BRPI0611408A2 - derivados de tetra-hidrofurano tetracìclico substituìdo, pirrolidina e tetrahidrotiofeno, seus usos como um medicamento, composição farmacêutica e processo para o preparo da mesma - Google Patents

derivados de tetra-hidrofurano tetracìclico substituìdo, pirrolidina e tetrahidrotiofeno, seus usos como um medicamento, composição farmacêutica e processo para o preparo da mesma Download PDF

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Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Mohamed Koukni
Francisco Javier Fernandez-Gadea
Tomasz Kozlecki
Jose Maria Cid-Nunez
Hua Mao
Sushil Chandra Jha
Georges Joseph Cornelius Hoornaert
Frans Josef Cornelius Compernolle
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

DERIVADOS DE TETRA-HIDROFURANO TETRA-CìCLICO SUBSTITUìDO, PIRROLIDINA E TETRAHIDROTIOFENO, SEUS USOS COMO UM MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO DA MESMA. A presente invenção refere-se a novos derivados de tetrahidrofurano tetracíclico, pirrolidina e tetrahidrotiofeno substituidos com afinidades de ligação por receptores de serotonina, em particular receptores 5-HT~2A~ e 5-HT~2C~ e por receptores de dopamina, em particular receptores de dopamina D2 e com propriedades de inibição da recaptação de norepinefrina, composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com a invenção, o uso dos mesmos como um medicamento, em particular para a prevenção e/ou tratamento de uma série de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, em particular determinados distúrbios psicóticos, cardiovasculares e gastrocinéticos e processos para sua produção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser representados pela Fórmula geral (I) e compreendem também os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, a forma de N-óxido dos mesmos e pró-fármacos dos mesmos, em que todos os substituintes são como definidos na reivindicação 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TETRA-HIDROFURANO TETRACÍCLICO SUBSTITUÍDO, PIRROLIDINAE TETRAHIDROTIOFENO, SEUS USOS COMO UM MEDICAMENTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO DAMESMA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de tetrahidrofu-rano tetracíclico, pirrolidina e tetrahidrotiofeno com afinidades de ligação porreceptores de serotonina, em particular receptores 5-HT2a e 5-HT2C e porreceptores de dopamina, em particular receptores de dopamina D2 e compropriedades de inibição de recaptação de norepinefrina, composições far-macêuticas compreendendo os compostos de acordo com a invenção, o usodos mesmos como um medicamento, em particular para a prevenção e/outratamento de uma série de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, em parti-cular determinados distúrbios psicóticos, cardiovasculares e gastrocinéticose processos para sua produção.
Técnica Antecedente
O WO 97/38991, publicado em 23 de outubro de 1997 (JanssenPharmaceutica N.V.) divulga derivados de tetrahidrofurano tetracíclico quepodem ser usados como agentes terapêuticos no tratamento ou prevençãode distúrbios do CNS, distúrbios cardiovasculares ou distúrbios gastrointesti-nais. Em particular, os compostos mostram afinidade pelos receptores deserotonina 5-HT2, particularmente pelos receptores 5-HT2A e 5-HT2C·
O WO 99/19317, publicado em 22 de Abril de 1999 (JanssenPharmaceutica N.V.) divulga derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos comum teste padrão de substituição de halogênio específico no anel de dibenzoa-zepina, dibenzo-oxepina, dibenzotiepina ou dibenzossuberano. Os compostossão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios do CNS, distúrbios cardio-vasculares ou distúrbios gastrointestinais e mostram um início mais rápido deação com relação aos compostos conforme divulgado no WO 97/38991.
O WO 03/048146, publicado em 12 de Junho de 2003 (JanssenPharmaceutica N.V.) e WO 03/048147, publicado em 12 de Junho de 2003(Janssen Pharmaceutica N.V.) divulgam processos para o preparo de cadaum dos quatro diastereômeros de derivados de trans-, cis-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]furano fundido, respectivamente,em uma forma estereoquimicamente pura a partir de um único precursor e-nantiomericamente puro. Os compostos do WO 03/048146 mostram afinida-de pelos receptores 5-HT2, particularmente pelos receptores 5-HT2a e 5-HT2c- Os compostos do WO 03/048147 mostram afinidade pelos receptoresde serotonina 5-HT2A, 5-HT2c e 5-HT7, os Hrreceptores (plC5o= 7,15- 7,89),receptores de D2 e/ou D3 e para os transportadores de recaptação de nore-pinefrina (plC5o = 6,03-7,34). Os compostos divulgados nas duas últimas pu-blicações não contêm uma cadeia lateral de amina cíclica.
O WO 03/040122, publicado em 15 de maio de 2003 (JanssenPharmaceutica Ν. V.) divulga sais de mandelato dos compostos de acordocom os WO 97/38991 e WO 99/19317. Descobriu-se, surpreendentemente,que os referidos sais são mais estáveis em temperatura e umidade relativaintensificadas do que os compostos divulgados nos WO 97/38991 e WO99/19317.
Descrição da Invenção
O objetivo da presente invenção é proporcionar novos análogosdos derivados de tetrahidrofurano tetracíclico dos WO 97/38991 e WO99/19317, os quais diferem de tais derivados pelo fato de que eles demons-tram, em geral, mais seletividade pelo transportador de recaptação de nore-pinefrina do que os receptores 5-HT2A, 5-HT2c e dopamina D2, resultando emcompostos os quais têm um efeito antidepressivo mais pronunciado em rela-ção às suas propriedades antipsicóticas. Os compostos da fórmula (I) abai-xo, onde o átomo de nitrogênio básico na posição C-2 está encaixado emum sistema cíclico, demonstram um efeito antagonista potente contra os re-ceptores 5-HT2a, 5-HT2c e dopamina D2.
Esse objetivo é obtido através dos presentes novos compostosde acordo com a Fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
uma forma de N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ouuma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que:
a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
i e j são números inteiros, independentemente um do outro, iguala zero, 1, 2, 3 ou 4;
AeB são, cada um independentemente um do outro, um radicalarila ou heteroarila selecionado do grupo furila; tienila; pirrolila; oxazolila;tiazolila; imidazolila; isoxazolila; isotiazolila; oxadiazolila; triazolila; piridinila;piridazinila; pirimidinila; pirazinila; indolila; indolizinila; isoindolila; benzofurila;isobenzofurila; benzotienila; indazolila; benzimidazolila; benztiazolila; quinoli-zinila; quinolinila; isoquinolinila; ftalazinila; quinazolinila; quinoxalinila; cro-menila; naftiridinila e naftalenila;
cada R9 é, independentemente um do outro, selecionado dogrupo hidrogênio; halo; ciano; hidróxi; carboxila; nitro; amino; mono- oudi(alquil)amino; alquilcarbonilamino; amino-sulfonila; mono- oudi(alquil)amino-sulfonila; alquila; alquilóxi; alquilcarbonila e alquiloxicarbonila;X representa CR6R7, O, S, S(=0), S(=0)2 ou NR8; em que:R6 e R7 cada um independentemente são selecionados do grupohidrogênio, hidróxi, alquila e alquilóxi; ou
R6 e R71 tomados juntos, podem formar um radical selecionadodo grupo metileno (=CH2); mono- ou di(ciano)metileno; um radical bivalenteda fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4, -(CH2)5, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-; ou,junto com o átomo de carbono ao qual eles são presos, uma carbonila;
R8 é selecionado do grupo hidrogênio; alquila; alquilcarbonila;arilcarbonila; arilalquila; arilalquilcarbonila; alquil-sulfonila; aril-sulfonila e ari-lalquil-sulfonila;
C é um grupo da fórmula (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) ou (c-5);<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
Y1 e Y2 são, cada um independentemente, S: O: S(=0); S(=0)2ou NR10; em que R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alqui-loxialquila, formila, alquilcarbonila, alquiloxicarbonila, alquiloxialquilcarbonila,arilcarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, alquii-sulfonila, aril-sulfonila e ari-lalquil-sulfonila;
R10 e R11 podem formar juntos um radical bivalente (e-1) a (e-5);
-CH2-NH-CH2-(e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2- (e-2)
-CH2CH2-NH-CH2-(e-3)
-CH=N-CH2- (e-4)
-CH2-N=CH2- (e-5)
em que opcionalmente, em cada radical (e-1) a (e-5), um ou mais hidrogê-nios são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquila, -
O-alquila, -S-alquila =0, =S1 =S(=0) e =S(=0)2;
R 12 é hidrogênio ou alquila;
R13, R14 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxiou oxo;
R11 é um grupo da fórmula (d-1);
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
η é zero, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila;alquilcarbonila; alquiloxialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarbonilalqui-la; arilalquila; arilcarbonila; alquiloxicarbonila; ariloxicarbonila; arilalquilcarbo-nila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mo-no- ou di(aril)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila; mono-ou di(alquilóxi- carbonilalquil)aminocarbonila; alquil-sulfonila; aril-sulfonila;arilalquil-sulfonila; mono- ou di(alquil)aminotiocarbonila; mono- oudi(aril)aminotiocarbonila; mono- ou di(arilalquil)- aminotiocarbonila; mono-,di- ou tri(alquil)amidino; mono-, di- ou tri(aril)amidino e mono-, di- outri(arilalquil)amidino; ou
R1 e R2, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão presos, podem formar um radical da fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) ou (a-6);
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
ρ é zero, 1, 2, 3 ou 4;
q é 1 ou 2;
m é zero, 1, 2 ou 3;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo hidrogênio;halo; hidróxi; ciano; alquila; alquiloxialquila; aríloxialquila; mono- ou di- (aí-quil)aminoalquila; hidroxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquila; mono- oudi(alquil)aminocarbonilalquila; mono- ou di(aril)amino- carbonilalquila; mono-ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; alquiloxicarboniloxialquila; arilaminocar-boniloxialquila; arilalquilaminocarboniloxialquila; arila; alquilóxi; arilóxi; alquil-carbonilóxi; arilcarbonilóxi; arilalquilcarboniióxi; alquilcarbonila; arilcarbonila;ariloxicarbonila; hidroxicarbonila; alquiloxicarbonila; alquilcarbonilamino; ari-lalquilcarbonilamino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarboni-lamino; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonilamino; alquil-sulfonilalquilaminocarbonilamino; ou dois radicais R3 - podem formar juntosum radical bivalente:
-CR5R -CR5R5-O- (b-1)
-O-CR5R5-CR5R5- (b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)em que R5 é selecionado do grupo hidrogênio, halo, hidróxi, alquilóxi e alquila;
R4 é selecionado do grupo hidrogênio; alquila; arilalquila; alquilo-xialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarbonilalquila; aril- carbonilalquila;alquil-sulfoniloxialquila; ariloxiarila; alquilóxi- carbonilarila; alquilcarbonila;arilalquilcarbonila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; arilcarbonila; alquiloxicar-bonila; ariloxicarbonila; arilalquiloxicarbonila; mono- ou di(alquil)amino-carbonila; mono- ou di(aril)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil) amino-carbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; alquiloxialquila-minocarbonila; mono-, di- ou tri(alquil)amidino; mono-, di- ou tri(aril)amidino;mono-, di- ou tri(arilalquil)- amidino; alquil-sulfonila; arilalquil-sulfonila ou aril-sulfonila;
arila é fenila ou naftila;
cada radical opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin-tes selecionados do grupo de halo, nitro, ciano, hidróxi, alquilóxi ou alquila;
alquila representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeiareta ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocar-boneto saturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hi-drocarboneto saturado contendo uma porção de cadeia reta ou ramificadatendo de 1 a 10 átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 á-tomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais radicais halo,ciano, oxo, hidróxi, formila, carboxila ou amino; e
halo representa flúor, cloro, bromo e iodo.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que AeB são, cada um, fenila opcionalmente substituída por flúor.
De preferência, A é não-substituído e B é substituído por flúor na posição 11.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que X é CH2 ou O.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que C é um grupo da fórmula (c-1) ou (c-2); em que :
Y1 é S; S(O); S(O)2 ou NR10; em que:
R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alquiloxi-alquila, formila, alquilcarbonila, alquiloxicarbonila e alquiloxialquilcarbonila;ou R10 e R11 adjacentes podem formar juntos um radical bivalente (e-1), (e-2)ou (e-5); em que opcionalmente, em cada radical, um ou mais hidrogêniossão substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S,=S(O), alquila e alquiltio; e
R12 é hidrogênio.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que:
C é um grupo da fórmula (c-3) ou (c-4); em que :
Y2 é O ou NH; e
R12 é hidrogênio.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a -cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que:
C é um grupo da fórmula (c-5); em que :
R13 é hidrogênio; e
R14 é hidróxi ou oxo.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mes-mos, em que (d-1) é definido como em que :
η é zero ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila oualquiloxicarbonilalquila; ou
R1 e R2, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão presos, podem formar um radical da fórmula (a-3), (a-5) ou (a-6); emque :
ρ é zero ou 1;
q é 1;
m é 1;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo de hidrogê-nio e hidróxi; e
R4 é alquila.
Mais em particular, a invenção se refere a um composto de a-cordo com a Fórmula geral (I), aos sais de adição de ácido ou base farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente iso-méricas dos mesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármacodos mesmos, em que:
são números inteiros, independentemente um do outro, iguala zero ou 1;
AeB são, cada um independentemente um do outro, fenila op-cionalmente substituída por flúor;
cada R9 é, independentemente um do outro, selecionado dogrupo de hidrogênio e halo;
X é CH2 e O;
C é um grupo da fórmula (c-1) ou (c-2); em queY1 é S; S(=0); S(=0)2 ou NR10; em que:
R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alquiloxi-alquila, formila, alquil- carbonila, alquiloxicarbonila e alquiloxialquilcarbonila;ou R10 e R11 adjacentes podem formar juntos um radical bivalente (e-1), (e-2)ou (e-5); em que opcionalmente, em cada radical, um ou mais hidrogêniossão substituídos por um ou mais substituintes selecionado de =0, =S,=S(=0), alquila e alquiltio; e
R12 é hidrogênio; ou
C é um grupo da fórmula (c-3) ou (c-4); em que:
Y2 é O ou NH; eR12 é hidrogênio; ouC é um grupo da fórmula (c-5); em que:R13 é hidrogênio; e
R14 é hidróxi ou oxo;
R11 é um grupo da fórmula (d-1); em que :η é zero ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila oualquiloxicarbonilalquila; ou R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são presos, podem formar um radical da fórmula (a-3), (a-5) ou(a-6); em que:
ρ é zero ou 1;q é 1;
m é 1;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo de hidrogê-nio e hidróxi; e
R4 é alquila.
De preferência, alquila é metila, etila ou propila, opcionalmentesubstituída por um ou mais radicais halo, ciano, oxo, hidróxi, formila, carboxi-la ou amino. De preferência, alquila é opcionalmente substituída por hidróxi.
De preferência, arila é fenila opcionalmente substituída por 1, 2ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, nitro, ciano, hidróxi, alqui-lóxi ou alquila. De preferência, arila é não-substituída.
De preferência, halo é flúor.
Compostos preferidos são também aqueles compostos particula-res de acordo com a invenção em que os átomos de hidrogênio nos átomosde carbono 3a e 12b têm uma configuração trans e aqueles tendo a configu-ração estereoquímica (2a, 3aa, 12bp).
Compostos preferidos são também aqueles compostos de acor-do com a invenção onde os compostos são selecionados dos grupos decomposto:
Compostos ainda mais preferidos são também aqueles compos-tos de acordo com a invenção onde os compostos são selecionados dosgrupos de composto definidos pelos números de composto fornecidos nasTabelas 1 a 4.
Descrição Detalhada da Invenção
Na estrutura do presente pedido, alquila é definida como um ra-dical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada monovalentetendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, butila,1-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila e hexila; alquila ainda define um radi-cal hidrocarboneto saturado cíclico monovalente tendo de 3 a 6 átomos decarbono, por exemplo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila eciclo-hexila. A definição de alquila também compreende um radical alquilaque é opcionalmente substituído, em um ou mais átomos de carbono, porum ou mais radicais fenila, halo, ciano, oxo, hidróxi, formila e amino, por e-xemplo, hidroxialquila, em particular hidroximetila e hidroxietila e poli-haloalquila, em particular difluorometila e trifluorometila.
Na estrutura do presente pedido, halo é genérico a flúor, cloro,bromo e iodo.
Na estrutura do presente pedido, por "compostos de acordo coma invenção" entende-se um composto de acordo com a Fórmula geral (I), ossais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, a forma de N-oxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mesmos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos como com-preendendo as formas de sal de adição de ácido não-tóxicas terapeutica-mente ativas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes deformar. Os referidos sais podem ser obtidos através de tratamento da formade base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropria-dos, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em parti-cular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácidofosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético,ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido máli-co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metano- sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido ciclâmi-co, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico e ácido pamoico.
Os compostos de acordo com Fórmula (I) contendo prótons áci-dos podem também ser convertidos em suas formas de sais de adição deamina ou metal não-tóxicas terapeuticamente ativas através de tratamentocom bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de baseapropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de me-tal alcalino e alcalino-terroso, em particular sais de lítio, sódio, potássio,magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de ben-zatina, N-metil-D-glucamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exem-plo, arginina e lisina.Inversamente, as referidas formas de sais podem ser converti-das nas formas livres através de tratamento com um ácido ou base apropriado.
O termo sal de adição, conforme usado na estrutura do presentepedido, também compreende os solvatos que os compostos de acordo coma Fórmula (I), bem como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Taissolvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
As formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula(I) se destinam a compreender aqueles compostos da Fórmula (I) em queum ou vários átomos de nitrogênio são oxidados ao assim denominado N-óxido, particularmente aqueles N-óxidos em que um ou mais nitrogênios ter-ciários (por exemplo, do radical piperazinila ou piperidinila) são N-oxidados.
Tais N-óxidos podem facilmente ser obtidos por aqueles versados na técnicasem quaisquer habilidades inventivas e eles são alternativas óbvias para oscompostos de acordo com a Fórmula (I), uma vez que esses compostos sãometabólitos os quais são formados através de oxidação no corpo humanoquando de captação. Conforme se sabe de modo geral, a oxidação é nor-malmente a primeira etapa envolvida no metabolismo do fármaco (Textbookof Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70- 75).
Conforme também se sabe de modo geral, a forma de metabólito de umcomposto pode também ser administrada a um ser humano ao invés docomposto per se, com muitos dos mesmos efeitos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos1 nitrogênio oxidável (porção de aminas terciárias). É, portanto, altamenteprovavelmente que os N-óxidos sejam formados no metabolismo humano.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara conversão de um nitrogênio trivalente na forma de N-óxido. A referidareação de N-oxidação pode, em geral, ser realizada através de reação domaterial de iniciação da Fórmula (I) como um peróxido orgânico ou inorgâni-co apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exem-plo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso,por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicosapropriados podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, áci-do benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halo substituí-do, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno- carboperoxoico, ácidos peroxoalca-noicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exem-plo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo,água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", conformeusado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que oscompostos da Fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modo men-cionado ou indicado, a designação química de compostos denota a misturade todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidasmisturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura mo-lecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a con-figuração R- ou S-; substituintes em radicais (parcialmente) saturados biva-Ientes cíclicos podem ter a configuração eis- ou trans-. Os compostos abran-gendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na referidaligação dupla. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos daFórmula (I) são obviamente destinadas a serem abrangidas no escopo dapresente invenção.
Seguindo convenções da nomenclatura CAS, quando dois cen-tros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes emuma molécula, um descritor R ou S é atribuído (baseado na regra de se-qüência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral com menor número, o cen-tro de referência. R* e S* indicam, cada um, centros estereogênicos optica-mente puros com configuração absoluta não-determinada. Se "a" e "β" sãousados: a posição do substituinte da prioridade mais elevada no átomo decarbono assimétrico no sistema de anel tendo o número de anel mais baixoestá arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pe-lo sistema de anel. A posição do substituinte da prioridade mais elevada nooutro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogê-nio nos compostos de acordo com a Fórmula (I)) com relação à posição dosubstituinte da prioridade mais elevada no átomo de referência é denomina-da "a", se estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistemade anel ou "β", se estiver no outro lado do plano médio determinado pelosistema de anel.
A numeração dos sistemas de anel tetracíclico presente noscompostos das Fórmula (l-a) e (l-b) quando AeB são fenila, conforme defi-nido pela nomenclatura Chemical Abstracts, é mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os compostos das Fórmula (l-a) e (l-b) têm pelo menos doiscentros assimétricos nos átomos de carbono 2 e 3, respectivamente. O refe-rido centro assimétrico e qualquer outro centro assimétrico o qual possa es-tar presente (por exemplo, no átomo 8 na (l-a) ou 9 na (l-b)) são indicadospelos descritores R e S. Quando, por exemplo, uma porção de monociano-metileno está presente nos compostos da Fórmula (l-a) na posição 8, a refe-rida porção pode ter a configuração E- ou Z-.
A invenção também compreende compostos derivados (usual-mente chamados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativosde acordo com a invenção, os quais são degradados in vivo para proporcio-nar os compostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são usualmente(mas nem sempre) de potência inferior no receptor-alvo do que os compos-tos aos quais eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente úteisquando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tor-na sua administração difícil ou ineficaz. Por exemplo, o composto desejadopode ser apenas pobremente solúvel, pode ser pobremente transportadoatravés do epitélio mucosal ou pode ter uma meia-vida no plasma indeseja-velmente curta. Discussão adicional sobre pró-fármacos pode ser encontra-da em Stella, V. J. e colaboradores, "Prodrugs", Drug Delivery Systems,1985, páginas 112-176 e Drugs, 1985, 29, páginas 455-473.
Formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção geralmente serão compostos de acordocom a Fórmula (I), os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dosmesmos e a forma de N-óxido dos mesmos tendo um grupo ácido o qual éesterificado ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidos esterificados estãogrupos da Fórmula -COORx1 onde Rx é a Ci-6alquila, fenila, benzila ou umdos grupos a seguir:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Grupos amidados incluem grupos da Fórmula -CONRyRz, emque Ry é H, fenila ou benzila. Compostos de acordo com a invenção tendoum grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído,tal como formaldeído, para formar uma base de Mannich. Essa base hidroli-zará com cinética de primeira grandeza em solução aquosa.
Os compostos da Fórmula (I)1 conforme preparado nos proces-sos descritos abaixo, podem ser sintetizados na forma de misturas racêmi-cas de enantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindoprocedimentos de decomposição conhecidos na técnica. Os compostos ra-cêmicos da Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastereo-méricas correspondentes através de reação com um ácido quiral adequado.
As referidas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separa-das, por exemplo, através de cristalização seletiva ou fracional e os enanti-ômeros são liberados da mesma por um álcali. Um modo alternativo de se-paração das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) envolvecromatografia líquida usando uma fase quiral estacionária. As referidas for-mas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadasdas formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dosmateriais de iniciação apropriados, contanto que a reação ocorra estéreo-especificamente. De preferência, se um estereoisômero específico é deseja-do, o referido composto será sintetizado através de métodos estéreo-específicos de preparo. Esses métodos empregarão, vantajosamente, mate-riais de iniciação enantiomericamente puros.
Farmacologia
Os compostos da presente invenção mostram afinidade por re-ceptores 5-HT2, particularmente por receptores 5-HT2A e 5-HT2c (nomencla-tura conforme descrito por D. Hoyer em "Serotonin (5-HT) in neurologic andpsychiatric distúrbios" editado por M.D. Ferrari e publicado em 1994 pelaBoerhaave Commission of University of Leiden) e afinidade pelo receptor D2,bem como atividade de inibição da recaptação de norepinefrina. As proprie-dades antagonísticas de serotonina dos presentes compostos podem serdemonstradas através de seus efeitos inibitórios no "Teste com 5-hidróxitriptofano em Ratos", o qual é descrito em Drug Dev. Res., 13, 237-244(1988).
Em vista de sua capacidade de bloquear os receptores 5-HT2 e,em particular, bloquear os receptores 5-HT2a e 5-HT2c, bem como o receptorD2 e, também, afetar a atividade de inibição de recaptação de norepinefrina,os compostos de acordo com a invenção são úteis como um medicamento,em particular no tratamento profilático e terapêutico de condições mediadaspor desses receptores.
A invenção, portanto, se refere a um composto de acordo com aFórmula geral (I), aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, às formas estereoquimicamente isoméricas dosmesmos, à forma de N-óxido dos mesmos e pró-fármacos dos mesmos parauso como um medicamento.
A invenção também se refere ao uso de um composto de acordocom a Fórmula geral (I), dos sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, das formas estereoquimicamente isoméricasdos mesmos, da forma de N-óxido dos mesmos e pró-fármacos dos mesmospara a fabricação de um medicamento para tratamento, profilático ou tera-pêutico ou ambos, de condições mediadas pelos receptores 5-HT2 e D2,bem como uma inibição completa de recaptação de norepinefrina.
Em vista dessas propriedades farmacológicas e físico-químicas,os compostos da Fórmula (I) são úteis como agentes terapêuticos no trata-mento ou na prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, tais comoansiedade, depressão e depressão branda, distúrbios bipolares, distúrbiosdo sono e sexuais, psicose, psicose limítrofe, esquizofrenia, enxaqueca, dis-túrbios da personalidade ou distúrbios obsessivos-compulsivos, fobias soci-ais ou ataques de pânico, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentaisem crianças, tais como ADHD, agressão, distúrbios da memória e distúrbiosde atitude em pessoas mais velhas, vício, obesidade, bulimia e distúrbiossimilares. Em particular, os presentes compostos podem ser usados comoanxiolíticos, antidepressivos, antipsicóticos, agentes anti-esquizofrenia, a-gentes anti-enxaqueca e como agentes tendo o potencial de anular as pro-priedades viciantes de drogas de abuso.
Os compostos da Fórmula (I) podem também ser usados comoagentes terapêuticos no tratamento de distúrbios motores. Pode ser vantajo-so usar os presentes compostos em combinação com agentes terapêuticosclássicos para tais distúrbios.
Os compostos da Fórmula (I) podem também servir no tratamen-to ou na prevenção de danos ao sistema nervoso causados por trauma,choque, doenças neurodegenerativas e semelhantes; distúrbios cardiovas-culares, tais como pressão sangüínea alta, trombose, choque e semelhan-tes; e distúrbios gastrointestinais, tais como disfunção da motilidade do sis-tema gastrointestinal e semelhantes.
Em vista dos usos acima dos compostos da Fórmula (I), segueque a presente invenção também proporciona um método de tratamento deanimais de sangue quente sofrendo de tais doenças, o referido métodocompreendendo a administração sistêmica de uma quantidade terapêuticade um composto da Fórmula (I) eficaz no tratamento dos distúrbios acimadescritos, em particular, no tratamento de ansiedade, psicose, depressão,enxaqueca e propriedades viciantes de drogas de abuso.A presente invenção, assim, também se refere a compostos daFórmula (I), conforme definido aqui acima, para uso como um medicamento,em particular, os compostos da Fórmula (I) podem ser usados para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento de ansiedade, psicose, de-pressão, enxaqueca e propriedades viciantes de drogas de abuso.
Aqueles habilitados no tratamento de tais doenças determinarãoa quantidade terapêutica eficaz diária a partir dos resultados de teste apre-sentados aqui após. Uma quantidade terapêutica eficaz diária seria de cercade 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmentede cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal.
A invenção também se refere a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredien-te ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordocom a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), ossais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, a forma de N-óxido dos mesmos e um pró-fármaco dos mesmos.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular os com-postos de acordo com a Fórmula (I), os sais de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamenteisoméricas dos mesmos, a forma de N-óxido dos mesmos e os pró-fármacosdos mesmos ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos podem serformulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Co-mo composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições u-sualmente empregadas para fármacos de administração sistêmica. Parapreparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quanti-dade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adi-ção, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veí-culo farmaceuticamente aceitável, veículo o qual pode tomar uma ampla va-riedade de formas, dependendo da forma de preparo desejada para adminis-tração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de do-sagem unitária adequadas, em particular para administração oral, retal, per-cutaneamente, através de injeção parenteral ou através de inalação. Porexemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquermeio farmacêutico usual pode ser empregado tal como, por exemplo, água,glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparados líquidos orais,tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículossólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, agluti-nantes, agentes de desintegração e semelhantes nos casos de pós, pílulas,cápsulas e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração, oscomprimidos e cápsulas representam as maiores vantagens nas formas deunidade de dosagem oral, casos nos quais veículos sólidos farmacêuticossão, obviamente, empregados. Para composições parenterais, o veículo u-sualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, emboraoutros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam serincluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nasquais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mis-tura de solução salina e glicose. Soluções injetáveis podem também ser pre-paradas, casos nos quais veículos líquidos apropriados, agentes de suspen-são e semelhantes podem ser empregados. Também incluídos são prepara-dos na forma sólida que se destinam a serem convertidos, logo antes do u-so, em preparados na forma líquida. Nas composições adequadas para ad-ministração percutânea, o veículo compreende, opcionalmente, um agentede intensificação de penetração e/ou um agente de umedecimento adequa-do, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer naturezaem menores proporções, aditivos os quais não introduzem um efeito prejudi-ciai significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administra-ção à pele e/ou podem ser úteis para preparo das composições desejadas.
Essas composições podem ser administradas de vários modos, por exem-plo, como uma pasta transdérmica, como um "spot-on", como um creme.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas antes mencionadas em formas de dosagem unitárias para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem.
Formas de dosagem unitárias, conforme usado aqui, se refere aunidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cadaunidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo cal-culada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o ve-ículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitáriassão comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas,pílulas, saches de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetá-veis e semelhantes e múltiplos segregados dos mesmos.
Uma vez que os compostos de acordo com a invenção sãocompostos potentes oralmente administráveis, composições farmacêuticascompreendendo os referidos compostos para administração oral são especi-almente vantajosos.
De forma a intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade doscompostos da Fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajo-so empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular α-clodextrinas hidroxialquila-substituídas, por exemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Também, cossolventes, tais como álcoois, podem melhorar asolubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invençãoem composições farmacêuticas.
Preparo
Métodos de preparo adequados para os compostos da invençãosão descritos abaixo:
As abreviações a seguir são usadas no decorrer do texto:
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
Os métodos de reação AaDa seguir ilustram o preparo decompostos da fórmula (I), na qual C é um grupo da fórmula (c-1) na qual Y1é NH1 R11 é um grupo da fórmula (d-1) e R12 é hidrogênio, representado pe-las fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
(l-a): 2R,3aR,xS(l-b): 2S,3aR,xS
em que χ é 12b se A e B são, cada um, anéis de seis elementos, tal comofenila
Método A: Preparo de derivados de pirrolidina
Método Al: Síntese de compostos intermediários (2R,3aR,xS)
<formula>formula see original document page 23</formula>Etapa a): tratamento de um composto intermediário a1 com um(S)- gliceraldeído protegido por cetal (protegido, por exemplo, com acetona),um ácido de Lewis, tal como um haleto de magnésio, em particular brometode magnésio, e um catalisador de base, tal como t-BuOK, em um solventede reação inerte, tal como tolueno ou THF, por exemplo, em temperaturaambiente;
Etapa b): hidrogenação de um composto intermediário a2 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de reação inerte,tal como i-PrOH, na presença de uma base, tal como uma amina terciária,em particular Et3N, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de4 horas;
Etapa c); redução de um composto intermediário a3, por exem-plo, com um boroidreto de metal alcalino, tal como boroidreto de sódio, emum tampão de fosfato em um pH máximo de 7 (de preferência, em um pHligeiramente ácido) e em um solvente de reação inerte, tal como i-PrOH ouEtOH, por exemplo, a 0°C durante 15 min para formar o composto interme-diário a4 na configuração eis;
Etapa d): reação de substituição nucleofílica de um compostointermediário a4 com DPPA na presença de DIAD/PPh3 e uma base, tal co-mo ou DBU, em um solvente de reação inerte, tal como THF, por exemplo,em torno de -15°C a temperatura ambiente, durante cerca de 24 horas;
Etapa e): desproteção de um composto intermediário a5 com umácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente de reação inerte, tal comoTHF, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 16 horas;
Etapa f): tritilação de um composto intermediário a6 com um Tr-haleto, em particular TrCI ou TrBr, e um catalisador, tal como DMAP, na pre-sença de uma base, tal como Et3N, em um solvente de reação inerte, talcomo CH2CI2, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 24horas;
Etapa g): tratamento de um composto intermediário a7 com Ms-Cl ou Ms-anidrido, na presença de uma base, tal como Et3N, em um solventede reação inerte, tal como CH2CI2, por exemplo, em torno de -40°C a tempe-ratura ambiente, durante cerca de 4 horas;
Etapa h): destritilação de um composto intermediário a8 com umácido forte em um meio não-aquoso, tal como Amberlist-15 (poliestireno sul-fonado macrorreticular), em um solvente de reação inerte, tal como metanol,por exemplo, em torno de 45°C durante cerca de 2-3 horas;
Etapa i): tratamento de um composto intermediário a9 com umabase, tal como K2CO3, em um solvente de reação inerte, tal como MeOH ouEtOH, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas;
Etapa j): hidrogenação de um composto intermediário a10 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm) em um solvente de reação inerte,tal como MeOH, na presença de uma base, tal como Et3N, por exemplo, emtemperatura ambiente durante cerca de 3 horas. O composto intermediárioresultante a11 pode ser usado como um material de iniciação conforme des-crito no Método A3.
Método A2: Síntese de compostos intermediários e finais(2S,3aR,Xs)<formula>formula see original document page 26</formula>
Etapa a): tosilação de um composto intermediário a6 com TsCIna presença de uma base, tal como Et3N1 e um catalisador, tal comoBu2SnO1 em um solvente de reação inerte, tal como CH2CI2, por exemplo,em temperatura ambiente durante cerca de 16 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a1 com umabase, tal como K2CO3, em um solvente de reação inerte, tal como MeOH,por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos;
Etapa c): hidrogenação de um composto intermediário a13 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de reação inerte,tal como MeOH, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 16horas, proporcionando o composto intermediário (2S,3aR,Xs)- a14, o qualpode ser usado como um material de iniciação conforme descrito no Método A3.Etapa d): substituição nucleofílica de um composto intermediárioa12 ou a13 com uma azida de metal alcalino, tal como azida de sódio, emum solvente de reação inerte, tal como DMF1 por exemplo, em torno de 90°C;
Etapa e): mesilação de um composto intermediário a15 comMsCI e opcionalmente DMAP, com uma base de amina terciária, tal comoEt3N, em um solvente de reação inerte, tal como CH2CI2, por exemplo, emtorno de -40°C a temperatura ambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa f): hidrogenação de um composto intermediário a16 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm) com uma base, tal como EtaN, emum solvente de reação inerte, tal como MeOH, por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 3 horas, leva a um composto final da fórmula (I-b1), isto é, um composto da Fórmula (l-b) em que R1 e R2 são ambos hidrogênio.
Etapa g): Inversão de Mitsonobu de um composto intermediáriousando DIADPPh3 e CbzOH em THF em torno de O0C a temperaturaambiente durante cerca de 2 horas;
Etapa h) hidrólise do composto intermediário a17 usando, porexemplo, K2CO3 em metanol, proporcionando o composto intermediário a18com configuração S, o qual pode ser usado como um material de iniciaçãoconforme descrito no Método B.
Método A3: Síntese de compostos finais (2S,3aR,Xs e (2S,3aR,Xs)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Etapa a): tratamento de um composto intermediário a11 ou a14com CbzCI1 com uma solução aquosa de uma base, tal como K2CO3, em umsolvente de reação inerte, tal como THF1 por exemplo, em temperatura am-biente durante 15 minutos;
Etapa b): Método 1: oxidação de um composto intermediário a19com PCC; então, aminação redutiva com HNR1R2 usando um agente de re-dução, tal como NaBH4; ou Método 2: mesilação de um composto intermedi-ário a19 com MsCI e DMAP, uma base, tal como EtsN1 em um solvente dereação inerte, tal como CH2CI2; então, substituição nucleofílica com um ex-cesso de HNR1R2, opcionalmente na presença de uma base, tal como K2CO3;
Etapa c): remoção do grupo de proteção Cbz através de hidro-genação de um composto intermediário a20 com um catalisador de paiádio-carbono (1 atm) em um solvente de reação inerte, tal como MeOH, e na pre-sença de uma base, tal como EtsN, por exemplo, em temperatura ambientedurante cerca de 3 horas. Um composto intermediário a11 leva a um com-posto final da fórmula (l-a); um composto intermediário a14 leva a um com-posto final da fórmula (l-b), em que χ é 12b se A e B são, cada um, um anelde seis elementos, tal como fenila.
Os Métodos B-D abaixo representam vias alternativas para opreparo dos compostos finais acima das fórmulas (l-a) e (l-b):Método B: Síntese de compostos finais (2R,3aR,Xs)- e (2R,3aR,Xs)<formula>formula see original document page 29</formula>
Etapa a): hidrogenação de um composto intermediário a18 (R ouS) com um catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de rea-ção inerte tal como MeOH e na presença de uma base tal como Et3N1 porexemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a21 comCbzCI1 com uma base tal como K2CO3, em um solvente de mistura de rea-ção inerte tal como THF-H2O;
Etapa c): mesilação de um composto intermediário a22 comMsCI e DMAP1 com uma base tal como EtaN1 em um solvente de reação i-nerte tal como OH2OI2I por exemplo, em temperatura ambiente durante cercade 16 horas;
Etapa d): tratamento de um composto intermediário a23 comuma base tal como t-BuOK, em um solvente aprótico polar de reação inertetal como THF;
Etapa e): hidrogenação de um composto intermediário a24 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de reação inertetal como MeOH1 por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3horas;
Etapa f) tratamento de um composto final (l-a1) (tendo a configu-ração 2S) ou um composto final (l-b1) (tendo a configuração 2S) com umaldeído tal como formaldeído ou cetona, em um solvente alcoólico na pre-sença de AcOH e um agente de redução tal como hidrogênio/paládio sobrecarbono ou NaCNBHs leva a um composto final tri-substituído (l-a2) ou (I-b2), respectivamente.
Método C: Síntese de compostos finais (2RS,3aR*,xS*)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa a): alilação de um composto intermediário a1 com umabase tal como NaH e brometo de alila, em um solvente de reação inerte talcomo THF, por exemplo, em torno de 65°C durante cerca de 2-3 horas;
Etapa b): redução de um composto intermediário a25 com umagente de redução tal como NaBH4 (em um tampão de fosfato com pH de 7),em um solvente de reação inerte tal como i-PrOH, por exemplo, em tempera-tura ambiente, leva ao composto intermediário a26 compreendendo umamistura enantiomérica dos compostos com ambos os substituintes na confi-guração para cima ou para baixo (configuração cis-1 e cis-2);
Etapa c): tratamento de um composto intermediário a26 comDPPA, DIAD/PPh3, em um solvente de reação inerte tal como THF, por e-xemplo, em torno de -15°C a temperatura ambiente durante cerca de 24 horas;
Etapa d): redução de um composto intermediário a27 com umagente de redução, mais preferivelmente LiAIH4, em um solvente de reaçãoinerte tal como THF, por exemplo, entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente;
Etapa e): proteção de um composto intermediário a28 comBoC2O com uma base aquosa tal como K2CO3, em um solvente de reaçãoinerte tal como THF, por exemplo, em temperatura ambiente;
Etapa f): iodociclização de um composto intermediário a29 comIPy2BF4 em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2, por exemplo, emtemperatura ambiente;
Etapa g): aminação de um composto intermediário a30 com ex-cesso de HNR1R2 em THF aquoso, em torno de 135°C em um vaso pressu-rizado (por exemplo, uma bomba de aço) durante cerca de 3-6 horas; oualternativamente, por exemplo, com HNMe2 em THF anidro e oxido de cálciopara remover o grupo de condução.
Etapa h): desproteção com um ácido tal como HBr em AcOH ouHCI em MeOH1 durante cerca de 1-2 horas sob refluxo ou em temperaturaambiente, levando a um composto (l-a) ou (l-b), em que χ é 12b se A e Bsão, cada um, um anel de seis elementos, tal como fenila.
Método D: Síntese de compostos finais (2RS,3aR,xS)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa a): reação de Mitsunobu de um composto intermediárioa11 ou a14 com DIAD/PPh3, em um solvente de reação inerte tal como THF1por exemplo, em cerca de -15°C a temperatura ambiente durante cerca de24 horas;
Etapa b): abertura mediada por iodotrimetil-silano do anel de azi-ridina de um composto intermediário a31, seguido por uma reação in-situcom uma amina apropriada HNR1R2 em acetonitrilo em ebulição. Um com-posto intermediário a11 leva a um composto final da fórmula (l-a); um com-posto intermediário a14 leva a um composto final da fórmula (l-b), em que χé 12b se A e B são, cada um, um anel de seis elementos, tal como fenila.
Método E: Preparo de derivados de pirroloimidazola
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-1) na qual R11 e R10 formam um radicalbivalente, representado pelas fórmulas (ll-a), (ll-b) e (ll-c) abaixo.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa a): hidrogenação de um composto final (i-al) ou (l-bl) comum catalisador de paládio-carbono (1 atm) com formaldeído, em um solventede reação inerte tal como MeOH1 por exemplo, em temperatura ambientedurante cerca de 3 horas, resultando em um composto final (ll-a);
Etapa b): tratamento de um composto final (ll-a) com NaCN-BH3TFA, em um solvente tal como MeOH, resultando em um composto final(l-b3);
Etapa c): tratamento de um composto final (l-a1) ou (l-b1) (ten-do, respectivamente, a configuração 2R (abaixo) ou 2S (acima)) com CS2em um solvente de reação inerte tal como DMF, por exemplo, em cerca de50 - 60°C durante cerca de 30 minutos, resultando em um composto final (II-b);
Etapa d): alquilação de um composto final (ll-b), por exemplo,com um haleto de alquila, em um solvente de reação inerte tal como MeOHou Et3N, por exemplo, sob refluxo resultando em um composto final (ll-c).
Método F: Preparo de derivados de pirrolopiperazina
Os métodos a seguir ilustram o preparo de compostos da fórmu-Ia (I) na qual C é um grupo da fórmula (c-1) na qual R11 e R10 formam umresíduo de piperazina condensado, representado pela fórmula (III) abaixo naqual R13 é hidrogênio ou alquila e o anel de piperazina tem a configuração S(Método F1) ou a configuração R (Método F2).
<formula>formula see original document page 33</formula>
Método F1<formula>formula see original document page 34</formula>
Etapa a): formação de amina de um composto final (l-b1) comacetona em um solvente de reação inerte tal como MeOH1 por exemplo, emcerca de 60°C durante cerca de 4 horas;
Etapa b): trans-aminalização e aminação redutiva de um com-posto final ( Ill-b1) com um aldeído ou cetona apropriado, por exemplo, for-maldeído, e hidrogenação com um catalisador de paládio-carbono (1 atm),proporcionando o composto final (Ill-b2);
Etapa c): proteção de um composto final (Ill-b1) com CbzCI, comuma base tal como K2CO3, em um solvente de mistura de reação inerte talComoTHF-H2O;
Etapa d): hidrólise de composto intermediário a33 com um ácidotal como ácido clorídrico, em THF aquoso, por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 12 horas;
Etapa e): acilação de um composto intermediário a34 com umhaleto de ácido, em particular BrCH2COBr1 em EtOAc na presença de hidró-xido de sódio aquoso;
Etapa f): ciclização intramolecular de um composto intermediárioa35 com uma base tal como K2CO3 em um solvente de reação inerte tal co-mo DMF;
Etapa g): remoção da porção Cbz através de hidrogenação deum composto intermediário a36 com um catalisador de paládio-carbono (1atm) e tratamento in-situ com um aldeído ou cetona, por exemplo, formaldeí-do, em um solvente de reação inerte tal como MeOH1 por exemplo em tem-peratura ambiente durante cerca de 3 horas, proporcionando o compostofinal (ill-a), eis- configuração.
Método F2
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa a): tritilação de um composto intermediário (l-a1), por e-xemplo, com cloreto de tritila e DMAP geralmente na presença de uma basetal como Et3N e em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2, por e-xemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas;
Etapa b): reação de um composto intermediário a37 com Br-CH2COBr na presença de uma base tal como hidrogeno carbonato de sódioe em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2;
Etapa c): reação de um composto intermediário a38 com ácidofórmico, por exemplo, durante cerca de 3 horas e, subseqüentemente, comEEDQ, em um solvente de reação inerte tal como CHCbi por exemplo, emtemperatura ambiente durante 30 minutos;
Etapa d): ciclização de um composto intermediário a39 com umabase tal como 7-BuOK, em um solvente de reação inerte tal como THF;
Etapa e): remoção do grupo aldeído a partir de um compostointermediário a40, por exemplo, através de tratamento com um ácido tal co-mo ácido clorídrico, por exemplo, em metanol;
Etapa f): animação redutiva de um composto final (Ill-b3) comum aldeído ou cetona apropriado e hidrogenação com um catalisador de pa-ládio-carbono (1 atm), proporcionando o composto final (lll-a), trans-configuração.
Método G: Preparo de derivados de 8,8-pirrolidina substituída
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-1), em que Y1 é NH, R11 é um grupo dafórmula (d-1) e R12 é hidrogênio e X é um grupo CR6R7 com R6 e R7 outro doque um grupo hidrogênio, representado pela fórmula (IV) abaixo.
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
Etapa a): tratamento de um composto intermediário ali ou a14com (Boc)2O e com uma base tal como KOH aquoso ou NaOH, em um sol-vente tal como THF ou dioxano, por exemplo, em temperatura ambiente du-rante cerca de 6 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a37 comDIAD/PPh3, em um solvente tal como THF1 por exemplo, em cerca de -15°Ca temperatura ambiente;
Etapa c): oxidação de um composto intermediário a38 com KM-nÜ4, na presença de um catalisador de transferência de fase tal como n-Bu4NHS04, em um sistema de solvente tal como CH2CI2-H2O1 por exemplo,em temperatura ambiente durante cerca de 16 horas;
Etapa d): hidrogenação de um composto intermediário a39 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de reação inertetal como MeOH, por exemplo, em temperatura ambiente; seguido por trata-mento com um aldeído ou cetona, tal como formaldeído, na presença deAcOH para formar um composto intermediário no qual R1 e R2 são cada umalquila;Etapa e): tratamento do composto intermediário a40 com ácidosulfúrico a 50% em dioxano, por exemplo, em temperatura ambiente durante3 horas para remover o grupo de proteção Boc para formar um compostofinal (IV-a);
Etapa f): sujeição de um composto final (IV-a) a uma reação deGrignard com brometo de metil magnésio, em um solvente tal como THF1por exemplo, em temperatura ambiente para formar um composto final IV-b;
Etapa g): tratamento de um composto final (IV-b) com cloreto desulfonila e piridina, por exemplo, em temperatura ambiente durante 16 horas,para formar um composto final (IV-c);
Etapa h): hidrogenação de um composto final (IV-c) com um ca-talisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente tal como MeOH, porexemplo, em temperatura ambiente para formar um composto final (IV-d).
Todos os compostos da fórmula (IV) têm a configuração 2R- ou2S-, dependendo do composto de iniciação a11 ou a14.
Método H: Preparo de derivados de 3-pirrolidina substituída
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-2), em que Y1 é NH e R11 é um grupo dafórmula (d-1) e R12 é hidrogênio, representado pela fórmula (V) abaixo.
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa a): clivagem oxidativa de um composto intermediário a6(R e S) com NalÜ4 em um tampão de fosfato (em pH de 7), em um solventede reação inerte tal como THF1 por exemplo, em cerca de O0C a temperaturaambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a41 comCH2(NMe2)2 e opcionalmente AcOH1 em um solvente de reação inerte talcomo THF1 por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;
Etapa c): (i) ciclização intramolecular de um composto interme-diário a42 com PPh3 polímero-ligado em um solvente de reação inerte talcomo THF contendo traços de água, por exemplo, em tomo de 40°C durantecerca de 1 hora; seguido por (ii) redução do composto intermediário resultan-te com NaCNBH3 e AcOH em um solvente de reação inerte tal como um ál-cool, em particular MeOH, por exemplo, em temperatura ambiente durantecerca de 3 horas;
Etapa d): (i) tratamento de um composto intermediário a43 comCICO2Me e hidrogeno carbonato de sódio aquoso em um solvente de reaçãoinerte tal como CH2CI2; (ii) seguido por tratamento do composto intermediárioresultante com NaBH4, BF3-EtaO em um solvente de reação inerte tal comoTHF1 por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 24 h; e (iii)seguido por tratamento do composto intermediário resultante com H2O2 eKOH aquoso, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3horas;
Etapa e): tratamento de um composto intermediário a44 comDIAD/PPh3 e DPPA em um solvente de reação inerte tal como THF, por e-xemplo, em cerca de -15°C a temperatura ambiente;
Etapa f): (i) sujeição de um composto intermediário a45 a umareação de Staudinger ou hidrogenação com um catalisador de paládio-carbono (1 atm) em um solvente de reação inerte tal como MeOH1 por e-xemplo, em temperatura ambiente; e então, (ii) seguido por uma animaçãoredutiva com um aldeído ou cetona, por exemplo, formaldeído, proporcio-nando um composto final da fórmula (V).
Método I: Preparo de derivados de tetrahidrofurano-3substituído
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-3), R11 é um grupo da fórmula (d-1) eR12 é hidrogênio, representado pela fórmula (VI) abaixo.
<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa a): proteção da função álcool de um composto intermediá-rio a4 com DIAD/PPh3 e ácido 4-nitrobenzoico (PNBzOH) em um solvente dereação inerte, tal como THF, por exemplo, em cerca de -15°C a temperaturaambiente, durante um tempo adequado, por exemplo, cerca de 15 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a46 comácido clorídrico em THF (por exemplo, como uma mistura a 1:1 usando ácidoclorídrico), por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 5 horas;
Etapa c): tratamento de um composto intermediário a47 comNaIO4 em um pH de 7 usando um tampão de fosfato, em um solvente dereação inerte, tal como THF, por exemplo, em cerca de O 0C a temperaturaambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa d): tratamento de um composto intermediário a48 comCH2(NMe2)2 e AcOH em um solvente de reação inerte, tal como THF1 porexemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;
Etapa e): redução de um composto intermediário a49 com umagente de redução, tal como boroidreto de sódio, em um solvente de reaçãoinerte, tal como metanol, EtOH ou i-PrOH, por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa f): tratamento de um composto intermediário a50 com me-tóxido de sódio em um solvente de reação inerte, tal como metanol, por e-xemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa g): tratamento de um composto intermediário a51 comDIAD/tributilfosfina em um solvente de reação inerte, tal como tolueno, porexemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;
Etapa h): (i) hidroboração de um composto intermediário a52com boroidreto de sódio e BF3-Et2O1 em um solvente de reação inerte, talcomo THF, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 24 ho-ras; e (ii) tratamento com H2O2, hidróxido de sódio aquoso, em um solventede reação inerte, tal como THF, por exemplo, em temperatura ambiente du-rante cerca de 4 horas;
Etapa i): tratamento de um composto intermediário a53 com Dl-ADIPPh3, DPPA, em um solvente de reação inerte, tal como THF, por exem-plo, em cerca de -15°C a temperatura ambiente durante cerca de 15 horas;
Etapa j): (i) sujeição de um composto intermediário a54 a umareação de Staudinger ou hidrogenação com um catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de reação inerte, tal como MeOH1 por e-xemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 1,5 hora; e (ii) aminaçãoredutiva com um aldeído ou cetona, por exemplo, formaldeído aquoso emAcOH e metanol, proporcionando um composto final da fórmula (VI).
Método J: Preparo de derivados de 3-tetrahidropirano substituído
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-5), Y2 é O, R12 é hidrogênio e R14 é umgrupo da fórmula (d-1), representado pela fórmula (VII) abaixo. O compostopode ser eis (Método J1) ou trans (Método J2) com relação ao oxigênio.<formula>formula see original document page 43</formula>
Método J1 (cis)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa a): monotosilação de um composto intermediário a55 comTsCI1 EtaN e Bu2SnO, por exemplo, em temperatura ambiente, por exemplo,durante cerca de 16 horas, em um solvente de reação inerte tal como tolue-no ou CH2CI2;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a56 comDHP e CSA, em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2, por exemplo,em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;Etapa c): desacetilação de um composto intermediário a57 comuma base tal como K2CO3, em um solvente de reação inerte tal como MeOH,por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas, seguidopor ciclização intramolecular com NaH1 em um solvente de reação inerte talcomo THF1 por exemplo, em cerca de 0 0C a temperatura ambiente durantecerca de 4 horas;
Etapa d): desproteção de um composto intermediário a58 comDowexi em um solvente de reação inerte tal como MeOH/hbO. por exemplo,em temperatura ambiente durante cerca de 2 dias;
Etapa e): mesilação de um composto intermediário a59 comMsCI, DMAP e Et3N, em um solvente de reação inerte tal como CH2Cb, porexemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 4 horas;
Etapa f): tratamento de um composto intermediário a60 comNaN3, em um solvente de reação inerte tal como DMF, por exemplo, em cer-ca de 90°C durante cerca de 2 horas;
Etapa g): hidrogenação de um composto intermediário a61 comum catalisador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de mistura rea-ção inerte tal como i-PrOH/THF, por exemplo, em temperatura ambiente du-rante cerca de 3 horas; proporcionando um composto final (Vll-a).
Etapa h): hidrogenação do composto final (Vll-a) com um catali-sador de paládio-carbono (1 atm), em um solvente de mistura de reação i-nerte tal como i-PrOH/THF e aminação redutiva com um aldeído ou cetona;proporcionando um composto final (Vll-b), em que pelo menos um de R1 eR2 seja alquila.
Etapa i): oxidação de um composto intermediário a59 com umcatalisador PCC, em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2, por e-xemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 24 horas;
Etapa j): aminação redutiva de um composto intermediário a62com um composto R1R2NH apropriado e hidrogenação com um catalisadorde paládio-carbono (1 atm) na presença de uma base tal como Et3N, em umsolvente de reação inerte tal como MeOH, por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 24 horas, proporcionando uma mistura enantio-mérica de compostos finais eis- (Vll-b).
Método J2 (trans)
O método J1 pode também ser aplicado ao trans-epímero docomposto intermediário a55, levando aos compostos finais trans das fórmu-las (Vll-a) e (Vll-b) abaixo.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Método K: Preparo de derivados de 4-tetrahidrofurano substituído
O método a seguir ilustra o preparo de compostos da fórmula (I)na qual C é um grupo da fórmula (c-4), Y2 é O, R11 é um grupo da fórmula(d-1) e R12 é hidrogênio, representado pela fórmula (VIII) abaixo.
<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa a): tratamento de um composto intermediário a63 com 3-pentanona e CSA, por exemplo, em cerca de 50°C durante cerca de 16 horas;
Etapa b): tratamento de um composto intermediário a64 comPCC em um solvente de reação inerte tal como CH2Cb, usando peneirasmoleculares (4A), por exemplo, em cerca de O0C a temperatura ambientedurante cerca de 75 minutos;
Etapa c): reação de um composto intermediário a1 com o com-posto intermediário a65, com MgBr2, usando t-BuOK como um catalisador,em um solvente de reação inerte tal como tolueno/THF, por exemplo, emtemperatura ambiente durante cerca de 23 horas; essa reação deve ser rea-lizada na ausência de oxigênio, de preferência sob atmosfera de argônio;
Etapa d): hidrogenação de um composto intermediário a66 comhidrogênio sobre um catalisador de paládio-carbono (10%) em um solventede reação inerte tal como EtaNJ-PrOH ou tolueno ou uma mistura dos mes-mos, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 15 horas;
Etapa e): redução de um composto intermediário a67 com umagente de redução tal como boroidreto de sódio, em um tampão de fosfatoem pH 7, em um solvente de reação inerte tal como/-PrOH, por exemplo, emcerca de O0C a temperatura ambiente durante cerca de 1 hora;
Etapa f): tratamento de um composto intermediário a68 com Dl-AD/PPh3, ácido 4-nitrobenzoico (PNBzOH), em um solvente de reação inertetal como THF, por exemplo, em cerca de -15°C a temperatura ambiente du-rante cerca de 15 horas;
Etapa g): tratamento de um composto intermediário a69 comácido clorídrico (1 N) em THF (1:1), por exemplo, em temperatura ambientedurante cerca de 5 horas;
Etapa h): tosilação de um composto intermediário a70 com TsCI,Et3N, dibutil(oxo)estanano (Bu2SnO), em um solvente de reação inerte talcomo CH2C^, por exemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 12horas;
Etapa i): ciclização do composto intermediário a71 com metóxidode sódio em um solvente de reação inerte tal como metanol, por exemplo,em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas;
Etapa j): tosilação de um composto intermediário a72 com TsCI,Et3N e DMAP, em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2, por exem-plo, em temperatura ambiente durante cerca de 16 horas;
Etapa k): tratamento de um composto intermediário a73 com umcomposto da fórmula HNR1R2 em um solvente de reação inerte tal comoTHF, em uma bomba de aço em cerca de 135°C durante cerca de 15 horas,proporcionando um composto da fórmula (VIII).
Método L: Preparo de derivados de tetrahidrotiofeno-2 substituído
Os métodos a seguir ilustram o preparo de compostos da fórmu-la (I) na qual C é um grupo da fórmula (c-1) em que Y1 é SOn e R11 é umgrupo da fórmula (d-1) e R12 é hidrogênio, representado pelas fórmulas (IX),(X) e (XI) abaixo.
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde χ é 12b se A e B é um
anel de seis elementos, talcomo fenila
Método L1: Síntese de compostos intermediários de (2R,3aR,xS)-tetrahidrotiofeno
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa a): tratamento de um composto intermediário a56 comazida de sódio e cloreto de amônio, em um solvente de reação inerte tal co-mo DMF1 por exemplo, em cerca de 90 °C;
Etapa b): sujeição de um composto intermediário a74 a uma re-ação de Mitsunobu (fornecendo uma inversão suplementar no átomo de car-bono) com DIAD/PPh3 e ácido p-nitrobenzoico (PNBzOH), em um solventede reação inerte tal como THF, por exemplo, em 0 0C a temperatura ambien-te durante cerca de 2 horas;
Etapa c): desproteção de um composto intermediário a75 comuma solução de base ta! como K2COsZMeQH1 por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 2 horas;
Etapa d): mesilação de um composto intermediário a76-R comMsCI e DMAP, usando uma base tal como Et3N, em um solvente de reaçãoinerte tal como CH2CI2, por exemplo, em 0 0C a temperatura ambiente du-rante cerca de 30 minutos, seguido por tratamento in situ com AcSH em 0°Ca temperatura ambiente durante cerca de 5 horas;
Etapa e): desacilação e concomitante ciclização de um compos-to intermediário a77-R com uma solução de base tal como K2CO3MeOH1 porexemplo, em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas.
Método L2: Síntese de composto intermediários de (2S,3aR,xS)-tetrahidrotiofeno
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa a): tratamento de um composto intermediário a74 comuma solução de base tal como K2CO3MeOH, por exemplo, em temperaturaambiente durante cerca de 2 horas;
Etapa b): (i) tratamento de um composto intermediário a16-Scom (CH3SO2)2O, Et3N1 DMAP, em um solvente de reação inerte tal comoCH2CI2l por exemplo, em cerca de 0°C; ou (ii) tratamento de um compostointermediário 76-S com MsCI1 DMAP e Et3N1 em um solvente de reação iner-te tal como CH2CI2 em cerca de OcC1 seguido por tratamento in situ com Ac-SH em cerca de O0C durante cerca de 5 horas;
Etapa c): desacilação e concomitante ciclização de um compostointermediário a77-S com uma base tal como K2CO3MeOH, por exemplo, emtemperatura ambiente durante cerca de 30 minutos.
Método L3: Síntese de derivados de (2RS,3aR,xS)-tetrahidrotiofeno
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa a): (i) tratamento de um composto intermediário a78-R oua78-S usando uma reação de Staudinger ou hidrogenação com um catalisa-dor de paládio-carbono (1 atm) em um solvente de reação inerte tal comoMeOH1 por exemplo, em temperatura ambiente; e (ii) aminação redutiva docomposto intermediário resultante com um aldeído ou cetona;
Etapa b): (i) tratamento de um composto intermediário a78-R oua78-S com um peróxido de hidrogênio aquoso, em um solvente de reaçãoinerte tal como HFIP, por exemplo, em temperatura ambiente durante cercade 15 minutos; (ii) tratamento do composto intermediário resultante usandouma reação de Staudinger ou hidrogenação com um catalisador de paládio-carbono (1 atm) em um solvente de reação inerte tal como MeOH1 por e-xemplo, em temperatura ambiente; (iii) aminação redutiva do composto in-termediário resultante com um aldeído ou cetona;
Etapa c): (i) tratamento de um composto intermediário a78-R oua78-S com mCPBA em um solvente de reação inerte tal como CH2CI2; (ii)tratamento do composto intermediário resultante usando uma reação deStaudingerou hidrogenação com um catalisador de paládio-carbono (1 atm),em um solvente de reação inerte tal como MeOH, por exemplo, em tempera-tura ambiente; e (iii) aminação redutiva do composto intermediário resultantecom um aldeído ou cetona.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos unsaos outros seguindo reações de transformação conhecidas na técnica. Porexemplo,
a) um composto da fórmula (I) em que R1 e R2, tomados juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles são presos, formam um radical dafórmula (a-2), pode ser convertido na amina primária correspondente atravésde tratamento com hidrazina ou álcali aquoso;
b) um composto da fórmula (I), em que R1 ou R2 é trifluorometil-carbonila, pode ser convertido na amina primária ou secundária correspon-dente através de hidrólise com álcali aquoso;
c) um composto da fórmula (I), em que R1 ou R2 é C-i-6 alquilasubstituída por C-i-6 alquilcarbonilóxi pode ser hidrolisado em um compostoda fórmula (I) em que R ou R é C-i-6 alquila substituída por hidróxi;
d) um composto da fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos hidro-gênio pode ser mono- ou di-N-alquilado à forma de amina correspondente;
e) um composto da fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos hidro-gênio ou R1 ou R2 é hidrogênio pode ser N-acilado à amida correspondente;
f) um composto da fórmula (I) contendo um grupo Ci-6alquiloxicarbonila pode ser hidrolisado ao ácido carboxílico correspondente;
g) um composto da fórmula (I) na qual R9 é hidrogênio, isto é, ie/ou j é zero, pode ser convertido a um composto de alquiloxicarbonila cor-respondente através de tratamento com um agente de acilação apropriado,por exemplo, o cloreto de alquiloxicarbonila apropriado, na presença de butil-lítio em hexano usando um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano; ou
h) um composto da fórmula (I) na qual R9 é alquiloxicarbonilapode ser convertido a um composto de hidroximetila correspondente atravésde redução, por exemplo, com LiAIH4 por exemplo, em um solvente orgâni-co, tal como tetrahidrofurano.
Os procedimentos descritos acima podem ser modificados atra-vés do uso de procedimentos convencionais os quais serão conhecidos paraaqueles versados na técnica para proporcionar processos análogos para opreparo de compostos da fórmula (I).
Os materiais de iniciação mencionados aqui acima estão comer-cialmente disponíveis ou podem ser feitos seguindo procedimentos conheci-dos na técnica. Por exemplo, o composto intermediário 1 pode ser preparadode acordo com as técnicas descritas nas especificações de patente WO03/048146 e W003/048147 mencionadas acima ou através de técnicas aná-logas às mesmas.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostosda fórmula (I) podem ser obtidas aplicando procedimentos conhecidos natécnica. Os diastereômeros podem ser separados através de métodos físi-cos, tal como cristalização seletiva, e técnicas cromatográficas, por exemplo,distribuição contra-corrente, cromatografia líquida e semelhantes.
Os compostos da fórmula (I), conforme preparado nos processosaqui acima descritos, são geralmente misturas racêmicas de enantiômerosos quais podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos dedecomposição conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da fórmula(I) os quais são suficientemente básicos ou ácidos podem ser convertidosnas formas de sal diastereomérico correspondentes através de reação comum ácido quiral adequado, respectivamente, com uma base quiral adequada.
As formas de sal diastereomérico são subseqüentemente separadas, porexemplo, através de cristalização seletiva ou fracional e os enantiômerossão liberados das mesmas com um álcali ou ácido. Um modo alternativo deseparação das formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) envolvecromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas for-mas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadasdas formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dosmateriais de iniciação apropriados, contanto que a reação ocorra estéreo-especificamente. De preferência, se um estereoisômero específico é deseja-do, o referido composto será sintetizado através de métodos de preparo es-téreo-específicos. Esses métodos empregarão, vantajosamente, materiaisde iniciação enantiomericamente puros.
Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar e não a limitar o es-copo da presente invenção.
Parte Experimental
A. Preparo dos compostos intermediários
EXEMPLO A1
(11 R)-11 -{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-8-flúor-5,11 -di-hidro-1 OH-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ona (composto intermediário 2)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do composto intermediário de cetona α,β-insaturado 1 (1,00 g, 2,96 mmoles) e Et3N (0,63 mL, 4,50 mmoles) em i-PrOH (30 mL) foi hidrogenado com Pd/C a 10% em pressão atmosférica du-rante 6 horas. Então, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celitee os sólidos foram lavados com CH2CI2 (4 χ 20 mL). Após evaporação, i-PrOH (5 mL) e Et3N (1,20 mL) foram adicionados e a mistura de reação foiagitada a 40°C durante 1 hora. A mistura de reação foi extinguida para atemperatura ambiente e deixada cristalizar. Os cristais foram filtrados e se-cos sob vácuo para proporcionar o composto intermediário puro 2 como umpó cristalino branco (0,86 g, 86%); p.f.: 144-146 °C.
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 341(MH+, 2%), 283 (MTt -acetona, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relati-va) 340 (M+, 1%), 282 (M+ -acetona, 79%), 226 (M+ -cadeia lateral + H,100%); El de alta resolução, 10 Calculado C21H2iF03 (M+): 340,1475. En-contrado: 340,1479 (1%).
Exemplo A2
(10R,11 R)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 3)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Intermediário 3
A uma solução gelada de composto intermediário 2 (0,42 g, 1,23mmol) em i-PrOH (15 mL) foi adicionada solução tampão de fosfato (pH = 7,5 mL) e, então, pouco a pouco, NaBH4 (0,23 g, 6,16 mmoles). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, 10 mLde NH4CI (solução saturada aquosa) foram adicionados, a mistura foi extraí-da com CH2CI2 (3x15 mL) e as fases orgânicas foram secas com MgSO4.
Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando éter/hexano (40:60), proporcionando o composto intermediário 3como um óleo incolor (0,42 g, 99%).
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(MH+ -H2O1 53%), 267 (MH+ -H20-acetona, 100%), 249 (MH+ -2H20-acetona,97%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa) 342 (M+, 3%), 324 (M+ -H2O,48%), 266 (M+ -H20-acetona, 35%), 209 (100%); El de alta resolução Calcu-lado C21H23FO3 (M+): 342,1631. Encontrado: 342,1627 (5%).
Exemplo A3
(4R)-4-{[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (composto intermediário 4)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Intermediário 4
A uma solução gelada (-30°C) de DIAD (2,43 mL, 33,47 mmoles)em THF (10 mL) foram adicionados o composto intermediário 3 (2,30 g, 6,73mmoles) em THF (18 mL) e PPh3 (3,71 g, 14,07 mmoles). Após 20 minutos,DPPA (3,62 mL, 16,83 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi dei-xada aquecer até a temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, osolvente foi removido para proporcionar um óleo vermelho. O material brutofoi purificado através de cromatografia em coluna usando éter/hexano(10/90) para proporcionar uma mistura não separada do composto interme-diário 4, como um óleo e Ph3PO (3,46 g).
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 368(MH+, 1%), 325 (MH+ -HN3, 9%), 304 (13%), 276 (MH+ -HN3-Scetonai 100%),248 (20%).
Exemplo A4
(2R)-3-[(1 OR,11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-1,2-propanodiol (composto intermediário 5)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Intermediário 5
À solução do composto intermediário 4 (3,68 g, 10,02 mmoles)em THF (30 mL) foi adicionado HCI a 1N (30 mL) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 8 horas. Adicionar K2CO3 (solução aquosasaturada) a 0°C, extrair 3 vezes com CH2C^ e secar com MgSO4. O resíduoobtido quando de evaporação foi purificado através de cromatografia em co-luna em sílica-gel usando Et20/heptano (30/70) para proporcionar um com-posto intermediário oleoso 5 (3,19 g, 91% para 2 etapas de 3).
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 328(MH+, 2%), 310 (MH+ - H2O, 2%), 300 (MH+ -N2, 5%), 285 (MH+ -HN3, 11%),267 (MH+ -HN3-H2O, 100%), 249 (MH+ -HN 3-2H20, 33%), 225 (MH+ -HN3-CH2OHCHO, 20%).
Exemplo A5
(2R)-3-[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-2-hidroxipropil4-metilbenzeno-sulfonato (composto intermediário 6)<formula>formula see original document page 56</formula>
intermediário 6
À solução do composto intermediário 5 (1,11 g, 3,39 mmoles)em tolueno seco (10 mL) foram adicionados Bu2SnO (97,6 mg, 0,39 mmol),Et3N (1,07 mL, 7,74 mmoles) e TsCl (0,739 g,3,87 mmoles). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NH4CI (soluçãoaquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4. O resí-duo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel usandoEtOAc/heptano (20/80) para proporcionar o composto intermediário 6 comoum óleo (1,55 g, 95%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 454(MH+ -N2, 1%), 421 (MH+ -HN3-H2O, 1%), 282 (MH+ -TsOH-HN3, 20%), 264(MH+-TsOH-HN3-H2O, 15%), 173 (TsOH2, 100%).
Exemplo A6
(2R)-1 -azido-3-[(10R, 11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-il]-2-propanol (composto intermediário 7)
<formula>formula see original document page 56</formula>
intermediário 7
Uma solução do composto intermediário 6 (2,00 g, 4,15 mmoles)em DMF (30 mL) foi tratada com azido de sódio (810,8 mg, 12,47 mmoles) ea mistura foi agitada a 90°C no escuro durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi diluída com água e extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foramlavados com salmoura. Após concentração das fases orgânicas secas, oresíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel u-sando heptano/EtOAc (80/20), proporcionando o composto intermediário 7de diazido (1,22 g, 88%) como um óleo.Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(MH+ -N2, 2%), 310 (MH+ -HN3, 3%), 297 (MH+ - N2- N2, 1%), 282 (MH+ - HN3-N2, 52%), 268 (MH+ - HN3- HN3, 3%).
Exemplo A7
Metano sulfonato de (1R)-2-azido-1-{[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-il] metil} etila (composto intermediário 8)
<formula>formula see original document page 57</formula>
À solução do composto intermediário 7 (65 mg, 0,18 mmol) emCH2CI2 (10 ml_) foram adicionados DMAP (18,5 mg, 0,09 mmol), Et3N (0,13mL, 0,63 mmol) e MsCI (44,5 μ1, 0,40 mmol). Após agitação em temperaturaambiente durante 10 minutos, 10 mL de NH4CI (solução saturada aquosa)foram adicionados. Extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4. Pu-rificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/heptano (20:80) como eluente proporcionou o composto intermediário 8como um óleo (78,2 mg, 98%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 403(MH+ -N2, 3%), 360 (MH+ - N2 - HN3, 43%), 307 (MH+ - MeSO3H- N2, 50%),264 (MH+ -MeSO3H- HN3 - N2, 58%), 250 (MH+ - MeSO3H-HN3, -N3, 2%), 197(100%).
Exemplo A8
[(2S,3aR, 12bS)-11 -flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- pirrol-2-il]metanamina (composto intermediário 9)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Intermediário 9Uma solução do composto intermediário 8 (98,2 mg, 0,23 mmol)em MeOH (10 mL) foi hidrogenada em pressão atmosférica com Pd/C a 10%durante 1 noite. Então, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celi-te e os sólidos foram lavados 4 vezes com CH2CI2. Após evaporação do fil-trado, o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna emsílica-gel usando CHCI3/MeOH/NH4OH (90/9/1) como eluente. Isso propor-cionou o composto intermediário 9 como um óleo (36,4 mg, 56%).
Exempio A9
4-nitrobenzoato de (1 S)-2-azido-1 -{[(1OR111 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-il] metil} etila (composto intermediário 10)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Intermediário 10
A uma solução gelada (0oC) de DIAD (4,2 mL, 21,18 mmoles)em THF (50 mL) foi adicionado PPh3 (5,55 g, 21,18 mmoles). Agitar a 0°Cdurante 30 minutos (precipitação de um sólido branco). Então, uma misturado composto intermediário 7 (3,727 g, 10,59 mmoles) e ácido 4-nitrobenzoico (3,54 g, 21,18 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionada. A mis-tura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e, após agi-tação durante 2 horas, MeOH foi adicionado e a agitação continuada durantemais 30 minutos. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano(20/80) para proporcionar o éster do composto intermediário 10 como umóleo (4,85 g, 91%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 431(MH+ -N2 - HN 3, 36%), 307 (MH+ - N2 - P-NO2PHCO2H 2%), 264 (MH+ - p-NO2PHCO2H- HN3 - N2, 58%), 197 (100%), 182 (72%).
Exemplo A10
(2S)-1 -azido-3-[(1 OR 11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-il]-2-propanol (composto intermediário 11)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Intermediário 11
Uma solução do composto intermediário 10 (78,0 mg, 0,15 mmo-i) em MeOH (2 mL) foi tratada com K2CO3 (76,9 mg, 0,47 mmol) e a misturafoi agitada durante 1 hora. Adicionar NH4CI (solução aquosa saturada), ex-trair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (20/80)como eluente para proporcionar álcool do composto intermediário 11 comoum óleo (42,6 mg, 78%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(MH+ -N2, 2%), 310 (MH+ -HN3, 3%), 297 (MH+ - N2- N2, 1%), 282 (MH+ - HN3-N2, 52%), 268 (MH+ - HN3- N3, 3%).
Exemplo A11
(1 S)-2-azido-1 -{[(10R, 11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-il] metil} etil metano (composto intermediário 12)
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução do composto intermediário 11 (42,6 mg, 0,12mmol) em CH2CI2 (5 mL) foram adicionados DMAP (12,7 mg, 0,06 mmol),Et3N (0,047 mL, 0,42 mmol) e MsCI (33,9 μ1, 0,30 mmol). Agitar em tempe-ratura ambiente durante 10 minutos. Adicionar 10 mL de NH4CI (solução sa-turada aquosa), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4; quandode evaporação do solvente, o composto intermediário 12 foi obtido como umóleo (53,0 mg, 100%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 403(MH+ -N2, 3%), 360 (MH+ - N2 - HN3, 43%), 307 (MH+ - MeSO3H-N2, 50%),264 (MH+ -MeSO3H-HN3 - N2, 58%), 250 (MH+ - MeSO3H-HN3-N3, 21%), 197(100%).
Exemplo A12
[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1,2,3,38,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metanamina (composto intermediário 13)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Intermediário 13
Uma solução do composto intermediário 12 (501,0 mg, 1,16mmol) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada sob 1 pressão atmosférica compaládio-sobre-carvão a 10% sob agitação vigorosa em temperatura ambientedurante 1 noite. Então, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celi-te e os sólidos foram lavados 4 vezes com CH2CI2. Após evaporação, o pro-duto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando CHCl3/MeOH/NH4OH (90/9/1). Isso proporcionou o composto inter-mediário 13 como um óleo (270,0 mg, 82%).
Exemplo A13
[(2S,3aR,12bS)-11-fluor-1,2,3,3a,8,12b- hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metilcarbamato de benzila (composto intermediário 14)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Intermediário 14
A uma solução do composto intermediário 9 (220,0 mg, 0,78mmol) em CH2CI2 (5 mL) a -20°C foram adicionados Et3N (0,109 mL, 0,78mmol) e cloroformato de benzila (0,112 mL, 0,78 mmol). A mistura foi então,agitada durante 1 hora. Adicionar 10 mL de NH4CI (solução saturada aquo-sa), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4. O resíduo foi purífi-cado através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/heptano (20/80) para proporcionar um composto intermediário 14 de mo-no-Cbz (128,9 mg, 40%) e o derivado de di-Cbz (84,5 mg).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 417(MH+, 100%), 397 (MhT -HF1 8%), 311 (MH+ -PhCHO, 7%), 309 (MH+ - PH-CH2OH, 32%), 283 (16%), 252 (MH+ ~ PhCH2OCONHCH3, 24%).
Exemplo A14
í(2S,3aR,12bS)-1-(bromoacetii)-i 1-fiúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metilcarbamato de benzila (composto intermediário 15)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Intermediário 15
A uma solução do composto intermediário 14 (32,5 mg, 0,078mmoles) em EtOAc (3 mL) foi adicionado 1 ml_ de NaOH (solução saturadaaquosa) e brometo de bromoacetila (6,8 μ1, 0,078 mmol). As duas fases fo-ram agitadas vigorosamente durante 1 noite. Adicionar 10 mL de NH4CI (so-lução saturada aquosa), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4.
Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/heptano (20/80) proporcionou o composto intermediário 15 como um óleo(31,4 mg, 62%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 457(MH+ - HBr, 3%), 413 (MH+ -HBr - CO2, 1%), 365 (MH+ - HBr -PhCH3 1%),351 (MH+ -PhCHO - HBr, 2%), 323 (MH+ - HBr -PhCHO - CO, 5%), 119(8%), 91 (100%).
Exemplo A15
(5aS,14bR,15aS)-7-flúor-4-oxo-1,3,4,5a,10,14b,15,15a-octa-hidro-2H-dibenzo[3,,4':6,,7']ciclo-hepta[1 ',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato debenzila (composto intermediário 16)<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução do composto intermediário 15 (91,7 mg, 0,17mmol) em DMF (5 ml_) foi adicionado K2CO3 (103,0 mg, 0,75 mmol) e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas. Adicionar 10 mLde NH4CI (solução saturada aquosa), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secarcom MgSO4. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando EtOAc/heptano (30/70) proporcionou o composto intermediário poli-cíclico 16 (86,2 mg, 92%) como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 457(MH+, 1%), 323 (MH+ - PhCHO - CO, 5%), 279 (MH+ -Cbz - CH2CO1 1%), 91 (10%).
Exemplo A16
N-{[(2R,3aR,12bS)-11 -flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7] ciclo-hepta-[1,2-6]pirrol-2-il]metil}(trifenil)metanamina (composto intermediário 17)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Intermediário 17
A uma solução gelada do intermediário 13 (41,6 mg, 0,15 mmol)em CH2CI2 (5 mL) foram adicionados Et3N (42,5 μ1, 0,3 mmol), DMAP (9,4mg, 0,07 mmol) e TrCI (46,1 mg, 0,16 mmol). A mistura foi então, agitada a0°C durante 2 horas. Adicionar 10 mL de NH4CI (solução saturada aquosa),extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4. Purificação através decromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (20/80) pro-porcionou um composto intermediário cristalino 17 (52,6 mg, 68%); p.f.: 58-60°C.Espectro de Massa: -APCI m/z (atribuição, intensidade relativa)525 (MH+, 38%), 390 (4%), 283 (MH+ - (Tr-H), 15%), 252 (MH+ - CH3NHTr,27%), 243 (Tr+, 100%), 228 (7%), 165 (29%).
Exemplo A17
N-{[(2R,3aR, 12bS)- 1 -(bromoacetil)- 11 -flúor- 1,2,3,38,8, 12b-hexa-hidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-6]pírrol-2-il] metil} (trifenil)metanamina(composto intermediário 18)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Intermediário 18
O composto intermediário 17 (26,7 mg, 0,05 mmol) foi adiciona-do a um sistema com duas fases consistindo de 2 ml_ de CH2CI2 e 0,5 ml_ deNa2CO3 (solução aquosa saturada) e a mistura foi agitada durante 10 minu-tos. Após adição de brometo de bromoacetila (6,8 μ1, 0,08 mmol), as duasfases foram agitadas vigorosamente durante 3 horas. Extrair com CH2CI2 (3χ 10 mL) e secar com MgSO4. Purificação através de cromatografia em co-luna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (20/80) proporcionou o compostointermediário 18 como um óleo (27,9 mg, 85%) caracterizado como uma mis-tura de dois confôrmeros.
Espectro de Massa: -APCI m/z (atribuição, intensidade relativa)645 (MH+, 39%), 601 (3%), 403 (MH+ - (Tr-H), 7%), 321 (MH+ - TrH - HBr,21%), 243 (Tr+, 100%), 228 (3%), 165 (15%).
Exemplo A18
N-{[(2R,3aR, 11bS)- 11-flúor- 1 -(metoxiacetil)- 1,2,3,3a,8, 12b-hexa-hidrodibenzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b)]pirrol-2-il]metil}(trifenil)metanamina(composto intermediário 19)<formula>formula see original document page 64</formula>
Intermediário 19
A uma solução do composto intermediário 18 (530 mg, 0,82mmol) em MeOH (15 ml_) foi adicionado MeSOaH (3 mL) e a mistura foi agi-tada a 60°C durante 30 minutos. Após evaporação completa do solvente, oresíduo foi dissolvido em CH2CI2/K2CO3 (solução saturada aquosa) (15/15mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída comCH2Cb (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram, então, se-cas com MgSO4. Purificação em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano(20/80) proporcionou o composto intermediário 19 como um óleo (231,3 mg,47%), caracterizado como uma mistura de dois confôrmeros.
Espectro de Massa: -APCI m/z (atribuição, intensidade relativa)598 (MH+, 1%), 519 (2%), 355 (MH+ - Tr, 13%), 283 (MH+ -Tr -CO=CHOMe,2%), 271 (10%), 243 (Tr+, 100%), 167 (21%).
Exemplo A19
[(2R,3aR,12bS)-1-(bromoacetil)-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-6]pirrol-2-il]metilformamida (composto intermediário 20)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Intermediário 20
O composto intermediário 18 (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvidoem ácido fórmico a 98% (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 24 horas. Após remoção do excesso de ácido fórmico in va-cuo, o resíduo foi dissolvido em CHCI3 (2 mL) e EEDQ (47 mg, 0,19 mmol)foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através decromatografia em coluna em sílica-gel usando CH2CbZMeOH (98/2) comoeluente. O composto intermediário 20 (54,7 mg, 82%) foi obtido como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa)431, 433 (MH+, 42%), 353 (MH+ - HBr, 100%), 294 (MH+ - HBr - CH3NHCHO,9%), 249 (4%), 158 (2%), 130 (7%).
Exemplo A20
(5aS, 14bR,15aR)-7-flúor-4-oxo- 1,3,4,5a, 10, 14b, 15, 15a-octa-hidro-2H-dibenzo-[3',4,:6',7']ciclo-hepta[1 '^M.õprrolotl ,2-a]pirazina-2-carbaldeído(composto intermediario 21)
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução do composto intermediário 20 (91 mg, 0,21mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada uma solução de f-BuOK (30,3mg, 0,24 mmol) em THF (2 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 30 minutos. Água (10 mL) foi, então, adicionada e amistura extraída com CH2Cb (10 mL). Purificação através de cromatografiaem coluna em sílica-gel usando CH2CI2/MeOH (97/3) proporcionou o com-posto intermediário cíclico 21 (47,4 mg, 64%) como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 351(MH+, 100%), 331 (MH+ -HF, 5%), 323 (MH+ - CO, 6%), 319 (8%), 219 (2%), 130 (4%).
Exemplo A21
Acetato de (10R.11 R)-11-{[(4R)-2,2-dimetíl-1,3-dioxolan-4-il]metil}-8-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 22)<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução do composto intermediário 3 (0,42 g, 1,23 mmol)em CH2CI2 (30 mL) foram adicionados Et3N (0,43 mL, 3,07 mmoles), DMAP(0,15 g, 1,23 rnmoí) e anidrido de AcOH (0,29 mL, 3,07 mmoies). Agitar emtemperatura ambiente durante 1 hora, adicionar NH4CI (solução saturadaaquosa, 20 mL), extrair com CH2CI2 (3x15 mL) e secar com MgSO4. Purifi-cação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando éter/hexano(30:70) proporcionou um composto intermediário cristalino branco 22 (0,45 g,95%); p.f.: 147-149°C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 385(MH+, 1%), 325 (MH+ - AcOH, 100%), 267 (MH+ - AcOH - acetona, 43%),249 (MH+ - AcOH - acetona - H2O, 47%); El: m/z (atribuição, intensidade re-lativa) 324 (M+ - AcOH, 46%), 266 (M+ - AcOH - acetona, 20%), 209 (M+ -AcOH - cadeia lateral, 100%); El de alta resolução Calculado C22H2iFO2 (M+-AcOH): 324,1526. Encontrado: 324,1521 (M+, 72%).
Exemplo A22
Acetato de (10R.11 R)-11-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]- ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 23)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Intermediário 23
A uma solução do composto intermediário 22 (0,45 g, 1,17mmol) em THF (10 mL) foi adicionado HCI a 1N (10 mL). Após agitação emtemperatura ambiente durante 8 horas, 10 mL de Na2COs (solução saturadaaquosa) foram adicionados a 0°C. Extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secarcom MgSO4. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando EtOAc/hexano (70:30) proporcionou o composto intermediário dediol 23 como um óleo incolor (0,39 g, 96%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 345(MH+, 1%), 327 (MH+ - H2O, 3%), 309 (MH+ - 2 H2O, 3%), 285 (MH+ - AcOH,17%), 267 (MH+ - AcOH- H2O, 100%), 249 (MH+ - AcOH - 2 H2O, 3%);EI: m/z(atribuição, intensidade relativa) 326 (M* - H2O, 10%), 284 (M+ - AcOH,13%), 209 (M+ - AcOH - cadeia lateral, 100%)); El de alta resolução Calcula-do C20H19FO3 (+ -H2O):326,1318. Encontrado: 326,1316 (31%)
Exemplo A23
Acetato de (10R,11R)-11-[(2S)-2,3-diazidopropil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]- ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 24)
<formula>formula see original document page 67</formula>
intermediário 23 intermediário 24
Ao composto intermediário 23 (0,59 g, 1,72 mmol) em CH2Cb(15 mL) foram adicionados Et3N (0,96 ml_, 6,86 mmoles), DMAP (209 mg,1,72 mmol) e MsCI (0,53 mL, 6,86 mmoles) a 0°C. Agitar em temperaturaambiente durante 1 hora. Processar através da adição de NH4CI (soluçãoaquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4. Purifica-ção através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/heptano (50/50) proporcionou o composto de dimesila como um óleo(0,84 g, 98%). A esse composto intermediário (182,5 mg, 0,36 mmol) emDMF (10 mL) foi adicionado NaN3 (95 mg, 1,46 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida a 80°C durante 3 horas. Após esfriar, adicionar NH4CI (soluçãoaquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4. Apósevaporação, o resíduo foi purificado em sílica-gel usando EtOAc/heptano(20/80) para proporcionar composto intermediário 24 como um produto oleo-so (122,3 mg, 85%).
Exemplo A24
(4S)-4- {[(1OR1 11 R)-2-flúor-11 -hidróxi- 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]metil}-2-imidazoiidinona (composto intermediário 25)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Intermediário 25
Composto intermediário 24 foi convertido, via o composto inter-mediário de álcool de diazido 24a, em uma diamina a qual foi ainda converti-da ao composto intermediário 25. A uma solução do composto intermediário24 (120,1 mg, 0,30 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado K2CO3 (126,4mg, 0,91 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. Adicionar NH4CI (solução aquosa saturada), extrair 3 vezescom CH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando Et20/heptano (40/60) proporcionou o composto intermediário de ál-cool de diazido 24a como um produto oleoso (77,5 mg, 72%). Esse compos-to (75 mg, 0,21 mmol) em MeOH (5 mL) foi hidrogenado em 1 pressão at-mosférica com paládio sobre carvão a 10% sob agitação vigorosa em tempe-ratura ambiente durante 1 noite. Então, a mistura foi filtrada através de umaalmofada de celite e os sólidos foram lavados 4 vezes com CH2CI2. Apósevaporação do solvente, o produto bruto foi dissolvido em 5 mL de CH3CN eEt3N (34 μ1, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sobargônio a 70 °C. Após 1 hora, uma solução de carbonato de difenila (23 mg,0,11 mmol) em CH3CN foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a70°C durante 1 dia. Após evaporação, o produto bruto foi purificado atravésde cromatografia em coluna em sílica-gel usando CHCI3MeOH (90/10) paraproporcionar o composto intermediário 25 como um óleo (34,4 mg, 48%).
Exemplo A25
(11 E)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metileno}-8-fluorodibenzo[b,f]-oxepin-10(11 H)-ona (composto intermediário 27)<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma suspensão do composto intermediário 26 (0,228g, 1mmol) e MgBr2 (0,202 g, 1,1 mmol) em tolueno seco (5 ml_), acetonida de(S)-giiceraldeído (4 mmoles, solução a 1,5 M em THF) e f-BuOK (22,4 mg,0,2 mmoi) foram adicionados e agitados durante 3 horas em temperaturaambiente. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (5 ml_) foi adicionada, ascamadas orgânicas foram separadas e mantidas sobre MgSO4 anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, seguido por separação do pro-duto α,β -insaturado através de cromatografia instantânea em coluna usandoEtOAc:heptano (l:9) como eluente para obter o composto intermediário 27como um líquido amarelo em uma taxa de 85/15 de isômeros EeZ (85%,0,289 g). HRMS: Calculado 340,1111; encontrado 340,1122.
Exemplo A26
a) (10R,11R)-11 - {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil} -8-flúor-10,11- di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ol (composto intermediário 29)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Intermediário 29
A uma solução do composto intermediário 27 (0,340 g, 1 mmol)em /-PrOH (5 mL) foi adicionado Et3N (0,21 ml_, 1,5 mmol) e a mistura dereação foi hidrogenada sob pressão atmosférica usando Pd/C a 10% (40mg) como um catalisador. Após término da reação (4 horas), a mistura dereação foi passada através de uma pequena almofada de celite e ainda Ia-vada com CH2Cb (2x5 mL), seguido por evaporação do solvente para obtero composto intermediário de cetona 28 bruto.<formula>formula see original document page 70</formula>
Intermediário 28
b) O composto intermediário 28 bruto assim obtido foi dissolvidoem /'-PrOH (10 mL) e solução tampão aquosa de fosfato (3 mL, pH de 7) foiadicionada ao mesmo. A temperatura foi reduzida para O0C e N3BH4 (0,152g, 4 mmoles) foi adicionado ao mesmos em diversos lotes e, então, deixadoagitar durante mais 15 minutos na mesma temperatura. Solução aquosa deNH4CI (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída usando Et2<D(3 χ 5 mL). Após secagem sobre MgSO4 anidro, o solvente foi removido sobpressão reduzida e os dois álcoois diastereoméricos (1:1), com polaridadeligeiramente diferente, foram separados através de cromatografia instantâ-nea em coluna usando EtOAc:heptano (20:80) como um eluente para obter ocomposto intermediário de cis-álcool mais polar 29 como um sólido branco(p.f.: 59- 61 °C; 49%, 0,16 g). HRMS: Calculado 344,1424; encontrado344,1435.
Exemplo A27
Azida de (10S,11R)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-8-flúor-10,11- di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ila (composto intermediário 30)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Intermediário 30
A uma solução de PPh3 (0,524 g, 2 mmoles) em THF seco (5mL) a -15°C, uma solução de DIAD (0,424 g, 2,1 mmoles) em THF (2 mL) foiadicionada e o complexo resultante foi agitado durante 20 minutos, seguidopela adição do composto intermediário 29 (0,329 g, 1 mmol) dissolvido emTHF (2 mL) e uma solução de DPPA (0,330 g, 1,2 mmol) em THF (1 mL). Amistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada du-rante 18 horas. Após adição de MeOH1 a mistura de reação foi seca sob vá-cuo, seguido por separação da azida usando cromatografia instantânea emcoluna usando EtOAc:heptano (1:9) como um eluente para obter o compostointermediário 30 como um líquido incolor (91%, 0,335 g). HRMS: Calculado369,1489; encontrado 369,1483.
Exemplo A28
(2R)-3-[(10R,11S)- 11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ilJ-1,2- propanodiol (composto intermediário 31)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Intermediário 31
A uma solução do composto intermediário 30 (0,369 g, 1 mmol)em THF (5 ml_), solução aquosa de a 1M (1 mL) foi adicionada e agitadadurante 18 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e o diol foi ex-traído usando Et20 (3x10 mL). A camada orgânica foi tratada com NaHCÜ3aquoso (5 mL), seguido por uma lavagem com salmoura (5 mL). Após seca-gem sobre MgSC>4 anidro, o solvente foi removido sob vácuo para obter ocomposto intermediário 31 como um líquido espesso viscoso (95%, 0,313 g).HRMS: Calculado 329,1176; encontrado 329,1184.
Exemplo A29
(2R)-1 -[(10R.11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il]-3-(tritilóxi)-2-propanol (composto intermediário 32)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Intermediário 32
A uma solução do composto intermediário 31 (0,329 g, 1 mmol)em CH2CI2 (10 mL), Et3N (0,28 mL, 2 mmoles), DMAP (0,1 mmol, 12,2 mg) eTrCI (0,307g, 1,1 mmol) foram adicionados e agitados durante 24 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foisubmetida à cromatografia instantânea em coiuna usando EtOAc:heptano(1:9) como um eluente para obter o composto intermediário 32 como um só-lido branco (p.f.: 58-59°C; 80%, 0,456 g). HRMS: Calculado 571,2271; en-contrado 571,2286.
Exemplo A30
Metano-sulfonato de (1R)-2-[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il]-1- [(tritilóxi)metil] etila (composto intermediário 33)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Intermediário 33
A uma solução do composto intermediário 32 (0,571 g, 1 mmol)em CH2CI2 a -10 °C, Et3N (0,28 mL, 2 mmoles), DMAP (12,2 mg, 0,1 mmol)e MsCI (0,126 g, 1,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi a-quecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Água (3mL) foi adicionada e a camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4anidro, seguido por purificação através de cromatografia instantânea usandoEtOAc:heptano (1:9) como um eluente para obter o composto intermediário33 como um sólido branco (p.f.:55-56°C; 85%, 0,515 g). HRMS: Calculado649,2047; encontrado 649,2064.
Exemplo A31
Metano-sulfonato de (1 R)-2-[(1 OR, 11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il]-1 -(hidroximetil)etila (composto intermediário 34)
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução do composto intermediário 33 (0,649 g, 1 mmol)em MeOH (5 mL), Amberlyst-15 (0,1 g) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada a 40°C durante 3 horas, então, filtrada para remover o catalisa-dor. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificadoatravés de cromatografia instantânea em coluna usando EtOAc.heptano(2:8) como um eluente para obter o composto intermediário 34 como um lí-quido espesso viscoso (90%, 0,366 g). HRMS: Calculado 407, 0951; encon-trado 407,0975.
Exemplo A32
(10R,11 S)-11 -azido-2-flúor-10-[(2S)-oxiranilmetil]-10,11 -di-hidrodibenzo[b,f]-oxepina (composto intermediario 35)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura do composto intermediário 34 (0,407 g, 1 mmol) eK2CO3 (0,276 g, 2 mmoles) foi agitada em i-PrOH (10 mL) durante 8 horas,filtrada para remover o K2CO3 e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto foi purificado através de cromatografia instantânea usandoEtOAc: heptano (2:8) como um eluente para obter o composto intermediáriocomo um líquido incolor (78%, 0,242 g). HRMS: Calculado 311,1070; en-contrado 311,1089.
Exemplo A33
[(2R,3aR, 12bS)-11 -flúor-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-b)]- pirrol-2-il]metanol (composto intermediário 36)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução do composto intermediário 35 (0,311 g, 1 mmol)em i-PrOH (10 mL), Et3N (0,140 mL, 1 mmol) foi adicionado. A mistura foihidrogenada sob pressão atmosférica usando Pd/C a 10% (50 mg) como umcatalisador. Após término da reação (3 horas), ela foi passada através deuma pequena almofada de celite e o catalisador foi lavado com CH2Cb (2x5mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão re-duzida e purificadas através de cromatografia instantânea em coluna usandoEtOAC:heptano (1:1) como um eluente para obter o composto intermediário36 como um sólido branco (p.f.: 108-109 °C; 83%, 0,236 g). HRMS: Calcula-do 285,1165; encontrado 285,1172.
Exemplo A34
R1SaR1 12bS)- 11 -f!úor-2-(.h!drox!met!!)-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1H-di- ben-zo[2,3:6,7]oxepino[4,5-b]pirrol-1-carboxilato de Metila (composto intermediário 37).
<formula>formula see original document page 74</formula>
Intermediário 37
A uma solução do composto intermediário 36 (0,14 g, 0,5 mmol)em CH2CI2 (4 mL) a 0°C, uma solução saturada (aquosa) de NaHCCh (2 mL)foi adicionada. Após a adição de cloroformato de metila (1,5 eq.), a misturade reação foi agitada vigorosamente a 0°C durante 20 minutos, aquecidapara temperatura ambiente e deixada agitar durante mais 0,5 hora. A cama-da orgânica foi separada, seca sobre MgSC^ e purificada através de croma-tografia instantânea em coluna usando EtOAc:heptano (4:6) como um eluen-te para obter o composto intermediário 37 como um líquido espesso viscoso(83%, 0,14 g). HRMS: Calculado 343,1220; encontrado 343,1218.
Exemplo A35
(2R,3aR, 12bS)-2-(aminometil)-11 -flúor-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1 H-dibenzo-[2,3:6,7]oxepino[4,5-b]pirrol-1-carboxilato de Metila (composto intermediário 38)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Intermediário 38A uma solução de PPh3 (0,26g, 1 mmol) em THF seco (4 mL) a -15°C, uma solução de DIAD (0,22g, 1,1 mmol) em THF (1 mL) foi adicionadae o complexo resultante foi agitado durante 20 minutos. Após a adição docomposto intermediário 37 (0,17g, 0,5 mmol) dissolvido em THF (1 mL) eDPPA (0,14g, 0,5 mmol) em THF (1 mL), a reação foi aquecida para a tem-peratura ambiente e agitada durante 18 horas. Um excesso de PPh3 (5 eq) eágua (0,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e, então, aquecido a 40 0Cdurante 3 horas para reduzir a azida à funcionalidade amina. Sílica-gel foiadicionado à mistura de reação e o solvente foi removido sob pressão redu-zida, seguido por purificação do produto através de cromatografia instantâ-nea em coluna usando CH2CbiMeOH (9:1) como um eluente para obter ocomposto intermediário 38 como um líquido espesso viscoso (80%, 0,14 g).HRMS: Calculado 342,1380; encontrado 342,1376.
Exemplo A36
2-nitrobenzeno-sulfonato de { (2R,3 aR, 12bS)- 11 -flúor- 1 - [(2-nitrofenil)sulfonil] -2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1H-di- benzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-b]pirrol-2-il}metila (intermediário composto 39)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Intermediário 39
A uma solução do composto intermediário 36 (0,5 mmol, 0,14g),Et3N (5 eq.) e DMAP (20 moles%) em CH2CI2 a -20°C, NsCI (3 eq.) foramadicionados. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambientee deixada agitar durante a noite. NaHCO3 aquoso (2 mL) foi adicionado àmistura de reação e a camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO,*.
Após cromatografia em coluna (SiO2) usando EtOAc:heptano (1:1) como umeluente, foi proporcionado o composto intermediário 39 como um sólido a-mareio cristalino (p.f.: 88- 90°C, 71 %, 0,23 g).
Exemplo A37a) acetato de (10R,11R)-8-flúor-11-((2R)-2-hidróxi-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}propil)-10, 11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 23a)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Intermediário 23a
A uma solução do composto intermediário 23 (0,12 g, 0,355mmol) em tolueno seco (10 mL) foram adicionados n-Bu2SnO (9 mg, 0,036mmoles), Et3N (0,13 mL, 0,888 mmol) e TsCI (0,10 g, 0,533 mmol). Agitarem temperatura ambiente durante 24 horas, adicionar NH4CI (solução satu-rada aquosa, 10 mL), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4.
Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/hexano (30:70) proporcionou o composto intermediário 23a como um ó-Ieo incolor(0,15 g, 84%).
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 481(MH+ - H2O, 1%), 439 (MH+ -AcOH, 4%), 421 (MH+ - AcOH- H2O, 1%), 267(MH+ -AcOH- TsOH, 18%), 249 (MH+ -AeOH- TsOH-H2O, 100%); El: m/z(atribuição, intensidade relativa) 480 (M+ -H2O, 1%), 438 (M" -AeOH, 36%),266 (M+ -AeOH- TsOH, 15%), 248 (M+- - AeOH- TsOH- H2O, 18%); El de altaresolução Calculado C25H23FO4S (M+- - AcOH): 438,1301. Encontrado:438,1300(51%).
b) acetato de (10R,11R)-11-[(2R)-3-azido-2-hidroxipropil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-díbenzo-[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 40)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Intermediário 40
A uma solução do composto intermediário 23a (1,30 g, 2,61mmoles) em DMF (25 mL) foi adicionado NaN3 (0,51 g, 7,83 mmoles). A mis-tura de reação foi aquecida a 100°C durante 1 noite. Após esfriar, adicionarNH4CI (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar comMgSO4. Após evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografiaem coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (20/80) para proporcionar ocomposto intermediário 40 como um produto oleoso (0,79 g, 82%).
Exemplo A38
(1QR,11 R)-11 -[(2R)-3-a2!do-2-h!drox!propi!]-8-f!úor-10,11 -di-hidro-SH-dibenzo-[a,d]ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 41)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Intermediário 41
Uma solução do composto intermediário 40 (454,9 mg, 1,23mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com K2CO3 (340,1 mg, 2,46 mmoles) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. AdicionarNH4CI (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar comMgSO4. A solução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado atravésde cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (30/70)para proporcionar o composto intermediário de diol 41 (370,9 mg, 92%).
Exemplo A39
5-((1 OS, 11 R)-11 -{(2R)-3-azido-2-[(metil-sulfonil)óxi]propil}-8-flúor-10,11 - di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il)etanotioato (composto intermediário 42)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Intermediário 42
Ao composto intermediário 41 (670 mg, 2,05 mmoles) em CH2CI2(25 mL) foram adicionados Et3N (2,30 mL, 16,4 mmoles), DMAP (0,13 mg,1,02 mmol) e (CH3SO2)2O (1,07 g, 6,15 mmoles) a 0°C. Agitar em tempera-tura ambiente durante 1 hora, esfriar para O0C novamente, adicionar AcSH(0,44 ml_, 6,15 mmoles) e agitar em temperatura ambiente durante 4 horas.
Processar através da adição de NH4CI (solução aquosa saturada). Extrair 3vezes com CH2CI2. Cromatografia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2(100%) proporcionou o composto intermediário 42 como um óleo (0,68 g, 72%).
EXEMPLO A40
(2S,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-6]tiofeno (composto intermediário 43)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Intermediário 43
Ao composto intermediário 42 (0,15 g, 0,33 mmol) em MeOH (5mL) foi adicionado K2CO3 (92 mg, 0,67 mmol). Após agitação em temperatu-ra ambiente durante 1 noite, a mistura foi processada através da adição deNH4CI (solução aquosa saturada). Extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar comMgSO4. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usan-do CH2CI2/heptano (40/60) proporcionou o composto intermediário 43 comoum produto oleoso (76 mg, 70%).
Espectro de Massa: Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 326(MH+, 25%), 298 (MH* - N2, 60%), 283 (MH+ - HN3, 100%), 269 (MH+ - N2 -CH2NH1 12%), 249 (MH+ - HN3 -H2S1 25%), 235 (MH+ -N2 - CH2NH-H2S, 21%), 197(61%).
Exemplo A41
1,1 -dióxido de (2S,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo [3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tiofeno (composto intermediário 44)<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução do composto intermediário 43 (76,1 mg, 0,23mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado mCPBA (173,2 mg, 0,70 mmol). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. AdicionarNaHCO3 (solução saturada aquosa), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificaçãoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano(50/50) proporcionou o composto intermediário de sulfona 44 (73,2 mg, 88%)como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 358(MH*, 21%), 340 (MH+ - H2O, 9%), 330 (MH+ - N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%),264 (MH+ - N2 -H2SO2, 25%), 237 (MH+- N2- H2SO2- HCN, 11%), 211 (15%),197(66%).
Exemplo A42
(10R,11 R)-11 -[(25)-3-azido-2-hidroxipropil]-8-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 45)
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução do composto intermediário 40 (0,85 g, 2,32 mmo-les) em THF (10 mL) foram adicionados PPh3 (1,22 g, 4,63 mmoles) e DIAD(1,92 mL, 4,63 mmoles). Então, uma solução de ácido p-nitrobenzoico (0,77g, 4,63 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Processar através daadição de NH4CI (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2.Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usandoCH2CI2/heptano (70/30) proporcionou o p-nitrobenzoato (grupo OH secundá-rio invertido) como um óleo (1,19 g, 99%). A uma solução desse composto(2,01 g, 4,05 mmoles) em MeOH (50 mL), foi adicionado K2CO3 (1,12 g, 8,10mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante3 horas. Adicionar NH4CI (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes comCH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usan-do EtOAc/heptano (30/70) proporcionou um composto intermediário oleoso45 (0,71 g, 98%).
Exemplo A43
Etanotioato de 5-((10S,11R)-11-{(25)-3-azido-2-[(metil-sulfonil)óxi]propil}-8-flúor-10,11 - di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila) (composto intermediário 46)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Intermediário 46
A uma solução do composto intermediário 45 (1,20 g, 3,66 mmo-les) em CH2CI2 (30 mL) foram adicionados Et3N (4,10 mL, 29,3 mmoles),DMAP (0,22 mg, 1,83 mmol) e (CH3SO2)2O (1,92 g, 11,0 mmoles) a 0°C.
Agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. Esfriar para O0C novamentee adicionar AcSH (0,52 mL, 7,33 mmoles) e agitar em temperatura ambientedurante 5 horas. Processar através da adição de NH4CI (solução aquosasaturada), extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4. Purificação atra-vés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano (30/70)proporcionou o composto intermediário 46 como um óleo (1,32 g, 78%).
Exemplo A44
(2R,3aR, 12bS)-2-(azidometil)-11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tiofeno (composto intermediário 47)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Intermediário 47A uma solução do composto intermediário 46 (1,32 g, 2,86 mmo-les) em MeOH (30 mL) foi adicionado K2CO3 (0,79 g, 5,72 mmoles). Apósagitação em temperatura ambiente durante 2 horas, NH4CI (solução aquosasaturada) foi adicionado. Extrair 3 vezes com CH2CI2 e secar com MgSO4.
Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usandoCH2CI2/heptano (40/60) proporcionou o composto intermediário 47 como umproduto oleoso (0,82 g, 89%).
Exemplo A45
1,1 -dióxido de (2R,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tiofeno (composto intermediário 48)
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Intermediário 48
A uma solução do composto intermediário 47 (136,1 mg, 0,41mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado mCPBA (310,0 mg, 1,26 mmol). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. AdicionarNaHCOs (solução saturada aquosa), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificaçãoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano(50/50) proporcionou o composto intermediário 48 (146,5 mg, 98%) como umóleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 358(MH+, 21%), 340 (MH+ - H2O, 9%), 330 (MH+ - N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%),264 (MH+ - N2 - H2SO2, 25%), 237 (MH+ - N2- H2SO2-HCN, 11%), 211 (15%),197(66%).
Exemplo A46
1 -óxido de (2S,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-6]tiofeno (compostos intermediários 49, 50)
<formula>formula see original document page 82</formula>
intermediário 4 9 intermediário 50
A uma solução do composto intermediário 43 (0,34 g, 1,05 mmo-!) em HFIP (5mL) foi adicionado H2O2 (30%,0,24 mL 2,10 mmoles) A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. AdicionarNa2C03 (solução saturada aquosa), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificaçãoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtaO (100%) pro-porcionou os compostos intermediários 49 (110 mg) e 50 (130 mg) com umrendimento total de 78%.
Espectro de Massa: - Cl m/z (atribuição, intensidade relativa)342 (MH+, 100%), 314 (MhT - N2, 49%), 299 (MH+ - HN3, 47%), 264 (17%),197(96%).
Exemplo A47
1 -óxido de (2R,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tiofeno (compostos intermediário 51, 52)
<formula>formula see original document page 82</formula>
intermediário 51
<formula>formula see original document page 82</formula>
intermediário 52
A uma solução do composto intermediário 47 (0,21 g, 0,64 mmo-I) em HFIP (3 mL) foi adicionado H2O2 (30%, 0,15 mL, 1,27 mmol). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionar Na2CO3(solução saturada aquosa), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificação atravésde cromatografia em coluna em sílica-gel usando Et2O (100%) proporcionouo composto intermediário 51 (120 mg) e 52 (86 mg) com um rendimento total de 95%.
Espectro de Massa: - Cl m/z (atribuição, intensidade relativa)342 (MH+, 100%), 314 (MH+ - N2, 49%), 299 (MH+ - HN3, 47%), 264 (17%), 197 (96%).
Exemplo A48
Acetato de (1OSM1 R*)-11 -alil-8-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dí-benzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 56)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Dissolver o composto intermediário 55 (1,72 g, 6,42 mmoles) emCH2CI2 (30 mL). Adicionar Et3N (1,79 mL, 12,8 mmoles), DMAP (0,78 g, 6,42mmoles) e Ac2O (1,21 mL, 12,8 mmoles). Agitar em temperatura ambientedurante 1 hora e adicionar NH4CI saturado aquoso (15 mL). Extrair 3 vezescom CH2CI2 (3 χ 20 mL) e secar com MgSO4. Purificação através de croma-tografia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2/hexano (60:40) proporcionouo composto intermediário 56 como um óleo (1,77 g, 89%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 311(MH+, 5%), 251 (MH+ - AcOH, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relati-νa) 250 (M+ - AcOH, 16%), 209 (M*- -AcOH- CH2CH2=CH2, 100%); El de altaresolução Calculado C18H15F (M'- - AcOH): 250,1158. Encontrado: 250,1162 (26%).
Exemplo A49
a) (2R)-1-[(10R,115)- 11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-3-(tritilóxi)-2-propanol (composto intermediário 57)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma mistura do composto intermediário 5 (6,022 g, 18,40 mmo-les), Et3N (5,586 g, 55,2 mmoles), DMAP (138 mg, 1,13 mmol), TrBr (9,444g, 27,6 mmoles) em CH2CI2 (180 mL) foi agitada em temperatura ambientesob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas, então, extinguida com NH4CIsaturado aquoso (50 mL). A fase orgânica foi separada, a camada aquosaextraída com CH2Cb (2 χ 50 mL), os orgânicos combinados lavados comágua (3 χ 40 mL), salmoura (40 mL), secos (MgSO4) e evaporados in vácuo.
Purificação através de cromatografia instantânea em coluna (Kieselgel 60,230-400 mesh, EtOAc-heptano, 5/95 a 10/90) proporcionou o composto in-termediário 57 (8,595 g, 15,09 mmoles, 82%) como um semissólido marrom.
b) metano-sulfonato de (1R)-2-[( 10R,11 S)-11 -Azido-2-fiúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-1-[(tritilóxi)metil]eW (com-posto intermediário 58)
<formula>formula see original document page 84</formula>
intermediário 58
Uma mistura do composto intermediário 57 (8,5 g, 14,92 mmo-les), Et3N (4,529 g, 44,76 mmoles) e DMAP (84 mg, 0,689 mmol) em CH2CI2(200 mL) foi resfriada até -78°C sob atmosfera de N2. MsCI (2,264 g, 22,38mmoles) foi adicionado em uma porção, a solução resultante lentamenteaquecida até a temperatura ambiente (aproximadamente 40 min) e extingui-da com NH4CI saturado aquoso (50 mL). A fase orgânica foi separada, acamada aquosa extraída com CH2CI2 (3 χ 45 mL), os orgânicos combinadoslavados com água (3 χ 45 mL) e salmoura (40 mL), secos (MgSO4) e evapo-rados in vácuo. Devido à instabilidade do composto intermediário 58, ele foiusado imediatamente sem outra purificação.
c) metano-sulfonato de (1R)-2-[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-10-il]-1-(hidroximetil)etila (com-posto intermediário 59)<formula>formula see original document page 85</formula>
intermediário 59
O composto intermediário bruto 58 (quantidade não conhecida,admitido: 14,92 mmoles), foi dissolvido em MeOH (200 ml_), seco, Amber-lyst-15 (15 g) adicionado e a mistura foi agitada a 45oC durante 4 horas; oprogresso da reação acompanhado por TLC (Kieselgel sobre vidro; EtOAc-heptano 30/70). A resina foi filtrada e lavada com MeOH (2 χ 40 mL), a solu-ção metanólica concentrada in vácuo para 100 mL e o composto intermediá-rio 59 usado imediatamente na próxima etapa.
d) azida de (10S,11R)-8-flúor-11-[(2S)-oxiranilmetil]-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-10-ila (composto intermediário 60)
<formula>formula see original document page 85</formula>
intermediário 60
Solução metanólica do composto intermediário 59, obtida con-forme acima, foi tratada com K2CO3 anidro (4,146 g, 30 mmoles) e agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. Após tratamento com água (100mL), MeOH foi removido in vácuo, o produto extraído com Et2O (3 χ 75 mL).Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 75 mL) e salmoura(40 mL), secos (MgSO4) e evaporados in vácuo. Purificação cromatográfica(Kielselgel 60, 70-230 mesh, EtOAc-heptano 10/90) proporcionou o compos-to intermediário 60 (3,185 g, 10,29 mmoles, 69% do composto intermediário57) como um óleo incolor.
HRMS: Calculado para C18Hi6FN3O: 309,1277; Encontrado:309,1279.
e) [(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metanol (composto intermediário 61)<formula>formula see original document page 86</formula>
intermediário 61
O composto intermediário 60 (3,108 g, 10,04 mmoles) foi dissol-vido em MeOH (50 ml_), Et3N (1,012 g, 10 mmoles) e Pd-C a 10% (150 mg)adicionados e a mistura resultante hidrogenada sob pressão atmosféricadurante 5 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração através deuma almofada curta de Kieselguhr, MeOH e Et3N removidos in vácuo e oresíduo purificado através de cromatografia em coluna (Kieselgel 60, 70-230mesh, EtOH-CH2C^ 5/95) para proporcionar o composto intermediário 61(2,333 g, 8,23 mmoles, 82%) como um óleo amarelado, que se solidificoulentamente mediante descanso.
HRMS: Calculado para C18H18FNO: 283,1372; Encontrado: 283,1380.
f) (2R, 3aR, 5bS)-11-Flúor-2-(hidroximetil)-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de Metila(composto intermediário 62)
<formula>formula see original document page 86</formula>
intermediário 62
O composto intermediário 61 (567 mg, 2,00 mmoles) foi dissolvi-do a 0°C em uma mistura de CH2CI2 (20 mL) e NaHCO3 saturado aquoso(20 mL), então, cloroformiato de metila (0,23 mL, 281 mg, 2,98 mmoles) foiadicionado, o banho de gelo removido e a mistura resultante agitada durante5 horas. A camada orgânica foi separada, a fase aquosa extraída comCH2CI2 (40 mL), então, os orgânicos combinados lavados com água (2 χ 40mL), salmoura (20 mL), secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia em coluna em sílica (CH2CI2-EtOH, 95/5) paraproporcionar o composto intermediário de carbamato 62 (669 mg, 1,96 mmo-I, 98%) como um óleo castanho, que se solidificou mediante descanso.
HRMS: Calculado para C20H20FNO3: 341,1427; Encontrado: 341,1435.
g) (2R,3aR,12bS)-11-Flúor-2-(hidroximetil)-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1 (2H)-carbaldeído ( com-posto intermediário 62a)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura do composto intermediário 61 (283 mg, 1 mmol),formato de etila (741 mg, 10 mmoles) e acetonitrilo (10 mL) foi submetida arefluxo durante 18 horas, então, evaporada in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia (Kieselgel 60, 70-230 mesh, EtOH- CH2CI2 5/95)para proporcionar o composto 62a (283 mg, 0,91 mmol, 91%) como um sóli-do castanho. O produto é uma mistura de 2 rotâmeros (proporção de 3:2).CI-MS (CH4) 312 (MH+, 100%); 292 (MH+ -HF1 13%).
Exemplo A50
(2R,3aR,12bS)-11 -Flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- pirrol-1,2(2H)-dicarbaldeído (composto intermediário 63)
<formula>formula see original document page 87</formula>
PCC (104 mg, 0,48 mmol) foi adicionado à solução do compostointermediário 62a (100 mg, 0,32 mmol) em CH2CI2 (10 mL) e a pasta fluidaresultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 3 horas. Após adição deEt2O (20 mL), a mistura foi filtrada através de sílica-gel, o resíduo de alcatrãono frasco lavado com Et2O (40mL), filtrado novamente, os filtrados foramevaporados até secagem in vácuo. Composto intermediário bruto 63 (77 mg,0,25 mmol, 78%) foi obtido como óleo avermelhado contendo traços de cro-mo. O produto foi usado imediatamente sem purificação.
CI-MS (CH4) 310 (100%, MH+), 290 (11%, MH+ -HF); 282 (7%,MH+ -CO).
Exemplo A51
(2a5,11 bR, 12aR)-4-Flúor-1,2a,7,11 b,12,12a-hexa-hidroazireno[1,2-a]dibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol (composto intermediário 64)
<formula>formula see original document page 88</formula>
intermediário 64
A trifenilfosfina suportada em polímero (0,33 g, aproximadamen-te 1 mmol de PPh3) foi intumescida sob atmosfera de argônio em CH2Cb se-co (10 mL), então, DIAD (222 mg, 1,1 mmol) em THF (3 mL) foi adicionadoatravés de um septo a 0°C. A suspensão foi agitada durante 30 minutos a0°C, seguido pela adição do composto intermediário 61 (104 mg, 0,366mmol) em THF (4 mL). O banho de resfriamento foi removido e a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, então, água(0,1 mL) foi adicionada, a resina filtrada e lavada com THF (15 mL), os orgâ-nicos combinados evaporados e purificados através de cromatografia emcoluna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-EtOH 100/0 a 96/4) para pro-porcionar o composto intermediário 64 (63 mg, 0,238 mmol, 65%) como óleoamarelado.
HRMS calculado para C18H16FN: 265,1267; Encontrado: 265,1270.
Exemplo A52
a) 2-nitrobenzeno-sulfonato de {(2R,3aR, 5bS)-11 -Flúor-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,3a,8, 12b-hexa-hidro- dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il} metila (composto intermediário 65)<formula>formula see original document page 89</formula>
intermediário 65
Uma solução do composto intermediário 61 (567 mg, 2,00 mmo-les), Et3N (1,012 mmol, 10,00 mmoles), DMAP (40 mg, 0,33 mmol) emCH2CI2 (30 mL) foi tratada com NsCI (1,330 g, 6,00 mmoles) e a mistura re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, então, extin-guida com NH4CI saturado aquoso (30 mL). Após extração com CH2CI2 (3 χ30 mL), os orgânicos combinados foram lavados com HCI a 1N (15 mL),K2CO3 saturado aquoso (40 mL), água (3 χ 40 mL), salmoura, secos (Mg-SO4), evaporados e purificados através de cromatografia em coluna em síli-ca (heptano-EtOAc, 95/5 - > 85/15) para proporcionar o composto intermedi-ário 65 (1,203 g, 1,84 mmol, 92%) como cristais amarelos, que se decom-põem rapidamente mediante descanso.
1HRMN (300 M Hz, CDCI3) δ 8,26-7,50 (m, 8H, Ar-H 2-porçõesde nosila); 7,20-7,03 (m, 6H, Ar-H, parte de dibenzo-suberona); 6,81 (td, J =8,3, 2,7 Hz, 1H, Ar-H); 5,40 (d, J = 11,0 Hz, 1H, CH-12b); 4,69 (d, J =16,7Hz, 1H, CH2-8); 4,60 (m, 2H, CH2ONs); 4,40 (m, 1H, CH-2); 3,73 d, J =16,7Hz, 1H, CH2' -8); 3,55-3,40 (m, 1H, CH-3a); 2,80 (dd, J = 13,0, 6,2 Hz, CH2-3); 2,33-2,18 (m, 1H, CH2'-3).
b) 2-[4-({(2R,3aR,12biS)-11-Flúor-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,3a,8,12b-hexa- hidro-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il}metil)-1-piperazinil]etano (composto intermediário 66a) e 2-[({(2R,3aR,12bS)-11-Flúor-1-[(2-nitrofenil)-sulfonil]-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il}-metil)(metil)amino]etanol (composto in-termediário 66b)<formula>formula see original document page 90</formula>
intermediário 66a (ivie)< intermediário 66b
Uma mistura do composto intermediário 65 (0,35 g, 0,54 mmol) eda amina apropriada (3 mmoles) em dioxano (10 ml_) foi submetida a refluxodurante 4 horas, extinguida até a temperatura ambiente, diluída com água(100 mL), o produto precipitado filtrado, lavado com água (100 mL), dissolvi-do em EtOAc, a solução lavada com salmoura, seca (K2CO3), evaporada eusada para a próxima etapa sem purificação.
Exemplo A53
a) 2-[(4S)-2,2-Dietil-1,3-dioxolan-4-il]etanol (composto intermediário 67b)
<formula>formula see original document page 90</formula>
intermediário 67b
A uma solução do composto intermediário (5)-1,2,4-butanotriol67a (6,76 g, 63,68 mmoles) em pentan-3-ona recentemente destilada (320mL) foi adicionado ácido p-tolueno-sulfônico (p-TSA) (6,06 g, 31,84 mmoles).A mistura de reação foi agitada a 53°C durante 16 horas, então, EtsN (10mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambientedurante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu-zida. Cromatografia instantânea em gradiente (CH2CI2ZMeOH, 100:0 a 97:3 a95:5) proporcionou outro composto intermediário de álcool protegido 67b(9,84 g, 89%) como um óleo incolor.
b) [(4'S)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]acetaldeído (composto intermediário 67c)
<formula>formula see original document page 90</formula>
intermediário 67c
A uma solução do composto intermediário 67b (4,00 g, 22,96mmoles) e peneiras moleculares de 4A (11,50 g) em CH2CI2 (200 mL) agita-das a O0C durante 5 minutos, foi adicionado PCC (9,90 g, 45,92 mmoles). Amistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitadadurante 1 hora. A mistura de reação bruta foi filtrada através de uma almofa-da de sílica-gel, lavada com Et2O (50 mL) e concentrada sob pressão redu-zida para proporcionar o composto intermediário 67c (3,56 g, 90%) como umóleo incolor.
c) 11 -{2-[(45)-2,2-dieti!-1,3-dioxo!an-4-i!]et!!Ídeno}-8-flúor-5,11 -di-hidro-1OH-dibenzo-[a,d]ciclo-hepten-10-ona (composto intermediário 67d)
<formula>formula see original document page 91</formula>
intermediário 67d
MgBr2 (0,733 g, 3,98 mmoles) foi adicionado à 8-flúor-5,11-di-hidro-10H-dibenzo[a,d]- ciclo-hepten-10-ona (0,75 g, 3,32 mmoles) em tolu-eno (15 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente duran-te 30 minutos. O composto intermediário 67c (2,05 g, 11,92 mmoles) emTHF (10 mL) foi adicionado e, de uma vez, t-BuOK (0,074 g, 0,66 mmol). Amistura de reação foi agitada durante 22 horas em temperatura ambiente,então, NH4CI aquoso saturado (15 mL) foi adicionado. O produto foi extraídotrês vezes com Et2O (3 χ 30 mL), os orgânicos combinados lavados com á-gua (2 χ 35 mL), salmoura (25 mL) e secos sobre MgSO4. Após evaporaçãodo tolueno, o resíduo foi purificado em coíuna de siiica-gei usandoEt20/heptano (10/90) para obter o composto intermediário 67d (1,079 g,86%) como um óleo amarelado.
HRMS (El) Calculado para C24H25FO3: 380,1800; Encontrado: 380,1785.
d) (11R)-1-{2-[(45)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-8-flúor-5,11-di-hidro-10H- dibenzo- [a,d] ciclo-hepten-10-ona (composto intermediário 67e)<formula>formula see original document page 0</formula>
intermediário 67e
Pd-C a 10% (200 mg) e Et3N (0,135 ml_, 0,97 mmol) foram adi-cionados ao composto intermediário 67d (0,246 g, 0,647 mmol) em i-PrOH(25 ml_) e tolueno (15 mL) e submetidos a hidrogenação durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi dissolvida em CH2CI2, filtradaatravés de celite e os solventes evaporados. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia em coluna em sílica-gel usando Et20/heptano (30/70) paraproporcionar o composto intermediário 67e (151 mg, 61%) como um óleoamarelado.
HRMS C24H27FO3: 382,1944; Encontrado: 382,1951.
e) (10R,11 R)-11 -{2-[(45)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-8-flúor-10,11 -di-hidro- 5H-di-benzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 67f)
<formula>formula see original document page 92</formula>
intermediário 67f
NaBH4 (1,78 g, 46,84 mmoles) foi adicionado ao composto in-termediário 35 (2,0 g, 5,88 mmoles) dissolvido em i-PrOH (80 mL)/tampão defosfato com pH de 7 (30 mL) a 0°C. Após 1 hora de reação em temperaturaambiente, NH4CI (solução saturada aquosa) foi adicionado e a mistura foiextraída três vezes com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e ossolventes evaporados. O produto foi purificado através de cromatografia emcoluna em sílica-gel usando Et2CVheptano (30/70), a qual proporcionou ocomposto intermediário 67f (1,96 g, 97%) como um óleo incolor.
HRMS Calculado para C2iH23FO3: 342,1631; Encontrado:342,1627.
f) (45)-4-{2-[(10R, 11 S)-11 -azido-2-flúor-10111 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-etil}-2,2-dietiI-1,3-diotolano (composto intermediário 67g)
intermediário 67g
O composto intermediário 67g foi obtido no mesmo modo con-forme descrito para o composto intermediário 30.
g) (2S)-4-[(210R, 11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-1,2-butanodiol (composto intermediário 67h)
<formula>formula see original document page 93</formula>
intermediário 67h
O composto intermediário 67h foi obtido no mesmo modo con-forme descrito para o composto intermediário 31.
h) 4-metilbenzeno-sulfonato de (25)-4-[(10R,11S)-11-azido-2-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}butila (composto intermediário 67i)
<formula>formula see original document page 93</formula>
intermediário 67i
Uma mistura do composto intermediário 67h (225 mg, 0,66mmol), Et3N (506 mg, 5,0 mmoles), DMAP (12 mg, 0,1 mmol) e TsCI (503mg, 2,64 mmoles) em CH2CI2 (25 mL) foi agitada em temperatura ambientesob atmosfera de nitrogênio durante 15 horas. Após extinguir com NH4CIaquoso saturado (15 ml_), a fase orgânica foi separada e a camada aquosaextraída com CH2Cb (3 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavadoscom água (3 χ 30 mL), salmoura (25 mL), secos sobre MgSO4 e evaporadosin vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (Kie-selgel 60, 70-230 mesh, heptano- EtOAc a 90/10) para proporcionar o com-posto intermediário 67i (352 mg, 0,54 mmol, 82%) como um semissólido incolor.
i) 4-metilbenzeno-sulfonato de [(2R,4aR, 13b5)- 12-Flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidro-1H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-2-il]metila (composto intermediário 67k)
<formula>formula see original document page 94</formula>
intermediário 67k
O composto intermediário 67i (340 mg, 0,52 mmol) foi dissolvidoem MeOH (15 mL), Et3N (1,012 g, 10 mmoles) e Pd-C a 10% (150 mg) adi-cionados e a mistura resultante hidrogenada sob pressão atmosférica duran-te 5 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração através de umaalmofada curta de Kieselguhr1 K2CO3 anidro (138 mg, 1 mmol) adicionado ea pasta fluida resultante agitada em temperatura ambiente durante 5 horas.Após filtração dos sólidos, MeOH e Et3N foram removidos in vácuo e o resí-duo purificado através de cromatografia instantânea (Kieselgel 60, 230-400mesh, EtOH-CH2Cb 5/95 a 12/88) para proporcionar o composto intermediá-rio 67k (153 mg, 0,338 mmol, 65%) como um óleo amarelado.CI-MS (CH4) 452 (MH+, 1%); 280 (MH+ -TsOH, 100%).
Exemplo A54
a) 4-nitrobenzoato de (10S,11R)-11-{2-[(4|S)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto interme-diário 68a)<formula>formula see original document page 95</formula>
intermediário 68a
Uma solução de PPh3 (910 mg, 3,5 mmoles) em THF seco (25mL) foi colocada em um frasco de 100 ml_ com dois gargalos, equipado comum septo, entrada de argônio e agitação magnética. Após resfriar para -15°C, DIAD puro (708 mg, 3,5 mmoles) foi adicionado através do septo comagitação intensiva. A suspensão amarela resultante foi agitada em tempera-tura elevada durante 30 minutos, então, uma solução de ácido A-nitrobenzoico (585 mg, 3,50 mmoles) e composto intermediário de álcool 67f(673 mg, 1,75 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada em 10 minutos. A sus-pensão amarela resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada, então, durante 12 horas. Água (0,3 mL) foi adicionada, seguido porsílica-gel (Kieselgel 60, 70-230 mesh, 4 g), o THF removido in vácuo e o póde sílica restante foi purificado através de cromatografia instantânea em co-luna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc- heptano, 5/95 to 15/85) para pro-porcionar o composto intermediário de nitrobenzoato 68a (795 mg, 1,49mmol, 85%) como um semissólido laranja.
b) 4-nitrobenzoato de (10S,11R)-11-[(3S)-3,4-dihidroxibutil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]- ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 68b)
<formula>formula see original document page 95</formula>
intermediário 68b
O composto intermediário 68a (795 mg, 1,49 mmol) foi obtido domesmo modo conforme descrito no Exemplo A28 para proporcionar o com-posto intermediário de diol 68b (695 mg, 1,49 mmol, 100%) como um semis-sólido laranja. O produto intermediário 68b foi usado sem purificação.c) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R)-8-flúor-11-((35)-3-hidróxi-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}butil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila(composto intermediário 68c)
<formula>formula see original document page 0</formula>
intermediário 68c
O composto intermediário 68b (695 mg, 1,49 mmol), Et3N (607mg, 6 mmoles), dibutil- (oxo)estanano (141 mg, 0,566 mmol) e TsCI (431 mg,2,26 mmoles) em CH2CI2 (20 ml_) foram agitados em temperatura ambientesob N2 durante 12 horas. Após resfriar com NH4CI aquoso saturado (15 ml_),a fase orgânica foi separada e a solução aquosa extraída com CH2CI2 (3 χ30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 X 20 mL),filtrados através de camada de 5 cm de MgSO4 e evaporados in vácuo paraproporcionar o composto intermediário bruto 68c (601 mg, 0,97 mmol, 65%)como um semissólido de massa amarelada, o qual foi usado sem outra puri-ficação.
d) [(2R,4aR,13bS)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta- [1,2-6]piran-2-il]metanol (composto intermediário 68d)
<formula>formula see original document page 96</formula>
intermediário 68d
Uma mistura do composto intermediário 68c (601 mg, 0,97 mmo-I), metóxido de sódio (162 mg, 3,0 mmoles) e MeOH (10 mL) foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. Após tratamento com água (100 mL),o produto foi extraído com Et2O (3 X 30 mL). Os orgânicos combinados fo-ram lavados com água (3 X 40 mL) e salmoura (40 mL), secos (MgSO4) eevaporados in vácuo. Purificação cromatográfíca (Kielselgel 60, 70- 230 me-sh, EtOAc-heptano 10/90 to 25/75) proporcionou o composto intermediário68d (211 mg, 0,71 mmol, 73%) como um óleo incolor.
HRMS calculado para C19H19FO2: 298,1369; Encontrado 298,1350.
d) 4-metilbenzeno-sulfonato de [(2R,4aR,13bS)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta- [1,2-b]piran-2-il]metila(composto intermediário 68e)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura do composto intermediário 68d (211 mg, 0,708mmol), Et3N (209 μΙ, 287 mg, 2,83 mmoles), DMAP (86,5 mg, 0,708 mmol) eTsCI (270 mg, 1,42 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada em temperaturaambiente sob N2 durante 16 horas. Após resfriar com NH4CI aquoso satura-do (10 mL), a fase orgânica foi separada e a solução aquosa extraída comCH2CI2 (3X15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ15 mL), secos (MgSO4) e evaporados in vácuo para proporcionar o compos-to intermediário bruto 68e (282 mg, 0,62 mmol, 88%) como um óleo amare-lado, o qual foi usado sem outra purificação.
Exemplo A55
a) 4-nitrobenzoato de (10S, 11R)- 11 - {[(4R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metil} -8-flúor-10,11- di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (compostointermediário
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de PPh3 (1049 mg, 4,0 mmoles) em THF seco (20mL) foi colocada em um frasco de 100 mL com dois gargalos, equipado comum septo, entrada de argônio e agitação magnética. Após resfriar até -15°C,DIAD puro (809 mg, 4,0 mmoles) foi adicionado através do septo com agita-ção intensiva. A suspensão amarela resultante foi agitada em temperaturaelevada durante 30 minutos, então, uma solução de ácido 4-nitrobenzoico(4,0 mmoles) e composto intermediário 3 (685 mg, 2,0 mmoles) em THF (25mL) foi adicionada em 10 minutos. A suspensão amarela resultante foi dei-xada aquecer até a temperatura ambiente e agitada então, durante 12 horas.Água (0,3 mL) foi adicionada, seguido por sílica-gel (Kieselgel 60, 70-230mesh, 4 g), THF removido in vácuo e o pó de sílica foi submetido à cromato-grafia instantânea (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano, 5/95 a10/90) para proporcionar o composto intermediário 69a (875 mg, 1,78 mmol,89%) como um semissólido laranja.
b) 4-nitrobenzoato de (10S,11R)-11-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermedi-ário 69b)
<formula>formula see original document page 98</formula>
intermediário 69b
O composto intermediário 69b foi obtido a partir do compostointermediário de acetal 69a (860 mg, 1,75 mmol) do mesmo modo conformedescrito para o composto intermediário 5. Cromatografia em coluna (Kiesel-gel 60, 70-230 mesh, EtOAc-heptano, 35/65 a 50/50) proporcionou o com-posto intermediário 69b (774 mg, 1,715 mmol, 98%) como um semissólidoamarelo.
c) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R)-8-flúor-11-(2-oxoetil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário
<formula>formula see original document page 98</formula>
intermediário 69cO composto intermediário 69b (774 mg, 1,715 mmol) foi dissolvi-do a O0C em uma mistura de THF (25 mL) e tampão de fosfato com pH de 7(5 mL), então, periodato de sódio (642 mg, 3 mmoles) foi adicionado em umaporção a 0°C, o banho de resfriamento removido e a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água (50 mL) foi adicio-nada, o produto extraído com Et2O (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com metabissulfeto de sódio aquoso saturado (50 mL), água(2 χ 50 rnL), salmoura (30 mL), secos sobre MgSO4 e evaporados in vscugpara proporcionar o composto intermediário 69c (680 mg, 1,66 mmol, 97%)como uma espuma amarela. O produto foi usado imediatamente sem purifi-cação.
d) 4-nitrobenzoato de (10S,11R)-8-flúor-11-(1-formilvinil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 69d)
<formula>formula see original document page 99</formula>
intermediário 69d
Uma mistura do composto intermediário 69c (680 mg, 1,66 mmo-I), AcOH (240 mg, 4,0 mmoles), bis(dimetilamino)metano (719 mg, 7,0 mmo-les) e THF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.Água (50 mL) foi adicionada, o produto extraído com Et2O (3 χ 30 mL). Osorgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso (25mL), água (2 χ 50 mL), salmoura (30 mL), secos sobre MgSO4 e evaporadosin vácuo para proporcionar o composto intermediário 69d (680 mg, 1,58mmol, 95%) como um óleo amarelo.
e) 4-nitrobenzoato de (10S,11S)-8-flúor-11-[1-(hidroximetil)vinil]-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]- ciclo-hepten-10-ila (composto intermediário 69e)<formula>formula see original document page 100</formula>
intermediário 69e
NaBH4 (190 mg, 5,00 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente em10 minutos à solução do composto intermediário 69d (680 mg, 1,58 mmol)em MeOH (30 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien-te durante 4 horas, extinguida com NH4CI saturado aquoso (20 mL) e extraí-da com Et2O (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com á-gua (2 χ 50 mL), salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de magnésio e eva-porados in vácuo para proporcionar o composto intermediário 69e (582 mg,1,34 mmol, 85%) como um óleo laranja.
f) (10S,11S)-8-flúor-11-[1-(hidroximetil)vinil]-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 69f)
<formula>formula see original document page 100</formula>
intermediário 69f
Uma mistura do composto intermediário 69e (582 mg, 1,34mmol), metóxido de sódio (162 mg, 3,0 mmoles) e MeOH foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas. Água (70 mL) foi adicionada, o pro-duto extraído com EtOAc (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lava-dos com água (2 χ 50 mL), salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de mag-nésio e evaporados in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia instantânea em coluna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano,35/65 a 60/40) para proporcionar o composto intermediário 69f (286 mg,1,005 mmol, 75%) como um óleo incolor.g) (3aS,12bS)-11-flúor-3-metileno-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta-[1,2-6]furano (composto intermediário 69g)<formula>formula see original document page 101</formula>
intermediário 69g
PBu3 (405 mg, 2,0 mmoles) foi dissolvido em tolueno (25 ml_)sob atmosfera de argônio. DIAD (405 mg, 2,0 mmoles) em tolueno (3 mL) foiadicionado gota a gota, seguido por uma solução do composto intermediário69f (270 mg, 0,95 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas, então, reação foi extinguida com água (1 mL).Sílica-gel (Kieselgel 60, 70-230 mesh, 1,3 g) foi adicionado, tolueno removi-do in vácuo e o pó de sílica submetido à cromatografia instantânea (Kiesel-gel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano, 5/95 a 12/88) para proporcionar ocomposto intermediário 69g (205 mg, 0,77 mmol, 81%) como uma espumaincolor.
h) [(3aR,12bS)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- furan-3-il]metanol (composto intermediário 69h)
<formula>formula see original document page 101</formula>
intermediário 69h
Eterato de trifluoreto de boro (0,43 mL, 3,54 mmoles) em THF (1mL) foi adicionado, em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, àsolução do composto intermediário 69g (188 mg, 0,66 mmol), NaBH4 (496mg, 2,64 mmoles) em THF seco (2 mL). A solução resultante foi agitada sobargônio durante 24 horas, o excesso de boroidreto cuidadosamente decom-posto com água (3,8 mL), MeOH(1,5 mL) adicionado, seguido por NaOH a3M (3,8 mL) e peróxido de hidrogênio a 30% (0,55 mL). A mistura de reaçãofoi deixada agitar durante 4 horas em temperatura ambiente, então, o produ-to foi extraído com Et2O (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lava-dos com água (2 χ 50 mL), salmoura (30 mL), secos sobre MgSO4 e evapo-rados iri vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea(Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano, 5/95 a 20/80) para proporcio-nar o composto intermediário derivado de THF 69h (139 mg, 0,49 mmol,74%) como um óleo incolor.
i) (3aR,12bS)-3-(azidometil)-11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]furano (composto intermediário 69i)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Trifenilfosfina suportada em polímero (0,33 g, aproximadamente1 mmol de PPh3) foi intumescida em temperatura ambiente sob atmosfera deargônio em THF seco (10 mL), então, DIAD (222 mg, 1,1 mmol) em THF (3mL) foi adicionado através de um septo a -15°C. A suspensão foi agitadadurante 30 minutos a -15°C, então, o composto intermediário de álcool 69h(139 mg, 0,49 mmol) em THF seco (2,5 mL) foi adicionado em uma porção,seguido pela adição, gota a gota, de DPPA (160 mg, 0,58 mmol) em THF (3mL). A suspensão resultante foi agitada sob argônio durante 12 horas. Apósextinguir com água (0,3 mL), a resina foi filtrada e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em co-luna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano, 15/85) para proporcionaro composto intermediário 69i (136 mg, 0,44 mmol, 90%) como uma espumaincolor.
Exemplo A56
a) (2R)-3-[(10R,11 R)-2-flúor-11 -hidróxi- 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]-1,2-propanodiol (composto intermediário 70a)
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto intermediário de triol 70a foi obtido a partir do com-posto intermediário 3 (514 mg, 1,50 mmol) do mesmo modo conforme des-crito no Exemplo A4. O composto intermediário bruto 70a (449 mg, 1,485mmol, 99%) foi obtido como um óleo incolor e usado sem purificação,b) (3aR, 12bR)-11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- furan-2-ol (composto intermediário 70b)
<formula>formula see original document page 103</formula>
intermediário 70b
O composto intermediário 70b foi obtido a partir do compostointermediário 70a (449 mg, 1,485 mmol) do mesmo modo conforme descritopara o composto intermediário 44. Cromatografia instantânea em coluna (Ki-eselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc-heptano, 10/90 a 33/67) proporcionou ocomposto intermediário 70c (357 mg, 1,32 mmol, 89%) como um sólido,c) (3aR,12bR)-3-[(dimetilamino)metil]-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-di-benzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]furan-2-ol (composto intermediário 70c)
<formula>formula see original document page 103</formula>
intermediário 70c
A reação do composto intermediário 70c (335 mg, 1,24 mmol) foirealizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermediário45. A mistura complexa inseparável dos produtos foi formada e usada napróxima etapa sem purificação.
d) (10R,11R)-11-[2-(dimetilamino)-l-(hidroximetil)etil]-8-flúor-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol (composto intermediário 70d)
<formula>formula see original document page 103</formula>
intermediário 70d
A reação da mistura contendo o composto intermediário 70c foirealizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermediário46. Purificação através de RP-HPLC (Waters Xterra® Ci8, 19 χ 50 mm,MeOH-água 50/50, então, MeOH puro, 4 mL/min) proporcionou o compostointermediário 70d (135 mg, 0,41 mmol, 33% do composto intermediário 70b)como um óleo amarelo.
Exemplo A57
a) [(10R,11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]- acetaldeído (composto intermediário 71a)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A reação do composto intermediário diol 5 (0,99 g mg, 3,02mmoles) foi realizada do mesmo modo conforme descrito para o compostointermediário 44. Purificação através de cromatografia em coluna (Kieselgel60, 230-400 mesh, Et2Oheptano, 50/50) proporcionou o composto intermedi-ário 71a (778 mg, 2,63 mmoles, 87%) como um óleo incolor.
b) 2-[(10S,11 S)-11 -azido-2-flúor-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-il]- acrilaldeído (composto intermediário 71b)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A reação do composto intermediário 71a (618 mg, 2,09 mmoles)foi realizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermedi-ário 45. O composto intermediário bruto 71b (605 mg, 1,97 mmol, 94%) foiobtido como um óleo incolor e foi usado sem outra purificação,c) (3aS, 12bS)-11 -flúor-3 -metileno-1,2,3,3a,8, 12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]-pirrol (composto intermediário 71c)
PPh3 suportado em polímero (1,40 g, aproximadamente 4,2mmoles de PPh3) foi intumescido em temperatura ambiente sob atmosferade argônio em THF (30 mL), então, composto intermediário 71b (405 mg,1,32 mmol) em THF (10 mL) e água (0,19 g) foram adicionados. A misturaresultante foi agitada sob argônio a 50°C durante 1 hora. Após esse tempo,a resina foi filtrada, o THF removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido emMeOH (10 mL), AcOH (1 mL) e NaCNBH4 (200 mg, 3,2 mmoles) adicionadose a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 horas,então, extinguida com HCI concentrado (1 mL), tratada com NaHCO3 satu-rado aquoso (15 mL) e basificada com NaOH a 1N (3 mL). O produto foi ex-traído com CH2Ci2 (3 χ 50 mL), os orgânicos combinados lavados com água(2 X 30 mL), salmoura (30 mL), secos (MgSO4) e evaporados in vácuo paraproporcionar o composto intermediário de pirrolidina 71c (258 mg, 0,97mmol, 74%) como uma espuma amarela, usado sem outra purificação,d) (3aS,12bS)-11-flúor-3-metileno-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]- ci-clo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de metila (composto intermediário 71d)
<formula>formula see original document page 105</formula>
intermediário 71d
A reação do composto intermediário 71c (258 mg, 0,97 mmol) foirealizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermediário9. Cromatografia instantânea (Kieselgel 60, 230-400 mesh, heptano-EtOAc50/50 a 0/100) proporcionou o composto intermediário 71 d (282 mg, 0,87mmol, 90%) como um óleo amarelo.
e) (3aR,12bS)-11-flúor-3-(hidroximetil)-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de metila (composto inter-mediário 71 e)
<formula>formula see original document page 105</formula>
intermediário 71e
A reação do composto intermediário 71 d (255 mg, 0,79 mmol) foirealizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermediário49. Cromatografia instantânea (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOH-CH2CI21/99 a 3/97) proporcionou o composto intermediário 71 e (215 mg, 0,63 mmo-I, 80%) como um óleo incolor.
f) (3aR,12bS)-3-(azidometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo-[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de metila (composto inter-mediário 71 f)
<formula>formula see original document page 106</formula>
intermediário 71f
A reação do composto intermediário 71 f (215 mg, 0,63 mmol) foirealizada do mesmo modo conforme descrito para o composto intermediário50. Cromatografia instantânea (Kieselgel 60, 230-400 mesh, EtOAc) propor-cionou o composto intermediário 71 f (194 mg, 0,53 mmol, 84%) como umóleo incolor.
B. Preparo dos compostos finais.
Os compostos preparados aqui abaixo são todos misturas deformas isoméricas, a menos que de outro modo especificado.
Exemplo B1
(4aS, 13bR, 14aS)-6-flúor-2-metil-1,2,3,4a,9, 13b, 14, 14a-octa-hidrodibenzo- [3',4':6\7']ciclo-hepta[1 ',2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol (composto final 1)
<formula>formula see original document page 106</formula>
composto final 1
A uma solução do composto intermediário 9 (130 mg, 0,3 mmol)em MeOH (5 mL) foi adicionado Et3N (126,5 μΐ_, 0,91 mmol) e a mistura foihidrogenada em 1 pressão atmosférica com paládio-sobre-carvão a 10% sobagitação vigorosa em temperatura ambiente. Após 1 hora, formaldeído(112,8 μl, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada durante mais1 hora. A suspensão foi, então, filtrada através de uma almofada de celite eos sólidos foram lavados 4 vezes com CH2CI2. Após evaporação, o produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel usandoCHCI3/MeOH (95/5). Isso proporcionou o composto final 1 como um óleo(50,5 mg, 54%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 309(MH*, 100%), 289 (MhT -HF, 26%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa)308 (M*, 68%), 279 (M+- - CH2NH, 4%), 265 (M*- - CH3NCH2i 100%), 197(23%); El de alta resolução Calculado C20H21FN2 (M*-): 308,1689. Encontra-do: 308,1684 (35%).
Exemplo B2
[(2S,3aR,2bS)-11 -flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 2)
<formula>formula see original document page 107</formula>
composto final 2
Dissolver o composto final 1 (0,114 g, 0,37 mmol) em MeOH (10mL) e adicionar TFA (0,071 mL, 0,93 mmol), NaCNBH3 (0,058 g, 0,93 mmol)e agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionar 10 mL de K2CO3(solução saturada aquosa), extrair com CH2CI2 (3x10 mL) e secar com Mg-SO4. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usandoCH2CI2/MeOH (10%) proporcionou o composto final 2 como um óleo (0,067 g, 59%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 311(MhT, 100%), 291 (MhT -HF, 25%), 282 (MH+ -CH2NH), 266 (MH+ -HN(CH2)2, 13%), 252 (8%);EI: m/z (atribuição, intensidade relativa) 310 (M+-,26%), 266 (M+- - (CH3) 2N, 76%), 252 (M+- - (CH2)2NCH2, 70%), 235 (100%),209 (61%); Alta resolução El Calculada C20H23FN2 (M+): 310,1845. Encon-trado: 310,1820 (5%).
Exemplo B3(4aS, 13bR, 14aS)-6-flúor- 1,4a,9, 13b, 14, 14a-hexa-hidrodibenzo-[3',4':6',7] ciclo-hepta-[1',2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol (composto intermediário
<formula>formula see original document page 108</formula>
composto final 3
À solução do composto intermediário 9 (238,6 mg, 0,85 mmol)em DMF (3 ml_) foi adicionado CS2 (0,076 mL, 1,28 mmol). Agitar a 60°Cdurante 20 minutos. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc/heptano(50/50) para proporcionar o composto final 3 como um composto final semis-sólido 1 (124,6 mg, 45%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(ΜΗ*, 100%), 252 (1%), 224 (2%).
Exemplo B4
(5aS, 14hR, 15aS)-7-flúor-2-metil- 1,2,3,5a, 10, 14b, 15, 15a-octa-hidro-4H-dibenzo[3',4':6,,7,]ciclo-hepta[1 ,,2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-4-ona (compostofinal 4)
<formula>formula see original document page 108</formula>
composto final 4
Uma solução do composto intermediário 16 (86,2 mg, 0,19mmol) em MeOH (3 mL) foi hidrogenada em 1 pressão atmosférica com pa-ládio-sobre-carvão a 10% sobre agitação vigorosa em temperatura ambien-te. Após reação durante 1 hora, formaldeído (70,7 μΙ_, 0,94 mmol) foi adicio-nado e a mistura foi hidrogenada durante mais 1 hora. A suspensão foi filtra-da através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados 4 vezescom CH2CI2. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando CHCI3 para pro-porcionar o composto final 4 (18,6 mg, 29%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 337(MH+, 100%), 317 (MhT -HF, 18%), 309 (MH+ -CO, 9%), 161 (9%), 133(75%), 93 (72%).
Exemplo B5
[(2R,3aR,12b5)-11-flúor-1-metil,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 5)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Composto final 5
A uma solução do composto intermediário 13 (28,7 mg, 0,05mmol) em MeOH (2 ml_), foi adicionado Et3N (21,4 μΙ, 0,15 mmol) e formal-deído (18,8 μΙ_, 0,25 mmol) e a mistura foi tratada com hidrogênio sob 1pressão atmosférica e paládio- sobre-carvão a 10% sob agitação vigorosaem temperatura ambiente. Após reação durante 1 hora, a suspensão foi fil-trada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados 4 vezescom CH2Cb. Após evaporação, o produto bruto foi purificado através decromatografia em coluna em sílica-gel usando CHCI3/MeOH (90/10). Issoproporcionou o composto final 5 como um óleo (16,7 mg, 98%).
Espectro de Massa: -Cl m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(MH+, 100%), 323 (25%), 305 (MH+ - HF, 19%), 280 (MH+ - HN(CH3)2, 12%),266 (MH+ - CH3N(CH3)2, 36%).
Exemplo B6
(4aS, 13bR, 14aR)-6-flúor-1,4a,9,13b, 14,14a-hexa-hidrodibenzo[3',4':6',7']ciclo-hepta- [1 ',2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-ona(composto final 6)<formula>formula see original document page 110</formula>
composto final 6
A uma solução do composto intermediário 13 (40,4 mg, 0,14mmol) em CH3CN (2 mL) foi adicionado Et3N (50 μΙ_, 0,36 mmol) e a misturafoi aquecida sob argônio a 70°C. Após 1 hora, uma solução de carbonato dedifenila (36,6 mg, 0,17 mmol) em CH3CN foi adicionada gota a gota e a mis-tura foi agitada a 70°C durante 2 dias. Após evaporação, o produto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/heptano (20/80) para proporcionar o composto final 6 como um óleo (23mg, 52%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 309(MH+, 100%), 308 (12%), 289 (MH+ -HF, 20%), 279 (3%), 113 (8%).
Exemplo B7
(4aS, 13bR,14aR)-6-flúor-2-metil-1,4a,9,13b, 14,14a-hexa-hidrodibenzo[ 3',4':6',7']- ciclo-hepta[1 ',2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-ona(composto final 7)
<formula>formula see original document page 110</formula>
composto final 7
A uma solução do composto final 6 (29 mg, 0,10 mmol) em THF(3 mL) foi adicionado NaH (15,9 mg, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 minutos. Então, MeaSO4 (25,4 mg, 0,26mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. Adi-cionar 10 mL de NH4CI (solução saturada aquosa), extrair com CH2CI2 (3 χ10 mL) e secar com MgSO4. Purificação através de cromatografia em colunaem sílica-gel usando EtOAc/heptano (40/60) proporcionou o composto final 7como um óleo (19 mg, 63%).Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 323(MH+, 100%), 303 (MhT -HF, 26%), 209 (2%), 127(3%).
Exemplo B8
(4aS,13bR,14aR)-6-flúor-1 ,4a,9,13b,14,14a-hexa-hidrodibenzo[3',4,:6',7l]ciclo-hepta- [1 ',2':4,5]pinrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-tiona(composto final 8)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Composto final 8
A uma solução do composto intermediário 13 (54 mg, 0,19mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado CS2 (17,3 μΐ_, 0,29 mmol). Após agita-ção a 60°C durante 20 minutos, seguido por evaporação do solvente, purifi-cação através de cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: EtO-Ac/heptano (50/50)) proporcionou um composto final cristalino 8 (27,3 mg,44%); p.f.: 150-151 °C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 325(MhT, 100%), 252 (1%), 224 (2%).
Exemplo B9
(4aS, 13bR, l4aR)-6-flúor-3-(metil-sulfanil)- 1,4a,9, 13b, 14, 14a-hexa-hidrodibenzo- [3',4':61'7']ciclo-hepta[1 \2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazola (composto final 9)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Composto final 9
A uma solução do composto final 8 (140,6 mg, 0,43 mmol) emMeOH (10 mL) foi adicionado iodeto de metila (53,5 μΙ_, 0,86 mmol) e Et3N(129 μΙ_, 0,86 mmol). Após agitação a 80°C durante 2 dias, o solvente e rea-gentes foram evaporados. Purificação através de cromatografia em colunaem sílica-gel (eluente: EtOAc/heptano (40/60)) proporcionou o composto fi-nal 9 como um óleo (72,7 mg, 49%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 339(MH+, 100%), 319 (MH+ -HF, 4%), 268 (8%), 266 (3%).
Exemplo B10
[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1-(metóxiacetil)-1,2,3,3a,8,12b- hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina(composto final 10)
<table>table see original document page 112</column></row><table>
A uma solução do composto intermediário 19 (265,3 mg, 0,44mmol) em MeOH (20 ml_) foi adicionado MeSO3H (2 ml_) e a mistura foi agi-tada a 60°C durante 30 minutos. Após evaporação do solvente, NaHCOs(solução saturada aquosa) (15 ml_) foi adicionado e a mistura foi extraídacom CH2CI2 (3x10 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secascom MgS04. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando CH2CI2/MeOH (5%) proporcionou o composto de amino (125 mg,79%). O último foi, então, dissolvido em MeOH (30 mL). Após a adição deformaldeído (80 μΙ_, 1,06 mmol), a mistura foi hidrogenada (1 pressão atmos-férica) com paládio-sobre-carvão a 10% sob agitação vigorosa em tempera-tura ambiente durante 6 horas. A suspensão foi, então, filtrada através deuma almofada de celite e os sólidos foram lavados 4 vezes com CH2CI2. A-pós evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado através de croma-tografia em coluna em sílica-gel usando CHCI3ZMeOH (95/5). O compostofinal 10 (90,1 mg, 67%) foi obtido como um óleo (mistura de confôrmeros).
Espectro de Massa: -APCI m/z (atribuição, intensidade relativa)383 (MH+, 100%), 369 (4%), 367 (4%), 363 (MH+ -HF, 5%), 354 (2%), 351(2%).
Exemplo B11({[(2R,3aR, 12bS)-11 -flúor-1,2,3,38,8, 12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]pinOl-2-il]metil}amino)acetato de metila (compostofinal 11)
<formula>formula see original document page 113</formula>
composto final 11
O composto intermediário 21 (53,4 mg, 0,15 mmol) foi dissolvidoem uma solução saturada de HCL em MeOH (10 ml_) è a mistura foi agitadaa 60°C durante a noite. Após remoção do solvente, 10 ml_ de K2CO3 (solu-ção saturada aquosa) foram adicionados e a mistura extraída com CH2CI2 (3χ 10 mL). Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel u-sando CHCh/MeOH (97/3) como eluente proporcionou o composto final 11(20 mg, 37%) como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 355(MH+, 100%), 335 (Mhtr -HF, 14%), 295 (Mht -CH3OH- CO, 4%), 252 (Mht -CH3OH- CH2CO -NHCH2, 8%), 169 (5%), 141 (46%); El m/z (atribuição, in-tensidade relativa) 354 (Mt, 3%), 295 (M+ - CH3OCO, 4%), 252 (M+ -CH3OCOCH2NHCH2, 100%), 235 (Mt - CH3OCOCH2NHCH2 - NH3, 68%),223 (8%), 209 (22%); Alta resolução El Calculada C21H23N2O2F (M*):354,1744, Encontrado: 354,1751 (9%).
Exemplo B 12
(5aS,14bR,15aR)-7-flúor-1,2,3,5a,10,14b,15,15a-octa-hidro-4H-dibenzo[3,,4,:6',7']- ciclo-hepta[1',2':4,5]pirrolo[1,2-b]pirazin-4-ona (compostofinal 12)
<formula>formula see original document page 113</formula>
composto final 12O composto intermediário 21 (250 mg, 0,71 mmol) foi dissolvidoem 10 mL de HCI em MeOH (solução saturada) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida através deadição de 10 mL de K2CO3 (solução saturada aquosa). A mistura foi, então,extraída 3 vezes com 10 mL de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre MgSO4 e evaporadas. Purificação através de cromatogra-fia em coluna em sílica-gel usando CHCh/MeOH (95/5) como eluente pro-porcionou o composto final 12 (67,6 mg, 29%) como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 323(MH+, 100%), 303 (MH+ -HF, 20%), 295 (MH+ -CO, 2%), 252 (MH+ - COCH2 -NHCH2, 1%), 188 (2%), 160 (5%); El m/z (atribuição, intensidade relativa)322 (M+, 100%), 252 (M+ - COCH2N=CH2, 40%), 235 (68%), 223 (M+ - CO-CH2N=CH2 - CH2NH, 44%), 207 (13%), 209 (88%), 209 (22%); Alta resolu-ção El Calculada C20H19N2OF (M*'): 322,1481. Encontrado: 322,1484(100%).
Exemplo B13
(5aS, 14bR, 15aR)-7-flúor-2-metil- 1,2,3,5a, 10, 14b, 15, 15a-octa-hidro-4H-dibenzo- [3,,4:6,,7,]ciclo-hepta[1',2':4,5]pirrolo[1,2-b]pirazin-4-ona (composto final 13)
Composto Final 13
A uma solução do composto final 12 (82,3 mg, 0,25 mmol) emMeOH (10 mL) foi adicionado formaldeído (96 pL, 1,22 mmol) e a mistura foihidrogenada (1 pressão atmosférica) com paládio-sobre-carvão a 10% sobagitação vigorosa em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, a misturafoi filtrada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados 4vezes com CH2CI2. Após evaporação, o produto bruto foi purificado atravésde cromatografia em coluna em sílica-gel usando CHCIs/MeOH (3%) comoeluente. O composto final 13 (43,4 mg, 50%) foi obtido como um sólido; p.f.:139-1410C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 337(MH+, 100%), 317 (MH+ -HF, 30%), 279 (1%), 251 (1%), 209 (1%); El m/z(atribuição, intensidade relativa) 336 (M+, 74%), 293 (M+ - COCH3, 13%), 265(M+ -Co=CHNHCH3, 9%), 233 (18%), 209 (42%), 196 (26%), 57 (100%);Altaresolução El Calculado C11H2IN2OF (M+): 336,1638. Encontrado: 336,1641 (100%).
Exemplo B 14
(5aS, 14bR, 15aR)-7-flúor-2-metil- 1,3,4,5a, 10, 14b, 15, 15a-octa-hidro-2H-dibenzo- [3\4^6\7']ciclo-hepta[1',2':4,53pirrolo[1 ,2-a]pirazina (composto final 14)
<formula>formula see original document page 115</formula>
composto final 14
A uma solução do composto final 13 (34,3 mg, 0,1 mmol) emTHF (10 ml_) foi adicionado BH3Me2S (100 μ!_, 0,2 mmol) e a mistura foi a-quecida a 85°C durante a noite. Após evaporação do solvente, o resíduo foidissolvido em 10 mL de HCI em MeOH (solução saturada) e a mistura foisubmetida a refluxo durante 30 minutos. Após remoção do solvente, 10 mLde K2CO3 (solução saturada aquosa) foram adicionados e a solução extraída4 vezes com CH2CI2. Então, as camadas orgânicas combinadas foram eva-poradas e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em colunaem sílica-gel usando CHCh/MeOH (3%) como eluente. O composto final 14(15,9 mg, 50%) foi obtido como um óleo.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa)323(MH*, 73%), 303 (MH* - HF, 18%), 247 (4%), 219 (3%), 43 (100%); El m/z(atribuição, intensidade relativa) 322 (M+, 73%), 278 (M+ -N(CH3)2, 44%), 266(M+ - N(CH2J3, 85%), 264 (M+ - CH2CH2NHCH3, 94%), 251 (M+ - CH2CH2 -CH2N(CH3), 100%), 209 (68%), 196 (38%); Alta resolução El CalculadaC2IH23N2F (M+): 322,1845. Encontrado: 322,1849 (100%).
Exemplo B15
(4aS,13bR,14aS)-6-flúor-1,4a,9,13b,14,14a-hexa-hidrodibenzo[3',4':6,,7']ciclo-hepta-[1 \2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-ona(composto final 15)
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Composto final 15
Ao composto intermediário 25 (13,5 mg, 0,04 mmol) em CH2Cb(1 mL) foi adicionado CH3SO3H (1,3 μΙ_, 0,02 mmol). Após agitação em tem-peratura ambiente durante 1 minuto, a mistura foi processada através deadição de Na2CO3 (solução aquosa saturada). Extrair 3 vezes com CH2CI2 esecar com MgS04. Purificação através de cromatografia em coluna em síli-ca-gel usando CHCI3/MeOH (95/05) proporcionou o composto final 15 comoum produto oleoso (10,5 mg, 82%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 309(MH+, 100%), 289 (MH+ -HF, 17%), 257 (1%).
Exemplo B 16
(4aS, 13bR, 14aS )-6-flúor-2-metil-1,4a,9,13b, 14,14a-hexa-hidrodibenzo[3,,4,:6,,7']- ciclo-hepta[1 ',2':4,5]pirrolo[1,2-c]imidazol-3(2H)-ona(composto final 16)
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Composto final 16
A uma solução do composto final 15 (10 mg, 0,03 mmol) emTHF (1 mL) foi adicionado NaH (5 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 minutos. Então, Me2SO4 (8 μί_, 0,08 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 30 min. Adicionar 10 mLde NH4CI (solução saturada aquosa), extrair com CH2C^ (3x10 mL) e secarcom MgSO4. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando EtOAc/heptano (50/50) como eluente proporcionou o composto final16 (8,4 mg, 80%) como um óleo.
Espectro de Massa: -Ci m/z (atribuição, intensidade relativa) 323(MH+, 100%), 303 (MH+ -HF, 6%), 257 (11%), 252 (MH+ - CH2N(CH3)CO,9%), 229 (9%).
Exemplo B 17
[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-2,3,3a,12b-tetra-hidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compostofinal 17)
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução do composto intermediário 38 (0,17 g, 0,5 mmol),CH2O (3 eq.) e AcOH (3 eq.) em MeOH (5 mL) a 0°C, NaCNBH3 (4 eq.) foiadicionado em diversos lotes. A mistura de reação foi aquecida para a tem-peratura ambiente e agitada durante 6 horas. NaHCO3 sólido (0,5 g) foi adi-cionado à mistura de reação e agitada durante 0,5 hora. Para remover oscomplexos inorgânicos, a mistura de reação foi colocada em uma coluna defiltração curta e diluída com CH2CI2ZMeOH (9,5:0,5). O composto intermediário bruto
<formula>formula see original document page 117</formula>
assim obtido foi dissolvido em /'-PrOH (4 mL) e uma solução de KOH (56mg) em água (0,5 mL) foi adicionada ao mesmo e, então, submetida a reflu-xo durante 3 horas. Sílica-gel foi adicionado à mistura de reação e o solventefoi removido sob pressão reduzida, seguido por purificação do composto a-través de cromatografia instantânea em coluna usando CH2CbiMeOH (9:1)como um eluente para obter o composto final 17 como um líquido espessoviscoso (60%, 93 mg).
HRMS: Calculado 312,1638; encontrado 312,1633.
Exemplos B18-20
a) A uma solução do composto intermediário 39 (0,5 mmol, 0,33g) em dioxano (5 mL), o amino álcool correspondente (5 eq.) foi adicionadoe, então, submetido a refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida, seguido por cromatografia em coluna (sílica-gel) usandoCH2CI2/MeOH (9:1) como um eluente para obter os compostos intermediá-rios 39a, 39b e 39c como um líquido espesso viscoso em um rendimentototal de 40-50%.
<formula>formula see original document page 118</formula>
b) Uma mistura dos compostos intermediários 39a, 39b e 39capropriados (aproximadamente 0,4 mmol), tiofenol (110 mg, 1,0 mmol),K2CO3 anidro (138 mg, 1 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada a 80°C durante 4horas, extinguida até a temperatura ambiente, diluída com água, o produtoextraído com EtOAc (3 χ 50 mL), os orgânicos combinados lavados com á-gua (4 χ 50 mL), salmoura (35 mL), secos (K2CO3), evaporados e purificadosatravés de extração em fase sólida em alumina básica (Brockmann II, hepta-no-acetato de etila a 50/50, então, acetato de etila -MeOH a 100/0 a 96/4 a90/10) para obter os composto finais 18, 19 e 20.2-[{[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-2,3,3a,12b-tetra-hidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5- b]pirrol-2-il]metil}(metil)amino]etanol (compostofinal 18)<formula>formula see original document page 119</formula>
composto final 18
HRMS: Calculado 342,1744; encontrado 342,1750
2-(4- {[(2R,3aR, 12bS)- 11 -flúor-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino- [4,5-6]pirrol-2-il]metil}-1-piperazinil)etanol (composto final 19)
<formula>formula see original document page 119</formula>
composto final 19
HRMS: Calculado 397,2166; encontrado 397,21581 - {[(2R,3aR, 12bS)-11 -flúor-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino [4,5-6]pirrol-2-il]metil}-3-pirrolidinol (composto final 20)
<formula>formula see original document page 119</formula>
composto final 20
HRMS: Calculado 354,1744; encontrado 354,1755.
Exemplo B21
[(2S,3aR,12bS)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]hepta [1,2-d]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 21)
<formula>formula see original document page 119</formula>
composto final 21A uma solução do composto intermediário 43 (81 mg, 0,25mmol) em THF e água (3 mL/1 mL) foi adicionado PPh3 (0,13 g, 0,50 mmol).A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 noite.Após evaporação do solvente, MeOH (5 mL), HCHO (solução aquosa a 37%em peso, 0,20 mL, 2,5 mmol), AcOH (1 mL) e NaCNBH3 (75 mg, 1,20 mmol)foram adicionados. Agitação foi continuada em temperatura ambiente duran-te 1 dia. Adicionar NaaCO3 (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes comCH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usan-do EtOAc como eluente proporcionou o composto final 21 como um produtooleoso (70 mg, 86%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 328(MH+, 100%), 308 (MH+ - HF1 20%), 283 (MH+ - Me2NH, 40%), 249 (MH+ -Me2NH- H2S, 12%).
Exemplo B22
[(2S,3aR,12b,S)-11-flúor-1,1-dióxido-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-6]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 22)
<formula>formula see original document page 120</formula>
composto final 22
A uma solução do composto intermediário 44 (133,5 mg, 0,37mmol) em THF (8 mL) foram adicionados água (67,0 pL, 3,74 mmoles) ePPh3 (0,13 g, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH,HCHO (solução aquosa a 37% em peso, 0,24 mL, 2,98 mmoles), AcOH (0,5mL) e NaCNBH3 (94 mg, 1,49 mmol) foram adicionados. Agitação foi conti-nuada em temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionar Na2CO3 (soluçãoaquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificação através de croma-tografia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2/MeOH (95/05) como eluenteproporcionou o composto final 22 como um óleo produto (60,7 mg, 45%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 360(MH+, 100%), 358 (6%), 340 (MhT -HF, 12%), 303 (8%), 294 (MH+ -H2SO2,4%), 250(1%).
Exemplo B23
[(2R,3aR,12b5)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7] ciclo-hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 23)
<formula>formula see original document page 121</formula>
composto final 23
A uma solução do composto intermediário 47 (0,15 g, 0,46mmol) em THF e água (5 mL/1 mL) foi adicionado PPh3 (0,13 g, 0,50 mmol).Após agitação em temperatura ambiente durante 1 noite e evaporação dosolvente, 5 mL de MeOH1 HCHO (solução aquosa a 37% em peso, 0,20 mL,2,5 mmoles), AcOH (1 mL) e NaCNBH3 (75 mg, 1,20 mmol) foram adiciona-dos. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 1 dia. Adicio-nar Na2C03 (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2Cb- Purifi-cação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtOAc comoeluente proporcionou o composto final 23 como um produto oleoso (70 mg, 86%).
Espectro de Massa: -Ci m/z (atribuição, intensidade relativa) 328(MH+, 100%), 308 (MH+ - HF, 20%), 283 (MH+ - Me2NH1 40%), 249 (MH+ - Me2NH- H2S, 12%).
Exemplo B24
[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1,1-dióxido-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 24)<formula>formula see original document page 122</formula>
Composto final 24
A uma solução do composto intermediário 48 (146,5 mg, 0,41mmol) em THF (8 mL) foram adicionados água (74,0 μΙ_, 4,10 mmoles) ePPh3 (0,215 mg, 0,82 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH1HCHO (solução aquosa a 37% em peso, 0,28 mL, 3,51 mmoles), AcOH (0,5mL) e NaCNBH3 (110,0 mg, 1,75 mmol) foram adicionados. Agitação foi con-tinuada em temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionar Na2C03 (soluçãoaquosa saturada), extrair 3 vezes com CH2CI2. Purificação através de croma-tografia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2ZMeOH (90/10) proporcionouo composto final 24 como um produto oleoso (105,0 mg, 71%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 360(MHy, 100%), 358 (6%), 340 (MhT -HF, 12%), 303 (8%), 294 (MH+ -H2SO2,4%), 250(1%).
Exemplo B25
[(2S,3aR,12bS)-11-flúor-1-óxido-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 25)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Composto final 25
A uma solução do composto intermediário 49 (107,9 mg, 0,32mmol) em THF (5 mL) foram adicionados água (57 pL, 3,16 mmoles) e PPh3(166,0 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH, HCHO(37%, 0,26 mL, 3,33 mmoles), AcOH (0,5 mL) e NaCNBH3 (104,7 mg, 1,67mmol) foram adicionados. Agitação foi continuada em temperatura ambientedurante 1 dia. Adicionar Na2C03 (solução aquosa saturada), extrair 3 vezescom CH2CÍ2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando CH2CbZMeOH (95/05) como eluente proporcionou o composto final25 como um produto oleoso (80,4 mg, 74%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 344(MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 13%), 326 (MH+ - H2O, 15%), 324 (MH+- HF,15%), 182 (14%), 100 (27%).
Exemplo B26
[(2S,3aR,12bS)-11 -flúor-1-óxido-3,3a,8, 12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 26)
<formula>formula see original document page 123</formula>
composto final 26
A uma solução do composto intermediário 50 (133,4 mg, 0,39mmol) em THF (5 mL) foram adicionados água (70 pL, 3,91 mmoles) e PPh3(205,2 mg, 0,78 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH, HCHO(37%, 0,24 mL, 2,99 mmoles), AcOH (0,4 mL) e NaCNBH3 (94,0 mg, 1,50mmol) foram adicionados. Agitação foi continuada em temperatura ambientedurante 1 dia. Adicionar Na2CO3 (solução aquosa saturada), extrair 3 vezescom CH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gelusando CH2CI2/MeOH (95/05) como eluente proporcionou o composto final26 como um produto oleoso (85,2 mg, 63%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 344(MH+, 100%), 328 (MH+ - O, 10%), 327 (12%), 326 (MH+ -H2O, 46%), 324(MH+ -HF, 22%), 283 (12%).Exemplo B27
[(2R,3aR, 12bS)-11-flúor-1 -óxido-3,3a,8, 12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 27)
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução do composto intermediário 51 (85 mg, 0,25mmol) em THF (5 mL) foram adicionados água (45 μΙ_, 2,49 mmoles) e PPh3(130,8 mg, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH, HCHO(37%, 0,08 mL, 1,03 mmol), AcOH (0,3 mL) e NaCNBH3 (32 mg, 0,52 mmol)foram adicionados. Agitação foi continuada em temperatura ambiente duran-te 1 dia. Adicionar Na2C03 (solução aquosa saturada), extrair 3 vezes comCH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usan-do CH2CI2/MeOH (95/05) como eluente proporcionou o composto final 27como um produto oleoso (35 mg, 41%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 344(MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 4%), 327 (3%), 326 (MH+ -H2O, 10%), 324 (MH+-HF, 8%), 281 (6%).
Exemplo B28
[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1-óxido-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]tien-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compos-to final 28)
<formula>formula see original document page 124</formula>
composto final 28A uma solução do composto intermediário 52 (158,5 mg, 0,46mmol) em THF (5 mL) foram adicionados água (84 μΙ_, 4,65 mmoles) e PPh3(243,8 mg, 0,93 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am-biente durante 1 noite. Após evaporação do solvente, 5 mL de MeOH, HCHO(37%, 0,32 mL, 4,05 mmoles), AcOH (0,5 mL) e NaCNBH3 (130 mg, 2,03mmoles) foram adicionados. Agitação foi continuada em temperatura ambi-ente durante 1 dia. Adicionar Na2CO3 (solução aquosa saturada), extrair 3vezes com CH2CI2. Purificação através de cromatografia em coluna em síli-ca-gel usando CH2CI2ZMeOH (95/05) como eluente proporcionou o compostofinal 28 como um produto oleoso (115,7 mg, 72%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 344(MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 3%), 327 (3%), 326 (MH+ -H2O1 13%), 324 (MH+-HF, 14%), 281 (6%).
Exemplo B29
(3R,4aR,13bR)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- piran-3-ol (composto final 29)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Intermediário 23a composto final 29
Dissolver o composto intermediário 23a (1,31 g, 2,63 mmoles)em CH2CI2 (50 mL). Adicionar DHP (1,20 mL, 13,2 mmoles) e CSA (6 mg,0,026 mmol). Agitar em temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporar osolvente e dissolver o resíduo em 50 mL de MeOH. Adicionar K2CO3 (0,73 g,5,26 mmoles) e agitar em temperatura ambiente durante 1 noite. Processaratravés da adição de NH4CI saturado aquoso (30 mL), extrair com CH2CI2 (3χ 15 mL) e secar com MgSO4. Evaporar o solvente e dissolver o resíduo emTHF seco (50 mL). Adicionar NaH (0,24 g, 7,78 mmoles) e agitar em tempe-ratura ambiente durante 1 dia. Adicionar 30 mL de NH4CI sat. aq., extraircom CH2CI2 (3 χ 20 mL) e secar as fases orgânicas com MgSO4. Purificaçãoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando Et20/hexano(35/65) proporcionou um óleo (0,86 g, 90% de 2). Dissolver esse óleo (0,86g, 2,34 mmoles) em 20 mL de Me0H/H20 (9/1) e adicionar Dowex 50WX8-100 (1,00 g). Aquecer a mistura a 50°C durante 1 noite. Filtrar através de umfiltro P3, lavar os sólidos com CH2CI2 (5x15 mL) e evaporar o solvente. Pu-rificação através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando é-ter/hexano (70:30) como eluente proporcionou o composto final 29 como umóleo (0,61 g, 93%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 285(MH+, 25%), 267 (MH+ - H2O, 100%), 249 (MH+ - 2 H2O, 36%); El: m/z (atri-buição, intensidade relativa) 284 (M+, 1%), 209 (M+- CH2CHOHCH2OH,100%); Alta resolução El Calculada C18H17FO2 (M+): 284,1213. Encontrado:284,1204 (2%).
Exemplo B30
a) metano-sulfonato de (3R,4aR, 13bR)- 12-flúor-2,3,4,4a,9, 13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta [1,2-b]piran-3-ila (composto intermediário 53)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Dissolver o composto final 29 (0,61 g, 2,16 mmoles) em CH2CI2(50 mL). Adicionar Et3N (0,60 mL, 4,32 mmoles), DMAP (0,13 g, 1,08 mmol)e MsCI (0,25 mL, 3,24 mmoles). Agitar em temperatura ambiente durante 4horas. Processar através de adição de NH4CI saturado aquoso (20 mL), ex-trair com CH2CI2 (3 χ 20 mL) e secar com MgSO4. Purificação através decromatografia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2 como eluente propor-cionou o composto intermediário 53 como um óleo (0,76 g, 97%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 363(MH+, 1%), 267 (MH+ - MeOH, 100%), 249 (MH+ - MeOH- H2O, 33%); El: m/z(atribuição, intensidade relativa) 362 (M+, 5%), 266 (M+ - MeOH, 3%), 248(M+ - MeOH - H2O, 4%), 209 (M+ - CH2CHOMsCH2OH, 100%); Alta resolu-ção El Calculada C19H19FO4S (M+): 362,0988. Encontrado: 362,0984 (12%).
b) (3S,4aR, 13bR)-3-azido- 12-flúor-2,3,4,48,9, 13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-6]pirano (composto intermediário 54)
<formula>formula see original document page 127</formula>
intermediário 54
Dissolver o composto intermediário 53 (0,29 g, 0,79 mmol) emDMF (10 mL), adicionar NaN3 (0,10 g, 1,58 mmol) e aquecer a mistura a90°C durante 2 horas. Adicionar NH4CI saturado aquoso (10 mL), extrair comCH2CI2 (3x10 mL) e secar com MgSO4. Purificação através de cromatogra-fia em coluna em sílica-gel usando CH2CI2/heptano (40:60) como eluenteproporcionou o composto intermediário 54 como um produto cristalino (0,22g, 88%); p.f.: 91-93°C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 310(MH+, 13%), 282 (MH+ - N2, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa)281 (M+ - N2, 28%), 208 (100%); Alta resolução El Calculada C18H16FNO (M+- N2): 309,1216. Encontrado: 309,1223 (40%).
c) (3S,4aR,13bR)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2- b]piran-3-amina (composto final 30)
<formula>formula see original document page 127</formula>
composto final 30
Dissolver o composto intermediário 54 (0,16 g, 0,52 mmol) em /'-PrOH/THF (2:1, 15 mL). Adicionar Pd-C a 10% (aproximadamente 100 mg) esubmeter à hidrogenação (1 pressão atmosférica) durante 1 noite. Filtrar a-través de uma almofada de celite, lavar os sólidos com CH2CI2 (5x10 mL) eevaporar o filtrado. O resíduo é purificado através de cromatografia em colu-na em sílica-gel usando CHCI3/MeOH (75:25) como eluente para proporcio-nar o composto final 30 como um produto cristalino (0,14 g, 94%); p.f.:74-76°C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 284(MH+, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa) 283 (M+, 5%), 209(M+- CH2CHnH2CH2OH, 100%); Alta resolução El Calculada C18H18fno(M+): 283,1372. Encontrado: 283,1370 (45%).
Exemplo B31
(4aR, 13bR)- 12-flúor-4,4a,9, 13b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[ 1,2-b]-piran-3 (2H) -ona (composto final 31)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Dissolver o composto final 29 (77 mg, 0,27 mmol) em CH2Cb (10mL) e adicionar PCC (131 mg, 0,54 mmol). Agitar em temperatura ambientedurante 20 horas. Filtrar através de uma almofada de celite, lavar os sólidoscom CH2CI2 (5 X 20 mL) e evaporar os filtrados. Purificação através de cro-matografia em coluna em sílica-gel usando Et20/hexano (50:50) como eluen-te proporcionou o composto final 31 como um produto cristalino branco (61mg, 80%); p.f.: 146-148°C.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 283(MH+, 11%), 265 (MH+ - H2O, 100%), 237 (MH+ - H2O - CO, 22%); El: m/z(atribuição, intensidade relativa) 282 (M+, 26%), 209 (M+- CH2COCH2OH,100%); Alta resolução El Calculada C18H15FO2 (M+): 282,1056. Encontrado:282,1057 (40%).
Exemplo B32
(3S,4aR,13bR)-12-flúor-N,N-dimetil-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]piran-3 -amina (composto final 32)<formula>formula see original document page 129</formula>
composto final 32
O composto intermediário 54 (0,24 g, 0,76 mmol) foi dissolvidoem /-PrOH/THF (2:1, 15 ml_). Adicionar Pd-C a 10% (aproximadamente 150mg) e submeter a mistura à hidrogenação (1 pressão atmosférica) durante 1noite. Adicionar CH2O aquoso a 35% (0,60 mL, 7,6 mmoles) e continuar ahidrogenação durante 2 dias. Filtrar através de celite e lavar com CH2CI2 (5X 15 mL). Combinar as fases orgânicas e secar com MgSO4. A solução foifiltrada e evaporada e o resíduo foi purificado através de cromatografia emcoluna em sílica-gel usando CHCI3ZMeOH (90:10) para proporcionar o com-posto final 32 como um óleo (0,22 g, 93%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 312(MH+, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa) 311 (M+, 7%).
Exemplo B33
(3R,4aR,13bR)-12-flúor-N-metil-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-6]piran-3-amina (composto final 33).
<formula>formula see original document page 129</formula>
composto final 33
Dissolver o composto final 31 (0,18 g, 0,63 mmol) em /'-PrOH/THF (2:1, 10 mL). Adicionar Pd-C a 10% (aproximadamente 100 mg),Et3N (0,87 mL, 6,3 mmoles) e MeNH2HCI (0,42 g, 6,3 mmoles). Submeter amistura à hidrogenação (1 pressão atmosférica) durante 1 noite. Filtrar atra-vés de uma almofada de celite e lavar os sólidos com CH2CI2 (5x15 mL). Asolução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado através de croma-tografia em coluna em sílica-gel usando CHCI3/MeOH (90:10) para propor-cionar dois diastereoisômeros (0,18 g, 95%) em uma faixa de 5:1, da qual oprincipal (3R)-isômero (composto final 33) pode ser parcialmente separado.
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 298(MH+, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa) 297 (M+-, 5%), 266M+-CH3NH2, 19%); Alta resolução El Calculada C19H20FNO (M+-): 297,1529.
Encontrado: 297,1528 (3,5%).
Exemplo B34
(4aR*, 13bS*)-12-flúor-4,4a,9, 13b-tetrahidrodibenzo[3,4: 6,7]ciclo-hepta[1,2-b]piran-3(2H)-ona (composto final 34)
<formula>formula see original document page 130</formula>
a) Conversão de alceno em dióis diastereoisoméricos. Dissolvero composto intermediário 56 (1,40 g, 4,52 mmoles) em acetona (30 mL). A-dicionar um pequeno cristal de OsO4 (quantidade catalítica) e N-óxido de N-metilmorfolina (0,63 g, 5,42 mmoles). Agitar em temperatura ambiente du-rante 1 dia. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel usando EtO-Ac/hexano (80:20) para proporcionar a mistura de dois dióis diastereoisomé-ricos (óleo, 1,45 g, 93%).
b) Monotosilação seletiva do grupo álcool primário. Dissolver osdióis acima (1,45 g, 4,22 mmoles) em tolueno (50 mL). Adicionar EtsN (1,76mL, 12,6 mmoles), TsCI (1,05 g, 5,48 mmoles) e Bu2SnO (0,10 g, 0,42 mmo-I). Agitar em temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionar NH4CI saturadoaquoso (30 mL), extrair com CH2CI2 (3 X 20 mL) e secar com MgSO4. A so-lução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado através de cromato-grafia em coluna usando EtOAc/hexano (40:60) para proporcionar os deriva-dos de monotosilatos diastereoisoméricos correspondentes à sulfonilaçãoseletiva do grupo OH primário (óleo, 1,74 g, 83%).
c) Proteção do grupo álcool secundário. Dissolver os monotosila-tos (1,74 g, 3,49 mmoles) em CH2CI2 (60 mL) e adicionar DHP (1,59 mL,17,5 mmoles), CSA (10 mg, 0,035 mmol). Agitar em temperatura ambientedurante 1 h e remover o solvente sob pressão reduzida.
d) Desproteção e ciclização de álcool benzílico. O resíduo foidissolvido em MeOH (50 mL). Adicionar K2CO3 (0,79 g, 6,99 mmoles) e agi-tar em temperatura ambiente durante 1 noite. Processar através da adiçãode NH4CI saturado aquoso (30 mL), extrair 3 vezes com CH2CI2 (3 X 20 mL)e secar com MgSO4. O solvente foi evaporado e o resíduo contendo o álcoolbenzílico foi dissolvido em THF seco (50 mL). Adicionar NaH (0,21 g, 6,99mmoles) e agitar em temperatura ambiente durante 3 dias para realizar cicli-zação. Processar através da adição de NH4CI sat. aq (30 mL) e extrair comCH2CI2 (3 χ 20 mL). Secar com MgSO4 e evaporar o solvente.
e) Desproteção e oxidação do grupo álcool secundário. Dissolvero resíduo (1,70 g) em 20 mL Me0H/H20 (9:1) e adicionar Dowex 50WX8-100 (1,00 g). Aquecer a mistura a 50°C durante 2 horas. Filtrar através defiltro P3, lavar os sólidos com CH2CI2 (5x15 mL) e evaporar. Purificaçãoatravés de cromatografia em coluna em sílica-gel usando Et20/hexano(70:30) proporcionou um óleo (dois álcoois diastereoisoméricos) (0,87 g,88%). Dissolver o óleo acima (0,87 g, 3,06 mmoles) em CH2CI2 (40 mL). Adi-cionar PCC (1,32 g, 6,13 mmoles) e agitar em temperatura ambiente durante1 noite. Filtrar através de uma almofada de celite, lavar os sólidos comCH2CI2 (5 χ 20 mL) e evaporar. Purificação através de cromatografia em co-luna em sílica-gel usando CH2CI2/hexano (80:20) proporcionou o compostofinal 34 como um óleo (0,66 g, 76%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 283(MH+, 25%), 265 (MhT - H2O, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relati-va) 282 (M\ 39%), 209 (M+- CH2COCH2OH, 100%).
Exemplo B35
(3S*,4aR*, 13bS*)-12-flúor-N-metil-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]-ciclo-hepta[1,2-b]piran-3 -amina (composto final 35)<formula>formula see original document page 132</formula>
composto final 35
Dissolver o composto final 34 (0,23 g, 0,83 mmol) em i-PrOH (15mL). Adicionar Et3N (1,15 ml_, 8,25 mmoles), MeNH2HCI (0,56 g, 8,25 mmo-les) e Pd/C a 10% (aproximadamente 150 mg). Submeter à hidrogenação (1pressão atmosférica) durante 1 noite. Filtrar através de uma almofada decelite e lavar os sólidos com CH2Cb (5x10 mL). A solução foi filtrada e eva-porada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna emsílica-gel usando CHCh/MeOH (90:10) para proporcionar o composto final35 como o diastereoisômero aproximadamente exclusivo (0,23 g, 95%).
Espectro de Massa: -CI m/z (atribuição, intensidade relativa) 298(MH+, 100%); El: m/z (atribuição, intensidade relativa) 209 (M+-CH2CH(NHMe)CH2OH, 100%).
Exemplo B36
a1) (2R,3aR,12bS)-2-(aminometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo-[3,4:6,7]-ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de metila (composto inter-mediário 62b),
b1) [(2R,3aR,12bS)-1-acetil-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metanamina (compostointermediário 62c) e
c1) ((2R,3aR,12bS)-2-(aminometil)-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]- ciclo-hepta-[1,2-b]pirrol-1 (2H)-carbaldeído (com-posto intermediário 62d)
Procedimento Representativo - Síntese de (2R,3aR,12bS)-2-(aminometil)-H- flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)- carboxilato de metila (composto intermediário 62b):
Uma solução de PPh3 (996 mg, 3,8 mmoles) em THF seco (20mL) foi colocada em frasco de 100 ml_ com dois gargalos, equipado com umsepto, entrada de argônio e agitador magnético; esfriar para -15°C. DIADpuro (768 mg, 3,8 mmoles) foi adicionado através do septo com agitaçãointensiva. A suspensão amarela resultante foi agitada na temperatura eleva-da durante 30 minutos, então, o composto intermediário de carbamato 62(650 mg, 1,9 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado em uma porção. Após 5minutos de agitação, DPPA (606 mg, 2,2 mmoles) em THF (3 mL) foi adicio-nado, gota a gota, durante 3 minutos, a mistura turva resultante deixada a-quecer até a temperatura ambiente e agitada, então, durante 12 horas. Apósesse tempo, água (0,2 mL) e PPh3 (996 mg, 3,8 mmoles) foram adicionadose a solução agitada a 45°C durante 2 horas. Após esfriar até a temperaturaambiente, sílica-gel (Kieselgel 60, 70-230 mesh, 4 g) foi adicionado, THFremovido in vácuo e o pó de sílica submetido à cromatografia instantâneaem coluna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2- MeOH, 100/0, gradualmen-te para 85/15) para proporcionar o composto intermediário desejado 62b(401 mg, 1,18 mmol, 62%) como um óleo incolor, que escurece mediantedescanso.
Composto intermediário 62b
HRMS Calculado para C20H2IFN2O2: 340,1587; Encontrado: 340,1588.
Composto intermediário 62c: dois rotâmeros presentes (propor-ção de aproximadamente 2:1)
CI-MS (CH4) 325 (MH+, 100%); 305 (MH+ -HF, 10%).HRMS Cal-culado para C20H21FN2O: 324,1638; Encontrado: 324,1644.
Composto intermediário 62d: dois rotâmeros presentes (propor-ção de aproximadamente 5:2)
HRMS Calculado para C19H19FN2O: 310,1481; Encontrado:310,1480.
a2) (2R,3aR,12bS)-2-[(dimetilamino)metil]-11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-l(2H)-carboxilato de metila(composto final 36a),
b2) [ (2R,3aR,12bS)-1-acetil-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina(composto final 36b) e
c2) (2R,3aR,12bS)-2-[(dimetilamino)metil]-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-carbaldeído (com-posto final 36c)
<formula>formula see original document page 134</formula>
composto final 36c
Procedimento Representativo - Síntese de (2R,3aR,12bS)-2-[(dimetilamino) metil-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol- 1(2H)-carboxilato de metila (composto final 36a):
O composto intermediário 62b (401 mg, 1,18 mmol) foi dissolvidoem MeOH (30 mL), AcOH (1 ml_) e formaldeído aquoso a 35% (1 g, 11,7mmol) adicionado, seguido por NaCNBH4 (628 mg, 10 mmoles). A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, extinguidacom HCI concentrado (5 mL), tratada com NaHCOs sólido (8,4 g, 100 mmo-les), NaOH a 1N (15 mL). O produto precipitado foi filtrado, lavado com água(5 X 25 mL), dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura (30 mL), seco(K2CO3)1 evaporado in vácuo e purificado através de cromatografia em colu-na (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-MeOH a 95/5 a 90/10 a 85/15) paraproporcionar o composto final 36a (313 mg, 0,85 mmol, 72%) como um óleoamarelado.
Composto final 36a :
HRMS calculado para C22H25FN2O2: 368,1900; Encontrado: 368,1895.
Composto final 36b: Dois rotâmeros, proporção de aproximadamente 3:2.
HRMS calculado para C22H25FN2O: 352,1951; Encontrado:352,1955.
Composto final 36c: Dois rotâmeros, proporção de aproximada-mente 5:3.
HRMS Calculado para C2IH23FN2O 338,1794; Encontrado:338,1790.
Exemplo 37
[(2R,3aR, 12bS)-11 -flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 37)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Composto final 37
Uma mistura do composto final 36a (100 mg, 0,27 mmol), /-PrOH(10 ml_), KOH (560 mg, 10 mmoles) e água (0,1 mL) foi submetida a refluxosob atmosfera de N2 durante 12 horas (temperatura do banho de óleo de135°C), então, resfriada até a temperatura ambiente. Após diluição com á-gua (50 mL), extração com EtOAc (3 χ 40 mL), os orgânicos combinadosforam lavados com água (3 χ 40 mL), salmoura (40 mL), secos sobre K2CO3e evaporados para proporcionar o composto final puro 37 (84 mg, 100%)como um semissólido amarelado, o qual foi convertido ao sal de hidrocloreto(composto final 37a).
HRMS calculado para C20H23FN2: 310,1845; Encontrado:310,1851.
Exemplo B38
(2R,3aR, 12bS)-11 -flúor-2-[(metilamino)metil]-3,3a,8, 12b-tetrahidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-l(2H)-carbaldeído (com-posto final 38)Uma mistura do composto intermediário 63 (50 mg, 0,162 mmol),hidrocloreto de metilamina (218 mg, 3,24 mmoles), Et3N (405 mg, 4,0 mmo-les), Pd-C a 10% (30 mg) e MeOH (12 mL) foi hidrogenada durante 2 horasem pressão atmosférica. A mistura de reação foi filtrada através de Kiesel-guhr, a qual foi subseqüentemente lavada com EtOAc (2x10 mL). As solu-ções combinadas foram evaporadas in vácuo e o resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia em coluna (Kieselgel 60, 70-230 mesh, Ch^CbMeOH a100/0 a 85/15) para proporcionar o composto final 38 (21 mg, 0,065 mmol,40%) como um óleo marrom; Quatro rotâmeros presentes (proporção de10:6:4:1).
CI-MS (CH4): 325 (100%, M+hT), 305 (12%, -HF). HRMS Calculado paraC20H21FN2O: 324,1638; Encontrado: 324,1650.
Exemplo B39
2-((2R,3aR,12b5)-2-[(dimetilamino)metil]-11-flúor-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-1(2H)-il)etanol (composto final 39)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Composto final 39
O dímero de hidróxiacetaldeído (2,5-dihidróxi-1,4-dioxano) (240mg, 2,0 mmoles) foi dissolvido em MeOH (25 mL) e agitado a 40°C durante30 minutos, então, o composto final 37 (124 mg, 0,40 mmol) foi adicionado eagitação a 40°C continuada durante mais 30 minutos. Após resfriar até atemperatura ambiente, AcOH (120 mg, 2,0 mmoles) foi adicionado, seguidopor cianoboroidreto de sódio (188 mg, 3,0 mmoles) e a mistura resultante foiagitada durante 2 horas. Após esse tempo, ela foi extinguida com HCI con-centrado (2 mL), tratada com NaHCO3 sólido (2,94 g, 35 mmoles), NaOH a1N (3 mL). Cerca de 20 mL de MeOH foram removidos in vácuo, o resíduodiluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (3 χ 30 mL). Os orgânicoscombinados foram lavados com água (5 χ 25 mL), salmoura (30 mL), secos(K2CO3), evaporados in vácuo e purificados através de cromatografia emcoluna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-MeOH a 95/5 a 90/10 a 85/15)para proporcionar o composto final 39 (80 mg, 0,244 mmol, 61%) como umóleo incolor.
HRMS calculado para C22H27FN2O: 354,2107; Encontrado: 354,2107.
Exemplo B40
[(2R,3aR, 12bS)- 11 -Flúor- 1 -(2-metóxietil)- 1,2,3,3a,8, 12b-hexa-hidrodibenzo-[3,4:6,7]-ciclo-hepta[1,2-6]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina(composto final 40)
<formula>formula see original document page 137</formula>
composto final 40
O composto final 39 (50 mg, 0,153 mmol) foi dissolvido em THFseco (10 mL), então, dispersão de NaH a 60% (8 mg, 0,2 mmol) foi adicio-nada, seguido por sulfato de dimetila (25 mg, 0,2 mmol). A mistura resultantefoi agitada sob atmosfera de argônio a 60°C durante 5 horas, então, resfria-da, extinguida com NH4OH concentrado (2 mL), diluída com água (40 mL).
Após extração do produto com EtOAc (3 χ 25 mL), os orgânicos combinadosforam lavados com água (3 χ 25 mL), salmoura (25 mL), secos sobre K2CO3,evaporados in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia em co-luna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-MeOH a 95/5 a 90/10 a 85/15)para proporcionar o composto final 40 (39 mg, 0,107 mmol, 70%) como umóleo amarelado.
HRMS Calculado para C23H29FN2O: 368,2264; Encontrado:368,2270.
Exemplo B41
[(2R,3aR,12bS)-1-dano-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo- hepta[1,2-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina(composto final 41)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Composto final 41
Poli(4-vinilpiridina) reticulada com divinilbenzeno a 2% (0,5 g) foiintumescida durante 1 hora com CH2CI2 (10 mL), então, o composto final 37(57 mg, 0,184 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado em uma porção, se-guido por brometo de cianogênio (39 mg, 0,367 mmol), então, a suspensãoagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A resina foi filtrada, ofiltrado tratado com K2CO3 saturado aquoso (10 mL), a fase orgânica foi se-parada, evaporada in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografiaem coluna (Kieselgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-MeOH a 95/5 a 90/1087/13) para proporcionar o composto final 41 (24 mg, 0,077 mmol, 42%) co-mo um óleo amarronzado.
CI-MS (CH4): 308 (100%, M+H+), 288 (8%, -HF). HRMS Calcula-do para C19H18FN3: 307,1485; Encontrado: 307,1499.
Exemplo B42
(2R,3aR,12bS)-11-flúor-2-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo- [3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol (composto final 42)
Composto final 4 2
A uma solução do composto intermediário 64 (63 mg, 0,237mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado Nal (107 mg, 0,711 mmol) e clo-reto de trimetil-silila (90 μ1, 0,711 mmol) em temperatura ambiente. Após asolução ser agitada durante 2 horas, morfolina (44 mg, 0,5 mmol) em aceto-nitrilo (0,5 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura. A solução foi aquecidaaté o ponto de ebulição do solvente durante 2 horas. A mistura de reaçãomarrom-escura foi extinguida com solução de HCI aquoso a 1,2 N e então,foi tratada com NaHCC>3 saturado. A camada orgânica foi separada e a ca-mada aquosa foi extraída com CH2Cb (3x10 mL). Os extraídos orgânicoscombinados foram lavados com 20 mL de salmoura, secos sobre MgSÜ4anidro, filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em coluna em alumina básica (Brockmann III, EtOAc-MeOH,100/0 a 98/2 a 95/5), proporcionando o composto final 42 (38 mg, 0,11 mmo-I, 45%) como um óleo amarronzado.
CI-MS (CH4): 353 (100%, M+H*); 333 (-HF, 7%). HRMS Calcula-do para C22H25FN2O: 352,1951; Encontrado: 352,1966.
Exemplo B43
2-(4-{[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta- [1,2-b]pirrol-2-il]metil}-1 -piperazinil)etanol(composto final 43a) e 2-[{[(2R,3aR,12bS)-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]pirrol-2-il]metil}(metil)amino]-etanol(composto final 43b)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma mistura do composto intermediário apropriado 66a ou 66b(aproximadamente 0,4 mmol), tiofenol (110 mg, 1,0 mmol), K2CO3 anidro(138 mg, 1 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada a 80°C durante 4 horas, resfria-da até a temperatura ambiente, diluída com água, o produto extraído comEtOAc (3 X 50 mL), os orgânicos combinados lavados com água (4 χ 50ml_), salmoura (35 mL), secos (K2CO3), evaporados e purificados através deextração da fase sólida em alumina básica (Brockmann II, heptano-acetatode etila a 50/50, então, EtOAc-MeOH 100/0 a 96/4 a 90/10) para proporcio-nar o composto final 43a (111 mg, 0,28 mmol, 52% a partir composto inter-mediário 65) ou composto final 43b (80 mg, 0,24 mmol, 44% a partir do com-posto intermediário 65), ambos como óleos amarronzados.
Composto final 43a (TK-895):
HRMS: Calculado para C24H3OFN3O: 395,2373; Encontrado:395,2374.
Composto final 43b (TK-1013):
HRMS Calculado para C2IH25FN2O: 340,1951; 340,1943.
Exemplo B44
[(2R,4aR,13bS)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidro-1H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta-[1,2-6]piridin-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 44)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Composto final 44
O composto intermediário 67k (153 mg, 0,338 mmol), metilaminaaquosa a 40% (15 mL) e THF (35 mL) foram aquecidos em bomba de açoinoxidável a 135°C durante 15 horas. Após resfriar, a bomba foi aberta, THFe metilamina evaporados in vácuo, o resíduo extraído com CH2CI2 (4 χ 20mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 20 mL), secos(K2CO3), evaporados e purificados através de cromatografia em coluna (Kie-selgel 60, 230-400 mesh, CH2CI2-MeOH a 98/2 a 85/15) para proporcionar ocomposto final 44 (32 mg, 0,098 mmol, 29%) como um óleo marrom, o qualfoi convertido ao sal de oxalato (composto final 44a).
HRMS calculado para C21H25FN2: 324,2002; Encontrado:324,1995.
Exemplo B45
(2R,4aR, 13bS)-2-[(dimetilamino)metil]-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidro-1 H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-o]piridina-1-carboxilato de me-tila (composto final 45)
<formula>formula see original document page 141</formula>
composto final 45
Conversão do composto final 44 (48 mg, 0,15 mmol) com cloro-formato de metila foi realizada do mesmo modo conforme descrito para opreparo do composto intermediário 62. Cromatografia em coluna (Kieselgel60, 70-230 mesh, MeOH-CH2CI2 a 3/97 a 15/85) proporcionou o compostofinal 45 (45 mg, 0,118 mmol, 79%) como um óleo incolor.
HRMS calculado para C23H27FN2O2: 382,2057; Encontrado: 382,2064.
Exemplo B46
[(2R,4aR,13bS)-12-flúor-2,3,4,4a,9,13b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta-[1,2-b]piran-2-il]-N-metilmetanamina (composto final 46)
<formula>formula see original document page 141</formula>
composto final 4 6
O composto intermediário 68e (282 mg, 0,62 mmol), metilaminaaquosa a 40% (25 mL) e THF (35 ml_) foram aquecidos em uma bomba deaço a 135°C durante 15 horas. Após esfriar, a bomba foi aberta, THF e meti-lamina evaporados in vácuo. O resíduo foi extraído com CH2CI2 (4 χ 30 mL)e os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 20 mL), secos(K2CO3) e evaporados. Cristalização a partir de CH2CI2/hexano proporcionouo composto final 46 (70 mg, 0,225 mmol, 36%) como um pó bege.
HRMS Calculado para C20H22FNO: 311,1685; Encontrado: 311,1700.Exemplo B47
[(3aR,12bS)-1 l-flúor-S.Sa.S.^b-tetra-hidro^H-dibenzofS^iejJciclo-heptafl ,2-b]- furan-3-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 47)
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto intermediário 69i (122 mg, 0,39 mmol) foi dissolvidoem MeOH (10 mL), paládio sobre carbono a 10% (40 mg) foi adicionado e amistura submetida à hidrogenação sob pressão atmosférica durante 1,5 ho-ra, então, formaldeído aquoso a 35% (1 g) e AcOH (120 mg, 2 mmoles) fo-ram adicionados e hidrogenação continuada durante 2 horas. Após filtraçãoatravés de almofada curta de Celite e adição de EtOAc (45 mL), a mistura dereação foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (25 mL), água (2 χ 50 mL),salmoura (30 mL), seca sobre K2CO3 e evaporada in vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna (Kieselgel 60, 70-230 mesh,acetato de etila -MeOH1 100/0 a 95/5 a 92/8 a 87/13) para proporcionar ocomposto final 47 (77 mg, 0,248 mmol, 63%) como um óleo amarelo. O pro-duto é uma mistura de 2 epímeros (proporção de 12,8:1).
CI-MS (CH4) 312 (MH+, 100%); 292 (MH+ - HF, 9%). HRMS Cal-culado para C20H22FNO: 311,1685; Encontrado: 311,1680.
Exemplo B48
[(3aR, 12bR)-11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- furan-3-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 48)
<formula>formula see original document page 142</formula>
A reação do composto intermediário 70d (100 mg, 0,304 mmol)foi realizada do mesmo modo conforme descrito para o composto final 47.Purificação através de extração da fase sólida (cartucho Alltech Cis de 2g,água-MeOH, 100/0 a 50/50 a 0/100) proporcionou o composto final 48 (57mg, 0,18 mmol, 59%). O produto é uma mistura de 2 epímeros (proporçãode 2:1).
CI-MS (CH4) 312 (MhT, 100%); 292 (MH+ - HF, 12%). HRMSCalculado para C20H22FNO: 311,1685; Encontrado: 311,1692.
Exemplo B49
[(3aR,12bS)-11-flúor-1,2,3,3a,8,12b-hexa-hidrodibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]- pirrol-3-il]-N,N-dimetilmetanamina (composto final 49)
<formula>formula see original document page 143</formula>
Composto final 4 9
Uma mistura do composto intermediário 71f (194 mg, 0,53 mmol)e paládio sobre carbono a 10% (50 mg) em MeOH (35 ml_) foi hidrogenadaem pressão atmosférica durante 40 minutos, então, formaldeído aquoso a35% (1 ml_) foi adicionado e hidrogenação continuada durante mais 40 minu-tos. Após filtração através de almofada curta de Celite, a mistura de reaçãofoi evaporada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em /-PrOH (20 ml_), KOH(560 mg, 10 mmol) e água (0,1 mL) foram adicionados e a solução resultantefoi submetida a refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 12 horas (tem-peratura do banho de óleo de 135°C), então, resfriada até a temperaturaambiente. Após diluição com água (50 mL), extração com EtOAc (3 X 40mL), os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 40 mL), sal-moura (40 mL), secos sobre K2CO3 e evaporados in vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna (alumina básica, atividadeBrockmann 1, EtOAc-MeOH, 100/0 a 85/15) para proporcionar o compostofinal puro 49 (102 mg, 0,33 mmol, 62%) como um óleo marrom. O produto éuma mistura de 2 epímeros (proporção de 1:1).
HRMS calculado para C20H23FN2: 310,1845; Encontrado:310,1833.As Tabelas 1-3 listam os compostos da fórmula (I), os quais fo-ram preparados de acordo com um dos exemplos acima.
<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>
C. Exemplos Farmacológicos
Exemplo C1.: Afinidade de Ligação in vitro por receptores 5-HT2a e 5-HT2C
A interação dos compostos da fórmula (I) com receptores 5-HT2ae 5-HT2c foi avaliada em experimentos de ligação de radioligante in vitro. Emgeral, uma baixa concentração de um radioligante com uma alta afinidade deligação pelo receptor é incubada com uma amostra de um preparado tecidu-al enriquecido em um receptor particular (1 a 5 mg de tecido) em um meiotamponado (0,2 a 5 ml). Durante a incubação, os radioligantes se prendemao receptor. Quando o equilíbrio de ligação é atingido, a radioatividade Iiga-da ao receptor é separada da redioatividade não-ligada e a atividade ligadaao receptor é contada. A interação dos compostos de teste com os recepto-res é avaliada em experimentos de ligação por competição. Várias concen-trações do composto de teste são adicionadas à mistura de incubação con-tendo o preparado tecidual e o radioligante. A ligação do radioligante seráinibida pelo composto de teste em proporção à atividade de ligação e con-centração. As afinidades dos compostos pelos receptores 5-HT2 foram me-didas por meio de estudos de ligação de radioligante conduzidos com: (a)receptor 5-HT2A humano clonado, expresso em células L929 usando[125I]R91150 como radioligante e (b) receptor 5-HT2c humano clonado, ex-presso em células CHO usando [3H]mesulergina como radioligante.
Exemplo C.2 : Determinação In vitro de inibição de recaptação de NET
O córtex do cérebro do rato foi coletado e homogeneizado usan-do um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e a Dual em tampão de homoge-neização gelado contendo Tris, NaCI e KCI (50 mM, 120 mM e 5 mM, res-pectivamente, pH de 7,4) antes de diluição para uma concentração de prote-ína apropriada otimizada para ligação específica e não-específica. A ligaçãofoi realizada com radioligante [3H]Nixosetina (NEN, NET- 1084, atividadeespecífica -70 Oij/ mmol) diluído em tampão de ensaio gelado contendo Tris,NaCI e KCI (50 mM, 300 mM e 5 mM, respectivamente, pH de 7,4) em umaconcentração de 20 nmoles/L. O radioligante preparado (50 μΙ) foi, então,incubado (60 min, 25°C) com preparados de membrana pré- diluídos parauma concentração de proteína apropriada (400 μΙ) e com 50 μΙ do controleDMSO a 10%, Mazindol (concentração final de 10"6 moles/L) ou compostode interesse. A atividade membrana-ligada foi detectada por meio de filtra-ção através de um coletor Packard Filtermate em lâminas GF/B Unifilter, la-vada com tampão de Tris-HCI gelado, contendo NaCI e KCI (50 mM, 120mM e 4 mM; pH de 7,4; 6 χ 0,5 ml). Os filtros foram deixados secar durante24 h antes de adição de fluido de cintilação. O fluido de cintilação foi deixadosaturar os filtros durante 24 h antes de contagem em um contador de cinto-lação Topcount. O percentual de ligação específica e curvas de ligação decompetição foram calculados usando o software S-Plus (Insightful).
Exemplo C.3 : Afinidade de ligação in vitro para receptor D2L humano
Membranas congeladas de células CHO transfectadas com re-ceptor de Dopamina D2l humano foram descongeladas, rapidamente homo-geneizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas emtampão de ensaio de Tris-HCI contendo NaCI, CaCI2, MgCI2, KCI (50, 120, 2,1 e 5 mM respectivamente, ajustado para um pH de 7,7 com HCI) para umaconcentração de proteína apropriada otimizada para ligação específica enão-específica. O radioligante [3H]Espiperona (NEN, atividade específica de~70 Ci/ mmol) foi diluído em tampão de ensaio em uma concentração de 2nmoles/L. O radioligante preparado (50 μΙ), junto com 50 μΙ do controle DM-SO a 10%, Butaclamol (concentração final de 10 6mol/l) ou composto de inte-resse, foi então, incubado (30 min, 37°C) com 400 μΙ da solução de mem-brana preparada. A atividade de membrana-ligada foi filtrada através de umcoletor Packard Filtermate em lâminas GF/B Unifilter e lavada com tampãode Tris-HCI gelado (50 mM; pH de 7,7; 6 χ 0,5 ml). Os filtros foram deixadossecar antes de adição de fluido de cintilação e contagem em um contador decintilação Topcount. O percentual de ligação específica e curvas de ligaçãode competição foram calculados usando o software S-Plus (Insightful).
Tabela 4 : Dados farmacológicos. n.d. = não-determinado
<table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>
D. Exemplos de Composição
"Ingrediente ativo" (I.A.), conforme usado no decorrer dessesexemplos, se refere a um composto da fórmula (I), um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isoméricado mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
Exemplo D.1: Solução Oral
4-hidroxibenzoato de metila (9 g) e 4-hidroxibenzoato de propila(1 g) foram dissolvidos em água purificada em ebulição (4 1). Em 3 I dessasolução, foram dissolvidos primeiro ácido 2,3-dihidroxibutanodioico ( 10 g) e,após o que, I.A. (20 g). A última solução foi combinada com a parte restanteda primeira solução e 1,2,3-propanotriol (12 1) e solução de sorbitol a 70%(3 1) foram adicionados à mesma. Sacarina sódica (40 g) foi dissolvida emágua (500 ml) e essências de framboesa (2 ml) e groselha (2 ml) foram adi-cionadas. A última solução foi combinada com a primeira, água foi adiciona-da q.s. até um volume de 20 I, proporcionando uma solução oral compreen-dendo 5 mg do ingrediente ativo por colher de chá (5 ml). A solução resultan-te foi enchida em recipientes adequados.
Exemplo D.2 : COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
Preparo do núcleo do comprimido
Uma mistura de I.A. (100 g), Iactose (570 g) e amido (200 g) foibem misturada e, após o que, umidificada com uma solução de dodecil sulfa-to de sódio (5 g) e polivinilpirrolidona (10 g) em água (200 ml). A mistura empó úmido foi peneirada, seca e peneirada novamente. Então, foram adicio-nados celulose macrocristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g). Otodo foi bem misturado e comprimido em comprimidos, proporcionando10.000 comprimidos, cada um contendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado(75 ml) foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) em diclorometano(150 ml). Então, foram adicionados diclorometano (75 ml) e 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Polietileno glicol (10 g) foi fundido e dissolvido em di-clorometano (75 ml). A última solução foi adicionada à primeira e, então, fo-ram adicionados octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g)e suspensão incolor concentrada (30 ml) e o todo foi homogeneizado. Osnúcleos do comprimido foram revestidos com a mistura assim obtida em umaparelho de revestimento.
Exemplo D.3 : Solução injetável
4-hidroxibenzoato de metila (1,8 g) e 4-hidroxibenzoato de propi-Ia (0,2 g) foram dissolvidos em água em ebulição (500 ml) para injeção. A-pós esfriar para cerca de 50°C, foram adicionados, enquanto se agitava, áci-do láctico (4 g), propileno glicol (0,05 g) e I.A. (4 g). A solução foi resfriadaaté a temperatura ambiente e suplementada com água para injeção q.s. até1000 ml_, proporcionando uma solução compreendendo 4 mg/ml de I.A. Asolução foi esterilizada através de filtração e enchida em recipientes estéreis.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): <table>table see original document page 154</column></row><table>uma forma de N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ouuma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que :a linha pontilhada representa uma ligação opcional;i e j são números inteiros, independentemente um do outro, iguala zero, 1, 2, 3 ou 4;AeB são, cada um independentemente um do outro, um radicalarila ou heteroarila selecionado do grupo furila; tienila; pirrolila; oxazolila; tiazo-lila; imidazolila; isoxazolila; isotiazolila; oxadiazolila; triazolila; piridinila; pirida-zinila; pirimidinila; pirazinila; indolila; indolizinila; isoindolila; benzofurila; iso-benzofurila; benzotienila; indazolila; benzimidazolila; benztiazolila; quinolizinila;quinolinila; isoquinolinila; ftalazinila; quinazolinila; quinoxalinila; cromenila; naf-tiridinila e naftalenila;cada R9 é, independentemente um do outro, selecionado dogrupo hidrogênio; halo; ciano; hidróxi; carboxila; nitro; amino; mono- oudi(alquil)amino; alquilcarbonilamino; amino-sulfonila; mono- oudi(alquil)amino-sulfonila; alquila; alquilóxi; alquilcarbonila e alquiloxicarbonila;X representa CR6R7, O, S, S(=0), S(=0)2 ou NR8; em que:R6 e R7, cada um independentemente, são selecionados do gru-po hidrogênio, hidróxi, alquila e alquilóxi; ouR6 e R7, tomados juntos, podem formar um radical selecionadodo grupo metileno (=CH2); mono- ou di(ciano)metileno; um radical bivalenteda fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4, -(CH2)5, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-; ou,junto com o átomo de carbono ao qual eles são presos, uma carbonila;R8 é selecionado do grupo hidrogênio; alquila; alquilcarbonila;arilcarbonila; arilalquila; arilalquilcarbonila; alquil-sulfonila; aril-sulfonila e ari-lalquil-sulfonila;C é um grupo da fórmula (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) ou (c-5); <table>table see original document page 155</column></row><table>em que:Y1 e Y2 são, cada um independentemente, S: O: S(=0); S(=0)2ou NR10; em que R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alqui-loxialquila, formila, alquilcarbonila, alquiloxicarbonila, alquiloxialquilcarbonila,arilcarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, alquil-sulfonila, aril-sulfonila e ari-lalquil-sulfonila;R10 e R11 podem formar juntos um radical bivalente (e-1) a (e-5);-CH2-NH-CH2- (e-1)-CH2-NH-CH2-CH2- (e-2)-CH2CH2-NH-CH2-(e-3)-CH=N-CH2- (e-4)-CH2-N=CH2- (e-5)em que opcionalmente, em cada radical (e-1) a (e-5), um oumais hidrogênios são substituídos por um ou mais substituintes selecionadosde alquila, -O-alquila, -S-alquila =0, =S, =S(=0) e =S(=0)2;R 12 é hidrogênio ou alquila;R13, R14 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxiou oxo;R11 é um grupo da fórmula (d-1); <table>table see original document page 155</column></row><table>em que:η é zero, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila;alquilcarbonila; alquiloxialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarbonilalqui-Ia; arilalquila; arilcarbonila; alquiloxicarbonila; ariloxicarbonila; arilalquilcarbo-nila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mo-no- ou di(aril)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila; mono-ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; alquil-sulfonila; aril-sulfonila; ari-lalquil-sulfonila; mono- ou di(alquil)aminotiocarbonila; mono- oudi(aril)aminotiocarbonila; mono- ou di(arilalquil)- aminotiocarbonila; mono-,di- ou tri(alquil)amidino; mono-, di- ou tri(aril)amidino e mono-, di- outri(arilalquil)amidino; ouR1 e R21 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão presos, podem formar um radical da fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) ou (a-6); <formula>formula see original document page 156</formula> em que:ρ é zero, 1, 2, 3 ou 4;q é 1 ou 2;m é zero, 1, 2 ou 3;cada R3 é independentemente selecionado do grupo hidrogênio;halo; hidróxi; ciano; alquila; alquiloxialquila; ariloxialquila; mono- ou di- (al-quil)aminoalquila; hidroxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquila; mono- oudi(alquiÍ)aminocarbonilalquila; mono- ou di(aril)amino- carbonilalquila; mono-ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; alquiloxicarboniloxialquila; arilaminocar-boniloxialquila; arilalquilaminocarboniloxialquila; arila; alquilóxi; arilóxi; alquil-carbonilóxi; arilcarbonilóxi; arilalquilcarbonilóxi; alquilcarbonila; arilcarbonila;ariloxicarbonila; hidroxicarbonila; alquiloxicarbonila; alquilcarbonilamino; ari-alquilcarbonilamino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarboni-lamino; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonilamino; alquil-sulfonilalquilaminocarbonilamino; ou dois radicais R3 - podem formar juntosum radical bivalente:-CR5R -CR5R5-O- (b-1)-O-CR5R5-CR5R5-(b-2)-O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-8)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)em que R5 é selecionado do grupo hidrogênio, halo, hidróxi, alquilóxi e alquila;R4 é selecionado do grupo hidrogênio; alquila; arilalquila; alquilo-xialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarbonilalquila; arilcarbonilalquila;alquilsulfoniloxialquila; ariloxiarila; alquiloxicarbonilarila; alquilcarbonila; ari-lalquilcarbonila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; arilcarbonila; alquiloxicarbo-nila; ariloxicarbonila; arilalquiloxicarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila;mono- ou di(aril)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil) amino- carbonila;mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; alquiloxialquilaminocar-bonila; mono-, di- ou tri(alquil)amidino; mono-, di- ou tri(aril)amidino; mono-,di- ou tri(arilalquil)- amidino; alquil-sulfonila; arilalquil-sulfonila ou aril-sulfonila;arila é fenila ou naftila;cada radical opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin-tes selecionados do grupo de halo, nitro, ciano, hidróxi, alquilóxi ou alquila;alquila representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeiareta ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocar-boneto saturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hi-drocarboneto saturado contendo uma porção de cadeia reta ou ramificadatendo de 1 a 10 átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 á-tomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais radicais halo,ciano, oxo, hidróxi, formila, carboxila ou amino; ehalo representa flúor, cloro, bromo e iodo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que AeB são, cada um, fenila opcionalmente substituída por flúor.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que X é CH2 ou O.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que C é um grupo da fórmula (c-1) ou (c-2);em que:Y1 é S; S(=0); S(O)2 ou NR10; em que:R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alquiloxi-alquila, formila, alquilcarbonila, alquiloxicarbonila e alquiloxialquilcarbonila;ou R10 e R11 adjacentes podem formar juntos um radical bivalente (e-1), (e-2)ou (e-5);em que, opcionalmente em cada radical, um ou mais hidrogêniossão substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S,=S(=0), alquila e alquiltio; eR12 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que C é um grupo da fórmula (c-3) ou (c-4);em que:Y2 é O ou NH; eR12 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que C é um grupo da fórmula (c-5); em que:R13 é hidrogênio; eR14 é hidróxi ou oxo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que R11 é definido como um grupo da fórmula(d-1) em que:η é zero ou 1;R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila oualquiloxicarbonilalquila; ouR1 e R21 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão presos, podem formar um radical da fórmula (a-3), (a-5) ou (a-6); emque:ρ é zero ou 1;q é 1;m é 1;cada R3 independentemente é selecionado do grupo de hidrogê-nio e hidróxi; eR4 é alquila.
8. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelofato de que:i e j são números inteiros, independentemente um do outro, i-guais a zero ou 1 ;AeB são, cada um independentemente um do outro, fenila op-cionalmente substituída por flúor;cada R9 é, independentemente um do outro, selecionado dogrupo hidrogênio e halo;X é CH2 e O;C é um grupo da fórmula (c-1) ou (c-2); em que:Y1 é S; S(=0); S(O)2 ou NR10; em que:R10 é selecionado do grupo hidrogênio, ciano, alquila, alquiloxi-alquila, formila, alquil- carbonila, alquiloxicarbonila e alquiloxialquilcarbonila;ou R10 e R11 adjacentes podem formar juntos um radical bivalente (e-1), (e-2)ou (e-5); em que opcionalmente, em cada radical, um ou mais hidrogêniossão substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S,=S(=0), alquila e alquiltio; eR12 é hidrogênio; ouC é um grupo da fórmula (c-3) ou (c-4); em que:Y2 é O ou NH; eR12 é hidrogênio; ouC é um grupo da fórmula (c-5); em que:R13 é hidrogênio; eR14 é hidróxi ou oxo;R11 é um grupo da fórmula (d-1); em que :η é zero ou 1;R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; alquila oualquiloxicarbonilalquila; ouR1 e R2, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão presos, podem formar um radical da fórmula (a-3), (a-5) ou (a-6); emque:ρ é zero ou 1;q é 1;m é 1;cada R3 é independentemente selecionado do grupo de hidrogê-nio e hidróxi; eR4 é alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento profilático ou terapêutico ou ambos de con-dições mediadas pelo receptor 5-HT25 e D2, bem como uma inibição comple-ta da recaptação de norepinefrina.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistemanervoso central, tais como ansiedade, depressão e depressão branda, dis-túrbios bipolares, distúrbios do sono e sexuais, psicose, psicose limítrofe,esquizofrenia, enxaqueca, distúrbios de personalidade ou distúrbios obses-sivos-compulsivos, fobias sociais ou ataques de pânico, distúrbios mentaisorgânicos, distúrbios mentais em crianças, agressão, distúrbios de memóriae distúrbios de atitude em pessoas mais velhas, vício, obesidade, bulimia edistúrbios similares.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção de ansiedade, depressão,psicose, esquizofrenia, enxaqueca e propriedades viciantes de drogas deabuso.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
14. Processo para o preparo de uma composição, como definidana reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um veículo farmaceuti-camente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 8.
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