BRPI0611521A2 - inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos - Google Patents

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Neal Jeffrey Green
Lori Krim Gavrin
Neelu Kaila
Yonghan Hu
Jennifer R Thomason
Steve Y Tam
John William Cuozzo
Kristin Marie Janz
Ariamala Gopalsamy
Lih-Ling Lin
Dennis William Powell
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Abstract

INIBIDORES DE 4,6-DIAMINO-[1,7]NAFTIRIDINA-3-CARBONITRILA DE QUìNASE TPL2 E MéTODOS DE FABRICAçãO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R^1^, R~2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^, m e n são definidos conforme descrito aqui. A invenção também proporciona métodos de fabricação os compostos de fórmula (I) e métodos de tratamento de doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide, em um mamífero compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ao mamífero.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE 4,6-DIAMINO-[1,7]NAFTIRIDINA-3-CARBONITRILA DE QUÍNASE T-PL2 E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrilassubstituídos que são capazes de inibição da quínase Tpl-2 e a métodos parao preparo dos 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrilas substituídos. Os4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrilas da presente invenção são úteispara o tratamento de doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide.
ANTECEDENTES
Quínases de proteína são uma classe de enzimas que catalisama transferência de um grupo fosfato do ATP para um resíduo de tirosina, se-rina, treonina ou histidina localizado sobre um substrato de proteína, muitasdas quais exercem um papel no crescimento celular normal. Quínases detirosina de proteína (PTKs) exercem um papel chave em vias de transduçãode sinal que regulam a divisão e diferenciação celular. Determinadas quína-ses do receptor de fator do crescimento foram identificadas como marcado-res para um pobre prognóstico em muitos cânceres humanos se elas sãosuperexpressas. Veja Hickey e colaboradores. J. Câncer, 1994, 74:1693.
Similar às PTKs1 quínases de serina/treonina também estão en-volvidas na regulação de crescimento celular. A quínase de MEK Tpl-2 (tam-bém conhecida como Cot e MAP3K8) é uma quínase de serina/treonina quefoi mostrado ser um protooncogene quando ela é clivada em seu C-término.Veja Beinke e colaboradores, Mol. Cell Biol., 2003, 23:4739-4752.
Tpl-2 é conhecida por estar a montante na via MEK-ERK e é es-sencial para produção de fator-α de necrose de tumor LPS-induzida (TNF-a),conforme demonstrado pelos camundongos knockout para Tpl2 (Tsichlis ecolaboradores. EMBO J., 1996, 15, 817). Tpl-2 também é requerida parasinalização de TNF-α (isto é, a resposta celular à ligação do receptor deTNF-α). TNF-a é uma citocina pró-inflamatória que esta envolvida em infla-mação em uma série de estados doentios, mais notavelmente na doençaautoimune artrite reumatóide (RA). Um produto terapêutico de proteína, EN-BREL/etanercept (sTNRRa), está atualmente disponível para pacientes comRA. Contudo, uma pequena molécula oralmente disponível que inibe síntesee/ou sinalização de TNF-α é desejável. Tpl2 não é inibida pela estaurospori-na e é a única quínase humana que contém uma prolina ao invés de umaglicina conservada no Ioop de ligação de ATP rico em glicina. Essas caracte-rísticas únicas da Tpl2 podem aumentar o potencial pela descoberta de uminibidor seletivo da enzima.
Até o momento, não foram descritas [1,7]naftiridinas que se li-gam a e inibem quínases de proteína de serina/treonina e inibem a síntesede TNF-α e/ou sinalização que são úteis no tratamento de doenças inflama-tórias. A presente invenção proporciona 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrilas que são inibidores da quínase de serina/treonina Tpl-2 e podemser usados para tratar doenças inflamatórias, tal como RA. A invenção tam-bém proporciona métodos de fabricação dos 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrilas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R51R61 m e η são definidos conforme descrito aqui. A invenção também propor-ciona métodos de fabricação dos compostos de fórmula (I) e métodos detratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, tal como artrite reuma-tóide, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) a um mamífero que precisa do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo de C3-10 cicloalquila, arila,cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada uma opcionalmentesubstituída por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo de:
a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OR71 f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo.-i) S(G)pR7, j) SO2NR8R9, k) C(O)R7, I) C(O)OR71 m) C(O)NR8R9,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci.6 alquila, p) C2-6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) C1-6alcóxi, s) C1-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3-10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,
em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;
alternativamente, R1 é selecionado do grupo consistindo de ha-logênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, Ci-6 halo-alquila, OR7, NR8R9, S(O)pR7 SO2NR8R9, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR8R9 e N3;
R2 é selecionado do grupo consistindo de C3.10 cicloalquila, arila,cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada uma opcionalmentesubstituída por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo de:
a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OR71 f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i) S(O)pR7, j) SO2NR8R9, k) C(O)R71 I) C(O)OR71 m) C(O)NR8R9,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) C1-6alcóxi, s) C^6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3-10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,
em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;
alternativamente, R2 é selecionado do grupo consistindo de ha-logênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R101 Ci-6 halo-alquila, NR8R9, OR71 C(O)OR71 C(O)NR8R9, S(O)pR7 e N3;
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo de:
a) H, b) C(O)R71 c) C(O)OR71 d) C(O)NR8R91 e) Cv6 alquila, f) C2-6 alquenila, g) C2-6 alquinila, h) C1-6 haloalquila, i) C3-10 cicloalquila, j) arila, k)cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila,
em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;
R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:
a) H1 b) halogênio, c) OR7 d)-NR8R9, e) C1^ alquila, f) C2.6 al-quenila, g) C2.6 alquinila, h) C1-6 haloalquila e i) arila;
alternativamente, quaisquer dois grupos R5 e R6 e o carbono aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo carbonila;
R7, em cada ocorrência, é selecionado do grupo consistindo de:
a) H, b) C(O)R11, c) C(O)OR111 d) C(O)NR11R12, e) Ci-6 alquila, f)C2-e alquenila, g) C2.6 alquinila, h) Ci-6 haloalquila, i) C3-10 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila;
em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R13;
R8 e R9, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:
a) H, b) OR111 c) SO2R11, d) C(O)R11j e) C(O)OR11,
f) C(O)NR11R121 g) C1-6 alquila, h) C2-6 alquenila, i) C2.6 alquinila, j) Cm halo-alquila, k) C3-10 cicloalquila, I) arila, m) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e
n) heteroarila;
em que qualquer um de g) - n) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R13;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo de:
a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i) S(O)pR7, j) SO2NR8R91 k) C(O)R7, I) C(O)OR7, m) C(O)NR8R9,
n) Si(Ci-6 alquila)3, o) C-i-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2-e alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) C1-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3-10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,
em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R13;R11 e R121 em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:
a) H, b) Ci-6 alquila, c) C2.6 alquenila, d) C2.6 alquimia, e) C1-G ha-loalquila, f) C3--I0 cicloalquila, g) arila, h) cicloheteroalquila de 3-10 elementos
ei) heteroarila,
em que qualquer um de b) - j) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R13;
R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo de:
a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OH, f) O-C1-G alquila, g)NH2, h) NH(Ci-6 alquila), i) NiC1-S alquila)2, j) NH(arila), k) NH(cicloalquila),I) NH(heteroarila), m) NH(cicloheteroalquila), n) oxo, o) tioxo, p) SH,q) S(0)p-Ci-6 alquila, r) C(O)-C1-G alquila, s) C(O)OH, ^C(O)O-C1-G alquila,u) C(O)NH2, v) C(O)NHC1-G alquila, w) C(O)NiC1-G alquila)2, x) Cv6 alquila,15 y) C2.6 alquenila, z) C2.6 alquinila, aa) C1-G alcóxi, bb) C1^ alquiltio,cc) Ci-6 haloalquila, dd) C3.10 cicloalquila, ee) arila, ff) cicloheteroalquila de 3-elementos e gg) heteroarila,
em que qualquer C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.10cicloalquila, arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos ou heteroarila, sozi-nha ou como parte de outra porção, é opcionalmente substituída por uma oumais porções selecionadas do grupo consistindo de halogênio, CN, NO2,OH, O-C-i-6 alquila, NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1-GaIquiIa)2, NH(arila),NH(cicloalquila), NH(heteroarila), NH(cicloheteroalquila), oxo, tioxo, SH,S(O)p-C1-GaIquiIa, C(O)-C1-GaIquiIa, C(O)OH1C(O)O-C1-G alquila,C(O)NH2, C(O)NHC1-G alquila, C(O)NiC1-G alquila)2, Cv6 alquila, C2.6 alqueni-la, C2-G alquinila, C1-G alcóxi, C1-G alquiltio, C1-G haloalquila, C3--I0 cicloalquila,arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila;m é O, 1, 2, 3 ou 4;
η é O ou 1; e
ρ é O, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,contanto que o composto de fórmula (I) não compreenda:<formula>formula see original document page 7</formula>
4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(4-metóxi-benzilamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila, ou
<formula>formula see original document page 7</formula>
4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(2-morfolin-4-il-etiIamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila.
Em determinadas modalidades, R1 é uma heteroarila de 5 ou 6elementos, tal como imidazola ou piridina (por exemplo, piridin-3-ila). Emoutras modalidades, R1 é uma cicloheteroalquila de 5 ou 6 elementos, talcomo piperidina ou morfolina. Alternativamente, R1 pode ser fenila opcional-mente substituída, por exemplo, por OR7 (por exemplo, OCH3) ou S(O)pR7(por exemplo, SO2CH3).
Em algumas modalidades, m é 1 ou 2.
R2 pode ser fenila opcionalmente substituída por 1-2 halogênios,por exemplo, 3-cloro-4-florofenila. Alternativamente, a fenila pode ser substi-tuída por benzila, S-fenila ou O-fenila. Em outras modalidades, R2 é cicloal-quila, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.
Em algumas modalidades, η é 0.
R3 pode ser, por exemplo, H ou Ci-6 alquila.
Exemplos de R4 incluem H e C-i-6 alquila.
Em algumas modalidades, quando m é 2, 3 ou 4 e R1 é morfoli-na, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperi-dina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazola, 1,2,3-triazola, 1,2,4-triazola,tiazola, tiazolidina, tetrazola, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno,tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano ou:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que q é 1-4,
então, R2 não é piridina, pirimidina, fenila, arila bicíclica ou hete-roarila bicíclica substituída por 1-3 grupos selecionados do grupo consistindode:
a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) OR71 e) NR8R91 f) SO2NR8R9,g) C(O)R7, h) C(O)OR7, i) C1^ alquila, j) C2.6 alquenila, k) C2.6 alquinila, I) Cv6alcóxi, m) Ci-6 alquiltio, n) C1 haloalquila, o)-NR14(CH2)r-X, p)-(CH2)rNR14-X,q)-0(CH2)r-X, r) -(CH2)rO-X, s) -S(CH2)r-X, t) -(CH2)rS-X e u) -(CH2)r-X1 em que:
R14 é H, Ci-6 alquila ou C(0)-Ci-6 alquila;
X é fenila ou um anel de heteroarila de 5-6 elementos; e
r é 0-3.
A invenção também inclui intermediários dos compostos descri-tos aqui tendo a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Z é halogênio, C-i-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 gruposR10, C-i-6 haloalquila, OR7, NR8R9, S(O)pR71 SO2NR8R9, C(O)R7, C(O)OR7,C(O)NR8R9 ou N3 e R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10, η e ρ são definidos conformedescrito acima.
Também proporcionados de acordo com a presente invençãosão sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos di-vulgados aqui.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode condições doentias mediadas pela Tpl-2, tal como artrite reumatóide(RA), RA juvenil, artrite psoriática, espondilite anquilosante e osteoartrite epara o alívio de sintomas dos mesmos. Conseqüentemente, a presente in-venção ainda proporciona métodos de tratamento dessas doenças e distúr-bios usando os compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, os mé-todos incluem identificação de um mamífero tendo uma doença ou distúrbiomediado pela Tpl-2 e fornecimento, ao mamífero, de uma quantidade eficazde um composto conforme descrito aqui.
Em outras modalidades, os métodos são proporcionados paraalívio de um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado pela Tpl-2. Emalgumas modalidades, os métodos incluem identificação de um mamíferotendo um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado pela Tpl-2 e forne-cimento, ao mamífero, de uma quantidade de um composto conforme descri-to aqui eficaz para aliviar (isto é, diminuir a gravidade de) o sintoma.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I)tendo uma porção ácida podem ser formados a partir de bases orgânicas einorgânicas. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais de metal,tais como sais de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, sais desódio, potássio ou magnésio; ou sais com amônia ou uma amina orgânica,tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, a mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-,tributil- ou dimetilpropilamina ou uma mono-, di- ou trihidróxi alquilamina infe-rior, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Sais internos podem, alémdisso, ser formados. Similarmente, quando um composto da presente inven-ção contém uma porção básica, sais podem ser formados a partir de ácidosorgânicos e inorgânicos. Por exemplo, sais podem ser formados a partir deácido acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, male-ico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, hidrobrômico, fosfórico,nítrico, sulfúrico, metano-sulfônico, naftaleno-sulfônico, benzeno-sulfônico,tolueno-sulfônico ou cânfor-sulfônico ou outros ácidos farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos.
A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostosdescritos aqui. Conforme usado aqui, "pró-fármaco" refere-se a uma porçãoque libera um composto da invenção quando administrado a um indivíduomamífero. Pró-fármacos podem ser preparados através de modificação degrupos funcionais presentes nos compostos de uma forma tal que as modifi-cações são clivadas, quer através de manipulação de rotina ou in vivo, aoscompostos precursores. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos dainvenção conforme descrito aqui que contêm uma ou mais porções molecu-lares presas a um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila do compostoe que, quando administrado a um indivíduo mamífero, diva in vivo para for-mar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente.Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados deacetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina noscompostos da invenção. Preparo e uso de pró-fármacos são discutidos emT. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 daA.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and PergamonPress, 1987, ambos os quais são aqui incorporados por referência em suatotalidade.
A presente invenção proporciona composições farmacêuticascompreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e umou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.Exemplos de tais veículos são bem conhecidos por aqueles habilitados natécnica e são preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos acei-táveis tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remingtorís Pharma-ceutical Sciences, 17§ edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1985), o qual é incorporado aqui por referência emsua totalidade. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que sãocompatíveis com os outros ingredientes em uma formulação e biologicamen-te aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorpo-rados nas composições.
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmenteou parenteralmente, puros ou em combinação com veículos farmacêuticosconvencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais subs-tâncias as quais podem também atuar como agentes de flavorização, Iubrifi-cantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchedores, glidantes, auxilia-res de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de tablete oumateriais de encapsulação. Eles são formulados da maneira convencional,por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para agentes anti-inflamatórios conhecidos. Formulações orais contendo os compostos ativosda presente invenção podem compreender qualquer forma oral convencio-nalmente usada, incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais, trociscos, com-primidos e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o veículo é umsólido finamente dividido, o qual é uma mistura com o ingrediente finamentedividido. Em tabletes, o ingrediente ativo é misturado com um veículo tendoas propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas ecompactados no formato e tamanho desejados. Os pós e tabletes podemconter até 99% do ingrediente ativo.
Cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) comenchedores e/ou diluentes inertes, tais como os amidos farmaceuticamenteaceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agen-tes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas emicrocristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc.
Formulações em tablete úteis podem ser feitas através de méto-dos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a se-co e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes,agentes de modificação de superfície (incluindo tensoativos), agentes desuspensão ou estabilização incluindo, mas não limitado a, estearato demagnésio, ácido esteárico, Iauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose,dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina,carbóximetil celulose de sódio, carbóximetil celulose de cálcio, polivinilpirroli-dina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatoscomplexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicál-cio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras combaixo ponto de fusão e resinas de troca de íons farmaceuticamente aceitá-veis. Agentes de modificação de superfície preferidos incluem agentes demodificação de superfície não-iônicos e aniônicos. Exemplos representativosde agentes de modificação de superfície incluem, mas não estão limitados a,poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoes-tearílico, cera de emulsificação cetomacrogol, sorbitan ésteres, dióxido desilício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, alumínio silicato de magné-sio e trietanolamina. Formulações orais aqui podem utilizar formulações deliberação com o tempo ou retardada padrões para alterar a absorção do(s)composto(s) ativo(s). A formulação oral pode também consistir de adminis-tração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta, contendo solubilizan-tes ou emulsificantes apropriados conforme necessário.
Veículos líquidos podem ser usados no preparo de soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo da presenteinvenção pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuti-camente aceitável, tal como água, um solvente orgânico ou uma mistura deambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquidopode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizan-tes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de flavori-zação, agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, regu-ladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos deveículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particu-larmente contendo aditivos conforme descrito acima, por exemplo, derivadosde celulose, tal como uma solução de carbóximetil celulose de sódio), álco-ois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis)e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo deamendoim). Para administração parenteral, o veículo pode ser também uméster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líqui-dos estéreis são usados em composições na forma de líquido estéril paraadministração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadaspode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas, as quais são soluções oususpensões estéreis, podem ser utilizadas através de, por exemplo, injeçãointramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também po-dem ser administradas intravenosamente. Composições para administraçãooral podem estar na forma líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica está na forma dedosagem unitária, por exemplo, como tabletes, cápsulas, pós, soluções,suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composi-ção é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ousachês contendo líquido embalados. A forma de dosagem unitária pode ser,por exemplo, uma cápsula ou tablete em si ou pode ser o número apropriadode qualquer uma de tais composições na forma de embalagem. Tal forma dedosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg epode ser fornecida em uma única dose ou em duas ou mais doses divididas.
Tais doses podem ser administradas de qualquer maneira útil para dirigir oscompostos ativos aqui à corrente sangüínea do recipiente, incluindo oral-mente, via implantes, parenteralmente (incluindo intravenosa, intraperitoneale subcutânea), retalmente, vaginalmente e transdermicamente. Tais admi-nistrações podem ser realizadas usando os presentes compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas,emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
Quando administrado para o tratamento ou inibição de um esta-do doentio ou distúrbio em particular, deve ser compreendido que a dosa-gem eficaz pode variar, dependendo do composto utilizado em particular, omodo de administração, a condição e gravidade da mesma, da condição queestá sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relacionados ao indi-víduo que está sendo tratado. Em aplicação terapêutica, compostos da pre-sente invenção são fornecidos a um paciente que já está sofrendo de umadoença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos aliviar par-cialmente os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidadeadequada para obter isso é definida como uma "quantidade terapeuticamen-te eficaz". A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico de-ve ser subjetivamente determinada pelo médico. As variáveis envolvidas in-cluem a condição específica e o tamanho, idade e padrão de resposta dopaciente.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar os compostosdiretamente às vias aéreas na forma de um aerossol. Para administraçãoatravés de inalação intranasal ou intrabrônquica, os compostos da presenteinvenção podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosparenteral ou intraperitonealmente. Soluções ou suspensões desses com-postos ativos como uma base livre ou sal farmaceuticamente aceitável po-dem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo,tal como hidroxil-propilcelulose. Dispersões podem também ser preparadasem glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sobcondições comuns de armazenamento e uso, esses preparados contêm umconservante para inibir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para o preparo ex-temporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os ca-sos, a forma deverá ser estéril e deverá ser fluida até o ponto em que hajafacilidade de fluidez em uma seringa. Ela deverá ser estável sob as condi-ções de fabricação e armazenamento e deverá ser preservada contra açãocontaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículopode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água,etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líqui-dos), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
Os compostos da presente invenção podem ser administradostransdermicamente, isto é, administrados através da superfície do corpo e osrevestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais emucosais. Tais administrações podem ser realizadas usando os presentescompostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções,cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal evaginal). Formulações tópicas que distribuem os compostos da invençãoatravés da epiderme podem ser úteis para tratamento localizado de inflama-ção e artrite.
Administração transdérmica pode ser realizada através do usode um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículo queé inerte para o composto ativo, é não-tóxico para a pele e permite distribui-ção do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea via a pele. Oveículo pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes e poma-das, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem seremulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas de do tipo óleo-em-água ou á-gua-em-óleo. Pastas compreendidas de pós absorventes dispersas em pe-tróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem também seradequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usados pa-ra liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, tal como uma membra-na semi-permeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativocom ou sem um veículo ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outrosdispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosretal ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formula-ções de supositório podem ser feitas de materiais convencionais, incluindomanteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto defusão do supositório e glicerina. Bases para supositório solúveis em água,tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, podem também serusadas.
Formulações lipídicas ou nanocápsulas podem ser usadas paraintroduzir os compostos da presente invenção em células hospedeiras invitro ou in vivo. Formulações lipídicas e nanocápsulas podem ser preparadasatravés de métodos conhecidos na técnica.
De forma a aumentar a eficácia dos compostos da presente in-venção, pode ser desejável combinar essas composições com outros agen-tes eficazes no tratamento da doença alvo. Para doenças inflamatórias, ou-tros agentes eficazes em seu tratamento e, particularmente, no tratamentode artrite reumatóide, podem ser administrados com os compostos da pre-sente invenção. Para câncer, agentes anti-câncer adicionais podem ser ad-ministrados. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempoou em momentos diferentes dos compostos da presente invenção.
Conforme usado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro,bromo e iodo.
Conforme usado aqui, "oxo" refere-se a um oxigênio duplamenteligado (isto é, =0).
Conforme usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um grupohidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada. Grupos alquila podemconter de 1 a cerca de 20, 1 a cerca de 10, 1 a cerca de 8, 1 a cerca de 6, 1a cerca de 4 ou 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Grupos alquila contêm,de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila exemplificativosincluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila),butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (por exemplo,n-pentila, isopentila, neopentila) e semelhantes. Grupos alquila podem sersubstituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados,conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquenila" refere-se a um grupo alquilade cadeia reta ou ramificada, conforme definido acima, tendo uma ou maisligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenila contêm, de preferência,2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila,propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienilae semelhantes. Grupos alquenila podem ser substituídos por até quatro gru-pos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquinila" refere-se a um grupo alquila decadeia reta ou ramificada, conforme definido acima, tendo uma ou mais liga-ções triplas carbono-carbono. Grupos alquinila contêm, de preferência, 2 a 6átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila,butinila, pentinila e semelhantes. Grupos alquinila podem ser substituídospor até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme des-crito aqui.
Conforme usado aqui, "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila,em que alquila é conforme definido acima. Grupos alcóxi contêm, de prefe-rência, 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi,etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e semelhantes.Grupos alcóxi podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independen-temente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquiltio" refere-se a um grupo -S-alquila,em que alquila é conforme definido acima. Grupos alquiltio contêm, de prefe-rência, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquiltio podem ser substituídos poraté quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descritoaqui.
Conforme usado aqui, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila,conforme definido acima, tendo um ou mais substituintes halogênio. Gruposhaloalquila contêm, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos degrupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 e semelhan-tes. Grupos perhaloalquila, isto é, grupos alquila em que todos os átomos dehidrogênio são substituídos por átomos de halogênio (por exemplo, CF3 eC2F5), estão incluídos dentro da definição de "haloalquila."
Conforme usado aqui, "cicloalquila" refere-se a grupos carbocí-clicos não aromáticos, incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila cicliza-dos. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (por exemplo, ciclohexila)ou policíclicos (por exemplo, sistemas de anel fundido, ligado em ponte ouespiro), em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora dosistema de anel. Grupos cicloalquila contêm, de preferência, 3 a 10 átomosde carbono. Qualquer posição adequada no anel da porção cicloalquila podeser covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de gruposcicloalquila incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila,adamantila, espiro[4.5]deanila, homólogos, isômeros e semelhantes. Tam-bém incluídas na definição de cicloalquila estão porções que têm um oumais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com)ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano (inda-nila), ciclohexano (tetrahidronaftila) e semelhantes. Grupos cicloalquila po-dem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecio-nados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "arila" refere-se a C6.2o hidrocarbonetosmonocíclicos ou policíclicos aromáticos tais como, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila e semelhantes. Grupos arila con-têm, de preferência, 6 a 14 átomos de carbono. Qualquer posição adequadano anel da porção arila pode ser covalentemente ligada à estrutura químicadefinida. Grupos arila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 in-dependentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "heteroarila" refere-se a sistemas de anelmonocíclicos ou policíclicos aromáticos tendo de 5 a 20 átomos no anel econtendo 1-3 heteroátomos no anel selecionados de oxigênio (O), nitrogênio(N)" «-enxofre (S). Em geral, anéis heteroarila não contêm ligações 0-0, S-Sou S-O . Grupos heteroarila incluem anéis heteroarila monocíclicos fundidosa um anel de fenila. O grupo heteroarila pode ser preso à estrutura químicadefinida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em umaestrutura estável. Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que K é definido como O, S, N ou NR8. Um ou mais N ou S em um anelheteroarila podem ser oxidados (por exemplo, N-óxido de piridina). Exem-plos de anéis heteroarila incluem pirrola, furano, tiofeno, piridina, pirimidina,piridazina, pirazina, triazola, pirazola, imidazola, isotiazola, tiazola, isoxazola,oxazola, indola, isoindola, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina,quinoxalina, quinazolina, benzotriazola, indazola, benzimidazola, benzotiazo-la, benzisoxazola, 2-metilquinolina-4-ila, 1-H-1,2,3-benzotriazol-1-ila, 1-H-benzimidazol-5-ila, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, benzoxazola, benzimidazolila,benzofuranoíla, benzotiofuranoíla, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazoli-la, benztriazolila, benztetrazolila, benzo[c]isoxazolila, benzo[d]isoxazolila,benzo[c]isotiazolila, benzo[d]isotiazolila, cinolinila, 1 H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, indolila, isobenzofuranoíla, isoindolila, isoquinolinila,naftiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila,imídazopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, piridopirimidina, piridopirazina,piridopiridazina, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tienotiazolila, tienoxa-zolila e tienoimidazolila. Grupos heteroarila podem ser substituídos por atéquatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "cicloheteroalquila" refere-se a um grupocicloalquila não-aromático que contém pelo menos um heteroátomo no anelselecionado de O, N e S e opcionalmente contém uma ou mais ligações du-plas ou triplas. Grupos cicloheteroalquila contêm, de preferência, 3 a 10 á-tomos no anel, 1-3 dos quais são heteroátomos selecionados de O, S e N.Um ou mais N ou S em um anel de cicloheteroalquila podem ser oxidados(por exemplo, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Exem--plos-de grupos cicloheteroalquila incluem morfolina, tiomorfolina, pirano, imi-dazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirro-lina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina piperazina e semelhantes.Grupos cicloheteroalquila podem ser opcionalmente substituídos por atéquatro grupos R14 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.Átomos de nitrogênio de grupos cicloheteroalquila podem trazer um substitu-inte, por exemplo, um grupo R5, conforme descrito aqui. Também incluídasna definição de cicloheteroalquila estão porções que têm um ou mais anéisaromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel decicloheteroalquila, por exemplo, benzimidazolinila, cromanila, cromenila, in-dolinatetrahidroquinolinila e semelhantes. Grupos cicloheteroalquila podemconter também um ou mais grupos oxo, tais como ftalimida, piperidona, oxa-zolidinona, pirimidina-2,4(1/7,3/V)-diona e piridin-2(1H)-ona e semelhantes.
Em vários locais na presente especificação, substituintes decompostos da invenção são divulgados em grupos ou faixas. É especifica-mente pretendido que a invenção inclua cada e toda subcombinação indivi-dual dos elementos de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci-e alqui-la" se destina especificamente a divulgar individualmente Ci, C2, C3, C4, C5,Cç, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6,C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6 alquila.
Os compostos da presente invenção podem conter um átomoassimétrico (também referido como um centro quiral) e alguns dos compos-tos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos os quais po-dem, assim, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereôme-ros. A presente invenção inclui tais isômeros ópticos (enantiômeros) e dias-tereômeros (isômeros geométricos); bem como os estereoisômeros ReSenantiomericamente puros, racêmicos e decompostos, bem como outrasmisturadas dos estereoisômeros ReSe sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos. Isômeros ópticos podem ser obtidos na forma pura através deprocedimentos padrões conhecidos para aqueles habilitados na técnica eincluem, mas não estão limitados a, formação de sal diastereomérico, de-composição cinética e síntese assimétrica. A presente invenção tambémabrange isômeros cis e trans de compostos contendo porções alquenila.Também é compreendido que a presente invenção abrange todos os possí-veis regioisômeros e misturas dos mesmos, os quais podem ser obtidos naforma pura através de procedimentos padrões de separação conhecidos pa-ra aqueles habilitados na técnica e incluem, mas não estão limitados a, cro-matografia em coluna, cromatografia em camada fina e cromatografia delíquido de elevado desempenho.
Os novos compostos da presente invenção podem ser prepara-dos em uma variedade de formas conhecidas por aqueles habilitados natécnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem sersintetizados usando os métodos conforme aqui depois descrito abaixo, juntocom métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintéticaou variações na mesma, conforme apreciado por aqueles habilitados na téc-nica.
Os compostos de presente invenção podem ser, conveniente-mente, preparados de acordo com os procedimentos esboçados nos es-quemas abaixo, de materiais de iniciação comercialmente disponíveis, com-postos conhecidos na literatura ou intermediários prontamente preparados,empregando métodos e procedimentos sintéticos padrões conhecidos to a-queles habilitados na técnica. Métodos e procedimentos sintéticos padrõespara o preparo de moléculas orgânicas e transformações e manipulações degrupos funcionais podem ser prontamente obtidos da literatura científica pa-drão ou de livros texto padrões no campo. Será apreciado que, onde condi-ções de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tem-pos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são forne-cidas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menosque de outro modo estabelecido. Condições ótimas de reação podem variarcom os reagentes ou solventes usados em particular, mas tais condiçõespodem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica através de pro-cedimentos de otimização de rotina. Aqueles habilitados na técnica de sínte-se orgânica reconhecerão que a natureza e ordem das etapas sintéticas a-presentadas podem ser variadas para fins de otimização da formação doscompostos da invenção.
Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordocom qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, forma-ção de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, taiscomo espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1Hou 13C), espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (por exemplo,UV-visível) ou espectrometria de massa ou através de cromatografia, tal co-mo cromatografia de líquido de elevado desempenho (HPLC) ou cromato-grafia em camada fina.
Preparo de compostos pode envolver a proteção e desproteçãode vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e aseleção de grupos de proteção apropriados podem ser prontamente deter-minadas por aqueles habilitados na técnica. A química de grupos de prote-ção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e colaboradores, Protec-tive Groups in Organic Synthesis, 2- Ed., Wiley & Sons, 1991, o qual é incor-porado aqui por referência em sua totalidade.
As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadasem solventes adequados os quais podem ser prontamente selecionados poraqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequadospodem ser substancialmente não reativos com os reagentes, intermediáriose/ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é,temperaturas que podem oscilar da temperatura de congelamento do solven-te à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode serrealizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Depen-dendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapade reação em particular podem ser selecionados.
Compostos da invenção podem ser sintetizados, por exemplo,de acordo com o Esquema I abaixo.
Esquema I
<formula>formula see original document page 22</formula>
Conforme mostrado no Esquema I, 6-Cloro-3-nitropiridina a éconvertida em 6-flúor-3-nitropiridina b com um reagente, tal como fluoreto depotássio ou fluoreto de sódio, em um solvente, tal como DMSO. O grupo ni-tro em b é reduzido a um grupo amino com um agente de redução (por e-xemplo, cloreto de estanho, Níquel de Raney ou paládio sobre carbono) napresença de gás hidrogênio para produzir 6-Cloro-3-aminopiridina c, a qual éprotegida na forma de um carbamato usando um reagente de acilação (porexemplo, anidrido de terc-butóxi carbonila) em um solvente alcoólico, tal co-mo terc-butanol para proporcionar uma amina protegida, tal como a aminaBoc-protegida d. Desprotonação com uma base, tal como n-BuLi ou diiso-propilamida de lítio, seguido pela adição de gás dióxido de carbono propor-ciona um ácido carboxílico, o qual é esterificado com um reagente de esteri-ficação (por exemplo, diazometano ou trimetil-silildiazometano) e um álcool(por exemplo, metanol ou etanol) a fim de proporcionar um éster, tal como ometil éster e. O éster de e é, então, convertido em um β-cetonitrilo com aadição do ânion de acetonitrilo (gerado através de tratamento do acetonitrilocom uma base, tal como n-butillítio ou diisopropilamida de lítio) em um sol-vente, tal como éter, para proporcionar f. Condensação de f usando, por e-xemplo, dimetilformamida-dimetilacetal em um solvente, tal como dimetilfor-mamida, proporciona o anel de naftiridina g. Cloração de g usando, por e-xemplo, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila (puro ouem um solvente) proporciona a naftiridina h. A amina na posição C-4 é adi-cionada através de aquecimento h e uma amina tendo a fórmulaHR4N(CR62)nR2 em um solvente, tal como etanol, DMF, THF ou 1,2-dimetóxietano. Finalmente, a 3-ciano-4-amino-6-flúor-[1,7]naftirina i resultan-te é convertida em um composto de fórmula (I) através de aquecimento comuma amina tendo a fórmula HR3N(CR52)mR1, em um solvente, tal como DM-SO, DMF, DMA, THF1 etanol ou piridina.
Exemplos
O seguinte descreve o preparo de compostos representativos dapresente invenção em maiores detalhes. Os exemplos a seguir são ofereci-dos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquermaneira. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão prontamente uma va-riedade de parâmetros que podem ser alterados ou modificados a fim deproporcionar essencialmente os mesmos resultados.
Dados espectrais de massa são reportados como valores a pro-porção de massa-para-carga, m/z, e, para dados espectrais de massa dealta resolução, as massas calculadas e experimentalmente encontradas,[M+H]+, para as fórmulas neutras, M é reportado. Os dados de ressonâncianuclear magnética são reportados como fc em partes por milhão (ppm) abai-xo do padrão (tetrametil-silano), junto com os parâmetros de solvente, resis-tência de campo e nuclear. As constantes de acoplamento homonuclear porcentrifugação-centrifugação são reportadas como valores J em hertz; e asmultiplicidades são reportadas como valores: s, simples; d, duplo; t, triplo; q,quarteto; quinteto; ou br, ampliado.
Exemplo 1: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (1,25 g, 6,02 mmoles, preparado conforme descrito em Wissnere colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 1411-1416) e 3-cloro-4-fluoroanilina (0,96 g, 6,6 mmoles) foram captados em DME. O frasco foivedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140 0Cdurante 10 minutos. Isso foi repetido com um segundo lote de reagentes. Osconteúdos dos dois frascos foram transferidos juntos para um funil separató-rio e divididos entre EtOAc e Na2COs a 5% e a camada aquosa extraídamais duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secos sobre MgS04 anídrico, filtrados e evaporados paraproporcionar 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carboni-trila de pureza suficiente para ser usado diretamente na próxima etapa (3,78g, rendimento de 99%): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) t 7,32 - 7,49 (m, 1 H)7,53 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J= 6,3, 2,3 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,69 (s, 1H) 9,08 (s, 1 H) 10,14 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,78 g, 2,5 mmoles) foi captado em3-(aminometil)piridina (5,0 mL, 5,3 g, 49 mmoles) em um frasco para micro-ondas. O frasco vedado foi aquecido em um reator de microondas a 190 0Cdurante 5 minutos (análise por TLC mostrou consumo completo do materialde iniciação). Isso foi repetido 4 vezes, com 1,13 g, 0,78 g, 0,78 g e 0,31 gde 6-fluoronaftiridina. Os conteúdos dos 5 frascos foram transferidos paraum funil separatório e divididos entre 300 mL de EtOAc cada e salmoura e acamada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc. Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura (3 x), secos sobre MgS04 a-nídrico, filtrados e evaporados. Para purificar o produto bruto, ele foi primeirorecristalizado a partir de 250 mL de MeCN/EtOH a 1:1. Os cristais amarelosforam lavados com MeOH e secos sob vácuo e, então, ainda purificados a-través de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7-8% em CH2CI2).O filtrado da recristalização foi evaporado e o resíduo purificado através decromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2CI2) e recristali-zação a partir de 100 mL de MeCN/EtOH a 1:1. Os dois lotes de produto pu-rificado foram combinados, pulverizados com a extremidade plana de umahaste de vidro e secos em um forno a vácuo durante 6 dias, proporcionandoproduto puro como um pó amarelo brilhante (1,17 g, rendimento de 24%): 1HRMN (400 MHz1 DMSO-D6) k 4,58 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,26 -7,39 (m, 2 H) 7,46 (t, J = 9,0Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J =6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,75 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,44 (dd, J= 4,7,1,6 Hz, 1 H) 8,60 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H); HRMS (E-Sl+) calculado para C21H15CIFN6 (MH+) 405,1026. Encontrado 405,1030.Anal. calc. para C21H14CIFN6: C, 62,30; H, 3,49; N, 20,76. Encontrado: C,62,04; H, 3,52; N, 20,48.
Exemplo 2: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(3-fenóxifenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL adaptado com umcondensador, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20mmoles) e 3-fenóxianilina (0,245 g, 1,32 mmoles) foram captados em 20 mLde 2-etóxietanol e aquecidos em refluxo durante 1 hora, até que análise porTLC (EtOAc a 20% em hexanos) mostrasse desaparecimento completo da4-cloronaftiridina. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura dereação foi dividida entre 40 mL de cada de EtOAc e Na2CO3 a 5%. A camadaaquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas lavadas três vezes com salmoura, secas sobre MgS04 anídrico,filtradas e evaporadas para proporcionar 6-flúor-4-(3-fenóxifenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um óleo marrom de pureza suficiente para serusado diretamente na próxima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 6,94 -7,18 (m, 6 H) 7,33 - 7,51 (m, 3 H) 8,15 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H)10,12 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,14 g, 0,40 mmoles, admitindo umrendimento de 100% da etapa 1) foi captado em um frasco para microondasem 3,4 mL de THF, com 4-(2-aminoetil)morfolina (1,1 mL, 1,0 g, 8,0 mmo-les). O frasco vedado foi aquecido em um reator de microondas a 150 0Cdurante 80 minutos, até que análise por TLC mostrasse desaparecimentocompleto do material de iniciação. Os conteúdos do frasco foram, então, di-vididos entre 20 mL de cada de EtOAc e salmoura. A camada aquosa foiextraída mais duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinadoslavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anídrico, filtrados e evaporados.O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash sobre gel desílica (MeOH a 5% em CH2CI2) e Iiofilizado para proporcionar produto purocomo um sólido amarelo brilhante fofo (50 mg, rendimento de 27% de 2 eta-pas): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 2,44 (br s, 4 H) 2,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 3,34 - 3,43 (m, 2 H) 3,49 - 3,64 (m, 4 H) 6,64 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) 6,90 (dd,J= 3,8, 1,5 Hz, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 3 H) 7,14 (t, J= 7,5 Hz, 1H) 7,33 - 7,47 (m, 3 H) 8,28 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,64 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C27H27N6O2 (MH+) 467,2190. Encontrado 467,2188.Exemplo 3: 4-(3-clorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com 3-cloroanilina (0,17 g, 1,3 mmoles) para proporcionar 4-(3-clorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um óleo dourado-marrom o qual cris-talizou lentamente quando de descanso e era de pureza suficiente para serusado diretamente na próxima etapa: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) t 7,29 -7.41 (m, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H)10,14 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,119 g, 0,400 mmoles, admitindoum rendimento de 100% da etapa 1) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina(1,1 mL, 1,0 g, 8,0 mmoles) e o produto bruto purificado através de cromato-grafia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2CI2) e Iiofilizado paraproporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (46 mg, rendimento de 28% de2 etapas): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,45 (br s, 4 H) 2,57 (t, J = 6,8Hz, 2 H) 3,38 (q, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,50 - 3,65 (m, 4 H) 6,68 (t, J= 5,4 Hz, 1 H)6,99 (s, 1 H) 7,25 (ddd, J= 14,9, 8,0, 1,4 Hz, 2 H) 7,34 (t, J= 1,9 Hz1 1 H)7.42 (t, J= 8,1 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,65 (s, 1 H); HRMS (E-Sl+) calculado para C21H22CIN6O (MH+) 409,1538. Encontrado 409,1537.
Exemplo 4: 4-(4-fluorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1.7-naftriidina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com 4-fluoroanílina (0,133 g, 1,32 mmoles) para proporcionar 4-(4-fluorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um óleo dourado-marrom o qualcristalizou lentamente quando de descanso e era de pureza suficiente paraser usado diretamente na próxima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ7,27 - 7,36 (m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 9,05 (s, 1H) 10,09 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,113 g, 0,400 mmoles, admitindoum rendimento de 100% da etapa 1) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina(1,1 mL, 1,0 g, 8,0 mmoles) e o produto bruto purificado através de cromato-grafia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2CI2) e lioíilizado paraproporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (41 mg, rendimento de 26% de2 etapas): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) □ 2,45 (br s, 4 H) 2,58 (br s, 2 H)3,38 (q, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,52 - 3,64 (m, 4 H) 6,60 (t, J = 6,2 Hz, 1 H) 7,06 (s,1H) 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H)9,60 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH22FN60 (MH+) 393,1834.Encontrado 393,1833.
Exemplo 5: 4-(4-bromofenilamin0)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com 4-bromoanilina (0,227 g, 1,32 mmoles) para proporcionar 4-(4-bromofenilamino)-6-fiúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um pó dourado-marrom, o qual era de pureza suficiente para ser usado diretamente na pró-xima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,28 - 7,40 (m, 2 H) 7,64 (m, 2H) 8,17 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,137 g, 0,400 mmoles, admitindoum rendimento de 100% da etapa 1) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina(1,1 mL, 1,0 g, 8,0 mmoles) e o produto bruto purificado através de cromato-grafia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2CI2) e Iiofilizado paraproporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (61 mg, rendimento de 34% de2etapas): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,44 (br s, 4 H) 2,56 (t, J = 6,7Hz, 2 H) 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,53 - 3,63 (m, 4 H) 6,66 (t, J= 5,7 Hz, 1 H)7,00 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,29 (s, 1 H)8,85 (s, 1 H) 9,62 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C21H22BrN6O (MH+)453,1033. Encontrado 453,1035.
Exemplo 6: 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1.7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,750 g, 3,61 mmoles) foi reagido com A-benzilanilina (0,728 g, 3,97 mmoles) em 60 mL de DME. Quando análise porTLC (EtOAc a 20% em hexanos) mostrou que a 4-cloronaftiridina tinha sidocompletamente consumida, a reação foi deixada esfriar para a temperaturaambiente e processada. DME foi removido sob pressão reduzida e o resíduodividido entre 100 mL de cada de Na2COs a 5% e EtOAc. A camada aquosafoi extraída mais duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secas sobre MgSC>4 anídrico, filtradas e evapo-—radas. O produto bruto foi, então, dissolvido em um mínimo de EtOAc e he-xanos foram adicionados lentamente, com agitação vigorosa, até que o pro-duto precipitasse. O precipitado foi coletado através de filtração por sucção,lavando três vezes com hexanos e seco sob vácuo para proporcionar produ-to puro como um pó amarelo-mostarda (0,896 g, rendimento de 70%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) t 4,00 (s, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,24 - 7,29(m, 2 H) 7,29 (s, 4 H) 8,17 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 10,03 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22Hi6FN4 (MH+) 355,1354. Encontrado355,1361. Anal. calc. para C22H15FN4: C, 74,56; H, 4,27; N, 15,81. Encontra-do: C, 74,32; H, 4,29; N, 15,57.
Exemplo 7: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,675 g, 1,90 mmoles)foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (5,0 mL, 5,0 g, 38 mmoles). Esseprocesso foi repetido com três alíquotas adicionais de 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,62 g, 0,62 g, 0,30 g). Os conteúdos detodos os quatro tubos foram processados juntos e o produto bruto purificadoatravés de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5-6% em CH2CI2)para proporcionar produto puro como cristais amarelos claros (1,17 g, ren-dimento de 40%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 2,43 (br s, 4 H) 2,56 (t, J= 6,7 Hz1 2 H) 3,31 - 3,39 (m, 2 H) 3,50 - 3,66 (m, 4 H) 3,99 (s, 2 H) 6,58 (t, J= 4,9 Hz1 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,13 - 7,35 (m, 9 H) 8,22 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H)9,56 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C28H29N6O (MH+) 465,2398. En-contrado 465,2396.
Exemplo 8: 4-(4-clorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1.7-naftiridina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com 4-cloroanilina (0,168 g, 1,32 mmoles) para proporcionar 4-(4-clorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um sólido amarelo cristalino, o qualera de pureza suficiente para ser usado diretamente na próxima etapa: 1HRMN (400 MHz1-DMSO-D6)7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H)8,18 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 10,11 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,179 g, 0,600 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (1,6 mL, 1,6 g, 12 mmoles), o THF removidosob pressão reduzida e o produto bruto purificado através de cromatografiaflash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2Cfe) e Iiofilizado para propor-cionar um sólido amarelo brilhante fofo (105 mg, rendimento de 43% de 2etapas): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) fc 2,43 (br s, 4 H) 2,56 (t, J = 6,2 Hz,2 H) 3,37 (q, J = 6,6 Hz, 2 H) 3,49 - 3,64 (m, 4 H) 6,65 (t, J = 5,8 Hz, 1 H)7,01 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,28 (s, 1 H)8,85 (s, 1 H) 9,63 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH22CIN60 (MH+)409,1538. Encontrado 409,1542.
Exemplo 9: 4-(4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 6-flúor-4-(4-fluorofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,113 g, 0,400 mmoles)foi reagido com 3-(aminometil)piridina (0,82 mL, 0,87 g, 8,0 mmoles). O pro-duto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia flash sobre gel desílica (MeOH a 8% em CH2CI2), então, pelo grupo Chemical Technologies(HPLC preparativa), então, liofilizado, para proporcionar um sólido amarelobrilhante fofo (9,7 mg, rendimento de 6,6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)fc 4,57 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 7,16 (s, 1 H) 7,25 (t, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,30 - 7,43(m, 3 H) 7,49 (t, J= 6,2 Hz, 1 H) 7,76 (d, J= 7,3 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,44(d, J = 4,8 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,64 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C2iH16FN6 (MH+) 371,1415. Encontrado371,1423.
Exemplo 10: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(4-(fenilamino)fenilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com/V1-fenilbenzeno-1,4-diamina (0,243 g, 1,32 mmoles) para proporcionar 6-flúor-4-(4-(fenilamino)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um sóli-do-marrom escuro, o qual era de pureza suficiente para ser usado direta-mente na próxima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 6,86 (tt, J = 7,3,1,0 Hz, 1 H) 7,07 - 7,17 (m, 4 H) 7,21 - 7,32 (m, 4 H) 8,21 (s, 1 H) 8,37 (s, 1H) 8,58 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,213 g, 0,600 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (1,56 g, 12 mmoles) e o produto bruto purifica-do através de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% emCH2Cfe) e Iiofilizado para proporcionar um sólido dourado amarelo fofo (37mg, rendimento de 13% de 2 etapas): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,45(br s, 4 H) 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,37 (q, J = 6,7 Hz, 2 H) 3,55 - 3,64 (m, 4H) 6,53 (t, J= 5,4 Hz, 1 H) 6,85 (t, J= 7,2 Hz1 1 H) 7,05 - 7,17 (m, 5 H) 7,17 -7,31 (m, 4 H) 8,17 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C27H28N7O (MH+) 466,23500. Encontrado 466,23501.
Exemplo 11: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(4-(feniltio)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com 4-(feniltio)anilina (0,266 g, 1,32 mmoles) em 20 mL 2-etóxietanol. Processa-mento da mistura de reação proporcionou 6-flúor-4-(4-(feniltio)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um óleo vermelho escuro o qual cristalizouquando de descanso e era de pureza suficiente para ser usado diretamentena próxima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,27 - 7,32 (m, 3 H) 7,33- 7,43 (m, 4 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H)10,16 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,224 g, 0,600 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (1,56 g, 12,0 mmoles) e o produto bruto purifi-cado através de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5% emCHkCI2) e Iiofilizado para proporcionar produto puro como um pó amarelobrilhante (0,114 g, rendimento de 39% sobre duas etapas): 1H RMN (400MHz1 DMSO-D6) k 2,44 (br s, 4 H) 2,56 (br s, 2 H) 3,37 (q, J = 6,0 Hz, 2 H)3,48 - 3,67 (m, 4 H) 6,66 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 3 H)7,28 - 7,39 (m, 4 H) 7,39 - 7,50 (m, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,69 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C27H17N6OS (MH+) 483,1962. Encontrado483,1957.
Exemplo 12: 4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(3-clorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,119 g, 0,400 mmoles)foi reagido com 3-(aminometil)piridina (0,82 ml_, 0,87 g, 8,0 mmoles) em 3,4mL de THF. O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografiaflash sobre gel de sílica (MeOH a 8% em CH2CI2), então, uma segunda vezatravés de HPLC preparativa e finalmente Iiofilizado para proporcionar pro-duto puro como um sólido amarelo brilhante fofo (9,5 mg, rendimento de6,1%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 4,56 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1H) 7,21 (dd, J= 18,6, 8,0 Hz, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,39 (t, J= 8,1 Hz1 1H) 7,52 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,43 (dd, J= 4,9,1,4 Hz1 1 H) 8,59 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,69 (br s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C21H16CIN6 (MH+) 387,1120. Encontrado 387,1122.
Exemplo 13: 4-(3,4-difluorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftriidi-na-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,250 g, 1,20 mmoles) foi reagido com3,4-difluoroanilina (0,13 mL, 0,17 g, 1,3 mmoles) em 5 mL de 2-etóxietanol.Processamento da reação proporcionou 6-flúor-4-(3,4-difluorofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila de pureza suficiente para ser usado diretamentena próxima etapa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 7,18 - 7,36 (m, 1 H) 7,43- 7,65 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 10,16 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, o produ-to acima (0,180 g, 0,600 mmoles, admitindo um rendimento de 100%) foireagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (1,56 g, 12,0 mmoles). O produto brutofoi purificado através de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7%em CH2CI2) e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo(58 mg, rendimento de 24% de 2 etapas): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)Λ2,45 (br s, 4 H) 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 3,51 - 3,64 (m, 4H) 6,66 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 1 H) 7,43 - 7,58 (m, 2H) 8,28 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 9,68 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC21H21F2N6O (MH+) 411,1740. Encontrado 411,1737.
Exemplo 14: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftriidina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,213 g, 0,600 mmo-les) foi reagido com 3-(aminometil)piridina (1,22 mL, 1,30 g, 12,0 mmoles)em 3,4 mL de THF. O produto bruto foi purificado primeiro através de croma-tografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2), então, através deHPLC preparativa e finalmente Iiofilizado para proporcionar produto purocomo um sólido amarelo brilhante fofo (23 mg, rendimento de 8,7%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) k 3,99 (s, 2 H) 4,53 (d, J = 5,8 Hz1 2 H) 7,12 (s, 1H) 7,15 - 7,37 (m, 10 H) 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) 7,74 (d, J= 8,1 Hz, 1 H)8,23 (s, 1 H) 8,43 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C28H23N6 (MH+) 443,1979. Encontrado443,1982.
Exemplo 15: 4-(3-fenóxifenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 6-flúor-4-(3-fenóxifenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,14 g, 0,40 mmoles) foireagido com 3-(aminometil)piridina (0,82 mL, 0,87 g, 8,0 mmoles). Produtobruto foi purificado primeiro através de cromatografia flash sobre gel de sílica(MeOH a 7% em CH2CI2), então, através de HPLC preparativa e finalmenteIiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (17 mg, rendi-mento de 9,6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 4,56 (d, J= 6,6 Hz1 2 H)6,86 (s, 2 H) 7,00 - 7,16 (m, 5 H) 7,23 - 7,44 (m, 4 H) 7,44 - 7,58 (m, 1 H)7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1 Η) 8,26 (s, 1 Η) 8,43 (s, 1 Η) 8,59 (s, 1 Η) 8,82 (s, 1 Η)9,70 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H2IN6O (MH+) 445,1772.Encontrado 445,1774.
Exemplo 16: 4-(4-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-clorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,179 g, 0,600 mmoles)foi reagido com 3-(aminometil)piridina (1,22 mL, 1,30 g, 12,0 mmoles) emTHF. O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia flashsobre gel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2), então, através de HPLC prepa-rativa e finalmente Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhantefofo (26 mg, rendimento de 11%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 4,57 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 8,8 Hz1 2 H) 7,33 (dd, J= 7,7, 4,9 Hz,1 H) 7,45 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,52 (t, J= 6,1 Hz, 1 H) 7,75 (d, J= 8,1 Hz, 1H) 8,29 (s, 1 H) 8,43 (d, J= 4,3 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,67 (br s,1 H); HRMS (ESI+) calculado para C21 Hi6CIN6 (MH+) 387,1120. Encontrado387,1125.
Exemplo 17: 4-(4-bromofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-bromofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,161 g, 0,470 mmo-les) foi reagido com 3-(aminometil)piridina (0,96 mL, 1,0 g, 9,4 mmoles). Oproduto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia flash sobre gelde sílica (MeOH a 8% em CH2CI2), então, através de HPLC preparativa efinalmente Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (34mg, rendimento de 17%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4,57 (d, J= 6,1Hz1 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,33 (dd, J= 7,7, 4,7 Hz, 1 H)7,52 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 7,74 (dt, J= 7,8, 1,9 Hz, 1H) 8,29 (s, 1 H) 8,43 (dd, J= 4,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,59 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 8,86(s, 1 H) 9,63 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C21H16BrN6 (MH+)431,0615. Encontrado 431,0620.
Exemplo 18: 4-(4-(fenilamino)fenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 6-flúor-4-(4-(fenilamino)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,213 g, 0,600mmoles) foi reagido com 3-(aminometil)piridina (1,22 mL, 1,30 g, 12,0 mmo-les). O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia flashsobre gel de sílica (MeOH a 5-7% em CH2CI2, seguido por EtOAc a 100%),então, através de HPLC preparativa e finalmente Iiofilizado para proporcionarum pó dourado marrom (23 mg, rendimento de 8,4%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) fc 4,57 (d, J = 6,6 Hz, 2 H) 6,84 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J =8,2, 3,9 Hz, 4 H) 7,15 - 7,22 (m, 3 H) 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J =7,7, 4,9 Hz, 1 H) 7,45 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) 7,77 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1H) 8,32 (s, 1 H) 8,44 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,54(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C28H22N7 (MH+) 444,1931. Encontrado444,1936.
Exemplo 19: 4-(4-(feniltio)fenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 6-flúor-4-(4-(feniltio)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,224 g, 0,600 mmoles)foi reagido com 3-(aminometil)piridina (1,22 mL, 1,30 g, 12,0 mmoles) em 3,4mL de THF. O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografiaflash sobre gel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2), então, através de HPLCpreparativa e finalmente liofilizado. Produto puro foi obtido como um pó ama-relo brilhante (37 mg, rendimento de 13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t4,57 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) 7,11 (s, 1 H) 7,21 - 7,37 (m, 8 H) 7,42 (d, J = 8,6 Hz,2 H) 7,53 (t, J = 6,4 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,44 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) 8,59 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,72 (br s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C27H21N6S (MH+) 461,1543. Encontrado 461,1548.
Exemplo 20: 4-(3.4-difluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridi-na-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 6-flúor-4-(3,4-difluorofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,180 g, 0,600 mmo-les) foi reagido com 3-(aminometil)piridina (0,92 mL, 0,97 g, 9,0 mmoles) em3,4 mL de THF. O produto bruto foi purificado primeiro através de cromato-grafia flash sobre gel de sílica (MeOH a 7% em CH2CI2), então, HPLC prepa-rativa, então, Iiofilizado para proporcionar produto puro como um sólido ama-relo brilhante fofo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 4,57 (d, J = 6,6 Hz, 2 H)7,13 (s, 2 H) 7,33 (dd, J= 7,8, 5,1 Hz, 1 H) 7,37 - 7,55 (m, 3 H) 7,75 (d, J =8,1 Hz, 1 H) 8,-26 (s, 1 H) 8,43 (d, J= 5,3 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H)9,76 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C21 Hi5F2N6 (MH+) 389,1321.Encontrado 389,1328.
Exemplo 21: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(3-(dimetilamino)propilamino)-1 J-nafti-ridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,150 g, 0,423 mmo-les) foi reagido com 3-(dimetilamino)propilamina (1,1 mL, 0,86 g, 8,5 mmo-les) em 3,5 mL de THF. O produto bruto obtido foi purificado através de cro-matografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2 + Et3Na 2%) eIiofilizado para proporcionar produto puro como um sólido amarelo brilhantefofo (96 mg, rendimento de 52%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,74(quin., 2 H) 2,15 (s, 6 H) 2,34 (t, J= 7,0 Hz1 2 H) 3,23 (q, J= 6,5 Hz1 2 H)3,99 (s, 2 H) 6,85 (t, J= 5,6 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,15 - 7,32 (m, 9 H) 8,21(s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 9,57 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H29N6(MH+) 420,1779. Encontrado 420,1775.
Exemplo 22: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(3-(4-metilpiperazin-1 -iQpropilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-benzilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,150 g, 0,423 mmo-les) foi reagido com 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propan-1-amina (1,33 g, 8,46mmoles) em 3,5 mL de THF. O produto bruto foi purificado através de cro-matografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2 + Et3N a 2%) eIiofilizado para proporcionar produto puro como um sólido amarelo brilhantefofo (0,107 g, rendimento de 52%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 1,66 -1,81 (m, 2 H) 2,26 (br s, 3 H) 2,43 (br s, 8 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 3,32 (br s,2 H) 3,99 (s, 2 H) 6,85 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,15 - 7,33 (m, 9 H)8,21 (s, 1 Η) 8,81 (s, 1 Η) 9,59 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC30H34N7 (ΜΗ+) 492,2870. Encontrado 492,2861.
Exemplo 23: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(2-(dimetilamino)etilamino)-1.7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 2, 4-(4-- benzilfenilamino)-64lúor--1r7-naftiridina-3-carbonitrila (0,150-g, 0,423 mmo-les) foi reagido com N,N-dimetiletilenodiamina (0,93 mL, 0,75 g, 8,5 mmoles)em 3,5 mL de THF. O produto bruto foi purificado através de cromatografiaflash sobre gel de sílica (MeOH a 3% em CH2CI2 + Et3N a 2%) e Iiofilizadopara proporcionar produto puro como um sólido amarelo brilhante fofo (85mg, rendimento de 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,21 (s, 6 H) 3,26- 3,41 (m, 4 H) 3,99 (s, 2 H) 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,14 - 7,33(m, 9 H) 8,22 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,56 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado pa-ra C26H27N6 (MH+) 423,2292. Encontrado 423,2288.
Exemplo 24: 4-(3-fluorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 13, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,300 g, 1,45 mmoles) foi reagidocom 3-fluoroanilina (0,15 mL, 0,18 g, 1,6 mmoles). O produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia flash sobre gel de sílica (10% EtOAc emCH2CI2) para proporcionar 6-flúor-4-(3-fluorofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila puro (0,185 g, rendimento de 45%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,16 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) 7,22 (ddd, J= 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1 H) 7,27(dt, J= 10,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,10(s, 1 H) 10,16 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (92,5 mg, 0,328 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (0,853 g, 6,55 mmoles) em 4,3 mL de THF. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia flash sobre gel de sílica(MeOH a 7% em CH2CI2) e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelobrilhante fofo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 2,43 (br s, 4 H) 2,56 (t, J =6,19 Hz1 2 H) 3,37 (q, J= 6,2 Hz, 2 H) 3,53 - 3,63 (m, 4 H) 6,67 (t, J= 5,7 Hz,1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,38 - 7,48 (m, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,87(s, 1 Η) 9,67 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2IH22FN6O (ΜΗ+)393,1834. Encontrado 393,1825.
Exemplo 25: 4-(4-benzilfenilamino)-6-(2-(piperazin-1 -il)etilamino)-1.7-naftiridi-na-3-carbonitrila, sal de hidrocloreto
Um frasco para microondas foi carregado com 4-(4-benzilfe-- nilamino)-6-flúor-1,-7-naftiridina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,282 mmoles), 1-N-BOC-4-(2-aminoetil)piperazina e 2 ml_ de THF, vedado hermeticamente eaquecido em um reator de microondas a 180 0C durante 35 minutos, até queanálise por TLC (MeOH a 5% em CH2CI2) mostrasse desaparecimento da 6-fluoronaftiridina. Esse processo foi repetido com 3 alíquotas adicionais dafluoronaftiridina (0,120 g, 0,100 g, 0,100 g) e os conteúdos de todos os 4frascos foram, então, combinados, divididos entre 50 ml_ de cada de EtOAce salmoura e processados conforme descrito acima para a síntese de WAY-191220. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash sobregel de sílica (MeOH a 5% em CH2CI2) e Iiofilizado para proporcionar 4-(4-benzilfenilamino)-6-(2-(1-N-BOC-piperazin-4-il)etilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila puro (0,151 g, rendimento de 23%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,39 (s, 9 H) 2,34 - 2,44 (m, 4 H) 2,57 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) 3,21 - 3,42(m, 6 H) 3,99 (s, 2 H) 6,59 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,14 - 7,34 (m, 9H) 8,22 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,56 (s, 1 H).
Um frasco de fundo redondo de 50 ml_ contendo o produto daetapa anterior (0,151 g, 0,268 mmoles) sob uma atmosfera inerte foi esfriadopara 0 0C em um banho de gelo e 9 ml_ de HCI a 4M em dioxano foram, en-tão, adicionados através de uma seringa. A mistura de reação foi agitada a 00C durante 2 h, até que análise por TLC (MeOH a 5% em CH2CI2) mostrassedesaparecimento completo do material de iniciação. O solvente foi, então,removido sob pressão reduzida e o resíduo submetido à azeotropia com 9mL de dioxano e 27 mL de tolueno e seco em um forno a vácuo durante anoite. O resíduo foi, então, captado em 50 mL de MeOH e filtrado para re-mover quaisquer impurezas solúveis, evaporado, triturado com MeCN/EtOHem ebulição e seco novamente em um forno a vácuo durante 3 dias. Issoproporcionou produto puro como um pó amarelo brilhante (39 mg, rendimen-to de 29%): 1H RMN (500 MHz, Piridina-D5) t 2,62 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) 2,77 -2,97 (m, 4 H) 3,19 - 3,49 (m, 6 H) 3,94 (s, 2 H) 7,23 - 7,36 (m, 8 H) 7,40 (d, J= 8,2 Hz1 2 H) 8,64 (s, 1 H) 9,39 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC28H30N7 (MH+) 464,2557. Encontrado 464,2564.
Exemplo 26: 4-(3-cianofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 13, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,300 g, 1,45 mmoles) foi reagidocom 3-aminobenzonitrilo (0,188 g, 1,59 mmoles). O produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia flash sobre gel de sílica (EtOAc a 15-30% emCH2CI2) para proporcionar 4-(3-cianofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila puro (0,122 g, rendimento de 29%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,57 - 7,80 (m, 3 H) 7,88 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 9,11 (s, 1H) 10,23 (s, 1 H).
O produto da primeira etapa (61,2 mg, 0,211 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (0,550 g, 4,23 mmoles) em 4,5 mL de THF. A-pós 1 hora, análise por LC-MS mostrou que alguma 6-fluoronaftiridina res-tou, de modo que amina adicional (0,60 g, 4,61 mmoles) foi adicionada e areação aquecida durante mais uma hora. Após processamento, o produtobruto foi purificado através de recristalização a partir de EtOAc/EtOH paraproporcionar primas laranja-amarelos minúsculos (19,6 mg, rendimento de23%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,43 (br s, 4 H) 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H) 3,37 (q, J= 6,2 Hz, 2 H) 3,50 - 3,62 (m, 4 H) 6,72 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 6,97(s, 1 H) 7,60 (d, J= 4,6 Hz, 2 H) 7,66 (t, J= 4,7 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,35 (s,1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,75 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H22N7O(MH+) 400,1881. Encontrado 400,1879.
Exemplo 27: 4-(4-benzoilfenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,150 g, 0,723 mmoles) foi reagido com4-aminobenzofenona (0,157 g, 0,795 mmoles) em 2 mL de DME. Processa-mento proporcionou 4-(4-benzoilfenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbo-nitrila de pureza suficiente para ser usado diretamente na próxima etapa: 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) V 7,42 - 7,84 (m, 9 H) 8,17 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H)9,15 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H).
O produto da etapa anterior (0,206 g, 0,560 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (1,47 mL, 1,46 g, 11,2 mmoles). O produto bru-to foi purificado duas-vezes através de cromatografia flash sobre gel de sílica(MeOH a 7-8% em CH2CI2, então, MeOH a 5% em CH2CI2) e Iiofilizado1 paraproporcionar um sólido amarelo fofo (52 mg, rendimento de 19% de 2 eta-pas): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) i 2,41 (br s, 4 H) 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 3,37 (q, J= 6,4 Hz, 2 H) 3,48 - 3,62 (m, 4 H) 6,79 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) 6,91(s, 1 H) 7,31 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,57 (t, J= 7,5 Hz, 2 H) 7,65 - 7,70 (m, 1 H)7,70 - 7,74 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,89(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C28H27N6O2 (MH+) 479,2109. Encon-trado 479,2202.
Exemplo 28: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(4-(fenil-sulfonil)fenilamino)-1,7-nafti-ridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,150 g, 0,723 mmoles) foi reagido com4-(fenil-sulfonil)anilina (0,185 g, 0,795 mmoles) em 3 mL de DME. Proces-samento proporcionou 6-flúor-4-(4-(fenil-sulfonil)fenilamino-1,7-naftiridina-3-carbonitrila de pureza suficiente para ser usado diretamente na próxima eta-pa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,50 - 7,75 (m, 5 H) 7,90 - 8,01 (m, 4 H)8,06 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H).
O produto da etapa anterior (0,244 g, 0,603 mmoles) foi reagidocom 4-(2-aminoetil)morfolina (1,6 mL, 1,6 g, 12 mmoles). O produto bruto foipurificado através de cromatografia flash sobre gel de sílica (MeOH a 5% emCH2CI2) e liofilizado, para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (44mg, rendimento de 14% de 2 etapas): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) t 2,38(s, 4 H) 2,44 - 2,56 (m, 2 H) 3,28 - 3,37 (m, 2 H) 3,49 - 3,59 (m, 4 H) 6,77 (s,1 H) 6,81 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 2 H)7,65 - 7,72 (m, 1 H) 7,84 - 7,97 (m, 4 H) 8,48 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,88 (br s, 1 H).Exemplo 29: 4-(3-metilfenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,963 mmoles) e m-toluidina (0,11 mL, 0,11 g, 1,1mmoles) foram captados em 5 mL de DME. O frasco foi vedado hermetica-mente e aquecido em um reator de microondas a 140 0C durante 10 minu-tos. 3-(aminometiI)piridina (2,0 mL, 2,1 g, 19 mmoles) foi, então, adicionadae a reação foi aquecida a 200 0C durante 30 minutos. Para processar a rea-ção, os conteúdos do frasco foram divididos entre EtOAc e salmoura. A ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc adicional e os extratos orgânicos com-binados lavados com água e evaporados. O produto bruto foi purificado duasvezes através de HPLC preparativa e Iiofilizado para proporcionar um sólidoamarelo brilhante fofo (7,5 mg, rendimento de 2,1%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) * 2,31 (s, 3 H) 4,55 (d, J= 4,0 Hz, 2 H) 7,06 (s, 3 H) 7,16 (s, 1 H)7,21 - 7,39 (m, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,43(s, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 9,61 (br s, 1 H).
Exemplo 30: 4-(3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)-1,7-naftiridin-4-ilamino)ben-zoato de metila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 29, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,963 mmoles) foi reagidocom 4-aminobenzoato de metila (0,16 g, 1,1 mmoles), então, com 3-(aminometil)piridina. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepara-tiva e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (9,7 mg,rendimento de 2,5%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 3,86 (nenhum, 1 H)4,55 (d, J= 6,1 Hz, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) 7,31 (dd, J =7,6, 5,1 Hz, 1 H) 7,48 - 7,61 (m, 1 H) 7,71 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) 7,91 (d, J= 8,3Hz, 2 H) 8,35 - 8,46 (m, 2 H) 8,56 (s, 1 H) 8,89 (s, 1 H).
Exemplo 31: 4-(4-metóxifenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1.7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 29, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,963 mmoles) foi reagidocom p-anisidina (0,13 g, 1,1 mmoles), então, com 3-(aminometil)piridina. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e Iiofilizado paraproporcionar um sólido amarelo brilhante (6,0 mg, rendimento de 1,6%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) t 3,79 (s, 3 H) 4,56 (d, J= 6,1 Hz, 2 H) 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,34 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz,1 H) 7,43 (t, J= 6,6 Hz, 1 H) 7,77 (d, J= 7,3 Hz1 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,44 (d, J= 4,0 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,56 (s, 1 H).
Exemplo 32: 6-(piridin-3-ilmetilamino)-4-(3-(trifluorometóxi)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 29, A-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,963 mmoles) foi reagidocom 3-(trifluorometóxi)anilina (0,14 mL, 0,19 g, 1,1 mmoles), então, com 3-(aminometil)piridina. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepara-tiva e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (1,5 mg,rendimento de 0,36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 4,56 (d, J= 6,8 Hz,2 H) 7,03 - 7,29 (m, 4 H) 7,33 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz1 1 H) 7,48 (br s, 2 H) 7,74(d, J= 7,3 Hz, 1 H) 8,31 (br s, 1 H) 8,43 (d, J= 4,8 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H)8,87 (br s, 1 H) 9,73 (brs, 1 H).
Exemplo 33: 6-(piridin-3-ilmetilamino)-4-(4-(trifluorometóxi)fenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 29, A-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,963 mmoles) foi reagidocom A-(trifluorometóxi)anilina (0,14 mL, 0,19 g, 1,1 mmoles), então, com 3-(aminometil)piridina. O produto bruto foi purificado duas vezes através deHPLC preparativa e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo brilhantefofo (16 mg, rendimento de 3,8%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 4,57 (d,J= 6,6 Hz, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 7,33 (dd, J= 7,6, 4,8 Hz, 1 H) 7,38 (s, 4 H) 7,52(t, J= 6,1 Hz, 1 H) 7,75 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,43 (d, J= 3,8 Hz,1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H).
Exemplo 34: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Uma solução de 2-morfolin-4-il-etilamina (0,44mL, 2,73mmoles)e 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,50g,1,58mmoles) em piridina 5,3mL foi aquecida para 80 0C durante 7 dias. Osolvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de cromato-grafia flash em coluna (MeOH a 7% em CHCI3) para proporcionar um sólidoamarelo (0,18 g, 44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) k 2,5 (m, 4 H) 2,6 (d, J =11,9 Hz, 2 H) 3,2 (m, 2 H) 3,7 (m, 4 H) 5,5 (t, J = 5,1 Hz, 1 H) 6,2 (s, 1 H) 6,9(s, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,2 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,1 (d, J= 0,5 Hz, 1 H).
Exemplo 35: 6-amino-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-1,7-naftiridina-3-carbo-nitrila
Uma solução de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-metóxi-benzil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,623 g, 1,45mmoles) e ácidotrifluoroacético (14,5 m!_) em cloreto de metileno foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A reação foi diluída com tolueno e o solventes fo-ram evaporados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia fla-sh em coluna (MeOH a 3% em CHCI3) para proporcionar um sólido amarelo(0,287 g, 64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k ppm 7,1 (s, 1 H) 7,3 (m, 1H) 7,5 (t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,6 (dd, J= 6,2, 2,4 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 8,8 (s, 1H) 10,0 (s, 1 H)
Exemplo 36: 4-f(3-isopropilfenil)amino1-6-(2-morfolin-4-iletóxi)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Uma solução de 4-cloro-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila(0,75 g, 3,62 mmoles) e 3-isopropilanilina (0,82 mL, 5,79 mmoles) em etanol(11 mL) foi aquecida para 80 0C durante 10 horas. A reação foi esfriada para0 0C, água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O pro-duto foi filtrado, lavado com água e seco no forno a vácuo para proporcionar6-flúor-4-[(3-isopropilfeniI)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila puro (0,88 g,80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k ppm 1,2 (d, J= 7,1 Hz, 6 H) 2,9 (dq,J= 6,9 Hz, 1 H) 7,2 (m, 3 H) 7,4 (t, J= 7,8 Hz, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H)9,1 (s, 1 H) 10,1 (s, 1 H).
A 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
(0,050 g, 0,16 mmol) foi adicionada uma solução a 1M do alcóxido recente-mente preparado de N-(2-hidróxietil)morfolina em THF (1,88 mL, 1,88 mmol).A reação foi aquecida até refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporadoe água foi adicionada. Dietil éter e cloreto de metileno foram adicionados ecristais se formaram. O produto foi coletados através de filtração para pro-porcionar um sólido amarelo (0,044 g, 66 %). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)t ppm 1,2 (d, J = 6,8 Hz1 6 H) 2,5 (m, 2 H) 2,7 (t, J = 5,8 Hz1 2 H) 2,9 (m, 1H) 3,3 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 4,5 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 7,1 (m, 3 H) 7,3 (t, J = 8,7Hz, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,0 (s, 1 H) 9,9 (s, 1 H).
Exemplo 37: 4-[(3-isopropilfenil)amino1-6-f(2-morfolin-4-iletinamino1-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com 2-morfolin-4-il-etilamina em piridina. O produto bruto foi purificado através decromatografia flash em coluna (metanol a 1% em cloreto de metileno) paraproporcionar um sólido amarelo (0,15 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ppm 1,2 (d, J = 7,1 Hz, 6 H) 2,4 (m, 4 H) 2,6 (m, 2 H) 2,9 (dq, J = 6,9Hz, 1 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 6,6 (t, J= 5,4 Hz, 1 H) 7,1 (m, 4 H) 7,3 (t, J= 8,0 Hz, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H).
Exemplo 38: 4-f(3-isopropilfenil)amino1-6-[(4-metóxibenzil)amino]-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrÍla foi reagido com (4-metóxifenil)metanamina. O produto bruto foi purificado através de cromato-grafia flash em coluna (metanol a 1% em cloreto de metileno) para propor-cionar um sólido amarelo (0,209 g, 25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Vppm 1,2 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 2,8 (nenhum, 1 H) 2,9 (dq, J = 6,9 Hz, 1 H) 3,7(s, 3 H) 4,4 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 6,9 (m, 2 H) 7,1 (m, 2 H) 7,1 (dd, J= 4,3, 2,5Hz, 2 H) 7,3 (m, 4 H) 8,2 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H).
Exemplo 39: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(2-morfolin-4-iletóxi)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 36, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido comuma solução a 1M do alcóxido recentemente preparado de N-(2-hidróxietil)morfolina em THF. O produto foi coletado através de filtração paraproporcionar um sólido amarelo (0,015 g, 8 %). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) t ppm 2,5 (m, 2 H) 2,7 (t, J = 5,7 Hz, 2 H) 3,6 (m, 6 H) 4,3 (t, J = 5,8 Hz1H) 6,7 (ddd, J= 8,7, 4,4, 2,5 Hz, 1 H) 6,8 (dd, J= 6,8, 2,5 Hz, 1 H) 7,1 (dd,5 J= 9,5, 8,7 Hz, 1 H) 7,4 (d, J= 0,8 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,4 (d, J= 0,8 Hz, 1 H).
Exemplo 40: 4-f(3-cloro-4-fluorobenzil)aminol-6-[(2-morfolin-4-iletil)amino1-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
4-[(3-cloro-4-fluorobenzil)amino]-6-ílúor-1,7-naftiridina-3-carboni-trila foi preparado de acordo com o procedimento para 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila no Exemplo 36. O produtofoi filtrado, lavado com etanol gelado e seco no forno a vácuo para propor-cionar produto puro (0,356 g, 45 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc ppm5,0 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (dd, J= 6,8, 1,8 Hz, 1 H) 8,2 (s, 1 H)8,6 (s, 1 H) 8,9 (t, J= 6,4 Hz, 1 H) 9,0 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-[(3-cloro-4-fluorobenzil)amino]-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foi reagidocom 2-morfolin-4-il-etilamina. O produto bruto foi purificado através de cro-matografia flash em coluna (metanol a 1% em cloreto de metileno) para pro-porcionar um sólido amarelo (0,14 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)t ppm 2,4 (m, 4 H) 2,6 (m, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 5,0 (d, J = 7,1 Hz, 2H) 6,5 (m, 1 H) 7,0 (s, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (dd, J= 6,9, 1,9 Hz,1 H) 8,1 (s, 1 H) 8,5 (m, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Exemplo 41: 6-f(2-morfolin-4-iletil)amino1-4-f(4-fenóxifenil)aminoM ,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
6-flúor-4-(4-fenóxi-fenilamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foipreparado de acordo com o procedimento para 6-flúor-4-[(3-isopropilfe-nil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila no Exemplo 36. O produto foi filtrado,lavado com etanol gelado e seco no forno a vácuo para proporcionar produtopuro (0,324 g, 94 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 7,1 (m, 2 H) 7,1(m, 3 H) 7,4 (m, 4 H) 8,2 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 10,1 (m, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-(4-fenóxi-fenilamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com 2-morfolin-4-il-etilamina. O produto bruto íoi purificado através de cromato-grafia flash em coluna (metanol a 2% em cloreto de metileno) para propor-cionar um sólido amarelo (0,12 g, 44 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fcppm 2,5 (m, 4 H) 2,6 (t, J= 6,8 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 6,6 (t, J =5,6 Hz, 1 H) 7,0 (m, 2 H) 7,1 (m, 4 H) 7,4 (m, 3 H) 8,2 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,8(s, 1 H) 9,6 (s, 1 H).
Exemplo 42: 6-f(2-morfolin-4-iíetil)amino1-4-(f4-(trifluorometil)feninamino)-1.7-naftiridina-3-carbonitrila
6-flúor-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1,7-naftiridina-3-carboni-tríla foi preparado de acordo com o procedimento para 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila no Exemplo 36. O produtofoi filtrado, lavado com etanol gelado e seco no forno a vácuo para propor-cionar produto puro (0,2136 g, 66 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc ppm7,5 (m, 2 H) 7,8 (d, J= 9,1 Hz, 2 H) 8,2 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 10,3(m, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-{[4-(trifluorometil)feniI]amino}-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com2-morfolin-4-il-etilamina. O produto bruto foi purificado através de cromato-grafia flash em coluna (metanol a 2% em cloreto de metileno) para propor-cionar um sólido amarelo (0,14 g, 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) tppm 2,4 (m, 4 H) 3,4 (m, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 6,8 (m, 1 H) 6,9 (s, 1H) 7,4 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) 7,7 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 8,9 (s, 1 H) 9,8(s, 1 H).
Exemplo 43: 4-[(4-isopropilfenil)amino1-6-[(2-morfolin-4-iletil)aminol-1,7-nafti-ridina-3-carbonitrila
6-flúor-4-[(4-isopropilfenil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foipreparado de acordo com o procedimento para 6-flúor-4-[(3-isopropilfe-nil)amino]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila no Exemplo 36. O produto foi filtrado,lavado com etanol gelado e seco no forno a vácuo para proporcionar produtopuro (0,159 g, 63 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 1,2 (d, J = 6,8Hz, 6 H) 3,0 (m, 1 H) 7,3 (m, 4 H) 8,2 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 9,0 (s, 1 H) 10,0(m, J= 2,1, 2,1 Hz, 1 H).Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-[(4-isopropilfenil)amino]-1,7-naítiridina-3-carbonitrila foi reagido com 2-morfolin-4-il-etilamina. O produto bruto foi purificado através de cromatogra-fia flash em coluna (metanol a 2% em cloreto de metileno) para proporcionarum sólido amarelo (0,11 g, 55 %). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) V ppm 1,2(d, J= 6,8 Hz1 6 H) 2,4 (m, 4 H) 2,6 (m, 2 H) 2,9 (qt, 1 H) 3,3 (m, 1 H) 3,4 (m,1 H) 3,6 (m, 4 H) 6,6 (m, 1 H) 7,0 (s, 1 H) 7,2 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,3 (m, 2 H)8.2 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H).
Exemplo 44: 4-( 1 H-indol-5-ilamino)-6-f(2-morfolin-4-iletil)amino1-1,7-naftiridi-na-3-carbonitrila
6-flúor-4-(1 H-indol-5-ilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foi pre-parado de acordo com o procedimento para 6-flúor-4-[(3-isopropilfenil)ami-no]-1,7-naftiridina-3-carbonitrila no Exemplo 36. O produto foi filtrado, lavadocom etanol gelado e seco no forno a vácuo para proporcionar produto puro(0,229 g, 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 6,5 (m, 1 H) 7,1 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1 H) 7,4 (t, 1 H) 7,5 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 7,6 (d, J= 1,5 Hz, 1 H)8.3 (s, 1 H) 8,5 (S, 1 H) 9,0 (S, 1 H) 10,1 (s, 1 H) 11,3 (S, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 6-flúor-4-(1H-indol-5-ilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com 2-morfolin-4-il-etilamina. O produto bruto foi purificado através de cromatogra-fia flash em coluna (metanol a 2 a 10 % em cloreto de metileno) para propor-cionar um sólido amarelo (0,103 g, 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fcppm 2,4 (m, 4 H) 2,6 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 6,5 (m, 2H) 7,1 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,4 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,5 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) 11,2 (s, 1 H).
Exemplo 45: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-{f3-(4-metilpiperazin-1 -il)pro-PilIaminoH ,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina. O produto bruto foi purificado atra-vés de cromatografia flash em coluna (metanol a 10% em cloreto de metile-no) para proporcionar um sólido amarelo (0,102 g, 71 %). 1H RMN (400MHz, DMS0-D6) V ppm 1,8 (m,2H) 2,2 (s, 3 Η) 2,4 (m, 8 Η) 3,3 (m, 4 Η) 6,9(m, 2 Η) 7,4 (s, 1 Η) 7,5 (t, J =9,0 Hz, 1 Η) 7,6 (d, J= 7,1 Hz, 1 Η) 8,3 (s, 1Η) 8,8 (s, 1 Η) 9,7 (s, 1 Η).
Exemplo 47: 6-(benzilamino)-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido combenzilamina. O produto bruto íoi purificado através de cromatografia flash emcoluna (metanol a 1% em cloreto de metileno) para proporcionar um sólidoamarelo (0,051 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 4,5 (d, J =6,3 Hz, 2 H) 7,0 (s, 1 H) 7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6(dd,J= 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,9 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H).
Exemplo 48: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-{[3-(dimetilamino)propillami-no)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido comN1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina. O produto bruto foi purificado através decromatografia flash em coluna (metanol a 15% em cloreto de metileno) paraproporcionar um sólido amarelo (0,040 g, 44 %). 1H RMN (400 MHz, cloro-fórmio-D) t ppm 1,8 (m, 2 H) 2,3 (s, 6 H) 2,4 (t, J= 6,4 Hz, 2 H) 3,2 (t, J= 6,6Hz, 2 H) 3,5 (s, 1 H) 6,3 (s, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,2 (t, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,3 (dd, J= 6,3, 2,8 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,0 (s, 1 H).
Exemplo 49: 4-í(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-f(3-morfolin-4-ilpropinamino1-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com3-morfolinopropan-1-amina. O produto bruto foi purificado através de cro-matografia flash em coluna (metanol a 5% em cloreto de metileno) para pro-porcionar um sólido amarelo (0,065 g, 65 %). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)i ppm 1,8 (m, 2 H) 2,4 (d, J= 13,1 Hz, 6 H) 3,3 (dd, J= 12,9, 6,8 Hz, 2 H)3,6 (m, 4 H) 6,9 (m, 2 H) 7,3 (m, 1 H) 7,5 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,6 (dd, J= 6,8,2,5 Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H).Exemplo 50: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-f(3-hidróxipropil)aminol-1 J-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 34, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila foi reagido com3-aminopropan-1-ol. O produto bruto foi purificado através de cromatografiaflash em coluna (metanol a 1% em cloreto de metileno) para proporcionarum sólido amarelo (0,048 g, 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) i ppm1,8 (m, 2 H) 3,3 (d, J = 6,3 Hz, 4 H) 3,5 (m, 2 H) 6,9 (m, 1 H) 7,0 (s, 1 H) 7,4(m, 1 H) 7,5 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Exemplo 51: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-{f(1 fí)-1 -fenilpropillaminoM J-naftiridina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (1,3 g, 6,3 mmoles) e 3-cloro-4-fluoroanilina (1,0 g, 6,9 mmoles)foram captados em DME. O frasco foi vedado hermeticamente e aquecidoem um reator de microondas a 140 0C durante 15 minutos. Isso foi repetidocom mais dois lotes de reagentes. Os conteúdos dos três frascos foramtransferidos juntos para um funil separatório e divididos entre EtOAc eNa2C03 a 10% e a camada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos so-bre Na2SO4 anídrico, filtrados e evaporados para proporcionar 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila de pureza suficiente pa-ra ser usado diretamente na próxima etapa (4,6 g, rendimento de 75,3%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 7,32 - 7,49 (m, 1 H) 7,53 (t, J = 9,0 Hz, 1 H)7,72 (dd, J= 6,3, 2,3 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 10,14(s, 1 H).
O produto da primeira etapa (0,15 g, 0,47 mmoles) foi captadoem (R)-(+) -1-fenilpropilamina (2,0 mL, 1,86 g, 13,8 mmoles) em um frascopara microondas. O frasco vedado foi aquecido em um reator de microondasa 180 0C durante 95 min, a reação foi monitorada através de LC/MS. A rea-ção foi cessada e tolueno foi adicionada extrair material de iniciação aminaem excesso. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eIiofilizado para proporcionar um sólido amarelo fofo (94 mg, rendimento de46,3%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) t ppm 0,99 (t, J = 7,33 Hz, 3 Η) 1,81 -1,98 (m, 2 Η) 4,59 (t, J= 7,07 Hz, 1 Η) 6,72 (s, 1 Η) 7,15 - 7,37 (m, 7 Η) 7,40(dd, J = 2,40 Hz, 1 Η) 8,22 (s, 1 Η) 8,81 (d, J= 0,76 Hz, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C24H19CIFN5 432,13858. Encontrado (ΜΗ+) 432,1389.
Exemplo 52: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-([(1 S)-1 -fenjlpropíllaminol-l ,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 51, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,15 g, 0,47mmoles) foi reagido com (s)-(-) -1-fenilpropilamina (2,0 ml_, 1,86 g, 13,8mmoles) em um frasco vedado aquecido em um reator de microondas a 185durante 90 min. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparati-va e Iiofilizado para proporcionar um sólido amarelo fofo (82 mg, rendimentode 40,4%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) V ppm 0,99 (t, J= 7,45 Hz, 3 H) 1,78- 2,01 (m, 2 H) 4,58 (t, J= 7,20 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 7,14 - 7,37 (m, 7 H)7,40 (dd, J= 2,53 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C24H19CIFN5 432,13858; encontrado (MH+) 432,1391.
Exemplo 53: 4-í(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(í(1 f?,2S)-2-hidróxi-1-metil-2-feniletinamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 51, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmoles) foi reagido com (1S, 2R)-(+) norefedrina (0,96 g, 6,32 mmoles) em2 mL de THF. A mistura de reação foi aquecida em um frasco vedado em umreator de microondas a 140 cC durante 50 min, então, aquecida para 160 cCdurante 30 min. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eIiofilizado para proporcionar um sólido amarelo fofo (26,4 mg, rendimento de18,7%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 1,03 (d, J= 6,32 Hz1 3 H)3,87 - 4,02 (m, 1 H) 4,67 (t, J= 4,67 Hz, 1 H) 5,46 (d, J= 4,29 Hz, 1 H) 6,43(d, J= 9,35 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,12 (t, J= 7,33 Hz, 1 H) 7,18 - 7,46 (m, 6H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C24H19CIFN5O 448,13349. Encontrado (MH+), 448,1334.
Exemplo 54: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(f(1 S.2/?)-2-hidróxi-1-metil-2-feniletil1amino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 51, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmoles) foi reagido com (1R, 2S)-(-) norefedrina (0,96 g, 6,32 mmoles) em 2mL de THF. A mistura de reação foi aquecida em um frasco vedado em umreator de microondas a 140 0C durante 105 min. O produto bruto foi purifica-do através de HPLC preparativa e Iiofilizado para proporcionar um sólidoamarelo fofo (26,7 mg, rendimento de 18,9%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 ppm 1,09 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 3,94 - 4,06 (m, 1 H) 4,73 (t, J= 4,80 Hz,1 H) 5,52 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 6,49 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,18 (t,J= 7,20 Hz, 1 H) 7,22 - 7,51 (m, 6 H) 7,58 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H)8,81 (s, 1 H) 9,60 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24Hi9CIFN5O448,13349. Encontrado (MH+) 448,1334.
Exemplo 55: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-{f(2/?)-2-hidróxipropinamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 51, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmoles) foi reagido com (R)- 1-amino-2-propanol (0,47 g, 6,32 mmoles) emmL de THF. A mistura de reação foi aquecida em um frasco vedado em umreator de microondas a 140 cC durante 40 min. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e Iiofilizado para proporcionar um sólido ama-relo (20,7 mg, rendimento de 17,6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm1,08 (d, J= 6,32 Hz, 3 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 3,76 - 3,90 (m, 1 H) 4,73 (d, J= 4,55 Hz, 1 H) 6,55 - 6,68 (m, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 1 H) 7,36 -7,47 (m, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,60 (s, 1 H);
HRMS (ESI+) calculado para C18H15CIFN5O 372,10219. Encontrado (MH+)372,1019.
Exemplo 56: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-{f(2S)-2-hidróxipropinamino)-1.7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 51, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmoles) foi reagido com (S)- 1-amino-2-propanol (0,47 g, 6,32 mmoles) em2 mL de THF. A mistura de reação foi aquecida em um frasco vedado em umreator de microondas a 140 cC durante 40 min. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e Iiofilizado para proporcionar um sólido ama-relo (20,8 mg, rendimento de 17,7%): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) V ppm0,93 (d, J= 6,32 Hz1 3 H) 2,96 - 3,03 (m, 2 H) 3,68 (s, 1 H) 4,58 (s, 1 H) 6,46(m, 1H) 6,80 (s, 1 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 1 H) 7,33 - 7,47 (m,1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC18H15CIFN5O 372,10219. Encontrado (MH+) 372,1019.
Exemplo 57: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(f(1 S)-1 -feniletillaminoM ,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (168 mg, 0,5mmoles, 1 eq) foi reagido com (1 S)-1-feniletilamina (1,3 mL, 10 mmoles, 20eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 48 mg deproduto (rendimento de 23%).
Exemplo 58: 4-[(3-cloro-4-fluorofeniDaminol-6-{f(1 S)-2-morfolin-4-il-1-feniletinamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (80 mg, 0,25mmol, 1 eq) foi reagido com (lS)-2-morfolin-4-il-1-feniletilamina (400 mg, 2mmoles, 8 eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para ob-ter 7 mg de produto (rendimento de 6%): HRMS (ESI+) calculado paraC27H24CIFN6O 503,1757 (M+H). Encontrado 503,1755 (M+H).
Exemplo 59: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(í(1 R)-1 -feniletillaminoM .7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (73 mg, 0,23mmoles, 1 eq) foi reagido com (1f?)-1-feniletilamina (993 mg, 4,6 mmoles, 20eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 25 mg deproduto (rendimento de 35%): HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5418,1230 (M+H). Encontrado (M+H) 418,1231.
Exemplo 60: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-[(2-morfolin-4-il-1 -feniletiDami-nol-1,7-naftiridina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (53 mg, 0,17mmoles, 1 eq) foi reagido com 2-morfolin-4-il-1-feniletilamina (700 mg, 3,4mmoles, 20 eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa paraobter 60mg de produto (rendimento de 54%): HRMS (ESI+) calculado paraC27H24CIFN6O 503,1757 (M+H). Encontrado (M+H) 503,1743.
Exemplo 61: 6-f(2-amino-6-fluorobenzil)amino1-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)ami-nol-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (316 mg, 1mmoles, 1 eq) foi reagido com 2-amino-6-fluorobenzilamina (2,5 g, 18 mmo-les, 18 eq) em THF (2 ml_). A mistura de reação foi diluída com uma misturaa 1:1 de acetonitrilo e água e o precipitado amarelo foi coletado através defiltração. O sólido foi triturado com hexanos/éter, para proporcionar 86 mg deproduto como um sólido amarelo claro (rendimento de 20%): HRMS (ESI+)
calculado para C22H15CIF2N6 437,1088 (M+H). Encontrado (M+H) 437,1078.Exemplo 62: 4-[(3,4-diclorofenil)amino1-6-f(2-morfolin-4-iletil)aminol-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-Cloro-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (1,25 g, 6 mmoles, 1 eq) foi reagido com3,4-dicloroanilina (1,06 g, 6,6 mmoles, 1,1 eq) em DME (5mL). O produtobruto foi recristalizado a partir de éter/acetato de etila para obter 1,26 g de 4-(3,4-diclorofenilamino]-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (rendimento de63%): HRMS (ESI+) calculado para Ci5H7CIFN4 333,0105 (M+H).
Encontrado (M+H) 333,0104.
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3,4-diclorofenilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1 mmoles,1 eq) foi reagido com 2-morfolin-4-il-1-etilamina (3 ml_, 20 eq). O produtobruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 60 mg de produto (ren-dimento de 13%): HRMS (ESI+) calculado para C21H20CI2FN6O 443,1149(M+H). Encontrado (M+H) 443,1141.
Exemplo 63: 4-[(3.4-diclorofenil)amino1-6-f(piridin-3-ilmetil)amino1-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3,4-diclorofenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300mg, 1,Immoles11eq) foi reagido com piridina-3-ilmetilamina (2,8 ml_, 20 eq). O produto brutofoi purificado via HPLC preparativa para obter 41 mg de produto (rendimentode 11%): HRMS (ESI+) calculado para C2IH14CI2N6 421,0730 (M+H). Encon-trado (M+H) 421,0723.
Exemplo 64: 4-f(3-bromo-4-metilfenil)amino1-6-f(2-morfolin-4-iletil)aminol-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-Cloro-3,6-difluoro-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (1,25 g, 6 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 3-bromo-4-metilanilina (0,9 g, 6,6 mmoles, 1,1 eq) em DME (5 mL). Oproduto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila para obter 1,3 g de4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino]-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (rendi-mento de 61%): HRMS (ESI+) calculado para C16H10BrFN4 357,0145 (M+H).Encontrado (M+H) 357,0146.
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino]-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1mmoles, 1 eq) foi reagido com 2-morfolin-4-il-1-etilamina (3 mL, 20 eq). Oproduto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 67 mg de produ-to (rendimento de 18%): HRMS (ESI+) calculado para C22H23BrN6O467,1190 (M+H). Encontrado (M+H) 467,1186.
Exemplo 65: 4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino1-6-(f(1 AH-feniletiOaminolH ,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino]-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1mmoles, 1 eq) foi reagido com (1fl)-1-feniletil)amina (3 mL, 20 eq). O produ-to bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 77 mg de produto(rendimento de 20%j: HRMS (ESI+) calculado para C24H20BrN5 458,0970(M+H). Encontrado (M+H) 458,0975.
Exemplo 66: 4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino1-6-f(piridina-3-ilmetil)amino1-1,7-naftiridina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-[(3-bromo-4-metilíenil)amino]-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1mmoles, 1 eq) foi reagido com piridina-3-ilmetilamina (2,8 ml_, 20 eq). O pro-duto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 55 mg de produto(rendimento de 14%): HRMS (ESI+) calculado para C22Hi7BrN6 445,0771(M+H). Encontrado (M+H) 445,0761.
Exemplo 67: 4-f(3.5-diclorofeninaminol-6-f(2-morfolin-4-iletinamino1-1,7-nafti-ridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-Cloro-3,6-difluoro-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (1,25 g, 6 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 3,5-dicloroanilina (1,06 g, 6,6 mmoles, 1,1 eq) em DME (5 mL). O pro-duto bruto foi recristalizado a partir de metanol/acetato de etila para obter 1,4g de 4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (rendi-mento de 70%); HRMS (ESI+) calculado para C15H7CIFN4 333,0105 (M+H).
Encontrado (M+H) 333,01046.
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3,5-diclorofenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1 mmoles,1 eq) foi reagido com 2-morfolin-4-il-1-etilamina (3 mL, 20 eq). O produtobruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 56 mg de produto (ren-dimento de 14%): HRMS (ESI+) calculado para C21H20CI2FN6O 443,1149(M+H). Encontrado (M+H) 443,1139.
Exemplo 68: 4-f(3,5-diclorofenil)amino1-6-|[(1 fl)-1 -feniletiQaminoD-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1 mmoles,1 eq) foi reagido com (1 fí)-1-feniletil)amina (3 mL, 20 eq). O produto bruto foipurificado via HPLC preparativa para obter 87 mg de produto (rendimento de22%): HRMS (ESI+) calculado para C21H20CI2N5 434,0934 (M+H). Encontra-do (M+H) 434,0927.
Exemplo 69: 4-f(3,5-diclorofenil)amino1-6-f(piridin-3-ilmetil)aminoM ,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3,5-diclorofenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,1 mmoles,1 eq) foi reagido com piridina-3-ilmetilamina (2,8 mL, 20 eq). O produto brutofoi purificado via HPLC preparativa para obter 31 mg de produto (rendimentode 8%): HRMS (ESI+) calculado para C2IH14CI2N6 421,0730 (M+H). Encon-trado (M+H) 421,0721.
Exemplo 70: 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-((R)1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilaminoHI ,71naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (1,36 mL,9,49 mmoles, 20 eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativapara obter 58 mg de produto (rendimento de 28%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) V ppm 1,74 - 1,89 (m, 2 H) 1,91 - 2,07 (m, 2 H) 2,71 - 2,87 (m, 2 H)5,09 - 5,18 (m, 1 H) 7,08 - 7,20 (m, 4 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 1H) 7,44 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 6,06, 1,77 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H)8,87 (s, 1 H) 9,65 (s, 1 H).
Exemplo 71: 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-((S)1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-1 -ilaminoHI ,71naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles) foi reagido com (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (1,36 mL, 9,49mmoles, 20 eq) para obter 67 mg de produto (rendimento de 31%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) t ppm 1,71 - 1,90 (m, 2 H) 1,92 - 2,07 (m, 2 H) 2,71 -2,84 (m, 2 H) 5,13 (s, 1 H) 7,08 - 7,19 (m, 4 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,29 -7,35 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J= 6,32, 2,27 Hz, 1 H) 8,28(s, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,63 (s, 1 H).
Exemplo 72: 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-((S)-indan-1 -ilaminoHI .71naftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com (S)-(+)-1-aminoindano (1,21 mL, 9,49 mmo-les, 20 eq) para obter 59 mg de produto (rendimento de 29%): 1H RMN (400MHz, DMS0-D6) t ppm 1,89 - 2,00 (m, 1 Η) 2,52 - 2,61 (m, 1 Η) 2,79 - 2,89(m, 1 Η) 2,94 - 3,04 (m, 1 Η) 5,39 - 5,49 (m, 1 Η) 7,13 - 7,19 (m, 1 Η) 7,19 -7,25 (m, 3 Η) 7,25 - 7,31 (m, 2 Η) 7,31 - 7,36 (m, 1 Η) 7,46 (t, J = 8,84 Hz, 1 Η)7,58 (dd, J = 6,32, 2,27 Hz, 1 Η) 8,30 (s, 1 Η) 8,90 (s, 1 Η) 9,67 (s, 1 Η).
Exemplo 73: 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-((R)-(-)-indan-1 -ilamino)-[1.71naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com (R)-(-)-1-aminoindano (1,21 mL, 9,49 mmoles,20 eq) para obter 45 mg de produto (rendimento de 22%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) t ppm 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 2,53 - 2,61 (m, 1 H) 2,79 - 2,89(m, 1 H) 2,94 - 3,04 (m, 1 H) 5,40 - 5,48 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,19 -7,25 (m, 3 H) 7,25 - 7,31 (m, 2 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,59 (dd, J= 6,06, 2,27 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,89 (d, J= 0,51 Hz, 1 H)9,67 (s, 1 H).
Exemplo 74: 4-(4-Cloro-3-fluor-fenilamino)-6-f((S)-(-)-1 -etil-pirrolidin-2-ilme-[il-amino1-[1,71naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com (S)-(-)-2-aminometil-1-etilpirrolidina (0,608mL, 4,75 mmoles, 10 eq) para obter 73 mg de produto (rendimento de 36%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k ppm 1,04 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 1,54 - 1,72(m, 3 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,12 - 2,20 (m, 1 H) 2,26 (dd, J= 11,87, 6,82Hz, 1 H) 2,65 - 2,72 (m, 1 H) 2,88 (dd, J= 11,75, 7,20 Hz, 1 H) 3,06 - 3,18(m, 2 H) 3,35 - 3,42 (m, 1 H) 6,59 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,29 -7,35 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J= 6,32, 2,78 Hz, 1 H) 8,20(s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H).
Exemplo 75: 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-r((RH+)-1 -etil-pirrolidin-2-ilmetil)-aminoH1,71naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com (R)-(+)-2-aminometil-1-etilpirrolidina (0,608mL, 4,75 mmoles, 10 eq) para obter 86 mg de produto (rendimento de 42%):1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) fc ppm 1,04 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,55 - 1,72(m, 3 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 2,17 (q, J= 8,25 Hz, 1 H) 2,23 - 2,32 (m, 1 H)2,65 - 2,74 (m, 1 H) 2,84 - 2,94 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 2 H) 3,35 - 3,42 (m, 1 H)6,60 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,57 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H).
Exemplo 78: 4-(3-iodofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,35 g, 1,69 mmoles) foi reagido com 3-iodo-anilina (0,225 mL, 1,87 mmoles, 1,1 eq) 2-etóxietanol (5 mL). Apóscromatografia em coluna (acetato de etila a 10-20% em hexano), 575 mg de6-flúor-4-(3-iodofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila foram obtidos (ren-dimento de 44%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 7,25 (t, J= 7,96 Hz, 1H) 7,40 (ddd, J= 8,08, 2,15, 0,88 Hz, 1 H) 7,67 (dt, J= 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 7,75(t, J= 1,77 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 6-flúor-4-(3-iodofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (1,46 g, 3,74 mmoles, 1 eq)foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (10 mL, 76,2 mmoles, 20 eq) emtetrahidrofurano (10 mL). Processamento e cromatografia flash em colunaeluindo com álcool metílico a 3-6% em diclorometano proporcionaram 4-(3-iodofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila em umrendimento de 17%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 2,43 (s, 4 H) 2,55(t, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,36 (q, J= 6,15 Hz, 2 H) 3,53 - 3,61 (m, 4 H) 6,66 (t, J =5,43 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,19 (t, J= 7,83 Hz, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,57 (d,J= 8,08 Hz, 1 H) 7,62 - 7,65 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,60 (s, 1 H).
Exemplo 79: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(3-(prop-1 -inil)fenilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Uma mistura de 4-(3-iodofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (105,6 mg, 0,21 mmoles, 1 eq) e tetra-kis(trifenilfosfina)paládio(0) (25 mg, 0,02 mmoles, 0,1 eq) foi captada em to-Iueno (2,5 mL) em um tubo para microondas. Tributil(prop-1-inil)estanano(193 uL, 0,63 mmoles, 3 eq) foi adicionado à mistura. O tubo foi vedado eaquecido a 150°C durante 1 hr. Processamento, seguido por cromatografia(álcool metílico a 1-3% em diclorometano), proporcionaram 35,6 mg de pro-duto (rendimento de 41%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V ppm 2,04 (s, 3H) 2,40 - 2,46 (m, 4 H) 2,55 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,30 - 3,40 (m, 2 H) 3,55 -3,60 (m, 4 H) 6,64 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,25 (s, 2H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,61 (s, 1 H).
Exemplo 80: 4-(3-(furano-2-il)fenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Uma mistura de 4-(3-iodofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-nafiiridina-3-carbonitrila (101,5 mg, 0,20 mmoles, 1 eq) e tetra-kis(trifenilfosfina)paládio(0) (25 mg, 0,02 mmoles, 0,1 eq) foi captada em to-Iueno (3 mL) em um tubo para microondas. Tributil(prop-1-inil)estanano (192uL, 0,63 mmoles, 3 eq) foi adicionado à mistura. O tubo foi, então, vedado eaquecido 150°C durante 1 hr. Processamento, seguido por HPLC preparati-va, proporcionaram 56,3 mg de produto (rendimento de 63%): 1H RMN (400MHz1 acetonitrilo-D3) V ppm 2,47 - 2,73 (m, J = 42,19 Hz, 6 H) 3,25 - 3,36(m, 2 H) 3,51 - 3,62 (m, 4 H) 5,58 (s, 1 H) 6,39 (dd, J= 3,54, 1,77 Hz, 1 H)6,66 (d, J= 3,28 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 7,02 - 7,08 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1H) 7,39 - 7,47 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H).
Exemplo 81: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(3-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,355 g, 1,71 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 3-nitroanilina (0,27 mL, 1,95 mmoles, 1,1 eq) em 2-etóxietanol (4,5 mL).Cromatografia em coluna (acetato de etila a 15-20% em hexano), proporcio-naram 676 mg de e-flúoM-ÍS-nitrofenilaminoJ-IJ-naftiridina-S-carbonitrila(rendimento de 43%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 ppm 7,74 (t, J= 8,08Hzf 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 1 H) 8,12 - 8,16 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,21 (t, J =2,02 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 6-flúor-4-(3-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,346 g, 1,12 mmoles, 1eq) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (3 mL, 22,9 mmoles, 20 eq) emtetrahidrofurano (2 mL). Processamento e cromatografia flash em colunaeluindo com álcool metílico a 2-5% em diclorometano proporcionaram 90,6mg de produto (rendimento de 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V ppm2,37 - 2,48 (m, 4 H) 2,52 - 2,59 (m, 2 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 3,54 - 3,61 (m, 4H) 6,71 - 6,80 (m, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,66 - 7,71 (m, 2 H) 8,00 - 8,05 (m, 1 H)8,06 - 8,08 (m, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 9,89 (s, 1 H).
Exemplo 82: 4-(3-aminofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Uma mistura de 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(3-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (120 mg, 0,29 mmoles, 1 eq) e SnCI2,2H20 (348mg, 1,54 mmoles, 5,3 eq) em álcool etílico (12 mL) foi aquecida até refluxodurante 2,5 hr. Após esfriar para a temperatura ambiente, água (10 mL) foiadicionada, seguido por bicarbonato de sódio (500 mg). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hr. Extração com acetato de etila, se-guido por cromatografia em coluna (álcool metílico a 3-5% em diclorometa-no), proporcionaram 43 mg de produto (rendimento de 39%): 1H RMN (400MHz1 DMSO-D6) fc ppm 2,40 - 2,48 (m, 4 H) 2,53 - 2,60 (m, 2 H) 3,34 - 3,40(m, 2 H) 3,54 - 3,63 (m, 4 H) 5,18 - 5,27 (m, 2 H) 6,39 - 6,47 (m, 3 H) 6,57 (s,1 H) 7,01 - 7,08 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Exemplo 83: 3-(3-ciano-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridin-4-ilamino)ben-zoato de metila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,360 g, 1,73 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 3-aminobenzoato de metila (0,288 mL, 1,91 mmoles, 1,1 eq) em 2-etóxietanol (5 mL). Cromatografia em coluna (acetato de etila a 10-20% emhexano) proporcionaram 516,5 mg de 3-(3-ciano-6-flúor-1,7-naftiridin-4-ilamino)benzoato de metila (rendimento de 31%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) fc ppm 3,88 (s, 3 H) 7,62 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,64 - 7,69 (m, J =8,46, 1,89, 1,52 Hz, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,10(s, 1 H) 10,22 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 3-(3-ciano-6-flúor-1,7-naftiridin-4-ilamino)benzoato de metila (0,25 g, 0,78 mmo-les, 1 eq) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (1 mL, 7,62 mmoles, 9,8eq) em tetrahidrofurano (4 mL). Processamento e cromatografia flash emcoluna eluindo com álcool metílico a 2-5% em diclorometano proporcionaram539 mg de produto (rendimento de 54%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fcppm 2,40 - 2,46 (m, 4 H) 2,55 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 2 H) 3,54 -3,60 (m, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 6,67 (t, J= 5,18 Hz1 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,56 (dt, J =4,36, 1,23 Hz, 2 H) 7,79 - 7,83 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,73 (s, 1 H).
Exemplo 84: ácido 3-(3-ciano-6-(2-morfolinoetilamino)-1.7-naftiridin-4-ilami-no)benzóico
A 3-(3-ciano-6-(2-morfoIinoetilamino)-1,7-naftiridin-4-ilamino)ben-zoato de metila em tetrahidrofurano (12 mL) foram adicionados álcool metíli-co (4,5 mL) e hidróxido de lítio (1N, 4,5 mL). Após 12 hr, os solventes foramevaporados e a mistura bruta foi purificada através de HPLC preparativa pa-ra proporcionar ácido 3-(3-ciano-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridin-4-ilamino)benzóico em um rendimento quantitativo. 1H RMN (400 MHz, Me-OD) V ppm 3,13 - 3,23 (m, 6 H) 3,72 (t, J= 6,06 Hz, 2 H) 3,84 - 3,90 (m, 4 H)7,09 (s, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,90 - 7,96 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,90 (s, 1H).
Exemplo 85: N-(3-(3-ciano-6-(2-morfolinoetilamino)-1.7-naftiridin-4-ilami-no)fenil)metano-sulfonamida
4-(3-aminofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (111 mg, 0,29 mmoles, 1 eq) foi suspenso em cloreto de metileno(10 mL). Trietilamina (44 uL, 0,32 mmoles, 1,1 eq) foi adicionada e a misturafoi esfriada para 0 0C. Cloreto de metil-sulfonila (24 uL, 0,31 mmoles, 1,1 eq)foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12hr. Mais 44 uL de trietilamina (1,1 eq) e 48 uL de cloreto de metil-sulfonila(2,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 12 hr.Processamento e HPLC preparativa proporcionaram 45,5 mg de produto(rendimento de 34%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 2,39 - 2,47 (m,4 H) 2,56 (t, J= 6,82 Hz, 2 H) 2,99 - 3,03 (m, 3 H) 3,27 - 3,42 (m, 2 H) 3,55 -3,61 (m, 4 H) 6,63 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,08(d, J= 8,59 Hz, 1 Η) 7,12 - 7,16 (m, 1 Η) 7.36 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η) 8,26 (s, 1Η) 8,84 (s, 1 Η) 9,69 (s, 2 Η).
Exemplo 86: 3-(3-ciano-6-(2-morfolinoelilamino)-1,7-naftiridin-4-ilamino)ben-zamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,360 g, 1,73 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 3-aminobenzamida (0,260 mL, 1,91 mmoles, 1,1 eq) em 2-etóxietanol (5mL). Cromatografia em coluna (álcool metílico a 5% em diclorometano) pro-porcionaram 231 mg de 3-(3-ciano-6-flúor-1,7-naftiridin-4-ilamino)benzamida(rendimento de 43%): 1H RMN (400 MHz; DMSO-D6) V ppm 7,00 - 7,08 (m,1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,81 - 7,92 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,70(s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 10,18 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 3-(3-ciano-6-flúor-1,7-naftiridin-4-ilamino)benzamida (0,23 g, 0,78 mmoles, 1 eq)foi reagida com 4-(2-aminoetil)morfolina (2 mL, 15,2 mmoles, 20 eq) em te-trahidrofurano (3 mL). Processamento e cromatografia flash em coluna elu-indo com álcool metílico a 2,5-5% em diclorometano proporcionaram 116,6mg de produto (rendimento de 37%): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) fc ppm2,38 - 2,48 (m, 4 H) 2,52 - 2,59 (m, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 3,53 - 3,62 (m, 4H) 6,64 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 3 H) 7,73 - 7,81 (m, 2 H) 8,02 (s,1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,69 (s, 1 H).
Exemplo 87: 4-(1,1 ,-bifenil-4-ilamino)-6-l'(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,7-naftiri-dina- 3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,281 g, 1,35 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 4-aminobifenila (0,253 g, 1,50 mmoles, 1,1 eq) em 2-etóxietanol (5 mL).Cromatografia em coluna (acetato de etila a 10-30% em hexano) proporcio-naram 228,5 mg de 4-(1,1'-bifenil-4-ilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina- 3-carbonitrila (rendimento de 50%): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) t ppm7,34 - 7,42 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 4 H) 7;73-7,80 (m, 4 H) 8,22 (s, 1 H) 8,70(s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 10,15 (s, 1 H)
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(1,1'-bifenil-4-ilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina- 3-carbonitrila (0,23 g, 0,68 mmoles, 1eq) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (1 mL, 7,6 mmoies, 10 eq) emtetrahidrofurano (4 mL). Processamento e cromatografia flash em colunaeluindo com álcool metílico a 2-5% em diclorometano proporcionaram 99 mgde produto (rendimento de 33%): 1H RMN (400 MHz1 MeOD) V ppm 3,24 -3,54 (m, 6 H) 3,98 - 4,07 (m, 2 H) 4,14 - 4,24 (m, 4 H) 7,45 (s, 1 H) 7,69 -7,75 (m, 1 H) 7,75 - 7,79 (m, 2 H) 7,82 (t, J= 7,58 Hz, 2 H) 8,04 (d, J = 7,07Hz, 2 H) 8,06 - 8,11 (m, 2 H) 8,68 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H).
Exemplo 88: 6-(2-morfolinoetilamino)-4-(4-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-cloro-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,36 g, 1,73 mmoles, 1 eq) foi reagidocom 4-nitroanilina (0,263 g, 1,90 mmoles, 1,1 eq) em 2-etóxietanol (5 mL).Cromatografia em coluna (acetato de etila a 20-28% em hexano) propor-cionaram 205 mg de 6-flúor-4-(4-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila(rendimento de 38%).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 6-flúor-4-(4-nitrofenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,205 g, 0,66 mmoles, 1eq) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (1 mL, 7,6 mmoles, 10 eq) emtetrahidrofurano (4 mL). Processamento e cromatografia flash em colunaeluindo com álcool metílico a 2-4%em diclorometano proporcionaram51,4mg de produto (rendimento de 18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fcppm 2,35 - 2,42 (m, J = 3,79 Hz, 4 H) 2,46 - 2,50 (m, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 2H) 3,52 - 3,57 (m, 4 H) 6,78 (s, 1 H) 6,89 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,23 (d, J =9,09 Hz, 2 H) 8,18 - 8,23 (m, J= 9,73, 3,03, 2,65 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,98(s, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
Exemplo 89: 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)-6-(2-morfolinoetilamino)-1,7-naftiridina-3-carbonitrila
Uma mistura de 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (318 mg, 1 mmoles, 1 eq) e NaH (60% em óleomineral, 44 mg, 1,1 mmoles, 1,1 eq) foi dissolvida em DMF (5 mL). Após 10min de agitação vigorosa em temperatura ambiente, Mel (75 uL, 1,2 mmoles,
1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 12 hr. Extração comacetato de etila e HPLC preparativa proporcionaram 233,8 mg de 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (rendimento de71%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t ppm 3,83 (s, 3 H) 6,80 - 6,85 (m, J =8,59, 4,29, 2,53 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 1H) 7,86 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,200 g,0,61 mmoles, 1 eq) foi reagido com 4-(2-aminoetil)morfolina (1 mL, 7,6 mmo-les, 10 eq) em tetrahidrofurano (4 mL). Processamento e HPLC preparativaproporcionaram 96,8 mg de produto (rendimento de 36%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) fc ppm 2,37 - 2,44 (m, 4 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,41 (q, J =6,32 Hz, 2 H) 3,55 - 3,60 (m, 4 H) 3,75 (s, 3 H) 6,77 (ddd, J = 8,65, 4,36,2,65 Hz, 1 H) 6,86 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J= 6,82, 2,53 Hz1 1 H) 7,23- 7,29 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H).
Exemplo 90: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(ciclopropilamino)-1,7-naftiridi-na-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenNamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (196 mg, 0,62mmoles, 1 eq) foi reagido com ciclopropilamina (0,215 mL, 3,08 mmoles, 5eq) em tetrahidrofurano (4 mL). O produto bruto foi purificado via HPLC pre-parativa para obter 3 mg de produto (rendimento de 1 %): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) V ppm 0,41 - 0,56 (m, 2 H) 0,68 - 0,84 (m, 2 H) 2,08 (s, 1H) 6,66 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7,47 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,54 - 7,63 (m, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H).
Exemplo 91: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(terc-pentilamino)-1,7-naftiridi-na-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(4-Cloro-3-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (150 mg, 0,47mmoles, 1 eq) foi reagido com terc-amilamina (3 mL). O produto bruto foipurificado via HPLC preparativa para obter 35,9 mg de produto (rendimentode 20 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 ppm 0,80 (t, J= 7,45 Hz, 3 H)1,30 - 1,40 (m, 6 Η) 1,82 (q, J = 7,49 Hz, 2 Η) 6,30 - 6,42 (m, 1 Η) 6,97 (s, 1Η) 7,20 - 7,29 (m, 1 Η) 7,43 (t, J = 9,09 Hz, 1 Η) 7,45 - 7,51 (m, 1 Η) 8,25 (s,1 Η) 8,81 (s, 1 Η).
Exemplo 92: 6-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-4-(ciclopentilamino)-1,7-naftiri-dina-3-carbonitrila
Uma mistura de 3-cloro-4-fluorobenzenamina (550 mg, 3,78mmoles, 38 eq), 4-(ciclopentilamino)-6-flúor-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (28mg, 0,1 mmoles, 1 eq) e carbonato de césio (506 mg, 1,55 mmoles, 15,5 eq)em DMF (4 mL) foi aquecida para 200 0C em um tubo para microondas du-rante 1hr usando um reator de microondas. Purificação por HPLC preparati-va proporcionou 15 mg de produto (rendimento de 36%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 4 ppm 1,52 - 1,68 (m, 2 H) 1,70- 1,91 (m, 4 H) 1,99-2,16 (m, 2H) 4,58 - 4,76 (m, 1 H) 7,33 (t, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,45 - 7,56 (m, 1 H) 7,76 (s,1 H) 7,80 (d, J= 7,07 Hz, 1 H) 7,87 - 7,97 (m, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H)9,64 (s,1H).
Exemplo 93: 6-(Benzil-metil-aminoM-(3-cloro-4-flúor-fenilaminoH1 Jlnaftiri-dina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (190 mg, 0,6mmoles, 1 eq) foi reagido com benzil metil amina (1,46 g, 12 mmoles, 20 eq).O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 150 mg deproduto (rendimento de 60 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V ppm 3,10(S, 3 H) 4,98 (s, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 4 H) 7,27 - 7,41 (m, 3 H) 7,48 (t, J= 8,97Hz, 1 H) 7,63 (dd, J= 6,69, 2,40 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 9,73 (s, 1 H).
Exemplo 94: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-ciclopentilamino-í1Jlnaftiridina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmoles, 1 eq) foi reagido com ciclopentila amina (1,26 ml, 12,8 mmoles, 20eq). O produto bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 80 mg deproduto (rendimento de 33 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V ppm 1,43 -1,63 (m, 4 Η) 1,65 - 1,78 (m, 2 Η) 1,91 - 2,07 (m, J= 9,35 Hz, 2 Η) 3,84 -4,02 (m, 1 Η) 6,81 - 6,98 (m, 2 Η) 7,30 - 7,40 (m, 1 Η) 7,41 - 7,53 (m, 1 Η)7,56 - 7,65 (m, 1 Η) 8,26 (s, 1 Η) 8,83 (s, 1 Η) 9,63 (s, 1 Η).
Exemplo 95: 4-Fenilamino-6-f(piridin-3-ilmetil)-aminoH1,7lnaftiridina-3-carbo-nitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 4-Cloro-6-flúor-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (622 mg, 3,0 mmoles, 1 eq) foi reagidocom anilina (0,3 ml, 3,3 mmoles, 1,1 eq) em DME (8 mL). O produto bruto foirecristalizado a partir de acetato de etila para obter 634 mg de 6-flúor-4-fenilamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila (rendimento de 80 %): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) V ppm 7,23 - 7,34 (m, 3 H) 7,42 (t, J= 7,71 Hz, 2 H) 8,13(s, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 10,15 (br, s, 1 H).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 1, 6-flúor-4-fenilamino-[1,7]naftindina-3-carbonitrila (373 mg, 1,42 mmoles, 1 eq) foireagido com C-piridin-3-il-metilamina (2,9 ml, 28,4 mmoles, 20 eq). O produ-to bruto foi purificado via HPLC preparativa para obter 249 mg de produto(rendimento de 50 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)V ppm 4,56 (d, J =6,32 Hz, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 3 H) 7,33 (dd, J = 7,58,4,80 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 7,83Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,39 - 8,48 (m, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 9,62 (s,1 H).
TESTAGEM BIOLÓGICA
Para determinar se inibidores de Tpl2 podem ser eficazes notratamento de artrite reumatóide, bem como outros estados doentios inflama-tórios, uma estrutura de quínase Tpl2/Cot humana N-terminal 6His-rotuladaque codifica os resíduos 30-398 foi expressa em um sistema de baculovírus(BD Biosciences, San Jose, CA). Células Sf9 expressando a quínase foramsubmetidas à Iise em NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCI a 300 mM; imidazo-Ia a 5 mM; EGTA a 0,1 mM; beta-glicerofosfato a 25 mM; TX-100 a 1%, gli-cerol a 1%; beta-mercaptoetanol a 6 mM e inibidores de protease. O Iisatofoi centrifugado através de centrifugação e foi carregado sobre uma colunade Ni-Sepharose. A coluna foi lavada com NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCIa 300 mM; imidazola a 15 mM; glicerol a 1%; e beta-mercaptoetanol a 6 mM.His-Tpl2 foi eluída com NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCI a 300 mM; imida-zola a 250 mM; glicerol a 1%; e beta-mercaptoetanol a 6 mM. A proteína elu-ída foi ainda purificada através de cromatografia por exclusão de tamanho.
Frações correspondendo à Tpl2 monomérica foram, então, usadas no ensaio.
Atividade de Tpl2/Cot foi diretamente ensaiada usando GST-MEK1 como um substrato. Fosforilação por GST-MEK1 sobre resíduos deserina 217 e 221 foi detectada através de ELISA. Tpl2 a 0,4 nM foi incubadacom GST-MEK1 a 35 nM em um tampão de reação de quínase contendoMOPS a 20 mM, pH = 7,2; ATP a 50 uM; MgCI2 a 20 mM; DTT a 1 mM; β-glicerofosfato a 25 mM; EGTA a 5 mM; e ortovanadato de sódio a 1 mM du-rante 1 h a 30°C. Os compostos da invenção solubilizados em DMSO a100% foram pré-diluídos em tampão de ensaio, de modo que a concentra-ção final de DMSO na reação fosse de 1%. A reação de quínase foi realiza-da em um volume de 100 ul sobre lâminas com 96 cavidades. A reação dequínase foi, então, cessada com a adição de EDTA a 100 mM. A mistura dereação toda foi, então, transferida para a lâmina de detecção, uma lâminacom 96 cavidades Immunosorb que tinha sido pré-revestida com anticorpoanti-GST (Amersham). Após uma incubação de 1 hora em temperatura am-biente, a lâmina de detecção foi lavada 4 vezes com TBST (TBS+Tween 20a 0,05%) e então, incubada durante mais uma hora em temperatura ambien-te com anticorpo anti-fosfo MEK1 (Cell Signaling) 1:1000 em MOPS a 10mM; NaCI a 150 mM; Tween 20 a 0,05%; Gelatina a 0,1%; NaN3 a 0,02%; eBSA a 1%. A lâmina de detecção foi lavada novamente e incubada durante30 min com IgG anti-coelho de cabra rotulada com DELFIA Europium (Eu)(Perkin-Elmer), 1:4000 no mesmo tampão usado para a incubação primária.
Após uma lavagem final, Solução de detecção de Eu foi adicionada a cadacavidade e o sinal de Eu foi medido em um Wallac Victor2 Multilabel Counter.
Cálculos de IC5o foram realizados usando o pacote de software XLfit (IDBS,Guildford, Reino Unido). Valores de IC50 para compostos representativos deacordo com a invenção são listados na Tabela 1 abaixo.Tabela 1
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Compostos representativos adicionais da invenção feitos de a-cordo com os métodos descritos aqui e seus valores de IC50 corresponden-tes são listados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Pretende-se que cada uma das patentes, pedidos e publicaçõesimpressas, incluindo livros, mencionados no presente documento de patenteseja aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Conforme aqueles habilitados na técnica apreciarão, numerosasalterações e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas dainvenção sem se desviar do espírito da invenção. Pretende-se que todas detais variações caiam dentro do escopo da invenção.

Claims (37)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 72</formula> em que:R1 é selecionado do grupo consistindo de C3.10 cicloalquila, arila,cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada uma opcionalmentesubstituída por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo de:a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i) S(O)pR7f j) SO2NR8R9, k) C(O)R71 I) C(O)OR7, m) C(O)NR8R9,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) C-i-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3--I0 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;R2 é selecionado do grupo consistindo de C3-I0 cicloalquila, arila,cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada uma opcionalmentesubstituída por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo de:a) halogênio, b) CN1 c) NO2, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i) S(O)pR7, j) SO2NR8R9, k) C(O)R7, I) C(O)OR7, m) C(O)NR8R9,n) SKCv6 alquila)3, o) Cv6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) Cv6alcóxi, s) Ci-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3--I0 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;alternativamente, R2 é selecionado do grupo consistindo de ha-logênio, C-i-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 R10 groups, C^6 halo-alquila, NR8R9, OR7, C(O)OR71 C(O)NR8R9, S(O)pR7 e N3;R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo de:a) H, b) C(O)R71 c) C(O)OR7, d) C(O)NR8R9, e) Cv6 alquila, f) C2.6alquenila, g) C2-6 alquinila, h) Ci.6 haloalquila, i) C3.10 cicloalquila, j) arila, k) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila,em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R10;R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:a) H, b) halogênio, c) OR71 d) NR8R9, e) C1^ alquila, f) C2-6 al-quenila, g) C2-6 alquinila, h) C1-6 haloalquila e i) arila;alternativamente, quaisquer dois grupos R5 ou R6 groups e ocarbono ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo carbonila;R7, em cada ocorrência, é selecionado do grupo consistindo de:a) H, b) C(O)R11, c) C(O)OR111 d) C(O)NR11R12, e) Cvfc alquila, í)C2-6 alquenila, g) C2-6 alquinila, h) C1-6 haloalquila, i) C3-10 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila;onde qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por 1-4grupos R13;R8 e R9, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:a) H, b) OR11, c) SO2R11, d) C(O)R11, e) C(O)OR11,f) C(O)NR11R12, g) Cv6 alquila, h) C2-6 alquenila, i) C2-6 alquinila, j) Ci-e halo-alquila, k) C3-10 cicloalquila, I) arila, m) cicloheteroalquila de 3-10 elementos en) heteroarila;onde qualquer um de g) - n) é opcionalmente substituído por 1-4grupos R13;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo de:a) halogênio, b) CN, c) NO2, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i) S(O)pR7, j) SO2NR8R9, k) C(O)R7, I) C(O)OR7, m) C(O)NR8R9,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2-e alquenila, q) C2.6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) Ci-6 alquiltio, t) C1-6 haloalquila, u) C3.10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,onde qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por 1-4grupos R13;R11 e R121 em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de:a) H1 b) Ci-e alquila, c) C2.6 alquenila, d) C2.6 alquinila, e) C-|.6 ha-loalquila, f) C3.10 cicloalquila, g) arila, h) cicloheteroalquila de 3-10 elementose i) heteroarila,onde qualquer um de b) - i) é opcionalmente substituído por 1-4grupos R13;R131 em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo de:a) halogênio, b) CN1 c) NO2, d) N3, e) OH, f) 0-Ci-6 alquila, g)NH2, h) NH(C-i-6 alquila), ON(CnsaIquiIa)2, j) NH(arila), k) NH(cicloalquila),I) NH(heteroarila), m) NH(cicloheteroalquila), n) oxo, o) tioxo, p) SH,q) S(O)p-Cv6 alquila, r) C(O)-Cv6 alquila, s) C(O)OH, t) C(O)O-Ci* alquila,u) C(O)NH2, v) C(0)NHCi-6 alquila, w) C(0)N(Cve alquila)2, x) Cve alquila,y) C2.6 alquenila, 2) C2.6 alquinila, aa) Ci-6 alcóxi, bb) Ci-6 alquiltio,cc) C1-6 haloalquila, dd) C3.10 cicloalquila, ee) arila, ff) cicloheteroalquila de 3--10 elementos e gg) heteroarila,onde qualquer Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.10 ci-cloalquila, arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos ou heteroarila, sozinhaou como parte de outra porção, é opcionalmente substituída por uma oumais porções selecionadas do grupo consistindo de halogênio, CN, NO2,OH, O-Cve alquila, NH2, NH(Ci-e alquila), N(Ci.6 alquila)2, NH(arila),NH(cicloalquila), NH(heteroarila), NH(cicloheteroalquila), oxo, tioxo, SH,S(0)p-Ci-6 alquila, C(O)-Cv6 alquila, C(O)OH1C(O)O-Cv6 alquila,C(O)NH2, C(O)NHCve alquila, C(0)N(Cve alquila)2, Cve alquila, C2.6 alqueni-la, C2.6 alquinila, Cve alcóxi, Cv6 alquiltio, Cv6 haloalquila, C3-10 cicloalquila,arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila;m é O, 1, 2, 3 ou 4;η é O ou 1; eρ é O, 1 ou 2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,contanto que o composto de fórmula (I) não compreenda 4-(3-bromo-fenilamino)-6-(4-metóxi-benzilamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila ou 4-(3-bromo-fenilamino)-6-(2-moríolin-4-il-etilamino)-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é umaheteroarila de 5 ou 6 elementos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde R1 é imidazola.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde R1 é piridina.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde R1 é piridin-3-ila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é umaheterocicloalquila de 5 ou 6 elementos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde R1 é piperazina.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde R1 é morfolina.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é fenilaopcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R1 é fenilasubstituída por uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo deOR7 e S(O)pR7-
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R1 é feni-la substituída por OCH3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R1 é feni-la substituída por SO2CH3.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, onde m é 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, onde m é 2.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, onde R2 é fenila opcionalmente substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, onde R2 é feni-la substituída por 1 ou 2 halogênios.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R2 é feni-Ia substituída por Cl.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R2 é feni-la substituída por F.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R2 é feni-la substituída por Cl e F.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, onde R2 é 3-cloro-4-fluorofenila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 15, onde R2 é feni-la substituída por benzila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 15, onde R2 é feni-Ia substituída por S-fenila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 15, onde R2 é feni-la substituída por O-fenila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, onde R2 é cicloalquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, onde R2 é se-lecionado do grupo consistindo de ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila e ci-cloheptila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, onde η é 0.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26,onde R5 é H.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, onde R5 é Ci-6 alquila.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 28, onde R6 é H.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 28, onde R6 é Ci-6 alquila.
31. Método de prevenção ou tratamento de condições doentiasmediadas pela quínase Tpl-2 em um mamífero compreendendo administra-ção, ao mamífero, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Método de alívio de um sintoma de uma doença mediadapela quínase Tpl-2 em um mamífero compreendendo administração, aomamífero, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
33. Método de prevenção ou tratamento de uma doença inflama-tória em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
34. Método de alívio de um sintoma de uma doença inflamatóriaem um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
35. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34 onde a do-ença inflamatória é artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psori-ática, espondilite anquilosante ou osteoartrite.
36. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ou sais far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis.
37. Composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 77</formula>onde:Z é selecionado do grupo consistindo de halogênio, C-|.6 alquilaopcionalmente substituída por 1-4 grupos R101 C1-6 haloalquila, OR71 NR8R91S(O)pR71 SO2NR8R9j C(O)R71 C(O)OR71 C(O)NR8R9 e N3;e onde R2, R4, R6, R7, R81 R9, R10, η e ρ são conforme definidopara qualquer uma das reivindicações 1 a 30;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2753523T3 (es) * 2010-04-02 2020-04-13 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2817460A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
PH12014500184A1 (en) 2011-08-12 2014-03-24 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
CN102408426B (zh) * 2011-09-14 2013-07-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 取代的芳香脲类化合物及其作为抗癌药物的应用
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
WO2014204261A1 (ko) * 2013-06-21 2014-12-24 사회복지법인 삼성생명공익재단 Tpl2의 발현억제제 또는 활성억제제를 유효성분으로 포함하는 신세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
BR112016022056B1 (pt) 2014-03-26 2023-04-11 Astex Therapeutics Limited Combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou uma composição farmacêutica, e, produto farmacêutico
CA2963901A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
TWI719960B (zh) 2015-02-10 2021-03-01 英商阿斯迪克治療公司 新穎組成物
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
MX2017017124A (es) 2015-07-06 2018-03-09 Gilead Sciences Inc 6-amino-quinolin-3-carbonitrilos como moduladores de cancer osaka tiroides (cot).
ES2734713T3 (es) 2015-07-06 2019-12-11 Gilead Sciences Inc Moduladores Cot y métodos de utilización de los mismos
WO2017050865A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
HUE050567T2 (hu) 2015-09-23 2020-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Triciklusos heterociklusok rák kezelésére
JP6776378B2 (ja) 2016-06-30 2020-10-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔモジュレーターとしての４，６−ジアミノキナゾリン類およびその使用方法
TWI915558B (zh) 2019-06-14 2026-02-21 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
PH12022550835A1 (en) 2019-10-18 2023-07-03 Forty Seven Inc Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
NZ786589A (en) 2019-10-31 2025-03-28 Forty Seven Llc Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN115362003B (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
TWI890283B (zh) 2020-02-14 2025-07-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
CA3175102A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Suzhou Zanrong Pharma Ltd. Erbb receptor inhibitors as anti-tumor agents
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
EP4126862B1 (en) 2020-04-02 2025-05-21 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
JP7564888B2 (ja) 2020-05-01 2024-10-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｄ７３阻害性２，４－ジオキソピリミジン化合物
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4423078A1 (en) 2021-10-28 2024-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
PE20241186A1 (es) 2021-10-29 2024-06-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN118488948A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
CA3248911A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. POLY(ADENOSINE DIPHOSPHATE-RIBOSE) POLYMERASE 7 INHIBITORS
PL4245756T3 (pl) 2022-03-17 2025-02-17 Gilead Sciences, Inc. Środki degradujące palec cynkowy z rodziny ikaros i ich zastosowania
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
EP4511127A1 (en) 2022-04-21 2025-02-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
EP4638436A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2024215754A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
PE20260121A1 (es) 2023-04-21 2026-01-16 Gilead Sciences Inc Inhibidores de prmt5 y usos de los mismos
JP2026522894A (ja) 2023-06-30 2026-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ調節化合物
CN121568935A (zh) 2023-07-26 2026-02-24 吉利德科学公司 Parp7抑制剂
AU2024297978A1 (en) 2023-07-26 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
EP4774280A1 (en) 2023-09-08 2026-07-15 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20250230168A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025245003A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20260098049A1 (en) 2024-08-12 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
US20260130893A1 (en) 2024-10-21 2026-05-14 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2026136515A1 (en) 2024-12-19 2026-06-25 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355636B1 (en) * 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
PT1171440E (pt) * 1999-04-21 2004-07-30 Wyeth Corp 3-ciano-¬1,7|,¬1,5|, e ¬1,8|-naftiridinas substituidas inibidoras de tirosina quinases
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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AU2006247315A1 (en) 2006-11-23
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