BRPI0611382A2

BRPI0611382A2 - composições e métodos para o tratamento de neoplasmas

Info

Publication number: BRPI0611382A2
Application number: BRPI0611382-6A
Authority: BR
Inventors: Lisa M Johansen; Margaret S Lee; Matthew James Nichols; Grant R Zimmermann
Original assignee: Combinatorx Inc
Priority date: 2005-05-05
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2010-09-08
Also published as: JP2008540455A; AU2006244199A1; MX2007013854A; US20060264384A1; WO2006122007A1; NO20075840L; EP1883407A1; EP1883407A4; CN101217956A; KR20080013997A; AR053865A1; CA2607260A1; IL186973A0; TW200716141A

Abstract

A presente invenção refere-se a composições incluindo dois, três ou mais agentes úteis no tratamento de um paciente com um neoplasma, a métodos para o tratamento de um paciente com um neoplasma tal como câncer (por exemplo, câncer cerebral), a kits que incluem um, dois, três ou mais agentes úteis no tratamento de câncer, assim como a métodos para identificar combinações de compostos potencialmente úteis no tratamento de um paciente com um neoplasma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE NEOPLASMAS".

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a combinações de fármacos emétodos para o tratamento de neoplasmas tais como câncer (por exemplo,câncer cerebral), kits contendo composições e combinações de fármacospara o tratamento de um neoplasma assim como métodos para identificarcombinações de compostos úteis no tratamento de um neoplasma.

Câncer é uma doença marcada pelo crescimento descontroladode células anormais. As células cancerosas ultrapassaram as barreiras im-postas às células normais, que têm um tempo de vida finito, para cresceremindefinidamente. Como o crescimento de células cancerosas continua, asalterações genéticas podem persistir até que a célula cancerosa tenha semanifestado para seguir um fenótipo de crescimento mais agressivo. Se nãofor tratado, pode ocorrer metástase, a disseminação de células cancerosaspara áreas distantes do corpo por meio do sistema linfático ou da correntesangüínea, destruindo o tecido saudável.

Tumores cerebrais são a principal causa de morte em cânceresinfantis e a segunda causa de morte mais comum relacionada com câncerem homens de meia-idade. Em 2002, estima-se que 17.000 pacientes nosEstados Unidos foram diagnosticados com um tumor cerebral maligno primá-rio. Nesse mesmo ano, 170.000 pacientes nos Estados Unidos foram diag-nosticados com um tumor cerebral metastático secundário.

Tumores cerebrais primários têm um prognóstico extremamenteruim apesar do tratamento agressivo com as terapias atuais. Em 2003, oRegistro Central de Tumores Cerebrais dos Estados Unidos reportaram queapenas 8,2% dos pacientes sobreviveram 2 anos depois do diagnóstico dotumor cerebral maligno primário mais comum, glioblastoma multiforme, eapenas 2,9% desses pacientes sobreviveram 5 anos.

Portanto, ainda existe uma necessidade inconveniente significa-tiva de novas terapias para tratar esta doença.

Sumário da InvençãoA presente invenção refere-se a composições, métodos e kitsúteis no tratamento ou na prevenção de um neoplasma tal como câncer (porexemplo, câncer cerebral). A invenção também fornece métodos para identi-ficação de composições úteis no tratamento de neoplasmas.

Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma composi-ção (por exemplo, uma composição formulada para administração oral, sis-têmica, parenteral, intracraniana ou intratecal) incluindo um primeiro agenteselecionado dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2; e um segundo agentediferente selecionado dos agentes da Tabela 1 da Tabela 2, onde o primeiroagente e o segundo agente podem estar presentes em quantidades que,quando administradas a um paciente, são suficientes para inibir o crescimen-to de um neoplasma. A composição pode incluir ainda um ou mais agentesadicionais selecionados da Tabela 1 ou da Tabela 2. Em modalidades parti-culares, a composição inclui aqueles onde o primeiro agente e o segundoagente são cerivastatina e adefovir dipivoxila; irinotecano e adefovir dipivoxi-la; Iovastatina e adefovir dipivoxila; topotecano e adefovir dipivoxila; dissulfi-ram e auranofina; cerivastatina e candesartano cilexetila; Iovastatina e can-desartano cilexetila; triflupromazina e carvedilol; efavirenz e cerivastatina;Iovastatina e efavirenz; Iovastatina e epirrubicina; irinotecano e idebenona;Iovastatina e idebenona; sinvastatina e idebenona; noretinodrel e irinoteca-no; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itra-conazol; raloxifeno e maprotilina; raloxifeno e metergolina; sertralina e me-tergolina; topotecano e noretinodrel; ou itraconazol e clorprotixeno.

Tabela 1

<table>table see original document page 3</column></row><table><table>table see original document page 4</column></row><table>Clorprotixeno Griseofulvi- na, microcris- talina Fenoxiben- zamina Crisina Himecromo- na Pioglitazona (por exem- plo, cloridra- to)

Tabela 2

<table>table see original document page 5</column></row><table>

Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método pa-ra tratar um paciente com neoplasma que inclui a administração ao pacientede um agente selecionado dos agentes da Tabela 1 (figura 1) em uma quan-tidade eficaz para tratar o paciente.

Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método paratratar um paciente com um neoplasma incluindo a administração de umapluralidade de agentes (por exemplo, cerivastatina e adefovir dipivoxila; irino-tecano e adefovir dipivoxila; Iovastatina e adefovir dipivoxila; topotecano eadefovir dipivoxila; dissulfiram e auranofina; cerivastatina e candesartanocilexetila; Iovastatina e candesartano cilexetila; triflupromazina e carvedilol;efavirenz e cerivastatina; Iovastatina e efavirenz; Iovastatina e epirrubicina;irinotecano e idebenona; Iovastatina e idebenona; sinvastatina e idebenona;noretinodrel e irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itracona-zol; triflupromazina e itraconazol; raloxifeno e maprotilina; raloxifeno e me-tergolina; sertralina e metergolina; topotecano e noretinodrel; ou itraconazole clorprotixeno; mostrados na figura 2) cada um selecionado de quaisquerdos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2, onde os agentes são administradosem intervalos de 28 dias (por exemplo, em intervalos de 10 dias, cinco dias,ou 24 horas) um do outro.

No segundo ou terceiro aspectos, o neoplasma pode ser câncer(por exemplo, câncer cerebral, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda,leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocblástica aguda, leucemia promi-elocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica agu-da, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielocítica crônica,leucemia linfocítica crônica, policitemia vera, doença de Hodgkin, doença denão-Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença da cadeia pesa-da, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcomaosteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangiossarco-ma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing,leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer de pân-creas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma decélulas escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcino-ma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinomapapilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medu-lar, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carci-noma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tu-mor de Wilm, câncer cervical, câncer de útero, câncer de testículo, carcino-ma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexi-ga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringi-oma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligo-dendriglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, e reti-noblastoma, câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas, adenocar-cinoma, carcinoma de células grandes, e câncer de cólon). Em uma modali-dade particular, o câncer é câncer cerebral (por exemplo, glioblastoma, as-trocitoma, glioma, meduloblastoma, e oligodendroma, neuroglioma, ependi-moma, e meningioma). Os métodos podem ser efetuados em conjunto coma administração ao paciente de um tratamento adicional para um neoplasma,onde o método e o tratamento adicional são administrados em intervalos de6 meses (por exemplo, em intervalos de 14 dias, 5 dias, ou 24 horas) um dooutro. O tratamento adicional pode ser cirurgia, terapia com radiação, quimi-oterapia (por exemplo, agentes antiproliferativos do Grupo A), imunoterapia,terapia antiangiogênese, ou terapia gêmea. A quimioterapia pode ser sele-cionada de um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A (por exemplo,bleomicina, carmustina, cisplatina, daunorrubicina, etoposida, melfalano,mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel,vincristina, vinorrelbina, ciclofosfamida, clorambucila, gemeitabina, capecita-bina, 5-fluoruracila, fludarrabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxor-rubicina, epirrubicina, letrozol, anastrazol, formestano, exemestano, tamoxi-feno, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamidã,hipericina, trastuzumab, e rituximab, ou qualquer combinação destes). Osagentes dos métodos dos segundo e terceiro aspectos da invenção podemser administrados ao paciente por administração intravenosa, intramuscular,inalação, retal ou oral. Em uma outra modalidade, os agentes são adminis-trados por administração intracraniana ou intratecal. Os métodos podem in-cluir ainda a administração de um composto que aumenta a permeabilidadeda barreira hematoencefálica (por exemplo, um bloqueador da troca deNa7Ca++, manitol, ou Cereport).

A invenção também fornece um kit incluindo um agente selecio-nado de qualquer um dos agentes da Tabela 1, e instruções para adminis-tração do agente a um paciente com um neoplasma ou com risco de ter umneoplasma.

A invenção também fornece um kit incluindo uma composiçãoincluindo dois agentes selecionados de qualquer um dos agentes da Tabela1 e da Tabela 2, e instruções para administração da composição a um paci-ente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

A invenção também fornece um kit incluindo um primeiro agenteselecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2, um se-gundo agente selecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e daTabela 2, e instruções para administração dos primeiro e segundo agentes aum paciente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

A invenção também fornece um kit incluindo (a) um agente sele-cionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2; e (b) instru-ções para administração do agente com um segundo agente selecionado dequalquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2 a um paciente com umneoplasma ou com risco de ter um neoplasma, onde o segundo agente nãoé o agente em (a).

A invenção também fornece um kit incluindo uma composiçãoincluindo um primeiro agente selecionado de qualquer um dos agentes daTabela 1 e da Tabela 2, e um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A;e instruções para administração da composição a um paciente com um neo-plasma ou com risco de ter um neoplasma.

A invenção também fornece um kit incluindo um primeiro agenteselecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2, um oumais agentes antiproliferativos do Grupo A, e instruções para administraçãoa um paciente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

A invenção também fornece um kit incluindo um agente selecio-nado de qualquer um dos agentes da Tabela 1, e instruções para adminis-tração do agente e do um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A.

A invenção também fornece um kit incluindo (a) um ou mais a-gentes antiproliferativos do Grupo A, e (b) instruções para administração doagente de (a) com qualquer agente selecionado de qualquer um dos agentesda Tabela 1 e da Tabela 2 a um paciente com um neoplasma ou com riscode ter um neoplasma.

A invenção também fornece um método para identificar umacombinação que pode ser útila para o tratamento, a prevenção ou a reduçãode um neoplasma, o método incluindo as etapas de contatar as células neo-plásicas com um agente selecionado de qualquer um dos agentes da Tabela1 e da Tabela 2 e um composto candidato, e determinar se a combinação doagente e do composto candidato inibe o crescimento de um neoplasma emrelação às células contatadas com o agente porém não contatadas com ocomposto candidato, onde uma redução na proliferação (por exemplo, umaredução na proliferação resultante de uma taxa reduzida de divisão celular,toxicidade para as células que se dividem rapidamente, um aumento na mor-te apoptótica, ou um aumento na morte necrótica) identifica a combinaçãocomo sendo uma combinação útila para o tratamento, a prevenção ou a re-dução de um neoplasma. As células neoplásicas podem ser células mamífe-ras, por exemplo, células humanas (por exemplo células neuronais, célulasgliais, células microgliais, oligodendrócitos ou astrócitos).

Por "agente antiproliferativo do Grupo A" entende-se um agentelistado na Tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>

Análogos de quaisquer dos compostos listados na Tabela 1, Ta-bela 2 e Tabela 3 podem ser usados em qualquer dos métodos, kits e com-posições da invenção. Tais análogos incluem qualquer agente da mesmaclasse química, classe mecanística ou classe terapêutica que os compostosda Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3, e incluem aqueles descritos neste relatório.

Compostos úteis na invenção incluem aqueles descritos nesterelatório (por exemplo, na Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3) e quaisquer desuas formas farmaceuticamente aceitáveis, inclusive isômeros tais comodiastereômeros e enantiômeros, sais, solvatos e polimorfos dos mesmos,assim como misturas racêmicas dos compostos descritos nesta invenção.

Por "paciente" entende-se qualquer animal (por exemplo, ummamífero tal como um ser humano). Outros animais que podem ser tratadosusando os métodos, as composições e os kits da invenção incluem cavalos,cães, gatos, porcos, cabras, coelhos, hamsteres, macacos, porquinhos-da-índia, ratos, camundongos, lagartos, cobras, carneiros, gado, peixes e pás-saros.

"Tratar" significa administrar um ou mais agentes para reduzir,interromper ou reverter de forma mensurável a taxa de crescimento do neo-plasma ou células neoplásicas in vitro ou in vivo. Desejavelmente, uma re-dução da taxa de crescimento é de pelo menos 20%, 30%, 50%, ou ainda70%, determinada usando um ensaio adequado para determinar as taxas decrescimento celular (por exemplo, um ensaio de crescimento celular descritoneste relatório). Tipicamente, uma reversão da taxa de crescimento é reali-zada iniciando ou acelerando mecanismos necróticos ou apoptóticos de mor-te celular nas células neoplásicas, resultante em um encolhimento do neo-plasma.

Por "uma quantidade eficaz" entende-se uma quantidade de umcomposto, isolado ou em combinação com um outro regime terapêutico, re-querida para tratar um paciente com um neoplasma tal como câncer (porexemplo, câncer cerebral) de maneira clinicamente relevante. Uma quanti-dade suficiente de um composto ativo usado para a prática da presente in-venção para tratamento terapêutico de condições causadas por um neo-plasma ou que contribuem para um neoplasma varia dependendo do modode administração, da idade, do peso corporal, e do estado geral de saúde dopaciente. Basicamente, os médicos vão decidir a quantidade e o regime dedosagem apropriados. Adicionalmente, uma quantidade eficaz pode ser umaquantidade de composto na combinação da invenção que é segura e eficazno tratamento de um paciente com um neoplasma tal como câncer (por e-xemplo, câncer cerebral) em relação a cada agente isolado segundo deter-minado e aprovado por um autoridade reguladora (tal como a U.S. Food andDrug Administration).

Por "mais eficaz" entende-se que um tratamento apresenta mai-or eficácia, ou é menos tóxico, mais seguro, mais conveniente, ou menosdispendioso que um outro tratamento com o qual está sendo comparado. Aeficácia pode ser medida pelo versado na técnica usando qualquer métodotradicional que seja apropriado para uma dada indicação.

Por uma "dosagem baixa" entende-se pelo menos 5% menos(por exemplo, pelo menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, ou ainda 95%) que adosagem recomendada tradicional mais baixa de um composto particularformulado para uma dada via de administração para tratamento de qualquerdoença ou condição humana. Por exemplo, uma dosagem baixa de um a-gente que reduz os níveis de glicose e que é formulado para administraçãopor inalação vai ser diferente de uma dosagem baixa do mesmo agente for-mulado para administração oral.

Por "dosagem alta" entende-se pelo menos 5% (por exemplo,pelo menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, ou ainda 300%) mais que a do-sagem recomendada tradicional mais alta de um composto particular paratratamento de qualquer doença ou condição humana.

Por "composto candidato" entende-se um produto químico, sejaele natural ou sintético. Compostos candidatos podem incluir, por exemplo,peptídios, polipeptídios, moléculas orgânicas sintéticas, moléculas orgânicasnaturais, moléculas de ácido nucléico, moléculas de ácido nucléico peptídi-co, e componentes ou derivados dos mesmos.

Por "células que se dividem rapidamente" entende-se células(por exemplo, células neoplásicas, ou células de blastoma) que sofrem divi-são celular a uma taxa que é pelo menos pelo menos 5%, 10%, 15%, 25%,50%, 75%, 100%, 150%, 200%, ou 500% maior que as células de controle(por exemplo, células não-plásicas) do mesmo tipo celular.

Nas descrições genéricas dos compostos desta invenção, o nú-mero de átomos de um tipo particular de um grupo substituinte geralmente édado como uma faixa, por exemplo, um grupo alquila contendo de 1 a 4 á-tomos de carbono ou Ci - C4 alquila. Referência a tal faixa pretende incluirreferências específicas a grupos tendo cada um dos números inteiros deátomos dentro da faixa especificada. Por exemplo, um grupo alquila de 1 a 4átomos de carbono inclui cada um de C1, C2, C3, e C4. Um Ci - C12 heteroal-quila, por exemplo, incluí 1 a 12 átomos de carbono além de um ou mais he-teroátomos. Outros números de átomos de outros tipos de átomos podemser indicados de maneira semelhante.

Conforme usado neste relatório, os termos "alquila" e o prefixo"alk-" são inclusivos de grupos de cadeia reta e de cadeia ramificada e degrupos cíclicos, isto é, cicloalquila. Grupos cíclicos podem ser monocíclicosou policíclicos e de preferência possuem 3 a 6 átomos de carbono no anel,inclusive. Grupos cíclicos exemplificativos incluem grupos ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, e ciclohexila.

Por "C1 - C4 alquila" entende-se um grupo hidrocarboneto ramifi-cado ou não-ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo Ci -C4 alquila pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes exemplifica-tivos incluem grupos alcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, ariltio, halogeneto, hi-droxila, fluoralquila, perfluoralquila, amino, aminoalquila, amina dissubstituí-da, amina quaternária, hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila. Ci-4 alquilasincluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclo-propilmetila, n-butila, iso-butila, sec-butila, ter-butila, e ciclobutila.

Por "C2 - C4 alquenila" entende-se um grupo hidrocarboneto decadeia ramificada ou não-ramifiçada contendo uma ou mais ligações duplase tendo de 2 a 4 átomos de carbono. Um C2 - C4 alquenila pode opcional-mente incluir anéis monocíclicos ou policíclicos, nos quais cada anel deseja-velmente possui de três a seis membros. O grupo C2 - C4 alquenila pode sersubstituída ou não-substituída. Substituintes exemplificativos incluem gruposalcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, ariltio, halogeneto, hidroxila, fluoralquila,perfluoralquila, amina, aminoalquila, amina dissubstituída, amina quaterná-ria, hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila. C2 - C4 alquenilas inclue, semlimitação, vinila, alila, 2-ciclopropila-1-etenila, 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metila-1-propenila, e 2-metila-2-propenila.Por "C2 - C4 alquinila" entende-se um grupo hidrocarboneto decadeia ramificada ou não-ramificada contendo uma ou mais ligações triplas etendo de 2 a 4 átomos de carbono. Um grupo C2 - C4 alquinila pode opcio-nalmente incluir anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, nos quais cadaanel desejavelmente possui cinco ou seis membros. O grupo C2 - C4 alquini-la pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes exemplificativos in-cluem grupos alcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, ariltio, halogeneto, hidróxi,fluoralquila, perfluoralquila, amina, aminoalquila, amina dissubstituída, aminaquaternária, hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila. C2 - C4 alquinilas in-cluem sem limitação, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, e 3-butinila.

Por "C2- C6 heterociclila" entende-se um anel heterocíclico mo·nocíclico de 5 a 7 membros estável ou um anel heterocíclico bicíclico de 7 a14 membros estável que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado(aromático), e que consiste em 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos independentemente selecionados de N1 O e S e incluindo qualquergrupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidosé fundido a um anel benzeno. O grupo heterociclila pode ser substituído ounão-substituído. Substituintes exemplificativos incluem grupos alcóxi, arilóxi,sulfidrila, alquiltio, ariltio, halogeneto, hidróxi, fluoralquila, perfluoralquila, a-mina, aminoalquila, amina dissubstituída, amina quaternária, hidroxialquila,carboxialquila, e carboxila. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podeser opcionalmente oxidados. O anel heterocíclico pode ser covalentementepreso por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulteem uma estrutura estável, por exemplo um anel imidazolinila pode ser ligadoa qualquer das posições do átomo de carbono no anel ou ao átomo de nitro-gênio. Um átomo de nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente qua-ternizado. De preferência quando o número total de átomos de S e O no he-terociclo excede 1, então esses heteroátomos não são adjacentes entre si.Heterociclos incluem, sem limitação, 1H-indazol, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, ben-zofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila,benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidaza-lonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, b-carbolinila, cromanila, cromenila, cino-linila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazoli-la, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila,isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila,1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidinila, fenantridinila, fenantrolinila,fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila,piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila,purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila,piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirroli-dinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxali-nila, quinuclidinila, carbolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, te-trahidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila,1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila,tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila. Heterociclos de 5 a 10membros preferidos incluem, porém sem limitação, piridinila, pirimidinila, tri-azinila, furanila, tienila, tiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, iso-xazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila,1 H-indazolila, oxazolidinila, isoxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila,oxindolila, benzoxazolinila, quinolinila, e isoquinolinila. Heterociclos de 5 a 6membros preferidos incluem, sem limitação, piridinila, pirimidinila, triazinila,furanila, tienila, tiazolila, pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, imidazo-lila, oxazolila, isoxazolila, e tetrazolila.

Por "C6 - Ci2 arila" entende-se um grupo aromático com um sis-tema de anel compreendido de átomos de carbono com elétrons π conjuga-dos (por exemplo, fenila). O grupo arila tem de 6 a 12 átomos de carbono.Os grupos arila podem opcionalmente incluir anéis monocíclicos, bicíclicosou tricíclicos, onde cada anel desejavelmente possui cinco ou seis membros.O grupo arila pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes exempli-ficativos incluem grupos alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, aril-tio, halogeneto, fluoralquila, carboxila, hidroxialquila, carboxialquila, amino,aminoalquila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, e amino qua-ternário.

Por "C7 - C14 alcarila" entende-se uma alquila substituída comum grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila ou 3,4-diclorofenetila) com 7 a14 átomos de carbono.

Por "C3 - C10 alkheterociclila" entende-se um grupo heterocíclicoalquila-substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono além de um ou maisheteroátomos (por exemplo, 3-furanilmetila, 2-furanilmetila, 3-tetrahidrofuranilmetila, ou 2-tetrahidrofuranilmetila).

Por "C1 - C7 heteroalquila" entende-se um grupo alquila, alqueni-Ia ou alquinila ramificada ou não-ramificada tendo de 1 a 7 átomos de carbo-no além de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados dogrupo que consiste em N, O, S, e P. Heteroalquilas incluem, sem limitação,aminas terciárias, aminas secundárias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas,carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres, fosforamida-tos, sulfonamidas, e dissulfetos. Uma heteroalquila pode opcionalmente in-cluir anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, onde cada anel desejavel-mente tem três seis membros. O grupo heteroalquila pode ser substituído ounão-substituído. Substituintes exemplificativos incluem grupos alcóxi, arilóxi,sulfidrila, alquiltio, ariltio, halogeneto, hidroxila, fluoralquila, perfluoralquila,amino, aminoalquila, amino dissubstituído, amino quaternário, hidroxialquila,hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila. Exemplos de Ci_7 heteroalquilasincluem, sem limitação, metoximetila e etoxietila.

Por "halogeneto" ou "halogênio" entende-se bromo, cloro, iodoou flúor.

Por "fluoralquila" entende-se um grupo alquila que é substituídocom um átomo de flúor.

Por "perfluoralquila" entende-se um grupo alquila consistindosomente em átomos de carbono e flúor.

Por "carboxialquila" entende-se uma porção química com a fór-mula -(R)-COOH, onde R é selecionado de C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7alquinila, C2-6 heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alkheterociclila, ouC1-7 heteroalquila.

Por "hidroxialquila" entende-se uma porção química com a fór-mula -(R)-OH1 onde R é selecionado de C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 al-quinila, C2-6 heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alkheterociclila, ouCi_7 heteroalquila.

Por "alcóxi" entende-se um substituinte químico da fórmula -OR,onde R é selecionado de Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 he-terociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alkheterociclila, ou C1-7 heteroalqui-la.

Por "arilóxi" entende-se um substituinte químico da fórmula -OR,onde R é um grupo C6-12 arila.

Por "alquiltio" entende-se um substituinte químico da fórmula -SR, onde R é selecionado de C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3_io alkheterociclila, ou C1-7 heteroal-quila.

Por "ariltio" entende-se um substituinte químico da fórmula -SR,onde R é um grupo Ce-12 arila.

Por "amina quaternária" entende-se um substituinte químico dafórmula -(R)-N(R1)(Rm)(Rmi)+, onde R, R1, R", e R"' são cada um independen-temente um grupo alquila, alquenila, alquinila, ou arila. R por ser um grupoalquila ligando o átomo de nitrogênio do amino quaternário, como um substi-tuinte, a uma outra porção. O átomo de nitrogênio, N, é covalentemente pre-so a quatro átomos de carbono dos grupos alquila, heteroalquila, heteroarila,e/ou arila, resultando em uma carga positiva no átomo de nitrogênio.

Outros aspectos e vantagens da invenção estarão aparentes apartir da Descrição Detalhada, dos desenhos e das reivindicações a seguir.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 mostra estruturas de compostos rastreados quanto àatividade antiproliferativa na linhagem de células D54MG humanas e os re-sultados do rastreamento, que estão mostrados como gráficos indicando arelação entre a concentração de cada composto e a percentagem de inibiçãodo crescimento das células.

A figura 2 mostra combinações de pares identificadas que apre-sentam atividade antiproliferativa aumentada quando ambos os compostosdo par são usados juntos. Estão mostrados os resultados do ensaio antiproli-ferativo usando uma matriz 9 χ 9 de uma faixa de concentrações para cadacomposto; o excesso de inibição para cada par é mostrado usando os mode-Ios HSA1 Bliss1 e ADD (o agente simples mais alto).

Descrição Detalhada

Foram identificados compostos que, isolados ou em combina-ção, podem ser eficazes no tratamento de um paciente com um neoplasmatal como câncer (por exemplo, câncer cerebral). Por conseguinte, a invençãorefere-se a uma composição incluindo dois ou mais compostos identificadosneste relatório, a métodos para tratamento de um paciente (por exemplo, ummamífero tal como um ser humano) que fora diagnosticado com um neo-plasma ou com risco de ter um neoplasma pela administração de um, dois,três ou mais agentes da Tabela 1 e/ou da Tabela 2, kits contendo um, dois,três ou mais agentes da Tabela 1, da Tabela 2 e/ou da Tabela 3, e métodosde rastreamento para identificar combinações de compostos que podem serúteis no tratamento de um paciente com um neoplasma. Opcionalmente,análogos (por exemplo, aqueles descritos neste relatório) desses agentespodem ser empregados nos métodos e composições da invenção. No casode câncer, por exemplo, a administração dos compostos nos métodos detratamento da invenção pode reduzir a proliferação celular o crescimento dotumor. A capacidade do agente de causar redução na proliferação celularpode ser atribuída, por exemplo, a sua capacidade de aumentar o índice demorte celular das células cancerosas (por exemplo, morte necrótica ou apop-tótica) ou de diminuir a taxa de divisão celular das células cancerosas. Op-cionalmente, o paciente também pode receber outros regimes terapêuticos(por exemplo, cirurgia, terapia com radiação, quimioterapia, imunoterapia,terapia antiangiogênese, e terapia gênica). Os compostos ou combinaçõesde compostos podem aumentar a eficácia dos outros regimes terapêuticosde modo que a dosagem, a freqüência, ou a duração do outro regime tera-pêutico é diminuída para obter o mesmo benefício terapêutico, moderandoassim quaisquer efeitos colaterais indesejados.

Em um exemplo particular, o paciente em tratamento recebedois agentes listados na Tabela 1 e/ou na Tabela 2 no intervalo de 28 diasum do outro em quantidades que juntas são suficientes para tratar o pacien-te com neoplasma ou com risco de ter um neoplasma. Os dois agentes sãodesejavelmente administrados em um intervalo de 14 dias um do outro, maisdesejavelmente em um intervalo de sete dias um do outro, e ainda mais de-sejavelmente em um intervalo de vinte e quatro horas um do outro, ou aindasimultaneamente (isto é, concomitantemente). Se desejado, qualquer umdos dois agentes pode ser administrado em uma dosagem baixa.

Derivados de camptotecina

Camptotecina é um alcalóide encontrado na Camptotheca ac-cuminata. Ela possui atividade inibitória de topoisomerase I e vem sendousada no tratamento de câncer.

A estrutura da camptotecina é:

Derivados de camptotecina estão descritos, por exemplo, na Pa-tente US N0 3.894.029 e incluem compostos com a estrutura geral:

<formula>formula see original document page 24</formula>

onde X é hidrogênio, cloro, bromo, alcóxi ou dialquila-amina; Y é-CH(COOR)2; Z é -CH2OH; ou Y e Z juntos são

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde R é uma alquila estericamente bloqueada e Ri é um hidrogênio ou C1-4alquila.

Outros análogos de camptotecina incluem 9-aminocamptotecina,rubitecano, exatecano, lurtotecano, 7-hidroximetilcamptotecina, 5-hidro-xicamptotecina, 20 -O-acetila-7-acetoximetilcamptotecina, 7-acetoximetil-camptotecina, 7-succinoiloximetilcamptotecina, 20-0-trifluoracetila-7-trifluora-cetoximetilcamptotecina, 7-benzoiloximetilcamptotecina, 7-propioniloximetil-camptotecina, 7-butiriloximetilcamptotecina, 7-caprililoximetilcamptotecina, 7-capriloximetilcamptotecina, 7-isovaleriloximetilcamptotecina, 7-fenilace-toximetilcamptotecina, ácido camptotecina-7-carboxílico, camptotecina-7-carboxilato de etila, 5-metoxicamptotecina, 5-butoxicamptotecina, 5-acetoxicamptotecina, 20-0-acetila-5-acetoxicamptotecina, 5-benzoilo-xicamptotecina, 7-metilcamptotecina, 7-etilcamptotecina, 7-propilcamp-totecina, 7-butilcamptotecina, 7-heptilcamptotecina, 7-nonilcamptotecina, 7-isobutilcamptotecina, 7-benzilcamptotecina, 7-.beta.-fenetilcamptotecina, 7-isopropilcamptotecina, 7-ciclohexilcamptotecina, 1 -aliia-1 -hidroxi-1,2,5,7-tetrahidro-4H-pirano[ 3,4-f]indolizino[1,2-b]-quinolina-2,5-diona, 1-hidroxi-1-propargila-1,2,5,7-tetrahidro-4H-pirano[3,4-f]indolizino[1,2-b]-quinolina-2,5diona, 1 -benzila-1 -hidroxi-1,2,5,7-tetrahidro-4H-pirano[3,4-f]indolizino[1,2-b]-quinolina-2,5-diona, e os análogos de camptotecina descritos nas PatenteUS N9S 4.031.098, 4.399.282, 4.604.463, RE32.518, 4.851.399,4.900.737.4.943.579, 5.122.606, 5.180.722, 5.401.747, 5.446.047,5.468.754, 5.525.731, 5.527.913, 5.541.327, 5.646.159, 5.658.920,5.663.260, 5.731.316, 5.801.167, 5.889.017, 5.910.491, 5.916.896,5.968.943, 5.972.955, 6.040.313, 6.096.336, 6.100.273, 6.214.836,6.218.399, 6.228.855, 6.352.996, 6.407.118, 6.407.239, e 6.706.734. Deri-vados particularmente úteis incluem irinotecano e topotecano.Irinotecano

Irinotecano é atualmente usado para o tratamento de câncer, eseu mecanismo de ação é a inibição da atividade de topoisomerase I. A es-trutura do irinotecano é:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Análogos de irinotecano estão descritos, por exemplo, na Paten-te US N0 4.604.463 e têm a estrutura geral:

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde R1 é um átomos de hidrogênio, um átomo de halogênio ou uma C1-4alquila, e X é um cloro ou -NR2R3, onde R2 e R3 são iguais ou diferentes ecada um representa um átomo de hidrogênio, uma C1-4 alquila, ou um grupocarbocíclico ou heterocíclico substituído ou não-substituído, com a condiçãode que quando ambos de R2 e R3 são os grupos alquila substituídos ou não-substituídos, eles podem ser combinados junto com o átomo de nitrogênio,ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico que pode ser inter-rompido com -O-, -S-, e/ou >N-R4 onde R4 é um átomo de hidrogênio,uma C1-4 alquila substituída ou não-substituída, ou um grupo fenila substituí-da ou não-substituída e onde o grupamento -O-CO-X está ligado a um á-tomo de carbono localizado em qualquer das posições 9, 10 e 11 no anel Ada camptotecina.

O irinotecano encontra-se disponível para distribuição por inje-ção intravenosa, apresentado como uma solução aquosa. Ele normalmenteestá na forma de cloridrato, que é um pó amarelo ligeiramente solúvel emágua e em solventes orgânicos.

Topotecano

Topotecano, um derivado de camptecina, tem atividade inibitóriade topoisomerase I e é usado no tratamento de câncer. A estrutura do topo-tecano é:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Análogos de topotecano estão descritos, por exemplo, na Paten-te Européia 321.122 e incluem compostos com a fórmula geral:

<formula>formula see original document page 27</formula>

onde X é hidróxi, hidrogênio, ciano, -CH2NH2, ou formila; R é hidrogênioquando X é ciano, CH2NH2 ou formila ou R é -CHO ou -CH2Ri quando X éhidrogênio ou hidróxi; R1 é -O-R2, -S-R2, -N-R2(R3); ou -N+-R2-(R3)(R4), R2,R3, e R4 são iguais ou diferentes e são selecionados de H, Ci-6 alquila, C2-6hidroxialquila, Ci-6 dialquilamina, Ci.6-dialquilamina-C2-6alquila, Ci-6 alquila-mina-C2-6 alquila, C2.6 aminoalquila, ou um anel carbocíclico não-substituídoou substituído de 3 - 7 membros; e quando Ri é -N-R2(R3), os grupos R2 eR3 podem ser combinados para formar um anel.

O topotecano é um pó amarelado claro a verde e é solúvel emágua até 1 mg/ml. O pó é tipicamente reconstituído em solução antes daadministração ao paciente por injeção intravenosa.

Adefovir Dipivoxila

Adefovir dipivoxila possui propriedades antivirais e é usado notratamento de HIV e hepatite Β. A estrutura do adefovir dipivoxila é:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Adefovir dipivoxila é derivado do adefovir. Análogos de adefovirestão descritos, por exemplo, na Patente US N0 4.808.716 e incluem com-postos com a estrutura geral:

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila contendo um a trêsátomos de carbono, ou um grupo hidroximetila, e R2 é um grupo metileno,etileno, propileno, etilideno, metoxietileno, benziloxietileno, tetrahidropiran-2-iloxietileno, (l-etoxietoxi)etileno, ou 1,2-0-isopropilideno-1,2-dihidroxipropileno.

Dissulfuram

Dissulfiram é usado no tratamento de alcoolismo; seu mecanis-mo de ação é a inibição da álcool desidrogenase. A estrutura do dissulfiram e:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Análogos de dissulfiram estão descritos, por exemplo, na Paten-te US N9 1.796.977 e têm a estrutura geral:<formula>formula see original document page 29</formula>

onde os grupos R representam grupos orgânicos iguais ou diferentes (porexemplo Ci-4alquilas).

Dissulfiram é um cristal, dificilmente solúvel em água, e é solúvelem solventes tais como álcool, éter, acetona e benzeno. O dissulfiram estádisponível na forma de comprimidos, e é tipicamente administrado por viaoral.

Auranofina

Auranofina é um agente antiinflamatório e um anti-reumático. Aestrutura da auranofina é:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Análogos de auranofina estão descritos, por exemplo, na Paten-te US N0 3.635.945, e podem ser representados pelas fórmulas gerais:

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde R representa acetila ou, quando Z é oxigênio, hidrogênio; Ri represen-ta um C^4 alquila; A representa uma cadeia C2-5 alquileno, reta ou ramifica-da; Y representa oxigênio ou enxofre; e Z representa oxigênio ou -NH-.

A auranofina é um pó branco, cristalino e sem cheiro e é insolú-vel em água. Ela é administrada por via oral na forma de comprimidos.Noretinodrel

Noretinodrel é um esteróide estrogênico oralmente ativo usadocomo contraceptivo. A estrutura do noretinodrel é:

Analogos de noretinodrel estao descritos, por examplo, na Pa-tente US N0 2.691.028, e podem ser representados por:

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde R é uma alquila inferior, uma fenilalquila (por exemplo, metila, etila,benzila, propila de cadeia reta e ramificada, butila, amila, hexila, fenetila, efenilpropila, ou um grupo etinila ou vinila) inferior.

Noretinodrel forma cristais a partir de metanol aquoso.

Análogos

Análogos de qualquer um dos compostos listados na Tabela 1ou na Tabela 2 podem ser usados em qualquer uma das composições, mé-todos e kits da invenção. Os análogos são conhecidos na literatura (por e-xemplo, os descritos neste relatório). Análogos de adapaleno estão descritosna Patente Européia 199.636 e na Patente US N0 4.717.720. Análogos deadefovir dipivoxila estão descritos nas Patentes Européias 206.459 e481.214 e na Patente US N0 4.808.716 e 5.663,159. Análogos de cloridratode alosetrono estão descritos na Patente Européia 306.323 e na Patente USN0 5.360.800. Análogos de amiodarone estão descritos na Patente Francesa1.339.389 e na Patente US N0 3,248,401. Análogos de amlodipina estãodescritos na Patente Européia 89.167 e na Patente US N0 4.572.909. Análo-gos de amodiaquina estão descritos na Patente US N0 2.474.819 e2.474.821. Análogos de auranofina estão descritos na Patente Alemã2.051.495 e na Patente US N0 3.635.945. Análogos de azelastina estão des-critos na Patente Belga 778.269 e na Patente US N0 3.813.384. Análogos debupivacaína (por exemplo, sal de cloridrato) estão descritos na Patente USN0 2.955.111. Análogos de busulfan estão descritos na Patente US N02.917.432. Carvedilol Análogos de estão descritos na Patente Alemã2.815.926 e na Patente US N0 4.503.067. Análogos de Celecoxib estão des-critos no documento WO 95/15316 e na Patente US N0 5.466.823. Análogosde cerivastatina sódica estão descritos na Patente Européia 325.130 e naPatente US N0 5.006.530 e na Patente US N0 5.177.080. Análogos de clor-diazepóxido (por exemplo, sal de cloridrato) estão descritos na Patente USN0 2.893.992. Análogos de fosfato de cloroquina estão descritos na PatenteAlemã 683.692 e na Patente US N0 2.233.970. Análogos de Clorprotixenoestão descritos na Patente US N0 3.046.283. Análogos de Ciclopirox estãodescritos na Patente US N0 3.883.545. Análogos de Clotrimazol estão des-critos na Patente Sul-africana 68 05392 e na Patente US N0 3.705.172. Aná-logos de Curcumina estão descritos na Patente Alemã 859.145. Análogos deDeferoxamina (por exemplo, mesilato) estão descritos na Patente US N03.471.476. Análogos de dipiridamol estão descritos na Patente US N03.031.450. Análogos de Dissulfiram estão descritos na Patente US N01.796.977. Análogos de Docetaxel estão descritos na Patente US N04.814.470. Análogos de ebastina estão descritos na Patente Européia134.124 e na Patente US N0 4.550.116. Análogos de Efavirenz estão descri-tos na Patente Européia 582.455 e na Patente US N0 5.519.021. Análogosde Epirrubicina (por exemplo, sal de cloridrato) estão descritos na PatenteAlemã 2.510.866 e na Patente US N0 4.058.519. Análogos de Estradiol (porexemplo, valerato) estão descritos na Patente US N0 2.096.744. Análogos deetinila estradiol estão descritos na Patente Alemã 702.063, na Patente Britâ-nica 516.444, na Patente US N0 2.243.887, na Patente US N0 2.251.939, naPatente US N0 2.265.976. e na Patente US N0 2.267.257. Análogos de Exe-mestano estão descritos na Patente Alemã 3.622.841 e na Patente US N04.808.616. Análogos de Felodipina estão descritos na Patente US N04.264.611. Análogos de Fluoruracila estão descritos na Patente US N02.802.005 e 2.885.396. Análogos de Fluspirileno estão descritos na PatenteBelga 633.914 e na Patente US N0 3.238.216. Análogos de Furazolidonaestão descritos na Patente Britânica 735.136, na Patente US N0 2.742.462. ena Patente US N0 2.927.110. Análogos de gencitabina (por exemplo, sal decloridrato) estão descritos na Patente US N0 4.808.614 e na Patente Britâni-ca 2.136.425. Análogos de Ibudilast estão descritos na Patente Alemã2.315.801 e na Patente US N0 3.850.941. Análogos de Idebenona estãodescritos na Patente Alemã 2.519.730 e na Patente US N0 4.271.083. Aná-logos de Imatinib (por exemplo, mesilato) estão descritos na Patente Euro-péia 564.409 e na Patente US N0 5.521.184. Análogos de cloridrato de irino-tecano estão descritos na Publicação Japonesa Kokai 95 18.790 e na Paten-te US N0 4.604.463. Análogos de isotretinoína estão descritos na PatenteEuropéia 111.325 e na Patente US N0 4.556.518. Análogos de Itraconazolestão descritos na Patente Européia 6711 e na Patente US N0 4.267.179.Análogos de Lomefloxacina estão descritos na Patente Alemã 3.433.924 ena Patente US N0 4.528.287. Análogos de Lomerizina estão descritos naPatente Européia 159.566 e na Patente US N0 4.663.325. Análogos de Ma-protilina estão descritos na Patente US N0 3.399.201. Análogos de melfalanoestão descritos na Patente US N° 3.032.584. Análogos de Metergolina estãodescritos na Patente US N0 3.238.211. Análogos de metaciclina estão des-critos na Patente US N0 2.984.686. Análogos de mesilato de nelfinavir estãodescritos no documento WO 95/09843 e na Patente US N0 5.484.926. Aná-logos de Nicardipina estão descritos na Patente Belga 811.324 e na PatenteUS N° 3.985.758. Análogos de Niclosamida estão descritos na Patente Bri-tânica 824.345, na Patente US N0 3.079.297, e na Patente US N0 3.113.067.Análogos de Nifedipina estão descritos na Patente Sul-africana 68 01482 ena Patente US N0 3.485.847. Análogos de Noretinodrel estão descritos naPatente US N0 2.691.028. Análogos de oximetolona estão descritos na Pa-tente Alemã 1.070.632. Análogos de Paroxetina estão descritos na PatenteAlemã 2.404.113, na Patente US N0 3.912.743,e na Patente US N04.007.196. Análogos de fenoxibenzamina estão descritos na Patente US N02.599.000. Análogos de estão cloridrato de ioglitazona descritos na PatenteUS N0 4.687.777. Análogos de Pramoxina estão descritos na Patente US N02.870.151. Análogos de Prazosina estão descritos na Patente Britânica1.156.973, na Patente US N0 3.511.836. e na Patente Holandesa 7.206.067.Análogos de Prednisolona estão descritos na Patente US N0 2.837.464 e naPatente US N0 3.134.718. Análogos de proclorperazina (por exemplo, malea-to) estão descritos na Patente Britânica 780.193, na Patente Francesa1.167.627. e na Patente US N0 2.902.484. Análogos de Quinacrina estãodescritos nas Patentes Alemãs 553.072 e 571.499. e na Patente US N02.113.357. Análogos de Raloxifeno (por exemplo, sal de cloridrato) estãodescritos na Patente Européia 62.503 e na Patente US N0 4.418.068. Análo-gos de Rilmenidina estão descritos na Patente Alemã 2.362.754 e na Paten-te US N0 4.102.890. Análogos de Riluzol estão descritos na Patente Euro-péia 50.551 e na Patente US N0 4.370.338. Análogos de Secobarbital (porexemplo, sal sódico) estão descritos na Patente US N0 1.954.429. Análogosde Sertralina (por exemplo, sal de cloridrato) estão descritos na Patente Eu-ropéia 30.081 e na Patente US N0 4.536.518. Análogos de Sinvastatina es-tão descritos na Patente Européia 33.538 e na Patente US N0 4.444.784.Análogos de espironolactona estão descritos na Patente US N0 4.444.784.

Análogos de Tamoxifeno estão descritos na Patente Belga 678.807 e na Pa-tente US N0 4.536.516. Análogos de Temozolõmida estão descritos na Pa-tente Alemã 3.231.255 e na Patente US N0 5.260.291. Análogos de talidomi-da estão descritos na Patente Britânica 768.821. Análogos de Topotecano(por exemplo, sal de cloridrato) estão descritos na Patente Européia321.122. Análogos de cloridrato de triflupromazina estão descritos na Paten-te Britânica 813.861 e na Patente US N0 2.921.069. Análogos de Vinorelbinaestão descritos na Patente US N0 4.307.100. Análogos de Voriconazol estãodescritos na Patente Européia 440.372 e na Patente US N0 5.278.175.

Terapia

As combinações da invenção são úteis para o tratamento de umpaciente com um neoplasma tal como câncer (por exemplo, câncer cere-bral). A terapia pode ser feita isolada ou em conjunto com uma outra terapia(por exemplo, cirurgia, terapia com radiação, quimioterapia, imunoterapia,terapia antiangiogênese, e terapia gênica). Adicionalmente, um paciente comum risco maior de desenvolver um neoplasma (por exemplo, um pacienteque é geneticamente predisposto ou um paciente que já tivera um neoplas-ma) pode receber tratamento profilático para inibir o retardar a formação doneoplasma. A duração da terapia combinada depende do tipo de doença oudistúrbio sendo tratado, da idade e da condição do paciente, do estágio e dotipo de doença do paciente, e de como o paciente responde ao tratamento. Aterapia pode ser dada em ciclos intermitentes que incluem períodos de des-canso para que o corpo do paciente tenha a oportunidade de se recuperarde quaisquer efeitos colaterais ainda não percebidos.

Exemplos de cânceres e outros neoplasmas incluem, sem Iimi-tação, Ieucemias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda,leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocblástica aguda, leucemia promi-elocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica agu-da, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielocítica crônica,leucemia linfocítica crônica), policitemia vera, Iinfoma (doença de Hodgkin,doença de não Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, doença dacadeia pesada, e tumores sólidos tais como sarcomas e carcinomas (porexemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma,sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfan-giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer depãncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinomade células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carci-noma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carci-noma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinomamedular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma,carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário,tumor de Wilm, câncer cervical, câncer de útero, câncer de testículo, carci-noma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma debexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofa-ringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico,oligodenriglioma, schwanoma, glioblastoma meningioma, melanoma, neuro-blastoma, ou retinoblastoma).Conjugados

Se desejado, os fármacos usadas em qualquer uma das combi-nações descritas nesta invenção podem ser covalentemente ligados uma àoutra para formar um conjugado de fórmula I.

(A)-(L)-(B) (I)

na fórmula I, (A) é um fármaco listado na Tabela 1 ou na Tabela 2 covalen-temente presa por meio de um Iigante (L) a (B)1 um antiproliferativo do GrupoA, ou um segundo fármaco listado na Tabela 1 ou na Tabela 2.

Os conjugados da invenção podem ser administrados a um indi-víduo por qualquer via e para o tratamento de qualquer neoplasma descritoneste relatório.

Os conjugados da invenção podem ser pró-fármacos, liberandoo fármaco (A) e o fármaco (B), por exemplo, mediante clivagem do conjuga-do por enzimas intracelulares e extracelulares (por exemplo, amidases, este-rases, e fosfatases). Os conjugados da invenção podem ser feitos para per-manecerem praticamente intatos in vivo, resistindo à clivagem pelas enzimasintracelulares e extracelulares. A degradação do conjugado in vivo pode sercontrolado pelo arranjo do Iigante (L) e das ligações covalentes formadascom o fármaco (A) e o fármaco (B) durante a síntese do conjugado.

Os conjugados podem ser preparados usando técnicas familia-res aos especialistas na técnica. Por exemplo, os conjugados podem serpreparados usando os métodos descritos em G. Hermanson, BioconjugateTechniques, Academic Press, Inc., 1996. A síntese dos conjugados podeenvolver a proteção e desproteção seletivas de álcoois, aminas, cetonas,sulfidrilas ou grupos funcionais carboxila do fármaco (A), do ligante, e/ou dofármaco (B). Por exemplo, grupos protetores comumente usados para ami-nas incluem carbamatos, tais como ter-butila, benzila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 9-fluorenilmetila, alila, e m-nitrofenila. Outros grupos proteto-res comumente usados para aminas incluem amidas, tais como formamidas,acetamidas, trifluoroacetamidas, sulfonamidas, triflurometanossulfonila ami-das, trimetilsililetanossulfonamidas, e terc-butilsulfonila amidas. Exemplos degrupos protetores comumente usados para carboxilas incluem ésteres taiscomo éster metílico, etílico, ter-butílico, 9-fluorenilmetílico, 2-(trimetilsilila)etóxi metílico, benzílico, difenilmetílico, O-nitrobenzílico, orto-éstere, e halo-ésteres. Exemplos de grupos protetores comumente usadospara álcoois incluem éteres, tais como éter metílico, metoximetílico, metoxie-toximetílico, metiltiometílico, benziloximetílico, tetrahidropiranílico, etoxietíli-co, benzílico, 2-naftilmetílico, O-nitrobenzílico, P-nitrobenzílico, P-metoxibenzílico, 9-fenilxantílico, tritílico (inclusive metoxi-tritílico), e éteressilílicos. Exemplos de grupos protetores comumente usados para sulfidrilasincluem muitos dos mesmos grupos protetores usados para hidroxilas. Alémdisso, as sulfidrilas podem ser protegidas na forma reduzida (por exemplo,como dissulfetos) ou em uma forma oxidada (por exemplo, como ácidos sul-fônicos, ésteres sulfônicos, ou amidas sulfônicas). Os grupos protetores po-dem ser escolhidos de modo que sejam necessárias condições seletivas(por exemplo, condições ácidas, condições básicas, catálise por um nucleófi-Io, catálise por um ácido de Lewis, ou hidrogenação) para remover cada um,excluindo os outros grupos protetores na molécula. As condições necessá-rias para a adição de grupos protetores a funcionalidades amina, álcool, sul-fidrila e carboxila e as condições necessárias para remoção dos mesmosestão apresentadas detalhadamente em T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991 e P.J.Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Detalhes de sín-tese adicionais estão dados abaixo.

Liqantes

O componente Iigante da invenção é, em sua forma mais sim-pies, uma ligação entre o fármaco (A) e o fármaco (B), mas tipicamente ofe-rece um esqueleto molecular linear, cíclico ou ramificado com grupos pen-dentes ligando covalentemente o fármaco (A) ao fármaco (B).

Assim sendo, a ligação do fármaco (A) ao fármaco (B) é obtidapor meios covalentes, envolvendo a formação de ligação com um ou maisgrupos funcionais localizados no fármaco (A) e no fármaco (B). Exemplos degrupos funcionais quimicamente reativos que podem ser empregados paratanto incluem, sem limitação, grupos amina, hidroxila, sulfidrila, carboxila,carbonila, carboidrato, dióis vicinais, tioéteres, 2-aminoálcoois, 2-aminotióis,guanidinila, imidazolila, e grupos fenólicos.

A ligação covalente do fáramco (A) e do fármaco (B) pode serefetuada usando um Iigante que contém porções reativas capazes de reagircom os grupos funcionais presentes no fármaco (A) e no fármaco (B). Porexemplo, um grupo amina do fármaco (A) pode reagir com um grupo carbo-xila do ligante, ou um derivado ativado do mesmo, resultando na formaçãode uma amida ligando os dois.

Exemplos de porções capazes de reagir com grupos sulfidrilaincluem compostos α-haloacetílicos do tipo XCH2CO- (onde X = Br, Cl, ou I),que apresentam reatividade particular para grupos sulfidrila, mas que tam-bém podem ser usados para modificados grupos imidazolila, tioéter, fenol eamina como descrito por Gurd, Methods EnzymoL 11:532'(1967). Derivadosde N-maleimida também são considerados seletivos em relação aos grupossulfidrila, mas podem ser adicionalmente úteis para acoplar grupos aminoem determinadas condições. Reagentes tais como 2-iminotiolano (Traut etal., Biochemistry 12:3266 (1973)), que introduzem um grupo tiol através daconversão de um grupo amino, podem ser considerados como reagentes desulfidrila se a ligação ocorrer através da formação de pontes dissulfeto.

Exemplos de porções reativas capazes de reagir com gruposamina incluem, por exemplo, agentes alquilantes e acilantes. Agentes alqui-Iantes representativos incluem:

(i) compostos α-haloacetílicos, que apresentam especificidadeem relação a grupos amina na ausência de grupos tiol reativos e são do tipoXCH2CO- (onde X = Br, Cl, ou I), por exemplo, aqueles descritos por WongBiochemistry 24:5337 (1979);

(ii) derivados de N-maleimida, que podem reagir com grupos a -mina através de uma reação do tipo Michael ou através de acilação por adi-ção ao grupo carbonila do anel, por exemplo, como descrito por Smyth et al.,J. Am. Chem. Soe. 82:4600 (1960) e Biochem. J. 91:589 (1964);

(iii) halogenetos de arila tais como compostos nitrohaloaromáti-cos reativos;(iv) halogenetos de alquila, como os descritos, por exemplo, porMcKenzie et aL, J. Protein Chem. 7:581 (1988);

(v) aldeídos e cetonas capazes de formar bases de Schiff comgrupos amina, os adutos formados sendo geralmente estabilizados atravésde redução para dar uma amina estável;

(vi) derivados de epóxido tais como epicloroidrina e bisoxiranos,que podem reagir com grupos amina, sulfidrila, ou hidroxila fenólico;

(vii) derivados contendo cloro de s-triazinas, que são muito reati-vos em relação a nucleófilos tais como grupos amina, sufidrila e hidroxila;

(viii) aziridinas à base dos compostos de s-triazina detalhadosacima, por exemplo, como descrito por Ross, J. Adv. Câncer Res. 2:1(1954), que reagem com nucleófilos tais como grupos amina por abertura deanel;

(ix) ésteres dietílicos de ácido esquárico descritos por Tietze,Chem. Ber. 124:1215 (1991); e

(x) éteres α-haloalquílicos, que são agentes alquilantes maisreativos que os alquila halogenetos normais por causa da ativação causadapelo átomo de oxigênio do éter, descritos por Benneche et al., Eur. J. Med.Chem. 28:463(1993).

Agentes acilantes amino-reativos representativos incluem:

(i) isocianatos e isotiocianatos, particularmente derivados aromá-ticos, que formam derivados estáveis de uréia e tiouréia, respectivamente;

(ii) cloretos de sulfonila, que foram descritos por Herzig et al.,Biopolymers 2:349 (1964);

(iii) halogenetos de ácido;

(iv) ésteres ativos tais como ésteres nitrofenílicos ou ésteres N-hidroxissuccinimidílicos;

(v) anidridos de ácido tais como anidridos mistos, anidridos si-métricos ou N-carboxianidridos;

(vi) outros reagentes úteis para a formação de ligação amida,por exemplo, aqueles descritos por M. Bodansky, Principies of Peptide Syn-thesis, Springer-Verlag, 1984;(vii) acilazidas, por exemplo, onde o grupo azida é gerado de umderivado de hidrazida preformado usando nitrito de sódio, como descrito porWetz et al., Anal. Biochem. 58:347 (1974); e

(viii) imidoésteres, que formam amidinas estáveis mediante rea-ção com grupos amina, por exemplo, aqueles descritos por Hunter e Ludwig,J. Am. Chem. Soe. 84:3491 (1962).

Aldeídos e cetonas podem ser reagidos com aminas para formarbases de Schiff, que podem ser vantajosamente estabilizadas através deaminação redutora. Porções alcoxiamino reagem facilmente com cetonas ealdeídos para produzir alcoxaminas estáveis, por exemplo, como descritopor Webb et al., em Bioconjugate Chem. 1:96 (1990).

Exemplos de porções reativas capazes de reagir com gruposcarboxila incluem compostos diazóicos tais como ésteres de diazoacetato ediazoacetamidas, que reagem com alta especificidade para gerar gruposéster, por exemplo, como descrito por Herriot, Adv. Protein Chem. 3:169(1947). Reagentes modificadores de carboxila tais como carbodiimidas, quereagem através da formação de O-aciluréia seguida de formação de ligaçãoamida, também podem ser empregados.

Será observado que os grupos funcionais no fármaco (A) e/ouno fármaco (B) podem, se desejado, ser convertidos em outros grupos fun-cionais antes da reação, por exemplo, para conferir reatividade ou seletivi-dade adicional. Exemplos de métodos úteis para tanto incluem conversão deaminas em carboxilas usando reagentes tais como anidridos dicarboxílicos;conversão de aminas em tióis usando reagentes tais como N-acetila homo-cisteína tiolactona, anidrido S-acetilmercaptossuccínico, 2-iminotiolano, ouderivados succinimidílicos contendo tiol; conversão de tióis em carboxilasusando reagentes tais como α-haloacetatos; conversão de tióis em aminasusando reagentes tais como etilenimina ou 2-bromoetilamina; conversão decarboxilas em aminas usando reagentes tais como carbodiimidas seguidasde diaminas; e conversão de álcoois em tióis usando reagentes tais comocloreto de tosila seguida de transesterificação com tioacetato e hidrólise parao tiol com acetato de sódio.Os chamados Iigantes de comprimento nulo, envolvendo ligaçãocovalente direta de um grupo químico reativo do fármaco (A) com um grupoquímico reativo do fármaco (B) sem introdução de material de ligação adi-cional podem, se desejado, ser usados de acordo com a invenção.

Mais comumente, no entanto, o Iigante vai incluir duas ou maisporções reativas, como descrito acima, conectadas por um elemento espa-çador. A presença de tal espaçador permite que Iigantes bifuncionais reajamcom grupos funcionais específicos no fármaco (A) e no fármaco (B), resul-tando em uma ligação covalente entre as duas. As porções reativas em umLigante podem ser iguais (ligante homobifuncional) ou diferentes (ligante he-terobifuncional, ou, onde estão presentes várias porções reativas diferentes,ligante heteromultifuncional), proporcionando uma diversidade de reagentespotenciais que podem formar uma ligação covalente entre o fármaco (A) e ofármaco (B).

Os elementos espaçadores no ligante tipicamente consistem emcadeias lineares ou ramificadas e podem incluir uma C-i_i0 alquila, C2-10 al-quenila, C2-10 aíquinila, C2_e heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 al-kheterociclila, ou Ci_io heteroalquila.

Em alguns casos, o ligante é descrito pela fórmula (II):

G1-(Z1)0-(Y1)u-(Z2)s-(R3o)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2(ll)

Na fórmula (II), G1 é uma ligação entre o fármaco (A) e o ligante;G2 é uma ligação entre o ligante e o fármaco (B); cada um Z1, Z2, Z3, e Z4,independentemente, é selecionado de O, S, e NR31; R31 é hidrogênio, C-^alquila, C2-4 alquenila, C2_4 aíquinila, C2_6 heterociclila, C6--I2 arila, C7_14 alca-rila, C3--I0 alkheterociclila, ou C1-7 heteroalquila; Y1 e Y2 são cada um, inde-pendentemente, selecionados de carbonila, tiocarbonila, sulfonila, ou fosfori-la; o, p, s, t, u, e ν são cada, independentemente, 0 ou 1; e R30 é uma C1--I0alquila, C2_10 alquenila, C2--Io aíquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-ualcarila, C3^0 alkheterociclila, ou C1--I0 heteroalquila, ou uma ligação químicaligando G1-(Z1)0-(Y1)u-(Z2)s- a -(Z3)r(Y2)v-(Z4)p-G2.

Exemplos de Iigantes homobifunctionais úteis na preparação dosconjugados da invenção incluem, sem limitação, diaminas e dióis seleciona-dos de etilenodiamina, propilenodiamina e hexametilenodiamina, etileno gli-col, dietileno glicol, propileno glicol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, ciclohe-xanodiol, e policaprolactona diol.

Formulação das composições farmacêuticas

A administração de cada composto da combinação pode ser fei-ta por qualquer meio adequado que resulte em uma concentração do com-posto que, combinado com o outro componente, iniba o crescimento de umneoplasma ao atingir a região alvo. O composto pode estar contido em qual-quer quantidade apropriada em qualquer substância carreador adequada, egeralmente está presente em uma quantidade 1 - 95% em peso do peso to-tal da composição. A composição pode ser oferecida em uma forma de do-sagem que seja adequada para administração por via oral, parenteral (porexemplo, por via intravenosa ou intramuscular), retal, cutânea, nasal, vagi-nal, inalante, pela pele (emplastro), ocular, intratecal, ou intracraniana. Por-tanto, a composição pode estar na forma de, por exemplo, comprimidos,cápsulas, pílulas, pós, granulados, suspensões, emulsões, soluções, géisincluindo hidrogéis, pastas, pomadas, cremes, emplastros, poções, dispositi-vos de distribuição osmótica, supositórios, enemas, injetáveis, implantes,sprays ou aerossóis. As composições farmacêuticas podem ser formuladasde acordo com a prática farmacêutica convencional (vide, por exemplo, Re-mington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R.Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, e Encyclopedia ofPharmaceutieal Technology, eds. J. Swarbrick & J. C. Boylan, 1988-1999,Mareei Dekker, New York).

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser formuladas para liberar o composto ativo imediatamente após aadministração ou em qualquer momento ou período de tempo predetermina-do após a administração. Estes últimos tipos de composições geralmentesão conhecidos como formulações de liberação controlada, que incluem (i)formulações que criam concentrações substancialmente constantes dos a-gentes da invenção no corpo durante um período de tempo prolongado; (ii)formulações que depois de espaço de tempo predeterminado criam concen-trações substancialmente constantes dos agentes da invenção no corpo du-rante um período de tempo prolongado; (iii) formulações que sustentam aação dos agentes durante um período de tempo predeterminado mantendoum nível eficaz relativamente constante dos agentes no corpo com concomi-tante minimização dos efeitos colaterais indesejáveis associados a flutua-ções no nível plasmático dos agentes (padrão cinético dentado); (iv) formu-lações que localizam a ação dos agentes, por exemplo, colocação espacialde uma composição de liberação controlada adjacente ao tecido ou órgãodoente ou no tecido ou órgão doente; (v) formulações que alcançam a con-veniência de dosagem, por exemplo, administrando a composição uma vezpor semana ou uma vez a cada duas semanas; e (vi) formulações que veto-rizam a ação dos agentes usando veículos ou derivados químicos para dis-tribuir a combinação para um tipo de célula alvo particular. A administraçãoda combinação na forma de uma formulação de liberação controlada é es-pecialmente preferida para compostos com uma janela de absorção estreitano trato gastrointestinal ou com uma meia-vida biológica relativamente curta.

Qualquer uma de várias estratégias pode ser seguida para obteruma ligação controlada em que a taxa de liberação ultrapassa a taxa de me-tabolismo do composto em questão. Em um exemplo, a liberação controladaé obtida pela escolha apropriada de vários parâmetros e ingredientes daformulação, que incluem, por exemplo, vários tipos de composições de libe-ração controlada e revestimentos. Dessa forma, a combinação é formuladacom excipientes apropriados em uma composição farmacêutica que, ao seradministrada, libera a combinação de maneira controlada. Exemplos incluemcomposições em comprimidos ou cápsulas em uma unidade ou em múltiplasunidades, soluções oleosas, suspensões, emulsões, microcápsulas, comple-xos moleculares, microesferas, nanopartículas, emplastros e lipossomas.Composições parenterais

A composição farmacêutica pode ser administrada por via paren-teral por injeção, infusão ou implante (subcutâneo, intravenoso, intramuscu-lar, intraperitoneal, ou outros) em formas de dosagem, formulações ou pormeio de dispositivos de distribuição adequados ou implantes contendo veí-culos e adjuvantes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Aformulação e a preparação de tais composições são bastante conhecidaspelos especialistas na técnica de formulação farmacêutica.

As composições para uso parenteral podem ser fornecidas emformas de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas de dose individual),ou em frascos contendo várias doses e onde um conservante adequado po-de ser adicionado (vide abaixo). A composição pode estar na forma de umasolução, uma suspensão, uma emulsão, um dispositivo de infusão, ou umdispositivo de distribuição para implante, ou pode ser apresentada como umpó seco para ser reconstituído com água ou um outro veículo adequado an-tes do uso. Além dos agentes ativos, a composição pode incluir veículose/ou excipientes parenteralmente aceitáveis adequados. Os agentes ativospodem ser incorporados em microesferas, microcápsulas, nanopartículas,Iipossomas ou outros para liberação controlada. Além disso, a composiçãopode incluir agentes de suspensão, agentes estabilizantes, agentes de ajus-te do pH, agentes de ajuste da tonicidade, e/ou agentes dispersantes.

Como indicado acima, as composições farmacêuticas de acordocom a invenção podem estar em uma forma adequada para injeção estérila.

Para preparar tal composição, os agentes ativos adequados são dissolvidosou suspendidos em um veículo líquido parenteralmente aceitável. Entre osveículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, á-gua ajustada em um pH adequado por adição de uma quantidade apropriadade ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão adequado, 1,3-butanodiol, solução de Ringer, solução de dextrose, e solução isotônica decloreto de sódio. A formulação adequada também pode conter um ou con-servantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila, etila ou n-propila). Noscasos em que um dos compostos é apenas moderadamente ou ligeiramentesolúvel em água, um agente aumentador de dissolução ou solubilizante podeser adicionado, ou o solvente pode incluir 10 - 60% p/p de propileno glicol ououtro.

Composições parenterais de liberação controlada

As composições parenterais de liberação controlada podem es-tar na forma de suspensões aquosas, microesferas, microcápsulas, microes-feras magnéticas, soluções oleosas, suspensões oleosas ou emulsões. Acomposição também pode ser incorporada em veículos biocompatíveis, Ii-possomas, nanopartículas, implantes ou dispositivos para infusão.

Materiais para uso na preparação de microesferas e/ou micro-cápsulas são, por exemplo, polímeros biodegradáveis/bioerodíveis tais comopoligalactina, poli-(cianoacrilato de isobutila), poli(2-hidroxietila-L-glutamina),poli(ácido láctico), ácido poliglicólico e misturas dos mesmos. Veículos bio-compatíveis que podem ser usados quando se formula uma formulação pa-renteral de liberação controlada são carboidratos (por exemplo, dextranos),proteínas (por exemplo, albumina), lipoproteínas ou anticorpos. Materiaispara uso em implantes podem ser não-biodegradáveis (por exemplo, polidi-metila siloxano) ou biodegradáveis (por exemplo, poli(caprolactona), po-li(ácido láctico), poli(ácido glicólico) ou poli(orto ésteres)) ou combinaçõesdos mesmos.

Formas de dosagem sólida para uso oral

As formulações para uso oral incluem comprimidos contendo oscompostos ativos em uma mistura com excipientes atóxicos farmaceutica-mente aceitáveis, e tais formulações são conhecidas pelos especialista natécnica (por exemplo, Patentes US NoS: 5.817.307, 5.824.300, 5.830.456,5.846.526, 5.882.640, 5.910.304, 6.036.949, 6.036.949, 6.372.218, aqui in-corporadas a título de referência). Estes excipientes podem ser, por exem-plo, diluentes ou cargas inertes (por exemplo, sacarose, sorbitol, açúcar ma·nitol, celulose microcristalina, amidos incluindo amido de batata, carbonatode cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio ou fos-fato de sódio); agentes granulantes ou desintegrantes (por exemplo, deriva-dos de celulose incluindo celulose microcristalina, amidos incluindo amido debatata, croscarmelose sódica, alginatos, ou ácido algínico); agentes agluti-nantes (por exemplo, sacarose, glicose, sorbitol, acácia, ácido algínico, algi-nato de sódio, gelatina, amido, amido pregelatinizado, celulose microcristali-na, aluminossilicato de magnésio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose,hidroxipropila metilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona, ou polietilenoglicol); agentes lubrificantes, agentes de deslizantes e antiadesivos (por e-xemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas,óleos vegetais hidrogenados ou talco). Outros excipientes farmaceuticamen-te aceitáveis podem ser corantes, agentes flavorizantes, plastificantes, u-mectantes, agentes tamponantes e outros.

Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem serrevestidos por técnicas conhecidas, opcionalmente para retardar a desinte-gração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma açãosistemática por um período mais longo. O revestimento pode ser adaptadopara liberar a combinação em um padrão predeterminado (por exemplo, paraobter uma formulação de liberação controlada) ou pode ser adaptado parasó liberar os agentes depois de passarem pelo estômago (revestimento en-térico). O revestimento pode ser um revestimento de açúcar, um revestimen-to de filme (por exemplo, à base de hidroxipropila metilcelulose, metilcelulo-se, metila hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, co-polímeros de acrilato, polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona), ou um re-vestimento entérico (por exemplo, à base de copolímero de ácido metacríli-co, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropila metilcelulose, suc-cinato de acetato de hidroxipropila metilcelulose, ftalato de acetato de polivi-nila, goma-laca, e/ou etilcelulose). Além disso, pode ser empregado um ma-terial retardador do tempo tal como, por exemplo, monoestearato de glicerilaou diestearato de glicerila.

As composições de comprimido sólidas podem incluir um reves-timento adaptado para proteger a composição contra alterações químicasindesejadas (por exemplo, degradação química antes da liberação das subs-tâncias ativas). O revestimento pode ser aplicado sobre a forma de dosagemsólida de maneira similar àquela descrita na Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, supra.

As composições da invenção podem ser misturadas no compri-mido, ou podem ser separadas. Em um exemplo, um primeiro agente estácontido no interior do comprimido, e um segundo agente está no exterior, demodo que uma porção substancial do segundo agente é liberada antes daliberação do primeiro agente.

As formulações para uso oral também podem ser apresentadascomo comprimidos mastigáveis, ou como cápsulas de gelatina dura onde ocomposto ativo é misturado com um diluente sólido inerte (por exemplo, a-mido de batata, Iactose1 celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfatode cálcio ou caulim), ou como cápsulas de gelatina mole onde o compostoativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen-doim, parafina líquida ou óleo de oliva. Pós e granulados podem ser prepa-rados usando os compostos mencionados acima para comprimidos e cápsu-Ias de maneira convencional usando, por exemplo, um misturador, um apa-relho de leito fluido, ou um equipamento de secagem por aspersão.

Formas de dosagem oral de liberação controlada

As composições de liberação controlada para uso oral podemser, por exemplo, construídas para liberar os agentes ativos controlando adissolução e/ou a difusão da referida combinação ativa.

A liberação controlada por dissolução ou difusão pode ser obtidapor revestimento apropriado de uma formulação de comprimido, cápsula,pélete, ou granulado dos compostos, ou pela incorporação do composto emuma matriz apropriada. Um revestimento de liberação controlada pode incluiruma ou mais das substâncias de revestimento mencionadas acima e/ou, porexemplo, goma-laca, cera de abelha, glicocera, cera de mamona, cera decarnaúba, álcool estearílico, monoestearato de gliceriia, diestearato de glice-rila, palmitoestearato de gliceriia, etilcelulose, resinas acrílicas, ácido DL-poliláctico, butirato de acetato de celulose, cloreto de polivinila, acetato depolivinila, vinila pirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogéis de metacrilato, 1,3-butileno glicol, metacrilato deetileno glicol, e/ou polietileno glicóis. Em uma formulação de matriz de libe-ração controlada, o material da matriz também pode incluir, por exemplo,metilcelulose hidratada, cera de carnaúba, e álcool estearílico, carbopol 934,silicone, triestearato de gliceriia, acrilato de metila-metacrilato de metila, poli-vinila cloreto, polietileno, e/ou fluorcarbono halogenado.

Uma composição de liberação controlada contendo um ou maisdos compostos das composições reivindicadas também pode estar na formade um comprimido ou cápsula flutuante (isto é, um comprimido ou cápsulaque, com a administração oral, flutua no topo do conteúdo gástrico por umcerto período de tempo). Uma formulação de comprimido flutuante dos com-postos pode ser preparada por granulação de uma mistura da composiçãocom excipientes e 20 - 75% p/p de hidrocolóides, tais como hidroxietilcelulo-se, hidroxipropilcelulose, ou hidroxipropilmetilcelulose. Os grânulos obtidospodem ser então prensados em comprimidos. Ao contato com o suco gástri-co, o comprimido forma uma barreira de gel substancialmente impermeávelà água em torno de sua superfície. Esta barreira participa na manutenção deuma densidade menor que um, permitindo assim que o comprimido fiqueflutuando no suco gástrico.

Formulações e métodos para distribuição de agentes para neoplasmas nocérebro

O tratamento de neoplasmas no cérebro (por exemplo, glioblas-toma, astrocitoma, glioma, meduloblastoma, e oligodendroma, neuroglioma,ependimoma, e meningioma) pode ser dificultado pela incapacidade de umcomposto terapêutico ativo atravessar a barreira hematoencefálica (BBB). Asestratégias para distribuição dos compostos da invenção para neoplasmascerebrais incluem estratégias para desviar a BBB (por exemplo, administra-ção intracraniana via craniotomia e administração intratecal), e estratégiaspara atravessar a BBB (por exemplo, o uso de compostos que aumentam apermeabilidade da BBB junto com a administração sistêmica de composi-ções da invenção), e modificação dos compostos da invenção para aumen-tar sua permeabilidade ou transporte através da barreira hematoencefálica.

A craniotomia, um procedimento conhecido na literatura, podeser usada com qualquer composição da invenção para distribuição para océrebro. Nesta abordagem, faz-se uma abertura no crânio do paciente, e umcomposto é distribuído por meio de um cateter. Esta abordagem pode serusada para vetorizar um composto para uma área específica do cérebro.

A administração intratecal oferece um outro meio de desviar abarreira hematoencefálica para distribuição de fármaco. Em resumo, os fár-maços são administrados ao cordão espinhal, por exemplo, por meio depunção lombar ou através do uso de dispositivos tais como bombas. A pun-ção lombar é preferível para administração única ou esporádica, ao passoque a administração constante e/ou crônica pode ser obtida usando qualquerbomba comercialmente disponível presa a um cateter intraespinhal, por e-xemplo uma bomba e um cateter feitos pela Medtronic (Minneapolis, Minn.).

Para possibilitar a distribuição através da BBB, as composiçõesda invenção podem ser administradas junto com um composto ou compos-tos que induzem um aumento transitório na permeabilidade da barreira he-matoencefálica. Tais compostos incluem manitol, Cereport (RMP-7), r KB-R7943, um bloqueador da troca de Na+/Ca++.

Os compostos da invenção podem ser modificados (por exem-plo, lipidados, acetilados) para aumentar o transporte através da barreirahematoencefálica subsequente à administração sistêmica (por exemplo, pa-renteral), usando modificações químicas tradicionais na técnica. Em umamodalidade, os compostos da invenção são conjugados a vetores peptídicosque são transportados através da BBB. Por exemplo, os compostos podemser conjugados a um anticorpo monoclonal para o receptor de insulina hu-mana como descrito por Partridge (Jpn. J. PharmacoL 87:97-103, 2001),permitindo assim que o composto seja transportado através da BBB subse-quente à administração sistêmica. Os compostos da invenção podem serconjugados a tais vetores peptídicos, por exemplo, usando a tecnologia debiotina-estreptavidina.

Distribuição das composições da invenção

Não se pretende que a administração de uma combinação sejalimitada a uma única formulação e um único método de distribuição para to-dos os compostos de uma combinação. A combinação pode ser administra-da usando formulações e/ou métodos de distribuição separados para cadacomposto da combinação usando, por exemplo, qualquer uma das formula-ções e qualquer um dos métodos descritos acima. Em um exemplo, um pri-meiro agente é distribuído por via oral, e um segundo agente é distribuídopor via intramuscular.Dosaaens

A dosagem de cada composto ou agente das combinações rei-vindicadas depende de vários fatores, que incluem: o método de administra-ção, o neoplasma a ser tratado, a severidade do neoplasma, se o neoplasmadeve ser tratado ou prevenido, e a idade, o peso e a saúde do paciente a sertratado.

O composto ou agente em questão pode ser administrado porvia oral na forma de comprimidos, cápsulas, elixires ou xaropes, ou por viaretal na forma de supositórios. A administração parenteral de um composto érealizada de maneira adequada, por exemplo, na forma de soluções salinasou com o composto incorporado em lipossomas. Nos casos em que o pró-prio composto não é suficientemente solúvel para ser dissolvido, uma solubi-Iizante tal como etanol pode ser aplicado. Um agente antiproliferativo da in-venção geralmente é dado pela mesma via de administração que é conheci-da como sendo eficaz para distribuição do mesmo como monoterapia.Quando usado em terapia combinada com um outro agente de acordo comos métodos desta invenção, o agente antiproliferativo é administrado emquantidades e freqüências equivalentes ou menores que aquelas que resul-tam em seu uso monoterapêutico eficaz.

Aplicações adicionais

Se desejado, os compostos da invenção podem ser empregadosem ensaios mecanísticos para determinar se outras combinações, ou agen-tes isolados, são tão eficazes quanto as combinações da invenção na inibi-ção do crescimento de um neoplasma tal como câncer (por exemplo, câncercerebral) usando ensaios geralmente conhecidos na literatura, cujos exem-plos estão descritos neste relatório. Por exemplo, os compostos candidatospodem ser testados, isolados ou em combinação (por exemplo, com um a-gente que inibe o crescimento de um neoplasma, tal como aqueles descritosneste relatório) e aplicados a células neoplásicas. Depois de um tempo ade-quado, o crescimento dessas células é examinado. Uma redução no cresci-mento identifica um composto candidato ou combinação de agentes comoum agente eficaz para inibir o crescimento de um neoplasma.Os agentes da invenção também são ferramentas úteis na eluci-dação de informações mecanísticas sobre as vias biológicas envolvidas emdistúrbios neoplásicos tais como câncer (por exemplo, câncer cerebral). Es-tas informações podem levar ao desenvolvimento de novas combinações ouagentes individuais para tratar, prevenir ou reduzir neoplasmas. Os métodosconhecidos na literatura para determinar vias biológicas podem ser usadospara determinar a via ou o conjunto de vias afetadas pelo contato de célulasneoplásicas (por exemplo, células de glioblastoma) com os compostos dainvenção. Tais métodos podem incluir a análise dos constituintes celularesque são expressos ou reprimidos após contato com os compostos da inven-ção em comparação com compostos de controle positivo ou negativo não-tratados, e/ou novos agentes individuais e combinações, ou análise de al-guma outra atividade da célula tal como uma atividade enzimática, absorçãode nutrientes e proliferação. Os componentes celulares analisados podemincluir transcritos de genes e expressão de proteínas. Métodos adequadospodem incluir técnicas tradicionais da bioquímica, radiomarcação dos com-postos da invenção (por exemplo, marcação com 14C ou 3H), e observaçãodos compostos que se ligam a proteínas, por exemplo, usando perfilação daexpressão gênica em géis 2D. Uma vez identificados, tais compostos podemser usados em modelos in vivo (por exemplo, camundongos nocauteados outransgênicos) para validar ainda a ferramenta ou desenvolver novos agentesou estratégias para inibir o crescimento de um neoplasma.

Como indicado acima, os métodos desta invenção também po-dem ser profilaticamente em pacientes com maior risco de desenvolver umneoplasma. Os fatores de risco incluem, por exemplo, histórico familiar, ex-posição a carcinógenos conhecidos, neoplasmas anteriores, presença demarcadores moleculares de câncer, idade, raça ou sexo.

Compostos candidatos exemplificativos

Porções peptídicas

Peptídios, miméticos de peptídio e fragmentos de peptídio (se-jam naturais, sintéticos ou quimicamente modificados) são adequados parauso na prática da invenção. Inibidores exemplificativos incluem compostosque reduzem a quantidade de proteínas alvo ou os níveis de RNA (por e-xemplo, compostos anti-sentido, dsRNA, ribozimas) e compostos que com-petem com cinesinas mitóticas endógenas ou tirosina fosfatases protéicaspor participantes de ligação (por exemplo, proteínas negativas dominantesou polinucleotídeos codificando as mesmas).

Compostos anti-sentido

A atividade biológica de qualquer proteína que aumenta o cres-cimento celular ou reduz a morte apoptótica ou necrótica pode ser reduzidapelo uso de um composto anti-sentido direcionado para o RNA codificando aproteína alvo. Compostos anti-sentido que reduzem a expressão de molécu-las sinalizadoras podem ser identificados usando técnicas tradicionais. Porexemplo, regiões acessíveis do alvo o mRNA da enzima alvo pode ser pre-visto usando um programa de dobra da estrutura secundária do RNA ("RNAsecondary structure folding program") tal como MFOLD (M. Zuker1 D. H. Ma-thews & D. H. Turner, Algorithms and Thermodynamics for RNA SecondaryStructure Prediction: A Practical Guide. In: RNA Biochemistry and Biotech-nology, J. Barciszewski & B. F. C. Clark, eds., NATO ASI Series, KluwerAcademic Publishers, (1999)). Dobras subótimas com um valor de energialivre dentro de 5% da dobra mais estável prevista do mRNA são previstasusando uma janela de 200 bases na qual um resíduo pode encontrar umabase complementar para formar uma ligação de pares de bases. As regiõesabertas que não formam um par de bases são com cada dobra subótima eas áreas que são previstas como abertas são consideradas mais acessíveisà ligação a oligômeros de nucleobases anti-sentido. Outros métodos paraum modelo anti-sentido estão descritos, por exemplo, na Patente US N06.472.521, Antisense Nucieic Aeid Drug Dev. 1997 7:439-444, Nueleie AeidsRes. 28:2597-2604, 2000, e Nueleie Aeids Res. 31:4989-4994, 2003.

Interferência de RNA

A atividade biológica de uma molécula sinalizadora pode ser re-duzida pelo uso de interferência de RNA (RNAi), empregando, por exemplo,um RNA de filamento duplo (dsRNA) ou um RNA interferente pequeno (siR-NA) direcionado para a molécula sinalizadora em questão (vide, por exem-pio, Miyamoto et al., Prog. Cell Cycle Res. 5:349-360, 2003; Publicação doPedido de Patente US N0 20030157030). Métodos para criar tais RNAs inter-ferentes são conhecidos na literatura. Por exemplo, um software para criarRNA interferente está disponível na Oligoengine (Seattle, WA).

Proteínas negativas dominantes

O versado na técnica vai saber como fazer proteínas negativasdominantes para as moléculas sinalizadoras a ser atingidas. Estas proteínasnegativas dominantes estão descritas, por exemplo, em Gupta et al., J. Exp.Med., 186:473-478, 1997; Maegawa et al., J. Bioi Chem. 274:30236-30243,1999; Woodford-Thomas et al., J. Cell Bioi 117:401-414, 1992).

Exemplo 1

Ensaio de rastreamento antiproliferativo

Procedimentos experimentais

Fármacos de moléculas pequenas aprovadas selecionadas deuma biblioteca de fármacos foram rastreados em combinação quanto à ativi-dade antiproliferativa contra a linhagem celular D54MG de glioblastoma mul-tiforme (GBM). O corante Cell Titer-Blue (Promega) foi usado para medir opotencial metabólico das células D54MG e pode ser considerado como umamedida indireta do número de células viáveis no cavidade. O corante CellTiter-Blue é um corante não fluorescente que é reduzido, por células vivas, aum produto fluorescente vermelho que pode ser facilmente quantificado.

Cultura de células tumorosas

A linhagem celular D54MG humana (oferecida pelo Dr. DarrellBigner, Duke Univeristy) foi cultivada a 37 ± 0,5°C e 5% de CO2, no meio(RPMI)-1640 do Rosweíl Park Memorial Institute suplementado com 10% desoro bovino fetal (FBS), 2 mM de glutamina, 1% de penicilina e 1% de es-treptomicina.

Compostos de teste

Cloridrato de irinotecano foi adquirido na Abatra Technology Co(Xi'an, China). Cloridrato de intraconazol e sertralina foram adquiridos naInterchem Corporation (Paramus, NJ). Paroxetina foi adquirida no LKT Labo-ratories, Inc (St. Paul, MN). Auranofina foi adquirida no Professional Com-pounding Centers of America (Houston, TX). Cloridrato de topotecano, ade-fovir dipivoxila, cerivastatina sódica, candesartano cilexetila, sinvastatina,idebenona, efavirenz, carvedilol, e cloridrato de epirrubicina foram adquiridosna Sequoia Research Products Ltd. (Oxford, UK). Noretinodrel, dissulfiram,metergolina, cloridrato de triflupromazina, raloxifeno, maprotilina, e proclor-perazina foram adquiridos na Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO). Lovastatinafoi adquirida na US Pharmacopeial Convention, Inc. (Rockville, MD). Solu-ções de estoque (IOOOx) de cada composto foram preparadas em DMSO earmazenadas a -20°C. Placas de estoque mestre de diluições sucessivas 2para 1 de compostos individuais foram preparadas usando uma estação demanipulação de líquido Matrix Platemate. Placas de diluição contendo com-postos de teste em meio de cultura foram geradas a partir dessas placas deestoque mestre. A concentração final dos compostos de teste nas placas dediluição foi 10x maior que a usada no ensaio. As placas de diluição foramusadas imediatamente e descartadas.

Ensaios antiproliferacão

Os ensaios antiproliferação foram realizados em placas de 384cavidades. As células D54MG foram liberadas do balão de cultura usandouma solução de tripsina a 0,25%. As células foram diluídas em meio de cul-tura de modo que 3000 células foram distribuídas em 35 μΙ de meio em cadacavidade do ensaio. Em seguida, 4,5 μΙ de soluções de estoque 10X dasplacas de diluição foram adicionados a cada cavidade de células nas placasde ensaio. As placas de ensaio foram incubadas por 72 horas. Depois daincubação, 40 μΙ de Cell Titer-Blue a 5%, em meio de cultura, foram adicio-nados a cada ensaio. O metabolismo do Cell Titer-Blue foi quantificado pelaquantidade de intensidade de fluorescência 6 horas depois da adição. Aquantificação, usando um Wallac Victor V, foi feita no topo da cavidade comcontrole de lâmpada de energia estabilizada, tempo de leitura 100 mseg, umfiltro de excitação a 530 nm, e um filtro de emissão a 590 nm.

O percentual de inibição (%l) para cada cavidade foi calculadousando a seguinte fórmula:

%l = [(média das cavidades não-tratadas - cavidade tratada)/(média doscavidades não-tratadas)] χ 100

O valor médio das cavidades não-tratadas (média das cavidadesnão-tratadas) é a média aritmética de 31 cavidades da mesma placa de en-saio com veículo apenas. Os dados mostrados são a média de pelo menosquatro matrizes 9x9 exceto para as combinação de itraconazol com TCA emetergolina com raloxifeno que são a média de duas matrizes.

Rastreamento

Noventa e seis compostos listados na Tabela 1 e na Tabela 2(Figura 1) foram rastreados em todas combinações de pares possíveis paraidentificar combinações apresentando supressão aumentado do crescimentoda linhagem celular D54MG humana usando o ensaio antiproliferação des-crito acima. Aumentos substanciais na atividade antiproliferativa foram ob-servados com 22 combinações (Figura 2).

Outras modalidades

Todas as publicações, pedidos de patente e patentes menciona-das neste relatório descritivo estão aqui incorporados a título de referência.

Várias modificações e variações do método e do sistema da in-venção descritos estarão aparentes para os especialista na técnica sem seafastar do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sidodescrita em relação a modalidades desejadas específicas, deve ficar enten-dido que a invenção reivindicada não ser indevidamente limitada a tais mo-dalidades específicas. Na verdade, várias modificações dos modos descritospara realizar a invenção que são óbvias para os especialistas nas áreas demedicina, imunologia, farmacologia, oncologia ou campos afins são conside-radas dentro do escopo da invenção.

Claims

1. Composição compreendendo:(a) um primeiro agente selecionado dos agentes da Tabela 1 eda Tabela 2; e(b) um segundo agente selecionado dos agentes da Tabela 1 eda Tabela 2 diferente do referido primeiro agente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido primeiro agente e o referido segundo agente estão presentes em quan-tidades que, quando administrados a um paciente, são eficazes para tratar oreferido paciente.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda um ou mais agentes adicionais selecionados da Tabela 1 ou Tabela 2.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a refe-rida composição é formulada para administração oral.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a refe-rida composição é formulada para administração sistêmica.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a refe-rida composição é formulada para administração intracraniana ou intratecal.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o refe-rido primeiro agente e o referido segundo agente são selecionados do grupoque consiste em cerivastatina e adefovir dipivoxila; irinotecano e adefovirdipivoxila; Iovastatina e adefovir dipivoxila; topotecano e adefovir dipivoxila;dissulfiram e auranofina; cerivastatina e candesartano cilexetila; Iovastatina ecandesartano cilexetila; triflupromazina e carvedilol; efavirenz e cerivastatina;lovastatina e efavirenz; Iovastatina e epirubicina; irinotecano e idebenona;Iovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrel e irinoteca-no; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itra-conazol; raloxifeno e maprotilina; raloxifeno e metergolina; sertralina e me-tergolina; topotecano e noretinodrel; e itraconazol e clorprotixeno.

8. Método para tratar um paciente com um neoplasma, o referidométodo compreendendo administrar ao referido paciente um agente selecio-nado dos agentes da Tabela 1 em uma quantidade eficaz para tratar o refe-rido paciente.

9. Método para tratar um paciente com um neoplasma, o referidométodo compreendendo administrar ao referido paciente uma pluralidade deagentes, cada um selecionado de qualquer dos agentes da Tabela 1 e daTabela 2, onde os referidos agentes são administrados em intervalos de 28dias um do outro em quantidades que juntas são eficazes para tratar o refe-rido paciente.

10. Método de acordo com a reivindicação 0, onde a referidapluralidade de agentes são cerivastatina e adefovir dipivoxila; irinotecano eadefovir dipivoxila; Iovastatina e adefovir dipivoxila; topotecano e adefovirdipivoxila; dissulfiram e auranofina; cerivastatina e candesartano cilexetila;Iovastatina e candesartano cilexetila; triflupromazina e carvedilol; efavirenz ecerivastatina; Iovastatina e efavirenz; Iovastatina e epirrubicina; irinotecano eidebenona; Iovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrele irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupro-mazina e itraconazol; raloxifeno e maprotilina; raloxifeno e metergolina; ser-tralina e metergolina; topotecano e noretinodrel; ou itraconazol e clorprotixeno.

11. Método de acordo com a reivindicação 0, onde os referidosagentes são administrados em intervalos de dez dias um do outro.

12. Método de acordo com a reivindicação 0, onde os referidosagentes são administrados em intervalos de cinco dias um do outro.

13. Método de acordo com a reivindicação 0, onde os referidosagentes são administrados em intervalos de vinte e quatro horas um do outro.

14. Método de acordo com a reivindicação 0 ou 0, onde o referi-do neoplasma é câncer.

15. Método de acordo com a reivindicação 0, onde o referidocâncer é selecionado do grupo que consiste em câncer cerebral, leucemiaaguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mie-locblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocíticaaguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica,leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, policitemia vera,doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, macroglobulinemia de Wal-denstrom, doença da cadeia pesada, fibrossarcoma, mixossarcoma, Iipos-sarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma,endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovio-ma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma,carcinoma de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário,câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célulasbasais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma deglândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cista-denocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma decélulas renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, semino-ma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, câncer de útero,câncer de testículo, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célulaspequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma,meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas-toma, neuroma acústico, oligodendriglioma, schwanoma, meningioma, mela-noma, neuroblastoma, retinoblastoma, câncer de pulmão, carcinoma de cé-lulas escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, e câncerde cólon.

16. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidocâncer é câncer cerebral.

17. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidocâncer cerebral é selecionado do grupo que consiste em glioblastoma, as-trocitoma, glioma, meduloblastoma, oligodendroma, neuroglioma, ependi-moma, e meningioma.

18. Método de acordo com a reivindicação 0 ou 0, em que o re-ferido método é realizado junto com a administração ao referido paciente deum tratamento adicional para um neoplasma, onde o referido método e oreferido tratamento adicional são administrados em intervalos de 6 mesesum do outro.

19. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidotratamento adicional é administrado e o referido método é realizado em in-tervalos de quatorze dias um do outro.

20. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidotratamento adicional é administrado e o referido método é realizado em in-tervalos de cinco dias um do outro.

21. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidotratamento adicional é administrado e o referido método é realizado em in-tervalos de vinte e quatro horas um do outro.

22. Método de acordo com a reivindicação 0, o referido trata-mento adicional compreendendo cirurgia, terapia com radiação, quimiotera-pia, imunoterapia, terapia antiangiogênese, ou terapia gênica.

23. Método de acordo com a reivindicação 0, o referido trata-mento adicional compreendendo quimioterapia com um ou mais agentesantiproliferativos do Grupo A.

24. Método de acordo com a reivindicação 0, em que o referidoagente antiproliferativo é selecionado do grupo que consiste em: bleomicina,cisplatina, daunorrubicina, etoposida, melfalan, mercaptopurina, metotrexato,mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, ciclofosfamida, clo-rambucila, capecitabina, fludarabina, raltitrexed, doxorrubicina, Ietrozol1 a-nastrazol, formestano, tamoxifeno, toremofina, goserelina, leuporelina, bica-lutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, e rituximab, ou qual-quer combinação dos mesmos.

25. Método de acordo com a reivindicação 0 ou 0, onde os refe-ridos agentes são administrados ao referido paciente por administração in-travenosa, intramuscular, inalação, retal, ou oral.

26. Método de acordo com a reivindicação 0 ou 0, onde os refe-ridos agentes são administrados ao referido paciente por administração in-tracraniana ou intratecal.

27. Método de acordo com a reivindicação 0 ou 0, onde a referi-da administração compreende ainda a administração de um composto queaumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica.

28. Método de acordo com a reivindicação 0, onde o referidocomposto é selecionado do grupo que consiste em um bloqueador da trocade NaVCa+"1", manitol, e Cereport.

29. Kit compreendendo:(a) um agente selecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1; e(b) instruções para administração do referido agente a um paci-ente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

30. Kit compreendendo:(a) uma composição compreendendo dois agentes selecionadosde qualquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2; e(b) instruções para administração da referida composição a umpaciente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

31. Kit compreendendo:(a) um primeiro agente selecionado de qualquer um dos agentesda Tabela 1 e da Tabela 2;(b) um segundo agente selecionado de qualquer um dos agentesda Tabela 1 e da Tabela 2; e(c) instruções para administração do referido primeiro e do refe-rido segundo agentes a um paciente com um neoplasma ou com risco de terum neoplasma.

32. Kit compreendendo:(a) um agente selecionado de qualquer um dos agentes da Ta-bela 1 e da Tabela 2; e(b) instruções para administração do referido agente com umsegundo agente selecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e daTabela 2 a um paciente com um neoplasma ou com risco de ter um neo-plasma, onde o referido segundo agente não é o agente do item (a).

33. Kit compreendendo:(a) uma composição compreendendo:(i) um primeiro agente selecionado de qualquer um dos agentesda Tabela 1 e da Tabela 2; e(ii) um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A; e(b) instruções para administração da referida composição a umpaciente com um neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

34. Kit compreendendo:(a) um primeiro agente selecionado de qualquer um dos agentesda Tabela 1 e da Tabela 2;(b) um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A; e(c) instruções para administração de (a) e (b) a um paciente comum neoplasma ou com risco de ter um neoplasma.

35. Kit compreendendo:(a) um agente selecionado de qualquer um dos agentes da Ta-bela 1; e(b) instruções para administração do referido agente e um oumais agentes antiproliferativos do Grupo A a um paciente com um neoplas-ma ou com risco de ter um neoplasma.

36. Kit compreendendo:(a) um ou mais agentes antiproliferativos do Grupo A; e(b) instruções para administração do referido agente de (a) comqualquer agente selecionado de qualquer um dos agentes da Tabela 1 e daTabela 2 a um paciente com um neoplasma ou com risco de ter um neo-plasma.

37. Método para identificar uma combinação que pode ser útilapara o tratamento de um paciente com um neoplasma, ou para a prevençãoou redução do referido neoplasma, o referido método compreendendo asetapas de:(a) contatar células neoplásicas com um agente selecionado dequalquer um dos agentes da Tabela 1 e da Tabela 2 com um composto can-didato; e(b) determinar se a combinação do referido agente e do referidocomposto candidato inibe o crescimento de um neoplasma em relação àscélulas contatadas com o referido agente porém não contatadas com o com-posto candidato, onde uma redução na proliferação indica a combinaçãocomo uma combinação útila para o tratamento de um paciente com um neo-plasm, ou para a prevenção ou redução de um neoplasma.

38. Método de acordo com a reivindicação 0, onde a redução naproliferação é o resultado de uma taxa reduzida de divisão celular, toxicidadea células que se dividem rapidamente, um aumento na morte apoptótica, ouum aumento na morte necrótica.

39. Método de acordo com a reivindicação 0, onde as referidascélulas são células mamíferas.

40. Método de acordo com a reivindicação 0, onde as referidascélulas são células humanas.

41. Método de acordo com a reivindicação 0, onde as referidascélulas são selecionadas do grupo que consiste em células neuronais, célu-las gliais, células microgliais, oligodendrócitos, e astrócitos.