BRPI0612010A2

BRPI0612010A2 - espiro-benzimidazóis farmaceuticamente ativos

Info

Publication number: BRPI0612010A2
Application number: BRPI0612010-5A
Authority: BR
Inventors: Peter Jan Zimmermann; Jorg Senn-Bilfinger; Christof Brehm; Maria Vittoria Chiesa; Stefan Postius; Wilm Buhr; Andreas Palmer; Wolfgang-Alexander Simon; Wolfgang Kromer
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2010-10-13
Also published as: AU2006259123A1; TW200720273A; JP2008543808A; WO2006134111A1; US20090093473A1; MX2007015088A; IL188011A0; ZA200709852B; AU2006259123A8; EA200702584A1; CA2627589A1; EP1899338A1; KR20080020675A; NO20080144L; AR057061A1; CN101193890A

Abstract

ESPIRO-BENZIMIDAZóIS FARMACEUTICAMENTE ATIVOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula 1, em que os substituintes e símbolos são como definidos na descrição. Os compostos inibem a secreção de ácido gástrico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESPIRO-BENZIMIDAZÓIS FARMACEUTICAMENTE ATIVOS".

A presente invenção refere-se a novos compostos que são usa-dos na indústria farmacêutica como compostos ativos para a produção demedicamentos.

Técnica Antecedente

No pedido de patente européia 266326 (que corresponde à Pa-tente dos Estados Unidos n° 5.106.862), derivados de benzimidazol tendouma ampla variedade de substituintes são descritos, que são ditos seremaivos como agentes anti-úlcera. No Pedido de Patente Internacional WO97/47603 (Astra AB) os benzimidazóis com uma substituição de benzilóxi oubenzilamino são descritos.

O Pedido de Patente Internacional WO 04/054984 descreve de-rivados de benzimidazol bicíclicos, substituídos, cujos compostos são úteispara tratar doenças gastrointestinais.

O Pedido de Patente Internacional WO 04/087701 descreve de-rivados de benzimidazol tricíclicos tendo diferentes substituintes na posição5 da porção de benzimidazol cujos compostos são igualmente úteis paratratar doenças gastrointestinais.

Os Pedidos de Patente Internacionais WO 05/058893 e WO05/103057 descrevem derivados de benzimidazol tricíclicos tendo substituin-tes na posição 6 e 7 do sistema de anel tricíclico cujos compostos são i-gualmente úteis para tratar doenças gastrointestinais.

O Pedido de Patente Internacional WO 05/121139 descreve de-rivados de benzimidazol tricíclicos tendo substituintes na posição 5, 6 e 7 dosistema de anel tricíclico cujos compostos são igualmente úteis para tratardoenças gastrointestinais.

Descrição da Invenção

Problema Técnico

Uma série inteira de compostos é conhecida da técnica anterior,que inibe a secreção de ácido gástrico por bloqueio da H+/K+-ATPase. Oscompostos designados como inibidores da bomba de próton (PPIs)1 porexemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol ou rabeprazol,ligam-se irreversivelmente à H+/K+-ATPase. PPI's são disponíveis comoterapêuticos já durante um longo tempo. Uma nova classe de compostosdesignados como inibidores de bomba de próton reversível (rPPI's), comoantagonistas de bomba de ácido (APAs) ou como bloqueadores de ácidocompetitivo de potássio (P-CABs) ligam-se reversivelmente à H+/K+-ATPase. Embora rPPIs, APA s e P-CAB s sejam conhecidos há mais de 20anos e muitas companhias são empenhadas em seu desenvolvimento, ne-nhum rPPI, APA ou P-CAB está no momento disponível para terapia. O pro-blema técnico subjacente à presente invenção é portanto fornecer antagonis-tas de bomba de ácido que podem ser usadas em terapia.Solução Técnica

A invenção refere-se a compostos da fórmula 1

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, fluoro-1-4C-alquila ou hidróxi-1 -4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila ou fluoro-1-4C-alquila,

R3 é hidrogênio, halogênio, fluoro-1-4C-alquila, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila,2-4C-alquinila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, fluoro-1 -4C-alcóxi-1-4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila ou 1-4C-alcoxicarbonila e

R32 é hidrogênio, í-7C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino oumorfolino,

R4 e R5 são substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi, 2-4C-alquenilóxi, 1-4C-alquilcarbonila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, carbóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, halogênio, hidroxila, trifluorome-tila, halo-1-4C-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,

e seus sais.

1-4C-Alquila representa grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são osgrupos butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila, etila e o metila.

3-7C-Cicloalquila representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ecicloeptila, dos quais ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila são preferidos.

3-7C-Cicloalquil-1-4C-alquila representa um dos anteriormente mencionadosgrupos 1-4C-alquila , que é substituído por um dos anteriormente menciona-dos grupos 3-7C-cicloalquila. Exemplos que podem ser mencionados sãoum grupo ciclopropilmetila, um cicloexilmetila e um cicloexiletila.

1 -4C-Alcóxi representa grupos, que em adição ao átomo de oxigênio contémum grupo alquila de cadeia linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de car-bono. Exemplos que podem ser mencionados são os grupos butóxi, isobutó-xi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e preferivelmente os etóxi emetóxi.

1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos anteriormente mencionadosgrupos 1-4C-alquila, que é substituído por um dos anteriormente menciona-dos 1-4C-alcóxi grupos. Exemplos que podem ser mencionados são o grupometoximetila, o grupo metoxietila, em particular o grupo 2-metoxietila, o gru-po etoxietila, em particular o grupo 2-etoxietila, e o grupo butoxietila, em par-ticular o grupo 2-butoxietila.

1-4C-Alcoxicarbonila (-CO-1-4C-alcóxi) representa um grupo carbonila, aoqual um dos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alcóxi é ligado. Exem-plos que podem ser mencionados são o grupo (CH3O-C(O)-) e o etoxicarbo-nila (CH3CH2O-C(O)-).

2-4C-Alquenila representa os grupos alquenila de cadeia linear ou ramificadatendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados sãoos grupos 2-butenila, 3-butenila, 1-propenila e o 2-propenila (grupo alila).

2-4C-Alquinila representa os grupos de alquinila de cadeia linear ou ramifi-cada tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser menciona-dos são os grupos 2-butinila, 3-butinila, e preferivelmente o 2-propinila (gru-po propargila).

Fluoro-1-4C-alquila representa um dos anteriormente mencionados grupos1-4C-alquila, que são substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exem-plos que podem ser mencionados são o grupo trifluorometila, o grupo difluo-rometila, o 2-fluoroetila, o 2,2-difluoroetila ou o 2,2,2-trifluoroetila.

Hidróxi-1-4C-alquila representa um dos anteriormente mencionados grupos1-4C-alquila, que são substituído por um grupo hidróxi. Exemplos que po-dem ser mencionados são os grupos hidroximetila, o 2-hidroxietila, o 3-hidroxipropila, o (2S)-2-hidroxipropila e o (2R)-2-hidroxipropila. Hidróxi-1-4C-alquila dentro do escopo da invenção é entendido incluir grupos 1-4C-alquilasubstituídos por dois ou mais grupos hidróxi. Exemplos que podem ser men-cionados são os grupos 3,4-diidroxibutila e em particular o 2,3-diidroxipropila.

Halogênio dentro do significado da invenção é bromo, cloro e fluoro.

1-4C-Alcóxi-1-4C-alcóxi representa um dos anteriormente mencionados gru-pos 1-4C-alcóxi, que são substituídos por um outro grupo 1-4C-alcóxi. E-xemplos que podem ser mencionados são os grupos 2-(metóxi)etóxi(CH3-O-CH2-CH2-O-) e 2-(etóxi)etóxi (CH3-CH2-O-CH2-CH2 -O-).

1-4C-Alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila representa um dos anteriormente men-cionados grupos 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, que são substituídos por um dosanteriormente mencionados grupos 1-4C-alcóxi. Um exemplo que pode sermencionado é o grupo 2-(metóxi)etoximetila (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-).

Fluoro-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila representa um dos anteriormente menciona-dos grupos 1-4C-alquila, que são substituídos por um grupo fluoro-1-4C-alcóxi. Fluoro-1-4C-alcóxi neste caso representa um dos anteriormente men-cionados grupos 1-4C-alcóxi, que são substituídos por um ou mais átomosde flúor. Exemplos de grupos 1-4C-alcóxi substituídos por fluoro que podemser mencionados são os grupos 2-fluoro-etóxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propóxi, o 2-trifluorometil-2-propóxi, o 1,1,1 -trifluoro-2-propóxi, o perfluoro-terc-butóxi, o 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-l-butóxi, o 4,4,4-trifluoro-1-butóxi, o2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, o perfluoroetóxi, o 1,2,2-trifluoroetóxi, em parti-cular o 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, o 2,2,2-trifluoroetóxi, o trifluorometóxi e prefe-rivelmente o difluorometóxi. Exemplos de radicais de fluoro-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila que podem ser mencionados são, os radicais de 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetila, o 2,2,2-trifluoroetoximetila, o trifluorometoximetila, 2-fluoroetoxietila, o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxietila, o 2,2,2-trifluoroetoxietila, o tri-fluorometoxietila e preferivelmente o difluorometoximetila e o di-fluorometoxietila.

1-4C-Alquilcarbonila representa um grupo, que em adição ao grupo carbonilacontém um dos anteriormente mencionados grupos 1 -4C-alquila. Um exem-plo que pode ser mencionado é o grupo acetila.

1-4C-Alquilcarbonil-1-4C-alquila representa anteriormente mencionados gru-pos 1-4C-alquila que são substituídos por grupo 1-4C-alquilcarbonila. Exem-plos que podem ser mencionados são os radicais de 2-oxo-propila, o 2-oxo-butila, o 2-oxo-pentila, ο 3-oxo-butila ou o 3-oxo-pentila.Hidróxi-1-4C-alcóxi representa anteriormente mencionados grupos1-4C-alcóxi, que são substituídos por um grupo hidróxi. Um exemplo preferi-do que pode ser mencionado é o grupo 2-hidroxietóxi.

2-4C-Alquenilóxi representa grupos, que em adição ao átomo de oxigêniocontêm um dos anteriormente mencionados grupos 2-4C-alquenila. Exem-plos, que podem ser mencionados, são os grupos 2-butenilóxi, 3-butenilóxi,1-propenilóxi e o 2-propenilóxi (grupo alilóxi).

Carbóxi-1-4C-alquila representa grupos 1-4C-alquila que são substituídospor um grupo carboxila. Exemplos, que podem ser mencionados, são osgrupos carboximetila e o 2-carboxietila.

1-4C-Alcoxicarbonil-1-4C-alquila representa grupos 1-4C-alquila, que sãosubstituídos por um dos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alcoxicarbonila. Exemplos, que podem ser mencionados, são os grupos me-toxicarbonilmetila e o etoxicarbonilmetila.

Halo-1-4C-alcóxi representa grupos 1-4C-alcóxi que são completamente ouprincipalmente substituídos por halogênio. "Principalmente" neste contextosignifica que mais do que metade dos átomos de hidrogênio nos grupos 1-4C-alcóxi são substituídos por átomos de halogênio. Grupos halo-1-4C-alcóxi são primariamente grupos 1-4C-alcóxi substituídos por cloro e/ou emparticular fluoro. Exemplos de grupos 1-4C-alcóxi substituídos por halogênioque podem ser mencionados são os grupos 2,2,2-tricloroetóxi, o hexa-cloroisopropóxi, o pentacloroisopropóxi, o 1,1,1-tricloro-3,3,3-trifluoro-2-propóxi, o 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propóxi, o 1,1,1 -tricloro-2-propóxi, o 3-bromo-1,1,1-trifluoro-2-propóxi, o 3-bromo-1,1,1-trifluoro-2-butóxi, o 4-bromo-3,3,4,4-tetrafluoro-1-butóxi, o clorodifluorometóxi, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propóxi, o 2-trifluorometil-2-propóxi, o 1,1,1 -trifluoro-2-propóxi, o perfluoro-terc-butóxi, o 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butóxi, o 4,4,4-trifluoro-1 -butóxi, o2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, o perfluoroetóxi, o 1,2,2-trifluoroetóxi, em parti-cular o 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, o 2,2,2-trifluoroetóxi, o trifluorometóxi e prefe-rivelmente o difluorometóxi.

Mono- ou di-1-4C-alquilamino representa um grupo amino, que é substituídopor um ou por dois grupos idênticos ou diferentes dos anteriormente men-cionados grupos 1-4C-alquila. Exemplos que podem ser mencionados sãoos grupos dimetilamino, o dietilamino e o diisopropilamino.1-4C-Alquilcarbonila representa um grupo, que em adição ao grupo carbonilacontém um dos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alquila. Um exem-plo que pode ser mencionado é o grupo acetila.

1-4C-Alquilcarbonilamino representa um grupo amino ao qual um grupo 1-4C-alquilcarbonila é ligado. Exemplos que podem ser mencionados são osgrupos propionilamino (C3H7C(O)NH-) e o acetilamino (grupo acetamido)(CH3C(O)NH-).

1-4C-Alcoxicarbonilamino representa um grupo amino, que é substituído porum dos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alcoxicarbonila. Exemplos,que podem ser mencionados, são os grupos etoxicarbonilamino e o metoxi-carbonilamino.

1-4C-Alcóxi-1-4C-alcoxicarbonila representa um grupo carbonila, ao qual umdos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi é ligado.

Exemplos que podem ser mencionados são os grupos 2-(metóxi)etoxi-carbonila (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) e o 2-(etóxi)etoxicarbonila (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).

1-4C-Alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino representa um grupo amino, que ésubstituído por um dos anteriormente mencionados grupos 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonila. Exemplos que podem ser mencionados são os grupos 2-(metóxi)etoxicarbonilamino e o 2-(etóxi)etoxicarbonilamino.

Hidroxipirrolidino representa um grupo pirrolidino, que é substituído por umgrupo hidróxi. Exemplos que podem ser mencionados são os grupos 2-hidroxipirrolidino e o 3-hidroxipirrolidino.

Hidroxiazetidino representa um grupo azetidino, que é substituído por umgrupo hidróxi. Um exemplo que pode ser mencionado é o grupo 3-hidroxiazetidino.

Fluorazetidino representa um grupo azetidino, que é substituído por um áto-mo de fluoro. Exemplos que podem ser mencionados são os grupos (2S)-e o(2R)-fluoroazetidino e em particular o 3-fluoroazetidino.N-1-4C-alquilpiperazino representa um grupo piperazino, em que um dosátomos de nitrogênio de piperazino é substituído por um dos anteriormentemencionados grupos 1-4-C-alquila. Exemplos que podem ser mencionadossão os grupos 4-metilpiperazino, o 4-etilpiperazino e o 4-iso-propilpiperazino.

Sais possíveis de compostos da fórmula 1 - dependendo dasubstituição - são especialmente todos os sais de adição de ácido. Mençãoparticular pode ser feita aos sais farmacologicamente toleráveis dos ácidosinorgânicos e orgânicos habitualmente usados em farmácia. Aqueles ade-quados são sais de adição de ácido solúveis em água e insolúveis em águacom ácidos tais como, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico,ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, áci-do D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácidobutírico, ácido sulfosalicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, áci-do malônico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido oxálico, ácido tartárico,ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossul-fônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, onde os ácidos são usados na prepara-ção de sal - dependendo se um ácido mono- ou polibásico está envolvido ede qual sal é desejado - em uma relação quantitativa eqüimolar ou uma dife-rença deles.

Sais dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção po-dem ser obtidos dissolvendo-se o composto livre em um solvente adequado(por exemplo, uma cetona tais como acetona, metiletilcetona ou metilisobu-tilcetona, um éter tal como éter de dietila, tetraidrofurano ou dioxano, um hi-drocarboneto clorinado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou umálcool alifático de baixo peso molecular tal como metanol, etanol ou isopro-panol) que contém o [ácido desejado ou ao qual o ácido desejado é entãoadicionado, se necessário em aquecimento. O ácido pode ser empregadoem preparação de sal, dependendo se um ácido mono- ou polibásico estáenvolvido e dependendo de qual sal é desejado, em uma relação quantitati-va eqüimolar ou uma diferença deles. Os sais são obtidos por exemplo, porevaporação do solvente ou por precipitação sob resfriamento, por re-precipitação, ou por precipitação com um não solvente para o sal e separa-ção, por exemplo, por filtração, do sal após precipitação.

Sais farmacologicamente intoleráveis, que podem inicialmenteser obtidos, por exemplo, como produtos de processo na produção doscompostos de acordo com a invenção na escala industrial, são convertidosnos sais farmacologicamente toleráveis por processos conhecidos pela pes-soa versada na técnica.

É conhecido pela pessoa versada na técnica que os compostosde acordo com a invenção e seus sais, se, por exemplo, eles são isoladosem forma cristalina, podem conter várias quantidades de solventes. A inven-ção portanto também compreende todos os solvatos e em particular todos oshidratos dos compostos da fórmula 1, e também todos os solvatos e em par-ticular todos os hidratos dos sais dos compostos da fórmula 1.

Os compostos da fórmula 1 podem ter um centro de quiraiidadeno átomo de espiro carbono na posição 8 do esqueleto básico. A ocorrênciade um tal centro de quiraiidade depende da natureza e da posição dos subs-tituintes R4 e R5. Um centro de quiraiidade surge por exemplo, se R4 é dife-rente de R5. A invenção desse modo refere-se a todos os estereoisômerospraticáveis em qualquer relação de mistura desejada um com o outro, inclu-indo os estereoisômeros puros, que são um objeto preferido da invenção.

A invenção portanto refere-se a todos os seguintes estereoisô-meros da fórmula 1:<formula>formula see original document page 11</formula>

Os estereoisômeros puros dos compostos da fórmula 1 e sais deacordo com a presente invenção podem ser obtidos por exemplo por sínteseassimétrica, empregando-se compostos de partida quirais na síntese e pordivisão das misturas estereoisoméricas obtidas na síntese. Preferivelmente,os estereoisômeros puros dos compostos da fórmula 1 são obtidos empre-gando-se compostos de partida quirais.

Misturas estereoisoméricas de compostos da fórmula 1 podemser divididas nos estereoisômeros puros por métodos conhecidos pela pes-soa versada na técnica. Preferivelmente, as misturas são separadas porcromatografia ou cristalização (fracional). Para misturas enantioméricas adivisão é preferivelmente feita formando-se sais diastereoméricos por adiçãode aditivos quirais tipo ácidos quirais, resolução subseqüente dos sais e libe-ração do composto desejado a partir do sal. Alternativamente, derivatizaçãocom reagentes auxiliares quirais pode ser feita, seguida por separação dediastereômero e remoção do grupo auxiliar quiral. Além disso, misturas e-nantioméricas podem ser separadas empregando-se colunas de separaçãoquirais em cromatografia. Outro método adequado para a separação de mis-turas enantioméricas é a separação enzimática.

Uma modalidade da invenção (modalidade 1) a ser enfatizadasão os compostos da fórmula 1, em queR4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

Outra modalidade da invenção (modalidade 2) a ser enfatizadasão os compostos da fórmula 1, em que

R1 é 1-4C-alquila,

e seus sais.

Outra modalidade da invenção (modalidade 3) a ser enfatizadasão os compostos da fórmula 1, em que

R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,

e seus sais.

Outra modalidade da invenção (modalidade 4) a ser enfatizadasão os compostos da fórmula 1, em que

R3 é o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hi-dróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila,1-4C-alquilcarbonila ou 1-4C-alcoxicarbonila e

R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino oumorfolino ,e seus sais.

Uma modalidade da invenção (modalidade 5) a ser particular-mente enfatizada são os compostos da fórmula 1, em que

R1 é metila,

e seus sais.

Outra modalidade da invenção (modalidade 6) a ser particular-mente enfatizada são os compostos da fórmula 1, em queR2 é hidrogênio ou metila,e seus sais.

A invenção também refere-se aos compostos da fórmula 1, em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi- 1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, fluoro-1-4C-alquila ou hidróxi-1 -4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila ou fluoro-1 -4C-alquila,

R3 é hidrogênio, halogênio, fluoro-1-4C-alquila, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, fluo-ro-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila ou 1-4C-alcoxicarbonila e

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,

R4 e R5 são substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi, 2-4C-alquenilóxi, 1-4C-alquilcarbonila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, carbóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, halogênio, hidroxila, trifluorome-tila, halo-1-4C-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,e seus sais.Compostos da fórmula 1 que devem ser mencionados são aqueles,

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou hidroxil-1 -4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1 -4C-alquila,1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila ou fluoro-1-4C-alquila,

onde

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual am-bos estão ligados, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, pi-perazino, azetidino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,

R4 e R5 são substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e seus sais.

Compostos da fórmula 1 que devem também ser mencionadossão aqueles,

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou hidroxil-1-4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1-4C-alquila,1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila ou fluoro-1-4C-alquila,

onde

R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,

Compostos da fórmula 1 que devem ser particularmente men-cionados são aqueles,

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou hidróxi-1-4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila ou 2-4C-alquenila,

R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hi-dróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila e

R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino oumorfolino,

Compostos da fórmula 1 que também devem ser particularmentemencionados são aqueles,

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou hidróxi-1-4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou hidróxi-1-4C-alquila,

R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila e

ou onde

Compostos da fórmula 1 que devem ser enfatizados são aqueles,

em que

R1 é 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou 2-4C-alquenila,

R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1 -AC-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou 1 -4C-alquilcarbonil-1 -4C-alquila eR32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, hidroxiazetidino, fluorazetidino oumorfolino,

R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

Compostos da fórmula 1 que devem também ser enfatizadossão aqueles,

em que

R1 é 1-4C-alquila,

R2 é 1-4C-alquila,

R3 é o grupo-C0-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila e

R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, fluorazetidino ou morfolino,

R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

Compostos da fórmula 1 que devem também ser enfatizadossão aqueles,

em que

R1 é 1-4C-alquila,R2 é 1-4C-alquila,

R3 é carboxila, 1 -4C-alcoxicarbonila ou o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, hidróxi-1 -4C-alquila ou 1-7C-alquila,

R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila eR4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

Compostos da fórmula 1 que devem também ser particularmenteenfatizados são aqueles,

em que

R1 é metila,R2 é metila,

R3 é o grupo -CO-NR31R32,

onde

R31 é hidrogênio, metila, ciclopropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila ou 2-oxo-propila e

R32 é hidrogênio ou metila,

ou onde

R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, 3-fluorazetidino ou morfolino,

R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

Compostos preferidos exemplares de acordo com a invençãosão aqueles compostos da fórmula 1, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm ossignificados como fornecidos na Tabela A (Me = CH3, Et = C2H5), e os saisdestes compostos. Estes compostos são descritos por meio de exemplo co-mo produtos finais ou podem ser preparados de uma maneira análoga em·pregando-se por exemplo, as etapas do processo descritas abaixo.<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

Compostos particularmente preferidos exemplares de acordocom a invenção são aqueles descritos por meio de exemplo e os sais destescompostos.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetiza-dos de compostos de partida correspondentes, por exemplo, de acordo comos esquemas de reação fornecidos abaixo. A síntese é realizada de umamaneira conhecida pelo especialista, por exemplo, como descrito em maio-res detalhes nos seguintes exemplos.

Como esboçado no esquema 1, os compostos da fórmula 1 po-dem ser obtidos por redução do grupo carbonila nos compostos correspon-dentes da fórmula 2 por métodos que são familiares à pessoa versada natécnica, por exemplo, empregando-se trietilsilano/ácido trifluoroacético (Weste outro, J. Org. Chem. 1973, 38, 2675-2681) ou, por exemplo, empregando-se hidreto de alumínio de lítio no caso quando R3 é um grupo que pode nãoser reduzido sob estas condições como por exemplo, R3 = hidrogênio.

Esquema 1.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Compostos da fórmula 2 podem ser preparados por exemplo,como esboçado no esquema 2. Em uma primeira etapa cetonas da fórmula 3são reagidas com derivados de espiro-aminoácido da fórmula 4 (em que Y éum grupo de partida adequado, por exemplo, um grupo 1-4C-alcóxi, por e-xemplo um grupo etóxi) para fornecer compostos da fórmula 5. Em uma se-gunda etapa, compostos da fórmula 5 são oxidados por procedimentos pa-drão empregando-se um agente de oxidação adequado (por exemplo clora-nila ou 2,3-dícloro-5,6-dicianobenzoquinona) para fornecer compostos dafórmula 2.Esquema 2.

<formula>formula see original document page 22</formula>

Cetonas da fórmula 3 podem ser preparadas como mostrado,por exemplo, no esquema 3 executando-se a reação de ciclização de com-postos da fórmula 7 na presença de uma amina primária (R2 Φ Η) ou amônia(R2 = H) sob condições conhecidas pelo especialista. A preparação de com-postos da fórmula 7 pode ser obtida por diversas metodologias conhecidaspelo especialista; dois exemplos são ilustrados no esquema 3. A redução eacilação subseqüente de azo-compostos da fórmula 6 são realizadas deuma maneira conhecida pelo especialista, por exemplo, como descrito por A.Treibs, R. Zinsmeister em Chem. Ber. 1957, 90, 87-92. Alternativamente,compostos aromáticos da fórmula 8 podem ser reduzidos por agentes deredução fortes seguidos por uma preparação acídica, por exemplo, comodescrito por Kuehne, Lambert em Org. Synth.; Coll. Vol. V, 1973, 400 ou porA. Mann, C. Humblet em J. Med. Chem., 1985, 28, 1440-1446. Compostosda fórmula 6 ou 8 são conhecidos, por exemplo, da patente FR2242984, oude Allan, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 4129, ou eles podemser preparados empregando-se etapas de processo análogo.Esquema 3.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Como esboçado no esquema 4, os derivados de β-aminoácidorequeridos da fórmula geral 4 podem ser preparados dos ácidos B-hidróxicorrespondentes da fórmula 9, em que Y é um grupo de partida adequado,por exemplo, um grupo 1-4C-alcóxi, por exemplo um grupo etóxi, por méto-dos familiares à pessoa versada na técnica, como por exemplo, a reação deRitter em analogia ao procedimento descrito por exemplo, em Org. React.1969, 17, 213. Compostos da fórmula 9 são conhecidos pela pessoa versa-da na técnica, por exemplo, de J. Chem. Soe. 1960, 4115, ou eles podemser preparados empregando-se etapas de processo análogo. Se acetonitrilofor usado para a reação de Ritter, β-aminoácidos da fórmula 4* com PG =acetila são obtidos. O grupo de proteção PG em compostos da fórmula 4*pode então ser clivado da funcionalidade de amino por métodos conhecidospelo especialista, por exemplo, se PG for um grupo acetila, ele pode ser cli-vado por hidrólise acídica para fornecer compostos da fórmula 4. O grupo Ypode ser transformado em qualquer outro grupo Y por procedimentos padrãoconhecidos pelo especialista, por exemplo, por esterificação.Esquema 4:

<formula>formula see original document page 24</formula>

A derivatização, se existir, dos compostos obtidos de acordocom os esquemas acima (por exemplo conversão de um grupo R3 em outrogrupo R3 ou conversão de um grupo hidroxila em um grupo alcóxi ou éster)é também realizada de uma maneira conhecida por si só. Se1 por exemplo,compostos da fórmula 1 onde R3 = -C0-NR31R32 são desejados, uma deri-vatização apropriada pode ser realizada de uma maneira conhecida por si só(por exemplo conversão de um éster ou um ácido carboxílico em uma ami-da), preferivelmente no estágio de compostos da fórmula 1 ou no estágio dequalquer intermediário destes.

As etapas de reação esboçadas acima são realizadas de umamaneira conhecida por si só, por exemplo como descrito em maiores deta-lhes nos exemplos.

A presente invenção também refere-se aos compostos da fórmu-la 2, 4 e 5 mostradas acima, que são intermediários no processo de produ-ção dos compostos da fórmula 1 de acordo com a presente invenção. R1,R2, R3, R4, R5 são desse modo definidos como para compostos da fórmula1 e Y é um grupo de partida adequado, preferivelmente um grupo 1-4C-alcóxi.

A pessoa versada na técnica sabe com base em seu conheci-mento e com base naquelas rotinas de síntese, que são conhecidas e des-critas na descrição desta invenção, como descobrir outras rotinas de síntesepossíveis para compostos de acordo com esta invenção. Todas as rotinas desíntese descritas aqui bem como todas as outras rotinas de síntese possí-veis são também parte desta invenção.Efeitos vantajosos

A ação de proteção gástrica excelente e a ação de inibição desecreção de ácido gástrico dos compostos de acordo com a invenção podemser demonstradas em investigações de modelos experimentais animais. Oscompostos da fórmula 1 de acordo com a invenção investigados no modelomencionado abaixo foram fornecidos com números que correspondem aosnúmeros destes compostos nos exemplos.

Teste da ação de inibição de secreção no estômago de rato perfundido

Na Tabela A que segue, a influência dos compostos da fórmula1 de acordo com a invenção sobre a secreção de ácido estimulada por pen-tagastrina do estômago de rato perfundido após administração intraduodenalin vivo é mostrada.

Tabela A

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Metodologia

O abdome de ratos anestesiados (rato CD, fêmea, 200-250 g;

1,5 g/kg i.m. de uretano) foi aberto após traqueostomia por uma incisão ab-dominal superior média e um catéter de PVC foi fixado transoralmente noesôfago e outro por meio do piloro tal que as extremidades dos tubos exa-tamente projetem-se no lúmen gástrico. O catéter partindo do piloro foi dei-xado externamente na parede abdominal direita através de uma aberturalateral.

Após enxágüe cuidadoso (cerca de 50-100 ml), solução de NaCIfisiológico quente (37°C) foi continuamente passada através do estômago(0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). O pH (medidor de pH 632, eletrodode vidro EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) e, por titulação com uma solução deNaOH a 0,01 N recentemente preparada para pH 7 (Dosimat 665 Metrohm),o HCI secretado foram determinados no efluente em cada caso coletado emum intervalo de 15 minutos.

A secreção gástrica foi estimulada por infusão contínua de 1Mg/kg (= 1,65 ml/h) de pentagastrina i.v. (veia femoral esquerda) durante 30min após o término da operação (isto é após determinação de 2 frações pre-liminares). As substâncias a serem testadas foram administradas intraduo-denalmente em um volume de líquido de 2,5 ml/kg 60 min após o início dainfusão de pentagastrina contínua. A temperatura corporal dos animais foimantida em uma constante de 37,8-38°C por irradiação infravermelha e al-mofadas térmicas (automático, controle contínuo por meio de um sensor detemperatura retal).

Método(s) para Realizar a Invenção

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção em mai-ores detalhes sem restringí-la. Da mesma meneira, outros compostos dafórmula 1 cuja preparação não é descrita explicitamente podem ser prepara-dos de uma maneira análoga ou de uma maneira familiar por si só à pessoaversada na técnica empregando-se técnicas de processo habituais. A abre-viação min significa minuto(s), h significa hora(s) e m.p. significa ponto de fusão.

I. Compostos Finais da fórmula 1

1. 2,3-Dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilato de etila

A uma solução de 0,3 g (0,77 mmol) de 2,3-dimetil-6-oxo-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilatode etila em 3 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado 1,1 ml (6,9 mmol) detrietilsilano e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.A mistura de reação foi neutralizada com carbonato de hidrogênio de sódioaquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo.

Purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato deetila/éter de petróleo/trietilamina 5:4:1) e cristalização de éter de dietila pro-duziram 140 mg (48%) do composto título como um sólido incolor. Ponto defusão 167-168°C.

2._3-Alil-2-metil-1',3,3'.6.7.9-hexaidroespironmidazof4.5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de metila

A uma solução de 1,8 g (4,5 mmol) de 3-alil-2-metil-6-oxo-Q-hexaidroespirotimidazo^.S-hlquinolina-e^^indenol-õ-carboxilatode metila em 21 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados 4,3 ml (27mmol) de trietilsilano e a mistura foi agitada a 40°C. Após 3 dias, uma quan-tidade adicional de 0,5 ml de trietilsilano foi adicionada e a agitação foi conti-nuada durante 1 dia. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi divi-dido entre carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e acetato deetila. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésioanidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografiade coluna (sílica gel, acetato de etila/éter de petróleo/trietilamina 5:5:1) ecristalização de acetato de etila/n-heptano produziram 1,1 g (62%) do com-posto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 142-142,5°C.

3;_3-Alil-2-metil-1'.3.3',6.7.9-hexaidroespirolrimidazof4.5-hlquinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de etila

A uma solução de 3,1 g (7,5 mmol) de 3-alil-2-metil·6-oxo-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilatode etila em 35 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados 7,2 ml (45mmol) de trietilsilano e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 dias. A misturade reação foi evaporada e o resíduo foi dividido entre carbonato de hidrogê-nio de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi se-parada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vá-cuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, acetatode etila/éter de petróleo/trietilamina 6:5:1) e cristalização de acetato de eti-la/n-heptano produziram 1,2 g (40 %) do composto título como um sólidoincolor. Ponto de fusão 150°C.

4 N,2.3-Trimetil-1',3.3'.6,7,9-hexaidroespironmidazor4,5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma solução de 0,4 g (1,1 mmol) de N,2,3-trimetil-6-oxo-1',3,3',6,7,9-hexaidroespirotimidazo[4,5-h]quinolina-N,,3-indeno]-5-carboxamida em 10 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado trietilsilano [5χ 0,7 ml (6,9 mmol)] a 40°C durante um período de 12 dias. A mistura dereação foi neutralizada com 1N de hidróxido de sódio aquoso e extraída comdiclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato demagnésio anidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo porcromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol 6:3:1) e cristali-zação de éter de dietila produziu 160 mg (41%) do composto título como umsólido incolor. Ponto de fusão 237-238°C.

5 Ácido 2,3-dimetil-1'.3,3',6,7l9-hexaidroespirorimidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxílico

A uma solução de 2,56 g (6,8 mmol) de 2,3-dimetil-1,,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilato de etila em140 ml de dioxano foi adicionada uma solução de 1,63 g (68,1 mmol) de hi-dróxido de lítio em 55 ml de água e a mistura foi agitada durante a noite a60°C. A mistura de reação foi resfriada, neutralizada com 6N de ácido hidro-clórico e evaporada até a secura. O produto cru (45% em peso) foi empre-gado sem purificação na próxima etapa.

6. (2.3-Dimetil-1'.3.3',6,7,9-hexaidroespirofimidazor4,5-h1quinolina-8,2'-inden1-5-il)metanol

A uma suspensão de 1,17 g (3,12 mmol) de 2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilatode etila em 15 ml de tetraidrofurano seco foram adicionados em gotas 9,2 ml(9,2 mmol) de hidreto de diisobutilalumínio (1M em tolueno) a 0°C. Após 1hora, uma quantidade adicional de 3 ml (3 mmol) de hidreto de diisobutilalu-mínio foi adicionada e agitação foi continuada durante 1,5 hora. À mistura dereação foram adicionados algumas gotas de metanol e tetraidrato de L-tartrato de sódio de potássio. Após 1 hora, sílica gel foi adicionada à emul-são resultante e a mistura foi evaporada até a secura e colocada em umacoluna com sílica gel. Eluição com diclorometano/metanol 13:1 e cristaliza-ção de acetato de etila/éter de dietila produziram 0,25 g (24%) do compostotítulo como um sólido incolor. Ponto de fusão 272-274°C.

3-Alil-N,2-dimetil-1',3,3'.6.7.9-hexaidroespiro[imidazo[4.5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma solução de 1,8 g (16 mmol) de terc-butóxido de potássioem 50 ml de terc-butanol foi adicionado 0,8 g (2 mmol) de 3-alil-2-metil--hexaidroespirofimidazo^^-hJquinolina-S^^indenoJ-õ-carboxilatode etila e a mistura foi agitada a 55°C durante 5 horas. Após agitação duran-te a noite a 40°C, a mistura foi evaporada, neutralizada com 2N de ácidohidroclórico e evaporada até a secura. Ao resíduo foram adicionados 50 mlde Ν,Ν-dimetilformamida e 2,57 g (8 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU). A 0°C, 5 ml de metila-mina (7,5M em Ν,Ν-dimetilformamida) foram adicionados e a mistura foi agi-tada 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporadaaté a secura e o resíduo foi dividido entre cloreto de amônio aquoso satura-do e diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfatode magnésio anidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo porcromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/éter de petró-leo/trietilamina 5:5:1) e cristalização de acetato de etila/n-heptano produzi-ram 0,24 g (31%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão226-227°C.

3-Alil-N,N,2-dimetil-1',3.3'.6.7,9-hexaidroespironmidazof4.5-h1quinolina-8.2'-indeno1-5-carboxamida

A uma solução de 2,25 g (20 mmol) de terc-butóxido de potássioem 55 ml de terc-butanol foi adicionado 0,97 g (2,5 mmol) de 3-alil-2-metil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxilatode metila e a mistura foi agitada a 55°C. Após 50 minutos, 10 ml de águaforam adicionados, a mistura foi neutralizada com 2N de ácido hidroclórico eevaporada até a secura. Ao resíduo foram adicionados 50 ml de N1N-dimetilformamida e 3,21 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU). A 0°C, 3 ml de dimeti-Iamina liqüefeita foram adicionados e a mistura foi agitada 3 dias em tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduofoi dividido entre cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano. A ca-mada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso econcentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna(sílica gel, acetato de etila/trietilamina 9:1) e cristalização de acetato de eti-la/n-heptano produziram 0,81 g (80 %) do composto título como um sólidoincolor. Ponto de fusão 172-173°C.

N.2-dimetil-1'.3.3',6,7.9-hexaidroespirorimidazo[4.5-h1auinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

Uma mistura de 0,22 g (0,57 mmol) de 3-alil-N,2-dimetil-hexaidroespirotimidazo^.õ-hJquinolina-S-indenoJ-õ-carboxamida, 0,53 g (3,4 mmol) de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico e 0,2 g (0,17mmol) de tetracis(trifenilfosfina) de paládio em 25 ml de diclorometano des-gaseificado foi refluxada durante 3 dias sob argônio. A mistura de reação foidividida entre carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e dicloro-metano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésioanidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografiade coluna (sílica gel, acetato de etila/metanol/trietilamina 9:1:1), subseqüentecromatografia de permuta de íon (Dowex 50WX8, eluente 1N de amônía) ecristalização de acetato de etila/éter de diisopropila produziram 31 mg (16%)do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 240-241 °C.

N.N,2-Trimetil-1',3.3'.6 7,9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

Uma mistura de 0,4 g (1 mmol) de 3-alil-N,N,2-trimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, 0,47 g (3 mmol) de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico e 0,25 g (0,22mmol) de tetracis(trifenilfosfina) de paládio em 50 ml de diclorometano des-gaseificado foi refluxada durante 5 dias sob argônio. A mistura de reação foidividida entre carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e dicloro-metano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésioanidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografiade coluna (sílica gel, acetato de etila/metanol/trietilamina 9:1:1) liberou oproduto cru, que foi também purificado por cromatografia de coluna (sílicagel, diclorometano/metanol 20:1). Cristalização de acetato de etila/n-heptanoproduziu 89 mg (25%) do composto título como um sólido incolor. Ponto defusão 183°C.

11._N,N.213-tetrametil-1',3.3'.6.7.9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8.2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 2,0 g (2,3 mmol, produto cru) de ácido 2,3-dimetil-1,,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,46 g (4,6mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 5,7 ml(11,4 mmol) de dimetilamina (2M em tetraidrofurano) foram adicionados a0°C. Após 30 minutos, a mistura de reação foi evaporada até a secura e oresíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina9:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,72 g (85%) do compostotítulo como um sólido incolor. Ponto de fusão 178-179°C.

12_N-(2-hidroxietil)-N.2,3-trimetil-1'.3.3',6,7.9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-hlquinolina-8.2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 2,0 g (2,3 mmol, produto cru) de ácido 2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,46 g (4,6mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,85 g(11,3 mmol) de 2-(metilamino)etanol foi adicionado a 0°C. Após 2 horas, amistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgâni-ca foi separada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de eti-la/trietilamina 4:1) e cristalizado de acetato de etila para produzir 0,23 g(25%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 194-195°C.

13.1 -K2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespirofimidazo[4.5-h1quinolina-8.2'-indenl-5-il)carbonil1azetidin-3-ol

A uma suspensão de 0,72 g (1,44 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,16 g (3,6mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,32 g(4,38 mmol) de azetidin-3-ol foi adicionado em temperatura ambiente. Após1 hora, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividi-do entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, secadasobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol 6:3:1) e cris-talizado de éter de dietila para produzir 0,39 g (67%) do composto título co-mo um sólido incolor. Ponto de fusão 171 -172°C.

14.2.3-dimetil-N-(2-oxopropil)-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazof4,5-h1quinolina-8,2'-indenol-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,72 g (1,44 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 70 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,16 g (3,6mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 1 ml (7,2mmol) de trietilamina e 0,47 g (4,29 mmol) de hidrocloreto de2-aminopropanona foram adicionados a 0°C. Após agitação durante a noite,a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido entreágua e diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 9:1) e cristalizado deéter de dietila para produzir 0,36 g (62%) do composto título como um sólidoincolor. Ponto de fusão 222-223°C.15._5-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonin-2,3-dimetil-1'.3,3',6,7,9-hexaidroespironmidazof4,5-hlquinolina-8,2'-indeno1

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2)3-dimetil-1\3,3\6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,8 ml (6mmol) de trietilamina e 0,34 g (3,1 mmol) de hidrocloreto de 3-fluoroazetidinaforam adicionados em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura dereação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido entre água e diclo-rometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magné-sio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) e cristalizado de éter de dieti-Ia para produzir 0,66 g (77%) do composto título como um sólido incolor.

Ponto de fusão 259-260°C.

16. N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1 ',3,3', 6,7,9-hexaidroespirofimidazor4.5-h1quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indenoJ-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,46 ml(5,3 mmol) de 2-metoxietilamina foi adicionado a 0°C. Após 4 horas em tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resí-duo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separa-da, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina4:1) e cristalizado de acetato de etila/éter de dietila para produzir 0,7 g (81%)do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 186-187°C.17. N-(2-hidroxietin-2.3-dimetil-1',3.3'.6.7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h1quinolina-8.2'-indenol-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,47 ml(7,9 mmol) de 2-hidroxietilamína foi adicionado a 0°C. Após agitação durantea noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até asecura e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgâ-nica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, tolue-no/dioxano/metanol 6:3:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,46g (39%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 167-168°C

18. 2,3-dimetil-1',3.3',6.7,9-hexaidroespirorimidazor4.5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,37 g (1,06 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico ejm 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 0,85 g (2,7mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 W-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,56 ml(3,9 mmol) de amônia (7N em metanol) foi adicionado em temperatura ambi-ente. Após 3 horas, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resí-duo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separa-da, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina4:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,05 g (14%) do compostotítulo como um sólido incolor. Ponto de fusão 272-273°C.

19. N-[(2S)-2-hidroxipropill-N,2,3-trimetil-1',3.3',6,7,9-hexaidroespirorimidazo[4,5-hlquinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1\3)3\6J)9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,7 g (7,9mmol) de (S)-1-metilamino-propan-2-ol foi adicionado a 0°C. Após 1 hora emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e oresíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) e cristalizado de acetato de etila para produzir 0,05 g (14%) do compos-to título como um sólido incolor. Ponto de fusão 258-259°C.

20._N-[(2S)-2-hidroxipropil1-2.3-dimetil-1'.3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1 ',S.S^ey.g-hexaidroespirofimidazo^.S-hJquinolina-S^^ndeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,6 g (8mmol) de (S)-1-amino-propan-2-ol foi adicionado a 0°C. Após 2 horas emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e oresíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina4:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,56 g (65%) do compostotítulo como um sólido incolor. Ponto de fusão 224-225°C.

21.N-(2-metoxietil)-N.2.3-trimetil-1'.3.3'.6.7.9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(7H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,7 g (7,9mmol) de (2-metoxietil)-metilamina foi adicionado a 0°C. Após 3 horas, amistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido entreágua e diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) e cristalizado deéter de dietila para produzir 0,6 g (67%) do composto título como um sólidoincolor. Ponto de fusão 160-161°C.

22. 2.3-Dimetil-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1'.3,3'.6,7.9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h1auinolina-8,2'-indeno1

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1,,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,62 ml(7,5 mmol) de pirrolidina foi adicionado a O0C. Após 4 horas em temperaturaambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foidividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) ecristalizado de^éter de dietila para produzir 0,73 g (86%) do composto títulocomo um sólido incolor. Ponto de fusão 263-264°C.

23. 5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8,2'-indeno1

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4)5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,5 ml(7,5 mmol) de azetidina foi adicionado a 0°C. Após 3 horas em temperaturaambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foidividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) ecristalizado de éter de dietila para produzir 0,52 g (63%) do composto títulocomo um sólido incolor. Ponto de fusão 222-223°C.

24 N-ciclopropil-2,3-dimetil-1',313',6.7,9-hexaidroespiro[imidazor4.5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) detetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,43 g(7,5 mmol) de ciclopropilamina foi adicionado a 0°C. Após 2 horas em tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resí-duo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separa-da, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina4:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,65 g (79%) do compostotítulo como um sólido incolor. Ponto de fusão 247-248°C.

25. 2,3-Dimetil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1'.3,3'.6,7,9-hexaidroespirofimidazof4.5-h1quinolina-8.2'-indeno1

A uma suspensão de 0,74 g (2,13 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 1,71 g (5,3mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 30 minutos, 0,65 ml(7,5 mmol) de morfolina foi adicionado a 0°C. Após agitação durante a noiteem temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura eo resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi se-parada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de eti-la/trietilamina 4:1) e cristalizado de éter de dietila para produzir 0,72 g (81%)do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 284-285°C.26._N-(3-hidroxipropil)-2.3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida

A uma suspensão de 1,0 g (2,88 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1\3,3\6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados 2,3 g(7,2 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após 1 hora,0,44 ml (5,7 mmol) de 3-amino-propan-1-ol foi adicionado e a agitação foicontinuada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido entre água e diclorometa-no. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio ani-droso e evaporada. O resíduo foi cristalizado de diclorometano/acetato deetila/trietilamina para produzir 0,31 g (27%) do composto título como um só-lido incolor. Ponto de fusão 237-238°C.

27. N-(3-metoxipropil)-2,3-dimetil-1 ',3,3', 6.7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-hlquinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 1,0 g (2,88 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-r,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 5 ml de tetraidrofurano foi adicionado 0,93 g (5,7 mmol) detetrafluoroborato de 0-(1/-/-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TB-TU) de Ν,Ν'-carbonildiimidazol e a mistura foi aquecida até 70°C. Após 2horas, 1,2 ml (11,2 mmol) de 3-metóxi-propilamina foi adicionado a 40°C e aagitação foi continuada durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entreágua e diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica gel, acetato de etila/trietilamina 4:1) e cristalizado deacetato de etila/éter de dietila para produzir 0,42 g (35%) do composto títulocomo um sólido incolor. Ponto de fusão 188-189°C.

28._Metanossulfonato de N,2,3-trimetil-1 ',3,3'.6,7,9-hexaidroespiro-nmidazof4,5-h1quinolina-8.2'-indenol-5-carboxamida

Uma suspensão de 7,0 g (19,4 mmol) de N,2,3-trimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida e 2,05 g (20,8 mmol) de ácido metanossulfônico foi suspensaem 80 ml de metanol e a mistura foi aquecida até 70°C. Após 40 minutos, asolução foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. Após uma hora a0°C, o precipitado foi coletado, lavado com água e seco para produzir 5,7 g(65%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 321 -324°C.

29. Hidrocloreto de N,2,3-trimetil-1',3,3'.6,7,9-hexaidroespirofimidazof4.5-h1quinolina-8,2'-indenol-5-carboxamida

Uma suspensão de 10,0 g (27,8 mmol) de N,2,3-trimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida em 100 ml de metanol foi aquecida até o refluxo. À mistura fo-ram adicionados 3 ml de ácido hidroclórico concentrado e a solução clara foideixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foicoletado, lavado com metanol e secado para produzir 5,7 g (52%) do com-posto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 309-311 °C.

30. Malonato de N,2,3-trimetil-1',3,3'.6,7,9-hexaidroespirorimidazo[4,5-hlquinolina-8,2'-indenol-5-carboxamida

Uma suspensão de 7,0 g (19,4 mmol) de N,2,3-trimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiroíimidazo^.õ-hlquinolina-S^^indenol-S-carboxamida e 2,2 g (20,8 mmol) ácido malônico foram suspensos em 80 mlde metanol e a mistura foi aquecida até 70°C. Após 30 minutos, a solução foideixada resfriar para a temperatura ambiente. Após uma hora a O0C, o pre-cipitado foi coletado, lavado com água e seco para produzir 6,95 g (77%) docomposto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 261-263°C.

31 N-(2-etoxieti0-2,3-dimetil-1 ',3.3',6.7,9-hexaidroespiro[imidazo[4.5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

A uma suspensão de 1,0 g (2,9 mmol, produto cru) de ácido 2,3-dimetil-1,,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxílico em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados 2,3 g (7,2mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e a mistura foi aquecida até 40°C. Após uma hora, 0,5 g (5,2mmol) de 2-etoxietilamina foi adicionado em temperatura ambiente. Apósagitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foievaporada até a secura e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano.A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio anidro-so e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílicagel, diclorometano/metanol 13:1) e cristalizado de acetato de etila para pro-duzir 0,17 g (14%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fu-são 180-181 °C.

32._N-etil-2.3-dimetil-1'.3,3',6.7,9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8,2'-indenol-5-carboxamida

A uma suspensão de 0,5 g (1,44 mmol, produto cru) de ácido2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico em 5 ml de tetraidrofurano foi adicionado 0,47 g (2,9 mmol) deΝ,Ν'-carbonildiimidazol e a mistura foi aquecida até 70°C. Após 4 horas, 2,9ml (5,8 mmol) de etilamina (2M em tetraidrofurano) foram adicionados emtemperatura ambiente. Após 2 dias de agitação em temperatura ambiente, amistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgâni-ca foi separada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada. Oresíduo foi cristalizado de acetato de etila/aceton /n-heptano para produzir0,23 g (43%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 223-224°C.

33. Maleato_de_N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1',3.3'.6,7,9-hexaidroespirofimidazof4,5-h1quinolina-8.2'-indeno1-5-carboxamida

Uma suspensão de 0,5 g (1,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida e 0,16 g (1,38 mmol) de ácido maléico foi suspensa em 5 ml demetanol e 2 ml de 1,2-dicloroetano e a mistura foi aquecida até 80°C. Apósconcluir a solução, a mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambien-te. O precipitado foi coletado, lavado com acetona e seco para produzir 0,44g (68%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 191-192°C.

34._Malonato de N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1'.3,3'.6,7.9-hexaidroespirorimidazor4.5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

Uma suspensão de 0,5 g (1,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida e 0,14 g (1,35 mmol) de ácido malônico foi suspensa em 5 mlde metanol e a mistura foi aquecida até 40°C. Após concluir a solução, amistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitado foicoletado, lavado com acetona e secado para produzir 0,41 g (65%) do com-posto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 176-177°C.

35. Hidrocloreto de N-(2-metoxietil)-2.3-dimetil-1'.3,3'l6,7,9-hexaidroespirofimidazo[4,5-h1quinolina-8,2'-indenol-5-carboxamida

Uma solução de 0,5 g (1,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxamida e 0,11 ml (1,36 mmol) de ácido hidroclórico concentrado em 5ml de metanol foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O pre-cipitado foi coletado, lavado com acetona e secado para produzir 0,16 g(29%) do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 294-295°C.

36. Oxalato_de_N-ciclopropil-2.3-dimetil-1'.3.3',6,7.9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-hlquinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

Uma solução de 0,1 g (0,26 mmol) de N-ciclopropil-2,3-dimetil-hexaidroespirolimÍdazo^^-hlquinolina-S^^indeno]^-carboxamida e 23 mg (0,26 mmol) de ácido oxálico em 2 ml de aceto-na/metanol foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipi-tado foi coletado, lavado com acetona e secado para produzir 0,08 g (65%)do composto título como um sólido incolor. Ponto de fusão 242-243°C.

37._Metanossulfonato de N-ciclopropil-2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespironmidazof4,5-hlquinolina-8.2'-indeno1-5-carboxamida

A uma solução de 0,3 g (0,78 mmol) de N-ciclopropil-2,3-dimetil-hexaidroespirofimidazo^.õ-hlquinolina-e^^indeno]^-carboxamida em 1 ml de metanol foram adicionados 82 mg (0,85 mmol) deácido metanossulfônico e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 15 minutos. O precipitado foi coletado, lavado com acetona e seca-do para produzir 0,06 g (16%) do composto título como um sólido incolor.

Ponto de fusão 308-309°C.II Compostos de Partida

A. Ácido 3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1-carboxílico

50,0 g (0,32 mol) de ácido 3,5-diidroxibenzóico e 10,0 g de Ní-quel Raney foram suspensos em 175 ml de 4N de hidróxido de sódio aquosoe hidrogeneizados durante 5 dias (60°C, 100-150 bar de hidrogênio). A mis-tura foi filtrada através de Celita e o filtrado foi acidificado com ácido hidro-clórico concentrado a O0C. O precipitado resultante foi coletado, lavado comágua gelada e secado para fornecer 25,2 g (50 %) do composto título.

B. 3-Hidróxi-5-oxo-4-ffenildiazenil1cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila

A uma solução de 8,64 g (0,216 mol) de hidreto de sódio (60 %)em 320 ml de metanol foram adicionados 16,8 g (0,108 mol) de ácido 3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1-carboxílico a 0°C. A mistura foi agitada durante3 minutos e resfriada para -10°C. A esta solução foi adicionada em gotasuma solução de cloreto de benzenodiazônio em água [preparada por diazoti-zação de 14,0 g (0,108 mol) de hidrocloreto de anilina com 7,5 g (0,108 mol)de nitrito de sódio e 18 ml de ácido hidroclórico concentrado] a 0°C. Apósagitação de 15 minutos, o precipitado foi coletado, lavado com água e sus-penso em 430 ml de tolueno e 75 ml de metanol. 1,8 g de monoidrato deácido p-toluenossulfônico foi adicionado e a mistura foi refluxada com umaarmadilha Dean-Stark para remover água. Após 22 horas, a mistura foi res-friada, lavada com 200 ml de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso satu-rado e 150 ml de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia decoluna (óxido de alumínio, acetato de etila) e cristalização de acetato de eti-la/n-heptano produziu 21,5 g (78%) do composto título como um sólido ama-relo. Ponto de fusão 117-118°C.

C. 3-Hidróxi-5-oxo-4-f4-bromo-fenildiazenil1cicloex-3-eno-1 -carboxilato deetila

A uma solução de 11,25 g (0,49 mol) de sódio em 200 ml de etanol fo-ram adicionados em gotas 100 ml (0,47 mol) de éster de dietila de ácido 2-(2-oxo-propil)-sucínico e a mistura de reação foi refluxada durante 2 horas. Amistura foi resfriada e evaporada para fornecer um óleo que foi dissolvidoem 100 ml de etanol e 800 ml de água. A esta solução foi adicionada emgotas uma suspensão de cloreto de 4-bromobenzenodiazônio em água [pre-parada por diazotização de 40 g (0,23 mol) de 4-bromoanilina com 18,9 g(0,27 mol) de nitrito de sódio e ácido hidroclórico] a 0°C. Após agitação de20 minutos, o precipitado foi coletado, lavado com água e secado em vácuoa 60°C para fornecer 71,8 g (84%) do composto título. Ponto de fusão 169-171 °C.

D. 4-Acetamido-3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1-carboxilato de metila

A uma solução de 20,0 g (73 mmol) de 3-hidróxi-5-oxo-4-[fenildiazenil]cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila em 42 ml de anidrido acé-tico e 290 ml de ácido acético glacial foram adicionados 28,8 g (0,44 mol) depó de zinco em porções em temperatura ambiente. Após 40 minutos, a mis-tura de reação foi filtrada através de Celita e a massa filtrante foi lavada comdioxano. O filtrado foi concentrado em vácuo e coevaporado duas vezes comtolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna empregando-seprimeiro acetato de etila/trietilamina 9:1, em seguida acetato de etila/ácidoacético 100:1 e acetato de etila como eluente. Cristalização do resíduo deacetato de etila/n-heptano produziu 14,1 g (85%) do composto título comoum sólido incolor. Ponto de fusão 131-132°C.

E. 4-Acetamido-3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1 -carboxilato de etila

73,0 g (198 mmol) de 3-hidróxi-5-oxo-4-[4-bromo-fenildiazenil]cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila foram suspensos em umamistura de 113 ml de anidrido acético e 730 ml de ácido acético glacial. 78 g(1,193 mol) de pó de zinco foram adicionados em porções em temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, diluída com dio-xano, filtrada através de uma almofada de sílica gel, e concentrada. O resí-duo foi tratado com diclorometano, o precipitado (4-bromoacetanilida) foi fil-trado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (sílica gel, tolueno/dioxano 7:3) e cristalizado de éter de diisopropi-Ia para produzir 40,0 g (84%) do composto título como cristais brancos. Pon-to de fusão 111,5-113,5°C.

F._1 -Alil-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de metila

Uma mistura de 0,91 g (4 mmol) de 4-acetamido-3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1 -carboxilato de metila e 0,32 ml (4,2 mmol) de alilaminaem 4 ml de tolueno e 0,4 ml de ácido acético glacial foi aquecida até 150°Cdurante 40 minutos empregando-se irradiação de microondas. As amostrasde 12 tais ciclos foram combinadas e evaporadas até a secura. Purificaçãodo resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol6:1:1) produziu 8,4 g (60 %) do composto título como um óleo amarelo. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 2,39 (s, 3 H, CH3), 2,79 (t, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 3,21-3,35 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H, OCH3), 4,47 (m, 2 H), 4,90 (d, 1 H), 5,27 (d, 1 H),5,80 - 5,99 (m, 1 H).

G. 1-Alil-2-metil-4-oxo-4.5.6.7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxilato deetila

Uma mistura de 0,97 g (4 mmol) de 4-acetamido-3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1-carboxilato de etila e 0,32 ml (4,2 mmol) de alilamina em4 ml de tolueno e 0,4 ml de ácido acético glacial foi aquecida até 150°C du-rante 40 minutos empregando irradiação de microondas. As amostras de 20tais ciclos foram combinadas e evaporadas até a secura. Purificação do re-síduo por cromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol 6:1:1)e cristalização, de acetato de etila/n-heptano produziu 11,1 g (57%) do com-posto título como um sólido. Ponto de fusão 95-97°C.

H. 1,2-Dimetil-4-oxo-4.5.6,7-tetraidro-1 H-benzimidazol-6-carboxilato deetila

A uma solução de 30,0 g (124 mmol) de 4-acetamido-3-hidróxi-5-oxocicloex-3-eno-1-carboxilato de etila em 250 ml de tolueno foram adicio-nados 75 ml (150 mmol) de metilamina (2M em tetraidrofurano) e 30 ml deácido acético glacial. A mistura de reação foi transferida para uma autoclavee aquecida durante 2 horas a 180°C. Após resfriamento, o solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclo-rometano/metanol 9:1). Cristalização de éter de diisopropila produziu 25,0 g(85%) do composto título como cristais brancos. Ponto de fusão 147,5-150,00C.I. Ν.1 -Trimetil^-oxo^.S.ej-tetraidro-l H-benzimidazol-6-carboxamida

23,0 g (97,4 mmol) de 1,2-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxilato de etila foram dissolvidos em 160 ml de metila-mina (40% em água), transformados para um autoclave, e aquecidos até150°C durante 3,5 horas. Após resfriamento, os voláteis foram removidospara deixar um óleo escuro. Purificação por cromatografia de coluna (sílicagel, tolueno/dioxano/metanol 3:1:1) e cristalização de éter de diisopropilaproduziu 15,5 g (73%) do composto título como cristais brancos. Ponto defusão 194-196°C.

J._3-Alil-2-metil-6-oxo-1',3,3',4,5.6,7.9-octaidroespiroíimidazof4.5-hlquinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de metila

Uma mistura de 4,4 g (20 mmol) de (2-amino-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)acetato de etila [liberado de seu sal de hidrocloreto, hidrocloreto de(2-amino-2,3-diidro-1 /-/-inden-2-il)acetato de etila, exemplo U, por tratamentocom trietilamina], 4,0 g (16 mmol) de 1-alil-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metila e 50 mg de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico em xileno foi aquecida sob refluxo com uma armadilhaDean-Stark durante 3 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/éter de petróleo 9:1)para produzir 2,41 g (92% de pureza) do composto título como um sólido.1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 2,32 (s, 3 H, CH3), 2,64-2,90 (m, 3 H), 3,18-3,32(m, 4 H), 3,65 (s, 3 H, OCH3), 4,27 (dd, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,92 (d, 1 H),5,25 (d, 1 H), 5,78 - 5,96 (m, 1 H), 6,00 (bs, 1 Η, NH), 7,10 - 7,25 (m, 4 H).

K._ 3-Alil-2-metil-6-oxo-1',3,3'.4,5,6,7.9-octaidroespironmidazof4,5-hlquinolina-8.2'-indeno1-5-carboxilato de etila

Uma mistura de 11,1 g (50,6 mmol) de (2-amino-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)acetato de etila [liberado de seu sal de hidrocloreto, hidrocloreto de(2-amino-2,3-diidro-1 /-/-inden-2-il)acetato de etila, exemplo U, por tratamentocom trietilamina], 11,1 g (42,3 mmol) de 1-alil-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de etila e 150 mg de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico em xileno foi aquecida sob refluxo com uma armadilha deDean-Stark. Após 3 dias, uma quantidade adicional de 5,95 g (27 mmol) de(2-amino-2,3-diidro-1 /-/-inden-2-il)acetato de etila foi adicionada e o aqueci-mento foi continuado durante 1dia. O solvente foi removido e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol6:3,5:0,5). Cristalização de acetato de etila/n-heptano produziu 3,73 g (21%)do composto título como um sólido. Ponto de fusão 164-165°C.

L. 2,3-Dimetil-6-oxo-1 '.3,3',4,5.6,7,9-octaidroespirofimidazor4.5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de etila

Uma mistura de 4,48 g (23,4 mmol) de (2-amino-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)acetato de etila [liberado de seu sal de hidrocloreto, hidrocloreto de(2-amino-2,3-diidro-1H-inden-2-il)acetato de etila, exemplo U, por tratamentocom trietilamina], 5,5 g (23,4 mmol) de 1,2-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxilato de etila e uma quantidade catalítica de monoidra-to de ácido p-toluenossulfônico em xileno foi aquecida sob refluxo durante 3dias. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (sílica gel, diclorometano/metanol 99:1) para produzir 1,97 g (21%) docomposto título como um óleo. 1H-NMR (CDCI3): 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3 H),2,30 (s, 3 H), 2,58 - 2,64 (m, 1 H), 2,78 - 2,85 (m, 2 H), 3,13 (s, 2 H), 3,19 (s,2 H), 3,26 - 3,32 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,22 (m, 1H), 6,00 (s, 1 Η, NH), 7,11 - 7,17 (m, 4 H).

M. N.2,3-Trimetil-6-oxo-1',3,3',4.5,6,7,9-octaidroespirofimidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxamida

Uma mistura de 3,6 g (16,4 mmol) de (2-amino-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)acetato de etila, [liberado de seu sal de hidrocloreto, hidrocloretode (2-amino-2,3-diidro-1H-inden-2-il)acetato de etila, exemplo U, por trata-mento com trietilamina], 4,3 g (18,2 mmol) de N,1,2-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazo!-6-carboxamida e uma quantidade catalítica demonoidrato de ácido p-toluenossulfônico em xileno foi aquecida sob refluxodurante 6 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol 99:1). Cristalização deéter de dietila produziu 1,3 g (55%) do composto título. Ponto de fusão 93-94°C.

N. 3-Alil-2-metil-6-oxo-1'.3,3',6.7,9-hexaidroesDirofimidazor4.5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de metila

A uma suspensão de 1,98 g (4,9 mmol) de 3-alil-2-metil-6-oxo-octaidroespirofimidazo^.õ-hJquinolina-S^^indenoJ-õ-carboxilato de metila em 75 ml de acetato de etila foi adicionado 1,14 g (5,0mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona. Após 30 minutos, carbonatode hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraí-da com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre sul-fato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo porcromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol 6:3,5:0,5) e cris-talização de acetato de etila/n-heptano produziram 1,53 g (78%) do compos-to título como um sólido incolor. Ponto de fusão 216-217°C.

O._3-Alil-2-metil-6-oxo-1'.3,3',6,7.9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de etila

A uma suspensão de 3,65 g (8,7 mmol) de 3-alil-2-metil-6-oxo-octaidroespirotimidazo^^-hJquinolina-S^^indenoJ-S-carboxilato de etila em 120 ml de acetato de etila foram adicionados 2,1 g(9,3 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona. Após 1 hora, 250 ml decarbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foram adicionados e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada,secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. Purificaçãodo resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/dioxano/metanol8:1,5:0,5) e cristalização de acetato de etila/n-heptano produziram 3,2 g(89%) do composto título como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão183-183,5PC.

Pi_2,3-Dimetil-6-oxo-1 '.3,3',6.7,9-hexaidroespironmidazof4.5-h1quinolina-8,2'-indeno1-5-carboxilato de etila

A uma solução de 1,5 g (3,8 mmol) de 2,3-dimetil-6-oxo-octaidroespirofimidazoK.S-hJquinolina-e^Mndenoj-õ-cárboxilato de etila em 50 ml de tetraidrofurano e 5 ml de diclorometano foiadicionado 0,86 g (3,8 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona a 0°C.Após 4 horas, 50 ml de 1N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionadose a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada,secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. Cristaliza-ção de éter de dietila produziu 0,95 g (63%) do composto título. Ponto defusão 205-206°C.

Q._N.2,S-Trimetil-S-Oxo-Il1StSl1Sj1Q-Iiexaidroespironmidazo^,5-hlquinolina-S^-indenol-S-carboxamida

A uma solução de 1,3 g (3,4 mmol) de N,2,3-trimetil-6-oxo-1',3,3',4,5,6,7,9-octaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida em 50 ml de tetraidrofurano foi adicionado 0,77 g (3,4 mmol) de2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona a 0°C. Após 4 horas, 50 ml de 1N dehidróxido de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foi extraída comdiclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato desódio anidroso e concentrada em vácuo. Cristalização de éter de dietila pro-duziu 0,68 g (53%) do composto título. Ponto de fusão 261-2610C.

R._(2-hidróxi-2,3-diidro-1/-/-inden-2-il)acetato de etila

Uma solução de diisopropilamida de lítio em hepta-no/tetraidrofurano (305 ml, 0,55 mol) foi resfriada para -75°C e 55 ml (0,56mol) de acetato de etila foram adicionados em gotas ao mesmo tempo que atemperatura foi mantida abaixo de -75°C. Após a adição ser concluída, amistura foi agitada a -75°C durante 30 minutos. Uma solução de 36,5 g (0,27mol) de 2-indanona em 90 ml de tetraidrofurano foi adicionada em gotas aomesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de -75°C. A mistura foiagitada durante 60 minutos ao mesmo tempo que a temperatura foi deixadaaumentar para -12°C. A mistura foi saciada com 200 ml de tetraidrofura-no/água (1:1) e 500 ml de solução de cloreto de amônio aquoso saturadoforam adicionados. A mistura foi acidificada com 5N de ácido hidroclórico e amistura foi extraída com éter de metila de terc-butila (2 χ 500 ml). A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentradaem vácuo. Ό resíduo foi purificado por destilação a 123-130°C e 0,5 mm deHg, fornecendo 31,2 g (52%) do composto título. 1H-NMR (CDCI3): 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 2,76 (s, 2 H), 3,02 (d, J = 16,1 Hz, 2 H), 3,15 (d, J = 16,1 Hz,2 H), 3,71 (s, 1 Η, OH), 4,21 (q, J = 7,1 Hz1 2 H), 7,18 (m, 4 H).S._í2-(Acetilamino)-2l3-diidro-1 H-inden-2-ill-acetato de etilaUma solução de 75 g (0,34 mol) de (2-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-2-il)acetato de etila em 1,5 L de acetonitrilo foi resfriada para 5°C. 67ml de ácido clorossulfônico foram adicionados em gotas ao mesmo tempoque a temperatura foi deixada aumentar para 14°C. A mistura de reação foiem seguida agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A mistura foidespejada em água (10 L) e extraída com acetato de etila. A camada orgâni-ca foi concentrada em vácuo fornecendo 47,7 g (54%) do composto título.

Ponto de fusão 72-73°C.

T. Hidrocloreto de ácido (2-amino-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)acético

Uma solução de 23,5 g (90 mmol) de [2-(acetilamino)-2,3-diidro-1H-inden-2-il]-acetato de etila em 200 ml de ácido hidroclórico a 5N foi reflu-xada durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foimisturado com acetato de etila. O sólido obtido foi coletado por filtração for-necendo 12,4 g (61%) do composto título, m.p. 176-178°C.

U. Hidrocloreto de (2-amino-2,3-diidro-1H-inden-2-il)acetato de etila

Uma solução de 12,4 g (55 mmol) de hidrocloreto de ácido (2-amino-2,3-diidro-1H-inden-2-il)acético em 250 ml de etanol foi resfriada para0-5°C e 7,5 ml de tionilcloreto foram adicionados em gotas durante 20 min. Amistura foi refluxada durante 3 horas e concentrada em vácuo fornecendo 17g (quant.) do composto título.

Ponto de fusão 188-190°C.

Aplicabilidade industrial

Os compostos da fórmula 1 e seus sais farmaceuticamente acei-táveis (= compostos ativos de acordo com a invenção) têm propriedadesfarmacológicas valiosas que os torna comercialmente utilizáveis. Em particu-lar, eles exibem inibição acentuada de secreção de ácido gástrico e umaação protetora ou curativa gástrica e intestinal excelente em animais de san-gue quente, em particular humanos. Neste contexto, os compostos ativos deacordo com a invenção são distingüidos por uma alta seletividade de ação,um rápido início de ação, uma duração vantajosa de ação, controle eficienteda duração de ação pela dosagem, uma eficácia anti-secretória particular-mente boa, a ausência de efeitos colaterais significantes e uma grande faixaterapêutica.

"Proteção ou cura gástrica e intestinal" neste contexto é entendi-da incluir, de acordo com o conhecimento geral, a prevenção, o tratamento ea manutenção do tratamento de doenças gastrointestinais, em particular dedoenças inflamatórias gastrointestinais e lesões (tais como, por exemplo,esofagite de refluxo, gastrite, dispepsia funcional relacionada ao fármaco ouhiperacídica, e doença de úlcera péptica [incluindo sangramento de úlcerapéptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal]), que pode ser causada, por e-xemplo, por microorganismos (por exemplo Helicobaeter pilori), toxinas bac-terianas, fármacos (por exemplo certos antiinflamatórios e antireumáticos,tais como NSAIDs e inibidores de COX), produtos químicos (por exemploetanol), ácido gástrico ou situações de estresse.

O termo "doenças gastrointestinais" é entendido incluir, de acor-do com o conhecimento geral,

A) doença de refluxo gastroesofageano (GERD), os sintomas da qual inclu-em, porém não são limitados a, azia e/ou regurgitação ácida e/ou regurgita-ção não ácida.

B) outras manifestações extra-esofageanas de GERD que incluem, porémnão são limitadas a, asma relacionada ao ácido, bronquite, Iaringite e distúr-bios do sono. i

C) outras doenças que podem ser relacionadas com refluxo não diagnosti-cado e/ou aspiração incluem, porém não são limitadas a, distúrbios das viasaéreas tais como asma, bronquite, COPD (doença pulmonar obstrutiva crô-nica).

D) infecção por Helicobacter pilori cuja erradicação está desempenhando umpapel chave no tratamento de doenças gastrointestinais.

E) Além disso, "doenças gastrointestinais" compreendem outras condiçõesgastrointestinais que podem ser relacionadas a secreção de ácido, tais comosíndrome de Zollinger-Ellison, sangramento gastrointestinal superior agudo,náusea, vômito devido à quimioterapia ou condições pós-operatórias, ulce-ração por estresse, IBD (doença do intestino inflamatória) e particularmenteIBS (síndrome do intestino irritável).Em suas propriedades excelentes, os compostos ativos de acor-do com a invenção surpreendentemente mostram ser claramente superioresaos compostos conhecidos da técnica anterior em vários modelos em que aspropriedades antiulcerogênica e antisecretória são determinadas. Em razãodestas propriedades, os compostos ativos de acordo com a invenção sãoimportantemente adequados para uso em medicina humana e veterinária,onde eles são usados, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia dedistúrbios do estômago e/ou intestino e/ou trato digestivo superior, particu-larmente das doenças anteriormente mencionadas.

Um outro objetivo da invenção são portanto os compostos ativosde acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia das doen-ças anteriormente mencionadas.

A invenção também inclui o uso dos compostos ativos de acordocom a invenção para a produção de medicamentos que são empregadospara o tratamento e/ou profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.

A invenção além disso inclui o uso dos compostos ativos de a-cordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia das doenças anteri-ormente mencionadas.

Um outro objetivo da invenção são medicamentos que compre-endem um ou mais compostos ativos de acordo com a invenção.

Como medicamentos, os compostos ativos de acordo com a in-venção são empregados como tais, ou preferivelmente em combinação comexcipientes farmacêuticos adequados na forma de comprimidos, comprimi-dos revestidos (por exemplo comprimidos revestidos por película), compri-midos de sistema particulado de múltiplas unidades, cápsulas, supositórios,grânulos, pós (por exemplo compostos liofilizados), péletes, emplastros (porexemplo como TTS [sistema terapêutico transdérmico]), emulsões, suspen-sões ou soluções. O conteúdo do composto ativo está vantajosamente entre0,1 e 95% em peso (percentual em peso na forma de dosagem final), prefe-rivelmente entre 1 e 60 % em peso. Por meio da seleção apropriada dos ex-cipientes, é possível obter uma forma de administração farmacêutica adap-tada ao composto ativo e/ou ao início desejado e/ou duração de ação (porexemplo uma forma de liberação sustentada ou uma forma de liberação re-tardada).

Os compostos ativos de acordo com a invenção podem ser ad-ministrados oralmente, parenteralmente (por exemplo intravenosamente),retalmente ou percutaneamente. Administração oral ou intravenosa é preferida.

Os excipientes ou combinações de excipientes que são adequa-dos para as formulações farmacêuticas desejadas são conhecidos pela pes-soa versada na técnica com base em seu conhecimento de especialista esão compostos de um ou mais ingredientes acessórios. Além dos solventes,antioxidantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de complexação (por e-xemplo ciclodextrinas), os seguintes excipientes podem ser mencionadoscomo exemplos: Para administração oral, agentes de gelificação, antiespu-mantes, plastificantes, agentes adsorventes, agentes umectantes, coloran-tes, aromatizantes, umidificantes e/ou excipientes de tabletagem (por exem-plo portadores, cargas, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes,agentes de revestimento); para administração intravenosa, dispersantes,emulsificantes, preservativos, solubilizantes, substâncias tampão e/ou subs-tâncias de ajuste isotônicas. Para administração percutânea, a pessoa ver-sada na técnica pode escolher como excipientes, por exemplo: solventes,agentes de gelificação, polímeros, promotores de permeação, adesivos,substâncias matriz e/ou agentes umectantes.

Em geral, provou-se vantajoso em medicina humana administraros composto(s) ativos no caso de administração oral em uma dose diária(fornecida continuamente ou de uma vez) de aproximadamente 0,01 a apro-ximadamente 20, preferivelmente 0,02 a 5, em particular 0,02 a 1,5, mg/kgde peso corporal, se apropriado na forma de diversas, preferivelmente 1 a 2,doses individuais para obter o resultado desejado. No caso de um tratamen-to parenteral, similar ou (em particular no caso da administração intravenosados compostos ativos), geralmente, doses inferiores podem ser usadas. A-lém disso, a freqüência de administração pode ser adaptada a dosagem in-termitente, semanalmente, mensalmente, ainda mais infreqüente (por exem-pio implante). O estabelecimento da dose ideal e modo de administração doscompostos ativos necessário em cada caso pode facilmente ser realizadopor qualquer pessoa versada na técnica com base em seu conhecimento deespecialista.

Os medicamentos podem convenientemente ser apresentadosem forma de dosagem única e podem ser preparados por qualquer dos mé-todos bem conhecidos na técnica de ciência farmacêutica. Todos os méto-dos incluem a etapa de trazer os compostos ativos de acordo com a inven-ção em associação com os excipientes ou uma combinação de excipientes.

Em geral as formulações são preparadas trazendo-se uniformemente e inti-mamente em associação os compostos ativos de acordo com a invençãocom excipientes líquidos ou excipientes sólidos finamente divididos ou am-bos e em seguida, se necessário, formulando-se o produto no medicamentodesejado.

Os compostos ativos de acordo com a invenção ou sua prepara-ções farmacêuticas podem também ser usados em combinação com um oumais constituintes farmacologicamente ativos de outros grupos de fármacos[parceiro(s) de combinação]. "Combinação" é entendida ser o suprimento deambos os composto(s) ativos de acordo com a invenção e os parceiro(s) decombinação para uso separado, seqüencial, simultâneo ou cronologicamen-te alternado. Uma combinação é usualmente designada com o objetivo deaumentar a ação principal em um sentido aditivo ou super-aditivo e/ou deeliminar ou diminuir os efeitos colaterais dos parceiro(s) de combinação, oucom o objetivo de obter um início mais rápido de ação e um alívio de sintomarápido. Por escolha da formulação farmacêutica apropriada dos fármacoscontidos na combinação, o perfil de liberação do fármaco dos componentespode ser exatamente adaptado ao efeito desejado, por exemplo a liberaçãode um composto e seu início de ação é cronologicamente prévio à liberaçãodo outro composto.

Uma combinação pode ser, por exemplo, uma composição con-tendo todos os compostos ativos (por exemplo, uma combinação fixa) ou umkit-de-partes compreendendo preparações separadas de todos os compos-tos ativos.

Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação emque um primeiro ingrediente ativo e um segundo ingrediente ativo estão pre-sentes juntos em uma dosagem única ou em uma entitdade única. Um e-xemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que oreferido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo es-tão presentes em mistura de administração simultânea, tal como em umaformulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composiçãofarmacêutica em que o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segun-do ingrediente ativo estão presentes em uma unidade sem ser em mistura.

Um "/c/f-de-partes" é definido como uma combinação em que oreferido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo es-tão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit-de-partes" é uma combinação em que o referido primeiro ingrediente ativo e oreferido segundo ingrediente ativo estão presentes separadamente. Oscomponentes do /c/f-de-partes podem ser administrados separadamente,seqüencialmente, simultaneamente ou cronologicamente alternados.

"Outros grupos de fármacos" são entendidos incluir, por exem-plo: tranqüilizantes (por exemplo, do grupo dos benzodiazepínicos, tipo dia-zepam), espasmolíticos (por exemplo, brometo de butilescopolamínio [Bus-copan®]), anticolinérgicos (por exemplo, sulfato de atropina, pirenzepina,tolterodina), agentes de normalização ou redução da percepção de dor (porexemplo, paracetamol, tetracaína ou procaína ou especialmente oxetacaí-na), e, se apropriado, também enzimas, vitaminas, elementos de traço ouaminoácidos.

A ser enfatizada neste contexto é em particular a combinaçãodos compostos ativos de acordo com a invenção com produtos farmacêuti-cos que tamponam ou neutralizam o ácido gástrico (tais como, por exemplo,magaldrat, hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio, hidróxido demagnésio ou outros anti-ácidos), ou especialmente com produtos farmacêu-ticos que inibem ou reduzem a secreção de ácido, tais como, por exemplo:(I) bloqueadores de histamina-H2 [por exemplo cimetidina, ranitidina], ou(II) inibidores da bomba de próton [por exemplo omeprazol, esomeprazol,pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol, leminoprazol,todos incluindo seus sais e enantiômeros] ou

(III) outros bloqueadores de ácido competitivos de potássio [por exemplosoraprazan e seus estereoisômeros, linaprazan, revaprazan, todos incluindoseus sais]), ou

(IV) anti-colinérgicos periféricos assim chamados (por exemplo pirenzepina),com antagonistas de gastrina tais como antagonistas de CCK2 (antagonistasde receptor de colestocistocinina 2).

Uma combinação importante a ser mencionada é a combinaçãocom substâncias antibacteriamente ativas, e especialmente substâncias comum efeito bactericida, ou combinações destas. Estes parceiro(s) de combi-nação são especialmente úteis para o controle de infecção por Helicobacterpilori cuja erradicação desempenha um papel chave no tratamento de doen-ças gastrointestinais. Como parceiro(s) de combinação antibacteriamenteativos adequados podem ser mencionados, por exemplo:

(A) cefalosporinas, tais como, por exemplo, cifuroximaxetil

(B) penicilinas, tais como, por exemplo, amoxicilina, ampicilina

(C) tetraciclinas, tais como, por exemplo, tetracilina propriamente dita, doxi-ciclina

(D) inibidores de β-lactamase, tais como, por exemplo, ácido clavulânico

(E) antibióticos macrolídeos, tais como, por exemplo, eritromicina, claritromi-cina, azitromicina

(F) rifamicinas, tais como, por exemplo, rifamicina propriamente dita

(G) antibióticos glicosídeos, tais como, por exemplo, gentamicina, estrepto-micina

(H) inibidores de girase, tais como, por exemplo, ciprofloxaxino, gatifloxaci-no, moxifloxacino

(I) oxazolidinas, tais como, por exemplo, Iinezolid

(J) nitrofuranos ou nitroimidazóis, tais como, por exemplo, metronidazol, tini-dazol, nitrofurantoína

(K) sais de bismuto, tais como, por exemplo, subcitrat de bismuto(L) outras substâncias antibacteriamente ativas

e combinaçãos de substâncias selecionadas de (A) a (L)1 por exemplo, clari-tromicina + metronidazol. Preferido é o uso de dois parceiros de combina-ção. Preferido é o uso de dois parceiros de combinação selecionados deamoxicilina, claritromicina e metronidazol. Um exemplo preferido é o uso deamoxicilina e claritromicina.

Em vista de sua excelente atividade com respeito a proteção oucura gástrica e intestinal, os compostos ativos de acordo com a invençãosão especialmente adaptados para uma combinação livre ou fixa com fár-maços, que são conhecidos causar "dispepsia induzida por fármaco" ou sãoconhecidos ter um certa potência ulcerogênica, tal como, por exemplo, ácidoacetilsalicílico, certos antiinflamatórios e antireumáticos, tais como NSAIDs(fármacos antiinflamatórios não esteroidais, por exemplo etofenamato, diclo-fenaco, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, meloxicam), este-róides orais, bisfosfonatos (por exemplo alendronato), ou ainda NSAIDs deliberação de NO, inibidores de COX-2 (por exemplo celecoxib, lumiracoxib).

Além disso, os compostos ativos de acordo com a invenção sãoadaptados para uma combinação livre ou fixa com fármacos de regulação oumodificação da motilidade (por exemplo gastroprocinéticos tipo mosaprida,tegaserod, itoprida, metoclopramida), e especialmente com produtos farma-cêuticos que reduzem ou normalizam a incidência de relaxamento de esfínc-ter esofageano inferior transitório (TLESR), tais como, por exemplo, agonis-tas de GABA-B (por exemplo baclofen, ácido (2R)-3-amino-2-fluoropropilfosfínico) ou agonistas de GABA-B alostéricos (por exemplo 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidróxi-p,p-dimetilbenzenopropanol), inibidores de re-captação de GABA-B (por exemplo tiagabina), antagonistas tipo 5 de recep-tor glutamato metabotrópico (mGluR5) (por exemplo hidrocloreto de 2-metil-6-(feniletinil)piridina), agonistas de CB2 (receptor canabinóide) (por exemplomesilato de [(3R)-2,3-diidro-5-metil-3-(4-morfolinil-metil)pirrolo[1,2,3,de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1-naftalenil-metanona). Produtos farmacêuticos usados parao tratamento de IBS ou IBD são também parceiro(s) de combinação ade-quados, tais como, por exemplo: agonistas de receptor 5-HT4 tipo mosapri-da, tegaserod; antagonistas de receptor 5-HT3 tipo alosetron, cilansetron;antagonistas de NK2 tipo saredutant, nepadutant; agonistas de κ-opiato tipofedotozina.

Parceiro(s) de combinação adequados também compreendemterapêutica de vias aéreas, por exemplo, para o tratamento de asma relacio-nada a ácido e bronquite. Em alguns cases, o uso de um auxiliar hipnótico(tal como, por exemplo, Zolpidem [Bikalm®]) como parceiro(s) de combina-ção pode ser racional, por exemplo, para o tratamento de distúrbios do sonoinduzidos por GERD.

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula<formula>formula see original document page 58</formula>em queR1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi- 1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, fluoro-1-4C-alquila ou hidróxi-1 -4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila ou fluoro-1-4C-alquila,R3 é hidrogênio, halogênio, fluoro-1-4C-alquila, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila,2-4C-alquinila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, fluoro-1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila ou 1 -4C-alcoxicarbonila eR32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino oumorfolino,R4 e R5 são substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1--4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi, 2-4C-alquenilóxi, 1-4C-alquilcarbonila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, carbóxi-1--4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, halogênio, hidroxila, trifluorome-tila, halo-1-4C-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,e seus sais.

2. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1,R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou hidróxi-1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-1-4C-alquila ou 2-4C-alquenila,R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou 1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila eR32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, hidróxi-1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeti-dino, hidroxiazetidino, fluorazetidino, aziridino, N-1-4C-alquilpiperazino oumorfolino,R4 e R5 são substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e seus sais.

3. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1,em queR1 é 1-4C-alquiia,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou 2-4C-alquenila,R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidróxi-1 -4C-alquiia, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou 1 -4C-alquilcarbonil-1 -4C-alquila eR32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, hidroxiazetidino, fluorazetidino oumorfolino,R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

4. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1,em queR1 é 1-4C-alquila,R2 é 1 -4C-alquila,R3 é o grupo-C0-NR31R32,onde :R31 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou1-4C-alquilcarbonil-1-4C-alquila eR32 é hidrogênio ou 1 -7C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, fluorazetidino ou morfolino,R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

5. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1,em queR1 é 1-4C-alquila,R2 é 1-4C-alquila,R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, hidróxi-1 -4C-alquila ou 1-7C-alquila,R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila eR4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

6. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1,em queR1 é metila,R2 é metila,R3 é o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, metila, ciclopropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila ou 2-oxo-propila eR32 é hidrogênio ou metila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão liga-dos, são um grupo pirrolidino, azetidino, 3-fluorazetidino ou morfolino,R4 e R5 são cada hidrogênio,e seus sais.

7. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1, em que os substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 têm os signifi-<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>e seus sais.

8. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1, que é selecionado do grupo consistindo em-2,3-Dimetil-1',3,3,l6,7,9-hexaidroespiro[imida2o[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]--5-carboxilato de etila,-3-Alil-2-metil-1,,3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilato de metila,S-Alil^-metil-V.S.S^e.y.S-hexaidroespirotimidazo^.S-hJquinolina-S^'-indeno]-5-carboxilato de etila,N,2,3-Trimetil-1 \3,3\6,7,9-hexaÍdroespiro[imidazo[4(5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,Ácido 2,3-dimetil-1',3,3',6)7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico,(2,S-DimetiI-I1jS1S1,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-inden]-5- il)metanol,-3-Alil-N,2-dimetil-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-3-Alil-N,N)2-dimetil-1,,3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazq[4)5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxamida,N,2-dimetil-1\3,3',6,7)9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2l-indeno]-5-carboxamida,N,N,2-Trimetil-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N,N,2,3-tetrametil-1',3l3',6)7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxamida,N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetil-1',3,3',6l7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-1-[(2,3-dimetil-1,,3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-inden]-5-il)carbonil]azetidin-3-ol,-2,3-dimetil-N-(2-oxopropil)-1 \3,3\67,9-hexaidroespiiO[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-5-[(3-f Iuoroazetidin-1 -il)carbonil]-2,3-dimetil-1hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno],N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1,)3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2^-indeno]-5-carboxamida,N-(2-hidroxietil)-2I3-dimetil-1,,3,3',6I7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-Dimetil-1,,3,3')6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2,-indeno]-5-carboxamida,N-[(2S)-2-hidroxipropil]-N,2,3-trimetil-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N-[(2S)-2-hidroxipropil]-2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N-metoxietiO-N^.S-trimetil-V.S.S^ej^-hexaidroespirotimidazoKõ-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-dimetil-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno],-5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dimetil-1 ',β^',β,Τ,Θ-ΜθΧΒίόΓΟθβρίΓοΠΓηίόβζο^,δ-h]quinolina-8,2'-indeno],N-ciclopropil-2,3-dimetil-1\3,3\6J,9-hexai-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-dimetil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1lI3I3',6l7I9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno],N-(3-hidroxipropil)-2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N-(3-metoxipropil)-2,3-dimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5- h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,Metanossulfonato de N,2,3-trimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,Hidrocloreto de N,2,3-tNmetil-1 ',3,3',6,7>9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,Malonato de N,2,3-trimetil-1'l3,3',6)7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N-(2-etoxietil)-2,3-dimetil-1\3,3\6J,9-hexaidroespiro[imidazo[4l5-h]quinolina--8,2'-indeno]-5-carboxamida eN-etil-2,3-dimetil-1,,3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,e seus sais.

9. Composto de acordo com a fórmula 1 como reivindicado nareivindicação 1, que é selecionado do grupo consistindo emN,2,3-Trimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N.N^.S-tetrametil-r.S.S^ey.g-hexaidroespirotimidazo^.S-hJquinolina-e^'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-Dimetil-N-(2-oxopropil)-1,)3,3l,6,7>9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-5-[(3-Fluoroazetidin-1 -il)carbonil]-2,3-dimetil-13,3',6,7,9-hexaidroespiropmidazo^.õ-hJquinolina-S^-indeno],N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1,,3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-Dimetil-1\3,3\6y,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,N-(2-metoxietil)-N,2,3-trimetil-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4)5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,-2,3-Dimetil-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1\3,3\67,9-hexaidroespiro[imidazo[4)5-h]qüinolina-8,2'-indeno],-5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-dimetil-1l,3,3,I6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno],N-ciclopropil-2,3-dimetil-1 \3,3\6 J.g-hexaidroespiropmidazo^.S-hlquinolina-S-indenol-õ-carboxamida,-2,3-Dimetil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1',3,3,,6,7,9-hexaidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno] eN-(3-metoxipropil)-2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-hexaidroespíro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida,e seus sais.

10. Composto de acordo com a fórmula 4,<formula>formula see original document page 66</formula>em que R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1 para compostos dafórmula 1 e Y é um grupo de partida adequado.

11. Composto de acordo com a fórmula 5,<formula>formula see original document page 67</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1 paracompostos da fórmula 1.

12. Composto de acordo com a fórmula 2, <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1 paracompostos da fórmula 1.

13. Emprego de um composto de acordo com qualquer das rei-vindicações 1 a 9 para a produção de medicamentos que são empregadospara o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios gastrointestinais.

14. Medicamento compreendendo um ou mais compostos deacordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 e/ou um sal farmaceuticamen-te aceitável destes juntamente com excipientes e/ou auxiliares farmacêuticoshabituais.

15. Emprego de um composto de acordo com qualquer das rei-vindicações 1 a 9 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preven-ção e/ou tratamento de distúrbios gastrointestinais.