ou mais doses fornecidas durante um ou mais dias,conforme for necessitado pelo paciente. Observe que paraquase todos os compostos específicos mencionados napresente revelação, dosagens humanas para tratamento depelo menos certa condição foram estabelecidas. Desse modo,na maioria dos casos, as modalidades aqui reveladasutilizarão aquelas mesmas dosagens, ou dosagens que estãoentre aproximadamente 0,1% e 500%, mais preferivelmenteentre aproximadamente 25% e 250% da dosagem humanaestabelecida. Onde nenhuma dosagem humana é estabelecida,como será o caso para os compostos farmacêuticosrecentemente descobertos, uma dosagem humana adequada podeser inferida a partir dos valores ED50 ou ID50, ou outrosvalores apropriados derivados de estudos in vitro ou invivo, conforme qualificado pelos estudos de toxicidade eestudos de eficácia em animais.

Embora a dosagem exata seja determinada em umabase de droga por droga, na maioria dos casos, algumasgeneralizações com relação à dosagem podem ser feitas. 0regime de dosagem diária para um paciente humano adultopode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,1 mg e 500 mg,pref erivelmente entre 1 mg e 250 mg, por exemplo, de 5 a200 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscularde entre 0,01 mg e 100 mg, pref erivelmente entre 0,1 mg e600 mg, por exemplo, 1 a 40 mg das composiçõesfarmacêuticas aqui reveladas ou um seu salfarmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, acomposição sendo administrada de 1 a 4 vezes por dia.Alternativamente, as composições aqui reveladas podem seradministradas mediante infusão intravenosa contínua,pref erivelmente em uma dose de até 400 mg por dia. Dessemodo, a dosagem diária total para administração oral estarána faixa de 1 a 2000 mg e a dosagem diária total paraadministração parenteral estará na faixa de 0,1 a 400 mg.Adequadamente os compostos serão administrados por umperíodo de terapia continua, por exemplo, por uma semana oumais ou por meses ou anos.

Por exemplo, em algumas modalidades, a faixa dedosagens para zonisamida, para uma dose oral, está na faixade aproximadamente 25 a aproximadamente 800 mg por dia.Pref erivelmente, a dose é de aproximadamente 100 mg a600 mg por dia, mais pref erivelmente de aproximadamente200 mg a 400 mg por dia. Em ainda outras modalidades, adosagem é de 25 mg por dia, 50 mg por dia ou 100 mg pordia. A faixa de dosagens diárias para topiramato pode serde aproximadamente 25 mg a 1600 mg, pref erivelmente deaproximadamente 50 mg a 600 mg, e mais pref erivelmente deaproximadamente 100 mg a 400 mg. A faixa de dosagensdiárias para bupropiona pode ser de aproximadamente 25 mg a600 mg, preferivelmente de aproximadamente 50 mg ouaproximadamente 150 mg a 450 mg. As doses acima geralmentesão fornecidas uma vez por dia ou divididas (por exemplo,igualmente) em múltiplas doses. Quando zonisamida outopiramato são usados em combinação com bupropiona, arelação de zonisamida ou topiramato para bupropiona podevariar, por exemplo, de aproximadamente 2:1 a 1:2. Asfaixas acima são fornecidas como exemplos não-limitadores,e pode ser necessário em algumas modalidades utilizar dosesfora das faixas mencionadas.

Em outros exemplos, o regime de dosagem diáriado agente antipsicótico risperidona para um paciente humanoadulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 0,1 mge 10 mg, preferivelmente entre 1 mg e 5 mg, das composiçõesfarmacêuticas reveladas aqui, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, acomposição sendo administrada de 1 a 4 vezes por dia (porexemplo, em doses igualmente divididas). Adequadamente,risperidona é administrada por um período de terapiacontinua, por exemplo, por várias semanas ou mais oudurante meses ou anos. Em ainda outro exemplo, o regime dedosagem diária do antipsicótico olanzapina para um pacientehumano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 2,5 mg e 50 mg, dascomposições farmacêuticas aqui reveladas, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, acomposição sendo administrada de 1 a 4 vezes por dia (porexemplo, em doses igualmente divididas). Olanzapina podeser administrada em uma dose de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mgou 20 mg ou superior. Adequadamente, a olanzapina éadministrada por um período de terapia contínua, porexemplo, durante várias semanas ou mais ou durante meses ouanos. As faixas mencionadas acima são fornecidas comoexemplos não-limitadores e pode ser necessário em algumasmodalidades usar doses fora das faixas mencionadas.

Como um exemplo adicional, quando a olanzapina éadministrada em combinação com zonisamida, formas dedosagem preferidas são de 5 mg de olanzapina/60 mg dezonisamida, e 10 mg de olanzapina/120 mg de zonisamida,geralmente com uma relação de olanzapina/zonisamida de1:12. Para uma mistura de risperidona e zonisamida, formasde dosagem preferidas são 0,5 mg de risperidona/30 mg dezonisamida, 1 mg de risperidona/60 mg de zonisamida, e 2 mgde risperidona/120 mg de zonisamida com uma relação derisperidona/zonisamida de 1:60. Como ainda outro exemplo, afaixa de dosagens diárias para ziprasidona, para uma doseoral, está compreendida na faixa de aproximadamente 20 mg aaproximadamente 100 mg por dia. Em algumas modalidades,quando a ziprasidona é administrada em combinação comzonisamida, formas de dosagem preferidas são de 20 mg deziprasidona/60 mg de zonisamida e 40 mg de ziprasidona/120 mg de zonisamida. Contudo, as faixas acima sãofornecidas como exemplos não-limitadores e pode sernecessário em algumas modalidades utilizar doses fora dasfaixas mencionadas.

Quantidades de dosagem e intervalos para ascomposições aqui reveladas podem ser ajustadasindividualmente para prover níveis de plasma da fraçãoativa que são suficientes para manter os efeitos demodulação ou concentração eficaz mínima (CEM). A CEMvariará para cada composto, mas pode ser estimada a partirde dados in vitro. As dosagens necessárias para se obter aCEM dependerão de características individuais e da via deadministração. Contudo, ensaios ou bioensaios em HPLC podemser usados para determinar as concentrações de plasma.

Intervalos de dosagem também podem serdeterminados utilizando valor de CEM. As composições devemser administradas utilizando um regime que mantém os níveisde plasma acima da CEM por 10-90% do tempo, preferivelmenteentre 30-90% e mais preferivelmente entre 50-90%.

Em casos de administração local ou captaçãoseletiva, a concentração local eficaz da droga pode não serrelacionada à concentração de plasma.

A quantidade da composição administrada,evidentemente, dependerá do indivíduo sendo tratado, dopeso do indivíduo, da gravidade da sofrimento, da forma deadministração e da avaliação do médico que prescreve.

As composições, se desejado, podem serapresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador quepode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendoo ingrediente ativo. O pacote, por exemplo, podecompreender folha metálica ou plástica, tal como umaembalagem de bolhas. A embalagem ou o dispositivodispensador pode ser acompanhado por instruções paraadministração. A embalagem ou dispensador também pode seracompanhado de um aviso associado ao recipiente na formaprescrita por uma agência governamental regulando afabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujoaviso reflete a aprovação da agência da forma da droga paraadministração humana ou veterinária. Tal aviso, porexemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela Food and DrugAdministration dos Estados Unidos para prescrição de drogasou o inserto de produto aprovado. Composições compreendendoum composto aqui revelado formuladas em um carreadorfarmacêutico compatível também podem ser preparadas,colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas paratratamento de uma condição indicada.

Em outro aspecto, são providos aqui métodos detratamento de um distúrbio psicótico compreendendoidentificar um paciente sofrendo de um distúrbio psicóticoe administrar ao paciente um primeiro ingrediente e umsegundo ingrediente, em que o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente são como descrito acima. Como descritoacima, a combinação do primeiro e do segundo ingredientetem uma eficácia aperfeiçoada no tratamento de distúrbiospsicóticos e/ou seus sintomas associados. Em algumasmodalidades, o primeiro ingrediente exerce um efeitosinergístico com o segundo ingrediente com relação aotratamento de um distúrbio psicótico e/ou sintomasrelacionados ao distúrbio psicótico.

Em outro aspecto, são providos aqui métodos deaperfeiçoar a eficácia de um curso de tratamento existentecom um ou mais agentes antipsicóticos, compreendendoidentificar um paciente sendo submetido a tratamentocontínuo com pelo menos um agente antipsicótico, eadministrar ao paciente, além do curso de tratamentoexistente, o segundo ingrediente, conforme descrito acima.

Em outro aspecto, são providos aqui métodos detratar um distúrbio psicótico em um paciente com excesso depeso ou obeso compreendendo identificar um paciente com umIMC maior do que 25, e administrar ao paciente um primeiroingrediente e um segundo ingrediente, em que o primeiroingrediente e o segundo ingrediente são conforme descritoacima. Em outras modalidades, o indivíduo tem um IMCsuperior a 30. Em ainda outras modalidades, o indivíduo temum IMC superior a 40. Em outros aspectos, os métodosenvolvem o tratamento de indivíduos sofrendo de distúrbiospsicóticos independente do índice de massa corpórea.

Em outro aspecto, são providos aqui métodos paratratar um ou mais sintomas associados a um distúrbiopsicótico, compreendendo identificar um paciente sofrendode um distúrbio psicótico associado a um ou mais sintomas,precisando de tratamento, e administrar ao paciente umprimeiro ingrediente e um segundo ingrediente, em que oprimeiro ingrediente e o segundo ingrediente são conformedescrito acima.

Em outro aspecto, são providos aqui métodos deestabilizar o humor de um paciente sofrendo de um distúrbiopsicótico, compreendendo identificar um paciente sofrendode um distúrbio psicótico precisando de estabilização dehumor, e administrar ao paciente um primeiro ingrediente eum segundo ingrediente, em que o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente são conforme descrito acima.

Em várias modalidades, o distúrbio psicótico dosmétodos acima é selecionado do grupo consistindo emdistúrbios bipolares, esquizofrenia, personalidadelimítrofe, distúrbios de personalidadeesquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbio delirante,psicose reativa breve, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, depressão maior psicótica, psicosedevido ao abuso de substâncias, psicose associada adistúrbios de desenvolvimento e psicoses associadas acondições médicas, por exemplo, demência, delírio, retardomental, etc.

Em um aspecto adicional, são providos aquimétodos de aperfeiçoar os resultados gerais de saúde,diminuindo as taxas de morbidez (por exemplo, através deuma redução no índice de suicídios, um resultadofreqüentemente associado à psicose, distúrbio de humor ouuma interação de ambos) ou diminuição das taxas demortalidade em pacientes sofrendo de distúrbios psicóticos,sintomas associados aos distúrbios psicóticos e/ou efeitoscolaterais associados ao tratamento de um distúrbiopsicótico. Efeitos gerais na saúde são determinados porvários meios na técnica. Por exemplo, aperfeiçoamentos emtaxas de morbidez e/ou de mortalidade, aperfeiçoamentos naspercepções gerais do paciente, aperfeiçoamentos naqualidade de vida, aperfeiçoamentos no nível de conforto nofim da vida, e semelhantes, são considerados quando efeitosgerais na saúde são determinados. A taxa de mortalidade é onúmero de pacientes que morrem enquanto sendo submetidos aum tratamento específico por um período de tempo emcomparação com o número total de pacientes sendo submetidosao mesmo tratamento ou tratamento similar pelo mesmoperíodo de tempo. Taxas de morbidez são determinadasutilizando diversos critérios, tal como a freqüência depermanências no hospital, a duração das permanências nohospital, a freqüência de visitas ao consultório médico, adosagem do medicamento sendo administrado e semelhantes.

Em várias modalidades, o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente são administrados mais ou menossimultaneamente. Em outras modalidades, o primeiroingrediente é administrado antes do segundo ingrediente. Emainda outras modalidades, o primeiro ingrediente éadministrado subseqüente ao segundo ingrediente. Em certasmodalidades, o primeiro ingrediente e o segundo ingredientesão administrados individualmente. Em algumas modalidades,o primeiro ingrediente e o segundo ingrediente estão emcomposições administráveis separadas, mas o paciente éorientado a tomar as composições separadas quase quesimultaneamente, isto é, uma pílula é tomada logo após aoutra ou uma injeção de um composto é aplicada logo após ainjeção de outro composto, etc. Em outras modalidades, aetapa de administrar compreende administrar quer seja oprimeiro ingrediente ou o segundo ingrediente em primeirolugar e então administrar o outro ingrediente. Nessasmodalidades, pode ser administrada ao paciente umacomposição compreendendo um dos ingredientes e então emalgum momento, por exemplo, dentro de poucos minutos ou depoucas horas decorridas, ser administrada outra composiçãocompreendendo o outro dos ingredientes. Também sãoincluídas nessas modalidades aquelas nas quais o pacienterecebe uma composição compreendendo um dos ingredientes emuma base rotineira ou contínua enquanto recebendo umacomposição compreendendo outro ingrediente ocasionalmente.Em modalidades adicionais, o paciente pode receber ambos osingredientes em uma base rotineira ou contínua, tal comouma infusão contínua do composto através de uma linha IV.

Em outras modalidades, o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente estão na mesma composiçãoadministrável, isto é, um único tablete, pílula ou cápsula,ou uma única solução para injeção intravenosa, ou uma únicasolução bebível, ou uma única formulação em drágea ouemplastro, contendo ambos os compostos. Em algumasmodalidades, o primeiro ingrediente e o segundoingredientes são ligados covalentemente um ao outro de talmodo que eles formam uma única entidade química. A únicaentidade química é então digerida e metabolizada, tal comomediante ação enzimática, hidrólise ácida, hidrólise básicaou semelhantes, em duas entidades químicas separadasfisiologicamente ativas uma das quais é o primeiroingrediente e a outra das quais é o segundo ingrediente.Vantajosamente, a combinação do primeiro ingrediente e dosegundo ingrediente na mesma composição administrávelmelhora a eficácia das composições e métodos revelados aquimediante aperfeiçoamento da aquiescência do paciente.

Em certas modalidades, o paciente pode ser ummamífero. O mamífero pode ser selecionado do grupoconsistindo em camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, primatas, taiscomo macacos, chimpanzés e símios, e humanos. Em algumasmodalidades, o paciente é um humano.

As composições e os métodos aqui revelados sãoaplicáveis a qualquer distúrbio psicótico submisso aotratamento, incluindo, mas não limitado a, esquizofrenia,distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme,distúrbio de personalidade limítrofe, distúrbio delirante,psicose reativa breve, distúrbio bipolar, depressãoclínica, depressão maior psicótica, psicose devido ao abusode substâncias e psicoses associadas a condições médicas,por exemplo, demência senil, demência de Alzheimer,delírio, etc.

Algiimas Modalidades da Invenção

Algumas das modalidades da presente invenção sãocomo a seguir:

Na primeira modalidade, a invenção se refere auma composição para tratar um distúrbio psicóticocompreendendo um primeiro ingrediente e um segundoingrediente, em que o primeiro ingrediente compreende pelomenos um agente antipsicótico e o segundo ingredientecompreende pelo menos um anticonvulsivo. Preferivelmente, acomposição não inclui uma combinação de olanzapina,zonisamida, valproato e bupropiona. Preferivelmente, acomposição não inclui uma combinação de risperidona,zonisamida e paroxetina.

Na segunda modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umagente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo emclorpromazina, flufenazina, haloperidol, molindona,tiotixeno, tioridazina, trifluoperazina e loxapina.

Na terceira modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umagente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo emolanzapina (por exemplo, Zyprexa®), risperidona (porexemplo, Risperdal®), quetiapina (por exemplo, Seroquel®),ziprasidona (por exemplo, Geodon®), aripiprazol (porexemplo, Abilify®) e sertindol (por exemplo, Serdolect®).

Na quarta modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umagente antipsicótico é risperidona.

Na quinta modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umagente antipsicótico é olanzapina.

Na sexta modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umagente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo emlitio, valproato, carbamezepina, oxicarbamezepina,lamotrogina, tiagabina e benzodiazepinas.

Na sétima modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umanticonvulsivo compreende um composto da Fórmula estrutural(I) conforme descrito acima.

Na oitava modalidade, a invenção se refere àcomposição da sétima modalidade, em que o composto daFórmula estrutural (I) é zonisamida.

Na nona modalidade, a invenção se refere àcomposição da primeira modalidade, em que o pelo menos umanticonvulsivo compreende um composto da Fórmula estrutural(II) conforme descrito acima.

Na décima modalidade, a invenção se refere àcomposição da nona modalidade, em que o composto da Fórmulaestrutural (II) é topiramato.

Na décima primeira modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que o pelomenos um anticonvulsivo é selecionado do grupo consistindoem zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam,clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoina,fenitoina, carbamazepina, valproato, felbamato,levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida eetosuximida.

Na décima segunda modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que o pelomenos um anticonvulsivo é um anticonvulsivo promotor deperda de peso selecionado do grupo consistindo em compostosda Fórmula estrutural (I), zonisamida, compostos da Fórmulaestrutural (II), topiramato, nembutal, lorazepam,clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina,fosfenitoina, fenitoina, carbamazepina, valproato,felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina,metsuximida e etosuximida.

Na décima terceira modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que osegundo ingrediente compreende adicionalmente umantidepressivo.

Na décima quarta modalidade, a invenção se refereà composição da décima terceira modalidade, em que oantidepressivo é um inibidor seletivo de recaptação deserotonina.

Na décima quinta modalidade, a invenção se refereà composição da décima quarta modalidade, em que o inibidorseletivo de recaptação de serotonina é selecionado do grupoconsistindo em fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,paroxetina, citalopram e escitalopram.

Na décima sexta modalidade, a invenção se refereà composição da décima terceira modalidade, em que oantidepressivo é um antidepressivo triciclico.

Na décima sétima modalidade, a invenção se refereà composição da décima sexta modalidade, em que oantidepressivo triciclico é selecionado do grupoconsistindo em imipramina, desipramina, trimipramina,nortriptilina, clomipramina, doxepina, amitriptilina,maprotilina, protriptilina, dotiapen e maprotilina.

Na décima oitava modalidade, a invenção se refereà composição da décima terceira modalidade, em que oantidepressivo é um inibidor da ΜΑΟ.

Na décima nona modalidade, a invenção se refere àcomposição da décima oitava modalidade, em que o inibidorda MAO é selecionado do grupo consistindo em fenelzina (porexemplo, Nardil®), tranilcipromina (por exemplo, Parnate®),isocarboxazid (por exemplo, Marplan®) e moclobemida (porexemplo, Aurorix®).

Na vigésima modalidade, a invenção se refere àcomposição da décima terceira modalidade, em que oantidepressivo é selecionado do grupo consistindo emduloxetina, venlafaxina, nefazodona, mianserinasetiptilina, viqualina trazodona, cianopramina emirtazapina.

Na vigésima primeira modalidade, a invenção serefere à composição da décima terceira modalidade, em que oantidepressivo é um composto que aperfeiçoa a atividade danorepinefrina e/ou dopamina.

Na vigésima segunda modalidade, a invenção serefere à composição da vigésima primeira modalidade, em queo composto que aperfeiçoa a atividade da norepinefrina e/oudopamina é selecionado do grupo consistindo em atomoxetina,bupropiona, tionisoxetina e reboxetina.

Na vigésima terceira modalidade, a invenção serefere à composição da vigésima segunda modalidade, em queo composto que aperfeiçoa atividade da norepinefrina e/oudopamina é bupropiona.

Na vigésima quarta modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é risperidona e o segundo ingredienteé zonisamida.

Na vigésima quinta modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é risperidona e o segundo ingredienteé topiramato.

Na vigésima sexta modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é olanzapina e o segundo ingrediente ézonisamida.

Na vigésima sétima modalidade, a invenção serefere à composição da primeira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é olanzapina e o segundo ingrediente étopiramato.

Na vigésima oitava modalidade, a invenção serefere à composição da décima terceira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é risperidona, o segundo ingrediente ézonisamida e o antidepressivo é bupropiona.

Na vigésima nona modalidade, a invenção se refereà composição da décima terceira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é risperidona, o segundo ingrediente étopiramato e o antidepressivo é bupropiona.

Na trigésima modalidade, a invenção se refere àcomposição da décima terceira modalidade, em que o primeiroingrediente é olanzapina, o segundo ingrediente ézonisamida e o antidepressivo é bupropiona.

Na trigésima primeira modalidade, a invenção serefere à composição da décima terceira modalidade, em que oprimeiro ingrediente é olanzapina, o segundo ingrediente étopiramato e o antidepressivo é bupropiona.

Na trigésima segunda modalidade, a invenção serefere a um método de tratar um distúrbio psicóticocompreendendo administrar a um paciente precisando detratamento, um primeiro ingrediente e um segundoingrediente, em que o primeiro ingrediente compreende pelomenos um agente antipsicótico e o segundo ingredientecompreende pelo menos um anticonvulsivo. Preferivelmente,olanzapina, zonisamida, valproato e bupropiona não sãoadministrados simultaneamente ao paciente. Preferivelmente,risperidona, zonisamida e paroxetina não são administradossimultaneamente ao paciente.

Na trigésima terceira modalidade, a invenção serefere a um método de minimizar um ou mais efeitoscolaterais associados à administração de um agenteantipsicótico para o tratamento de um distúrbio psicótico,compreendendo administrar a um paciente precisando detratamento, um primeiro ingrediente e um segundoingrediente, em que o primeiro ingrediente compreende pelomenos um agente antipsicótico e o segundo ingredientecompreende pelo menos um anticonvulsivo. Preferivelmente,olanzapina, zonisamida, valproato e bupropiona não sãoadministrados simultaneamente ao paciente. Preferivelmente,risperidona, zonisamida e paroxetina não são administradossimultaneamente ao paciente.

Na trigésima quarta modalidade, a invenção serefere a um método de estabilizar o humor de um pacientesofrendo de um distúrbio psicótico compreendendoidentificar um paciente sofrendo de um distúrbio psicóticoque está precisando de estabilização de humor e administrarao paciente um primeiro ingrediente e segundo ingrediente,em que o primeiro ingrediente compreende pelo menos umagente antipsicótico e o segundo ingrediente compreendepelo menos um anticonvulsivo. Preferivelmente, olanzapina,zonisamida, valproato e bupropiona não são administradossimultaneamente ao paciente. Preferivelmente, risperidona,zonisamida e paroxetina não são administradossimultaneamente ao paciente.

Na trigésima quinta modalidade, a invenção serefere a um método de aperfeiçoar a eficácia de um cursoexistente de tratamento com um agente antipsicóticocompreendendo identificar um paciente recebendo tratamentocontinuo com um agente antipsicótico e administrar aopaciente, além do agente antipsicótico sendo administradoem uma base continua, que compreende o primeiroingrediente, um segundo ingrediente compreendendo pelomenos um anticonvulsivo, em que o primeiro ingredientecompreende pelo menos um agente antipsicótico e o segundoingrediente compreende pelo menos um anticonvulsivo.Preferivelmente, olanzapina, zonisamida, valproato ebupropiona não são administrados simultaneamente aopaciente. Preferivelmente, risperidona, zonisamida eparoxetina não são administrados simultaneamente ao paciente.

Na trigésima sexta modalidade, a invenção serefere ao método de tratar um ou mais sintomas associados aum distúrbio psicótico, compreendendo administrar a umpaciente precisando de tratamento, um primeiro ingredientee um segundo ingrediente, em que o primeiro ingredientecompreende pelo menos um agente antipsicótico e o segundoingrediente compreende pelo menos um anticonvulsivo.Preferivelmente, olanzapina, zonisamida, valproato ebupropiona não são administrados simultaneamente aopaciente. Preferivelmente, risperidona, zonisamida eparoxetina não são administrados simultaneamente aopaciente.

Na trigésima sétima modalidade, a invenção serefere ao método da trigésima sexta modalidade, em que o umou mais sintomas associados a um distúrbio psicótico sãoselecionados do grupo consistindo em alucinações, delírios,mania, hipomania, agressão, paranóia, perturbações napercepção auditiva ou visual, confusão, ataxia, distúrbiosde humor, possibilidade de suicídio e depressão.

Na trigésima oitava modalidade, a invenção serefere a qualquer um dos métodos de qualquer uma datrigésima segunda à trigésima sétima modalidades, em que odistúrbio psicótico é selecionado do grupo consistindo emesquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, distúrbio de personalidade limítrofe,distúrbio delirante, psicose reativa breve, distúrbiobipolar, depressão clínica, depressão maior psicótica,psicose devido ao abuso de substâncias e psicosesassociadas a condições médicas (por exemplo, demênciasenil, demência de Alzheimer e delírio).

Na trigésima nona modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àtrigésima oitava modalidade, em que o paciente tem um IMCsuperior a 25.

Na quadragésima modalidade, a invenção se refereaos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àtrigésima oitava modalidades, em que o paciente tem um IMCsuperior a 30.

Na quadragésima primeira modalidade, a invençãose refere aos métodos de qualquer uma da trigésima segundaà quadragésima modalidade, em que o primeiro ingrediente eo segundo ingrediente são administrados substancialmente deforma simultânea.

Na quadragésima segunda modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima modalidade, em que o primeiro ingrediente éadministrado antes do segundo ingrediente.

Na quadragésima terceira modalidade, a invenção srefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima modalidade, em que o segundo ingrediente éadministrado antes do primeiro ingrediente.

Na quadragésima quarta modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima primeira modalidade, em que o primeiroingrediente e o segundo ingrediente são administrados comoqualquer uma das composições da primeira à trigésimaprimeira modalidade.

Na quadragésima quinta modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima terceira modalidade, em que o primeiroingrediente é como definido nas composições de qualquer umada segunda à sexta modalidade.

Na quadragésima sexta modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima terceira modalidade, em que o segundoingrediente é conforme definido nas composições de qualqueruma da sétima à vigésima terceira modalidade.

Na quadragésima sétima modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima terceira modalidade, em que o primeiro e osegundo ingredientes são conforme definido nas composiçõesde qualquer uma da vigésima quarta à trigésima primeiramodalidade.

Na quadragésima oitava modalidade, a invenção serefere aos métodos de qualquer uma da trigésima segunda àquadragésima sétima modalidade, em que os níveis deconcentração de plasma do primeiro e do segundoingredientes acompanham um perfil de tempo similar.

Exemplos

Os exemplos abaixo são não-limitadores e sãomeramente representativos de diversos aspectos da invenção.

O córtex pré-frontal no cérebro está implicado emdistúrbios psicológicos incluindo esquizofrenia e distúrbiobipolar. Similarmente, o hipotálamo está implicado emdistúrbios do humor. Compostos de monoamina incluemdopamina, serotonina e norepinefrina, e dopamina sãoconsiderados como tendo uma função crucial em estímulo,emoção e cognição. Drogas que modificam a síntese e a taxade liberação de monoaminas, assim como seus efeitos sobreos tecidos visados, são usadas para tratar distúrbiospsiquiátricos, tais como ansiedade, depressão eesquizofrenia. Como exemplo, antipsicóticos atípicos, talcomo olanzapina, aumentam a liberação de dopamina enorepineferina e tem efeitos positivos no tratamento dedistúrbios psicológicos. Antagonismo de serotonina é outrapropriedade dos antipsicóticos atípicos. Outras drogas,tais como inibidores de recaptação de serotonina einibidores de monoamina oxidase, que resultam em aumentosefetivos na concentração de monoaminas no cérebro sãocorrelacionadas aos efeitos positivos sobre distúrbiospsicológicos (por exemplo, melhora do humor, melhora nodesempenho cognitivo, redução na impulsividade).Os Exemplos 1-4 abaixo descrevem experimentos paradeterminar a concentração in vivo de monoaminas (serotonina(5HT-2), dopamina (DA) e norepinefrina (NE)) tanto no córtexpré-frontal mediai como no hipotálamo após tratamento comvárias combinações de antipsicóticos e anticonvulsivos comouma medida da eficácia do regime de tratamento. Os Exemplos5-8 descrevem protocolos para uso de diversas combinações deantipsicóticos e anticonvulsivos. 0 Exemplo 9 descreve otratamento de indivíduos obesos com quaisquer dos protocolosexemplificados nos Exemplos 5-8.

O Exemplo 1 abaixo descreve os procedimentos paraimplantar cânulas guia e/ou sondas de microdiálise do cérebroem roedores para realizar experimentos de microdiálise.

Exemplo 1: Implante de cânulas guia e/ou sondas demicrodiálise do cérebro em ratos machos adultos62 ratos machos Sprague-Dawley adultos (Harland,Indianapolis) pesando 300-350 g foram usados nos seguintesestudos. Os ratos foram deixados em quarentena por pelo menoscinco dias em alojamento de grupo. Após o procedimento dequarentena, os ratos foram mantidos em gaiolas individuais.Para implantação cirúrgica com guias intracerebrais, as guiasforam inseridas diretamente acima tanto do hipotálamo (HT)(31 ratos), quanto no córtex pré-frontal mediai (mPFC) (31ratos). Coordenadas estereotáxicas (Paxinos e Watson, 1986)providas abaixo foram usadas para posicionar as cânulas guiae/ou sondas:

<table>table see original document page 53</column></row><table>Os animais foram anestesiados conforme utilizaçãode procedimentos padrão. A cabeça de cada animal foiraspada a partir da frente dos olhos até a parte posteriordo crânio. As áreas raspadas foram desinfetadas e osanimais foram colocados em barras de aba de armaçãoestereotáxica. 0 animal foi alinhado com a barra incisiva.O escalpo do animal foi cortado com uma lâmina de bisturiafiada n° 15. Se o osso começou a sangrar, cera de osso foiaplicada na incisão. Tecido periosteal foi limpo a partirdo crânio para os sulcos laterais com um chumaço dealgodão, e pinças foram usadas para tirar a pele docaminho. A sonda ou guia foi colocada na pinça, de tal modoque a cânula de saida inclinada da sonda de microdiálisefoi inclinada em direção ao rabo do animal. As coordenadasvisadas foram calculadas, e esse ponto foi marcado no crânio.

Dois furos em ossos opostos do crânio foramperfurados para parafusos de fixação de osso e parafusos derosca. A dura foi virada com um objeto pontudo afiado. Ascânulas de guia foram colocadas no ponto zerodorsal/ventral. As cânulas de guia foram abaixadas de formaestereotáxicas para dentro do cérebro a partir do pontodorsal/ventral até o alvo de sonda relativo dorsal/ventral.Utilizando material acrílico dentário, as cânulas foramcimentadas nos parafusos de fixação de osso. 0 cimento foideixado endurecer e o roedor foi retirado da armaçãoestereotáxica. Os aspectos, craniano e caudal, da incisãoforam suturados.

Deixou-se que os animais se recuperassem por trêsa cinco dias. Estiletes nos guias foram substituídos comsondas de diálise na noite anterior ao estudo para permitiraclimatação do animal e para restabelecer a integridade dabarreira cerebral sangüínea. Para serem aceitos para osestudos nos exemplos seguintes, os ratos tiveram que estardentro de 7% do peso pré-cirúrgico, não mostrar sinais dedoença clinica, e exibir consumo normal de água e alimento.Os ratos foram pesados pré-cirurgia, a cada 1-2 dias pós-cirurgia até o momento da microdiálise e depois da morte.

O exemplo a seguir detalha o protocolo demicrodiálise usado nos estados descritos nos Exemplos 3 e 4.

Exemplo 2: Estudo de microdiálise

Sondas de microdiálise usadas nos experimentosdescritos abaixo foram primeiramente embebidas em um meiode perfusão Ringer padrão por 30 minutos. Tubos de entradae de saida foram conectados a cada sonda utilizandoconectores flangeados. 0 tubo de saida foi conectado a umcoletor de fração, e o de entrada foi conectado a um guiade seringa Empris. As sondas foram imersas em soluçãofresca de Ringer e lavadas com meio de perfusão de Ringerem uma taxa de 2μΙι/τηϊη por 1 hora. A sonda foi entãotransferida para o guia intracerebral no crânio do rato..

As seguintes formulações foram usadas paraadministração nos experimentos de microdiálise descritos abaixo.

Olanzapina foi administrada aos ratos em umaconcentração final de 1 mg/kg de forma intraperitoneal.

2.1 mL de água foram adicionados a um frasco único deZYPREXA® (contendo 11,0 mg de olanzapina na forma em pó), eo frasco foi girado até que o conteúdo se dissolveu. Águafoi adicionada para se obter uma concentração final de0,3 mg/mL.

Ziprasidona foi administrada aos ratos em umaconcentração final de 3 mg/kg de forma intraperitoneal.

1.2 mL de água foram adicionados a um frasco único deGE0D0N® (contendo 20 mg de ziprasidona e 4,7 mg de ácidometanossulfônico solubilizado por 294 mg de sulfobutileterb-ciclodextrina de sódio) . Água foi adicionada para seobter uma concentração final de 3 mg/mL de ziprasidona.

Zonisamida foi administrada aos ratos em umaconcentração final de 25 mg/kg de forma intraperitoneal emum veiculo de 13,4% de EtOH, 20,1% de propilenoglicol,66,5% de solução salina. Zonisamida foi dissolvida em DMSO.A zonisamida dissolvida foi combinada com a solução deveiculo que foi aquecida até 60-90 0C em uma concentraçãofinal de 100%. A concentração final de zonisamida foi de7,5 mg/ml. A solução de droga foi mantida a 37 0C antes dainjeção.

Os ratos foram divididos em dez grupos de teste.Cinco animais foram analisados para cada grupo de teste. Osgrupos de teste foram como a seguir:

1: Dose IP única de zonisamida; coleta dedialisados a partir do hipotálamo (n=5)

2. Dose IP única de zonisamida; coleta dedialisados a partir de mPFC (n=5)

3. Dose IP única de olanzapina, 1 mg/kg; coletade dialisados a partir do hipotálamo (n=5)

4. Dose IP única de olanzapina, 1 mg/kg; coletade dialisados a partir mPFC (n=5)

5. Dose IP única de ziprasidona, 3 mg/kg; coletade dialisados a partir do hipotálamo (n=5)

6. Dose IP única de ziprasidona, 3 mg/kg; coletade dialisados a partir de mPFC (n=5)

7. Dose IP única de zonisamida e olanzapina, emcombinação, 1 mg/kg; coleta de dialisados a partir dohipotálamo (n=5)

8. Dose IP única de zonisamida e olanzapina, emcombinação, 1 mg/kg; coleta de dialisados a partir de mPFC(n=5)

9. Dose IP única de zonisamida e ziprasidona, emcombinação, 3 mg/kg; coleta de dialisados a partir dohipotálamo (n=5)

10. Dose IP única de zonisamida e ziprasidona emcombinação, 3 mg/kg; coleta de dialisados a partir do mPFC(n=5)

Para os experimentos de microdiálise, a perfusãoconsistia em fornecimento de 2 μΐϋ/πιίη de solução estérilpadrão de Ringer em intervalos de 20 minutos. Volumes decoleta finais foram de 40 μί. Amostras de 30 μΐ, foramanalisadas para cada analito: DA, NE, SHT. 12 amostras depré-dose e 12 amostras de pós-dose foram coletadas a cada20 minutos para uma duração de 4 horas, ambas, pré-dose epós-dose. Seis amostras a partir das coletas de pré-dose ede pós-dose foram analisadas para norepinefrina. As seisamostras restantes a partir das coletas de pré-dose e depós-dose foram analisadas tanto para dopamina como paraserotonina.

As amostras foram esfriadas até -80 0Cimediatamente após coleta. As amostras foram analisadasutilizando-se cromatografia liquida com detecçãoeletroquímica utilizando técnicas convencionais. Vide, porexemplo, Huang, T., R. et al. (1994) New SepStik MicroboreColumns for Liquid Chromatography. Current Separations12(4): 191-195.

O exemplo a seguir demonstra que a combinação dezonisamida e ziprasidona afeta sinergisticamente os níveisde dopamina, norepinefrina e serotonina no cérebro.

Exemplo 3: A combinação de ziprasidona e zonisamidaproporciona um aumento inesperado em monoaminas dentro docérebro:

Os grupos de estudo 1, 2, 5, 6, 9 e 10,discutidos no Exemplo 2, foram usados para avaliar aeficácia da combinação de ziprasidona com zonisamida. Asconcentrações de cada composto são expressas como % delinha de base. Os números de linha de base foramdeterminados mediante cálculo da média da concentração docomposto de monoamina (isto é, 5-HT2, DA, NE) nos trêspontos temporais antes da adição da substância de teste(t=0). Os dados a partir dos experimentos são apresentadosnas Tabelas 1-6, abaixo. Cada ponto de dados representa amédia dos valores a partir dos 5 animais no grupo de estudo.<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>Os dados acima demonstram que a combinação dezonisamida e ziprasidona resulta em um aumento sinergisticona concentração de serotonina e dopamina no hipotálamo ecórtex pré-frontal mediai em comparação com qualquer um doscompostos isoladamente. Além disso, a combinação dezonisamida e ziprasidona causou um aumento sinergistico naconcentração de norepinefrina no córtex pré-frontal mediaicomparado com qualquer um dos compostos individualmente. Osdados também são apresentados na forma gráfica nas Figuras 1-6.

O exemplo a seguir demonstra que a combinação dezonisamida e olanzapina afeta sinergisticamente os níveisde dopamina, norepinefrina e serotonina no cérebro.Exemplo 4: A combinação de olanzapina e zonisamida provê umalimento inesperado em monoaminas dentro do cérebro:

Grupos de estudo 1, 2, 3, 4, 9 e 10, discutidosno Exemplo 2, foram usados para avaliar a eficácia dacombinação de olanzapina com zonisamida. As concentraçõesde cada composto são expressas como percentagem de linha debase conforme descrito no Exemplo 3. Os dados a partir dosexperimentos são apresentados nas Tabelas 7-12, abaixo.Cada ponto de dados representa a média dos valores a partirdos 5 animais no grupo de estudo.<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>Os dados acima demonstram que a combinação dezonisamida e olanzapina resulta em um aumento sinergisticona concentração de serotonina no hipotálamo e córtex pré-frontal mediai em comparação com qualquer um dos compostosisoladamente. Além disso, a combinação de zonisamida eziprasidona causou um aumento sinergistico na concentraçãode dopamina e norepinefrina no hipotálamo em comparação comqualquer um dos compostos isoladamente. Os dados também sãoapresentados na forma gráfica nas Figuras 1-6.

Os exemplos a seguir descrevem o uso de váriascombinações de antipsicóticos e anticonvulsivos para otratamento de indivíduos.

Exemplo 5: Uso de zonisamida com risperidona ou olanzapina:

Indivíduos tomando risperidona ou olanzapina, ouque estão para tomar risperidona ou olanzapina, queexperimentam efeitos colaterais, tal como ganho de peso,depressão ou outros distúrbios de humor, como resultado douso do agente antipsicótico, ou que são suscetíveis a taisefeitos colaterais como resultado do uso do agenteantipsicótico, são identificados. Cada indivíduo éinstruído a tomar um tablete de 25 mg de zonisamida em umabase diária, além da terapia com agentes antipsicótico.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses, com medição de sintomas indicativos da eficácia dotratamento do distúrbio psicótico subjacente e efeitoscolaterais relevantes. A dosagem é ajustada para minimizaros sintomas do distúrbio psicótico e efeitos colateraisadversos. No caso de ganho de peso, as dosagens sãotipicamente ajustadas de modo que o paciente perde peso emuma taxa de 10% do peso inicial a cada 6 meses. Contudo, ataxa de perda de peso de cada indivíduo pode ser ajustadapelo médico que faz o tratamento com base nas necessidadesespecíficas do indivíduo.A dosagem de zonisamida pode ser deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg por dia,geralmente dada uma vez por dia ou dividida (por exemplo,igualmente) em múltiplas doses. Preferivelmente, a dose éde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg por dia,mais preferivelmente, a dose é de aproximadamente 200 mg aaproximadamente 400 mg por dia. Os tabletes de zonisamidasão normalmente feitos e comercializados em doses de 25 mg,50 mg e 100 mg. Risperidona é ministrada em doses diáriasde entre aproximadamente 0,1 mg e 10 mg, preferivelmenteentre 1 mg e 5 mg, geralmente administrada uma vez por diaou dividida (por exemplo, igualmente) em múltiplas doses.Risperidona está geralmente disponível em unidades dedosagem oral de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg.Olanzapina é administrada em dosagens diárias entreaproximadamente 5 mg e 30 mg, preferivelmente entre 5 mg e15 mg, dada geralmente uma vez por dia ou dividida (porexemplo, igualmente) em múltiplas doses. Olanzapina estátipicamente disponível em doses de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg,15 mg ou 20 mg. Tabletes individuais ou combinações detabletes podem ser usados para se obter a dosagem desejada.Em alguns casos, pode ser necessário utilizar dosagens foradessas faixas.

Exemplo 6: Utilização de topiramato com risperidona ou

São identifiçados indivíduos tomando risperidonaou olanzapina, ou que estão para tomar ·risperidona ouolanzapina, que experimentaram efeitos colaterais, tal comoganho de peso, depressão ou outros distúrbios de humor,como resultado do uso do agente antipsicótico, ou que sãosuscetíveis a tais efeitos colaterais como resultado do usodo agente antipsicótico. Cada indivíduo é instruído a tomarum tablete de 25 mg de topiramato em uma base diária, alémda terapia com agente antipsicótico.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses, com a medição dos sintomas indicativos da eficáciado tratamento do distúrbio psicótico subjacente e efeitoscolaterais relevantes. A dosagem é ajustada para minimizaros sintomas dos distúrbios psicóticos e efeitos colateraisadversos. No caso de ganho de peso, as dosagens sãotipicamente ajustadas de modo que o paciente perde peso emuma taxa de 10% do peso inicial a cada 6 meses. Contudo, ataxa de perda de peso para cada indivíduo pode ser ajustadapelo médico que realiza o tratamento com base nasnecessidades específicas do indivíduo.

A dosagem de topiramato pode ser deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg,preferivelmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente600 mg, mais pref erivelmente de aproximadamente 100 mg aaproximadamente 400 mg. A risperidona é fornecida em dosesdiárias entre aproximadamente 0,1 mg e 10 mg,preferivelmente entre 1 mg e 5 mg, geralmente fornecida umavez por dia ou dividida (por exemplo, igualmente) emmúltiplas doses. Risperidona está geralmente disponível emunidades de dosagem oral de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg,3 mg e 4 mg. A olanzapina é fornecida mais freqüentementeem dosagens diárias entre aproximadamente 5 mg e 30 mg,preferivelmente entre 5 mg e 15 mg, geralmente fornecidauma vez por dia ou dividida (por exemplo, igualmente) emmúltiplas doses. Olanzapina está tipicamente disponível emdoses de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg. Tabletesindividuais ou combinações de tabletes podem ser usadospara se obter a dosagem desejada. Em algumas instâncias,pode ser necessário utilizar dosagens fora dessas faixas.Exemplo 7: Combinação de zonisamida ou topiramato ebupropiona com risperidona ou olanzapina:

São identificados indivíduos tomando risperidonaou olanzapina, ou que estão para tomar risperidona ouolanzapina, que experimentaram efeitos colaterais, tal comoganho de peso, depressão ou outros distúrbios de humor,como resultado do uso do agente antipsicótico, ou que sãosuscetíveis a tais efeitos colaterais como resultado do usodo agente antipsicótico. Cada indivíduo é instruído a tomarum tablete de 25 mg de topiramato ou zonisamida em uma basediária, junto com 200mg de bupropiona, além da terapia comagente antipsicótico.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses, com a medição dos sintomas indicativos da eficáciado tratamento do distúrbio psicótico subjacente e efeitoscolaterais relevantes. As dosagens são ajustadas paraminimizar os sintomas dos distúrbios psicóticos e efeitoscolaterais adversos. No caso de ganho de peso, as dosagenssão tipicamente ajustadas de modo que o paciente perde pesoem uma taxa de 10% do peso inicial a cada 6 meses. Contudo,a taxa de perda de peso para cada indivíduo pode serajustada pelo médico que realiza o tratamento com base nasnecessidades específicas do indivíduo.

A dosagem de topiramato pode ser deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg,preferivelmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente600 mg, mais pref erivelmente de aproximadamente 100 mg aaproximadamente 400 mg. A risperidona é fornecida em dosesdiárias entre aproximadamente 0,1 mg e 10 mg,preferivelmente entre 1 mg e 5 mg, geralmente fornecida umavez por dia ou dividida (por exemplo, igualmente) emmúltiplas doses. Risperidona está geralmente disponível emunidades de dosagem oral de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg,3 mg e 4 mg. A olanzapina é fornecida mais freqüentementeem dosagens diárias entre aproximadamente 5 mg e 30 mg,preferivelmente entre 5 mg e 15 mg, geralmente fornecidauma vez por dia ou dividida (por exemplo, igualmente) emmúltiplas doses. Olanzapina está tipicamente disponível emdoses de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg. Tabletesindividuais ou combinações de tabletes podem ser usadospara se obter a dosagem desejada. Em alguns casos, pode sernecessário utilizar dosagens fora dessas faixas.

Exemplo 8: Combinação de zonisamida com ziprasidona:

São identificados indivíduos tomando ziprasidona,ou que estão para tomar ziprasidona, que experimentaramefeitos colaterais, tais como ganho de peso, depressão ououtros distúrbios de humor, como resultado do uso do agenteantipsicótico, ou que são suscetíveis a tais efeitoscolaterais como resultado do uso do agente antipsicótico.Cada indivíduo é instruído a tomar um tablete de 25 mg dezonisamida em uma base diária, além da terapia com agenteantipsicótico.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses, com a medição dos sintomas indicativos da eficáciado tratamento do distúrbio psicótico subjacente e efeitoscolaterais relevantes. A dosagem é ajustada para minimizaros sintomas dos distúrbios psicóticos e efeitos colateraisadversos. No caso de ganho de peso, as dosagens sãotipicamente ajustadas de modo que o paciente perde peso emuma taxa de 10% do peso inicial a cada 6 meses. Contudo, ataxa de perda de peso para cada indivíduo pode ser ajustadapelo médico que realiza o tratamento com base nasnecessidades específicas do indivíduo.

A dosagem de zonisamida pode ser deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg por dia,geralmente fornecido uma vez por dia ou dividido (porexemplo, igualmente) em múltiplas doses. Preferivelmente, adose é de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mgpor dia, mais preferivelmente, a dose é de aproximadamente200 mg a aproximadamente 400 mg por dia. Os tabletes dezonisamida são normalmente feitos e comercializados emdoses de 25 mg, 50 mg e 100 mg. A ziprasidona é fornecidaem dosagens diárias entre aproximadamente 100 ou 400 mg pordia, geralmente fornecidas uma vez ou duas vezes por dia.Tabletes individuais ou combinações de tabletes podem serusados para se obter a dosagem desejada. Em alguns casos,pode ser necessário utilizar dosagens fora dessas faixas.

Exemplo 9: Tratamento de indivíduos obesos:

São identificados indivíduos sofrendo de umdistúrbio psicótico tendo um IMC superior a 25.Alternativamente, os pacientes são identificados tendo umIMC superior a 30. Cada indivíduo é tratado e monitoradoconforme descrito acima utilizando qualquer um dosprotocolos dos Exemplos 5-8, com ênfase específica namonitoração da perda de peso e sintomas associados à perdade peso, tal como hipertensão, hiperglicemia, etc. Asdosagens são tipicamente ajustadas de tal modo que opaciente perde peso em uma taxa de 10% do peso inicial acada 6 meses. Contudo, a taxa de perda de peso para cadaindivíduo pode ser ajustada pelo médico realizando otratamento com base nas necessidades específicas do indivíduo.

Claims (34)

1. Composição farmacêutica para tratar umdistúrbio psicótico compreendendo um primeiro ingrediente eum segundo ingrediente, em que o primeiro ingredientecompreende um antipsicótico selecionado do grupoconsistindo em ziprasidona, olanzapina e risperidona, e emque o segundo ingrediente compreende zonisamida.

2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, em que o antipsicótico é ziprasidona.

3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, em que o antipsicótico é olanzapina.

4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, em que o antipsicótico é risperidona.

5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, em que o anticonvulsivo é zonisamida.

6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 3, em que o anticonvulsivo é zonisamida.

7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, em que o anticonvulsivo zonisamida.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendoadicionalmente um antidepressivo.

9. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, em que o antidepressivo é um inibidorseletivo da recaptação de serotonina.

10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, em que o antidepressivo é umantidepressivo triciclico.

11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, em que o antidepressivo é um inibidor daΜΑΟ.

12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, em que o antidepressivo é um composto quemelhora a atividade de pelo menos um de norepinefrina edopamina.

13. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 12, compreendendoadicionalmente um carreador fisiologicamente aceitável,diluente, excipiente ou uma combinação dos mesmos.

14. Método de tratar um distúrbio psicóticocompreendendo administrar a um paciente precisando detratamento quantidades eficazes de um primeiro ingredientee de um segundo ingrediente, em que o primeiro ingredientecompreende pelo menos um agente antipsicótico selecionadodo grupo consistindo em ziprasidona, olanzapina erisperidona, e o segundo ingrediente compreende zonisamidadesde que olanzapina, zonisamida, valproato e bupropionanão sejam administrados simultaneamente ao paciente; edesde que risperidona, zonisamida e paroxetina não sejamadministrados simultaneamente ao paciente.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,compreendendo ainda identificar um paciente que está sendosubmetido a tratamento continuo com pelo menos umantipsicótico selecionado do grupo consistindo emziprasidona, olanzapina e risperidona.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14,compreendendo adicionalmente identificar um paciente queestá sofrendo de um distúrbio psicótico associado a um oumais sintomas, precisando de tratamento.

17. Método, de acordo com a reivindicação 14,compreendendo ainda identificar um paciente que estásofrendo de um distúrbio psicótico que precisa deestabilização do humor.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, emque o distúrbio psicótico é selecionado do grupoconsistindo em distúrbios bipolares, esquizofrenia,distúrbio de personalidade limítrofe, distúrbios depersonalidade esquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbiodelirante, psicose reativa breve, distúrbio esquizoafetivo,distúrbio esquizofreniforme, depressão maior psicótica,psicose devido a abuso de substâncias, psicose associadaaos distúrbios de desenvolvimento e uma psicose associada acondições médicas.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, emque a psicose associada a condições médicas é selecionadado grupo consistindo em demência, delírio e retardo mental.

20. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 19, compreendendo adicionalmenteadministrar substancialmente de forma simultânea o primeiroingrediente e o segundo ingrediente ao paciente.

21. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 19, compreendendo adicionalmenteadministrar uma composição farmacêutica ao paciente, em quea composição farmacêutica compreende o primeiro ingredientee o segundo ingrediente.

22. Uso de uma combinação compreendendo umprimeiro ingrediente e um segundo ingrediente para otratamento de um distúrbio psicótico, em que o primeiroingrediente e o segundo ingrediente são administrados a umindivíduo precisando dos mesmos, e em que o primeiroingrediente compreende um antipsicótico selecionado dogrupo consistindo em ziprasidona, olanzapina e risperidona,e em que o segundo ingrediente compreende um anticonvulsivoselecionado do grupo consistindo em zonisamida etopiramato; desde que olanzapina e zonisamida não sejamusados com valproato e bupropiona; e desde que arisperidona e zonisamida não sejam usadas com paroxetina.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em queo primeiro ingrediente e o segundo ingrediente sãoadministrados simultaneamente.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, em queo primeiro ingrediente e o segundo ingrediente sãoadministrados seqüencialmente.

25. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 a 24, em que o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente são usados para tratar um indivíduosofrendo de um distúrbio psicótico associado a um ou maissintomas precisando de tratamento.

26. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 a 24, em que o primeiro ingrediente e osegundo ingrediente são usados para tratar um indivíduosofrendo de um distúrbio psicótico que precisa deestabilização do humor.

27. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 a 24, em que o distúrbio psicótico éselecionado do grupo consistindo em distúrbios bipolares,esquizofrenia, distúrbio de personalidade limítrofe,distúrbios de personalidade esquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbio delirante, psicose reativa breve,distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme,depressão maior psicótica, psicose devido ao abuso desubstâncias, psicose associada aos distúrbios dedesenvolvimento e psicose associada a condições médicas.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, em quea psicose associada a condições médicas é selecionada dogrupo consistindo em demência, delírio e retardo mental.

29. Uso de composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, na preparação de ummedicamento para tratar um distúrbio psicótico.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, em queo medicamento é usado para tratar um indivíduo sendosubmetido a tratamento contínuo com pelo menos umantipsicótíco selecionado do grupo consistindo emziprasidona, olanzapina e risperidona.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 29 ou areivindicação 30, em que o medicamento é usado para tratarum indivíduo sofrendo de distúrbio psicótico associado a umou mais sintomas, precisando de tratamento.

32. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 a 29, em que o medicamento é usado paratratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio psicótico queprecisa de estabilização do humor.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 30, em queo distúrbio psicótico é selecionado do grupo consistindo emdistúrbios bipolares, esquizofrenia, distúrbios depersonalidade limítrofe, distúrbios de personalidadeesquizóide/esquizotípica/paranóide, distúrbio delirante,psicose reativa breve, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, depressão maior psicótica, psicosedevido ao abuso de substâncias, psicose associada aosdistúrbios de desenvolvimento e uma psicose associada acondições médicas.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 31, em quea psicose associada a condições médicas é selecionada dogrupo consistindo em demência, delírio e retardo mental.