BRPI0611694A2 - inibidores peptìdicos da deformilase 4 (pdf) - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES PEPTIDICOS DA DEFORMILASE 4 (PDF). A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1). Estes compostos são um novo tipo de inibidores peptídicos da deformilase (PDF), e são assim de grande interesse especialmente como antibióticos novos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES PEPTÍDICOS DA DEFORMILASE 4 (PDF)".
A presente invenção refere-se a novos inibidores peptídicos dadeformilase (PDF). Estes compostos são de grande interesse, em particularcomo antibióticos.
Peptídeo deformilase é uma metaloenzima bacteriana que con-tém ferro. Ele é detectável em todas as bactérias e desempenha um papelvital em metabolismo bacteriano. Durante a síntese de proteína, peptídeodeformilase catalisa a remoção do grupo formila do N-término de proteínasbacterianas. Sem a enzima, as bactérias não podem produzir quaisquer pro-teínas em funcionamento. Peptídeo deformilase é o ponto de aplicação deuma nova classe de antibióticos, que são chamados de inibidores peptídicosda deformilase.
É objetivo da presente invenção preparar novos inibidores peptí-dicos da deformilase que são sinteticamente obteníveis em um modo simples.
em que
os radicais Ri e R2, independentemente um do outro, são umátomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila,arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, hete-rocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila; e
R3 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
R4 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
η é igual a 1 ou 2;
A-B junto é um grupo de fórmula COCR5R7 ou C(OR6)=CR5.
R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou umradical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ouheteroaralquila;
R6 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
R7 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila; e
X é um grupo de fórmula CH2NOHCHs, NOHCHS, NOHCHO,CH2NOHCHO, CH2CHOHCHO, CHOHCHO, -COOH ou -CH2COOH ou éselecionado dentre a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que U é uma ligação, CH2, NH1 O ou S, V é O, S, NH ou CH2, W é O, S,NH ou CH2, e Y é OH ou NH2, E é uma ligação, CH2, NH, O ou S e os gru-pos D, G e M, independentemente de um outro, são N ou CH,em que os compostos de fórmula (I), em que R5 ou R7 é um grupo de fórmu-la -Q(=0)-R6 são excluídos, em que Q é um átomo de enxofre, um átomo decarbono ou um grupo S=O, e R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, uma alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila,cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, a-ralquila ou um radical heteroaralquila;
em que todos os radicais acima podem ser opcionalmente substituídos, ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou formulação farma-ceuticamente aceitável dos mesmos.
A expressão alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto de ca-deia reta ou ramificada saturado, que tem em particular de 1 a 20 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 12 átomos de carbono, o mais preferivel-mente de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, o grupo metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila, 2,2-dimetilbutila ou n-octila.
As expressões alquenila e alquinila referem-se a grupos hidro-carboneto de cadeia reta ou ramificada pelo menos parcialmente insatura-dos, que tem em particular de 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de2 a 12 átomos de carbono, o mais preferivelmente de 2 a 6 átomos de car-bono, por exemplo, o grupo etenila, alila, acetilenila, propargila, isoprenila ouhex-2-enila. Os grupos alquenila preferivelmente têm uma ou duas (o maispreferivelmente uma) ligação (ões) dupla e os grupos alquinila tem uma ouduas (o mais preferivelmente uma) ligação (ões) tripla (s).
Além disso, a expressão alquila, alquenila e alquinila refere-se agrupos, em que, por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio são substi-tuídos por um átomo de halogênio (preferivelmente F ou Cl), -COOH, -OH, -SH1 -NH2, -NO2, =0, =S1 =NH, como o grupo 2,2,2-tricloroetila ou o grupotrifluorometila.
A expressão heteroalquila refere-se a um grupo alquila, alquenilaou alquinila, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomos de car-bono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, fósforo, boro,selênio, silício ou enxofre (preferivelmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Aexpressão heteroalquila refere-se, também, a um ácido carboxílico ou umgrupo derivado de um ácido carboxílico, como acila, acilalquila, alcoxicarbo-nila, acilóxi, aciloxialquila, carboxialquilamida ou alcoxicarbonilóxi.
Exemplos de grupos heteroalquila são os grupos de fórmulasRaOYa1 RaSYa, RaN(Rb)Ya, RaCOYa, RaOCOYa, RaCOOYa, RaCON(Rb)Ya1RaN(Rb)COYa, RaOCON(Rb)Ya, RaN(Rb)COOYa, RaN(Rb)CON(Rc)Ya, RaO-COOYa, RaN(Rb)C(=NRd)N(Rc)Ya, RaCSYa, RaOCSYa, RaCSOYa,RaCSN(Rb)Ya, RaN(Rb)CSYa, RaOCSN(Rb)Ya, RaN(Rb)CSOYa,RaN(Rb)CSN(Rc)Ya, RaOCSOYa, RaSCOYa, RaCOSYa, RaSCON(Rb)Ya,RaN(Rb)COSYa, RaSCOOYa, RaOCOSYa, RaSCOSYa, RaSCSYa, RaCSSYa,RaSCSN(Rb)Ya1 RaN(Rb)CSSYa1 RaSCSOYa1 RaOCSSYa, em que Ra é umátomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila OU C2-Ce-alquinila; Rb é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6-alquila, C2-Ce-alquenila ou C2-C6-alquinila; Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila ou C2-C6-alquinila; Rd é um átomo de hidrogênio, umgrupo C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila ou C2-C6-alquinila e Ya é uma ligaçãodireta, um grupo Ci-C6-alquileno, C2-C6-alquenileno ou C2-C6-alquinileno, emque cada grupo heteroalquila contém pelo menos um átomo de carbono eum ou mais átomos de hidrogênio, que podem ser substituídos por átomosde flúor ou cloro. Exemplos específicos de grupos heteroalquila são metóxi,trifluorometóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, terc-butilóxi, metoximetila, eto-ximetila, metoxietila, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, iso-propiletilamino, metil-aminometila, etilaminometila, di-isopropilaminoetila,enoléter, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, acetila, propionila, butirilóxi,acetilóxi, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, N-etil- N-metilcarbamoíla ou N-metilcarbamoíla. Outros exemplos de grupos heteroalquila são grupos nitrila,isonitrila, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato e alquilnitrila.
A expressão cicloalquila refere-se a um grupo cíclico saturadoou parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenila), que tem um oumais anéis (preferivelmente 1 ou 2), que contém em particular de 3 a 14 á-tomos de carbono no anel, preferivelmente de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5,6 ou 7) átomos de carbono no anel. A expressão cicloalquila ainda refere-sea grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por á-tomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, =0, SH, =S, -NH2, =NH ou -NO2, isto é, por exemplo, cetonas cíclicas como ciclohexano-na, 2-ciclohexenona ou ciclopentanona. Exemplos ainda específicos de gru-pos cicloalquila incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, espi-ro[4,5]decanila, norbornila, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexadienila, deca-linila, cubanila, biciclo[4.3.0]nonila, tetralina, ciclopentilciclohexila, fluoroci-clohexila ou ciclohex-2-enila.
A expressão heterocicloalquila refere-se a um grupo cicloalquilacomo definido acima, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomosde carbono no anel são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio,silício, selênio, fósforo ou enxofre (preferivelmente oxigênio, enxofre ou ni-trogênio). Um grupo heterocicloalquila preferivelmente possui 1 ou 2 anéiscom 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos no anel. A expressão he-terocicloalquila ainda refere-se a grupos em que um ou mais átomos de hi-drogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou gru-pos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH ou -NO2. Exemplos incluem ogrupo piperidila, morfolinila, urotropinila, pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetra-hidropiranila, tetrahidrofurila, oxaciclopropila, azaciclopropila ou 2-pirazolinila, assim como lactamas, lactonas, imidas cíclicas e anidridos cíclicos.
A expressão alquilcicloalquila refere-se a um grupo que, de a-cordo com o as definições acima, contém tanto os grupos cicloalquila comoalquila, alquenila ou alquinila, por exemplo, grupos alquilcicloalquila, alquilci-cloalquenila, alquenilcicloalquila e alquinilcicloalquila. Um grupo alquilcicloal-quila preferivelmente contém um grupo cicloalquila que tem um ou dois anéiscom 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de carbono no anel, e umou dois grupos alquila, alquenila ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono.
A expressão heteroalquilcicloalquila refere-se a grupos alquilci-cloalquila como definido acima, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou3) átomos de carbono no anel e/ou átomos de carbono são substituídos porum átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo ou enxofre (preferi-velmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heteroalquilcicloalquilapreferivelmente possui 1 ou 2 anéis com 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou7) átomos no anel e um ou dois grupos alquila, alquenila, alquinila ou hete-roalquila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos sãoalquileterocicloalquila, alquileterocicloalquenila, alquenileterocicloalquila, al-quinileterocicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroalquileterocicloalquila eheteroalquileterocicloalquenila, em que os grupos cíclicos são saturados ousão mono-, di- ou triinsaturados.
A expressão arila ou Ar refere-se a um grupo aromático, que temum ou mais anéis com, em particular, de 6 a 14 átomos de carbono no anel,preferivelmente de 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono no anel. Aexpressão arila (ou Ar) ainda refere-se a grupos em que um ou mais átomosde hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ougrupos -COOH, OH, -SH, -NH2, ou -NO2. Exemplos são os grupos fenila,naftila bifenila, 2fluorofenila, anilinila, 3-nitrofenila ou 4-hidroxifenila.
A expressão heteroarila refere-se a um grupo aromático quecontém um ou mais anéis com, em particular, de 5 a 14 átomos no anel, pre-ferivelmente de 5 a 10 (especialmente 5 ou 6) átomos no anel, e um ou mais(preferivelmente de 1, 2, 3 ou 4) átomos no anel oxigênio, nitrogênio, fósforoou enxofre (preferivelmente O, S ou Ν). A expressão heteroarila ainda refe-re-se a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídospor átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos COOH, -OH, -SH, -NH2ou -NO2- Exemplos incluem grupos 4-piridila, 2imidazolila, 3-fenilpirrolila, tia-zolila, oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, indazolila, indolila, benzimi-dazolila, piridazinila, quinolinila, purinila, carbazolila, acridinila, pirimidila,2,3'bifurila, 3pirazolila e isoquinolinila.
A expressão aralquila refere-se a grupos que, de acordo com oas definições acima, contém ambos os grupos arila e alquila, alquenila, al-quinila e/ou cicloalquila, como grupos arilalquila, alquilarila, arilalquenila, ari-lalquinila, arilcicloalquila, arilcicloalquenila, alquilarilcicloalquila e alquilarilci-cloalquenila. Exemplos específicos de aralquilas são tolueno, xileno, mesiti-leno, estireno, cloreto de benzila, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dihi-dronaftaleno, indanona, fenilciclopentila, cumeno, ciclohexilfenila, fluoreno eindano. Um grupo aralquila preferivelmente contém um ou dois anéis aromá-ticos com 6 a 10 átomos de carbono no anel e um ou dois grupos alquila,alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono e/ou um grupocicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono no anel.
A expressão heteroaralquila refere-se a um grupo aralquila comodefinido acima, em que um ou mais (preferivelmente 1, 2, 3 ou 4) átomos decarbono no anel e/ou átomos de carbono são substituídos por um átomo deoxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo, boro ou enxofre (preferivelmenteoxigênio, enxofre ou nitrogênio), isto é, referem-se a grupos que, de acordocom as definições acima, contém ambos grupos ariia ou heteroarila, e alqui-la, alquenila, alquinila e/ou heteroalquila e/ou cicloalquila e/ou heterocicloal-quila. Um grupo heteroaralquila preferivelmente contém um ou dois anéisaromáticos com 5 ou 6 a 10 átomos de carbono no anel e um ou dois gruposalquila, alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono e/ou umgrupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono no anel, em que 1, 2, 3 ou4 destes átomos de carbono são substituídos por átomos de oxigênio, enxo-fre ou nitrogênio.
Exemplos incluem grupos arileteroalquila, arileterocicloalquila,arileterocicloalquenila, arilalquileterocicloalquila, arilalquenileterocicloalquila,arilalquinileterocicloalquila, arilalquileterocicloalquenila, heteroarilalquila, he-teroarilalquenila, heteroarilalquinila, heteroarileteroalquila, heteroarilcicloal-quila, heteroarilcicloalquenila, heteroarileterocicloalquila, heteroarileteroci-cloalquenila, heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquileterocicloalquenila,heteroarileteroalquilcicloalquila, heteroarileteroalquilcicloalquenila e heteroa-riletero alquileterocicloalquila, em que os grupos cíclicos são saturados ousão mono- di- ou tri-insaturados. Exemplos específicos são os grupos tetra-hidroisoquinolinila, benzoíla, 2- ou 3-etilindolila, 4-metilpiridino, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 2-, 3- ou 4-carboxifenilalquila.
As expressões cicloalquila, hereocicloalquila, alquilcicloalquila,heteroalquilcicloalquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila aindareferem-se a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substitu-ídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos OH, =0, SH, =S,NH2, =NH ou NO2.
A expressão "opcionalmente substituído" refere-se a grupos emque um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por exemplo, porátomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S1-NH2, =NH ou -NO2. Esta expressão ainda refere-se aos grupos que sãosubstituídos por grupos CrCe alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6heteroalquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C9 heterocicloalquila, C6-Cio arila, CrCgheteroarila, C7-C12 aralquila ou C2-Cn heteroaralquila não substituídos.Compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros dequiralidade dependendo de sua substituição. A presente invenção assim in-clui tanto todos os enantiômeros puros como todos os diastereoisômerospuros, e suas misturas em qualquer relação. Além disso, a presente inven-ção também inclui todos isômeros cis/trans dos compostos da fórmula geral(I), assim como misturas dos mesmos. Além disso, a presente invenção in-clui todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I).
A preferência é dada aos compostos de fórmula (I), em que W éNHe Vé O, Sou NH,
A preferência ainda é dada aos compostos de fórmula (I), emque um, dois ou três dentre os grupos D, G e M são átomos de nitrogênio.
A preferência particular é dada aos compostos de fórmula (I), emque X é um grupo de fórmula CH2CONHOH, CONHOH, CH2NOHCHs,NOHCHS, CH2NOHCHO, NOHCHO, CH2COCH2OH, COCH2OH1CH2CHOHCHO, CHOHCHO ou um grupo tendo uma dentre as seguintesfórmulas:
<formula>formula see original document page 9</formula>
X é o mais preferivelmente um grupo de fórmula -CO-NHOH.
R1 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R2 é mais preferivelmente um grupo C3.7-alquila ou C3.7-heteroalquila; especialmente um grupo n-butila ou n-pentila.
R3 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R4 é novamente preferivelmente um átomo de hidrogênio ou umradical heteroarila opcionalmente substituído; especialmente um átomo dehidrogênio, um radical piridila, benzofuranila ou um p-amino-benzamidinila.
R5 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-20-alquila opcionalmente substituído, um grupo Ci-20-alquila ramificado, umgrupo arila ou um grupo heteroarila. R5 é particularmente preferivelmente umgrupo C2.6-alquila opcionalmente substituído ou um grupo C2.6-alquila ramifi-cado ou um grupo fenila o-, m- ou p-substituído ou o- e m-dissubstituído. R5é particularmente preferível mente um grupo propila, isopropila, fenila, o-nitrofenila, p-hidroxifenila, m-hidroxifenila, m,p-dihidroxifenila, m-amidinofenila ou 3'-indolila.
Mais preferivelmente, os radicais R6 e R7 são átomos de hidrogênio.
Mais preferivelmente, η é 1.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis de compostosde fórmula (I) são os sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis,como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ou sais de ácidosorgânicos, como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidoláctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, áci-do succínico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido salicílico. Compostos defórmula (I) podem ser solvatados, em particular hidratados. A hidratação po-de ocorrer, por exemplo, durante o processo de preparação ou como umaconseqüência da natureza higroscópica dos compostos inicialmente isentosde água de fórmula (I).
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção contêm pelo menos um composto de fórmula (I) como ingrediente ativoe opcionalmente veículos e/ou adjuvantes.
Os pro-fármacos (por exemplo, R. B. Silverman, MedizinischeChemie, VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, pp 361ff), que são do mesmomodo um objeto da presente invenção, consistem em um composto de fór-mula (I) e pelo menos um grupo de proteção farmacologicamente aceitável,que é clivado sob condições fisiológicas, por exemplo, um grupo hidróxi, al-cóxi, aralquilóxi, acila ou acilóxi, como um grupo metóxi, etóxi, benzilóxi, ace-tila ou acetilóxi.
O uso terapêutico dos compostos de fórmula (I), seus sais far-macologicamente aceitáveis ou solvatos e hidratos, assim como formulaçõese composições farmacêuticas, são, do mesmo modo, um objeto da presenteinvenção.
Compostos de fórmula (I) são de grande interesse, de acordocom a invenção, especialmente como inibidores de metaloproteinases (emparticular PDF). O uso destes ingredientes ativos na produção de medica-mentos para evitar e/ou tratar doenças, especialmente as ocasionadas porPDF1 também é um objeto da presente invenção. Em geral, os compostos defórmula (I) são administrados usando métodos aceitáveis conhecidos, ousozinhos ou em combinação com qualquer outro agente terapêutico. A ad-ministração pode ser efetuada, por exemplo, em um dos seguintes modos:oralmente, por exemplo, como drágeas, comprimidos revestidos, pílulas,semi-sólidos, cápsulas moles ou duras, soluções, emulsões ou suspensões;parenteralmente, por exemplo, como uma solução injetável; retalmente comosupositórios; por inalação, por exemplo, como uma formulação em pó oupulverização, transdermicamente ou intranasalmente. Para produzir taiscomprimidos, pílulas, semi-sólidos, comprimidos revestidos, drágeas e cáp-sulas de gelatina dura, o produto terapeuticamente empregável pode sermisturado com veículos farmacologicamente inertes, inorgânicos ou orgâni-cos para medicamentos, por exemplo, com lactose, sacarose, glicose, gela-tina, malte, sílica gel, amido ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteáricoou sais dos mesmos, leite desnatado e outros. Para produzir cápsulas mo-les, veículos para medicamentos, como óleos vegetais, petrolato, óleos ani-mais ou sintéticos, cera, gordura, polióis, podem ser usados. Para produzirsoluções líquidas e xaropes, veículos para medicamentos, como água, álco-ois, solução aquosa de sal, dextrose aquosa, polióis, glicerol, óleos vegetais,petrolato, óleos animais ou sintéticos, podem ser usados. Para supositórios,veículos para medicamentos, como óleos vegetais, petrolato, óleos animaisou sintéticos, cera, gordura e polióis, podem ser usados. Para formulaçõesde aerossol, gases comprimidos que são apropriados para este fim podemser usados, como oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. Os agentesfarmaceuticamente aceitáveis também podem conter aditivos conservantes eestabilizantes, emulsificadores, adoçantes, aromáticos, sais para modificar apressão osmótica, tampões, aditivos de revestimento e antioxidantes.
Compostos de fórmula (I) podem ser produzidos por reação doscompostos de fórmula X[CRiR2JnNH2 (II), R3COR4 (III) e R5CH2COCOOEt(IV), assim os radicais são como definidos acima.
Exemplos
Procedimento geral:
50 μl de uma solução 0,2 M de amina (II) em eta-nol:diclorometano (1:1) foram distribuídos sobre uma placa de 96 cavidades.50 μl de uma solução 0,2 M do aldeído (R3 = H) ou cetona (III) em eta-nol:diclorometano (1:1) foram adicionados. A placa foi agitada durante 20min em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 50 μΙ de uma solução0,2 M do ácido ceto (IV) em etanokdiclorometano (1:1) foram distribuídos. Aplaca foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o solvente sub-seqüentemente evaporado.
Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com o pro-cedimento geral, usando materiais de partida apropriados, e foram identifi-cados por espectrometria de massa. Todos os compostos foram investiga-dos para sua atividade como inibidores de PDF (para o teste, vide D. Chenet al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261) eapresentaram valores IC50 na faixa entre Inmol e 50 μmmοl.
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η.d.= não detectado

Claims (15)

1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 65</formula>em queos radicais Ri e R2, independentemente de um outro, são um átomode hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila,heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroci-cloalquila, aralquila ou heteroaralquila; eR3 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;R4 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;η é igual a 1 ou 2;A-B junto é um grupo de fórmula COCR5R7 ou C(OR6)=CR5.R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou umradical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ouheteroaralquila;R6 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;R7 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete-roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;X é um grupo de fórmula CH2NOHCHs, NOHCHS,NOHCHO, CH2NOHCHO, CH2CH0HCH0, CHOHCHOI -COOH ou-CH2COOH ou é selecionado dentre a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 66</formula> em que U é uma ligação, CH2, NH, O ou S1 V é O, S, NH ou CH2, W é O, S,NH ou CH2, e Y é OH ou NH2, E é uma ligação, CH2, NH, O ou S e os gru-pos D, G e M, independentemente de um outro, são N ou CH,em que os compostos de fórmula (I), em que R5 ou R7 é um grupo de fórmu-la Q(=0)-R8 são excluídos, em que Q é um átomo de enxofre, um átomo decarbono ou um grupo S=O, e R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, hetero-arila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalqui-Ia1 aralquila ou uma heteroaralquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou uma formulaçãofarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é umgrupo de fórmula -CO-NHOH.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Rié um átomo de hidrogênio.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em queR2 é um grupo C3-7-alquila ou C3.7-heteroalquila.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em queR2 é um grupo n-butila ou n-pentila.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque R3 é um átomo de hidrogênio.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em queR5 é um grupo propila, isopropila, fenila, o-nitrofenila, p-hidroxifenila, m-hidroxifenila, m.p-dihidroxifenila, m-amidinofenila ou 3'-indolila.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7,em que os radicais R6 e R7 são átomos de hidrogênio.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7 ou 8, em que η é igual a 1.
10. Composição farmacêutica que contém um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e opcionalmente veículose/ou adjuvantes.
11. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a inibição de metalo-proteinases.
12. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a inibição de peptí-deo da deformilase (PDF).
13. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 no tratamento e/ou pre-venção de doenças ocasionadas por atividade metaloproteinase.
14. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 no tratamento e/ou naprevenção de doenças ocasionadas por atividade peptídica da deformilase(PDF).
15. Uso de um composto ou composição farmacêutica como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 como um antibiótico.
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