BRPI0611618A2 - tablete - Google Patents
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Abstract
Um tablete que apresenta variação regulada na eluição de lote a lote que contém de cerca de 3 a cerca de 50% em peso (p/p), com base no tablete total, de (S)-N- [2-( 1 ,6,7,8-tetraidro-2H-indeno [5 ,4-b] furan-8- il)etil]propionamida, estearato de magnésio e hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPas.
Description
"TABLETE"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um tablete, particularmenteum tablete contendo um ingrediente ativo dificilmente solúvel.
Fundamento da Técnica
Em um tablete contendo um ingrediente ativo dificilmentesolúvel, uma variação aparece no comportamento de dissolução de umingrediente ativo em alguns casos. Visto que esta variação está associada comuma variação na absorção do ingrediente ativo, a faixa da variação atingindoum certo nível ou mais, também pode resultar em uma variação na eficácia deum medicamento. Além disso, mesmo quando não existe um tal problemasubstancial, é mais desejável que não exista nenhuma variação na qualidadedos, se possível em todos. Isto não está limitado a um medicamento, mastambém é verdade em todos os produtos.
Divulgação da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção
Os presente inventores estudaram intensivamente e, como umresultado, observaram que uma viscosidade de um aglutinante, no geral,usado em um tablete está associada com uma variação no comportamento dedissolução de um ingrediente ativo e ainda estudado, resultando na finalizaçãoda presente invenção.
Meios de resolver os problemas
A presente invenção fornece:
[1] um tablete contendo de cerca de 3 a cerca de 50% em peso(p/p) de um ingrediente ativo dificilmente solúvel com base no tablete todo,estearato de magnésio e hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cercade 1 a cerca de 4 mPa*s,
[2] o tablete de acordo com [1], em que a solubilidade doingrediente ativo dificilmente solúvel em água é de cerca de 0,005 a cerca de1 g/litro,
[3] o tablete de acordo com [1], em que o ingrediente ativodificilmente solúvel é um composto dificilmente solúvel representado pelafórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
[em que R1 representa um grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente,um substituinte, um grupo amino que tem, opcionalmente, um substituinte ouum grupo heterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte, Rrepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto que tem,opcionalmente, um substituinte, R3 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte ou umgrupo heterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte, X representaCHR4, NR4, O ou S (R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo dehidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte), Y representa C, CHou N (contanto que quando X representa CH2, Y é C ou CH), representauma ligação simples ou uma ligação dupla, o anel A representa umheterociclo contendo átomo de oxigênio de 5 a 7 membros que tem,opcionalmente, um substituinte, o anel B representa um anel de benzeno quetem, opcionalmente, um substituinte e m representa um número inteiro de 1 a4] ou um sal deste,
[4] o tablete de acordo com [1], em que o ingrediente ativodificilmente solúvel é (S)-N-[2-( 1,6,7,8-tetraidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida,
[5] um método de regular a variação na dissolução de umingrediente ativo dificilmente solúvel em um tablete que compreendeformular hidroxilpropilcelulose tendo uma viscosidade de 1 a 4 mPa*s notablete,
[6] o método de acordo com [5], que contémhidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de 1 a 4 mPa*s, em que um fatorde similaridade entre as preparações com a mesma formulação em 2 lotesarbitrariamente selecionados, representados pela seguinte equação é de 50 a100:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que At e Bt são taxas de dissolução médias de umapreparação de teste A e uma preparação de teste B, respectivamente, em cadaponto de tempo de comparação de dissolução, η é o número dos pontos detempo em que uma taxa de dissolução média é comparada e não é menor doque 6,
a preparação de teste Aea preparação de teste B sãopreparações com a mesma formulação em 2 lotes arbitrariamenteselecionados,
os pontos de tempo de comparação de dissolução são ajustados
como segue:
(1) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é èluído em 15 a 30minutos: 15, 30, 45 minutos,
(2) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é eluído após 30 minutosou mais, mas, em um tempo de teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, em que Ta representa um ponto detempo adequado em que a taxa de dissolução média da preparação de teste Aatinge cerca de 85%,
(3) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A não é eluída em um tempode teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, em que Ta representa um ponto detempo adequado em que uma taxa de dissolução atinge cerca de 85% de umataxa de dissolução média da preparação de teste A em um tempo de testedefinido,
[7] um tablete que compreende a ingrediente ativo dificilmentesolúvel, estearato de magnésio e hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidadede cerca de 1 a cerca de 4 mPa*s e em que a variação na dissolução doingrediente ativo dificilmente solúvel é regulada,
[8] o tablete de acordo com [1], em que um fator desimilaridade representados pela seguinte equação é 50 a 100:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que At e Bt são taxas de dissolução médias de uma preparação de teste Ae uma preparação de teste B, respectivamente, em cada ponto de tempo decomparação de dissolução, η é o número de pontos de tempo em que uma taxade dissolução média é comparada e não é menor do que 6,
a preparação de teste Aea preparação de teste B sãopreparações com a mesma formulação em 2 lotes arbitrariamenteselecionados,
o ponto de tempo de comparação de dissolução é ajustadocomo segue:
(1) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é eluído em 15 a 30minutos: 15, 30, 45 minutos,
(2) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é eluído após 30 minutosou mais, mas, em um tempo de teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, em que Ta representa um ponto detempo adequado em que a taxa de dissolução média da preparação de teste Aatinge cerca de 85%,
(3) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A não é eluída em um tempode teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta em que Ta representa um ponto detempo adequado em que uma taxa de dissolução atinge cerca de 85% de umataxa de dissolução média da preparação de teste A em um tempo de testedefinido.
Efeito da Invenção
De acordo com a presente invenção, um tablete que apresentavariação regulada na dissolução de um ingrediente ativo dificilmente solúvel éfornecida.
Breve descrição dos desenhos
A Fig. 1 é um gráfico que mostra o comportamento dedissolução de uma preparação do Exemplo Comparativo.
A Fig. 2 é um gráfico que mostra comportamento dedissolução de uma preparação do Exemplo.
Melhor Maneira para Realizar a Invenção
Na presente invenção, o termo "duramente solúvel" significaque um ingrediente ativo é dificilmente solúvel em um solvente aquoso talcomo um fluido corporal e outros. Quando o ingrediente ativo não édificilmente solúvel, originalmente, uma variação no comportamento dedissolução do ingrediente ativo é extremamente pequena. Portanto, a presenteinvenção é preferivelmente aplicada a um ingrediente ativo dificilmentesolúvel. No presente relatório descritivo, "dificilmente solúvel"especificamente, significa que a solubilidade e água a 20° C é de cerca de 1g/l ou menos. A presente invenção é mais preferivelmente aplicada aoingrediente ativo tendo solubilidade em água (20° C) de cerca de 0,7 g/l oumenos, ainda mais preferivelmente 0,5 g/l ou menos. Um limite superior deum grau de solubilidade difícil (isto é, limite inferior de solubilidade) não éparticularmente limitado, mas a presente invenção é usualmente aplicada aoingrediente ativo tendo solubilidade em água (20° C) de cerca de 0,005 g/l oumais.
O ingrediente ativo dificilmente solúvel aqui é um compostodificilmente solúvel representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
[em que R1 representa um grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente,um substituinte, um grupo amino que tem, opcionalmente, um substituinte ouum grupo heterocíclico que tem, opcionalmente, um substitumte, R2representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto que tem,opcionalmente, um substituinte, R3 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte ou umgrupo heterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte, X representaCHR4, NR4, O ou S (R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo dehidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte), Y representa C, CHou N, ...... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, um anel Arepresenta um heterociclo contendo átomo de oxigênio de 5 a 7 membros quetem, opcionalmente, um substituinte, um anel B representa um anel debenzeno que tem, opcionalmente, um substituinte e m representa um númerointeiro de 1 a 4] ou um sal deste (a seguir, simplesmente referido como umcomposto da fórmula (I) em alguns casos). Quando X representa CH2, Y épreferivelmente C ou CH.
Os exemplos do "grupo de hidrocarboneto" de um termo"grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte" comousado aqui inclui um grupo de hidrocarboneto alifático, um grupo dehidrocarboneto saturado monocíclico e um grupo de hidrocarbonetoaromático, que tem, preferivelmente, de 1 a 16 carbonos. Especificamente,por exemplo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, umgrupo cicloalquila e um grupo arila são usados. Como "grupo alquila", porexemplo, um grupo alquila inferior é preferível e, por exemplo, um grupoalquila C1-6, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, pentila e hexila é geralmente usado. Como o "grupo alquenila", por exemplo, um grupo alquenila inferior é preferível, e, porexemplo, um grupo alquenila C2-6, tal como vinila, 1-propenila, alila,isopropenila, butenila e isobutenila é, no geral, usado. Como o "grupoalquinila", por exemplo, um grupo alquinila inferior é preferível, e, porexemplo, um grupo alquinila C2-6 tal como etinila, propargila e 1-propinila é, no geral, usado. Como o "grupo cicloalquila", por exemplo, um grupocicloalquila inferior é preferível, e, por exemplo um grupo cicloalquila C3-6tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila é geralmenteusado. Como o "grupo arila", por exemplo, um grupo arila C6-14, tal comofenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenilila e 2-antrila é preferível, por exemplo, umgrupo fenila no geral é usado.
Como um substituinte que pode ser possuído pelo "grupo dehidrocarboneto" do "grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, umsubstituinte", por exemplo, um átomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro,bromo e iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior opcionalmente halogenado (por exemplo, um grupo alquilaC1-6 opcionalmente halogenado tal como metila, clorometila, difluorometila,triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila,pentafluoroetila, propila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, 4,4,4-trifluorobutila, pentila, isopentila, neopentila,5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoroexila), um grupo alcóxi inferior(por exemplo, um grupo alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentilóxi e hexilóxi), um grupo amino, umgrupo monoalquilamino inferior (por exemplo, um grupo monoalquilaminoC1-6 inferior, tal como metilamino e etilamino), um grupo di-alquilaminoinferior (por exemplo, um grupo dialquilamino C1-6, tal como dimetilamino edietilamino), um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonila inferior (porexemplo, um grupo alquil-carbonila C1-6, tal como acetila e propionila), umgrupo alcoxicarbonila inferior (por exemplo, um grupo alcoxicarbonila C1-6,tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila ebutoxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilcarbamoílainferior (por exemplo, um grupo monoalquilcarbamoíla C1-6, tal comometilcarbamoíla e etilcarbamoíla), um grupo dialquilcarbamoíla inferior (porexemplo, um grupo dialquilacarbamoíla C1-6 tal como dimetilcarbamoíla edietilcarbamoíla), um grupo arilcarbamoíla (por exemplo, um grupoarilcarbamoíla C6-10 tal como fenilcarbamoíla e naftilcarbamoíla), um grupoarila (por exemplo, um grupo arila C6-10 tal como fenila e naftila), um grupoarilóxi (por exemplo, um grupo arilóxi C6-10, tal como fenilóxi e naftilóxi),um grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (porexemplo, um grupo alquil-carbonilamino C1-6 opcionalmente halogenado, talcomo acetilamino e trifluoroacetilamino) e um grupo oxo são usados. O"grupo de hidrocarboneto" do "grupo de hidrocarboneto que tem,opcionalmente, um substituinte" pode ter de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3 dossubstituintes descritos acima em posições substituíveis do grupo dehidrocarboneto e quando o número de substituintes for 2 ou mais,substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do "grupo heterocíclico" do termo "grupoheterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte" como usado aquiinclui um grupo heterocíclico 5 a 14 membros (preferivelmente 5 a 10membros) (monocíclico a tricíclico, preferivelmente monocíclico ou dicíclico)que contém 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3) de um ou dois heteroátomosdiferentes selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio eum átomo de enxofre além dos átomos de carbono. Por exemplo, um grupo cíclico de 5 membros que contém 1 a 4 heteroátomos selecionados de umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio além dosátomos de carbono, tais como 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2- ou -3-pirrolidinila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 3-, 4- ou 5-pirazolila,2-, 3- ou 4-pirazolidinila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, IH- ou 2H-tetrazolila e outros, um grupo cíclico de 6 membros quecontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomode enxofre e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono tal como 2-, 3- ou 4-piridila, N-óxido-2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, N-óxido-2-, 4- ou 5-pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, piperidino, 2-, 3-ou 4-piperidila, tiopiranila, 1,4-oxadinila, 1,4-tiadinila, 1,3-tiadinila,piperazinila, triazinila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, N-óxido-3- ou 4-piridazinila e outros, um grupo cíclico fundido dicíclico ou tricíclico quecontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomode enxofre e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono tal comoindolila, benzofiirila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila,quinolila, isoquinolila, fthalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila,quinolizinila, 1,8-naftiridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila,fenanthridinila, chromanila, fenotiazinila, fenoxazinila e outros(preferivelmente um grupo formado usando-se o anel de 5 ou 6 membros com1 ou 2 de grupos cíclicos de 5 a 6 membros contendo opcionalmente 1 a 4heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono) e outros são usados.Entre estes, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros (preferivelmente 5 ou 6membros) que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio além dos átomos decarbono é preferível.
Como um substituinte que pode ser possuído pelo "grupoheterocíclico" do "grupo heterocíclico que tem, opcionalmente, umsubstituinte", por exemplo, um átomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro,bromo e iodo), um grupo alquila inferior (por exemplo, um grupo alquila Cl-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e hexila), um grupo cicloalquila (por exemplo, um grupocicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila), um grupo alquinila inferior (por exemplo, um grupo alquinila C2-6 talcomo etinila, 1-propinila e propargila), um grupo alquenila inferior (porexemplo, um grupo alquenila C2-6 tal como vinila, alila, isopropenila,butenila e isobutenila), um grupo aralquila (por exemplo, um grupo aralquilaC7-11 tal como benzila, α-metilbenzila e fenetila), um grupo arila (porexemplo, um grupo arila C6-10 tal como fenila e naftila, preferivelmente umgrupo fenila), um grupo alcóxi inferior (por exemplo, um grupo alcóxi C1-6tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi eterc-butóxi), um grupo arilóxi (por exemplo, um grupo arilóxi C6-10 tal comofenóxi), um grupo alcanoíla inferior (por exemplo, formila; um grupoalquilcarbonila C1-6, tal como acetila, propionila, butirila e isobutirila), umgrupo arilcarbonila (por exemplo, um grupo aril-carbonila C1-6 tal como umgrupo benzoíla e um grupo naftoíla), um grupo alcanoilóxi inferior (porexemplo, formilóxi; um grupo alquila C1-6 carbonilóxi tal como acetilóxi,propionilóxi, butirilóxi e isobutirilóxi), um grupo arilcarbonilóxi (porexemplo, um grupo arila C6-10 carbonilóxi, tal como benzoilóxi e naftoilóxi),um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila inferior (por exemplo, umgrupo alcoxicarbonila C1-6 tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila eterc-butoxicarbonila), um grupo aralquiloxicarbonila (por exemplo, um grupoaralquiloxicarbonila C7_n, tal como benziloxicarbonila etc.), um grupocarbamoíla, um grupo alquila inferior mono-, di- ou tri-halogeno (porexemplo, um grupo alquila C1-4 mono-, di- ou tri-halogeno, tal comoclorometila, diclorometila, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila), um grupooxo, um grupo amidino, um grupo imino, um grupo amino, um grupomonoalquilamino inferior (por exemplo, um grupo mono-alquila C1-4 amino,tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino),um grupo di-alquilamino inferior (por exemplo, um grupo di-alquila C1-4amino, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino,dibutilamino e metiletilamino), um grupo amino cíclico de 3 a 6 membroscontendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio além dos átomos decarbono e um átomo de nitrogênio (por exemplo, um grupo amino cíclico de 3 a 6 membros tal como aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila,pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidila, morfolinila,diidropiridila, piridila, N-metilpiperazinila e N-etilpiperazinila), um grupoalquilenodióxi (por exemplo, um grupo alquilenodióxi C1-3, tal comometilenodióxi e etilenodióxi), um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupociano, um grupo mercapto, um grupo sulfo, um grupo sulfino, um grupofosfono, um grupo sulfamoíla, um grupo monoalquilsulfamoíla (por exemplo,grupo mono-alquila C1-6 sulfamoíla, tal como N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N-propilsulfamoíla, N-isopropilsulfamoíla e N-butilsulfamoíla), um grupo dialquilsulfamoíla (por exemplo, um grupo di-alquila C1-6 sulfamoíla, tal como Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla, Ν,Ν-dipropilsulfamoíla e Ν,Ν-dibutilsulfamoíla), um grupoalquiltio (por exemplo, um grupo alquiltio C1-6, tal como metiltio, etiltio,propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio e terc-butiltio), um grupo ariltio(por exemplo, um grupo ariltio C6-io, tal como feniltio e naftiltio), um grupoalquilsulfinila inferior (por exemplo, um grupo alquila C1-6 sulfinila, talcomo metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila e butilsulfmila), um grupoarilsulfinila (por exemplo, um grupo arilsulfmila C6-Io, tal como fenilsulfinilae nafitilsulfinila), um grupo alquilsulfonila inferior (por exemplo, um grupoalquila C1-6 sulfonila, tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila ebutilsulfonila), um grupo arilsulfonila (por exemplo, um grupo arilsulfonilaC6-Io, tal como fenilsulfonila e naftilsulfonila) são usados. O "grupoheterocíclico" do "grupo heterocíclico que tem, opcionalmente, umsubstituinte" pode ter de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3 dos substituintesdescritos acima em posições substituíveis do grupo heterocíclico e quando onúmero de substituintes for 2 ou mais, substituintes respectivos podem ser osmesmos ou diferentes.
Os exemplos do termo "grupo amino que tem, opcionalmente,um substituinte" como usado aqui inclui um grupo amino que tem,opcionalmente, por exemplo, 1 a 2 dos "grupos de hidrocarboneto que tem,opcionalmente, um substituinte" como um substituinte descrito acima. Umsubstituinte preferível que pode ser possuído pelo "grupo amino" é, porexemplo, um grupo alquila C1-6 que tem, opcionalmente, um substituinte eum grupo arila C6-10 que tem, opcionalmente, um substituinte. Como umsubstituinte que pode ser possuído pelo "grupo alquila C1-6" ou o "grupoarila C6-10", os mesmos substituintes como aqueles que podem ser possuídospelo "grupo de hidrocarboneto" como descrito acima são usados. O "grupoalquila inferior" de um termo "grupo alquila inferior que tem, opcionalmente,um substituinte" como usado aqui refere-se a, por exemplo, um grupo alquilaC1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila eterc-butila e pode ter, por exemplo, 1 a 3 dos substituintes que podem serpossuídos pelo "grupo de hidrocarboneto" como descrito acima. O "grupoalcóxi inferior" do termo "grupo alcóxi inferior que tem, opcionalmente, umsubstituinte" como usado aqui refere-se a, por exemplo, grupo alcóxi C1-6, talcomo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi e pode ter, por exemplo, 1 a 3 dos substituintes que podem serpossuídos pelo "grupo de hidrocarboneto" como descrito acima.
O termo "anel de benzeno que tem, opcionalmente, umsubstituinte" como usado aqui refere-se a, por exemplo, a anel de benzeno quetem, opcionalmente 1 a 2 substituintes selecionados de um átomo halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), um grupo de hidrocarboneto quetem, opcionalmente, um substituinte, um grupo amino que tem,opcionalmente, um substituinte, um grupo amida (por exemplo, um grupoacila C1-3 amino, tal como formamida e acetamida), um grupo alcóxi inferiorque tem, opcionalmente, um substituinte e um grupo alquilenodióxi inferior(por exemplo, um grupo alquilenodióxi C1-3, tal como metilenodióxi eetilenodióxi) em posições substituíveis. Como o "grupo de hidrocarbonetoque tem, opcionalmente, um substituinte", o "grupo amino que tem,opcionalmente, um substituinte" e o "grupo alcóxi inferior que tem,opcionalmente, um substituinte", por exemplo, os mesmos grupos comaqueles descritos especificamente acima são usados. Quando o número desubstituintes possuídos pelo "grupo de hidrocarboneto", o "grupo amino" e o"grupo alcóxi inferior" for 2 ou mais, substituintes respectivos podem ser osmesmos ou diferentes. Como o "anel de benzeno que tem, opcionalmente, umsubstituinte", por exemplo, um anel de benzeno opcionalmente substituídopor 1 a 2 substituintes selecionados de um átomo halogênio (por exemplo,flúor, cloro), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) e um grupomonoalquilamino C1-6 inferior é preferível.
Nas fórmulas acima, R1 representa um grupo dehidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte, um grupo amino quetem, opcionalmente, um substituinte ou um grupo heterocíclico que tem,opcionalmente, um substituinte. Como um "grupo de hidrocarboneto"preferível do "grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, umsubstituinte" representado por R15 por exemplo, um grupo alquila (porexemplo, um grupo alquila C1-6 tal como metila, etila, propila e isopropila),um grupo alquenila (por exemplo, um grupo alquenila C2-6 tal como vinila),um grupo alquinila (por exemplo, um grupo alquinila C2-6 tal como etinila),um grupo cicloalquila (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-6 tal comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila) e um grupo arila (porexemplo, um grupo arila C6-14 tal como fenila), particularmente, um grupoalquila (por exemplo, um grupo alquila C1-6 tal como metila) e um grupocicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila C3_6, tal como ciclopropila)são, no geral, usados. O "grupo alquila", o "grupo alquenila", o "grupoalquinila", o "grupo cicloalquila" e o "grupo arila" podem ter, por exemplo, 1a 5, preferivelmente 1 a 3 dos substituintes que podem ser possuídos pelo"grupo de hidrocarboneto" como descrito acima (preferivelmente, um átomohalogênio, tal como flúor).
Como um substituinte preferível do "grupo amino que tem,opcionalmente, um substituinte" representado por R1, por exemplo, 1 ou 2 deum grupo alquila inferior que tem, opcionalmente, um substituinte e um grupoarila que tem, opcionalmente, um substituinte são usados, particularmente, umde um grupo alquila inferior que tem, opcionalmente, um substituinte é usado.Como o "grupo alquila inferior", por exemplo, um grupo alquila C1-6 talcomo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butilaé usado. O "grupo alquila inferior" pode ter, por exemplo, 1 a 3 dossubstituintes que podem ser possuídos pelo "grupo de hidrocarboneto" comodescrito acima. Como o "grupo arila", por exemplo, um grupo arila C6-10 talcomo um grupo fenila é usado. O "grupo arila" pode ter, por exemplo, 1 a 5,preferivelmente 1 a 3 dos substituintes que podem ser possuídos pelo "grupode hidrocarboneto" como descrito acima (preferivelmente, um átomohalogênio, tal como flúor e cloro e um grupo alcóxi C1-6, tal como metóxi eetóxi). Como o "grupo amino que tem, opcionalmente, um substituinte", porexemplo, um grupo fenil amino substituído por 1 a 3 dos grupos alcóxiinferiores (por exemplo, um grupo alcóxi C1-4, tal como metóxi) ou umgrupo monoalquilamino substituído por um grupo alquila inferior (porexemplo, um grupo alquila C1-4, tal como metila, etila, propila, butila e terc-butila) é, no geral, usado.
Como um "grupo heterocíclico" preferível do "grupoheterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte" representado por R1,por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros que contém 1 a 3heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênioe um átomo de enxofre além dos átomos de carbono é usado. Os exemplosespecíficos incluem 1, 2 ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila,morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-furil ou 3-furila, pirazinila,2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3-piridazinila, 3-isotiazolila e 3-isoxazolila. Demaneira particularmente preferível, um grupo heterocíclico que contémnitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila) é usado. Como umsubstituinte preferível do grupo heterocíclico que tem, opcionalmente, umsubstituinte representado por R1, por exemplo, um átomo halogênio (porexemplo, cloro e flúor), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila e etila),um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e etóxi), um grupoaralquiloxicarbonila (por exemplo, aralquilóxi C7.12, tal comobenziloxicarbonila) e outros são usados.
Como R1, por exemplo, (i) um grupo alquila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (ii) um grupo cicloalquila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (iii) um grupo alquenila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (iv) um grupo arila que tem, opcionalmente,um substituinte, (v) um grupo mono ou dialquilamino inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (vi) um grupo arilamino que tem,opcionalmente, um substituinte ou (vii) um grupo heterocíclico que contémnitrogênio de 5 ou 6 membros que tem, opcionalmente, um substituinte épreferível. Como o "grupo alquila inferior", por exemplo, um grupo alquilaC1-6, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila e hexila épreferível. Como o "grupo cicloalquila inferior", por exemplo, um grupo cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexilaé preferível. Como o "grupo alquenila inferior", por exemplo, um grupoalquenila C2-6, tal como vinila, 1-propenila e butenila é preferível. Como o"grupo arila", por exemplo, um grupo arila C6-10, tal como fenila, 1-naftila e2-naftila é preferível. Como o "grupo alquilamino inferior", por exemplo, um grupo mono ou dialquila C1-6 amino, tal como metilamino, etilamino,propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino,dietilamino e metiletilamino é preferível. Como o "grupo arilamino", porexemplo, um grupo arilamino C6-10, tal como fenilamino é preferível. Comoo "grupo heterocíclico que contém nitrogênio de 5 ou 6 membros", porexemplo, um grupo heterocíclico que contém nitrogênio de 5 ou 6 membros,tal como 2-, 3- ou 4-piridila é preferível. Como um substituinte que pode serpossuídos por estes grupos, por exemplo, 1 a 5 substituintes que pode serpossuídos pelo "grupo de hidrocarboneto" como descrito acima são usados.
Outros exemplos preferíveis de R1 incluem i) um grupo alquila20 C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 4 de cada um de halogênio ou umgrupo alcóxi C1-6, ii) um grupo cicloalquila C3-6, iii) um grupo alquenila C2-6, iv) um grupo arila C6-10 opcionalmente substituído por 1 a 4 de cada umde alcóxi C1-6, nitro, halogeno alquila C1-6 carbonilamino ou átomohalogênio, v) um grupo mono ou dialquila C1-6 amino, vi) um grupoarilamino C6-10 opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alcóxi C1-6 e vii)um grupo heterocíclico que contém nitrogênio de 6 membros opcionalmentesubstituído por 1 a 2 grupos aralquiloxicarbonila C7-11. Particularmente, umgrupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado (por exemplo, metila,clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila,2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, propila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 4,4,4-trifluorobutila, pentila,isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoroexila), umgrupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila eciclo-hexila) ou um grupo monoalquilamino C1-6 inferior (por exemplo,metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino e terc-butilamino) é, no geral, usado e entre estes, um grupo alquila C1-6opcionalmente halogenado ou um grupo monoalquilamino C1-6 inferior,particularmente, um grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado, inter alia,um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila e propila) é preferível.
Na fórmula acima, R2 representa um átomo de hidrogênio ouum grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, um substituinte. ComoR2, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6) inferior que tem,opcionalmente, um substituinte é preferivelmente usado, maispreferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6) inferior,particularmente, um átomo de hidrogênio é, no geral, usado. Na fórmulaacima, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarbonetoque tem, opcionalmente, um substituinte ou um grupo heterocíclico que tem,opcionalmente, um substituinte. Como um "grupo de hidrocarboneto"preferível do "grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente, umsubstituinte" representado por R3, por exemplo, um grupo alquila (porexemplo, um grupo alquila C1-6 tal como metila, etila, propila e isopropila),um grupo alquenila (por exemplo, um grupo alquenila C2-6 tal como vinila),um grupo alquinila (por exemplo, um grupo alquinila C2-6 tal como etinila) eum grupo cicloalquila (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-6 tal comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila) e um grupo arila (porexemplo, um grupo arila C6-14 tal como fenila), particularmente, um grupoalquila (por exemplo, um grupo alquila C1-6 tal como metila) e um grupoarila (por exemplo, um grupo arila C6-14 tal como fenila) são, no geral,usados. O "grupo alquila", o "grupo alquenila", o "grupo alquinila", o "grupocicloalquila" e o "grupo arila" pode ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1a 3 substituintes que podem ser possuídos pelo "grupo de hidrocarboneto"como descrito acima (preferivelmente um átomo halogênio tal como flúor).
Como um "grupo heterocíclico" preferível do "grupoheterocíclico que tem, opcionalmente, um substituinte" representado por R3,por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém 1 a 3heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênioe um átomo de enxofre além dos átomos de carbono é usado.Especificamente, os exemplos incluem 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, Ι-ου 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3-piridazinila, 3-isotiazolila e 3-isoxazolila. De maneira particularmente preferível, um grupo heterocíclicoque contém nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila) é usado. Comoum substituinte preferível do "grupo heterocíclico que tem, opcionalmente,um substituinte" representado por R , por exemplo, um átomo halogênio (porexemplo, cloro e flúor), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila e etila),um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e etóxi), um grupoaralquiloxicarbonila (por exemplo, aralquilóxi C7-12 carbonila, tal comobenziloxicarbonila), um grupo amino, um grupo monoalquila Ci_6 amino (porexemplo, metilamino e etilamino), um grupo dialquilamino C1-6 (porexemplo, dimetilamino e dietilamino) são usados. R3 é preferivelmente, porexemplo, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um grupo alquila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (iii) um grupo arila que tem, opcionalmente,um substituinte e (iv) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros que tem,opcionalmente, um substituinte, e, por exemplo, (i) um átomo de hidrogênio,(ii) um grupo alquila inferior, (iii) um grupo arila C6-10 que tem,opcionalmente, um substituinte e (iv) um grupo heterocíclico que contémnitrogênio de 6 membros que tem, opcionalmente, um substituinte são maispreferíveis. Os exemplos do substituinte incluem um átomo halogênio, umgrupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo amino, um grupomonoalquilamino C1-6 inferior e um grupo dialquilamino C1-6. Maispreferivelmente, R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo fenila ou um grupo2-, 3- ou 4-piridila. De maneira particularmente preferível, este é um átomode hidrogênio.
Na fórmula acima, X representa CHR4, NR4, O ou S (em queR4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto quetem, opcionalmente, um substituinte). Xa representa CHR4a, NR4a, O ou S (emque R4a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarbonetoque tem, opcionalmente, um substituinte). Como R4 ou R4a, um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6) inferior que tem, opcionalmente, umsubstituinte é preferível e um átomo de hidrogênio é, no geral, usado. X épreferivelmente CHR4 (em que R4 é o mesmo como definido acima), O ou S.
Alternativamente, X é preferivelmente CHR4 ou NR4 (em que R4 é o mesmocomo definido acima). Xa é preferivelmente CHR4a ou NR4a (em que R4a é omesmo como definido acima). Na fórmula acima, Y representa C, CH ou N.Preferivelmente, este é C ou CH. Ya representa C, CH ou N. Preferivelmente,este é C ou CH.
Na fórmula acima, o anel A ou o anel A' representa umheterociclo contendo átomo de oxigênio de 5 a 7 membros que tem,opcionalmente, um substituinte. Exemplos do "heterociclo contendo átomo deoxigênio de 5 a 7 membros" incluem heterociclo de 5 a 7 membros(preferivelmente 5 ou 6 membros) contendo opcionalmente 1 a 3(preferivelmente 1 ou 2) de um ou dois átomos diferentes selecionados de umátomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre além dosátomos de hidrocarboneto e átomos de oxigênio. O anel é preferivelmente umanel representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
em que E representa (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O5 (iv) OCH2, (v)CH2S(0)q' (em que q' é um número inteiro de 0 a 2), (vi) S(0)q'CH2 (em queq' é o mesmo como definido acima), (vii) CH2NH, (viii) NHCH2s (ix) N=N,(x) CH=N, (xi) N=CH ou (xii) CONH e n' representa um número inteiro de Oto 2. E é preferivelmente (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2j (v)CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) CH=N ou (ix) N=CH e especialmente(i) CH2CH2 ou (ü) CH=CH. Especificamente, um heterociclo de 5 membrosque contém oxigênio tal como 2,3-diidrofuran, furano, 1,3-dioxol, oxazolina,isoxazol, 1,2,3-oxadiazol e oxazol e um heterociclo de 6 membros que contémoxigênio tal como 2H-3,4-diidropiran, 2H-pirano, 2,3-desidro-l,4-dioxano e2,3-desidromorfolina são preferíveis. Mais preferivelmente o anel é um anelrepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que η é o mesmo como definido acima. Especificamente, por exemplo,2,3-diidrofurano, furano, 2H-3,4-diidropirano e 2H-pirano são, no geral,usados.
Como um substituinte do anel Aeo anel A', por exemplo, umátomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), um grupo alquilainferior que tem, opcionalmente, um substituinte, um grupo cicloalquila quetem, opcionalmente, um substituinte, um grupo alquinila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, um grupo alquenila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, um grupo arila que tem, opcionalmente, umsubstituinte, um grupo alcóxi inferior (por exemplo, um grupo alcóxi C1-6 talcomo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi), um grupo arilóxi (por exemplo, um grupo arilóxi C6-10 tal comofenóxi), um grupo alcanoíla inferior (por exemplo, formila; um grupo alquil-carbonila C1-6 tal como acetila, propionila, butirila e isobutirila), um grupoarilcarbonila (por exemplo, um grupo arila C6-10 carbonila, tal como umgrupo benzoíla e um grupo naftoíla), um grupo alcanoilóxi inferior (porexemplo, formilóxi; um grupo alquila C1-6 carbonilóxi, tal como acetilóxi,propionilóxi, butirilóxi e isobutirilóxi), um grupo arilcarbonilóxi (porexemplo, um grupo arila C6-10 carbonilóxi tal como benzoilóxi e nafitoilóxi),um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila inferior (por exemplo, umgrupo alcoxicarbonila C1-6 tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila eterc-butoxicarbonila), um aralquiloxicarbonila (por exemplo, um grupoaralquilóxi C7-11 carbonila tal como benziloxicarbonila), um grupocarbamoíla, um grupo mono-, di- ou tri-halogeno-alquila inferior (porexemplo, um grupo mono-, di- ou tri-halogeno-alquila Ci_4, tal comoclorometila, diclorometila, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila), um grupooxo, um grupo amidino, um grupo imino, um grupo amino, um grupomonoalquilamino inferior (por exemplo, um grupo mono-alquila C1-4 aminotal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino),um grupo di-alquilamino inferior (por exemplo, um grupo di-alquila C1-4amino, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino,dibutilamino e metiletilamino), um grupo amino cíclico de 3 a 6 membroscontendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio além dos átomos decarbono e um átomo de nitrogênio (por exemplo, um grupo amino cíclico de 3a 6 membros, tal como aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila,pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidila, morfolinila,diidropiridila, piridila, N-metilpiperazinila e N-etilpiperazinila), um grupoalquilenodióxi (por exemplo, um grupo alquilenodióxi C1-3, tal comometilenodióxi e etilenodióxi), um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupociano, um grupo mercapto, um grupo sulfo, um grupo sulfino, um grupofosfono, um grupo sulfamoíla, um grupo monoalquilsulfamoíla (por exemplo,um grupo mono-alquila C1-6 sulfamoíla, tal como N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N-propilsulfamoíla, N-isopropilsulfamoíla e N-butilsulfamoíla), um grupo dialquilsulfamoíla (por exemplo, um grupo di-alquila C1-6 sulfamoíla, tal como Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N5N-dietilsulfamoíla, Ν,Ν-dipropilsulfamoíla e Ν,Ν-dibutilsulfamoíla), um grupoalquiltio (por exemplo, um grupo alquiltio C1-6 tal como metiltio, etiltio,propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio e terc-butiltio), um grupo ariltio(por exemplo, um grupo ariltio C6-10 tal como feniltio e naftiltio), um grupoalquilsulfinila inferior (por exemplo, um grupo alquila C1-6 sulfinila tal comometilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila e butilsulfinila), um grupoarilsulfinila (por exemplo, um grupo arilsulfinila C6-Iotal como fenilsulfinila enaftilsulfinila), um grupo alquilsulfonila inferior (por exemplo, um grupoalquila C1-6 sulfonila inferior, tal como metilsulfonila, etilsulfonila,propilsulfonila e butilsulfonila) e um grupo arilsulfonila (por exemplo, umgrupo arilsulfonila C6-io tal como fenilsulfonila e naftilsulfonila) são usados.O "grupo alquila inferior", o "grupo alquenila inferior", o "grupo alquinilainferior", o "grupo cicloalquila inferior" e o "grupo arila" pode ter, 1 a 5,preferivelmente 1 a 3 substituintes que podem ser possuídos pelo "grupo dehidrocarboneto" como descrito acima.
Substituintes preferidos do anel Aeo anel A' incluem umátomo halogênio, um grupo alquila C1-6 que tem, opcionalmente, umsubstituinte, um grupo alcóxi C1-6 que tem, opcionalmente, um substituinte,um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino quetem, opcionalmente, um substituinte e um grupo oxo. O "substituinte" do"grupo alquila C1-6 que tem, opcionalmente, um substituinte", o "grupoalcóxi C1-6 que tem, opcionalmente, um substituinte" e o "grupo amino quetem, opcionalmente, um substituinte" representa, por exemplo, substituintesque podem ser possuídos pelo "grupo de hidrocarboneto" como descritoacima. O anel Aeo anel A' pode ter de 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2 dossubstituintes descritos acima em posições substituíveis dependendo dotamanho do anel e quando o número de substituintes for 2 ou mais,substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos doanel A e do anel A' incluem, por exemplo,
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que η é como o mesmo definido acima e R5 representa um átomo dehidrogênio ou 1 ou 2 substituintes descritos como os "substituintes preferidosdo anel Aeo anel A'". Entre estes, o anel em que R5 é um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila C1-6 que tem, opcionalmente, umsubstituinte, particularmente, R5 é um átomo de hidrogênio (um anel A nãosubstituído e um anel A' não substituído) é, no geral, usado.
Na fórmula acima, o anel B representa um anel de benzenoque tem, opcionalmente, um substituinte. O substituinte do anel B inclui, porexemplo, "substituintes" do "anel de benzeno que tem, opcionalmente, umsubstituinte" como descrito acima. Entre estes, um átomo halogênio ou umgrupo alquila (Cl-6) inferior que tem, opcionalmente, um substituinte épreferível e, particularmente, um átomo halogênio ou um grupo alquila (Cl-6)inferior (preferivelmente metila) é, no geral, usado. 0 "substituinte" do"grupo alquila (Cl-6) inferior que tem, opcionalmente, um substituinte"representa, por exemplo, substituintes que podem ser possuídos pelo "grupode hidrocarboneto" como descrito acima. O anel B pode ter 1 ou 2,preferivelmente 1 dos substituintes em posições substituíveis e quando onúmero de substituintes for 2, substituintes respectivos podem ser os mesmosou diferentes. Preferivelmente, o anel B é, por exemplo,<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, umgrupo alquila (Cl-6) inferior que tem, opcionalmente, um substituinte ou umgrupo alcóxi (C^6) inferior que tem, opcionalmente, um substituinte. R6 épreferivelmente, por exemplo, um átomo de hidrogênio, um átomo halogênioou um grupo alquila (C^6) inferior (preferivelmente metila). Maispreferivelmente, este é um átomo de hidrogênio.
Na fórmula acima, m representa um número inteiro de 1 a 4.Preferivelmente, m é um número inteiro de 1 a 3. Mais preferivelmente, m é 2ou 3, particularmente, m é preferivelmente 2. Na fórmula acima, η representaum número inteiro de O a 2. Preferivelmente, η é um número inteiro de O ou 1.
Particularmente, η é preferivelmente 0.
Os exemplos de
<formula>formula see original document page 25</formula>
incluem
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R4' representa um grupo de hidrocarboneto que tem, opcionalmente,um substituinte e outros símbolos respectivos são os mesmos definidos acima.Preferivelmente, R4' é alquila (Cl-3) inferior que tem, opcionalmente, umsubstituinte.
Como exemplos preferíveis de
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que os símbolos respectivos são os mesmos definidos acima sãoexemplificados. Entre estes,
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são preferidos.Além disso,<formula>formula see original document page 27</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima sãopreferivelmente usados. Entre estes,
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são preferidos. Particularmente,
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são preferidos.
Os exemplos de
<formula>formula see original document page 27</formula>
incluem<formula>formula see original document page 28</formula>
em que os símbolos respectivos são os mesmos definidos acima.Como exemplos preferíveis de
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima sãoexemplificados. Entre estes,
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acimasão preferidos.Além disso,
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima sãopreferivelmente usados. Entre estes,
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são preferidos.
Além disso,
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
em que os símbolos respectivos são os mesmos definidos acima também sãopreferidos. Particularmente,
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são preferidos.
Como o composto (I) da presente invenção, por exemplo,
compostos tendo as seguintes fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima são, no geral,particularmente usados.
Os exemplos preferíveis do composto (I) incluem compostosrepresentados pelas fórmulas:<formula>formula see original document page 31</formula>
em que os símbolos respectivos são os mesmos definidos acima.
Além disso, os exemplos preferíveis do composto (I) incluemum composto em que R1 representa (i) um grupo alquila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (ii) um grupo cicloalquila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (iii) um grupo alquenila inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (iv) um grupo arila que tem, opcionalmente,um substituinte, (v) um grupo mono ou dialquilamino inferior que tem,opcionalmente, um substituinte, (vi) um grupo arilamino que tem,opcionalmente, um substituinte ou (vii) um grupo heterocíclico que contémnitrogênio de 5 ou 6 membros que tem, opcionalmente, um substituinte, Rrepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6) inferior quetem, opcionalmente, um substituinte, R representa (i) um átomo dehidrogênio, (ii) um grupo alquila inferior que tem, opcionalmente, umsubstituinte ou (iii) um grupo arila que tem, opcionalmente, um substituinte,X representa CHR4 ou NR4 (R4 representa um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila (Cl-6) inferior opcionalmente substituído por um grupo oxo), Yrepresenta C, CH ou N (contanto que, quando X representar CH , Y é C ouCH), ...... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, um anel Arepresenta um átomo de oxigênio de 5 a 7 membros que contém heterocicloque tem, opcionalmente, um substituinte, um anel B representa um anel debenzeno que tem, opcionalmente, um substituinte e m é 1 ou 2.
Mais preferivelmente, o composto é um composto em que R1representa i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 4 decada um de halogênio ou um grupo alcóxi C1-6, ii) um grupo cicloalquila C3-6, iii) um grupo alquenila C2-6, iv) um grupo arila C6-10 opcionalmentesubstituído por 1 a 4 de cada um de alcóxi C1-6, nitro, halogeno alquila C1-6-carbonilamino ou um átomo halogênio, v) um grupo mono ou dialquila C1-6amino, vi) um grupo arilamino C6-10 opcionalmente substituído por 1 a 3grupos alcóxi C1-6 ou vii) um grupo heterocíclico que contém nitrogênio de 6membros opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos aralquilóxi C7.] ιcarbonila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6)inferior, R3 representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um grupo alquila (Cl-6) inferior, ou (iii) um grupo arila C6-14, X representa CHR4 ou NR4 (em queR4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cl-6) inferioropcionalmente substituído por um grupo oxo), Y representa C, CH ou N(contanto que, quando X representa CH2, Y é C ou CH), ..... representa umaligação simples ou uma ligação dupla,
um anel A representa:<formula>formula see original document page 33</formula>
em que símbolos respectivos são os mesmos definidos acima, um anel Brepresenta:
<formula>formula see original document page 33</formula>
R6a representa um átomo de hidrogênio, um átomo halogênioou um grupo alquila inferior (Cl-6) em é 1 ou 2.
Entre estes, um composto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R1b representa um grupo alquila C1-6, R6b representa um átomo dehidrogênio ou um átomo halogênio, η é O ou 1,brepresenta uma ligação simples ou uma ligação dupla e quando Xb é CH2,a
representa uma ligação simples ou uma ligação dupla e quando Xb é NH,a
representa uma ligação simples ou um sal deste é preferido.
Além disso, um composto representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Rlb representa um grupo alquila C1-6,
X' representa CH2, NH ou NCHO,
R3a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo fenila,...... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla,
Ea representa CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH ouCH2NH,
na representa O ou 1,
um anel A" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros quecontém átomo de oxigênio que tem, opcionalmente 1 ou 2 grupos alquila Cl-6 opcionalmente substituídos por um grupo hidroxila e
um anel B' representa um anel de benzeno opcionalmentesubstituído por um átomo halogênio ou um sal deste também é preferido.
Entre estes, um composto em que quando X' é CH2 ou NCHO, .... é umaligação simples ou uma ligação dupla e quando X' is NHO, .... é uma ligaçãosimples, ou um sal deste também é preferido.
O composto (I) é, de maneira particularmente preferível (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetraidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida (nomegeral: Ramelteon) (a seguir referido como Composto A em alguns casos).
O composto (I) é o composto útil conhecido como um agentepara evitar ou tratar distúrbio do sono, descrito em JP-A-10-287665 e podeser produzido de acordo com os métodos conhecidos, tais como o métododescrito na publicação ou coisa parecida.
O tablete da presente invenção contém cerca de 3% em peso(p/p) ou mais de um tal ingrediente ativo dificilmente solúvel com base notablete todo. Quando um teor do ingrediente ativo dificilmente solúvel émenor do que esta quantidade, originalmente, uma variação nocomportamento de dissolução do ingrediente ativo é extremamente pequenano tablete. O tablete da presente invenção contém um tal ingrediente ativodificilmente solúvel em uma quantidade de preferivelmente cerca de 5% empeso (p/p) ou mais, mais preferivelmente cerca de 7% em peso (p/p) ou mais,de maneira particularmente preferível cerca de 10% em peso (p/p) ou mais.
Além disso, um teor do ingrediente ativo dificilmente solúvel no tablete dapresente invenção usualmente não é maior do que cerca de 50% em peso (p/p).
O tablete da presente invenção contém estearato de magnésio.
Estearato de magnésio é um lubrificante de uso geral e está disponível comoum produto comercial. Um tal produto comercialmente disponível deestearato de magnésio usualmente contém outros componentes que nãoestearato de magnésio. Na presente invenção, a partir de um ponto de vista deregular a variação na dissolução de um ingrediente ativo e melhora em umataxa de dissolução, estearato de magnésio em que a proporção de ácidoesteárico em um valor de fração de ácido graxo (a taxa de teor de ácidoesteárico) de cerca de 90% ou mais é adequadamente usado. A taxa de teor deácido esteárico é calculada de acordo com o método descrito na JapanesePharmacopoeia, 14° Edição. O tablete da presente invenção preferivelmentecontém estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 0,7% em peso(p/p) ou mais com base no tablete todo. O limite superior do teor de estearatode magnésio não é particularmente limitado, mas usualmente não é maior doque cerca de 2% em peso (p/p) com base no tablete todo.
O tablete da presente invenção contém hidroxilpropilcelulosetendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPa*s (preferivelmenteviscosidade de cerca de 2 a cerca de 3,4 rnPa-s). A hidroxipropilcelulose é umaglutinante de uso geral e, usualmente, quando este é usado como umaglutinante para tablete, hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade maisalta é usado. A presente invenção é caracterizado em que ahidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade relativamente baixa é usada.
Tal hidroxipropilcelulose está disponível, por exemplo, comoum produto comercialmente disponível (por exemplo, SSL type, SL type,Nippon Soda Co., Ltd.).
Inter alia, hidroxipropilcelulose tendo um mineral inferiorobtido pela repetição da purificação é preferida e hidroxipropilcelulose tendoum resíduo em ignição de não mais do que cerca de 0,2% como medido apósa ignição em 600±50° C é preferido. Além disso, a hidroxipropilcelulose queé solúvel em água e um solvente orgânico polar, tal como um álcool emtemperatura normal e tem uma solubilidade maior em água é preferido.
No presente relatório descritivo, um valor numérico deviscosidade é um valor numérico de uma viscosidade como medido usando-seum Viscosímetro do Tipo B de Solução Aquosa a 2% a 20°C.
O tablete da presente invenção preferivelmente contém cercade 3% em peso (p/p) de uma tal hidroxipropilcelulose com base no tabletetodo.
O tablete da presente invenção pode conter opcionalmenteoutros ingrediente ativos e outros componentes, tais como outros aditivos.
O tablete da presente invenção pode ser produzido misturando-se um ingrediente ativo dificilmente solúvel, estearato de magnésio ehidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPa*sbem como outros componentes opcionalmente incorporados em uma taxapredeterminada e compressão da mistura aos tabletes de acordo com ummétodo normal que é usado para a preparação.
Mais especificamente, o tablete pode ser produzido, porexemplo, pelo seguinte método.
Após um ingrediente ativo dificilmente solúvel e o scomponentes opcionalmente incorporados (excipientes, etc.) sãohomogeneamente misturados em um secador de granulação de leitofluidizado, a mistura é pulverizada com uma solução aquosa em que ahidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPa*sé dissolvida para a granulação no secador e depois, secado na mesmasecadora.
Os grânulos resultantes são triturados para obter um pó comtamanho de partícula ajustado.
O estearato de magnésio e os componentes opcionalmenteincorporados (agente desintegrante, etc.) são adicionados ao pó com tamanhode partícula ajustado e misturado para a obtenção de grânulos para afabricação de tablete.
Os grânulos são comprimidos em um tablete em uma prensade tablete para obter um tablete não revestido.
O tablete não revestido resultante com uma solução derevestimento de película para obter um tablete revestido com película.
De acordo com a presente invenção, visto que uma taxa dedissolução de um ingrediente ativo dificilmente solúvel é melhorada e a taxade dissolução é convergida a uma valor definido aproximado, o tablete dapresente invenção tem uma variação de dissolução regulada de um ingredienteativo dificilmente solúvel. No presente relatório descritivo, a variação dedissolução regulada significa que um fator de similaridade (função f2) que éum índice para estimar qualidade do comportamento de dissolução entre aspreparações com a mesma formulação em 2 lotes arbitrariamenteselecionados é de 50 a 100. O fator de similaridade (função f2) épreferivelmente de 70 a 100.
A mesma formulação significa que os nomes e as quantidadesdos componentes a serem incorporados são substancialmente os mesmos e oslotes de componentes a ser incorporados podem ser os mesmos ou diferentes.
O fator de similaridade é expressado pela seguinte equação.Equação:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que At e Bt são taxas de dissolução médias de uma preparação de teste Ae uma preparação de teste B, respectivamente, em cada ponto de tempo decomparação de dissolução, η é o número dos pontos de tempo em que umataxa de dissolução média é comparada e não é menor do que 6,
a preparação de teste Aea preparação de teste B sãopreparações com a mesma formulação em 2 lotes arbitrariamenteselecionados,
os pontos de tempo de comparação de dissolução são ajustadoscomo segue:
(1) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é eluído em 15 a 30minutos: 15, 30, 45 minutos,
(2) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A é eluído após 30 minutosou mais, mas, em um tempo de teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, em que Ta representa um ponto detempo adequado em que a taxa de dissolução média da preparação de teste Aatinge cerca de 85%,
(3) quando a média de 85% ou mais de um ingrediente ativodificilmente solúvel em uma preparação de teste A não é eluída em um tempode teste definido:
Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, em que Ta representa um ponto detempo adequado em que uma taxa de dissolução média atinge cerca de 85%de uma taxa de dissolução média da preparação de teste A em um tempo deteste definido.
O tablete da presente invenção pode ser oralmenteadministrado de acordo com o regime de administração do tablete usual.
Especificamente, por exemplo, 4 a 16 mg de um ingredienteativo dificilmente solúvel pode ser oralmente administrado uma vez por diaantes de se fixar.
Exemplos
A presente invenção será descrita em maiores detalhes pelosseguintes Exemplos de Referência e Exemplos, mas a presente invenção não élimitada a este.
Nos seguintes Exemplos, como a hidroxipropilcelulose(viscosidade de 2 a 3,4 mPa»s), 1 a 2 g de hidroxipropilcelulose que éprecisamente pesado e tem um resíduo na ignição de não mais do que 0,2%com medido após a ignição em 600±50° C foi usado.
Nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos, como umaditivo de preparação, os produtos que reunem-se na JapanesePharmacopoeia, 14° Edição ou na Pharmaceutical Excipients Standards 2003foram usados, contanto que entre os aditivos de preparação, como estearato demagnésio, produtos que reúnem-se na Japanese Pharmacopoeia, 14° Ediçãosão usados da mesma maneira como outros aditivos de preparação eparticularmente, estearato de magnésio tendo um teor de ácido esteárico decerca de 90% ou mais (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foi usado.
Exemplo de Referência 1
Após o composto A, lactose e amido de milho foramhomogeneamente misturados em um secador de granulação de leito fluidizadode acordo com a formulação na Tabela 1, a mistura foi pulverizada com umasolução aquosa em que hidroxipropilcelulose foi dissolvida para a granulaçãona secadora e depois, secada no mesmo secador. Os grânulos resultantesforam triturados com uma tela de perfuração de 1,5 mm φ usando-se umtriturador de pó para obter um pó com tamanho de partícula ajustado. Amidode milho e estearato de magnésio foram adicionados ao pó com tamanho departícula ajustado e misturados em um misturador rolador para a obtenção degrânulos para a fabricação de tablete. Os grânulo foram comprimidos em umtablete que pesa 130 mg em uma prensa de tablete usando-se um bastão de 7,0mmφ para obter um tablete não revestido. O tablete não revestido resultantefoi pulverizado com uma solução de óxido de titânio,hidroxipropilmetilcelulose 2910 em que sesquióxido de ferro amarelo foidispersado e copolividona em um dispositivo de revestimento de película cadaum dos cerca de 270000 tabletes revestidos por película que contém 4 mg ou8 mg de Composto A por tablete.
Tabela 1
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 1
Após o composto A, lactose e amido de milho foramhomogeneamente misturados em um secador de granulação de leito fluidizadode acordo com a formulação da Tabela 2, a mistura foi pulverizada com umasolução aquosa em que hidroxipropilcelulose foi dissolvida para a granulaçãona secadora e depois, secada no mesmo secador. Os grânulos resultantesforam triturados com uma tela de perfuração de 1,5 mm(j) usando-se umtriturador de pó para obter um pó com tamanho de partícula ajustado. Amidode milho e estearato de magnésio foram adicionados a este pó com tamanhoajustado e misturados em um misturador rolador para a obtenção de grânulospara a fabricação de tablete. Os grânulo foram comprimidos em um tableteque pesa 130 mg em uma prensa de tablete usando-se um bastão de 7,0 mm<J)para obter um tablete não revestido. O tablete plano não revestido foipulverizado com uma solução de óxido de titânio, hidroxipropilmetilcelulose2910 em que óxido de ferro amarelo ou óxido de ferro vermelho foidispersado e copolividona em um dispositivo de revestimento de película paraobter tabletes revestidos por película de Preparação A (ExemploComparativo) e Preparação B (Exemplo) que contém 16 mg de Composto Apor tablete. O procedimento foi repetido três vezes para a obtenção de cadaum dos 3 lotes de preparações (Preparação A: Lote N0 Z515A01, Lote N0Z515A02, Lote N0 Z515A03) (Preparação B: Lote N0 Z515G01, Lote N0Z515G02, Lote N0 Z515G03).
Tabela 2
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo de teste 1
De acordo com o método de acionador na JapanesePharmacopoeia (50 rpm, 37° C, 900 mL de água, η = 6), o comportamento dedissolução de Composto A em cada um dos 3 lotes de Preparação A(Exemplo Comparativo) e Preparação B (Exemplo) foi medido. Os resultadossão mostrados na Fig. 1 e Fig. 2. Além disso, a Tabela 3 e Tabela 4 mostraresultados de cálculo de cada fator de similaridade.
Tabela 3
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Aplicabilidade Industrial
De acordo com a presente invenção, um tablete que apresentavariação regulada na dissolução de um ingrediente ativo dificilmente solúvel éobtido.
Claims (2)
1.
Tablete, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 3 acerca de 50% em peso (p/p) de (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetraidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida com base no tablete todo, estearato demagnésio e hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cercade 4 mPaes.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA. |
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| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE. |
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| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2311 DE 22-04-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |