BRPI0611713A2 - composições tópicas para tratamento da pele - Google Patents

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BRPI0611713A2
BRPI0611713A2 BRPI0611713-9A BRPI0611713A BRPI0611713A2 BR PI0611713 A2 BRPI0611713 A2 BR PI0611713A2 BR PI0611713 A BRPI0611713 A BR PI0611713A BR PI0611713 A2 BRPI0611713 A2 BR PI0611713A2
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benzoyl peroxide
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retinoid
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BRPI0611713-9A
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L. Clark Kathleen
S. Reynolds Jeffrey
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Stiefel Laboratories, Inc.
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Abstract

COMPOSIçõES TóPICAS PARA TRATAMENTO DA PELE. Tratam-se de composições tópicas e métodos de uso destas para o tratamento de várias doenças ou problemas de pele. Sob um aspecto particular, essas composições compreendem uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoila, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Em uma concretização alternativa, essas composições compreendem uma mistura estável ao armazenamento de um retinóide, ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e de uma composição contendo peróxido de benzoila ou de um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente Invenção para "COMPOSIÇÕES TÓPICAS PARA TRATAMENTO DA PELE"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente matéria se refere, em geral, a composições tópicas e métodos para usá-las no tratamento de várias doenças ou problemas de pele. Em um aspecto em particular, essas composições compreendem uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Em uma concretização alternativa, essas composições compreendem uma mistura estável ao armazenamento de um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, ou uma composição contendo peróxido de benzoíla, ou um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças de pele que envolvem as glândulas sebáceas e os folículos em humanos incluem problemas tais como acne e rosácea, bem como outras doenças dermatológicas não contagiosas envolvendo microorganismos.
Tais doenças caracterizam-se, geralmente, por inflamação. A acne é uma doença de pele comum caracterizada por comedões abertos, comedões fechados, pápulas, pústulas, cistos e vários outros nódulos e cicatrizes de certo tamanho que, no estado inflamatório da doença, são contaminados por bactérias, tal como a Propionibacterium acnes. A doença afeta áreas da pele em que as glândulas sebáceas são mais ativas, e infecções bacterianas podem ocorrer nos folículos sebáceos. No passado, essas doenças dermatológicas eram tratadas com agentes antibacterianos orais e/ou tópicos. Os antibióticos orais usados incluem tetraciclina, eritromicina e minociclina. As composições tópicas usadas continham separadamente os antibióticos tetracidina, eritromicina e clindamicina; retinóides tais como ácido retinóico ou tretinoína; e peróxido de benzoíla, que manifesta sua ação antibacteriana por meio de suas fortes propriedades oxidantes. No entanto, as fortes propriedades oxidantes de um peróxido podem geralmente resultar em composições instáveis. O peróxido de benzoíla também pode agir como um sebosupressor, um irritante ou um agente comedolítico.
Um produto atualmente disponível, solução tópica de clindamicina da marca Cleocin T®, produzida pela Pharmacia & Upjohn Company of Kalamazoo, MI, é uma solução tópica contendo 1% de clindamicina. A Cleocin T®, entretanto, possui várias desvantagens. Em primeiro lugar, a fórmula contém 50% de álcool isopropíüco e água. Como tal, essa fórmula não raro se prova excessivamente secante e irritante para a pele. Em segundo lugar, a composição, conforme preparada pelo farmacêutico, carece da estabilidade necessária para armazenamentos prolongados em temperatura ambiente. Foram sugeridas composições tópicas que combinam pelo menos dois agentes antibacterianos ativos como tratamento para essas doenças. Essas composições geralmente necessitam de ser misturadas pelo farmacêutico e devem ser refrigeradas. Após três meses de refrigeração, as composições perdem o vigor e a eficácia, tendo então de ser substituídas por um novo lote.
Por exemplo, um produto de combinação atualmente disponível é o gel tópico da marca Benzamycin® (Dermik Laboratories, Berwyn, PA), que contém 3% de eritromicina e 5% de peróxido de benzoíla. A Benzamycin®, entretanto, possui várias desvantagens. Em primeiro lugar, o produto é fornecido às farmácias como um gel de peróxido de benzoíla, em um primeiro recipiente, e eritromicina em pó, em um segundo recipiente. Sendo assim, o produto precisa ser misturado pelo farmacêutico, que deve (1) dissolver a eritromicina em álcool, (2) adicionar solução ao gel, e (3) agitar até que a aparência se torne homogênea. Em segundo lugar, o álcool presente na composição, conforme preparado em quantidades equivalentes a 16% da composição total, mostrou ser excessivamente secante e irritante para a pele, principalmente em combinação com o peróxido de benzoíla. Em terceiro lugar, a composição, conforme preparada pelo farmacêutico (isto é, após reconstituição ou combinação), carece da estabilidade necessária para armazenamentos prolongados em temperatura ambiente. O produto de combinação pode ser armazenado sob refrigeração por até três (3) meses. De forma semelhante, o produto de combinação atualmente disponível BenzaClin® é um gel tópico contendo 1% de clindamicina e 5% de peróxido de benzoíla. A BenzaClin®, entretanto, possui várias desvantagens. Por exemplo, o produto carece da estabilidade necessária para armazenamento prolongado em temperatura ambiente, uma vez que o produto pode ser armazenado por, no máximo, três (3) meses. Como conseqüência, ele deve ser composto por um farmacêutico, uma vez que é fornecido às farmácias como gel de peróxido de benzoíla, em um primeiro recipiente, e clindamicina em pó, em um segundo recipiente. Por precisar ser composto por farmacêuticos, o produto também sofre de problemas de variabilidade/impureza, que são o resultado da formação parcial de agregados dissolvidos ou não dissolvidos pela droga. Isso faz com que alguns pacientes relatem que o produto às vezes parece "arenoso" quando aplicado à pele, intensificando ainda mais os problemas de inflamação e irritação devido à abrasão da pele. Por fim, este composto deve ser aplicado, por via tópica, pelo menos duas vezes ao dia para fazer efeito, de acordo com as indicações no rótulo.
Outra composição tópica conhecida para o tratamento de acne é descrita na Patente US No. 6.117.843. Essa patente descreve compostos terapêuticos tópicos para o tratamento de acne contendo uma combinação de peróxido de benzoíla e clindamicina. A clindamicina usada nas composições reveladas possui um pH pré-combinado de 5,9 a 6,9. Além disso, as composições reveladas devem ser administradas duas vezes ao dia para serem eficazes no tratamento da acne.
Essas duas composições atualmente conhecidas para o tratamento de acne são formuladas para administração a pacientes duas vezes ao dia, sendo que já foi constatado que a adesão dos pacientes a composições que precisam ser administradas duas vezes ao dia tende a ser irregular, em especial entre adolescentes, que são os principais portadores de acne. Por fim, as atuais opções de tratamento apresentam um risco significativo de efeitos colaterais adversos. A Clindamicina, que é bem absorvida pela pele, tem sido associada à colite, diarréia, e diarréia com sangue. A colite pode muitas vezes causar a morte. Da mesma forma, o peróxido de benzoíla é um irritante de pele conhecido que não deve ser recebido pela pele. De forma semelhante, os retinóides geralmente também são irritantes, em especial para pessoas com pele sensível. Logo, há uma necessidade de reduzir os possíveis efeitos colaterais das composições anteriores por meio da redução do número de exposições diárias a elas. Como é de se esperar, as composições que contêm uma combinação de três desses três ingredientes ativos demonstraram ser ainda mais difíceis de se fabricar do que as composições contendo dois ingredientes ativos. Não obstante as vantagens inerentes de tais combinações ativas triplas, as dificuldades de se formular um produto estável impediram, até agora, o desenvolvimento de quaisquer produtos contendo todos os três: um antibiótico, um retinóide e peróxido de benzoíla. De forma semelhante, há muitas dificuldades na formulação de produtos contendo um retinóide e pelo menos um dentre um peróxido de benzoíla e um antibiótico. Como conseqüência, continua a existir a necessidade de tais produtos para o tratamento de várias doenças de pele, tal como a acne.
Outras tentativas em aperfeiçoar a estabilidade dos produtos combinados basearam-se, em especial, no uso de novas embalagens que mantêm os agentes ativos separados a fim de manter a estabilidade até o momento do uso.
No entanto, o ato de compor ainda é necessário no momento do preparo, e a estabilidade continua um problema, pois o produto deve ser usado imediatamente após ser preparado.
Por esses motivos, deseja-se oferecer composições e métodos aperfeiçoados para a formulação de composições para o tratamento da acne. Em particular, é desejável oferecer produtos que combinam a atividade de um composto antibiótico, tal como a clindamicina, com a atividade do peróxido de benzoíla e com a atividade de um retinóide, com apenas algumas, ou nenhuma, das desvantagens supramencionadas. Tais composições devem superar os problemas de formulação e estabilidade que vêm sendo associados às composições anteriores, e oferecer composições aperfeiçoadas menos irritantes, fáceis de formular, com uma consistência suave após a formulação, adequadamente estáveis, e com uma vida de armazenamento longa o suficiente com ou sem refrigeração. De modo semelhante, seria igualmente desejável oferecer produtos que combinassem a atividade de um retinóide com a atividade ou de um composto antibiótico, tal como a clindamicina, ou com a atividade do peróxido de benzoíla, com apenas algumas, ou nenhuma, das desvantagens supramencionadas. Tais composições devem oferecer composições aperfeiçoadas menos irritantes, fáceis de formular, com uma consistência suave após a formulação, adequadamente estáveis, e com uma vida de armazenamento longa o suficiente seja com ou sem refrigeração. Sendo assim, ainda há a necessidade de uma composição tópica, eficaz para o tratamento de doenças de pele, estável ao armazenamento por um período de tempo prolongado, fácil de formular e substancialmente uniforme.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente matéria se refere em geral a composições tópicas que podem ser usadas no tratamento de várias doenças ou problemas de pele.
Em uma concretização preferida, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8, e em que a composição tem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de obter a referida mistura estável ao armazenamento.
Em uma concretização preferida adicional, a presente matéria também se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que um ou mais dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, é encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi-sólido, e
em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8.
Em outra concretização preferida, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que a referida composição mantém uma concentração de cada um dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para cada um dos referidos ingredientes.
Em ainda outra concretização preferida, a presente matéria também se refere a um método para tratar de uma doença ou problema de pele em um paciente compreendendo administrar, por via tópica, uma composição tópica a um paciente que dela necessita, em uma quantidade eficaz para tratar da referida doença de pele, em que a referida composição compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8, e em que a composição tem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de obter a referida mistura estável ao armazenamento.
Em uma concretização preferida adicional, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8 que contribui para a estabilidade da referida composição tópica.
Em ainda outra concretização preferida, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição é estável ao armazenamento a temperaturas refrigeradas inferiores a 15° C durante no mínimo 60 dias.
Em uma concretização preferida adicional, a presente matéria também se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de 1) um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; 2) ou uma composição contendo peróxido de benzoíla ou um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 3) um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que um ou mais dentre o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, o referido peróxido de benzoíla e o referido antibiótico ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico é encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi-sólido, e
em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8.
Em outra concretização preferida, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de 1) um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; 2) ou uma composição contendo peróxido de benzoíla ou um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 3) um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que a referida composição mantém uma concentração de cada um dentre o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e o referido peróxido de benzoíla ou o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para cada um dos referidos ingredientes.
Em uma concretização preferida adicional, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende:
uma mistura estável ao armazenamento de 1) um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; 2) ou uma composição contendo peróxido de benzoíla ou um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 3) um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8 que contribui para a estabilidade da referida composição tópica.
Em ainda outra concretização preferida, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende: uma mistura estável ao armazenamento de 1) um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; 2) ou uma composição contendo peróxido de benzoíla ou um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 3) um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico,
em que a composição é estável ao armazenamento a temperaturas refrigeradas inferiores a 15°C durante no mínimo 60 dias.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Conforme usado no presente documento, o termo "acne" se refere a uma doença inflamatória comum das glândulas sebáceas caracterizada por comedões, pápulas, pústulas, nódulos inflamados, cistos superficiais cheios de pus e (em casos extremos) cavidades profundas, inflamadas e, às vezes, purulentas. Os tipos de acne dentro do âmbito da presente matéria incluem acne vulgar ou acne tópica. A "acne" é causada pela interação entre hormônios, queratina, sebo e bactérias. Um agente causador bacteriano comum é o Propionibacterium acnes.
Conforme usados no presente documento, os termos "administrar", "administração" e termos equivalentes se referem a qualquer método que, em prática médica ou cosmética sensata, administra a composição a um indivíduo de forma um resultado positivo sobre uma doença ou problema dermatológico. As composições são, de preferência, administradas de modo que elas abranjam toda a área a ser tratada. "Administração direta" se refere a qualquer método que, na prática médica ou cosmética correta, administra a composição a um sujeito sem o uso de qualquer outra composição, agente de administração ou dispositivo. "Administração indireta" se refere a qualquer método que, em prática médica ou cosmética correta, administra a composição a um sujeito com o uso de pelo menos uma outra composição, agente de entrega ou dispositivo. Conforme usado no presente documento, a expressão "fins comerciais" refere-se a quaisquer fins que exijam qualquer espaço de tempo ou condição de armazenamento de acordo com as regras ou regulamentos da FDA, incluindo tempo de transporte, armazenamento, distribuição e refrigeração.
Conforme usados no presente documento, as expressões uma "quantidade eficaz" ou uma "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" de um agente ativo ou ingrediente, ou agente ativo do ponto de vista farmacêutico ou ingrediente, que são sinônimos no presente documento, se referem a uma quantidade do agente ativo do ponto de vista farmacêutico suficiente para causar um efeito positivo na área de aplicação. Logo, estas quantidades são suficientes para modificar a doença ou problema de pele a ser tratado, mas são pequenas o bastante para evitar efeitos colaterais, dentro do âmbito da recomendação médica ou dermatológica correta. Uma quantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, do agente ativo, do ponto de vista farmacêutico, provoca um alívio significativo dos sintomas quando aplicada freqüentemente ao longo do tempo. Quantidades eficazes dos agentes ativos, do ponto de vista farmacêutico, irão variar de acordo com o problema ou problemas sendo tratados: a gravidade do problema, a duração do tratamento, os componentes específicos da composição sendo usada, e outros fatores semelhantes. Conforme usada no presente documento, a expressão "período de tempo prolongado" refere-se à vida útil das composições presentemente preferidas, incluindo o tempo de permanência na prateleira de uma farmácia, bem como o período de tempo completo após a venda da composição, durante o qual a composição permanece eficaz para o uso indicado.
Conforme usado no presente documento, a expressão "reivindicado no rótulo" refere-se a declarações feitas em um rótulo ou bula acompanhando um produto farmacêutico disponível para venda. Sob esse aspecto, a expressão "reivindicado no rótulo" destina-se a incluir indicações no rótulo, na embalagem e/ou na bula de um produto farmacêutico quanto à(s) quantidade(s) de qualquer ingrediente ativo presente em tal produto.
Conforme usado no presente documento, o termo "pediátrico" se refere à área da medicina que envolve o tratamento de crianças e, em especial, a vários tratamentos específicos para crianças, ou pacientes não adultos. Sob esse aspecto, os tratamentos pediátricos são destinados principalmente a pacientes com uma idade de até, e incluindo, 18 anos. Conforme usada no presente documento, a expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere- se aos sais do(s) composto(s) ativo(s) que possuem a mesma atividade farmacológica que o(s) composto(s) ativo(s) e que não são nem biologicamente, nem de outra forma indesejáveis. Um sal pode ser formado, por exemplo, de ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos não limitantes de ácidos adequados incluem: ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido bissúlfico, ácido bórico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido ciclopentapropiônico, ácido diglicônico, ácido dodecilsúlfico, ácido etanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicérico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicoheptóico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hemisúlfico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido múcico, ácido naftilenossulfônico, ácido naftílico, ácido nicotínico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargônico, ácido fosfórico, ácido propriônico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfurico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido tioglicólico, ácido tiossulfurico, ácido tosílico, ácido undecilênico, e aminoácidos derivados natural e sinteticamente. Exemplos não limitantes de sais de base incluem: sais de amônio; sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio e potássio; sais de metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclohexilamina; metil-D-glicamina; e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina, e assim por adiante. Além disso, os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferiores; tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila, tais como sultatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de asma, tal como brometos de benzila e fenetila; e outros. Os produtos aquosos, solúveis em óleo ou dispersíveis são obtidos dessa forma.
Conforme usadas no presente documento, as expressões "refrigeração" ou "temperaturas refrigeradas" se referem a uma temperatura de não mais que 15°C.
Conforme usada no presente documento, a expressão "temperatura ambiente" se refere a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 25°C.
Conforme usado no presente documento, o termo "sensibilidade" refere-se ao grau de irritação cutânea ou inflamação cutânea, conforme exemplificado pelos parâmetros em ensaios apropriados para medição da sensibilidade, inflamação, irritação, entre outros. Um ensaio desse tipo é o ensaio de Jordan King.
Conforme usada no presente documento, a expressão "estável ao armazenamento" se refere à capacidade das presentes composições de possuir uma vida útil longa, incluindo o tempo perdido na prateleira de uma farmácia, bem como o período de tempo completo após a venda da composição, durante o qual a composição mantém sua eficácia e aparência aceitável do ponto de vista farmacêutico. Logo, as presentes composições são estáveis por apresentarem uma quantidade mínima de degradação durante um período de armazenamento prolongado.
Conforme usado no presente documento, o "tratamento" de uma doença, enfermidade ou problema de pele abrange a mitigação de pelo menos um de seus sintomas, uma redução de sua gravidade, ou o atraso, prevenção ou inibição de seu avanço.
O tratamento não significa necessariamente que a doença, enfermidade ou problema está totalmente curado. Uma composição útil para a presente invenção/método precisa apenas reduzir a gravidade de uma doença, enfermidade ou problema de pele, reduzir a gravidade dos sintomas associados a ela, oferecer melhoras na qualidade de vida de um paciente ou retardar, prevenir ou inibir o princípio de uma doença, enfermidade ou problema de pele.
Outros termos usados no presente documento devem ser definidos por seus significados bem conhecidos na técnica.
Composições Tópicas
A presente matéria, apresentada neste documento, se refere em geral a várias composições tópicas para o tratamento de uma doença, enfermidade ou problema de pele, e a métodos para o tratamento de tais doenças, enfermidades ou problemas de pele usando elas. Em um aspecto preferido a esse respeito, a presente matéria se refere a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Em uma concretização preferida, a composição é formulada de modo a possuir um pH final de cerca de 3 a cerca de 8.
Em uma concretização particularmente preferida da presente matéria, as presentes composições são formuladas de modo a terem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de se obter a mistura estável ao armazenamento. Em uma concretização alternativa particularmente preferida, as presentes composições são formuladas de modo que um ou mais dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, seja encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi-sólido. Em outra concretização preferida particularmente alternativa da presente matéria, as presentes composições são formuladas para minimizar a quantidade de degradados formados dos ingredientes ativos presentes. Sob esse aspecto, as composições preferidas, de acordo com o presente documento, são, de preferência, capazes de manter com eficácia uma concentração de cada um dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para cada um desses ingredientes.
Em uma concretização particularmente preferida, as presentes composições são capazes de manter uma concentração de cada um dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para cada um desses ingredientes por pelo menos 30 duas seja sob refrigeração ou em temperatura ambiente. Em uma concretização preferida adicional, as presentes composições são capazes de manter essas concentrações dos ingredientes ativos por pelo menos 60 dias seja sob refrigeração ou em temperatura ambiente. Em outra concretização preferida, as presentes composições são capazes de manter essas concentrações dos ingredientes ativos por pelo menos 90 ,dias seja sob refrigeração ou em temperatura ambiente. Em ainda outra concretização preferida, as presentes composições são capazes de manter essas concentrações dos ingredientes ativos por pelo menos 6 meses sob refrigeração. Uma concretização particularmente preferida alternativa adicional da presente matéria se refere a composições tópicas contendo cada um desses ingredientes ativos a um pH da composição final de cerca de 3 a cerca de 8, o suficiente para contribuir com a estabilidade do produto.
Outra concretização alternativa refere-se a composições combinadas que são estáveis ao armazenamento a temperaturas refrigeradas inferiores a 15o C durante no mínimo 60 dias.
O componente de peróxido de benzoíla das presentes composições é, de preferência, introduzido em uma composição contendo peróxido de benzoíla inicial formada como uma solução, dispersão ou suspensão. O peróxido de benzoíla é de grau farmacêutico. Tal peróxido de benzoíla pode ser na forma de uma pasta semifluida de um pó finamente dividido, ou na forma de um material granular hidratado que pode ter seu tamanho de partícula reduzido como conseqüência do processamento de acordo com a presente matéria. A preparação de constituintes adequados de peróxido de benzoíla é bem descrita em publicações médicas e de patentes. O componente de peróxido de benzoíla das presentes composições é geralmente apresentado em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, em peso, da composição total de peróxido de benzoíla. Em uma concretização preferida, as composições contêm de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso da composição total de peróxido de benzoíla.
Além disso, as presentes composições são únicas pelo fato de que são, de preferência, capazes de manter com eficácia um nível de peróxido de benzoíla que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para o peróxido de benzoíla.
De acordo com esta concretização, a composição contendo peróxido de benzoíla inicial, antes da mistura, possui uma viscosidade preferida cerca de 25.000 a cerca de 1.250.000 centipoises.
Em outra concretização preferida, o tamanho de partícula do peróxido de benzoíla pode ser reduzido antes da inclusão nas presentes composições. Tal redução no tamanho de partícula pode ser realizada por meio de processamento, tal como um processamento envolvendo um processo de fresagem ou um processo de micronização, ou pelo uso de solventes.
O componente de antibiótico das presentes composições está geralmente presente a uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total. Além disso, as presentes composições são únicas pelo fato de que são, de preferência, capazes de manter, com eficácia, um nível de antibiótico que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para a clindamicina.
Qualquer um dentre uma grande variedade de antibióticos reconhecidos como adequados no tratamento de doenças, enfermidades ou problemas de pele é considerado como capaz de ser incluído nas presentes composições. Sob esse aspecto, exemplos não limitantes de antibióticos aplicáveis às presentes composições incluem clindamicina, tetraciclina, eritromicina, lincomicina, azitromicina, carbomicina, clortetraciclina, claritromicina, demeclociclina, doxiciclina, gentamicina, josamicina, canamicina, leucomicinas, meomicina, metaciclina, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, oxitetraciclina, primicina, ribostamicina, rocitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina, sulfacetamida,sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, tobramicina, troleandomicina, seus sais, seus ésteres, seus derivados e suas misturas. A clindamicina, a eritromicina e a tetraciclina, bem como seus sais ou derivados, são particularmente preferidos sob esse aspecto. Em uma concretização mais preferida, o antibiótico é a clindamicina ou um de seus sais ou derivados.
Sob esse aspecto, o componente de antibiótico das presentes composições é, de preferência, um sal ou éster de grau farmacêutico de clindamicina. Sais ou ésteres de clindamicina aceitáveis do ponto de vista farmacêutico se referem àqueles que possuem a atividade farmacológica desejada e que não são nem biologicamente, nem de outra forma indesejados. O fosfato de clindamicina (éster) e o hidrocloreto de clindamicina (sal) são sais e ésteres de clindamicina, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e preferidos, que podem ser usados nas presentes composições devido a sua compatibilidade com agentes gelificantes e a seu vasto histórico de uso tópico.
O componente de retinóide das presentes composições é, de preferência, um sal de grau farmacêutico do retinóide. Sais, ésteres ou derivados de retinóides aceitáveis do ponto de vista farmacêutico se referem àqueles que possuem a atividade farmacológica desejada e que não são nem biologicamente, nem de outra forma, indesejados. O componente de retinóide das presentes composições é geralmente apresentado em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,5% em peso da composição total. Em uma concretização particularmente preferida, o retinóide está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% em peso da composição total.
Além disso, as presentes composições são únicas por serem, de preferência, capazes de manter, com eficácia, um nível de retinóide que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para o retinóide.
Em outra concretização preferida, o tamanho de partícula do retinóide pode ser reduzido antes da inclusão nas presentes composições. Tal redução no tamanho de partícula pode ser realizada por meio de processos, tal como um processo envolvendo um processo de fresagem ou um processo de micronização, ou pelo uso de solventes.
Qualquer um dentre uma grande variedade de retinóides reconhecidos como adequados no tratamento de doenças, enfermidades ou problemas de pele é considerado capaz de ser incluído nas presentes composições. Sob esse aspecto, exemplos não limitantes preferidos de retinóides úteis nas presentes composições incluem tazaroteno, ácido retinóico, tretinoína, isotretinoína, adapeleno, bexaroteno, alitretinoína, vitamina A, retinol, retinal, palmitato de retinila, acetato de retinila,5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)ètinil)tiofeno-2- carboxilato de etila, 6-(2-4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-3- piridilmetanol,2-(2-(4,4-dimetiltiiocroman-6-il)-etinil)-5- piridinacarboxaldeído e seus sais, derivados e misturas. O tazarotano, o ácido retinóico, a tretinoína e a isotretinoína, bem como seus sais ou derivados, em especial sais ou derivados do ácido retinóico, da tretinoína ou da isotretinoína são particularmente preferidos sob esse aspecto. Em uma concretização mais preferida, o retinóide é o tazaroteno.
Em concretizações preferidas, um ou mais dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nas presentes composições, é encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi-sólido para inclusão nas composições finais. Tal encapsulação ou aprisionamento do(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ajudar a impedir reações entre os componentes de retinóide, antibiótico e peróxido de benzoíla, promovendo assim a estabilidade ao armazenamento de cada um desses ingredientes e da composição como um todo. Logo, uma concretização preferida da presente matéria se refere ainda a um método para o tratamento de acne, em um paciente que precisa de tal tratamento, compreendendo administrar uma combinação de peróxido de benzoíla, antibiótico e retinóide ao referido paciente, em que a referida combinação contém um nível baixo de lincomicina, sulfóxido de fosfato, sulfóxido de lincomicina, sulfóxido de fosfato de clindamicina, sulfóxido de clindamicina, sulfóxido de tazaroteno, tazaroteno sulfona, ácido benzóico, e suas misturas.
Em concretizações preferidas adicionais, este ingrediente sólido ou semi-sólido possui um ponto de fusão próximo da temperatura do corpo de um mamífero, tal como a temperatura de um corpo humano. Os ingredientes sólidos e semi- sólidos aplicáveis a esse aspecto são bem conhecidos pelos versados na técnica, tal como aqueles descritos em The Merck Index, Décima Terceira Edição, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); the CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edição (2004); e "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management,
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm, cujos conteúdos são incorporados na íntegra ao presente documento, a título de referência.
De modo similar, em uma concretização preferida, um ou mais dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem estar presentes na composição final em uma solução, suspensão ou dispersão. Em uma concretização particularmente preferida sob esse aspecto, o peróxido de benzoíla e o retinóide, ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, estão em suspensão e o antibiótico, ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, estão em solução.
Uma vez que todos ingredientes são combinados, as composições finais preferidas, de acordo com o presente documento, possuem uma viscosidade final de cerca de 20.000 a cerca de 1.000.000 centipoises. Em uma concretização particularmente preferida, as composições finais possuem uma viscosidade final de cerca de 40.000 a cerca de 500.000 centipoises. Tal viscosidade final inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla inicial demonstra que as presentes composições são mais fáceis de serem misturadas, contêm menos degradados e possuem maior grau de uniformidade do que as composições previamente conhecidas na técnica. Em uma concretização preferida, as composições finais apresentam um pH final de cerca de 3 a cerca de 8. Em uma concretização particularmente preferida, as presentes composições apresentam um pH final de cerca de 3,5 a cerca de 5,5. Esse pH adaptado de maneira precisa é, em parte, responsável pela estabilidade ao armazenamento aperfeiçoada das presentes composições em comparação àquelas previamente conhecidas na técnica. Sob esse aspecto, as presentes composições preferidas podem permanecer estáveis ao armazenamento em temperaturas de até cerca de 25°C por pelo menos 30 dias, ou mais. Em uma concretização particularmente preferida, as presentes composições preferidas podem permanecer estáveis ao armazenamento em temperaturas de até cerca de 30°C por pelo menos 30 dias. Em outra concretização preferida, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento a uma temperatura de até cerca de 25°C por pelo menos 60 dias.
Em uma concretização preferida alternativa, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento a uma refrigerada de no máximo 15°C por pelo menos 60 dias. Em uma concretização particularmente preferida sob esse aspecto, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento a temperaturas refrigeradas de cerca de 2°C a cerca de 8°C por pelo menos 60 dias. Em uma concretização especialmente preferida, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento a uma temperatura refrigerada de cerca de 2°C a cerca de 8°C por pelo menos 6 meses. Em outra concretização especialmente preferida, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento a temperaturas refrigeradas de cerca de 2°C a cerca de 8°C por pelo menos 12 meses.
Em outra concretização alternativa, as presentes composições podem permanecer estáveis ao armazenamento sob condições selecionadas dentre o grupo que consiste de condições de congelamento inferiores a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C, de aproximadamente 8°C a aproximadamente 15°C, de 23° C a aproximadamente 27°C, até aproximadamente 25°C, e de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30° C.
As presentes composições preferidas não precisam ser compostas no momento do preparo e mantêm a estabilidade por períodos prolongados dependendo da temperatura de armazenamento, independente da incompatibilidade relativa entre o peróxido de benzoíla, o antibiótico e o retinóide. Isso representa uma vantagem marcante sobre as formulações atualmente conhecidas na técnica.
As presentes composições podem ser formuladas ou para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Em uma concretização preferida, a administração uma vez ao dia deve ser realizada à noite a fim de aumentar a adesão do paciente e devido às condições de pele mais favoráveis para a redução de inflamações.
Veículo Aceitável do Ponto de Vista Farmacêutico A composição contendo peróxido de benzoíla inicial, bem como a composição final, pode ter a forma de uma solução, gel, creme, loção, suspensão, emulsão, pomada, spray, espuma, pasta, ou qualquer combinação desses. Outras composições de tratamento cosmético conhecidas pelos versados na técnica, incluindo líquidos e bálsamos, são adicionalmente consideradas como dentro do âmbito da presente matéria. Assim sendo, as presentes composições ainda incluem qualquer veículo aceitável, do ponto de vista farmacêutico, adequado para oferecer a forma de dosagem específica desejada. Emulsões, tais como sistemas de óleo em água ou água em óleo, bem como uma base (veículo) para a formulação tópica podem ser selecionados para obter eficácia dos ingredientes ativos e/ou evitar reações alérgicas e irritações (por exemplo, dermatite de contato) causadas por ingredientes da base ou pelos ingredientes ativos.
Logo, as presentes composições podem incluir ainda, como opção, um emulsificante. Exemplos não limitantes de emulsificantes aplicáveis, sob esse aspecto, incluem: ésteres glicólicos, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres glicólicos de ácido graxo, ésteres graxos, éteres graxos, ésteres de glicerina, ésteres de propilenoglicol, ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol, ésteres de ácido graxo de polipropileno, ésteres de sorbitol, ésteres de anidridos de sorbitano, copolímeros de ácido carboxílico, ésteres e éteres de glicose, éteres etoxilados, álcoois etoxilado, alquil fosfatos, éter fosfatos graxos de polioxietileno, amidas de ácido graxo, lactilatos de alquila, sabões, seus derivados, e suas misturas. Sob esse aspecto, exemplos não limitantes específicos de emulsificantes aplicáveis nas presentes composições incluem: monolaurato de polietilenoglicol (20) sorbitano (polissorbato 20), polietilenoglicol de esterol de soja 5, steareth-2, steareth-20, steareth-21, ceteareth- 20, PPG-2 metil glicose éter diestearato, ceteth-10, polissorbato 80, cetil fosfato, cetil fosfato de potássio, cetil fosfato de dietanolamina, polissorbato 60, estearato de glicerila, estearato de PEG-100, goma tragacanto, poli(ácido acrilamida-ò-acrílico), polímeros reticulados de acrilato de alquila 10-30, seus derivados, e suas misturas. Cremes úteis nas presentes composições também podem ser emulsões semi-sólidas de óleo e água; são facilmente aplicados e desaparecem quando esfregados contra a pele. As loções úteis nas presentes composições incluem definições mais antigas, tais como suspensões de material em pó (por exemplo, calamina) em uma base de água ou de álcool, bem como loções modernas (por exemplos, alguns corticosteróides), tais como emulsões a base de água. Além da aplicação prática, as loções também são frescas e ajudam a secar lesões inflamatórias e exsudativas. As pomadas úteis são oleosas e contêm pouca ou nenhuma água; dão uma sensação gordurosa, mas em geral são bem toleradas; são melhor usadas para lubrificar, em especial se aplicadas sobre a pele hidratada; são preferidas para lesões com cascas grossas, liquenificação ou escamas amontoadas e podem ser menos irritantes do que cremes para algumas lesões erodidas ou abertas (por exemplo, úlceras de estase). Os fármacos em pomada são geralmente mais potentes do que em creme. Em uma concretização preferida, as presentes composições podem ter a forma de um gel. Sob esse aspecto, as presentes composições podem incluir um agente gelificante e/ou um espessante. Agentes gelificantes e/ou espessantes adequados que podem aplicados nas presentes composições incluem: agentes espessantes aquosos, tais como polímeros neutros, aniônicos e catiônicos, e suas misturas.
Exemplos de polímeros que podem ser aplicados nas presentes composições incluem: polímeros de carboxivinil, tal como carboxipolimetileno. Um espessante preferido é um carbômero, por exemplo, polímero de Carbopol da marca Carbopol® tal como comercializado pela Noveon Ic., Cleveland, OH. Outros exemplos de polímeros aplicáveis sob esse aspecto incluem copolímeros de enxerto hidrófilos/hidrófobos, tais como os polímeros formados como uma mistura de poliestireno/microespoja/Carbopol®. Um polímero desse tipo, sob esse aspecto, é um copolímero de dimetilacrilamida / ácido acrílico / poliestireno metacrilato de etila, por exemplo, o copolímero da marca Pharmadur®, tal como comercializado pela Polytherapeutics, Inc., Bridgewater, NJ.
Outros exemplos não limitantes de espessantes aplicáveis, de acordo com o presente documento, incluem polímeros celulósicos, tais como goma arábica, goma acácia, goma tragacanto, goma alfarroba, goma guar, hidroxipropil guar, goma xantana, goma de celulose, breu, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilhidroxietilcelulose, cetil hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, maisena, hidroxipropil fostato de amido, fosfato de diamido, diamido dimetileno uréia, amido octenil succinato de alumínio, maltodextrina, dextrano, poli(acrilamida), diestearato de PEG-150, PEG-150/álcool decílico/copolímero de SMDI, PEG-150/álcool estearílico/copolímero SMDI, PEG-180/Laureth-50/copolímero TMMG, poliéter 1, ácido acrílico/copolímero de ácido acrilamidometil propano sulfônico, acrilato/crospolímero de acrilato de alquila C10-30, acrilato/copolímero de metacrilato beheneth-25, acrilato/copolímero steareth-20, acrilato/crospolímero VA, ácido acrílico/copolímero de acrilonitrogênio, acriloildimetiltaurato de amônio/copolímeto de metacrilato beheneth-25, acriloildimetiltarato de amônio/copolímero VP, triglicéridio carpílico/cáprico (e) copolímero de acrilato de sódio, crospolímero de PVM/MA decadieno, ácido algínico, alginato de propilenoglicol, dimethicone, dimetil sililato sílica, um dimetilacrilamida/ácido acrílico/copolímero de etil metacrilato de poliestireno, seus derivados, e suas misturas. Outros agentes espessantes e/ou gelificantes comuns, tais como polímeros poliacrílicos, também podem ser úteis, de acordo com o presente documento. Tais agentes espessantes e/ou gelificantes podem estar presentes nas presentes composições, seja qual for a forma assumida pela composição final. Quaisquer outros veículos não tóxicos, inertes e eficazes podem ser usados para formular as presentes composições preferidas. Veículos bem conhecidos usados para formular outros compostos terapêuticos para administração a humanos em especial serão úteis às composições da presente invenção. Veículos aceitáveis, do ponto de vista farmacêutico, excipientes e diluentes, sob esse aspecto, são bem conhecidos pelos versados na técnica, tal como os descritos em The Merck Index, Décima Terceira Edição, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001), incorporado na íntegra ao presente documento, a título de referência. Exemplos de tais excipientes, veículos e diluentes aceitáveis, do ponto de vista farmacêutico, incluem água destilada, soro fisiológico, solução de Ringer, solução de dextrose, solução de Hank e DMSO, que estão entre os preferidos para uso na presente invenção. Esses componentes adicionais, bem como formulações e procedimentos de administração eficazes, são bem conhecidos na técnica e são descritos em livros clássicos, tais como Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990) e Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), ambos incorporados, na íntegra, ao presente documento, a título de referência.
Exemplos de excipientes preferidos que podem ser usados, em conformidade com as presentes composições preferidas, incluem, sem a isto se restringir: um carbômero, um polímero poliacrílico, glicerina, hidróxido de sódio, tiossulfato de sódio, propil gaiato, um alquil parabeno, água purificada, e suas misturas.
Outros ingredientes que podem ser opcionalmente utilizados nas presentes composições tópicas incluem umectantes, tal como propilenoglicol; solventes, tal como álcool (de minimisj; filtros solares, tais como dióxido de titânio, óxido de zinco e carbonato de cálcio; e conservantes antimicrobianos, tais como metilparabeno e propilparabeno. As composições tópicas também podem incluir uma base orgânica ou inorgânica, tal como hidróxido de sódio, que é usado para ajustar o pH dos componentes iniciais e do produto final. Sob esse aspecto, as composições preferidas discutidas neste documento podem adicionalmente compreender quantidades remanescentes de um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista dermatológico. Exemplos não limitantes preferidos de excipientes aceitáveis do ponto de vista dermatológico, aplicáveis a essas composições são aqueles selecionados dentre o grupo que consiste de surfactantes, agentes conservantes, emolientes, umectantes, alquil álcoois fluidos, agentes espessantes, emulsificantes, agentes de suspensão, modificadores de pH / agentes tampão, agentes quelantes, filtros solares, e seus derivados e misturas. Embora as presentes composições também possam conter, como opção, um antioxidante como um dos excipientes aceitáveis, do ponto de vista dermatológico, o uso de um antioxidante, sob esse aspecto, não é particularmente preferido. Assim sendo, qualquer sufactante, agente conservante, emoliente, umectante, alquil álcool fluido, agente espessante, emulsificador, agente de suspensão, modificador de pH, agente quelante, antioxidante, filtro solar, ou outro excipiente aceitável, do ponto de vista dermatológico, normalmente conhecido pelos versados na técnica como aplicável em composições tópicas, é considerado aplicável nas composições descritas no presente documento. Além disso, qualquer outro veículo não tóxico, inerte e eficaz pode ser usado para formular as composições descritas pelo presente documento. Veículos bem conhecidos, usados para formular outras composições tópicas terapêuticas para administração em humanos, serão aplicáveis nestas composições. Exemplos de tais componentes, bem conhecidos pelos versados na técnica, são descritos em The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); e "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management,
http://www.accessdata.fda.gOv/scripts/cder/iig/i ndex.cfm, cujos conteúdos são incorporados na íntegra ao presente documento, a título de referência.
Em vários casos, a terapia oclusiva pode ser aplicável quando há presença de acne simultaneamente a outros sintomas ou problemas, como psoríase, dermatite atópica, lúpus eritematoso, e dermatite crônica das mãos. É possível aumentar a absorção e eficácia das presentes composições cobrindo a área tratada com um curativo oclusivo não poroso. Normalmente, aplica-se um filme de polietileno (filme plástico doméstica) pelo período da noite sobre o creme ou pomada, que tendem a ser menos irritantes do que a loção para terapia oclusiva. A fita de plástico pode ser impregnada com o fármaco, além de ser conveniente sobretudo para o tratamento de lesões isoladas ou recalcitrantes; crianças e (não com tanta freqüência) adultos podem presenciar supressão pituitária e adrenal após terapia oclusiva prolongada sobre áreas grandes.
Em uma concretização alternativa, a presente matéria se refere ainda a uma composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, que compreende uma mistura estável ao armazenamento de 1) um retinóide, ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, 2) ou uma composição contendo peróxido de benzoíla ou um antibiótico, ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 3) um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Em uma concretização preferida, a composição é formulada de modo a possuir um pH final de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
Ingredientes Ativos Adicionais
Além do peróxido de benzoíla, do antibiótico e do retinóide, as presentes composições podem conter ainda outros ingredientes ativos facilmente reconhecidos pelos versados na técnica como aplicáveis no tratamento tópico de doenças ou problemas de pele. Exemplos adicionais de ingredientes ativos incluem, sem a isto se restringir: outros antibióticos macrolídeos, fármacos bacterianos, fármacos bacteriostáticos, agentes de limpeza, absorventes, agentes antiinfecciosos, agentes antiinflamatórios, adstringentes (agentes dessecantes que precipitam a proteína e encolhem e contraem a pele), emolientes (emolientes de pele), hidratantes, queratolíticos (agentes que amolecem, relaxam e facilitam a esfoliação das células escamosas da epiderme) e suas misturas.
Exemplos adicionais de antibióticos macrolídeos, contemplados dentro do âmbito da presente matéria, incluem, mas sem a isto se restringir: azitromicina, claritromicina, eritromicina, lincomicina, e suas misturas. Os macrolídeos são semelhantes quanto a sua estrutura e atividade. Todos os macrolídeos são facilmente absorvidos e todos são fundamentalmente bacteriostáticos e se ligam à subunidade 50S do ribossomo, inibindo assim a síntese de proteínas bacterianas.
Esses fármacos são geralmente ativos contra cocos gram-positivos aeróbicos e anaeróbicos, com exceção dos enterococos, bem como contra anaeróbios gram-negativos, e são aplicáveis às presentes composições.
Exemplos de drogas bactericidas (isto é, que matam bactérias), consideradas dentro do âmbito da presente matéria, incluem, mas sem a isto se restringir: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, aminoglicosídeos, quinolonas e polimixinas.
Exemplos de drogas bacteriostáticas (isto é, que reduzem o crescimento bacteriano), consideradas dentro do âmbito da presente matéria, incluem, mas sem a isto se restringir: eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol, lincomicina, claritromicina e azitromicina e sulfonamidas. No entanto, sabe- se bem que alguns fármacos bacterianos podem ser bacteriostáticos contra certos microorganismos e vice versa. Tais fármacos são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados, por exemplo, em The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 13 edition, Section 13, Chapter 153 Anti-bacterial Drugs, 2001, incorporado ao presente documento na íntegra, a título de referência.
Em outra concretização preferida, as presentes composições podem ser usadas junto com uma forma de dosagem farmacêutica adicional para aperfeiçoar sua eficácia no tratamento de uma doença, enfermidade ou problema de pele. Sob esse aspecto, as presentes composições podem ser administradas como parte de um regime alimentar, incluindo ta,b[e, qualquer outro remédio e/ou forma de dosagem farmacêutica reconhecida na técnica como eficaz para o tratamento de uma doença de pele. Logo, o ingrediente ativo adicional ou forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser aplicados a um paciente, seja direta ou indiretamente, e concomitante ou seqüencialmente, com as composições preferidas descritas no presente documento. Em uma concretização sob esse aspecto, a presente composição e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administradas em um paciente ao mesmo tempo. Em uma concretização alternativa, uma das presentes composições e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administradas uma de manhã e a outra à noite.
Em outra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica adicional pode ser uma forma de dosagem farmacêutica oral. Sob esse aspecto, a presente forma de dosagem tópica pode ser aplicada na área pretendida do paciente antes da, simultaneamente à, ou após a ingestão do medicamento oral.
Além disso, a formulação pode ser usada com outras terapias e tratamentos auxiliares, tais como pré-lavagem com sabonetes comuns e detergentes suaves. No entanto, a escolha é importante quando tratando de doenças de pele como a acne, uma vez que sabonetes antibacterianos e sabonetes abrasivos podem aumentar a irritação e dificultar o uso de fármacos foliculares. Tais fármacos foliculares podem incluir antibióticos e anti-sépticos tópicos, bem como corticosteróides intralesionais.
Na acne superficial purulenta, as composições tópicas de peróxido de benzoíla/antibiótico/retinóide podem ser usadas junto com um dos fármacos foliculares.
Outra terapia combinada envolve o creme de ácido azeláico a 20%, que possui efeitos antiproliferativos e antibacterianos, e é conhecido por ser eficaz contra a acne comedonal ou inflamatória.
Outros fármacos tópicos, incluindo fármacos vendidos sem prescrição médica, várias combinações de resorcina e enxofre, e antibióticos orais, também podem ser úteis em combinação com as presentes composições quando tratando de acne superficial pustulenta.
Métodos de Uso
A presente matéria também se refere a um método para o tratamento de doenças ou problemas de pele em um paciente pela administração tópica de uma das composições tópicas supramencionadas, em um paciente que dela precisa, em uma quantidade eficaz para tratar da doença de pele. Os doenças e problemas de pele tratáveis conforme os presentes métodos incluem, mas sem a isto se restringir, infecções microbianas e inflamações de tecido. As infecções microbianas podem ser causadas por bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas, e combinações de ambas. Exemplos específicos de bactérias tratáveis pelas presentes composições incluem, mas sem a isto se restringir, P. acnes, Strep. pyogenes, E. coli, Staph. aureus, e suas combinações. Exemplos não limitantes de doenças, enfermidades ou problemas de pele específicos, tratáveis pelas presentes composições, incluem, mas sem a isto se restringir: acne, impetigo, rosácea, psoríase, dermatite, infecções de pele secundárias, dermatoses reativas, e suas combinações. Outras doenças de pele específicas tratáveis pelas presentes composições incluem: seborréia, lesões de pele, dermatite atópica e infecções de pele bacterianas. Em uma concretização preferida, a doença ou problema de pele apresenta melhoras após o tratamento com as presentes composições.
Em outra concretização preferida, a presente matéria se refere ainda a um método para o tratamento de acne, em um paciente que dele necessita, compreendendo administrar uma combinação de peróxido de benzoíla, um antibiótico e um retinóide, que foram refrigerados, ao referido paciente. Essa combinação possui um perfil de degradação específico, de acordo com os dados apresentados mais adiante.
Em uma concretização preferida, as presentes composições se destinam ao tratamento tanto de pacientes pediátricos quanto adultos. Sob esse aspecto, os pacientes pediátricos terão, de maneira previsível, até 18 anos de idade. Em outra concretização preferida, os pacientes adultos a serem tratados possuem idade entre 19 e 85 anos. Em uma concretização particularmente preferida, os pacientes adultos a serem tratados têm idade entre 19 e 45 anos. Em ainda outra concretização preferida, os pacientes adultos a serem tratados têm idade entre 19 e 25 anos.
Processo de Preparo
A presente matéria se refere a um processo para o prepare de uma composição tópica compreendendo uma mistura estável ao armazenamento de uma suspensão de peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os presentes processos preferidos podem ser realizados em várias etapas. Uma etapa preferida requer o preparo separado de uma composição intermediária de peróxido de benzoíla, uma composição intermediária de retinóide e uma solução de antibiótico, cada uma das quais é preparada a uma temperatura de aproximadamente 15 a aproximadamente 30°C.
Em uma etapa de processo preferida, o pH da composição intermediária de peróxido de benzoíla pode ser ajustado antes de ser misturada com a composição intermediária de retinóide e a solução de antibiótico, sob condições adequadas para produzir uma composição tópica contendo um pH final de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. De preferência, a composição assim formada compreende ingredientes inativos o suficiente para proporcionar estabilidade ao armazenamento e eficácia durante o período de tratamento.
Em uma concretização alternativa, o presente retinóide na composição pode ser encapsulado ou aprisionado. Isto é realizado, de preferência, em um sólido ou semi-sólido que possui um ponto de fusão em torno da temperatura do corpo de um mamífero. Em concretizações alternativas adicionais, seja o peróxido de benzoíla presente na composição intermediária de peróxido de benzoíla ou o antibiótico presente na solução de antibiótico, ou qualquer combinação desses dois ou qualquer uma de suas misturas pode ser encapsulado ou aprisionado em um material sólido ou semi-sólido antes da mistura. Tal etapa de encapsulação ou aprisionamento pode favorecer à estabilidade ao armazenamento da composição tópica.
Em uma concretização alternativa adicional, a composição intermediária de peróxido de benzoíla e a composição intermediária de retinóide podem ser pulverizadas separadamente antes de serem misturadas com a solução de antibiótico.
Em uma concretização preferida, a composição final, produzida de acordo com o presente processo, terá uma viscosidade inferior à viscosidade da composição intermediária de peróxido de benzoíla.
Os presentes processos podem resultar, de preferência, em composições contendo impurezas ou degradados de peróxido de benzoíla de não mais que aproximadamente 0,15% em peso, impurezas ou degradados de antibiótico de não mais que aproximadamente 0,01% em peso, e impurezas ou degradados de retinóide de não mais que aproximadamente 0,001% em peso, no momento em que a composição for realizada ou produzida.
As combinações produzidas de acordo com esses processos são capazes de manter a estabilidade durante no mínimo um mês, à temperatura ambiente (por exemplo, 22°C) e umidade relativa, ou ambiente.
Vias de Administração/Dosagem Para ser eficaz, a via de administração para as composições usadas nos presentes métodos e composições farmacêuticas deve atingir de imediato as áreas pretendidas. Especificamente, a acne é conhecida por atacar o rosto, o pescoço, as costas, as orelhas e o couro cabeludo, Os níveis de dosagem para o antibiótico, o peróxido de benzoíla e o retinóide, bem conhecidos na técnica, são escolhidos de forma a maximizar o tratamento das condições clínicas acima. O nível de dosagem específico para qualquer paciente em particular sofrerá variação dependendo de vários fatores, inclusive a atividade do composto específico aplicado; a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a taxa de excreção; combinação de drogas; a gravidade da doença específica sob tratamento; e a forma de administração. Geralmente, os resultados do efeito de dosagem in vitro podem servir como uma orientação útil quanto às dosagens apropriadas para a administração do paciente. Estudos em modelos animais também são de grande auxílio. As considerações usadas para determinar os níveis de dose adequados são bem conhecidas na técnica, sendo incorporadas ao presente documento para a presente matéria.
Parâmetros farmacocinéticos tais como biodisponibilidade, constante de velocidade de absorção, volume aparente de distribuição, fração livre, liberação total, fração excretada inalterada, metabolismo de primeira passagem, constante de velocidade de eliminação, meia-vida, e tempo de residência médio são bem conhecidos na técnica.
Diminuir a exposição pela administração diária afeta vários parâmetros farmacocinéticos e possibilita os mecanismos iniciais para evitar irritações e inflamações da pele e outros problemas de toxicidade discutidos neste documento.
Podem ser preparadas formulações adicionais incluindo como fatores a relação risco/benefício de uma composição de antibiótico, peróxido de benzoíla e retinóide. O nível de toxicidade desses compostos é conhecido, sendo feita referência às bulas de Cleocin T® e BenzaClin® e ao nível de eventos adversos relatado a partir de seus ensaios clínicos, bulas estas que são incorporadas especificamente na íntegra ao presente documento para fins de referência. Em particular, o BenzaClin® apresentou os seguintes eventos: pele seca (12%), prurido (2%), descamação (2%), eritema (1%) e queimadura de sol (1%), em comparação com o veículo que apresentou pele seca (6%), prurido (<1%), descamação (-), etirema (<1%) e queimadura de sol (-), ou aproximadamente duas vezes o número de efeitos colaterais que o veículo.
Visto que o peróxido de benzoíla é um queratolítico, isto é, causa amolecimento e inchação das células na superfície da pele de modo que a camada externa da pele se descarne ou possa ser facilmente removida, a redução da exposição a ele reduz a irritação. Após a aplicação, o peróxido de benzoíla se converte em ácido benzóico e passa a possuir propriedades antibacterianas e antifúngicas. Além disso, o baixo pH das presentes formulações pode possuir um efeito queratolítico na pele, bem como nas propriedades antibacterianas.
O peróxido de benzoíla também pode agir como um agente conservante dentro da formulação. O antibiótico, tal como a clindamicina, pode degradar-se em pH superior a 6,5, exigindo assim que o pH seja mantido inferior a tal nível, conforme descrito neste documento. As presentes formulações levam em conta esse e outros fatores e são produzidas para reduzir a sensibilidade, irritação e/ou inflamação. E possível preparar kits e embalagens de dosagem única contendo quantidades para uso diário das presentes composições. Recipientes descartáveis de dose única, dose unitária e dose diária das misturas e composições apresentadas neste documento são contemplados como dentro do âmbito da presente matéria.
As presentes composições podem ser formuladas para armazenamento em uma embalagem substancialmente não reativa a fim de aperfeiçoar a estabilidade do produto. Este novo método de armazenamento possibilita uma estabilidade aperfeiçoada dos produtos em comparação com as várias embalagens anteriores feitas de papel. Exemplos não limitantes de embalagens não reativas preferidas, sob esse aspecto, incluem uma embalagem de vidro, uma embalagem moldada ou flexível de plástico, uma ampola de dose única, uma embalagem de alumínio, uma embalagem de estanho, uma embalagem de papelão composto, uma embalagem laminada, uma embalagem laminada flexível, uma bomba e uma de suas combinações. As embalagens de papelão composto, utilizáveis sob esse aspecto, incluem embalagens de papelão revestidas com cera. Em concretizações preferidas, a composição pode ser armazenada na embalagem não reativa sob uma camada de um gás inerte. Exemplos preferidos não limitantes de gases inertes, aplicáveis sob esse aspecto, incluem: gás nitrogênio, gás argônio, e uma mistura desses. Além disso, o uso de um desses sistemas de embalagem permite que as presentes composições sejam armazenadas, de modo que uma combinação de dois dentre a composição contendo peróxido de benzoíla inicial, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico seja estável em temperatura ambiente. Em uma concretização alternativa, pelo menos dois dentre a composição contendo peróxido de benzoíla inicial, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico exigem refrigeração.
A quantidade de composição por cada pacote pode variar de cerca de 0,1 mL a cerca de 20,0 mL, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 5,0 mL, mais preferencialmente entre cerca de 1 e cerca de 3 mL.
Em outra concretização alternativa, as presentes composições podem ser administradas usando um aplicador. Exemplos não limitantes de aplicadores, aplicáveis sob esse aspecto, incluem uma compressa, um cotonete, uma pelota e combinações desses. Esses aplicadores úteis podem ser feitos de qualquer material reconhecido pelos versados na técnica como útil sob esse aspecto, incluindo, mas sem a isto se restringir, espuma de poliuretano, raiom, polietileno, polipropileno, algodão, poliésteres, e combinações desses. Além disso, a presente matéria considera ainda que qualquer uma dessas composições tópicas são fornecidas em uma embalagem de menos que 5 g de composição tópica como uma unidade de uso.
O presente documento também considera a capacidade de formular composições resistentes ao armazenamento a longo prazo, sem os requisitos de pré-mistura ou composição anteriores à aplicação.
De forma específica, as presentes composições se mantêm surpreendentemente estáveis ao armazenamento por períodos incluindo entre cerca de 2 semanas e cerca de 18 meses, de preferência entre 3 semanas e cerca de 15 meses, mais preferencialmente entre cerca de 30 dias e cerca de 12 meses.
Embalagens descartáveis de uso diário também podem aperfeiçoar a adesão do paciente, principalmente adolescentes.
A estabilidade e a eficácia das preparações tópicas podem durar por pelo menos 1 a 18 meses em temperatura ambiente. A estabilidade é mantida sob refrigeração por um período de tempo prolongado, pois a degradação é diminuída pela temperatura de armazenamento. Essa estabilidade aperfeiçoada oferece, aos farmacêuticos e outros preparadores de medicamentos, um produto que não mais necessita ser composto no momento do preparo. Uma vez que o ato de compor não é não mais necessário, a homogeneidade é controlada no momento da produção, o que aperfeiçoa as doses e, conseqüentemente, a adesão do paciente.
De maneira vantajosa, o produto final não precisa ser composto pelo farmacêutico. Além disso, torna-se possível a conformidade com quantidades exatas com uma chance reduzida de que impurezas penetrem no produto e o contaminem.
Ao manter as composições sob o presente pH específico, a tendência do peróxido de benzoíla em se oxidar e degradar o antibiótico e o retinóide é, em grande parte, superada, e o produto permanece estável durante o armazenamento em temperatura ambiente por períodos prolongados.
Os exemplos a seguir ilustram as concretizações preferidas deste documento e não devem ser interpretados como limitações à presente matéria. Todos os pesos moleculares dos polímeros são pesos moleculares médios. Todas as porcentagens se baseiam na porcentagem, em peso, do sistema de administração ou formulação final preparado, salvo caso indicado de outra maneira, e todos os totais eqüivalem a 100% em peso.
EXEMPLO 1
Uma composição contendo peróxido de benzoíla, uma composição contendo tazaroteno e uma solução de clindamicina são misturadas juntas a fim de preparar uma composição final contendo os seguintes componentes.
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EXEMPLO 2
Uma composição contendo peróxido de benzoíla, uma composição contendo tazaroteno e uma solução de clindamicina são misturadas juntas a fim de preparar uma composição final contendo os seguintes componentes.
<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
EXEMPLO 3
Uma composição contendo peróxido de benzoíla, uma composição contendo tretinoína e uma solução de clindamicina são combinadas a fim de preparar uma composição final contendo os seguintes componentes.
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EXEMPLO 4
Uma composição contendo peróxido de benzoíla, uma composição contendo tretinoína e uma solução de clindamicina são combinadas a fim de preparar uma composição final contendo os seguintes componentes.
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>
EXEMPLO 5
Uma composição contendo peróxido de benzoíla, uma composição contendo adapaleno e uma solução de clindamicina são combinadas a fim de preparar uma composição final contendo os seguintes componentes.
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EXEMPLO 6
As tabelas 1, 2 e 3 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos. Realizou-se uma análise em uma composição contendo 5,54% de peróxido de benzoíla, 0,101% de tazaroteno e 1,06% de clindamicina. A medições foram obtidas ao término de 2 semanas e 90 dias. A composição foi armazenada a 4 temperaturas diferentes, isto é, 6°C, 25°C, 30°C e 40°C. Os níveis de peróxido de benzoíla, tazaroteno e clindamicina foram medidos em cada temperatura. Os resultados são os seguintes.
TABELA 1
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial
<table>table see original document page 55</column></row><table>
TABELA 2
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,101%
<table>table see original document page 55</column></row><table>
TABELA 3
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,06%
<table>table see original document page 55</column></row><table>
EXEMPLO 7
As tabelas 4, 5 e 6 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 5,22% de peróxido de benzoíla, 0,103% de tazaroteno e 1,06% de clindamicina.
Foram realizadas análises da composição após 2 semanas e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 4 Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,06%
<table>table see original document page 56</column></row><table>
TABELA 5
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 5,22%
<table>table see original document page 56</column></row><table>
TABELA 6
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,103%
<table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 8
As tabelas 16, 17 e 18 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 2,15% de peróxido de benzoíla, 0,103% de tazaroteno e 1,07% de clindamicina. Foi realizada uma análise da composição após 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 16
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,07%
<table>table see original document page 56</column></row><table>
TABELA 17 Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 2,15%
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,103%
<table>table see original document page 57</column></row><table>
EXEMPLO 9
As tabelas 19, 20 e 21 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 2,02% de peróxido de benzoíla, 0,106% de tazaroteno e 1,06% de clindamicina. Foram realizadas análises da composição após 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 19
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,06%
<table>table see original document page 57</column></row><table>
TABELA 20
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 2,02%
<table>table see original document page 57</column></row><table>
TABELA 21
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,106%
<table>table see original document page 57</column></row><table>
EXEMPLO 10 As tabelas 22, 23 e 24 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 1,54% de peróxido de benzoíla, 0,105% de tazaroteno e 1,04% de clindamicina. Foram realizadas análises da composição após 90 dias e 6 meses, seguindo o procedimento do Exemplo 4.
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,04%
<table>table see original document page 58</column></row><table>
TABELA 23
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 1,54%
<table>table see original document page 58</column></row><table>
TABELA 24
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,105%
<table>table see original document page 58</column></row><table>
EXEMPLO 11
As tabelas 7, 8 e 9 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 1,01% de peróxido de benzoíla, 0,104% de tazaroteno e 1,1% de clindamicina. Foram realizadas análises da composição após 2 semanas, 30 dias, 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 7 Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,10%
<table>table see original document page 59</column></row><table>
TABELA 8
<table>table see original document page 59</column></row><table>
EXEMPLO 12
As tabelas 10, 11 e 12 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 1,02% de peróxido de benzoíla, 0,099% de tazaroteno e 1,05% de clindamicina. Foram realizadas análises da composição após 2 semanas, 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 10 Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,05%
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial
<table>table see original document page 60</column></row><table>
TABELA 12
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,099%
<table>table see original document page 60</column></row><table>
EXEMPLO 13
As tabelas 13,14, e 15 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 1,04% de peróxido de benzoíla, 0,098% de tazaroteno e 1,06% de clindamicina. Foram realizadas análises da composição após 2 semanas, 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 13
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,06%
<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>
TABELA 14
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 1,04%
<table>table see original document page 61</column></row><table>
TABELA 15
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,098%
<table>table see original document page 61</column></row><table>
EXEMPLO 14
As tabelas 25 e 26 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 0,209% de tazaroteno e 2,13% de clindamicina.
Foram realizadas análises da composição após 4 semanas, 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 25
Clindamicina (em % p/p): Inicial 2,13%
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,209%
<table>table see original document page 62</column></row><table>
EXEMPLO 15
As tabelas 27 e 28 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 0,109% de tazaroteno e 1,07% de clindamicina.
Foram realizadas análises da composição após 60 dias e 90 dias, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 27
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,07%
<table>table see original document page 62</column></row><table>
TABELA 28
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,109%
<table>table see original document page 62</column></row><table>
EXEMPLO 16
As tabelas 29 e 30 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 0,105% de tazaroteno e 1,07% de clindamicina.
Foi realizada uma análise da composição após 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4. TABELA 29
Clindamicina (em % p/p): Inicial 1,07%
<table>table see original document page 63</column></row><table>
TABELA 30
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,105%
<table>table see original document page 63</column></row><table>
EXEMPLO 17
As tabelas 31 e 32 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 2,02% de peróxido de benzoíla e 0,099% de tazaroteno. Foram realizadas análises da composição após 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 31
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial 2,02%
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,099%
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EXEMPLO 18
As tabelas 33 e 34 demonstram a estabilidade dos ingredientes ativos em uma composição contendo 5,18% de peróxido de benzoíla e 0,099% de tazaroteno. Foram realizadas análises da composição após 90 dias e 6 meses, seguindo os procedimentos do Exemplo 4.
TABELA 33
Peróxido de Benzoíla (BPO) (em % p/p): Inicial
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TABELA 34
Tazaroteno (em % p/p): Inicial 0,099%
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EXEMPLO 19
Um paciente sofre de acne. Um composição preferida, de acordo com este documento, é aplicada por via tópica a um paciente. E esperado que o paciente melhore de seu problema ou se recupere.
Tendo descrito a presente matéria, será óbvio que esta pode ser modificada ou variada de diversas formas. Tais variações não devem ser interpretadas como um afastamento do espírito e âmbito da invenção, e todas tais modificações devem ser incluídas no âmbito das reivindicações a seguir.

Claims (38)

1. Composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, caracterizada por compreender: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8, e em que a composição tem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de obter a referida mistura estável ao armazenamento.
2. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição é formulada para administração uma vez por dia ou duas vezes por dia.
3. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição é formulada para administração uma vez por dia à noite.
4. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição tem um pH final de cerca de 3,5 a cerca de 5,5.
5. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição é selecionada dentre o grupo que consiste de uma solução, gel, creme, loção, suspensão, emulsão, pomada, líquido pulverizado, espuma, pasta e suas misturas.
6. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição é estável ao armazenamento a uma temperatura de até cerca de 25° C durante pelo menos 30 dias.
7. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição tem uma viscosidade final de cerca de 20.000 a cerca de 1.000.000 centipoises.
8. Composição, de acordo com a reivindicação -7, caracterizada pelo fato de que a referida composição tem uma viscosidade final de cerca de 40.000 a cerca de 500.000 centipoises.
9. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a referida composição contendo peróxido de benzoíla tem uma viscosidade de cerca de 25.000 a cerca de 1.250.000 centipoises.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida mistura compreende, a cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, o referido peróxido de benzoíla.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida mistura compreende, a cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso, o referido antibiótico.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida mistura compreende, a cerca de 0,01% a cerca de 1,5% em peso, o referido retinóide.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido retinóide é selecionado dentre o grupo que consiste de tazaroteno, ácido retinóico, tretinoína, isotretinoína, adapeleno, bexaroteno, alitretinoína, vitamina A, retinol, retinal, palmitato de retinila, acetato de retinila, 5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)tiofeno- - 2-carboxilato de etila, 6-(2-4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-3- piridilmetanol, 2-(2-(4,4-dimetiltiiocroman-6-il)-etinil)-5- piridinacarboxaldeído, e seus sais, derivados e misturas.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido antibiótico é selecionado dente o grupo que consiste de clindamicina, tetraciclina, eritromicina, lincomicina, azitromicina, carbomicina, clortetraciclina, claritromicina, demeclocidina, doxiciclina, gentamicina, josamicina, canamicina, leucomicinas, meomicina, metaciclina, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, oxitetraciclina, primicina, ribostamicina, rocitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina, sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, tobramicina, troleandomicina, e seus sais, derivados e misturas.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição adicionalmente compreende um excipiente selecionado dentre o grupo que consiste de surfactantes, agentes conservantes, emolientes, umectantes, alquil álcoois fluidos, agentes espessantes, emulsificantes, agentes de suspensão, modificadores de pH / agentes tampão, agentes quelantes, filtros solares, e seus derivados e misturas.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição adicionalmente compreende excipientes selecionados dentre o grupo que consiste de um carbômero, um polímero poliacrílico, glicerina, hidróxido de sódio, tiosulfato de sódio, propil gaiato, um alquil parabeno, água purificada, dióxido de titânio, óxido de zinco e suas misturas.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou mais dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, é encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi-sólido.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou mais dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, está em uma solução, dispersão ou suspensão na referida mistura estável ao armazenamento.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o referido peróxido de benzoíla e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico estão em suspensão e o referido antibiótico ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico está em solução.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peróxido de benzoíla tem um tamanho de partícula que é reduzido mediante processamento ou pelo uso de solventes.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma combinação de dois dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, é estável à temperatura ambiente.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma combinação de pelo menos dois dentre o peróxido de benzoíla, o antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, necessita de refrigeração.
23. Composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, caracterizada por compreender: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que um ou mais dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, é encapsulado ou aprisionado em um ingrediente sólido ou semi- sólido, e em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o referido ingrediente sólido ou semi-sólido tem um ponto de fusão em torno da temperatura do corpo de um mamífero.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o referido mamífero é um humano.
26. Composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, caracterizada por compreender: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a referida composição mantém uma concentração de cada um dentre o referido peróxido de benzoíla, o referido antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o referido retinóide ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que é de pelo menos 90% do reivindicado no rótulo para cada um dos referidos ingredientes.
27. Método de tratamento de uma doença ou problema de pele em um paciente, caracterizado por compreender administrar, por via tópica, uma composição tópica a um paciente que dela necessita, em uma quantidade eficaz para tratar a referida doença de pele, em que a referida composição compreende: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8, e em que a composição tem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de obter a referida mistura estável ao armazenamento.
28. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou problema de pele inclui uma infecção microbiana.
29. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado pelo fato de que a referida doença de pele é selecionada dentre o grupo que consiste de acne, impetigo, rosácea, psoríase, dermatite, infecções cutâneas secundárias, dermatoses reativas e suas combinações.
30. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado pelo fato de que a referida composição tópica é administrada tanto simultânea quanto seqüencialmente com uma forma de dosagem farmacêutica adicional eficaz para o tratamento da referida doença ou problema de pele.
31. Composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, caracterizada por compreender: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8 que contribui para a estabilidade da referida composição tópica.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a referida composição tópica permanece estável ao armazenamento sob condições selecionadas dentre o grupo que consiste de condições de congelamento inferiores a aproximadamente 0° C, de aproximadamente 2°C a aproximadamente 8°C, de aproximadamente 8°C a aproximadamente 15°C, de 23° C a aproximadamente 27° C, até aproximadamente 25°C, e de aproximadamente 15° C a aproximadamente 30° C.
33. Composição tópica para o tratamento de uma doença ou problema de pele, caracterizada por compreender: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição é estável ao armazenamento a uma temperatura refrigerada inferior a 15° C durante no mínimo 60 dias.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a referida composição é estável ao armazenamento a uma temperatura refrigerada de cerca de 2 0C a cerca de 8o C durante no mínimo 60 dias.
35. Uso de uma composição tópica no preparo de um método de medicamento para tratamento de uma doença ou problema de pele em um paciente, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende: uma mistura estável ao armazenamento de uma composição contendo peróxido de benzoíla, um antibiótico ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um retinóide um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que a composição tem um pH final de cerca de 3 a cerca de 8, e em que a composição tem uma viscosidade inferior à viscosidade da composição contendo peróxido de benzoíla antes de obter a referida mistura estável ao armazenamento.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou problema de pele inclui uma infecção microbiana.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida doença de pele é selecionada dentre o grupo que consiste de acne, impetigo, rosácea, psoríase, dermatite, infecções cutâneas secundárias, dermatoses reativas e suas combinações.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida composição tópica é administrada tanto simultânea quanto seqüencialmente com uma forma de dosagem farmacêutica adicional eficaz para o tratamento da referida doença ou problema de pele.
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