BRPI0611731A2

BRPI0611731A2 - derivados de benzooxazol-2-ona como inibidores de lipase e fosfolipase

Info

Publication number: BRPI0611731A2
Application number: BRPI0611731-7A
Authority: BR
Inventors: Gerhard Zoller; Stefan Petry; Guenter Mueller; Hubert Heuer; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-05-27
Publication date: 2010-09-28
Also published as: MA29593B1; NZ564062A; DE102005026808A1; KR20080019611A; US20100173961A1; EP1893590B1; MY146444A; NO20080035L; US20080167355A1; WO2006131233A1; AU2006257024A1; CA2609815A1; IL187728A0; US7709513B2; MX2007015267A; CN101208315A; SG162766A1; ZA200709433B; EP1893590A1; JP2008542412A

Abstract

DERIVADOS DE BENZOOXAZOL-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE. A presente invenção refere-se a derivados de benzooxazol-2-ona da fórmula geral (1) com os significados indicados na descrição, aos sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, e ao uso dos mesmos como substâncias medicinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZOOXAZOL-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE".

A presente invenção refere-se a derivados de benzooxazol-2-ona da fórmula geral I, aos seus sais farmaceuticamente úteis e ao seu usocomo substâncias medicinais.

Derivados de benzooxazolona de estrutura similar são descritosem DE 3102907, FR1469297. Entretanto, estes são empregados como pra-guicidas e fungicidas.

Compostos tendo um efeito inibidor sobre Iipase sensível aohormônio são descritos na técnica anterior, por exemplo, emW02004/035550, W02005/073199 ou W003/051842. Compostos com umefeito inibidor sobre a Iipase endotelial são descritos na técnica anterior, porexemplo, em W02004/094394, W02004/094393.

É um objetivo da presente invenção fornecer compostos alterna-tivos que têm um efeito inibidor sobre a Iipase sensível ao hormônio ou Iipa-se endotelial.

A invenção se refere a derivados de benzooxazol-2-ona da fór-mula geral I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que os significados são:

R1 (C5-C16)-alquila, (CrC4)-alquileno-(C6-C10)-arila, (C1-C4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (Ce-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituí-do uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hi-dróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-C-i2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilamino-carbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, triflúor-metila, trifluorometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

R2 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R1 e R2 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam umsistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ou parcialmenteinsaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico saturado ouparcialmente insaturado, dos quais membros individuais dos sistemas deanel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasséries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, -S0-, -SO2- não pos-sam ser adjacentes;

R3, R4, R5,R6 independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (Ci-C6)-alquilmer-capto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilcar-bonila, COOR7, trifluorometila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila,aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-C12)-heteroarila,C0-NR9R1C), 0-C0-NR9R10, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila,0-CO-(Ci-C6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-NR9R10 ou(C1-C6)-alquilóxi não substituído ou mono ou poli-F-substituído;com a condição que não mais do que um dos substituintes R3, R4, R5 ou R6seja halogênio;

e com a condição que não mais do que um dos substituintes R3, R4, R5 ouR6 seja (Ci-C6)-alquila;

R7 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;

R8, R8a independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio, tri-fluorometila, C00R7, ciclopropila, ciclopropileno;

R9, R10 independentemente um do outro hidrogênio, (CrC6)-alquila, -(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC^-alquileno-ÍCs-Ci^-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;

as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente toleradosdestes.Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (C1-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,amino, (C1-C6)-alquilamino, trifluorometila;é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ou

R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam são um sis-tema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou um sistema de anelde 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou saturado bicíclico, do qual osmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um atrês átomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S- nãopossam ser adjacentes;

R3, R4, R5, R6 são independentemente um do outro hidrogênio, (C1-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR7, (CrC6)-alquilsulfonila, (C1-C6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (Cs-C12)-heteroarila, (CrC6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10;

R7 é hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;

R8, R8a são independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio,trifluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, (CrCeJ-alquila,(C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila.

Compostos preferidos da fórmula I são da mesma forma aquelesem que

R1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-C10)-arila, (C1-C3)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;

R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam são um sis-tema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou um sistema de anelde'9 a 10 membros parcialmente insaturado ou saturado bicíclico, dos quaismembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um atrês átomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, nãopossam ser adjacentes;

R3, R4, R5, R6 são independentemente um do outro hidrogênio, (C1-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, COOR7, (Ci-C6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (C1-C6)^IquiIcarboniIa, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, O-CCHC1-C6)-alquileno-CO-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(C1-C6)^IquiIeno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10;

R7 é hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa, benzila;

R8, R8a são independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio,trifluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;

R9, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa,(C6-C10)-arila, (C1-C4)-BlquiIeno-(C6-C1O)^Nla.

Compostos particularmente preferidos da fórmula I são aquelesem que

R1 é (C6-C12)-alquila, benzila, (CrC3)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (C1-C3)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo onde arila,heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezespor halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, trifluorometila;

R2 é hidrogênio; ou

R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam são um sis-tema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou um sistema de anelde 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou saturado bicíclico, dos quaismembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um atrês átomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, nãopossam ser adjacentes;

R3, R4, R5, R6 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,COOR7, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, fenila,(CrCeJ-alquilcarbonila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10;

R7 é hidrogênio, (CrC6)-alquila;

R8, R8a são independentemente um do outro (Ci-C6)-alquila, halogênio,trifluorometila, COOR7, ciclopropila;

R9, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, (CrC6)-alquila.

Uma outra modalidade particularmente preferida é compostos dafórmula I em que

R3, R6 são hidrogênio, R4 ou R5 não é hidrogênio.

Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em queR1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam formam umsistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico, dos quais mem-bros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a doisátomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -NR9- em que R8 é comodefinido acima, e R9 é (Ci-C6)-alquila ou ciclopropila.

Uma outra modalidade particularmente preferida é os compostosda fórmula I em que

R2 é hidrogênio.

Compostos muito particularmente preferidos da fórmula I sãoaqueles em que

R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, -CH2-(C5-Ci2)-IneteroariIa, (C8-Ci4)-biciclo, onde benzila, heteroarila ou biciclo pode ser substituído uma ou maisvezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio;

R3 é hidrogênio;

R4, R5 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocârbonila, COOR7, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, fenila, (CrCeJ-alquilcarbonila, O-CO-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10;

R6 é hidrogênio.

Compostos particularmente preferidos da fórmula I são aquelesem que

R1 é (C7-Ci2)-alquila, benzila, (Ci-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila,

(C1-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo onde benzila, heteroa-rila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído por halogênio, (CrC6)-alquila,(CrC3)-alquilóxi ou trifluorometila;

R2 e hidrogênio.

Outros compostos muito particularmente preferidos da fórmula Isão aqueles em que

R1 é (C6-Ci2)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser substituídauma ou mais vezes por (Ci-C6)-alquila;

R2 é hidrogênio;

R3 é hidrogênio;

R4, R5 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio ou(CrC6)-alquilcarbonila;R6 é hidrogênio.

Compostos muito particularmente preferidos da fórmula I são damesma forma aqueles em que

R1 é benzila, (Ci-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (C1-C3)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, -(C8-Ci4)-biciclo onde benzila, heteroarila, ci-cloalquila ou biciclo pode ser substituído por halogênio, (CrC6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi ou trifluorometila;

R2 é hidrogênio.

A invenção se refere aos compostos da fórmula I na forma deseus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e aos seusdiastereômeros e misturas destes.

Os radicais de alquila nos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R8a, R9 e R10 podem ser ramificados ou de cadeia linear. Halogê-nio é flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor ou cloro.

Arila significa um sistema de anel mono ou bicíclico carbocíclicoaromático que compreende 6 a 10 átomos no anel ou nos anéis.

Heteroarila é um sistema de anel aromático mono ou bicíclicotendo 5 a 12 membros de anel em que pelo menos um átomo no sistema deanel é um heteroátomo das séries Ν, O e S.

"Anéis de heteroarila" adequados ou "radicais de heteroarila"são, por exemplo, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazo-lila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotia-zolila, quinolinila, furila, furazanila, imidazolila, 1H-indazolila, indolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirrolila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiofenila.

Os anéis de heteroarila ou radicais de heteroarila podem sersubstituídos uma ou mais vezes por grupos adequados.

Um radical de cicloalquila é um sistema de anel que compreendeum ou mais anéis e que está na forma parcialmente insaturada ou saturada(com uma ou duas ligações duplas) e que é exclusivamente composto deátomos de carbono.

Biciclo significa sistemas de anel bicíclico que estão na formaparcialmente insaturada ou saturada e que, com exceção de carbono, podeda mesma forma compreender um ou mais heteroátomos tais como, por e-xemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Esta definição da mesma forma in-clui sistemas de anel que compreendem um núcleo de benzeno fundido. E-xemplos que podem ser mencionados são os radicais de tetraidronaftila, al-fa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Radicais bicíclicos preferidossão aqueles da fórmula Ic<formula>formula see original document page 9</formula>

com q = 1 ou 2.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são, porque sua solubilidadeem água é maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu-larmente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem ter um cá-tion ou ânion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais deácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico,metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exem-plo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfôni-co, frumárico, glicônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico,málico, metanossulfônico, sucínico, p-toIuenossuIfônico e tartárico. Sais bá-sicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais demetal álcali (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metal álcali-terroso(tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, porexemplo, trifluoroacetato, da mesma maneira pertencem à estrutura da in-venção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional" empregado aquirefere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto dainvenção da fórmula I, por exemplo, um éster, que na administração a ummamífero tal como, por exemplo, um ser humano, é capaz de formar (dire-tamente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabolito ativodeste.

Derivados fisiologicamente funcionais, da mesma forma, incluempró-fármacos dos compostos da invenção como, por exemplo, descritos emH. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacospodem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem eles mesmos ser ativos ou não.

Os compostos da invenção podem, da mesma forma, existir emvárias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas ecristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção perten-cem à estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.

Todas as referências a "composto(s) da fórmula I", em seguida,se referem a composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seus sais,solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.

Uso

Os compostos da invenção da fórmula geral I em que os signifi-cados são:

R1 (C5-Ci6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC4)-alqui-leno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído umaou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mo-no-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

R2 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R1 e R2 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam umsistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ou parcialmenteinsaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico saturado ouparcialmente insaturado, dos quais os membros individuais dos sistemas deanel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasséries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-, -S0-, -S02-,com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, -S0-, -SO2- não pos-sam ser adjacentes;

R3, R4, R5, R6 independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmerçapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilcarbonila, COOR7, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-C12)-heteroarila, CO-NR9R10, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)^IquiIeno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquilen0-C0-NR9R10 ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;

R7 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;

R8, R8a independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio, tri-fluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;

R9, R10 independentemente um do outro hidrogênio, (CrC6)-alquila, -(C6-Ci0)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;

as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente toleradosdestes têm um efeito inibidor surpreendente sobre a Iipase sensível ao hor-mônio, HSL, uma enzima alostérica em adipócitos que são inibidos por insu-lina e são responsáveis pela decomposição de gorduras em células adipo-sas e, desse modo, para transferir componentes de gorduras na correntesangüínea. A inibição desta enzima é, portanto, equivalente a um efeito se-melhante à insulina dos compostos da invenção, eventualmente levando auma redução de ácidos graxos livres no sangue e de glicose no sangue. E-Ies podem ser, portanto, empregados para desarranjos metabólicos tais co-mo, por exemplo, diabetes melito não dependente de insulina, para síndro-me diabética e para lesão pancreática direta.

Os compostos da invenção da fórmula geral I, especialmenteaqueles em que R2 é hidrogênio, podem adicionalmente ter um efeito inibi-dor sobre a Iipase endotelial (EL). O substrato preferido para EL é HDL, quetem atividade antiaterosclerótica. Uma redução nos níveis de HDL leva aoprogressão de aterosclerose e suas seqüelas tal como cardiopatia coronáriae, além disso, favorece o desenvolvimento da síndrome metabólica e seudiabetes com seqüelas. Uma inibição de EL deve, desse modo, geralmentelevar à prevenção de distúrbios ateroscleróticos e indiretamente reduzir aprobabilidade das pessoas com um risco aumentado para diabetes de tor-nar-se doentes.

Foi também constatado que o efeito inibidor dos compostos dainvenção da fórmula geral I é seletivo em relação a outras lipases.

Os compostos da invenção da fórmula I podem da mesma formater um efeito inibidor sobre a triglicerídeo lipase.

Os compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de

1. - Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utili-zação de glicose

2. - Distúrbios da sensibilidade à insulina de mio-, adipo-e hepató-citos (resistência à insulina)- síndrome metabólica

3. - Diabetes melito, especialmente, diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas a isso.

Aspectos particulares neste contexto são

- hiperglicemia,

- melhoria na resistência à insulina,

- melhoria na tolerância à glicose,

- proteção das células □ pancreáticas

- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares

4. Dislipidemias e as seqüelas destas tais como, por exemplo, aterosclero-se, cardiopatia coronária, distúrbios cerebrovascular etc., especialmente a-queles (porém não restringido a isso) que são caracterizados por um oumais dos seguintes fatores:

- concentrações de triglicerídeo de plasma altas, concentrações de triglicerí-deos de plasma pós-prandiais altas,

- concentração de colesterol HDL baixa

- concentrações de lipoproteína de apoA baixas

- concentrações de colesterol LDL altas

- partículas de colesterol LDL densas pequenas

- concentrações de lipoproteína apoB altas

5. Várias outras condições que podem estar associadas com a síndromemetabólica, tal como:- obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central

- tromboses, hipercoagulável e estágios pró-trombóticos (arterial e venoso)

- pressão arterial alta

- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo (porém não restringida a isso),depois de infarto do miocárdio, cardiopatia hipertensiva ou cardiomiopatia

6. Outros distúrbios ou condições em que as reações inflamatórias ou dife-renciação celular podem, por exemplo, estar envolvidas são:

- aterosclerose tal como, por exemplo (porém não restringida a isso), escle-rose coronária incluindo angina de peito ou infarto do miocárdio, acidentevascular cerebral

- reoclusão ou reestenose vascular

- doença inflamatória intestinal crônica tais como, por exemplo, doença deCrohn e colite ulcerativa

- pancreatite

- outros estados inflamatórios

- retinopatia

- tumores de célula adiposa

- carcinomas de célula adiposa tal como, por exemplo, Iipossarcoma

- tumores sólidos e neoplasmas tal como, por exemplo (porém não restringi-dos a esses), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar edo pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e dotrato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.

- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas

- angiogênese

- distúrbios neurodegenerativos

- Doença de Alzheimer

- esclerose múltipla

- Doença de Parkinson

- dermatoses eritemato-escamosas tal como, por exemplo, psoríase- acne vulgar

- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são moduladaspor PPAR- eczemas e neurodermatite

- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou fotodermatite

- ceratite e ceratose tal como, por exemplo, ceratoses seborréicas, ceratosesenil, ceratose actínica, ceratose fotoinduzida ou ceratose folicular

- quelóides e profilaxia de quelóide

- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado,

- infecções por papilomavírus humano (HPV), tais como, por exemplo, papi-lomas venéreos, verrugas virais tais como, por exemplo, molusco contagio-so, leucoplaquia,

- dermatose papular tal como, por exemplo, líquen plano

- câncer de pele tais como, por exemplo, carcinoma de células basais, mela-nomas ou Iinfomas de célula T cutâneos

- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por exemplo, cerato-derma, nevos epidérmicos

- pé mios

- pressão arterial alta

- síndrome X

- síndrome do ovário policístico (PCOS)

- asma

- osteoartrite

- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tal como, porexemplo, artrite reumatóide

- vasculite

- emaciação (caquexia)

- gota

- síndrome de isquemia/reperfusão

- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)

Compostos que inibem Iipase endotelial são particularmente a-dequados para o tratamento e/ou prevenção de1. Dislipidemias e comprometimentos gerais de metabolismo de lipídio e su-as seqüelas tais como, por exemplo, aterosclerose, cardiopatia coronária,distúrbios cerebrovasculares etc., especialmente aquelas (porém não res-tringidas a essas) que são caracterizadas por um ou mais dos seguintes fa-tores:

- concentrações de triglicerídeo de plasma altas, concentrações de triglicerí-deo de plasma pós-prandiais altas,

- concentração de colesterol HDL baixa

- concentrações de lipoproteína ApoA baixas

- concentrações de colesterol LDL altas

- partículas de colesterol LDL densas pequenas

- concentrações de lipoproteína ApoB altas

2. Várias outras condições que podem estar associadas com a síndromemetabólica, tais como:

- obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central

- tromboses, estágios pró-trombóticos e hipercoaguláveis (arterial e venoso)

- pressão arterial alta

- diabetes melito, em particular, diabetes tipo 2 incluindo a prevenção dasseqüelas associadas com isso (hiperglicemia, intolerância à glicose, perdade células □ pancreáticas, distúrbios macro- e microvascular

3. Outros distúrbios ou condições em que as reações inflamatórias ou dife-renciação celular podem, por exemplo, estar envolvidas são:

- aterosclerose tal como, por exemplo (porém não restringida a isso), escle-rose coronária incluindo angina de peito ou infarto do miocárdo, acidentevascular cerebral

- re-oclusão ou reestenose vascular

- pancreatite

- outros estados inflamatórios

- retinopatia

- tumores de célula adiposa

- carcinomas de célula adiposa tais como, por exemplo, Iipossarcomas- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (porém não restrin-gidos a esses), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliare do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins dotrato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.

- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas

- angiogênese

- distúrbios neurodegenerativos

- doença de Alzheimer

- esclerose múltipla

- Doença de Parkinson

- dermatoses eritemato-escamosa tal como, por exemplo, psoríase

- acne vulgar

- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são moduladaspor PPAR

- eczemas e neurodermatite

- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou fotodermatite

- quelóides e profilaxia de quelóide

- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado,

- infecções por papilomavírus humano (HPV), tais como, por exemplo, papi-Iomas venéreos, verrugas virais tais como, por exemplo, molusco contagio-so, leucoplaquia,

- dermatose papular tal como, por exemplo, líquen plano

- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinoma de células basais, mela-nomas ou Iinfomas de célula T cutâneos

- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por exemplo, cerato-derma, nevos epdérmicos

- pérnios

- pressão arterial alta

- síndrome X

- síndrome do ovário policístico (PCOS)- asma

- osteoartrite

- vasculite

- emaciação (caquexia)

- gota

- síndrome de isquemia/reperfusão

- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)

Formulações

A quantidade de um composto da invenção necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, aescolha do composto específico, o uso planejado, o modo de administraçãoe a condição clínica do paciente. A dose diária geralmente está na faixa de0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa podeestar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequada-mente ser administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma epor minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podemconter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, pormililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingre-diente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem conter, por exem-plo, de 1 mg a 100 mg, e formulações em dose única que podem ser admi-nistradas oralmente, tal como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podeconter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Paraa terapia das condições anteriormente mencionadas, os compostos de fór-mula I podem ser empregados como o composto por si próprio, porém, elessão preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica com um car-reador aceitável. O carreador deve, claro, ser aceitável no sentido que sejacompatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial àsaúde do paciente. O carreador pode ser um sólido ou um líquido ou ambose é preferivelmente formulado com o composto como uma dose única, porexemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em pesodo ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podemigualmente estar presentes incluindo outros compostos da invenção. Ascomposições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dosmétodos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consistem em mis-turar os ingredientes com carreadores e/ou excipientes farmacologicamenteaceitáveis.

Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) eparenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em cadacaso individual da natureza e gravidade da condição a ser tratada e da natu-reza do composto da fórmula I empregado em cada caso. Formulações re-vestidas e formulações de liberação lenta revestidas da mesma forma per-tencem a estrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resisten-tes ao suco gástrico e ácido. Revestimentos adequados resistentes ao sucogástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato depolivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácidometacrílico e metacrilato de metila.

Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, sinetes, comprimidos absorvíveis ou comprimidos cada dos quais con-têm uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pós ou grânu-los; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; oucomo uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composiçõespodem, como anteriormente mencionado, ser preparadas por qualquer mé-todo farmacêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingrediente ativoe o carreador (que pode consistir em um ou mais ingredientes) são trazidosem contato. As composições são geralmente produzidas por mistura unifor-me e homogênea do ingrediente ativo com um carreador sólido finamentedividido e/ou líquido, depois que o produto é formado se necessário. Dessemodo, por exemplo, um comprimido pode ser produzido prensando-se oumoldando-se um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um oumais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidostabletando-se o composto na forma de fluxo livre tal como, por exemplo, umpó ou grânulos, onde misturas apropriadas com um aglutinante, deslizante,diluente inerte e/ou um ou mais agente(s) tensoativo(s)/dispersão em ummecanismo adequado. Comprimidos moldados podem ser produzidos mol-dando-se o composto, que está em forma de pó e é umedecido com um di-luente líquido inerte, em um mecanismo adequado.

Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos absorvíveis que con-têm um composto da fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o compostoem uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem, preferivelmente, preparações aquosas estéreis deum composto da fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sanguedo recipiente destinado. Estas preparações são preferivelmente administra-das intravenosamente, embora a administração possa da mesma forma o-correr por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas prepara-ções podem preferivelmente ser produzidas misturando-se o composto comágua e preparando a solução resultante estéril e isotônica com sangue.

Composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% empeso do composto ativo.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas podemser produzidas misturando-se um composto da fórmula I com um ou maiscarreadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e for-mando-se a mistura resultante.

Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pelesão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray, ae-rossol ou óleo. Carreadores que podem ser empregados são petrolato, Iano-lina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas subs-tâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentraçãodentre 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.

A administração transdérmica é da mesma forma possível.Composições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem sarna forma de emplastros únicos que são adequados para contato íntimo alongo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamentecontêm o ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada ondeapropriado, dissolvidos e/ou dispersos em um adesivo ou dispersos em umpolímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% a35%, preferivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é oingrediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como des-crito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Os compostos da fórmula I são distinguidos por efeitos favorá-veis em distúrbios metabólicos. Eles influenciam beneficamente o metabo-lismo de lipídio e açúcar, em particular, eles diminuem os níveis de triglicerí-deo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il earteriosclerose e as diversas seqüelas destes.

Os compostos da fórmula I com R2 hidrogênio são distinguidospor efeitos favoráveis sobre os distúrbios de metabolismo de lipídio. Elesbeneficamente influenciam a relação de HDL para LDL e aumentam, em par-ticular, os níveis de HDL e são adequados para a prevenção e tratamento dedislipidemias e síndrome metabólica e suas diversas seqüelas tais como ate-rosclerose, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, obesidade e diabetes.

Combinações com outros medicamentos

Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas que têm, por exemplo, efeitos favoráveis sobre os distúrbios meta-bólicos ou distúrbios freqüentemente associados a esses. Exemplos de taismedicamentos são

1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue, antidiabéticos,

2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,3. medicamentos antiateroscleróticos,

4. agentes anti-obesidade,

5. ingredientes ativos anti-inflamatórios

6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos

7. ingredientes ativos antitrombóticos

8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão arterial alta

9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e

10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicaçõescausadas por diabetes ou associadas com diabetes.

Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I1 em particular, para uma melhoria sinergística no efeito. A adminis-tração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos está presenteem uma preparação farmacêutica.

Exemplos que podem ser mencionados são:

1) Antidiabéticos

Antidiabéticos adequados são descritos, por exemplo, em RoteListe 2001, capítulo 12 ou no USP Dictionary of USAN and InternationalDrugs Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Antidiabéticos incluemtodas as insulinas e derivados de insulina tal como, por exemplo, Lantus®(vide, www.lantus.com) ou Apidra®, e outras insulinas de ação rápida (videUS 6.221.633), moduladores de receptor GLP-1 como descrito emWO 01/04146 ou então, por exemplo, aqueles descritos em WO 98/08871 deNovo Nordisk A/S.

Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes inclu-em, preferivelmente, as sulfoniluréias que agem sobre o canal de potássiodependente de ATP das células betas (por exemplo, discritas em WO97/26265 e WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, antagonistas de gluca-gon, agonistas de GLP-1 oral, inibidores de DPP-IV1 sensibilizadores de in-sulina, por exemplo, moduladores de PPAR e PXR e ingredientes ativos taiscomo, por exemplo, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores deenzimas de fígado que estão envolvidas em gliconeogênese e/ou glicogenó-lise, moduladores de captação de glicose tais como, por exemplo, inibidoresde glicosidase, compostos que alteram o metabolismo de lipídio e levam auma mudança na composição de lipídio do sangue, compostos que reduzema ingestão de alimento ou absorção de alimento.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com insulina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com substâncias influenciam a produçãode glicose hepática tal como, por exemplo, inibidores de glicogênio fosforila-se (vide: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922,WO 03/104188).

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o canal de po-tássio dependente de ATP das células betas, tais como, por exemplo, sulfo-niluréias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ) ouglinidas (por exemplo, repaglinida).

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um agonista de PPARgama ou tiazolidinadiona talcomo, por exemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, em parti-cular, 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2 quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um inibidor de DPPIV como descrito, por exemplo,em W098/19998, W099/61431, W099/67278, W099/67279, W001/72290,WO 02/38541, W003/040174, em particular P 93/01 (cloreto de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamônio), P 31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidina-2-(S)-carbonitrila), TS021 monobenzenossulfonatode ((2S, 4S)-4-flúor-1-[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila).

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com compostos com um efeito inibidor em SGLT-1 e/ou2, como descrito diretamente ou indiretamente, por exemplo, emW02004/007517, W02004/052902, W02004/052903 e W02005/121161.

Em uma modalidade, os compostos da fórmúla I são administra-dos em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, por exemplo,miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com mais que um dos compostos acima mencionados,por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sul-foniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia,insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Moduladores de lipídio

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA reductasetais como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, ivastatina, ita-vastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de absorção de ácidobiliar (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP0683 773, EP 0683 774).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com uma adsorvente de ácido biliar poli-mérico, tais como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ressorção de coleste-rol como descrito, por exemplo, em WO 02/50027, ou ezetimiba, tiquesida,pamaquesida.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide,por exemplo, US 6.342.512).Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente, agentes devolume insolúveis (vide, por exemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; e outros,Carob pulp preparation for treatment of hipercolesterolemia, ADVANCES INTHERAPY (Set-Out de 2001), 18(5), 230-6)). Caromax é um produto con-tendo carob de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredientes GmbH,Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main). Combinação com Caromax®é possível em uma preparação ou por administração separada de compos-tos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode nesta conexão ser adminis-trado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo, em produ-tos de padaria ou barras de cereais.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPARalfa.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa/gamamisturado, tal como, por exemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanossulfoniloxifenil)etóxi]fenil)-2-etoxipropiônico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenóxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etóxi]fenil]metil] gli-cina) ou como descrito em WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO00/64888 ou WO 00/64876.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um fibrato tais como, por exemplo,fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemploCP- 529, 414 (torcetrapib).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ACAT.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de MTP tal como, porexemplo, implitapida.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de lipoproteína lipase.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ATP citrato liase.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a).

Agentes antiobesidade

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de lipase tal como, porexemplo, orlistat.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é fenfluraminaou dexfenfluramina.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é sibutramina.

Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula I sãoadministrados em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, e outros, M.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfônico; cloridrato (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzila-2 metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-chlorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia; cloridrato (SB-334867-A)),agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas deTNF1 antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRFBP (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de D3 (porexemplo, 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetil fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol; cloridrato (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormô-nio estimulador de melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal deácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexil-etil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibido-res de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostosserotoninérgicos e noradrenérgicos misturados (por exemplo,WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111), agonistas de bombesina, an-tagonistas de galanina, hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio decrescimento humano), compostos Iiberadores de hormônio de crescimento(éster de terciária butila de ácido 6-benzilôxi-1-(2-diisopropilaminoetil-carbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonis-tas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884), moduladores de proteína dedesacoplamento 2 ou 3, agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Le-e, DanieIW.; Leinung, Matthew C.,; Rozhavskaya-arena, Marina; Grasso,Patrícia. Leptin agonists as a potencial approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina,Doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), mo-duladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR ouagonistas de TR-β.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é um antago-nista de receptor de canabinóide 1 (tal como, por exemplo, rimonabant,SR147778 ou aqueles descritos em, por exemplo, EP 0656354, WO00/15609, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328,W02005/080343, W02005/075450, W02005/080357, W02001/70700,W02003/026647-48, W02003/02776, W02003/040107, W02003/007887,W02003/027069, US6,509,367, W02001 /32663, W02003/086288,W02003/087037, W02004/048317, W02004/058145, W02003/084930,W02003/084943, W02004/058744, W02004/013120, W02004/029204,W02004/035566, W02004/058249, W02004/058255, W02004/058727,W02004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856,W02004/096209, W02004/096763, W02004/096794, W02005/000809,W02004/099157, US2004/0266845, W02004/110453, W02004/108728,W02004/000817, W02005/000820, US2005/0009870, W02005/00974,W02004/111033-34, W02004/11038-39, W02005/016286,W02005/007111, W02005/007628, US2005/0054679, W02005/027837,W02005/028456, W02005/063761-62, W02005/061509, W02005/077897);

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional éleptina.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexanfeta-mina, anfetamina, mazindol ou fentermina.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm efeitos na circulação coro-nária e no sistema vascular, tal como, por exemplo, inibidores de ACE (porexemplo, ramipril), medicamentos que agem sobre o sistema de angiotensi-na-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm um efeito antiinflamatório.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que são empregados para terapiade câncer e prevenção de câncer.

Será apreciado que toda combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcio-nalmente um ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas sãoconsideradas como incluindo a proteção conferenciada pela presente invenção.

A atividade dos compostos da invenção da fórmula I foi testadanos seguintes sistemas de ensaio de enzima:1. Ensaio de inibição de HSL

1.1. Preparação de HSL parcialmente purificado:Células adiposas de rato isoladas são obtidas do tecido adiposoepididimal de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g) por tratamentocom colagenase de acordo com métodos publicados (por exemplo,S. Nilsson e outros, Anal. Biochem. 158, 1986, 399 407; G. Fredrikson e ou-tros, J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 6320; H. Tornquist e outros, J. Biol.Chem. 251, 1976, 813-819). As células adiposas de 10 ratos são lavadastrês vezes por flutuação com 50 ml de tampão de homogeneização (25 ml deTris/HCI, pH 7,4, sacarose 0,25 M, 1 mM de ETDA, 1 mM de DTT, 10 μg/mlde leupeptina, 10 μg/ml de antipaína, 20 μg/ml de pepstatina) cada tempo efinalmente apreendidos em 10 ml de tampão de homogeneização. As célulasadiposas são homogeneizadas em um homogeneizador de Teflon-em-vidro(Braun-Melsungen) por 10 golpes em 1500 rpm e 15°C. O homogenado écentrifugado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). O subnadanteentre a camada de gordura no topo e o pélete é removido e a centrifugaçãoé repetida. O subnadante que resulta disto é centrifugado novamente (TuboSorvall SM24, 20.000 rpm, 45 min, 4°C). O subnadante é removido, e 1 g deheparina-Sefarose (Pharmacia-Biotech, CL 6B, lavado 5x com 25 mM deTris/HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI) é adicionado. Depois da incubação a 4°Cdurante 60 min (agitação em intervalos de 15 min), a mistura é centrifugada(Tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). O sobrenadante é ajustadoem pH 5,2 adicionando-se ácido acético glacial e é incubado a 4°C durante30 min. O precipitado é coletado por centrifugação (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) e suspenso em 2,5 ml de 20 mM de Tris/HCI, pH 7,0,1 mM de EDTA, 65 mM de NaCI, 13% de sacarose, 1 mM de DTT, 10 μg/mlde leupeptina/pepstatina/antipaína. A suspensão é dialisada contra 25 mMde Tris/HCI, pH 7,4, 50% de glicerol, 1 mM de DTT, 10 μg/ml de leupeptina,pepstatina, antipaína a 4°C durante a noite e, em seguida, carregada sobreuma coluna de hidroxiapatita (0,1 g por 1 ml de suspensão, equilibrado com10 mM de fosfato de potássio, pH 7,0, 30% de glicerol, 1 mM de DTT). Acoluna é lavada com quatro volumes de tampão de equilíbrio em uma taxade fluxo de 20 a 30 ml/h. O HSL é eluído com um volume de tampão de e-quilíbrio que contém 0,5 M de fosfato de potássio e, em seguida, dialisada(vide acima) e concentrado 5 a 10 vezes por ultrafiltração (Filtro Amicon Dia-flo PM 10) a 4°C. O HSL parcialmente purificado pode ser armazenado a -70°C durante 4 a 6 semanas.

1.2 Ensaio de atividade de HSL:

Para preparar o substrato, 25 - 50 μΟΐ de [3H]trioleoilglicerol (emtolueno), 6,8 μηιοΙ de trioleoilglicerol não rotulado e 0,6 mg de fosfolipídeos(fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 em p/v) são misturados, secados com N2e, em seguida, apreendidos em 2 ml de 0,1 M de KPi (pH 7,0) por tratamentode ultra-som (Branson 250, microtip, fixação 1 - 2, 2 χ 1 min com um interva-lo de 1 min). Depois da adição de 1 ml de KPi e tratamento de ultra-som re-novado (4 χ 30 seg. sobre gelo com intervalos de 30 seg.), 1 ml de BSA a20% (em KPi) é adicionado (concentração final de trioleoilglicerol de1,7 mM). Para a reação, 100 μΙ de solução de substrato são pipetados em100 μΙ de solução de HSL (HSL preparado como acima, diluídos em 20 mMde KPi, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0,02% de BSA, 20 ng/mlpepstatina, 10 μg/ml de leupeptina) e incubados a 37°C durante 30 minutos.A adição de 3,25 ml de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 ml de0,1 M de K2CO3, 0,1 M de ácido bórico (pH 10,5) é seguida por misturacompleto e finalmente centrifugação (800 χ g, 20 min). Depois da separaçãode fase, um equivalente da fase superior (1 ml) é removido e a radioativida-de é determinada por medida de cintilação líquida.

1.3 Avaliação do efeito inibidor de HSL:

Substâncias são normalmente testadas em quatro misturas in-dependentes. A inibição da atividade enzimática de HSL por uma substânciateste é determinada comparando-se com uma reação de controle não inibi-da. A IC50 é calculada de um gráfico de inibição com pelo menos 10 concen-trações da substância teste. O pacote de software Elsevier-BIOSOFT deGRAPHIT é empregado para analisar os dados.

2. Ensaio de inibição de EL:

2.1. Preparação de ELEL é liberado como proteína segregadora em alta concentraçãoem meio de cultura de célula (meio condicionado) por linhagens celularesrecombinantes (CHO, HEK293). Isto é empregado como solução de enzimadepois da concentração.

2.2. Ensaio de atividade de EL

O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina(fabricante Molecular Probes) é empregado para caracterizar a atividade en-zimática de Iipase endotelial e o efeito de inibidores. Hidrólise da ligação deéster A1 deste fosfolipídeo pela enzima libera a tintura fluorescente Bodipyque pode ser detectada depois da separação por cromatografia de colunafina em uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou diretamente no vasode reação medindo-se a fluorescência.

A solução de substrato é preparada apreendendo-se 100 pg de1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina(Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) em393 μl de clorofórmio e, em seguida, transferindo-se 157 μΙ em um vaso dereação fresco. Depois da evaporação do solvente, a mistura de lipídio é dis-solvida em 4 ml de 200 mM de TRIS-HCI, 150 mM de cloreto de sódio,pH = 7,4, por sonicação duas vezes. A reação enzímica subseqüente ocorrea 37°C durante 60 minutes. Para este propósito, 45 μΙ da solução de subs-trato são incubados com 1 μΙ de inibidor de concentração apropriada (dissol-vido em DMSO, solução de DMSO pura é empregada como controle) e 5 μΙde solução de enzima (meio condicionado). Em seguida, 3 μΙ da mistura deensaio são carregados sobre uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck), e atintura fluorescente liberada é separada para detecção com um eluente (éterde dietila:benzina de petróleo: ácido acético [78:22:1]). Depois da evapora-ção do eluente, a placa é lida em um escâner de fluorescência. Uma Iibera-ção aumentada da tintura fluorescente na reação não inibida deve ser ob-servada como uma medida da atividade enzímica.2.3. Avaliação do efeito inibidor de EL:

A atividade enzimática é reduzida como uma função da concen-tração de inibidor empregada, e a concentração de inibidor à qual uma ativi-dade enzimática quase máxima é observada é chamada IC50.

2.4. Outro ensaio de inibição de EL:

O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina,(fabricante Molecular Probes) é empregado para caracterizar a atividade en-zimática de Iipase endotelial e o efeito de inibidores. Hidrólise da ligação deéster A1 deste fosfolipídeo pela enzima libera a tintura fluorescente Bodipyque pode ser detectada depois da separação por cromatografia de camadafina em uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou diretamente no vasode reação medindo-se a fluorescência.

A solução de substrato é preparada dissolvendo-se 100 pg de1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes) em 100 μΙ de DMSO eapreendendo em 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) em 393 μΙ de clorofórmioque compreende 20 mg/ml de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). 39,3 μΙ desta mistura de lipídio são transferidos em um vaso dereação fresco, e o solvente é evaporado. A mistura de lipídio é dissolvida em4 ml de 200 mM de TRIS-HCI, 150 mM de cloreto de sódio, pH = 7,4, porsonicação duas vezes. A reação enzímica subseqüente ocorre a 37°C du-rante 90 minutos. Para este propósito, 20 μΙ da solução de substrato são in-cubados com 2 μΙ de inibidor de concentração apropriada (dissolvida em10% de DMSO1 empregando solução de DMSO de 10% de intensidade) e 2μl de solução de enzima (meio condicionado). Os 4 μΙ da mistura de ensaiosão carregados sobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck), e a tinturafluorescente liberada é separada para detecção com um eluente (éter dedietila: benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Depois da evaporaçãodo eluente, a placa é lida em um escâner de fluorescência. Uma liberaçãoaumentada da tintura fluorescente na reação não inibida deve ser observadacomo uma medida da atividade enzímica.Neste ensaio, os compostos dos exemplos mostraram os se-guintes valores de IC50:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Processos de preparação

Os compostos da invenção da fórmula geral I são preparadospor métodos conhecidos per se, por exemplo, por acilação de derivados debenzooxazol-2-ona Il substituídos ou não substituídos com cloreto de car-bamoíla Ill (método A), ou em dois estágios reagindo-se derivados de ben-zooxazol-2-ona Il com fosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato detriclorometila e, carbonato de ditriclorometila ou cloroformato de 4-nitrofenilae a outra reação do derivado de ácido benzooxazol-2-onacarboxílico comaminas IV (método B). Para compostos nos quais R2 é hidrogênio, os deri-vados de benzooxazol-2-onas Il também podem ser reagidos com os isocia-natos apropriados V R1 -N=C=O.

<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>

Desde que os ácidos sejam normalmente liberados nestas rea-ções, é aconselhável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, soluçãode hidróxido de sódio ou carbonatos de metal álcali para expedição. As rea-ções podem ser realizadas em amplas faixas de temperatura. Foi normal-mente mostrado ser vantajoso operar de O0C ao ponto de ebulição do sol-vente empregado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de meti-leno, THF1 DMF1 tolueno, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter de dietilaou piridina. Se condições anidrosas são empregadas, bases fortes tal comohidreto de lítio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em solventesapróticos tais como THF ou DMF também mostrou ser adequadas.

Os derivados de benzooxazol-2-onas empregados como com-postos de partida Il são comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-dos por processos conhecidos a partir da literatura (por exemplo, C. Flouzat,Y. Bresson, A. Mattio, Gorro de J., G. Guillaumet J.Med.Chem 1993, 36,497-503; F. Mutterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104).

Os exemplos detalhados abaixo servem ilustrar a invenção sem,porém, restringi-la a estes.

Exemplos

Exemplo 1:

6-Acetil-2-oxobenzooxazol-3-benzilcarboxamida

100 mg (0,565 mmol) de 6-acetil-3H-benzooxazol-2-ona foramdissolvidos em 5 ml de piridina. A adição de 90,3 mg (0,678 mmol) de isoci-anato de benzila foi seguida por agitação a 80°C durante 5 h, adição damesma quantidade de isocianato de benzila mais uma vez mais e agitando a100°C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por H-PLC preparativa (PR18, acetonitrila/água 0,1% de TFA). Rendimento: 27 mg(16%), M+H+: 311,1.Exemplo 2:

6-Acetil-2-oxobenzooxazol-3-(2-metilbenzil)carboxamida

100 mg (0,565 mmol) de 6-acetil-3H-benzooxazol-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 99,8 mg (0,678 mmol) de isociana-to de 2-metilbenzila. Rendimento: 63 mg (34%), M+H+: 325,15.

Exemplo 3:

6-Acetil-2-oxobenzooxazol-3-hexilcarboxamida

100 mg (0,565 mmol) de 6-acetil-3H-benzooxazol-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 86,2 mg (0,678 mmol) de 1-isocianatoexano. Rendimento: 77 mg (45%), M+H+: 305,15.

Exemplo 4:

5-Cloro-2-oxobenzooxazol-3-hexilcarboxamida

100 mg (0,59 mmol) de 5-Cloro-3H-benzooxazol-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 112,6 mg (0,885 mmol) de 1-isocianatoexano na presença de etildiisopropilamina em THF a 70°C. Ren-dimento: 125 mg (71%), M+H+: 297,1.

Exemplo 5:

2-Oxobenzooxazol-3-(2-metilbenzil)carboxamida

100 mg (0,74 mmol) de 3H-benzooxazol-2-ona foram reagidosem analogia ao Exemplo 1 com 130,7 mg (0,888 mmol) de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno em dioxana a 60°C. Rendimento: 76 mg (36%), M+H+:283,25.

Exemplo 6:

2-Oxobenzooxazol-3-hexilcarboxamida

100 mg (0,74 mmol) de 3H-benzooxazol-2-ona foram reagidosem analogia ao Exemplo 1 com 113 mg (0,888 mmol) de 1-isocianatoexanoem dioxano a 80°C. Rendimento: 163 mg (84%), M+H+: 263,13.

Exemplo 7:

5-Cloro-2-oxobenzooxazol-3-benzilcarboxamida

100 mg (0,59 mmol) de 5-Cloro-3H-benzooxazol-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 94 mg (0,7 mmol) de isocianatome-tilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 73 mg (41%), M+H+: 303,05.

Claims

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 35</formula>em que os significados sãoR1 (C5-Ci6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC4)-alqui-leno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C6-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,(C1-C6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)^IquiIamino1 di-(C2-C12)-alquilamino,mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ouR1 e R2 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam umsistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ou parcialmenteinsaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico saturado ouparcialmente insaturado, dos quais membros individuais dos sistemas deanel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasséries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-,-C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, com a condição que duas unida-des das séries. -O-, -S-, -S0-, -SO2- não possam ser adjacentes;R3, R4, R5,R6 independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilcarbonila, C00R7, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (C1-C6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, CQ-NR9R10, 0-C0-NR9R1Q, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(Ci-Ce)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono ou poli-F-substituído;com a condição que não mais do que um dos substituintes R3, R4, R5 ou R6seja halogênío;e com a condição que não mais do que um dos substituintes R3, R4, R5 ouR6 seja (CrC6)-alquila;R7 hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa, benzila;R8, R8a independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio, tri-fluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 independentemente um do outro hidrogênio, (CrC6)-alquila, -(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-C12)-cicloalquila, (C1-C4^alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (C-i-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (Ce-C14)-biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente toleradosdos mesmos.

2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é (C6-C12)-alquila, (C1-C3)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (C1-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (C1-C3)-Blquileno-(C4-Ci2)-CicIoaIquiIa, (C8-C14)-biciclo onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,amino, (C1-C6)-alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio, (C-i-C6)-alquila; ouR1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam são um sis-tema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou um sistema de anelde 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou saturado bicíclico, do qual osmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um atrês átomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, nãopossam ser adjacentes;R3, R4, R5, R6 são independentemente um do outro hidrogênio, (Ci-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, C00R7, (CrCeJ-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR9R10;R7 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R8, R8a são independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio,trifluorometila, C00R7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, (Ci-C6)-alquila,(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquileno-(C6-C10)-arila.

3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, (Ci-C3)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila,(C1-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo onde arila, heteroarila,cicloalquila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes por halogênio,(CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilamino, trifluo-rometila;R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam são um sis-tema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou um sistema de anelde 9 a 10 membros parcialmente insaturado ou saturado bicíclico, do qual osmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um atrês átomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, nãopossam ser adjacentes;R3, R4, R5, R6 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,C00R7, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, fenila,(CrC6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10;R7 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila;R8, R8a são independentemente um do outro (Ci-C6)-alquila, halogênio,trifluorometila, COOR7, ciclopropila;R9, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, (CrC6)-alquila.

4. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1, 2ou 3, em queR3, R6 são hidrogênio, R4 ou R5 não é hidrogênio.

5. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a-4, em queR1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam formam umsistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico do qual os mem-bros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a doisátomos ou grupos atômicos das séries -CHR8-, -NR9- em que R8 é comodefinido acima, e R9 é (Ci-C6)-alquila ou ciclopropila.

6. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a-5, em queRl é (C6-Ci2)-alquila, benzila, -CH2-(C5-Ci2)-heteroarila, (C8-Ci4)-biciclo onde benzila, heteroarila ou biciclo pode ser substituído uma ou maisvezes por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio;R4, R5 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, dí-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR7, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, fenila, (CrC6)-alquilcarbonila, O-CO-NR9R10, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-^-C6)-alquileno-CO-NR9R10;R6 é hidrogênio.

7. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a-6, em queR1 é (C6-Ci2)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser substituídauma ou mais vezes por (Ci-C6)-alquila;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio;R4, R5 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio ou(C1-C6)-alquilcarbonila;R6 é hidrogênio.

8. Medicamento compreendendo um ou mais compostos da fór-mula I como definidos nas reivindicações 1 a 7.

9. Uso dos compostos da fórmula I, em que os significados sãoR1 (C5-C16)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquile-no-(C5-C12)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído umaou mais vezes por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mo-no-(Ci -C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (Ci-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ouR1 e R2 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os suportam umsistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ou parcialmenteinsaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico saturado ouparcialmente insaturado dos quais membros individuais dos sistemas de a-nel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasséries -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-, -SO, -SO2-. não pos-sam ser adjacentes;R3, R4, R5, R6 independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (C1-C6)-alquilcarbonila, C00R7, trifluorometila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-C12)-heteroarila, CO-NR9R1Ü, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-NR9R10 ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R7 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R8, R8a independentemente um do outro (CrC6)-alquila, halogênio, tri-fluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 independentemente um do outro hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, -(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente toleradosdos mesmos ou os compostos da fórmula I como definidos nas reivindica-ções 1 a 7 para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização deglicose.

10. Uso dos compostos da fórmula I, de acordo com as reivindi-cações 1 a 7 ou 9, para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios em que resistência à insulina é envolvida.

11. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9, para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de diabetes melito e as seqüelas associadas a isso.

12. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9, para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de dislipidemias e as seqüelas destas.

13. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9, para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de condições associadas com a síndrome metabólica.

14. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9, para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de condições associadas com nível de HDL reduzido.

15. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9 para produzir um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios ateroscleróticos.

16. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivin-dicações 1 a 7 ou 9, em combinação com pelo menos um outro ingredienteativo para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedistúrbios em que a resistência à insulina está envolvida.

17. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos da fórmula I, como definidos nas reivindicações 1 a 7, que compreende misturar o último com um carreador farmaceutica-mente adequado e converter esta mistura em uma forma adequada paraadministração.

18. Processo para preparar compostos da fórmula geral I, comodefinidos nas reivindicações 1 a 7, que compreende derivados de benzooxa-zol-2-ona da fórmula Ila) sendo acilados com cloretos de carbamoíla da fórmula III;oub) em dois estágios sendo reagidos primeiro com fosgênio ou equivalentestais como clorocarbonato de triclorometila, carbonato de ditriclorometila oucloroformato de 4-nitrofenila e em uma segunda etapa com aminas da fór-mula IV,em que os substituintes têm os significados indicados acima.<formula>formula see original document page 41</formula>

19. Processo para preparar os compostos da fórmula geral I comR2 hidrogênio, como definidos nas reivindicações 1 a 7, que compreendereagir derivados de benzooxazol-2-ona da fórmula Il com isocianatos dafórmula V: O=C=N-RI.<formula>formula see original document page 42</formula>