BRPI0611520A2 - aromatização de gomas de mascar contendo drogas - Google Patents

Abstract

AROMATIZAçãO DE GOMAS DE MASCAR CONTENDO DROGAS. A presente invenção refere-se a uma goma de mascar compreendendo pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa (API) com um núcleo sobre o qual é aplicado pelo menos um revestimento de filme de polímero interior e depois disso sobre o mesmo é aplicado pelo menos um revestimento duro exterior. Uma API preferida é a nicotina. Os agentes aromatizantes podem ser incorporados no núcleo, em pelo menos um revestimento de filme de polímero interior e/ou em pelo menos um revestimento duro extenor. As gomas formadas exibem um efeito de longo prazo dos agentes aromatizantes e resultam na predominância dos agentes aromatizantes dos revestimentos sobre os agentes aromatizantes do núcleo, fornecendo assim (a) prevenção de problemas de incompatibilidade química ou farmacêutica entre uma API no núcleo e o(s) agente(s) aromatizante(s) no(s) revestimento(s) e (b) realizando um maior controle sobre a liberação do API e de excipientes não-ativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AROMATI-ZAÇÃO DE GOMAS DE MASCAR CONTENDO DROGAS ".

CAMPO DA INVENÇÃO.

A presente invenção refere-se ao melhoramento de gomas demascar contendo drogas, especialmente aquelas contendo nicotina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.

A presente invenção é útil para qualquer substância farmaceuti-camente ativa (API)j que possa ser administrada com uma goma de mascar.Uma API preferida é a nicotina. O embasamento seguinte refere-se princi-palmente à nicotina como a API.

A dependência do tabaco e a redução do mesmo são um impor-tante campo. Nos últimos anos, com o reconhecimento dos efeitos perigososdo consumo de tabaco, houve numerosas campanhas e programas das a-gências governamentais e de vários grupos de saúde e outras organizaçõesinteressados em disseminar a informação dos efeitos adversos para a saúdeque resultam do consumo de tabaco. Além disso, e em conseqüência doreconhecimento desses efeitos perigosos, fizeram-se muitos programas diri-gidos às tentativas de redução da incidência do consumo do tabaco.

A nicotina é um composto orgânico e é o principal alcalóide dotabaco. A nicotina é o substância viciante principal no tabaco usado em ci-garros, charutos, rapé e similares. Por ser a nicotina uma droga viciante, en-tretanto, os fumantes caracteristicamente expõem uma tendência forte derecair depois de terem deixado de fumar com sucesso durante algum tempo.A nicotina é a segunda droga mundialmente mais usada, depois da cafeínaproveniente do café e do chá.

O principal problema com o consumo do tabaco são as suas e-normes implicações sobre a saúde. É estimado que as doenças relaciona-das com o fumo causem aproximadamente de 3 a 4 milhões de mortes porano. Segundo os Centros para Controle e Prevenção das Doenças Causa-das pelo Consumo de Cigarros entre Adultos, dos Estados Unidos, 1995,MMWR 1997; 46:1217-1220, aproximadamente 500.000 pessoas nos EUAmorrem cada ano em conseqüência do consumo do tabaco. De fato, oconsumo excessivo de fumo é reconhecido agora como um dos principaisproblemas de saúde em todo o mundo. Essa conseqüência severa do con-sumo de tabaco incitou muitas associações médicas e autoridades da saúdea tomarem ações extremamente fortes contra o uso do tabaco.

Mesmo assim, com o consumo de tabaco hoje sendo reduzidoem muitos países desenvolvidos, é duro visualizar como as sociedades po-derão se livrar da segunda droga mais consumida em todo o mundo.

A coisa mais vantajosa que um grande fumante pode fazer é re-duzir ou preferivelmente até deixar de fumar completamente. A experiênciamostra, entretanto, que a maior parte de fumantes acha isto extremamentedifícil já que, na maioria das vezes, o consumo de tabaco resulta em um dis-túrbio de dependência ou de ansiedade. A WHO tem na sua ClassificaçãoInternacional de Distúrbios um diagnóstico chamado de Dependência do Ta-baco. Outros órgãos como a Associação Psiquiátrica Americana chamam aovício de Dependência da Nicotina. Geralmente é aceito que essa dificuldadeem deixar de fumar seja o resultado do fato daqueles grandes fumantes se-rem dependentes da nicotina. Os fatores dos riscos mais importantes são,entretanto, as substâncias que são formadas durante a combustão do taba-co, tais como monóxido de carbono, os derivados do alcatrão, os aldeídos, eácido cianídrico.

Os efeitos da nicotina devem ser considerados. A administraçãode nicotina pode fornecer satisfação e o método habitual de consegui-la éfumando, por exemplo, um cigarro, um charuto ou um cachimbo. Entretanto,o ato de fumar traz riscos à saúde e é, por isso, desejável formular um modoalternativo para administração da nicotina de um modo prazenteiro que podeser utilizado para facilitar a ação de deixar de fumar e/ou que seja utilizadocomo uma substituição ao ato de fumar.

Quando se fuma um cigarro, a nicotina é rapidamente absorvidapelo sangue do fumante e atinge o cérebro em aproximadamente dez se-gundos depois da inalação. A rápida absorção da nicotina dá ao consumidoruma satisfação rápida ou um aporte imediato. A satisfação, então, permane-ce durante o tempo em que se fuma o cigarro e por um período de tempodepois do mesmo. A natureza venenosa, tóxica, carcinogênica e viciante doato de fumar fomentou esforços para o desenvolvimento de métodos, com-posições e dispositivos, para auxiliarem na interrupção do hábito de fumarcigarros.

A nicotina é um alcalóide venenoso viciante C5H4NC4H7NCH3,derivado da planta do tabaco. A nicotina também é usada como um insetici-da. Aproximadamente 40 miligramas da nicotina são capazes de matar umadulto (índice Merck).

Os produtos de substituição de nicotina são importantes na re-dução do hábito de fumar. Um modo de reduzir o hábito de fumar é fornecera nicotina de uma forma ou modo diferente de fumar e alguns produtos fo-ram desenvolvidos para cumprir essa necessidade. As formulações conten-do nicotina são atualmente os tratamentos dominantes para a dependênciado tabaco.

O êxito em se atingir a redução na incidência do hábito de fumarfoi relativamente pouco utilizado pelos produtos atualmente conhecidos. Oestado presente da técnica envolve tanto abordagens comportamentais co-mo abordagens farmacológicas. Mais de 80% dos fumantes inicialmente dei-xam de fumar depois do uso de alguma aproximação comportamental oufarmacológica. As pessoas que sozinhas tentam reduzir suas freqüências deconsumo geralmente recaem e voltam ao hábito de fumar no seu ritmo anti-go em aproximadamente um ano.

Como uma ajuda para aqueles que são dispostos a deixar defumar existem vários caminhos e formas de produtos para substituição danicotina disponíveis no mercado; tal coma goma de mascar de nicotina. Vá-rios métodos e meios foram descritos para diminuir o desejo de fumar de umindivíduo, compreendendo a etapa de administração da nicotina ou de umderivado da mesma ao indivíduo, tal como descrito, por exemplo, na PatenteU.S. Ns 5.810.018 (spray oral de nicotina), Patente U.S. N5 5.939.100 (mi-croesferas contendo nicotina) e a Patente U.S. N9 4.967.773 (drágeas con-tendo nicotina).

Foram informadas gotas nasais contendo nicotina (Russell et al.,British Medicai Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addic-tion, Vol. 82, p. 983 (1987)). As gotas nasais, entretanto, são difíceis de ad-ministrar e inadequadas para uso no trabalho ou em outras situações públi-cas. Os modos de administrar nicotina por meio da liberação da nicotina porborrifamento diretamente na cavidade nasal são conhecidos através das Pa-tente U.S. Ns 4.579.858; DE 32 41 437; e WO 93/127 64. Pode, entretanto,ocorrer irritação nasal local com o uso continuado de formulações nasaiscontendo nicotina. A dificuldade de administração também resulta da impre-visibilidade da dose da nicotina que está sendo administrada.

Foi informado o uso de implantes de pele para administraçãotransdérmica da nicotina (Rose, em Pharmacologic Treatment of TobaccoDependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Os implantes depele contendo nicotina que estão hoje em ampla utilização podem causarirritação local e a absorção da nicotina é lenta e afetada pelo fluxo de san-gue cutâneo.

Também são conhecidos os dispositivos de inalação que se as-semelham a um cigarro e que produzem um aporte de vapores de nicotinatal como sugerido pela Patente U.S. N9 5.167.242. No entanto, tais meios emétodos se posicionam em relação ao problema do ponto de vista do vícioda nicotina.

A goma de mascar de nicotina é uma abordagem importante.Uma das abordagens mais bem-sucedidas até agora na redução da incidên-cia do ato de fumar recai sobre a goma de mascar contendo nicotina que éprojetada para reduzir sintomas da abstenção do fumo. A taxa de êxito in-formada é de aproximadamente duas vezes aquela mostrada pelo placebo.

Várias abordagens foram discutidas para a redução e/ou a ces-sação do ato de fumar. Um produto bem-sucedido que é usado como umsubstituto do fumo e/ou como um auxílio para parar de fumar e que é a basede nicotina é a goma de mascar Nicorette®. Este produto foi uma das primei-ras formas de substituição da nicotina que foi aprovado pela Administraçãode Drogas e Alimentos (FDA) dos Estados Unidos e ainda é um dos produ-tos para substituição da nicotina mais utilizado. A goma de mascar de Nico-rette® tem estado no mercado em muitos países durante vários anos. Nessagoma de mascar, a nicotina está presente na forma de um complexo comuma resina troca-íons catiônica insolúvel (polacrilex) dispersa em uma baseda goma. A nicotina é lentamente liberada da goma devido à mastigação eatingirá níveis plasmáticos semelhantes aqueles de quando se fuma um ci-garro depois de aproximadamente 30 minutos dependendo da técnica damastigação, isto é, se lentamente ou se ativamente. As patentes relaciona-das a este produto são, por exemplo, as Patentes U.S. Nes 3.877.468;3.901.248 e 3.845.217.

O documento WO 98/23165 descreve uma goma de mascar emque a nicotina pode estar no revestimento. Este conceito pode fornecer umarápida liberação da nicotina da cobertura da goma de mascar, mas não umaabsorção bucal suficientemente rápida da nicotina. A fração da nicotina libe-rada que não é imediatamente absorvida será conduzida para o trato gastro-intestinal (GI) pela saliva, causando assim soluços e outros efeitos colateraissobre o Gl. Uma vez absorvida pela rota Gl, a nicotina engolida deverá pas-sar primeiro pelo metabolismo.

O documento WO 00/13662 descreve uma goma de mascar pa-ra administração sistemática, oral de um composto ativo pela qual o ditocomposto ativo é administrado por meio de uma composição de goma demascar em um modo bifásico. A liberação bifásica é obtida pela própria ma-triz da goma, não de qualquer revestimento.

O documento WO 00/19977 descreve uma goma de mascarsubstancialmente livre de umidade e possivelmente revestida para a Iibera-ção de um composto ativo. O revestimento que possivelmente existe não édescrito como sendo tamponado.

A Patente U.S. Ne 5.433.960, depositada pela William Wrigley JrCompany1 descreve uma goma de mascar em forma de bastão que é reco-berta com um filme comestível, compreendendo pelo menos um agente ativoda goma de mascar tal como um adoçante, um aromatizante, um suavizante,um agente desagregante, um ativador de sabor, um antioxidante e/ou umcorante. O revestimento pode compreender uma primeira camada como umfilme comestível e uma segunda camada compreendendo, por exemplo, ce-ra, gordura, óleo e/ou um derivado lipídico. Não é descrito se a goma demascar em forma de bastão com o seu revestimento pode compreenderqualquer outra droga além do dito agente ativo da goma de mascar.

O documento WO 02/102357, depositado pela Pharmacia AB,descreve um produto de goma de mascar contendo nicotina e compreen-dendo pelo menos um revestimento, sendo tal revestimento tamponado.

A Patente U.S. Ne 5.135.761, depositada pela Wrigley Company,descreve uma goma de mascar revestida compreendendo um centro, umrevestimento de emulsificante que recobre o centro, e um revestimento duroque recobre o revestimento de emulsificante. O revestimento de emulsifican-te não contém um polímero.

A Patente Européia EP 302024A, depositada pela Warner-Lambert, descreve uma goma de mascar compreendendo uma primeira por-ção contendo um adoçante derivado do ácido L-aspártico, uma segundaporção contendo pelo menos um agente aromatizante, e um filme protetorformando uma barreira entre a primeira e a segunda porções.

A Patente U.S. Ns 4.828.845, depositada pela Warner-Lambert,descreve um processo para a produção de uma goma de mascar revestida,pelo qual são aplicadas pelo menos três soluções de revestimento uma apósa outra a partir do borrifamento de um núcleo da goma de mascar.

A Patente ZA 8702849, depositada pela Warner-Lambert, des-creve uma goma de mascar com um núcleo e pelo menos duas soluções derevestimento, ambas as soluções compreendendo o sorbitol e agentes for-madores de filme, tal como a hidroxipropil metilcelulose ("HPMC").

A Patente U.S. Nq 4.933.190, depositada pela Warner-Lambert,descreve uma goma de mascar capaz de liberar quantidades aumentadasde adoçante, que possui um primeiro revestimento interior compreendendo oacetato polivinílico e um segundo revestimento exterior compreendendo umpolímero hidrofílico.

Nenhuma das referências acima mencionadas descreve qual-quer solução para os problemas combinados de se obter um efeito de longaduração dos agentes aromatizantes, do predomínio dos agentes aromatizan-tes nos revestimentos sobre o(s) agente(s) aromatizante(s) no núcleo, evi-tando problemas de incompatibilidade química ou farmacêutica entre umadroga no núcleo e o(s) agente(s) aromatizante(s) nos revestimentos e/ouaumentando o controle sobre a liberação da droga.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO.

A presente invenção refere-se a gomas de mascar contendodrogas, compreendendo um núcleo de goma por cima do qual é aplicadopelo menos um revestimento de filme de polímero interior e sobre o qual éaplicado pelo menos um revestimento duro exterior por cima do revestimentode filme de polímero interior. Os agentes aromatizantes podem ser incorpo-rados ao núcleo, em pelo menos um revestimento de filme de polímero inte-rior e/ou em pelo menos um revestimento duro exterior. Uma droga preferidaé a nicotina. As vantagens de acordo com a presente invenção incluem oefeito de longa duração do(s) agente(s) aromatizante(s), a predominânciado(s) agente(s) aromatizante(s) nos revestimentos sobre o(s) agente(s) aro-matizante(s) no núcleo, a prevenção de problemas de incompatibilidadequímica ou farmacêutica entre uma droga no núcleo e o(s) agente(s) aroma-tizante(s) no(s) revestimento(s), e o controle aumentado sobre a liberação dadroga e sobre os excipientes não-ativos.

A presente invenção também fornece, na forma de determina-das modalidades, produtos novos e melhorados tais como uma goma demascar revestida contendo uma substância farmaceuticamente ativa (API) efornece a obtenção de um efeito de longo prazo do(s) agente(s) aromatizan-te(s), a predominância de agentes aromatizantes no(s) revestimento(s) sobreo(s) agente(s) aromatizante(s) no núcleo, a prevenção de problemas de in-compatibilidade química ou farmacêutica entre uma API no núcleo e o(s)agente(s) aromatizante(s) no(s) revestimento(s), e/ou aumento de controlesobre a liberação da droga.

Uma API preferida é a nicotina em qualquer forma.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO.

Com referência à presente invenção, o termo "goma de mascar"significa todos os produtos derivados de uma goma mastigável. O termo "A-Pl" pretende significar o substância farmaceuticamente ativa. O termo "nico-tina" pretende significar a nicotina em qualquer forma, seja ela uma formaem base livre, um sal, um complexo ou qualquer outra forma.

Para gomas de mascar aromatizadas contendo uma API, a pre-sente invenção fornece uma solução para o problema combinado de se ob-ter um efeito de longo prazo dos agentes aromatizantes, mantendo a predo-minância de agentes aromatizantes dos revestimentos sobre os agentes a-romatizantes do núcleo, evitando problemas de incompatibilidade química oufarmacêutica entre uma API no núcleo e o(s) agente(s) aromatizante(s) dosrevestimentos, e/ou aumentando o controle da liberação da droga. As técni-cas conhecidas de aromatização de gomas de mascar implicam em que osagentes aromatizantes sejam acrescentados a um núcleo de goma e opcio-nalmente a um revestimento duro do núcleo. De qualquer modo, tal aromati-zação não resolve o problema precedente.

De acordo com a presente invenção o dito problema combinadoé resolvido fornecendo um núcleo da goma de mascar com pelo menos umrevestimento de filme de polímero interior e pelo menos um revestimentoduro exterior, pelo qual o(s) agente(s) aromatizante(s) é acrescentado a pelomenos o revestimento de filme de polímero interior. A API pode estar no nú-cleo e/ou em um ou vários dos revestimentos. Para uma goma de mascarcontendo nicotina, a nicotina está preferivelmente no núcleo e em pelo me-nos um revestimento de filme de polímero interior para fornecer a liberaçãode nicotina rápida do filme e lançamento de nicotina lento do núcleo. Parauma goma de mascar que contenha o dextrometorfano, tal composto deveráestar preferivelmente somente em pelo menos um revestimento do filme dopolímero interior para evitar o aprisionamento do dextrometorfano no núcleoe para fornecer uma rápida liberação a partir do filme.

A API pode ser qualquer API adequada para ser liberada a partirde uma goma de mascar. A API mais preferida é a nicotina. Outras API1Sadequadas são preferivelmente selecionadas entre os compostos listadosabaixo.Os agentes ativos para branqueamento dental também podemser adicionados a um ou ambos os revestimentos de acordo com a presenteinvenção. Os agentes ativos de branqueamento adequados são seleciona-dos do grupo consistindo em oxalatos, peróxidos, cloretos metálicos, perfluo-ratos, percarbonatos, peroxiácidos, e misturas dos mesmos. Os compostosde peróxido adequados incluem o peróxido de hidrogênio, o peróxido de cál-cio, o peróxido de sódio, peróxido de carbamida, peróxido de uréia, percar-bonato de sódio e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o peróxido é o pe-róxido de hidrogênio. Os cloretos metálicos adequados incluem o cloreto decálcio, cloreto de bário, cloreto de magnésio, cloreto de lítio, cloreto de sódioe cloreto de potássio. Agentes ativos de branqueamento adicionais podemser o hipoclorito e o dióxido de cloro. Um cloreto preferido é o cloreto de só-dio. A eficácia dos branqueadores ativos pode ser opcionalmente, melhoradapor meio de um catalisador, isto é, um sistema catalisador de peróxidos dedois substâncias. Os catalisadores úteis dos agentes de branqueamento ouagentes catalíticos podem ser encontrados na Patente U.S. N- 6.440.396 daMcLaughIin, aqui incorporada pela referência em sua totalidade quanto àdescrição dos agentes e sistemas de branqueamento.

Quando estiverem incorporando peróxidos ativos, as composi-ções de revestimento da presente invenção podem conter, opcionalmente,estabilizantes ativos dos peróxidos. Os estabilizadores ativos dos peróxidoadequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitadosa, polietilenos glicóis tais como o PEG 40 ou o PEG 600; os sais de zincotais como o citrato de zinco; polímeros em bloco de polioxialquileno (por e-xemplo, os Plurônicos); ácidos aminocarboxílicos ou sais dos mesmos; glice-rol; corantes tais como o Azul Ng 1 ou o Verde Nq 3; fosfatos tais como o áci-do fosfórico, o fosfato de sódio ou o pirofosfato de ácido de sódio; sais deestanho como cloreto estanoso; estanato de sódio; ácido cítrico; ácido eti-drônico; carbômeros ou carbóxi polimetilenos tais como aqueles da sérieCarbopol®, hidroxitolueno butilado (BHT), ácido etileno diamino tetraacético(EDTA) e misturas dos mesmos.

Os agentes antitártaro úteis aqui incluem fosfatos. Os fosfatosincluem pirofosfatos, polifosfatos, polifosfonatos e misturas dos mesmos. Ospirofosfatos estão entre os melhores fosfatos conhecidos para uso em pro-dutos para cuidados dentais. Os íons de pirofosfato liberados nos dentesderivam de sais de pirofosfato. Os sais de pirofosfato úteis nas composiçõespresentes incluem os sais de pirofosfato de metais dialcalinos, os sais depirofosfato de metais tetraalcalinos, e misturas dos mesmos. Os diidrogenopirofosfato dissódico (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrassódico (Na4P2O7), e piro-fosfato tetrapotássico (K4P2O7) são preferidos nas suas formas não-hidratadas bem como nas hidratadas. Os fosfatos de anticálculo incluem ospirofosfatos de potássio e sódio; tripolifosfato de sódio; difosfonatos, taiscomo o etano-1-hidróxi-1,1-difosfonato; 1-azocicloeptano-1,1-difosfonato; edifosfonatos alquílicos lineares; ácidos carboxílicos lineares e citrato de zincoe sódio.

Os agentes que podem ser usados no lugar de, ou em combina-ção com, os sais de pirofosfato acima mencionados incluem materiais taiscomo polímeros aniônicos sintéticos inclusive os poliacrilatos e copolímerosdo anidrido ou do ácido maléico e éter metil vinílico, por exemplo, Gantrez,como descrito, por exemplo, na Patente U.S. N9 4.627.977, depositada paraGaffar et al., aqui incorporada por referência em sua totalidade quanto àdescrição de tais agentes, bem como, por exemplo, o ácido poliamino pro-pano sulfônico (AMPS), o citrato de zinco triidratado, polifosfatos, por exem-plo, tripolifosfato e hexametafosfato, difosfonatos, por exemplo EHDP eAMP1 polipeptídios, como ácidos poliaspártico e poliglutâmico, e misturasdos mesmos.

Os agentes antimicrobianos também podem estar presentes nascomposições de revestimento da presente invenção como agentes ativosorais e/ou sistêmicos. Tais agentes podem incluir, mas não estão limitadosa, 5-cloro-2-(2,4-diclorofenóxi)-fenol, comumente mencionados como triclo-san, clorexidina, alexidina, hexetidina, sanguinarina, cloreto benzalcônio,salicilamida, brometo domifênico, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto detetradecil piridínio (TPC); cloreto de n-tetradecil-4-etil piridínio (TDEPC); oc-tenidina; delmopinol, octapinol, e outros derivados piperidínicos, preparaçõesde niacina; agentes iônicos de zinco/estanho; antibióticos como augmentina,amoxilina, tetraciclina, doxicilina, minociclina, e metronidazol; e análogos,derivados e sais dos agentes antimicrobianos acima mencionados e mistu-ras dos mesmos.

Os agentes antiinflamatórios também podem estar presentesnas composições de revestimento da presente invenção como agentes ati-vos orais e/ou sistêmicos. Tais agentes podem incluir, mas não estão limita-dos a, agentes antiinflamatórios não-esteroidais ou NSAIDs, tais como osderivados do ácido propiônico; derivados do ácido acético; derivados do áci-do fenâmico; derivados do ácido bifenil carboxílico; e oxicamas. Todos des-ses NSAIDs que são completamente descritos na Patente U.S. N5 4.985.459depositada por Sunshine et al., incorporado por referência na presente pa-tente em sua integridade quanto à descrição de tais NSAIDs. Exemplos deNSAIDs úteis incluem o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, beno-xaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno,pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofe-no, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofenóico, fluprofeno, ácido bucloxí-Iico e misturas dos mesmos. Também úteis são as drogas antiinflamatóriasesteroidais como a hidrocortisona e similares, e inibidores de COX-2 taiscomo o meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib ou misturasdos mesmos. Podem ser usadas misturas de alguns dos antiinflamatóriosacima mencionados.

Outros materiais que podem ser usados com a presente inven-ção incluem os produtos para a boca e a garganta comumente conhecidos.Esses produtos incluem, mas não estão limitados a, agentes para as viasrespiratórias superiores como a fenilefedrina, difenidramina, dextrometorfa-no, bromexina e clorfeniramina, agentes gastrointestinais tais como famotidi-na, Ioperamida e simeticona; antifúngicos tais como o nitrato de miconazol;antibióticos e analgésicos tais como o cetoprofeno e fluribuprofeno.

Pelo menos o revestimento de polímero interior compreende umagente aromatizante. Também o revestimento duro exterior pode compreen-der um agente aromatizante.Um ou vários dos revestimentos podem compreender agentesadoçantes e/ou novos aditivos tais como descritos abaixo.

Uma determinada modalidade compreende a combinação doagente aromatizante no revestimento de polímero para prolongar a sensaçãodo aromatizante.

De modo a reduzir os custos de fabricação e para facilitar a a-provação do produto como similar das gomas de mascar pelas autoridadessanitárias é freqüentemente desejável usar o mesmo núcleo com revesti-mentos de diferentes sabores. Desse modo, o sabor do núcleo deve ser do-minado pelo sabor do(s) revestimento(s). Este efeito é obtido pela presenteinvenção onde o sabor de pelo menos um revestimento de polímero interiorpode predominar sobre o sabor do núcleo. Um exemplo de tal predominân-cia é quando um sabor de fruta em pelo menos um revestimento de polímerointerior predomina sobre um aromatizante de hortelã do núcleo. O mecanis-mo por trás dessa predominância de sabor é que o revestimento de polímeropossui uma liberação lenta do sabor. Além disso, durante a mastigação, par-te do revestimento de polímero é incrustada no núcleo, de onde posterior-mente o sabor do filme de polímero é lentamente liberado. O revestimentode polímero também leva em conta a adição de uma grande porcentagem dearomatizante em comparação com o revestimento duro.

Um revestimento duro exterior pode envolver o revestimento defilme de polímero através do qual é evitado um gosto mais pronunciado deuma API ou de outro excipiente no revestimento do filme de polímero quediretamente possa afetar a mucosa oral.

Mantendo o agente aromatizante no revestimento de polímero, eopcionalmente também no revestimento duro, o agente aromatizante é man-tido isolado de uma API existente no núcleo, assim evitando um possívelproblema de incompatibilidade química ou farmacêutica entre a API e o a-gente aromatizante. Um exemplo de tal incompatibilidade é o contato diretoda nicotina com o aromatizante sabor canela, através do qual os aldeídos doaromatizante sabor canela degradam a nicotina.

Polímeros adequados para uso em pelo menos um revestimentode polímero interior são preferivelmente selecionados de um grupo consis-tindo em, mas não limitado a, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celu-lose, hidroxietil celulose, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose, álcoolpolivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, pululano, goma de tragacan-to, goma de guar, goma de acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolí-mero de metacrilato de metila, polímero de caboxivinila, amilose, amido dealta amilose, amido de alta amilose hidroxipropilado, dextrina, pectina, quiti-na, quitosano, gelatina, amido de milho, glúten, isolado de proteína de soja,isolado de proteína do soro do leite, caseína e misturas dos mesmos. O po-límero adequado também inclui o polímero insolúvel em água selecionadodo grupo consistindo em óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino hidro-genado, cloreto polivinílico, goma-laca, poliuretano, derivados da celulose,resinas de goma, resinas de madeira, ceras, polímeros de acrilato e metacri-lato, copolímeros de ésteres de ácidos acrílico e metacrílico e misturas dosmesmos.

A quantidade da goma base na goma de mascar revestida deacordo com a presente invenção é de aproximadamente 15% a 80% em pe-so em relação ao peso total do núcleo de goma, e preferivelmente pelo me-nos aproximadamente 40% em peso. A quantidade da goma base emprega-da para a liberação lenta mais desejável de nicotina está normalmente nasfaixas mais altas quando a nicotina é empregada sozinha ou quando umaforma absorvida é utilizada.

A goma base pode ser de qualquer natureza convencional co-nhecida na técnica. Por exemplo, ela pode compreender uma goma base deorigem natural ou sintética rapidamente disponível a partir de uma fonte co-mercial. As gomas bases naturais incluem, por exemplo, o chicle, a gomajelutong, a goma Iechi de caspi, a goma soh, a goma siak, a goma katiau, agoma sorwa, a goma de balata, a goma pendare, a goma Malaya, e gomasde pêssego, cautchouc natural e resinas naturais como dâmar e mastique.

As gomas bases sintéticas são uma mistura de:

- agente de elastômeros (polímeros, substâncias mastigáveis),

- plastificantes (resina, elastômeros, solvente, resina hidrofóbi-ca),

- enchimento (suavizantes, adjuvante insolúvel de água),

- suavizante (gordura),

- emulsificante,

- cera,

- antioxidante, e

- agentes antipegajosidade (polímero vinílico, resina hidrofílica).

Outros exemplos de gomas bases incluem gomas ágar, alginato,

goma arábica, goma de alfarrobeira, carragenina, goma ghatti, goma guar,goma karaya, pectina, goma de tragacanto, goma de alfarroba, goma gelanae goma xantana.

Os exemplos de agentes de gelificação compreendem a gomaarábica, o amido, a gelatina, o ágar, e a pectina.

Quando a nicotina em qualquer forma é incorporada na massada goma de mascar de acordo com a presente invenção, é possível empre-gar uma ampla faixa de variação de composições da goma de mascar e dequantidades da base da goma de mascar. Podem ser compostos diferentesprodutos da goma de mascar dependendo da preferência do consumidor e oobjetivo do uso, com relação ao nível de nicotina, distribuição da nicotina eoutros aditivos.

De acordo com um aspecto da presente invenção, a goma demascar pode compreender a nicotina em qualquer forma. A nicotina podeatuar como um estimulante para, por exemplo, se obter uma redução rápidado impulso de fumar ou consumir o tabaco. Mais particularmente, a nicotinadeve estar em uma forma solúvel na saliva para facilitar a liberação do agen-te na saliva na cavidade oral e, além disso, a subseqüente absorção da nico-tina da saliva na cavidade oral para o sistema circulatório do indivíduo.

Com a nicotina se pretende incluir a nicotina, a 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, com a sua forma básica, incluindo a nicotina sintéticabem como extratos da planta do tabaco, ou partes da mesma, como o gêne-ro Nicotiana sozinho ou em combinação com sais farmaceuticamente aceitáveis.As modalidades preferidas incorporam a nicotina como:

(a) a forma de base livre;

(b) um sal solúvel em água farmaceuticamente aceitável, por siou adsorvido em um adsorvente;

(c) um complexo com um trocador catiônico;

(d) misturas de quaisquer de (a) a (c);

(e) um complexo de inclusão, tal como um complexo de ciclo-dextrina, por exemplo, β-ciclodextrina, ou nicotina em qualquer ligação não-covalente;

(f) nicotina ligada a zeólitos;

(g) nicotina ligada à celulose ou microesferas de amido; e

(h) misturas de quaisquer dos precedentes.

Também, qualquer outra forma adequada farmaceuticamenteaceitável pode ser empregada.

Tal como observado acima, são conhecidos numerosos sais denicotina e podem ser utilizados. Exemplos particulares de sais adequadosincluem os apresentados na Tabela 1, tal como preferivelmente o tartarato, obitartarato, o citrato, o malato e/ou o cloridrato.

TABELA 1: Ácidos possíveis de serem usados para formação do sal denicotina.

<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>

* recomendado na produção.

Tal como observado acima, a nicotina pode estar presente nagoma de mascar em um complexo com um trocador catiônico. Os trocadorescatiônicos adequados são listados abaixo, na Tabela 2 e são também descri-tos na Patente U.S. Ne 3.845.217, aqui incorporado pela referência em rela-ção à descrição de tais trocadores catiônicos. Os trocadores catiônicos pre-feridos são os trocadores catiônicos ligados à nicotina do poliacrilatos, comoos produtos AMBERLITE de Rohm e Haas na Tabela 2.TABELA 2: Trocadores catiônicos representativos.

<table>table see original document page 18</column></row><table>Uma goma de mascar revestida de acordo com a presente in-venção pode compreender um ou mais excipientes não-ativos adicionais ousubstâncias ativos adicionais, preferivelmente selecionados dos compostoslistados na presente invenção.

Uma ou mais fontes de íon de fluoreto podem ser incorporadasnas composições de revestimento como agentes anticáries. Os íons fluoretopodem ser incluídos com essa finalidade. Exemplos detalhados de tais fon-tes de íon fluoreto podem ser encontrados no Patente U.S. Nq 6.121.315 pa-ra Nair et al., aqui incorporado por referência quanto à descrição de tais fon-tes de íon de fluoreto.

Também úteis na presente invenção são os agentes de dessen-sibilização dos dentes. Os agentes de dessensibilização dos dentes que po-dem ser usados na presente invenção incluem o nitrato de potássio, ácidocítrico, sais do ácido cítrico, cloreto de estrôncio, e similares, bem como ou-tros agentes de dessensibilização conhecidos na técnica. Uma determinadamodalidade inclui um agente de dessensibilização em combinação com umagente branqueador dos dentes. A quantidade do agente de dessensibiliza-ção incluído dentro das composições de branqueamento dental de acordocom a presente invenção pode variar segundo a concentração dos nitratosde potássio, a potência desejada e tempos de tratamento pretendidos. Con-seqüentemente, se finalmente incluídos, outros agentes de dessensibiliza-ção serão preferivelmente incluídos em uma quantidade em uma faixa devariação de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso emrelação ao peso da composição de dessensibilização dental, mais preferi-velmente em uma faixa de variação de aproximadamente 1% a aproxima-damente 7% em peso da composição de filme úmido.

Uma enzima individualmente ou uma combinação de várias en-zimas compatíveis também pode ser incluída na composição da goma demascar de acordo com a presente invenção.

Os antioxidantes são geralmente reconhecidos como úteis emcomposições tais como aqueles de acordo com a presente invenção. Os an-tioxidantes que podem estar incluídos nas composições de revestimento deacordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, vitami-na E, ácido ascórbico, ácido úrico, carotenóides, vitamina A, flavonóides epolifenóis, antioxidantes herbais, melatonina, aminoindóis, ácidos lipóicos emisturas dos mesmos.

Pode ser desejável acrescentar agente de ajuste de pH, ou tam-pões, tais como o bicarbonato de sódio, o fosfato de sódio, o hidróxido desódio, o hidróxido de amônio, o estanato de sódio, o ácido clorídrico, o ácidocítrico, o citrato de sódio, e combinações dos mesmos ao núcleo e/ou a al-guns dos revestimentos. Os agentes de ajuste de pH são acrescentados emquantidades suficientes para ajustar o pH da cavidade oral a um valor ade-quado, por exemplo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 11, prefe-rivelmente de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,5.

EXEMPLOS

Os seguintes Exemplos são oferecidos como ilustrativos da in-venção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. Nos E-xemplos e em outros lugares da descrição da invenção, os símbolos quími-cos e a terminologia têm as suas significações habituais e usuais. O termo"conjunto" é um termo inclusivo usado para significar um único ou mais deum substância do tipo descrito. Nos Exemplos bem como em outros lugaresno presente relatório descritivo as proporções dos substâncias estão emporcentagem em peso em relação ao padrão descrito, ou se nenhum padrãofor descrito serão em relação ao peso total da composição.

Os Exemplos podem ser modificados segundo os métodos defabricação adequados e convencionais conhecidos na técnica. Os métodosdos Exemplos podem ser modificados, por exemplo, de acordo com os mé-todos descritos no WO 02/102357, aqui incorporado pela referência quanto àdescrição dos métodos de fabricação.

Exemplo 1: Goma de Mascar Contendo Nicotina.

Gomas de mascar de acordo com a presente invenção, preferi-velmente cada uma contendo 2 mg ou 4 mg de nicotina calculada na formade uma base livre são produzidas de acordo com o processo abaixo. O nú-mero de gomas de mascar que é produzido por batelada dependerá do e-quipamento usado.

As seguintes etapas são realizadas:

1. A base da goma de mascar é carregada em um misturadorpreaquecido e agitada.

2. Um primeiro conjunto de agentes aromatizantes, adoçantes,agentes reguladores de pH e complexo de resina de nicotina é acrescentadoe misturado com o mesmo até que seja obtida uma distribuição homogêneadas substâncias.

3. A massa da goma de mascar é extrudada, còndicionada e ro-lada e marcada para formar folhas da goma de mascar.

4. As folhas da goma de mascar são condicionadas e então par-tidas em núcleos individuais da goma de mascar.

5. É preparada uma solução de revestimento contendo polímero,por exemplo, compreendendo a HPMC. Um segundo conjunto de adoçan-te(s) e de agente(s) aromatizante(s) é acrescentado à solução.

6. Os núcleos da goma de mascar são abastecidos nas panelasde revestimento onde eles são borrifados com a solução de revestimento daEtapa 5.

7. É preparada uma solução de revestimento duro compreen-dendo um terceiro conjunto de adoçante(s) e, opcionalmente, um terceiroconjunto dos agente(s) aromatizante(s).

8. Os núcleos de goma cobertos são novamente carregados naspanelas de revestimento. A solução de revestimento da Etapa 7 é borrifadaem ciclos sobre os núcleos de goma revestidos.

9. Opcionalmente a cera é borrifada sobre os núcleos de gomacobertos para fornecer um acabamento brilhante.

Na Etapa 6, a solução de revestimento é aplicada usando umequipamento para revestimento por borrifamento. Por exemplo, os núcleosde goma são cobertos com filme em uma atmosfera controlada dentro de umtambor de rotação perfurado. Defletores angulares são ajustados no tambore o fluxo de ar dentro do tambor fornece os meios para a mistura dos leitosdos núcleos de goma. Como resultado, os núcleos de goma são elevados etrocados de lados no centro do tambor, expondo cada superfície do núcleode goma até que a quantidade do agente formador de filme deposita-do/borrifado seja suficiente para produzir um revestimento. O revestimentoborrifado líquido é então seco sobre o núcleo de goma por um fluxo de arinjetado no leito das pastilhas por uma ventilação de entrada. O fluxo de ar éregulado na temperatura e no volume para fornecer uma secagem controla-da e taxas de extração, e ao mesmo tempo, mantendo a pressão de tamborligeiramente negativa em relação ao ambiente para fornecer uma atmosferade processo completamente isolada do operador.

O equipamento de revestimento adequado pode incluir bicosborrifadores, panela de revestimento, panelas de polimento, tanques de so-lução, batedeiras e misturadores, homogenizadores, moinhos, bombas peris-tálticas, sopradores, camisas de vapor, exaustores e tubos de aquecimento,balanças e filtros. Particularmente, qualquer equipamento comercial pararevestimento por borrifamento pode ser usado para aplicar o revestimento.Os exemplos de equipamentos de revestimento úteis são os Vector HighCoaters fabricados pela Vector Corporation e o Accela-Coat fabricado pelaThomas Engineering. As variáveis dos equipamentos que qualquer pessoaversada na técnica pode manipular para fornecer um revestimento baseadoem HPMC ou HPC, incluem a temperatura de entrada, a temperatura de sa-ída, o fluxo de ar, a velocidade de rotação da panela de revestimento, e ataxa na qual a formulação de revestimento é bombeada ao equipamento derevestimento. É importante que as temperaturas de saída e entrada sejamcontroladas para que elas sejam altas o bastante para secar eficientementeo revestimento e evitar o escorrimento das pastilhas já cobertas de danificaro revestimento recém-aplicado antes de mais revestimento seja aplicado àsmesmas pastilhas.

Uma goma de mascar compreendendo 2 mg de nicotina que éproduzida de acordo com o processo acima mencionado pode ter a seguintecomposição:

O núcleo de goma: 314 mg de xilitol, 20 mg de carbonato de só-dio anidro, 10 mg de bicarbonato de sódio, 1 mg de óxido de magnésio leve,2 mg de adoçante de potássio, 11 mg de complexo de resina de nicotina a20%, 560 mg de base da goma de mascar, 2 mg de Ievomentol e 30 mg deóleo de menta;

O revestimento de polímero: 11,5 mg Methocel K3 Prem LV(HPMC 2208, 3 cps), 5 mg de sucralose NF1 0,5 mg de Polissorbato 80NF/EP, 10 mg de sabor de canela e 3 mg de sabor Indian fire;

O revestimento duro: 270 mg de xilitol, 6 mg de acácia, 5 mg dedióxido de titânio seco por borrifamento, 6,15 mg de sabor de canela, 1,85mg de sabor "lndian fire" e 1 mg de cera de carnaúba.

Exemplo 2: Goma de Mascar Contendo Nicotina Alternativa.

São possíveis várias modificações ao processo descrito no E-xemplo 1 e no produto que resulta das mesmas. Por exemplo:

(a) Em vez da HPMC, pode-se usar a hidróxi propil celulose(HPC), tal como a Klucel EF, da Aqualon.

(b) Um plastificante pode ser misturado no filme de polímero pa-ra melhorar a flexibilidade do filme. Os exemplos de plastificantes adequa-dos incluem, mas não estão limitados a, ésteres alquílicos do ácido cítrico,ésteres do glicerol tais como o monooleato de glicerol e monoestearato deglicerol, ésteres alquílicos do ácido ftálico, ésteres alquílicos do ácido sebá-cico, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, monoglicerídeos acetilados,glicerol, ésteres de ácidos graxos, glicóis, propileno glicol, e polietilenos gli-cóis de 200 a 12.000 e misturas dos mesmos. Os plastificantes específicosincluem, mas não estão limitados a, ácido láurico, sacarose, sorbitol, citratode trietila, citrato de acetil trietila, triacetina (triacetato de glicerila), poloxâme-ros, fosfatos de alquil arila, ftalato de dietila, mono e diglicerídeos de gordu-ras comestíveis ou óleos fornecidos pela Lonza Inc., citrato de tributila, ftala-to de dibutila, sebacato de dibutila, polissorbato, séries de polietileno glicolCarbowax® (Union Carbide Corporation) e misturas dos mesmos. Os plasti-ficantes preferidos incluem o polietileno glicol 400 (PEG 400) em quantida-des nos limites de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% em peso,preferivelmente de aproximadamente 0% a aproximadamente 3% em peso.

(c) As modalidades particulares incluem aquelas onde o nível dorevestimento de polímero aplicado aos núcleos de goma está preferivelmen-te entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 20% em peso em rela-ção aos núcleos de goma não cobertos, mais preferivelmente entre aproxi-madamente 2% e aproximadamente 3,5% em peso em relação aos núcleosde goma não cobertos. Este nível do revestimento fornece um revestimentoelegante e útil. Aplicar um revestimento mais pesado aos núcleos de gomanão seria econômico, e ele poderia afetar adversamente a liberação ativa ououtras propriedades. Um revestimento demasiado leve não forneceria pro-priedades ótimas normalmente esperadas de um revestimento.

(d) Em geral, é utilizada uma quantidade eficaz do adoçante au-xiliar para fornecer o nível de adoçante desejado para uma determinadacomposição, e essa quantidade variará com o adoçante selecionado. Essaquantidade será normalmente de aproximadamente 0,01% a aproximada-mente 30% em peso do revestimento de filme de polímero usando sucralosee, mais preferivelmente, na quantidade de aproximadamente 10% a aproxi-madamente 20% em peso. Essas quantidades podem ser usadas para reali-zar um nível desejado de adoçante independente do nível de sabor realizadode qualquer óleo aromatizante opcional usado.

(e) O polímero usado no revestimento de polímero é preferivel-mente solúvel em água e está presente no mesmo em uma quantidade atéaproximadamente 99% em peso, preferivelmente até aproximadamente 80%em peso, mais preferivelmente até aproximadamente 50% em peso, e bemmais preferivelmente até aproximadamente 40% em peso do revestimento de polímero.

(f) Na Etapa 7 podem ser acrescentados emulsificantes não-iônicos como os mono- e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidosgraxos de etileno glicol, ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, mono-estearato de glicerila e ésteres do polioxietileno do sorbitol. Exemplos espe-cíficos são o Atmos 300 e o Polissorbato 80. Os ditos emulsificantes podemser acrescentados em quantidades nos limites de aproximadamente 0,5% aaproximadamente 15% em peso, preferivelmente de aproximadamente 1% aaproximadamente 5% em peso do revestimento de filme de polímero.(g) A quantidade de aromatizante empregadq é normalmente umproblema de preferência individual a tais fatores como tipo de sabor, saborindividual, e potência desejada. Assim, a quantidade pode ser variada parase obter o resultado desejado no produto final. Tais variações são dentro dascapacidades daqueles versados na técnica sem a necessidade de experi-mentação excessiva. Em geral, nos filmes de polímero interiores quantida-des de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 60% em peso são utili-záveis, com quantidades de aproximadamente 2% a aproximadamente 50%em peso sendo preferidas, e quantidades de aproximadamente 30% a apro-ximadamente 50% em peso sendo as mais preferidas.

(h) Os aditivos adicionais tais como afirmado acima podem serincorporados nas gomas de mascar.

Um revestimento de filme de polímero interior típico compreendea hidroxipropil metil celulose, Methocel K3, o tensoativo Polissorbato 80, oadoçante Sucralose e aromatizante. O revestimento de filme de polímerointerior pode compreender adicionalmente a hidroxipropil celulose, KlucelEF. Um revestimento duro exterior típico compreende o adoçante xilitol, ofilme tradicional de goma arábica, o corante de dióxido de titânio, aromati-zantes e cera de carnaúba.

Exemplo 3: Goma de Mascar Compreendendo Outras API's Diferentes daNicotina.

As gomas de mascar de acordo com a presente invenção com-preendendo API1S diferentes da nicotina podem ser fabricadas de acordocom o Exemplo 1 ou o Exemplo 2.

Exemplo 3A: Goma de Mascar Compreendendo o Dextrometorfano.

Uma goma de mascar que contenha o dextrometorfano, por e-xemplo, possuindo um núcleo de goma compreendendo 10 mg da API dex-trometorfano, pode ter um filme de polímero interior compreendendo a hidro-xipropil metil celulose, Methocel K3, o tensoativo Polissorbato 80, o adoçanteSucralose, a API dextrometorfano e aromatizante de hortelã. O revestimentoduro exterior pode compreender o adoçante xilitol, o filme tradicional de go-ma arábica, o corante dióxido de titânio, aromatizante de hortelã e cera decarnaúba.

Exemplo 3B: Goma de Mascar para Cuidados Orais.

Uma goma de mascar para cuidado oral pode ter um filme depolímero interior compreendendo a hidroxipropil metil celulose, Methocel K3;o tensoativo Polissorbato 80; o adoçante sucralose; as API1S do mentol, ti-mol, eucaliptol e salicilato de metila; e um aromatizante como sabor de men-ta. O revestimento duro exterior pode compreender o adoçante xilitol, o filmetradicional de goma arábica, o corante de dióxido de titânio, sabor de mentae cera de carnaúba.

Claims (25)

1. Goma de mascar compreendendo:(a) um núcleo;(b) pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa (API)dentro do núcleo;(c) pelo menos um revestimento de filme de polímero interior a-plicado sobre o núcleo; e(d) pelo menos um revestimento duro exterior aplicado sobre omais externo revestimento de filme de polímero interno.

2. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 1, em quepelo menos um revestimento de filme de polímero interior compreende umpolímero natural ou sintético solúvel em água ou um polímero insolúvel emágua, opcionalmente em combinação com pelo menos um facilitador de de-sintegração selecionado do grupo consistindo em materiais particulados in-solúveis em água, plastificantes e misturas dos mesmos.

3. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 2, em que opolímero natural ou sintético solúvel em água é selecionado do grupo consis-tindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulo-se, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, alginato desódio, polietileno glicol, pululano, goma de tragacanto, goma guar, goma deacácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metacrilato de metila,polímero de caboxivinila, amilose, amido de alta amilose, amido hidroxipropi-Iado de alta amilose, dextrina, pectina, quitina, quitosano, gelatina, amido demilho, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína do soro doleite, caseína e misturas dos mesmos.

4. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 2, em que opolímero insolúvel em água é selecionado do grupo consistindo em óleosvegetais hidrogenados, óleo de rícino hidrogenado, cloreto polivinílico, go-ma-laca, poliuretano, derivados de celulose, gomas de rosinas "wood ro-sens", resinas de madeira, ceras, polímeros de acrilato e metacrilato, copo-límeros de ésteres de ácidos acrílico e metacrílico e misturas dos mesmos.

5. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 2, em que oplastificante é selecionado do grupo consistindo em ésteres alquílicos doácido cítrico, ésteres do glicerol, ésteres alquílicos do ácido itálico, ésteresalquílicos do ácido sebácico, ésteres da sacarose, ésteres de sorbitano, mo-noglicerídeos acetilados, glicerois, ésteres de ácidos graxos, glicois, propile-no glicol, ácido láurico, sacarose, sorbitol, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, triacetato de glicerila, polioxâmeros, fosfatos de alquil arila, ftalato dedietila, mono- e diglicerídeos de gorduras ou óleos comestíveis, citrato detributila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, polissorbato, polietileno gli-col de 200 a 12.000, polietileno glicois da Carbowax, e misturas dos mesmos.

6. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 5, em que oplastificante é selecionado do grupo consistindo em monooleato de glicerol emonoestearato de glicerol.

7. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 2, em quepelo menos um revestimento duro exterior compreende pelo menos um a-gente adoçante selecionado de adoçantes naturais e artificiais selecionadosdo grupo consistindo em:a) adoçantes solúveis em água;b) adoçantes artificiais solúveis em água;c) adoçantes à base de dipeptídeos;d) derivados de adoçantes solúveis em água de ocorrência natural;e) adoçantes à base de proteína; ef) combinações de quaisquer dois ou mais de (a) a (e).

8. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 7, em quepelo menos um revestimento duro exterior compreende pelo menos um a-gente adoçante selecionado de adoçantes naturais e artificiais selecionadosdo grupo consistindo em : monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos,álcoois de açúcar, sais solúveis de sacarina, aspartame, neotame, derivadosclorados da sacarose, derivados clorados da sucralose, thaumatoccous da-niellie as misturas de quaisquer dos precedentes.

9. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2 ou 7, em que as API1S são selecionadas do grupo consistindoem: agentes branqueadores dos dentes, catalisadores de agentes branque-adores dos dentes, estabilizadores de agentes branqueadores dos dentes,agentes antitártaro, agentes antimicrobianos, antibióticos, agentes antiinfla-matórios, antitussígenos, agentes para as vias respiratórias superiores, a -gentes gastrointestinais, antifúngicos como nitrato de miconazol, analgési-cos, antagonistas de histamina e misturas de quaisquer dos precedentes.

10. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2 ou 7, compreendendo pelo menos um membro do grupo consis-tindoem:(a) os agentes branqueadores dos dentes selecionados do gru-po consistindo em peróxido de cálcio, peróxido de sódio, peróxido de carba-mida, peróxido de uréia, percarbonato de sódio, hipoclorito, dióxido de cloro,cloreto de cálcio, cloreto de bário, cloreto de magnésio, cloreto de lítio, clore-to de sódio, cloreto de potássio, catalisadores, estabilizadores ativos de pe-róxido, PEG 40, PEG 600, sais de zinco, polímeros em bloco de polioxialqui-leno, glicerol, corantes, ácido fosfórico, fosfato de sódio, pirofosfato de ácidode sódio, cloreto de estanho, estanato de sódio, ácido cítrico, ácido etidrôni-co, carbômeros, carboxi polimetilenos, hidroxitolueno butilado (BHT), ácidoetileno diamino tetraacético (EDTA), e misturas de quaisquer dos precedentes;(b) os agentes antitártaro selecionados do grupo composto dossais de pirofosfato de metais dialcalinos em formas não-hidratadas e hidra-tadas, os sais de pirofosfato de metais tetraalcalinos, polifosfatos, polifosfo-natos, fosfatos anticálculo, tripolifosfato de sódio, difosfonatos, poliacrilatos,copolímeros do anidrido maléico, copolímeros do ácido do anidrido maléico,copolímeros do anidrido maléico e do éter metil vinílico, ácido poliamino pro-pano sulfônico (AMPS)1 citrato de zinco triidratado, tripolifosfato, hexameta-fosfato, difosfonatos, ácido poliaspártico, ácido poliglutâmico e misturas dequaisquer dos precedentes;(c) agentes antimicrobianos selecionados do grupo consistindoem 5-cloro-2-(2,4-dicloro fenóxi)-fenol, clorexidina, alexidina, hexetidina, san-guinarina, cloreto benzalcônio, salicilamida, brometo domifênico, cloreto decetilpiridínio (CPC)1 cloreto de tetradecil piridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etil piridínio (TDEPC), octenidina; delmopinol, octapinol, prepara-ções de niacina; agentes iônicos de zinco/estanho;(d) antibióticos selecionados do grupo consistindo em amoxicili-na, tetraciclina, doxicilina, minociclina, metronidazol, e análogos, derivados esais dos precedentes, e misturas de quaisquer dos precedentes;(e) os agentes antiinflamatórios selecionados do grupo consis-tindo em derivados do ácido acético, derivados do ácido fenâmico, derivadosdo ácido bifenil carboxílico, oxicamas, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, na-proxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno,indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, microprofe-no, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofenóico, fluprofeno,ácido bucloxílico, hidrocortisona, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdeco-xib, etoricoxib, e misturas de quaisquer dos precedentes;(f) um agente antitussígeno que é o dextrometorfano;(g) agentes para as vias respiratórias superiores selecionadosdo grupo consistindo em fenilefedrina, bromexina, clorfeniramina, cetirizina emisturas de quaisquer dos precedentes;(h) os agentes gastrointestinais selecionados do grupo consis-tindo em famotidina, loperamida, simeticona, e as misturas de quaisquer dosprecedentes;(i) o agente antifúngico que é o nitrato de miconazol;(j) analgésicos selecionados do grupo consistindo em cetoprofe-no, fluribuprofeno, e misturas de quaisquer dos precedentes;(k) antagonistas da histamina; e(I) misturas de quaisquer de (a) a (k).

11. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2 ou 7, em que a API compreende a nicotina em qualquer forma.

12. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento de filme de polímerointerior e pelo menos um revestimento duro exterior são destituídos de qual-quer API.

13. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento de filme de polímerointerior compreende uma API.

14. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento duro exterior compre-ende uma API.

15. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento de filme de polímerointerior compreende um ou vários agentes aromatizantes.

16. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento de filme de polímerointerior compreende um ou vários agentes aromatizantes selecionados dogrupo consistindo em agentes aromatizantes solúveis em óleo.

17. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento duro exterior compre-ende um ou vários agentes aromatizantes.

18. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um filme de polímero de revestimentointerior também compreende uma ou várias substâncias selecionadas dogrupo consistindo em: fontes de íon de fluoreto, agentes de dessensibiliza-ção dos dentes, enzimas, antioxidantes, agente de ajuste de pH, e misturasdos precedentes.

19. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos uma das substâncias de pelo menos umrevestimento de filme de polímero interior é farmaceuticamente ou quimica-mente incompatível com pelo menos um substância compreendendo o núcleo.

20. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que pelo menos um revestimento de filme de polímerointerior compreende aldeídos cinâmicos do sabor de canela, o núcleo com-preende a nicotina, e o sabor de canela é incompatível com a nicotina nonúcleo.

21. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que o núcleo compreende pelo menos um primeiro agen-te aromatizante e pelo menos um revestimento de polímero interior compre-ende pelo menos um segundo agente aromatizante, através do qual o saborpercebido durante a mastigação da goma de mascar predominantemente é osabor fornecido por pelo menos um segundo agente aromatizante.

22. Goma de mascar de acordo com quaisquer das reivindica-ções 1, 2 ou 7, em que o núcleo compreende pelo menos um primeiro agen-te aromatizante que é a hortelã e pelo menos um revestimento de polímerointerior compreende pelo menos um segundo agente aromatizante selecio-nado do grupo consistindo em cítricos, canela, frutas ou tutti-frutti, atravésdos quais o sabor percebido durante a mastigação da goma de mascar épredominantemente o sabor fornecido por pelo menos um segundo agentearomatizante.

23. Goma de mascar compreendendo:(a) um núcleo compreendendo a base da goma de mascar, nico-tina em qualquer forma, um primeiro agente aromatizante, um primeiro ado-çante e pelo menos um agente regulador de pH;(b) um revestimento de polímero interior no núcleo compreen-dendo hidroxipropil metil celulose e/ou hidroxipropil celulose, um segundoagente aromatizante, um segundo adoçante e pelo menos um tensoativo; e(c) um revestimento duro exterior sobre o revestimento de polí-mero interior compreendendo terceiros agentes aromatizantes e um terceiroadoçante.

24. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 23, em queo revestimento de polímero interior compreende a hidroxipropil celulose, ahidroxipropil metil celulose, o polissorbato, e a sucralose.

25. Processo de produção de uma goma de mascar contendonicotina e compreendendo as seguintes etapas:(a) carregar uma goma de mascar de base em um misturadorpreaquecido com a agitação;(b) acrescentar pelo menos um agente aromatizante, pelo me-nos um adoçante, um agente regulador de pH e um complexo de resina denicotina;(c) formar uma mistura com a agitação até que uma distribuiçãohomogênea de substâncias seja obtida como uma massa da goma;(d) extrudar a massa da goma;(e) condicionar a massa da goma extrudada;(f) rolar a massa da goma extrudada;(g) marcar a massa de goma rolada para formar uma ou mais fo-lhas;(h) quebrar à parte cada folha marcada para formar núcleos in-dividuais da goma de mascar;(i) preparar uma solução de revestimento contendo polímerocompreendendo a HPMC, um segundo adoçante e um segundo agente aro-matizante;(j) carregar os núcleos da goma de mascar em panelas de re-vestimento;(k) borrifar os núcleos da goma de mascar com a solução do i-tem (i) para formar núcleos de goma recobertos;(I) preparar uma solução de revestimento duro compreendendoum terceiro adoçante e, opcionalmente, um terceiro agente aromatizante e,opcionalmente, um emulsificante não-iônico;(m) carregar os núcleos de goma cobertos em panelas de reves-timento;(n) borrifar em ciclos os núcleos de goma cobertos com a solu-ção de revestimento duro do item (I) para formar gomas com revestimentoduro; e(o) opcionalmente borrifar uma cera sobre as gomas cobertascom revestimento duro de modo a fornecer um acabamento brilhante.