BRPI0611506A2 - Combinação de compostos pirimidilaminobenzamida e imatinib para tratar ou prevenir doenças proliferativas - Google Patents

Abstract

COMBINAçãO DE COMPOSTOS PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA E IMATINIB PARA TRATAR OU PREVENIR DOENçAS PROLIFERATIVAS. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo: a) um composto de pirimidilaminobenzamida, e b) imatinib, e um método para tratar ou prevenir uma doença proliferativa, especialmente GIST, usando-se uma tal combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE COMPOSTOS PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA E IMATINIB PARATRATAR OU PREVENIR DOENÇAS PROLIFERATIVAS".

A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêuticacompreendendo (a) um composto derivado de pirimidilaminobenzamida e (b)4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (Imatinib que é vendido sob o nome Gleevec®), eos usos de uma tal combinação para o tratamento de, doenças proliferativas,mais preferivelmente tumores estromais gastrointestinais (GIST).

Os tumores estromais gastrointestinais (GISTs) são uma famíliarecentemente caracterizada de neoplasmas mesenquimais, que originam-sedo trato gastrointestinal, mais comumente do estômago (60 a 70% de todosGISTs). No passado, estes tumores foram diferentemente classificados co-mo leiomioma, leiomioblastoma, ou leiomiossarcoma. Entretanto, está atu-almente claro que os GISTs representam uma fixação clinicopatológica dis-tinta de doenças com base em sua única patogênese molecular e aspectosclínicos. Os GISTs ocorrem mais comumente na idade mediana ou maduracom uma idade média de 50 a 60 anos na apresentação, e não mostra dife-rença de sexo na incidência. Estima-se que pelo menos 10-30% de GISTssão malignos dando origem à dispersão e mestátases intra-abdominais, quesão mais comumente encontradas na semeadura de fígado e peritoneal. OsGISTs ocorrem em uma freqüência anual de cerca de 0,3 novos casos por100.000. O sintoma mais comum exibido é dor abdominal superior impreci-sa. Muitos (30%) são assintomáticos, e GISTs podem ser diagnosticadosdurante a avaliação de anemia resultante de sangramento gastrointestinalassociados com tumor.

O controle de GIST metastático e inoperável é o principal a mai-or problema, visto que os GISTs são notoriamente insensíveis à quimiotera-pia de câncer. Por exemplo, em uma série recente de fase II, 12 de 18 (67%)pacientes com Ieiomiossarcomas avançados responderam a um regime con-sistindo em dacarbazina, mitomicina, doxorrubicina, cisplatina, e sargramos-tima, porém apenas um (5%) de 21 GISTs respondeu (J. Edmonson, R.Marks, J. Buckner, Μ. Mahoney, Proc. Am. Soe. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a"Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients como ad-vanced malignant gastrointestinal stromal tumors e patients with other ad-vanced leiomyosarcomas"). Os resultados de tratamento permaneceram i-gualmente não impressivos com outros regimes de quimioterapia. Uma li-nhagem com quimiorresistência clínica, expressão de P-glicoproteína e pro-teína de resistência a múltiplos fármacos MRP1 que associada com resis-tência a múltiplos fármacos (MDR) são mais pronunciadas em GISTs malig-nos quando comparados com leiomiossarcomas.

A despeito de numerosas opções de tratamento para pacientesde doença proliferativa, neste contexto permanece uma necessidade de a-gentes antiproliferativos eficazes e seguros e uma necessidade para seu usopreferencial em terapia de combinação.

Atualmente demonstrou-se surpreendentemente que GIST podeser bem-sucedidamente tratado com derivados de pirimidilaminobenzamidaou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, sozinhos ou em combinaçãocom Imatinib.Sumário da Invenção

Atualmente descobriu-se que uma combinação compreendendo(a) pelo menos um composto de pirimidilaminobenzamida e (b) imatinib, porexemplo, como definido abaixo, tem um efeito benéfico em doenças prolife-rativas, por exemplo, tumores, e mais especialmente GIST.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de pirimidi-laminobenzamida de Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em queRi representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquilainferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, ou fenil-alquila inferior;

R2 representa hidrogênio, alquila inferior, substituído opcional-mente por um ou mais radicais idênticos ou diferentes mais R3, cicloalquila,benzcicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono-ou bicíclico compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio deanel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujogrupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos;e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferi-or, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, amino, aminomono- ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo de arila, ou umgrupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou trêsátomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou umátomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mo-no- ou polissubstituídos;

ou em que Ri e R2 juntamente representam alquileno com quatro, cinco ouseis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstituído por alquilainferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, aminomono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquilenocom quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um oxigênio etrês ou quatro átomos de carbono; ou azaalquileno com um nitrogênio e trêsou quatro átomos de carbono em que o nitrogênio não é substituído ou subs-tituído por alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquilainferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, carbamoíla-alquilainferior N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior,carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila;

R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal compostopara a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dedoenças dependentes de cinase.

Os termos gerais anteriormente usados e a seguir preferivelmen-te têm dentro do contexto desta descrição os seguintes significados, a me-nos que de outro modo indicado:

o prefixo "inferior" significa um radical tendo até e incluindo ummáximo de incluindo 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 áto-mos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados comramificação simples ou múltipla.

Onde a forma plural é usada para compostos, sais, e os seme-lhantes, isto é considerado significar também um composto simples, sal, ousimilares.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen-tes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferivelmente na configuração (R)-ou (S). Os compostos podem, desse modo, estar presentes como misturasde isômeros ou como isômeros puros, preferivelmente como enantiômero -diastereômero puros.

A invenção refere-se também a possíveis tautômeros dos com-postos de Fórmula I.

A alquila inferior é preferivelmente alquila com de e incluindo 1até e incluindo 7 incluindo, preferivelmente de e incluindo 1 a e incluindo 4, eé linear ou ramificada; preferivelmente, alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropi-la, etila ou metila. Preferivelmente alquila inferior é metila, propila ou terc-butila.

A acila inferior é preferivelmente formila ou alquilcarbonila inferi-or, em particular acetila.

Um grupo arila é um radical aromático que é ligado à moléculapor meio de uma ligação localizada em um átomo de carbono do anel aro-mático do radical. Em uma modalidade preferida, arila é um radical aromáti-co tendo 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, tetraidro-naftila, fluorenila ou fenantrenila, e é não substituído ou substituído por umou mais, preferivelmente até três, especialmente um ou dois substituintes,especialmente selecionados de amino, amino mono- ou dissubstituído, halo-gênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquinilainferior, fenila, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi,carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ouΝ,Ν-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio infe-rior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinila inferior,fenilsulfinila, fenil-inferior alquilsulfinila, alquilfenilsulfinila inferior, alquilsulfo-nila inferior, fenilsulfonila, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila infe-rior, halogênio- alquilmercapto inferior, halogênio- alquilsulfonila inferior, talcomo especialmente trifluorometanossulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), hete-rociclila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclico e dióxi de alquileno inferiorligados a átomos de C adjacentes do anel, tal como dióxi de metileno. A arilaé mais preferivelmente fenil, naftila ou tetraidronaftila, que em cada caso énão substituído ou independentemente substituído por um ou dois substituin-tes selecionados do grupo compreendendo halogênio, especialmente flúor,cloro, ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior, por exemplo,por metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila, ou porfenila; dióxi de alquileno inferior ligado a dois átomos de C adjacentes, porexemplo, metilenodióxi, alquila inferior, por exemplo, metila ou propila; halo-gênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila; hidróxi-alquila inferior, porexemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila; por alcóxi inferior-alquila inferi-or; por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcoxicarbonila inferior-alquilainferior, por exemplo, metoxicarbonilmetila; inferior alquinila inferior, tal como1-propinila; esterificado carbóxi, especialmente alcoxicarbonila inferior, porexemplo, metoxicarbonila, carbonila de n-propóxi ou carbonila de iso-propóxi; carbamoíla N-mono-substituída, em particular carbamoíla monos-substituída por alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou iso-propila;amino; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; di-inferior alquilamino,por exemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquileno-amino inferior, por e-xemplo, pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno-amino inferior, por exemplo,morfolino, azaalquileno-amino inferior, por exemplo, piperazino, acilamino,por exemplo, acetilamino ou benzoilamino; alquilssulfonila inferior, por e-xemplo, metilsulfonila; sulfamoíla; ou fenilsulfonila.

Um grupo cicloalquila é preferivelmente ciclopropila, ciclopentila,cicloexila ou cicloeptila, e pode ser não substituído ou substituído por um oumais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupo defini-dos acima como substituintes para arila, mais preferivelmente por alquilainferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi, etambém por oxo ou fundido a um anel de benzo, tal como em benzciclopenti-Ia ou benzcicloexila.

Alquila substituída é alquila como por último definido, especial-mente alquila inferior, preferivelmente metila; onde um ou mais, especial-mente até três, substituintes podem estar presentes, primeiramente do gruposelecionado de halogênio, especialmente flúor, amino, N- alquilamino inferi-or, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi,alcoxicarbonila inferior, e fenil-alcoxicarbonila inferior. Trifluorometila é espe-cialmente preferida.

Amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substituí-do por um ou dois radicais selecionados independentemente de um outro dealquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2-hidroxietila;alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metóxi etila; fenil-alquila inferior, talcomo benzila ou 2-feniletila; alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla;benzoíla substituída, em que o radical de fenila é especialmente substituídopor um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados denitro, amino, halogênio, N- alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior,hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoí-la; e fenil-alcoxicarbonila inferior, em que o radical de fenila é não substituídoou especialmente substituído por um ou mais, preferivelmente um ou dois,substituintes selecionados de nitro, amino, halogênio, N- alquilamino inferior,Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíla inferior, e carbamoíla; e é preferivelmente N- alquilamino inferior,tal como N-metilamino, hidróxi- alquilamino inferior, tal como 2-hidroxi-etilamino ou 2-hidroxipropila, alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metóxietila, fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino, Ν,Ν-dialquilamino infe-rior, N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilfenilamino inferi-or, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte selecio-nado do grupo compreendendo benzoilamino e fenil-alcoxicarbonilamino in-ferior, em que o radical de fenila em cada caso não é substituído ou especi-almente substituído por nitro ou amino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxi-carbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou aminocarbonilamino. Oamino dissubstituído é também alquileno inferior-amino, por exemplo, pirroli-dino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo,morfolino, ou azaalquileno inferior-amino, por exemplo, piperazino ou pipera-zino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.

Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi-almente flúor, cloro, ou bromo.

O hidróxi eterificado é especialmente C8-C2oalquilóxi, tal como n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, outerc-butilóxi, fenil-alcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogênio-alcóxiinferior, tal como trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, ou alcóxi inferior que é substituído por heteroarila mono- oubicíclica compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmentealcóxi inferior que é substituído por imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila,pirrolila, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoqui-nolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

Hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenil-inferioralcoxicarbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.

Carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, talcomo terc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicar-bonila, fenil-alcoxicarbonila inferior, ou feniloxicarbonila.

Alcanoíla é primeiramente alquilcarbonila, especialmente alcano-fia inferior, por exemplo, acetila.

Carbamoíla N-Mono- ou Ν,Ν-dissubstituída é especialmentesubstituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dealquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alquileno infe-rior, oxa- alquileno inferior ou aza- alquileno inferior opcionalmente substituí-do no átomo de nitrogênio terminal.

Um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero,um, dois ou três átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigê-nio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso não sãosubstituídos ou mono- ou polissubstituídos, refere-se a uma porção heterocí-clica que é insaturada no anel ligando o radical ao resto da molécula naFórmula I e é preferivelmente um anel, onde no anel de ligação, porém, op-cionalmente também em qualquer anel anelado, pelo menos um átomo decarbono é substituído por um heteroátomo selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel de ligação preferivelmentetem 5 a 12, mais preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel; e que podem sernão substituídos ou substituídos por um ou mais, especialmente um ou dois,substituintes selecionados do grupo definidos acima como substituintes paraarila, mais preferivelmente por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior,tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. Preferivelmente o grupo heteroarila mo-no- ou bicíclico é selecionado de 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimida-zolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,4H-quinolizinila, isoquinolina, quinolina, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila,quinazolinila, quinolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindoli-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila,benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferivelmente o grupo heteroarilamono- ou bicíclico é selecionado do grupo consistindo em pirrolila, imidazoli-Ia, tal como 1H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila,indazolila, especialmente 5-indazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, es-pecialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila,indolila, especialmente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila, e furani-Ia. Em uma modalidade preferida da invenção o radical de piridila é substitu-ído por hidróxi na posição orto para o átomo de nitrogênio e, portanto, existepelo menos parcialmente na forma do tautômero correspondente que é piri-din-(1H)2-ona. Em outra modalidade preferida, o radical de pirimidinila ésubstituído por hidróxi tanto na posição 2 quanto na 4 e, portanto, existe emdiversas formas tautoméricas, por exemplo, como pirimidina-(1H, 3H)2,4-diona.

Heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de cinco,seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionados do grupocompreendendo nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode ser insaturado ouinteriramente ou parcialmente saturado, e é não substituído ou substituídoespecialmente por alquila inferior, tal como metila, fenil-alquila inferior, talcomo benzila, oxo, ou heteroarila, tal como 2-piperazinila; heterociclila éespecialmente 2- ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquil inferior-4-piperidinila, N-alquil inferior-piperazinila,morfolinila, por exemplo, 2- ou 3-morfolinila, 2-oxo-1 H-azepin-3-ila, 2-tetraidrofuranila, ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de Fórmula I.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, dos compostosde Fórmula I, com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os saisfarmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, porexemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ouácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidoscarboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acéti-co, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico,ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico,ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico,ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexano-carboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido ftalático, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 2-naftalenossufônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3-ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácidododecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido as-córbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e-xemplo, sais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcali ou metalalcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio,ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais comomonoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, oubases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N1N1-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentesna mesma molécula, um composto de Fórmula I pode também formar saisinternos.

Para propósitos de isolação ou purificação é também possívelusar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percola-tos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicáveis na forma de preparaçõesfarmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.

Em vista da relação íntima entre os novos compostos na formade seus sais, incluindo aqueles podem ser usados como intermediários, porexemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer re-ferência aos compostos livres anteriormente e a seguir deve ser entendidocomo referindo-se também aos sais correspondentes, como apropriados econvenientes.

Os compostos dentro do escopo de Fórmula (I) e o processopara sua fabricação são descritos em WO 04/005281 publicado em 15 dejaneiro de 2004 que é pelo presente incorporado no presente Pedido porreferência. Um composto preferido é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil] benza-mida, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, da Fórmula (II):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Combinações da presente invenção incluem o composto 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il^benzamida (Imatinib que é vendido sob o mesmo nome Gleevec®) é daFórmula (III):

<formula>formula see original document page 12</formula>

A preparação de composto (III) e o uso deste, especialmentecomo um agente antitumor, são descritos no Exemplo 21 do Pedido de Pa-tente Européia EP-A-O 564 409, que foi publicado em 6 de outubro 1993, eem pedidos equivalentes e patentes em numerosos outros países, por e-xemplo, na Patente U.S. 5,521,184 e na Patente Japonesa 2706682.

O sal de adição de ácido monometanossulfônico de Composto(III) e uma forma preferida de cristal são descritos no Pedido de Patente PCTW099/03854 publicado em 28 de Janeiro de 1999.

São igualmente compreendidos os sais farmaceuticamente acei-táveis destes, os tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros e racematoscorrespondentes, bem como as modificações de cristal correspondentes doscompostos acima descritos onde presentes, por exemplo, solvatos, hidratose polimorfos, que são descritos a esse respeito. Os compostos usados comoingredientes ativos nas combinações da invenção podem ser preparados eadministrados como descrito nos documentos citados, respectivamente.Também dentro do escopo desta invenção está a combinação de mais doque dois ingredientes ativos separados como estabelecido acima, isto é,uma combinação farmacêutica dentro do escopo desta invenção pode inclu-ir-se três ingredientes ativos ou mais.

De acordo com as descobertas particulares da presente inven-ção, é fornecido

1. Uma combinação farmacêutica compreendendo:

a) um composto de pirimidilaminobenzamida de Fórmula (I); e

b) imatinib de Fórmula (III).

2. Um método para tratar ou prevenir doenças proliferativa emum indivíduo em necessidade disto, compreendendo a co-administração aoreferido indivíduo, por exemplo, simultaneamente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de pirimidilaminoben-zamida de Fórmula (I) e imatinib de Fórmula (III), por exemplo, como acimadescrito.

Exemplos de doenças proliferativas incluem por exemplo, tumo-res, GIST é o mais especialmente preferido.

3. Uma combinação farmacêutica como definida sob 1) acima,por exemplo, para uso em um método como definido sob 2) acima.

4. Uma combinação farmacêutica como definida sob 1) acimapara uso na preparação de um medicamento para uso em um método comodefinido sob 2) acima.

5. Uma combinação farmacêutica compreendendo:

a) preferivelmente, um composto de Fórmula (II); e

b) imatinib de Fórmula (III).

6. Um método para tratar ou prevenir doença proliferativa em umindivíduo em necessidade disto, compreendendo co-administração ao referi-do indivíduo, por exemplo, simultaneamente ou em seqüência, de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e imatinib deFórmula (III), por exemplo, como descrito acima.

7. Uma combinação farmacêutica como definida sob 5) acima,por exemplo, para uso em um método como definido sob 6) acima.

8. A combinação farmacêutica como definida sob 5) acima parauso na preparação de um medicamento para uso em um método como defi-nido sob 7) acima.

A utilidade da combinação da invenção em um método comoanteriormente especificado, pode ser demonstrada em métodos de teste emanimal bem como na clínica, por exemplo, de acordo com os a seguir descritos.

A. Tratamento combinado

Estudos clínicos adequados são, por exemplo, Estudos de rótuloaberto, escalonamento de doses em pacientes com doenças proliferativas,especialmente GIST. Tais estudos comprovam em particular, o sinergismodos ingredientes ativos da combinação da invenção. Os efeitos benéficos emGIST podem ser determinados diretamente através dos resultados destesestudos que são conhecidos como tais para uma pessoa versada na técnicaTais estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos deuma monoterapia usando-se os ingredientes ativos e uma combinação dainvenção. Preferivelmente, a dose de agente (a), por exemplo, composto (I)ou preferivelmente composto (II), é escalonada até a Dosagem Máxima To-lerada ser alcançada, e o agente (b) é administrado como uma dose fixada.Alternativamente, o agente (a) é administrado em uma dose fixada e a dosedo agente (b) é escalonada. Cada paciente recebe doses do agente (a) dia-riamente ou intermitente. A eficácia do tratamento pode ser determinada emtais estudos, por exemplo, após 12, 18 ou 24 semanas por avaliação de sin-tomas marcada a cada 6 semanas.

A administração de uma combinação farmacêutica da invençãonão resulta apenas em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuti-co sinérgico, por exemplo, como considerados aliviar, retardar a progressãoou inibir os sintomas, porém, também em outros efeitos benéficos surpreen-dentes, por exemplo, alguns efeitos colaterais, uma qualidade melhorada devida ou uma morbidez diminuída, comparados quanto uma monoterapia apli-cando-se apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ativos usados nacombinação da invenção.

Um outro benefício é que doses menores dos ingredientes ativosda combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, que as dosa-gem necessitam não apenas freqüentemente ser menores, porém, são tam-bém freqüentemente menos aplicadas, que podem diminuir a incidência ougravidade dos efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos e re-querimentos dos pacientes a serem tratados.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares como utilizados aqui destinam-se abranger administração dos a-gentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e destinam-seincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.

É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade de uma combinação da invenção,que é conjuntamente terapeuticamente eficaz no alvejamento ou prevençãode doenças proliferativas, especialmente GIST. Nesta composição, o agente(a) e o agente (b) podem ser administrados juntamente, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duasformas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária podetambém ser uma combinação fixada.

As composições farmacêuticas para administração separada deagente (a) e agente (b) ou para a administração em uma combinação fixada,isto é, uma composição galênica simples compreendendo pelo menos doisparceiros de combinação (a) e (b), de acordo com a invenção podem serpreparadas de uma maneira conhecidas per se e são aquelas adequadaspara administração entérica, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos(animais de sangüe quente), incluindo seres humanos, compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combina-ção farmacologicamente ativa sozinho, por exemplo, como indicado acima,ou em combinação com um ou mais diluentes ou portadores farmaceutica-mente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou pa-renteral.

As composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo,de cerca de 0,1 % a cerca de 99,9%, preferivelmente de cerca de 1 % a cer-ca de 60 %, do(s) ingrediente(s) ativo(s). As preparações farmacêuticas paraa terapia de combinação para administração entérica ou parenteral são, porexemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidosrevestidos por açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ampolas.Se não indicado de outro modo, estas são preparadas de uma maneira co-nhecidas per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mis-tura, granulação, revestimento por açúcar, dissolução ou liofilização. Seráapreciado que o conteúdo unitário de um parceiro de combinação contidoem uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita sozinhoconstituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessáriapode ser alcançado por administração de uma pluraridade de unidades dedosagem.

Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadaum dos parceiros de combinação da combinação da invenção pode ser ad-ministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e oscomponentes podem ser administrados separadamente ou como uma com-binação fixada. Por exemplo, o método de prevenir ou tratar doenças prolife-rativas de acordo com a invenção pode compreender (i) administração doprimeiro agente (a) em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável e (ii)administração de um agente (b) em forma livre ou sal farmaceuticamenteaceitável, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, emconjuntamente quantidades terapeuticamente eficazes, preferivelmente emquantidades sinergicamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias ouintermitentes correspondentes às quantidades descritas aqui. Os parceirosde combinação individuais da combinação da invenção pode ser administra-do separadamente em diferentes tempos durante o curso da terapia ou si-multaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, otermo administrando também abrange o uso de um pró-fármaco de um par-ceiro de combinação que converte in vivo ao parceiro de combinação comotal. A presente invenção, portanto, deve ser entendida como abrangendotodos tais regimes de tratamento simultâneos ou alternativos e o termo "ad-ministrar" deve ser desse modo interpretado.

A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinaçãoempregados na combinação da invenção pode variar dependendo do com-posto ou composição farmacêutica particular empregado, o modo de admi-nistração, a condição que está sendo tratada, a gravidade da condição queestá sendo tratada. Desse modo, o regime de dosagem da combinação dainvenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo arotina de administração e a função renal ou hepática do paciente. Um clínicoou médico de experiência ordinária na técnica pode facilmente determinar eprescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos simples requeridospara aliviar, retardar, ou deter o progresso da condição. A precisão ideal naobtenção da concentração dos ingredientes ativos dentro de uma faixa queproduz a eficácia sem toxicidade requer um regime com base nos cinéticosda disponibilidade dos ingredientes ativos para sítios alvos.

Dosagens diárias para agente (a) ou (b) ou variará, certamente,dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, o composto esco-lhido, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado.

Preferivelmente o composto de Fórmula (I), agente (a) é admi-nistrado oralmente, preferivelmente em uma dosagem diária de 1 -300 mg/kgde peso corporal ou, para a maioria dos primatas maiores, uma dosagemdiária de 50-5000, preferivelmente 500-3000 mg. Uma dosagem oral diáriapreferida é de 1-75 mg/kg de peso corporal ou, para a maioria dos primatasmaiores, uma dosagem diária de 10-2000 mg, administrado como doses úni-cas ou dividido em doses múltiplas, tal como dosagem de duas vezes diárias.

O agente (b) pode ser administrado a um ser humano em umafaixa de dosagem diária de 0,5 a 1000 mg. Formas de dosagem unitária a-dequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 0,1 a500 mg de ingrediente ativo, juntamente com um ou mais diluentes ou porta-dores farmaceuticamente aceitáveis deste.Em geral, entretanto, resultados satisfatórios são obtidos na ad-ministração de agente (b) em taxas de dosagem diária da ordem de aproxi-madamente 0,03 a 5 mg/kg por dia, particularmente 0,1 a 5 mg/kg por dia,por exemplo, 0,1 a 2,5 mg/kg por dia, como uma dose única ou em dosesdivididas. Agente (a) e agente (b) podem ser administrados por qualquer ro-tina convencional, em particular entericamente, por exemplo, oralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, soluções de drinque ou paren-teralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis,juntamente como um ou mais diluentes ou portadores farmaceuticamenteaceitáveis destes.

A administração de uma combinação farmacêutica da invençãonão resulta apenas em um efeitos benéficos, por exemplo, um efeito tera-pêutico sinérgico, por exemplo, considera inibir a proliferação desreguladade, ou diminuir a velocidade do desenvolvimento de tumores, porém, tam-bém em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo, menos efei-tos colaterais, uma qualidade melhorada de vida ou uma morbidez diminuí-da, comparada a uma monoterapia aplicando-se apenas um dos ingredien-tes farmaceuticamente ativos usados na combinação da invenção.

Um outro benefício é que doses menores dos ingredientes ativosda combinação da invenção podem ser usadas, por exemplo, que as dosa-gem necessitam não apenas freqüentemente ser menores, porém, são tam-bém freqüentemente menos aplicadas, ou podem ser usados para diminuir aincidência ou gravidade dos efeitos colaterais. Isto está de acordo com osdesejos e requerimentos dos pacientes a serem tratados.B. Doenças a serem tratadas

O termo "doença proliferativa" inclui, porém, não está restrito atumores, psoríase, restenose, esclerodermite e fibrose.

O termo malignidade hematológica, refere-se em particular àleucemias, especialmente aquelas expressando Bcr-Abl, c-Kit ou Flt-3, e in-clui, porém não está limitado à, leucemia mielogenosa crônica e leucemialinfocítica aguda (ALL), especialmente a leucemia linfocítica aguda positivade cromossoma Filadélfia (Ph+ALL) bem como leucemia resistente a STI57I.O termo "uma doença de tumor sólido" especialmente significacâncer ovariano, câncer de mama, câncer do cólon e geralmente o trato gas-trointestinal, câncer do cérvix, câncer de pulmão, por exemplo, câncer depulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não pequena, cân-cer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer da próstata ou sarcomade Kaposi.

As combinações de acordo com a invenção, que inibem as ativi-dades da proteína cinase mencionadas, especialmente proteína tirosina ci-nases acima e abaixo mencionada, podem, portanto, ser usadas no trata-mento de doenças dependentes de proteína cinase. As doenças dependen-tes de proteína cinase são especialmente doenças proliferativas, preferivel-mente tumores benignos ou especialmente malignos (por exemplo, carcino-ma dos rins, fígado, glândulas adrenais, bexiga, mama, estômago, ovários,cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina, ou tiróide, sarcoma, glio-blastomas e numerosos tumores do pescoço e cabeça, bem como Ieucemi-as). Elas são capazes de realizar a regressão de tumores e prevenir a for-mação de metástases de tumor e o desenvolvimento de (também micro)-metástases. Além disso, elas podem ser usadas em hiperproliferação epi-dérmica (por exemplo, psoríase), em hiperplasia de próstata, e no tratamen-to de neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, carcinomamamário. É também possível usar as combinações da presente invenção notratamento de doenças do sistema imune à medida que diversas ou, especi-almente, proteínas tirosina cinases individuais estão envolvidas; além disso,as combinações da presente invenção podem ser usadas também no trata-mento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde a transmis-são sinal por pelo menos uma proteína tirosina cinase, especialmente sele-cionada daquela especificamente mencionada, está envolvida.

Na leucemia mielogenosa crônica (CML)1 uma translocaçãocromossômica reciprocamente balanceada em células tronco hematopoiéti-cas (HSCs) produz o gene híbrido BCR-ABL. O último codifica a proteína defusão de Bcr-Abl oncogênica. Ao passo que ABL codifica uma proteína tiro-sina cinase estreitamente regulada, que desempenha um papel fundamentalem regular apoptose, aderência e proliferação celular, o gene de fusão deBCR-ABL codifica-se como cinase constitutivamente ativada, que transformaHSCs para produzir um fenótipo exibindo proliferação clonal desregulada,capacidade reduzida de aderir ao estroma da medula óssea e de reduzir aresposta apoptótica a estímulos mutagênicos, que o possibilita acumularprogressivamente mais transformações malignas. Os granulócitos resultan-tes não desenvolvem-se em linfócitos maduros e são liberados na circula-ção, induzindo a uma deficiência nas células maduras e suscetibilidade au-mentada à infecção. Os inibidores competitivos de ATP de Bcr-Abl foramdescritos prevenirem a cinase de ativação de trilhas mitogênicas e antiapop-tóticas (por exemplo, P-3 cinase e STAT5), induzindo à morte das células defenótipo de BCR-ABL e desse modo fornecendo uma terapia eficaz contraCML. As combinações da presente invenção são desse modo especialmenteapropriadas para a terapia de doenças relacionadas com sua superexpres-são, especialmente leucemias, tal como leucemias, por exemplo, CML ou ALL.

As combinações da presente invenção primeiramente inibem odesenvolvimento de vasos sangüíneos e são desse modo, por exemplo, efi-cazes contra diversas doenças associadas como angiogênese desregulada,especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especial-mente retinopatias, tal como retinopatia diabética ou degeneração macularrelacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, tal como hemangio-ma, distúrbios proliferativos de célula mesangial, tal como doenças renaiscrônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, nefrosclerose malig-na, síndromes de microangiopatia trombótica ou rejeição a transplante, ouespecialmente doença renal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especi-almente glomerulonefrite mesangioproliferativo, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenosearterial, doenças auto-imunes, diabetes, endometriose, asma crônica, e es-pecialmente doenças neoplásicas (tumores sólidos, porém também leucemi-as e outras malignidades hematológicas), tal como especialmente câncer demama, câncer do cólon, câncer de pulmão (especialmente câncer de pulmãode célula pequena), câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi. Combinaçõesda presente invenção inibem o crescimento de tumores e são especialmenteadequadas para prevenir a dispersão metastática de tumores e o crescimen-to de micrometástases.

A invenção refere-se a um método de tratar mieloma, especial-mente mieloma que é resistente à quimioterapia convencional. O termo "mie-loma" como aqui usado refere-se a um tumor composto de células do tiponormalmente encontrado na medula óssea. O termo "mieloma múltiplo" co-mo aqui usado significa um neoplasma maligno disseminado de células deplasma que é caracterizado por múltiplos focos de tumor da medula óssea esecreção de um componente M (um fragmento de imunoglobulina monoclo-nal), associado com lesões osteolíticas difundidas que resultam em dor ós-sea, fraturas patológicas, hipercalcemia e anemia normocítica normocrômi-ca. Mieloma múltiplo é incurável pelo uso de quimioterapias convencionais ede alta dose. A invenção refere-se a um método de tratar mieloma, especi-almente mieloma que é resistente à quimioterapia convencional.

Exemplo

Ativação de mutações em receptor alfa de fator de crescimentoderivado de plaqueta (PDGFRA) foram reportadas em um subgrupo de paci-entes de tumor estromal gastrointestinal (GIST) que não expressam receptorde fator de célula tronco mutante, c-KIT. A sensibilidade de GIST positivo dePDGFRA mutante ao imatinib depende da localização da mutação de PDG-FRA: por exemplo, a mutação de domínio de justamembrana V561D, é maissensível ao imatinib do que a mutação do domínio de D842V cinase. Nesteexemplo, os efeitos de Composto (II) e imatinib [Composto (III)] sobre doismutantes de PDGFRA relacionado ao GIST, V561D e D842V, que possuisensibilidade diferencial ao imatinib, são investigados.

Linhagens celulares e cultura celular: Construções de cDNA dePDGFRA de D842V, V561D e tipo amplo (peso) clonado em pcDNA3.1 (ob-tido de M.C. Heinrich, Oregon Health & Science University Câncer Institute,Portland, OR) são estavelmente transfectadas em células Ba/F3 por eletro-poração, e células são selecionadas quanto à resistência à neomicina ecrescimento independente de IL3. Todas as células são cultivadas na pre-sença de 5% CO2 a 37°C, em uma concentração de 5X105 células/mL, emmeio RPMI 1640 cellgro (Mediatech, Inc. Herndon, VA), suplementado comosoro de bezerro fetal a 10% (FCS; Harlan Bioproducts, Indianapolis, IN), 1%de glutamina, e penicilina/estreptomicina. As células Ba/F3 parenterais oucélulas wt-PDGFRA-Ba/F3 são cultivadas como meio condicionado por WE-Hl a 15% como uma fonte de IL-3. Todas as células transfectadas são culti-vadas em meios suplementados com 1 mg/mL de G418.

Anticorpos e Immunoblotting: Anti p-Tyr (clone 4G10, UpstateBiotechnology, NY) é usado a 1:1000 para immunoblotting. Anticorpo dePDGFRA (C-20, Santa Cruz Biotechnology, CA) é usado a 1:200 para im-munoblotting. Preparação de Iise de proteína e immunoblotting são realiza-dos como previamente descrito. Weisberg e outro, Câncer Cell 2002;1: 433-443.

Estudos de proliferação: o ensaio de exclusão de azul tripano foipreviamente descrito (Weisberg e outros, Câncer Cell 2002; 1: 433-443) e éusado para todos os estudos de proliferação celular. O Composto Il e imati-nib são adicionados simultaneamente em relações fixas para ou célulasD842V- ou V561 D-PDGFRA-Ba/F3. As curvas de resposta de dose são ge-radas e índices de combinação são calculados como descrito em Weisberg eoutros, Câncer Cell 2005;7:129-141.

Estudos de camundongo e imageamento in vivo: células D842V-PDGFRA-Ba/F3 são transduzidas como um retrovírus codificando Iuciferasede vaga-lume (MSCV-Luc), e selecionadas como puromicina em uma con-centração de 0,5 pg/mL para gerar a linhagem de célula D842V-PDGFRA-Ba/F3-luciferase (luc+). As células livres de micoplasma e contaminação vi-ral são ressuspensas em Hank's Balanced Salt Solution (HBSS; Mediatech,Inc., VA) antes de administração i.v. aos camundongos. Soluções de Com-posto Il são preparadas dissolvendo-se 200 mg em 1,0 mL de NMP parafornecer uma solução transparente, e são diluídas diariamente antes da ad-ministração como 9,0 mL de PEG300. Camundongos de placebo que rece-beram veículos para o Composto Il são administrados 30-45 minutos de es-paço.

Os camundongos nus NCR machos (5-6 semanas de idade; Ta-conic, NY) são administrados um total de 600.000 células D842V-PDGFRA-Ba/F3-luc+ por injeção na veia do rabo. Os camundongos são imageados ea luminescência corporal total quantificada como previamente descrito(Armstrong e outros, Câncer Cell 2003; 3:173-183). Imageamento de linhade base um dia após inoculação de célula de tumor é usado para estabele-cer coortes de tratamento com carga de tumor. Coortes de camundongossão tratados com administração oral de veículo, 150 mg/kg/dia de CompostoIl (formulado como acima; 6 dias de tratamento total). Imageamento repetidoé realizado em vários intervalos.

Efeitos de combinação de Composto Il e imatinib: D842V-PDGFRA-Ba/F3:

Combinações de Composto Il e imatinib são testados contra cé-lulas D842V-PDGFRA-Ba/F3. De modo geral, efeitos de combinação positi-vos são observados entre o Composto Il mais imatinib. Análise de Calcusyndos efeitos combinados de Composto Il mais imatinib sugere efeitos sinérgi-cos a quase aditivo através de uma faixa de doses (ED25-ED75), como an-tagonismo a ED90 (Tabela I).

Efeitos de Combinação de Composto Il como imatinib: V561D:

Os efeitos de combinação de Composto Il com imatinib são ava-liados contra V561D-PDGFRA-Ba/F3. Geralmente, ambas as combinaçõesinduziram a graus variáveis de antagonismo através de uma faixa de dosesna linhagem de célula V561D-PDGFRA-Ba/F3 (Tabela I).

Tabela I

Indices de Combinação Calculados de Curvas de Resposta de Dose

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Claims (3)

1. Método para tratar tumores estromais gastrointestinais com-preendendo administrar uma combinação de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil] benza-mida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, da Fórmula:<formula>formula see original document page 24</formula>e imatinib para a Fórmula:<formula>formula see original document page 24</formula>e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2.

Uso de uma combinação de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-rnetil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, da Fórmula:<formula>formula see original document page 24</formula>e imatinib para a Fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de ummedicamento para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais.