BRPI0612059A2 - processo para a produção de intermediários para a preparação de benzamidazois tricìclicos - Google Patents

processo para a produção de intermediários para a preparação de benzamidazois tricìclicos Download PDF

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BRPI0612059A2
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Abstract

PROCESSO PARA A PRODUçãO DE INTERMEDIáRIOS PARA A PREPARAçãO DE BENZAMIDAZOIS TRICìCLICOS. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos da fórmula 1-a e compostos da fórmula 1-b. Os compostos da fórmula 1-a e os compostos da fórmula 1-b, nos quais os substituintes R1, R2, R3 e Ar têm os significados indicados na descrição, são intermediários valiosos para a preparação dos compostos farmaceuticamente ativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DEBENZAMIDAZOIS TRICÍCLICOS".
Campo Técnico
A invenção refere-se a um processo para a produção de inter-mediários, que são usados na indústria farmacêutica para a preparação decompostos ativos, para o uso de certos catalisadors nesse processo, para osintermediários preparados por esse processo e para compostos ativos quepodem usados em medicamentos.
Antecedentes da Técnica
(a) Uso de derivados de benzimidazol para o tratamento de distúrbios gas-trintestinais:
No Pedido de Patente Européia EP 0266326 (que correspondeao Pedido de Patente US 5.106.862), os derivados de benzimidazol que têmuma ampla variedade de substituintes são descritos como dizendo que sãoativos como agentes anti-úlcera. No pedido de patente international WO97/47603 (que corresponde à Patente US 6.465.505), os derivados de ben-zimidazol que têm um padrão de substituição muito específico são descritos,os quais são considerados como sendo apropriados para a inibição da se-creção do ácido gástrico e dessa maneira podem ser usados na prevenção etratamento de doenças inflamatórias gastrintestinais.
No Pedido de Patente Internacional WO 04/054984, os deriva-dos de benzimidazol derivados com uma variedade de substituintes sãodescritos, os quais são ditos como ativos como agentes antiúlcera.
O Pedido de Patente Internacional WO 04/087701 descrevebenzimidazois cíclicos que inibem a secreção do ácido gástrico e possuemexcelentes propriedades protetoras gástricas e intestinais. Compostos enan-tiopuros farmaceuticamente ativos desse tipo são produzidos a partir de pre-cursores enantiopuros, que podem ser obtidos por hidrogenação assimétricade materiais de partida proquirais usando um catalisador de hidrogenaçãoquiral.
Os pedidos de patente internacionais WO 05/058893, WO05/103057, WO 05/121139, WO 06/037748 e WO 06/037759 descrevemderivados de benzimidazol tricíclicos que têm padrões de substituição dife-rentes na estrutura do núcleo heterocíclico, cujos compostos da mesma for-ma inibem a secreção do ácido gástrico e possuem excelentes propriedadesprotetoras gástricas e intestinais.
O Pedido de Patente Internacional WO 05/058325 descreve de-rivados de imidazopiridina tricíclicos que inibem secreção do ácido gástrico epossuem excelentes propriedades protetoras gástricas e intestinais. Com-postos enantiopuros desse tipo são produzidos a partir de precursors enanti-opuros, que podem ser obtidos por hidrogenação assimétrica de materiaisde partida proquirais usando um catalisador de hidrogenação quiral.
O Pedido de Patente Internacional WO 05/058894 descreve asíntese de intermediários de hidroxila enantiopuros que podem adicional-mente ser transformados em derivados de imidazopiridina farmaceuticamen-te ativos, por exemplo aqueles descritos em WO 05/058325. Os intermediá-rios de hidroxila enantiopuros são obtidos a partir de precursores de cetonaproquirais por uma reação de hidrogenação assimétrica catalítica usandocatalisadores de hidrogenação quiral.
(b) Redução assimétrica de compostos de carbonila para álcoois na pre-sença de catalisadores de hidrogenação homogênea:
O pedido de patente europeu EP 0718265 descreve um métodopara a redução de compostos de carbonila para álcoois na presença de umcatalisador de hidrogeação homogênea, uma base, e um composto orgânicocontendo nitrogênio. Mais especificamente, um sistema consistindo de umcomplexo de metal de transição de um metal do grupo Vlll (preferivelmenteRh, Ru, Ir, Pd, Pt), um hidróxido de um metal de álcali ou um metal alcalinoterroso ou um sal de amônio quarternário, e uma amina é empregado paraessa transformação. A redução de compostos de carbonila pode ser condu-zida de uma maneira assimeérica quando Iigandoos de diamina e optica-mente ativos bi(diarilfosfano) são usados. Exemplos específicos para Iigan-doos apropriados comprexcesso enantioméricondem BINAP (2,2'-bi(difenilfosfanil)-1,1'-binaftila), TolBINAP (2,2'-bi(di-4-tolilfosfanil)-1,1'-binaftila), H8BINAP (2)2^bi(difenilfosfanil)-5,6,7,8>5')6',7')8'-octahidro-[1,1 ']-binaftila), CHIRAPHOS (2,3-bi(difenilfosfanil)butano), DPEN (1,2-difeniletilenediamina), 1,2-dicicloexiletilenediamina, DAMEN (1,1-di(4-anisil)-2-metil-1,2-etilenediamina), DAIBEN (1,1 -di(4-anisil)-2-isobutil-1,2-eíilenodiamina) e DAIPEN (1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-1,2-etilenodiamina). Nadescrição a seguir, Iigandoos pertencentes às classes estruturaisbi(diarilfosfano) e diamina são representados pela fórmula genérica PP eNN, respectivamente.
Em um procedimento experimental típico, o derivado de carboni-Ia é dissolvido em isopropanol e hidrogenado (pressão de hidrogênio de 4-50atm, 28°C, 1-16 horas) na presença de hidróxido de potássio e um catalisa-dor de hidrogenação homogênea, que pode ser formada in situ, por exemploa partir de (S1S)-DPEN e RuCI2[(S)-BINAP] (DMF)n. O método é descritocom mais detalhes em J. Am. Chem. Soe. 1995, 117, 2675-2676, J. Am.Chem. Soe. 1995, 117, 10417-10418, J. Am. Chem. Soe. 1998, 120, 1086-1087 e nos pedidos de patente JP 10273456 e EP 901997.
Em uma modificação desse procedimento, o sistema ternáriodescrito acima é substituído por um complexo de rutênio puro da fórmulagenérica RuXY[PP][NN], em que X e representam Iigandoos aniônicos, comopor exemplo halogênio ou hidreto, e [PP]/[NN] representa um Iigandoo debi(diarilfosfano)/diamina. O complexo RuCI2[(S)-BINAP] [(S,S)-DPEN] repre-senta um exemplo específico para uma hidrogenação pré-catalisadora. Ouso de complexos catalisadores preformados oferece diversas vantagens,como taxas de reação aumentadas, produtividade mais alta, e estabilidadeaumentada contra o ar e a umidade. A síntese e o uso desses complexossão descritos- inter alia - em Angew. Chem. 1998, 110, 1792-1796 e no pe-dido de patente JP 1189600.
O escopo do sistema de catalisador RuXY[PP][NN] tem sido to-talmente investigado. Em um aspecto, esses esforços resultaram na desco-berta de catalisadores de hidrogenação imobilizados, que permitem a reci-clagem do catalisador e uma elaboração mais fácil da reação (veja por e-xemplo WO 02/062809, WO 04/084834, US 2004192543). Em outro aspec-to, foram descobertos catalisadores que permitem uma redução (assimétri-ca) de compostos de carbonila na ausência de uma base. Esses catalisado-res (X = H1 Y = BH4) podem ser preparados facilmente pela redução dos pré-catalisadores (X = Y = Cl) correspondentes com borohidreto de sódio e sãoapropriados para a preparação de álcoois contendo grupos ácido-labeis,como por exemplo funções de éster. A síntese e o uso desses complexossão descritos nos pedidos de patente US 6720439, JP 2003104993, e JP2004238306.
Os catalisadores de hidrogenação da classe estrutural Ru-CI2[PP][NN], em que [PP] é um derivado de BINAP opticamente puro (substi-tuído) e [NN] é uma 1,2-diamina opticamente ativa têm sido usados para aredução assimétrica de cetonas e iminas produzindo uma grande variedadede grupos funcionais. Mesmo assim, esforços consideráveis têm sido dedi-cados para identificar os catalisadores de hidrogenação com Iigandoos es-truturalmente diferentes [PP] e/ou [NN] (quanto a uma lista representativa deIigandoos veja por exemplo Angew. Chem. 2001, 113, 40-75 e WO05/007662). A síntese de uma família de Iigandos [PP], que tem sido ocnsi-derada particularmente apropriada para a redução assimétrica de compostosde carbonila foi descrita em Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1539-1543. A prepa-ração de catalisadores de hidrogenação RuCI2[PP][NN] contendo esses no-vos Iigandos [P-Phos (2,2')6)6'-tetrametoxi-4,4,-bis(difenilfosfino)-3,3'-bipiridinil), Tol-P-Phos (2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bi[di(p-tolil)fosfino]-3,3'-bipiridinil), Xyl-P-Phos (2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bi[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-3,3'-bipiridinil)] em combinação com uma 1,2-diamina é descrita em J. Org.Chem. 2002, 67, 7908-7910 e em Chem. Eur. J. 2003, 9, 2963-2968. Alémdo mais, tem sido demonstrado que uma ampla variedade de cetonas aro-máticas e heteroaromáticas podem ser hidrogenadas com excelentes enan-tiosseletividades. Tipicamente, essas reações são realizadas em isopropanolna presença de potássio terc-butóxido usando substrato para as relações decatalisadores (S/C-relações) até 100.000:1 e uma pressão de hidrogênio de1 bar para 400 psi. Disem que os novos catalisadors, como por exemplofrans-RuCI2[(fl)-Xyl-P-Phos][(/?,f?)-DPEN], possuem propriedades favorá-veis.
Descrição da Invenção
Problema Técnico
O problema técnico subjacente à presente invenção é prover umprocesso para a preparação de intermediários úteis para a preparação deenantiômeros de derivados de benzimidazol tricíclico, que podem ser usadosem terapia.
Solução Técnica
Descobriu-se que derivados de (3fl)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3/-/-benzimidazol podem ser preparados por reação de hidrogenaçãocatalítica assimétrica a partir das cetonas proquirais correspondentes, usan-do RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] ou RuXY[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN] como catalisador de hidrogenação.
Além do mais foi descoberto que os derivados de (3S)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3H-benzimidazol podem ser preparados por umareação de hidrogenação catalítica assimétrica a partir de cetonas proquiraiscorrespondentes, usando RuXY[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DAIPEN] ou RuXY[(R)-Xyl-BINAP][(R)-DAIPEN] como catalisador de hidrogenação.
A invenção portanto refere-se em um primeiro aspecto (aspectoa) a um processo de preparaão de um composto da fórmula 1-a comprex-cesso enantioméricondendo um hidrogenação catalítica de um composto dafórmula 2 na presença de um catalisador de hidrogenação que é selecionadoa partir do grupo consistindo em RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] eRuXY[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN],
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
XeY são os mesmos Ou diferentes substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato, eem que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, 1-4C-aiquila, 3-7C-cicioalquila,3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, flúor-1 -4C-alquila, hidroxil-1-4C-alquila ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,arila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila,mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquilcarbonila, hidroxil-1-4C-alquila, flú-or-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, silila substituída 1-4C-alcóxi-1-4Calquila, 1-4C-alquilcarbonila, aril-CH2-oxicarbonila
R3 é hidrogênio, halogênio, flúor-1-4C-alquila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila, flúor-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquilcarbonilamino ou o grupo -CO-NR31R32,
onde
R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila e
R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1-4C-alquilaou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,
ou em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão li-gados, são um gupo pirrolidino, hidroxil-pirrolidino, aziridino, azetidino, pipe-ridino, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,
Ar é um resíduo mono- ou bicíclico aromático, substituído por R4,
R5, R6 e R7, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila,naftila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, indolila, benzimidazoli-la, furila, benzofurila, tienila, benzotienila, tiazolila, isoxazolila, piridinila, piri-midinila, quinolinila e isoquinolinila,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, ariloxi-1 -4C-alquila,halogênio, hidroxila, arila, arit-1 -4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluor-metila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamíno, 1-4C-alquilcarbonilamino,
1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila,
halogênio, trifluormetila ou hidroxila,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio e
R7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio, e
em que
arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três iguais ou dife-rentes substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, halogênio, trifluormetila,nitro, trifluormetoxi, hidroxila e ciano.
A invenção também se refere a um processo,de acordo com oaspecto a), em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi,
2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, halogênio, hidroxila, arila, aril-1-4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluormetila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,
e os outros substituintes são definidos como esboçado acima.
A invenção também se refere a um processo de acordo com oaspecto a), em que
R4 é 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou ariloxi-1-4C-alquila e os outrossubstituintes são definidos como esboçado acima.
A invenção ainda refere-se em um segundo aspecto (aspecto b)a um processo de preparação de um composto da fórmula 1-b que comprex-cesso enantiomériconde uma hidrogenação catalítica de um composto dafórmula 2 na presença de um catalisador de hidrogenação que é selecionadoa partir do grupo que consiste em RuXY[(fl)-Xyl-P-Phos][(fl)-DAIPEN] eRuXY[(fl)-Xyl-BINAP][(fl)-DAIREN],<formula>formula see original document page 9</formula>
XeY são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato eem que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila,
3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, flúor-1 -4C-alquila, hidroxil-1-4C-alquila ou mono- ou di-1 -4C-alquilamino,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,arila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila,mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquilcarbonila, hidroxil-1-4C-alquila, flú-or-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, silila substituída 1-4C-alcóxi-1-4Calquila, 1-4C-alquilcarbonila, aril-CH2-oxicarbonila
R3 é hidrogênio, halogênio, flúor-1-4C-alquila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila, flúor-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquilcarbonilamino ou o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1-4C-alquila ou 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila e
R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1 -4C-alquilaou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão li-gados, são um grupo pirrolidino,/ hidroxil-pirrolidino, aziridino, azetidino, pipe-ridino, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,Ar é um resíduo aromático mono- ou bicíclico, substituído por R4,
R5, R6 e R7, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila,naftila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, indolila, benzimidazoli-Ia1 furila, benzofurila, tienila, benzotienila, tiazolila, isoxazolila, piridinila, piri-midinila, quinolinila e isoquinolinila,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi,2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, ariloxi-1 -4C-alquila,halogênio, hidroxila, arila, aril-1 -4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluor-metila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino,1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila,halogênio, trifluormetila ou hidroxila,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio e
R7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio, e
em que
arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três mesmosou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, halogênio, trifluormeti-la, nitro, trifluormetoxi, hidroxila e ciano.
A invenção também refere-se a um processo de acordo com oaspecto b), em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi,2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, halogênio, hidroxila, arila, aril-1-4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluormetila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,
e os outros substituintes são definidos como esboçado acima.
A invenção também refere-se a um processo de acordo com oaspecto b), em queR4 é 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou ariloxi-1-4C-alquila e os outrossubstituintes são definidos como esboçado acima.
Halogênio dentro do significado da invenção é bromo, cloro eflúor.
1-4C-Alquila representa um grupo alquila de cadeia linear ramifi-cada que tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencio-nado são butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila, etila e ogrupo metila.
3-7C-Cicloalquila representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila e cicloheptila, do qual ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila sãopreferidos.
3-7C-Cicloalquil-1-4C-alquila representa um dos grupos 1-4C-alquila mencionados acima, que é substituído por um dos grupos3-7C-cicloalquila acima mencionados. Exemplos que podem ser menciona-dos são ciclopropilmetila, ciclohexilmetila e o grupo cíclohexiletila.
1-4C-Alcóxi representa um grupo, que em adição ao átomo deoxigênio contém um dos grupos 1-4C-alquila mencionados acima. Exemplosque podem ser mencionados são butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,propoxi, isopropoxi e preferivelmente o etoxi e o grupo metoxi.
1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos grupos 1-4C-alquilamencionados acima, que é substituída por um dos grupos 1-4C-alcóxi men-cionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são a metoximetila,o grupo metoxietila e o grupo butoxietila.
1 -4C-Alcoxicarbonila (1-4C-alcóxi-CO-) representa um grupocarbonila, ao quaç um dos grupos 1-4C-alcóxi mencionados acima é ligado.
Exemplos que podem ser mencionados são metoxicarbonila (CH3O-C(O)-), ogrupo etoxicarbonila (CH3CH2O-C(O)-) e o grupo terc-butoxicarbonila.
2-4C-Alquenila representa um grupo alquenils de cadeia linearou ramificada que tem 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem sermencionados são 2-butenila, 3-butenila, 1-propenila e o grupo 2-propenila(grupo alila).
4C-Alquinila representa um grupo alquinila de cadeia linear ouramificada que tem 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem sermencionados são 2-butinila, 3-butinila, e preferivelmente o 2-propinla, grupo(grupo propargila).
Flúor-1-4C-alquila representa um dos grupos 1-4C-alquila men-cionados acima, que é substituído por um ou mais átomos de flúor. Exem-plos que podem ser mencionados são o grupo trifluormetila, o difluormetila, o2-fluoretila, o 22-difluoetila ou o grupo 2,2,2-trifluoretila.
Hidroxil-1-4C-alquila representa um dos grupos 1-4C-alquilamencionados acima, que é substituído por um grupo hidroxila. Exemplos quepodem ser mencionados são hidroxilmetila, 2-hidroxiletila e o grupo 3-hidroxipropila. Entende-se que Hidroxil-1-4C-alquila dentro do escopo dainvenção inclui grupos 1-4C-alquila com dois ou mais grupos hidroxila. E-xemplos que podem ser mencionados são 3,4-dihidroxilbutila e em particularo grupo 2,3-dihidroxipropila.
Mono- ou di-1-4C-alquilamino representa um grupo amino, que ésubstituído por um ou por dois - idênticos ou diferentes - grupos a partir dosgrupos 1-4C-alquil mencionados acima. Exemplos que podem ser mencio-nados são dimetilamino, o dietilamino e o grupo diisopropilamino.
Mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquilcarbonila representaum grupo 1-4C-alquilcarbonila que é substituído por grupos mono- ou di-1-4C-alquilamino. Exemplos, que podem ser mencionados, são dimetílamino-metilcarbonila e o grupo dimetilamino-etilcarbonila.
Flúor-2-4C-alquila representa um grupo 2-4C-alquila, que ésubstituído por um ou mais átomos de flúor. Um exemplo que pode ser men-cionado é o grupo 2,2,2-trifluoretila.
1-4C-alcóxi-1-4Calquila substituído por silila representa um gru-po 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila que é substituído por um grupo silila. Um gruposilila neste particular é um átomo de Si atom ao qual são ligados três substi-tuintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos grupos 1-4C-alquilaou arila. Exemplos que podem ser mencionados são 2-(trimetilsilil)-etoximetila, o (feniladimetilsilil)metoximetíl ou os grupos 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]etil.AriI-CH2-OxicarbOniIa representa um grupo CH2-oxicarbonila(CH2-O-C(O)) que é substituído por um grupo arila mencionado acima. Umexemplo que pode ser mencionado é o grupo benziloxicarbonila.
1-4C-Alcóxi-1-4C-alcóxi representa um dos grupos 1-4C-alcóximencionados acima, que é substituído por um grupo 1-4C-alcóxi adicional.
Exemplos que podem ser mencionados são os grupos 2-(metoxi)etoxi(CH3-O-CH2-CH2-O-) e 2-(etoxi)etoxi (CH3-CH2-O-CH2-CH2 -O-).
1-4C-Alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila representa um dos grupos1-4C-alcóxi-1-4C-alquila mencionados acima, que é substituído por um dosgrupos 1-4C-alcóxi mencionados acima. Um exemplo que pode ser mencio-nado é o grupo 2-(metoxi)etoximetil (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-).
Flúor-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila representa um dos grupos 1-4C-alquila mencionados acima, que é substituído por um grupo flúor-1-4C-alcóxi. Flúor-1-4C-alcóxi neste caso representa um dos grupos 1-4C-alcóximencionados acima, que é substituído por um ou mais átomos de flúor. E-xemplos de grupos 1-4C-alcóxi substituído por flúor que podem ser mencio-nados são 2-flúor-etoxi, 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-propoxi, the 2-trifluormetil-2-propoxi, o 1,1,1 -triflúor-2-propoxi, o perflúor-terc-butoxi, o 2,2,3,3,4,4,4-heptaflúor-1-butoxi, o 4,4,4-triflúor-1 -butoxi, o 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxi, operfluoretoxi, o 1,2,2-trifluoretoxi, em particular o 1,1,2,2-tetrafluoretoxi, o2,2,2-trifluoretoxi, o triflúormetoxi e preferivelmente o grupo diflúormetoxi.
Exemplos de flúor-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila que podem ser mencionadossão, 1,1,2,2-tetrafluoretoximetila, o 2,2,2-trifluoretoximetila, o trifluormetoxi-metila, 2-fluoretoxietila, o 1,1,2,2-tetrafluoretoxietila, o 2,2,2-trifluoretoxietila,o trifluormetoxietila e preferivelmente os radicais de difluormetoximetila e odifluormetoxietila.
1-4C-Alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino representa um grupo 1-4C-alquilamino ao qual um grupo 1-4C-alquilcarbonila é ligado. Exemplosque podem ser mencionados são o propionil-N-metilamino (C3H7C(O)NCH3-)e o grupo acetil-N-metilamino grupo (CH3C(O)NCH3-).
1-4C-Alcóxi-1-4C-alquilcarbonilamino representa um grupo 1-4C-alquilcarbonilamino ao qual um grupo 1-4C-alcóxi é ligado. Exemplos quepodem ser mencionados são o metoxi-propionilamino (CH3O-C3H6C(O)NH-)e o grupo metoxi-acetilamino (CH3O-CH2C(O)NH-).
1-7C-Alquila representa um grupo alquila de cadeia linear ouramificada que tem 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos que podem sermencionados são heptila, isoheptila (5-metilhexila), hexila, isohexil(4-metilpentyl), neohexil (3,3-dimetilbutila), pentila, isopentil (3-metilbutila),neopentil (2,2-dimetilpropila), butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila,isopropila, etila e o grupo metila.
Grupos Ar que podem ser mencionados são por exemplo, ossubstituintes a seguir: 4-acetoxifenila, 4-acetamidofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-benziloxifenila, 4-benziyloxifenila, 3-benziloxi-4-metoxifenila, 4-benziloxi-3-metoxifenila, 3,5-bi(trifluormetil)fenila, 4-butoxifenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-6-fluorfenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 2-cloro-5-nitrofenila, 4-cloro-3-nitrofenila, 3-(4-clorofenoxi)fenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-difluorfenila, 2,4-dihidroxilfenila,2,6-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxi-5-hidroxilfenila, 2,5-dimetilfenila, 3-etoxi-4-hidroxilfenila, 2-fluorfenila, 4-fluorfenila, 4-hidroxilfenila, 2-hidroxil-5-nitrofenila, 3-metoxi-2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 2,3,5-triclorofenila, 2,4,6-trihidroxilfenila, 2,3,4-trimetoxifenila, 2-hidroxil-1 -naftila, 2-metoxi-1-naftila, 4-metoxi-1-naftila, 1 -metil-2-pirrolila, 2-pirrolila, 3-metil-2-pirrolila, 3,4-dimetil-2-pirrolila, 4-(2-metoxicarboniletil)-3-metil-2-pirrolila, 5-etoxicarbonil-2,4-dimetil-3-pirrolila, 3,4-dibromo-5-metil-2-pirrolila, 2,5-dimetil-1-fenila-3-pirrolila, 5-carboxi-3-etil-4-metil-2-pirrolila, 3,5-dimetil-2-pirrolila, 2,5-dimetil-1 -(4-tri-fluormetilfenil)-3-pirrolila, 1 -(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenila)-2-pirrolila, 1 -(2-nitrobenzil)-2-pirrolila, 1-(2-fluorfenila)-2-pirrolila, 1-(4-trifluormetoxifenila)-2-pirrolila, 1 -(2-nitrobenzil)-2-pirrolila, 1 -(4-etoxicarbonil)-2,5-dimetil-3-pirrolila,5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolila, 5-cloro-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolila, 1-(4-clorobenzil)-5-pirazolila, 1,3-dimetil-5-(4-clorfenoxi)-4-pirazolila, 1-metil-3-trifluometil-5-(3-trifluormetilfenoxi)-4-pirazolila, 4-metoxicarbonil-1-(2,6-diclorofenila)-5-pirazolila, 5-aliloxi-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolila, 5-cloro-1-fenila-3-trifluormetil-4-pirazolila, 3,5-dimetil-1 -fenila-4-imidazolila, 4-bromo-1 -metil-5-imidazolila, 2-butilimidazolila, 1-fenila-1,2,3-triazol-4-íla, 3-indolila, 4-indolila, 7-indolila, 5-metoxi-3-indolila, 5-benziloxi-3-indolila, 1-benzil-3-indolila, 2-(4-clorofenila)-3-indolila, 7-benziloxi-3-indolila, 6-benziloxi-3-indolila, 2-metil-5-nitro-3-indolila, 4,5,6,7-tetraflúor-3-indolila, 1 -(3,5-difluorbenzil)-3-indolila, 1 -metil-2-(4-trifluorfenoxi)-3-indolila, 1 -metil-2-benzimidazolila, 5-nitro-2-furil, 5-hidroxilmetil-2-furila, 2-furila, 3-furila, 5-(2-nitro-4-trifluormetilfenila)-2-furila, 4-etoxicarbonil-5-metil-2-furila, 5-(2-trifluor-metoxifenila)-2-furila, 5-(4-metoxi-2-niírofenila)-2-furila, 4-bromo-2-furila, 5-dimetilamino-2-furila, 5-bromo-2-furila, 5-sulfo-2-furila, 2-benzofurila, 2-tienila, 3-tienila, 3-metil-2-tienila, 4-bromo-2-tienila, 5-bromo-2-tienila, 5-nitro-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 5-(4-metoxifenila)-2-tienila, 4-metil-2-tienila, 3-fenoxi-2-tienila, 5-carboxi-2-tienila, 2,5-dicloro-3-tienila, 3-metoxi-2-tienila, 2-benzotienila, 3-metil-2-benzotienila, 2-bromo-5-cloro-3-benzotienila, 2-tiazolila, 2-amino-4-cloro-5-tiazolila, 2,4-dicloro-5-tiazolila, 2-dietilamino-5-tiazolila, 3-metil-4-nitro-5-isoxazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 6-metil-2-piridila, 3-hidroxil-5-hidroxilmetil-2-metil-4-piridila, 2,6-dicloro-4-piridila, 3-cloro-5-trifluormetil-2-piridila, 4,6-dimetil-2-piridila, 4-(4-clorofenila)-3-piridila,2-cloro-5-metoxicarbonil-6-metil-4-fenila-3-piridila, 2-cloro-3-piridila, 6-(3-trifluormetilfenoxi)-3-piridila, 2-(4-clorofenoxi)-3-piridila, 2,4-dimetoxi-5-pirimidinila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 2-cloro-3-quinolinila, 2-cloro-6-metoxi-3-quinolinila, 8-hidroxil-2-quinolinila e 4-isoquinolinila.
2-4C-Alqueniloxi representa um grupo, que em adição ao átomode oxigênio contém um dos grupos 2-4C-alquenil mencionados acima. E-xemplos, que podem ser mencionados, são o 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1-propeniloxi e o grupo 2-propeniloxi (grupo aliloxi).
1-4C-Alquilcarbonila representa um grupo, que em adição aogrupo carbonila contém um dos grupos 1-4C-alquila mencionados acima.
Exemplos que podem ser mencionados são acetila e o grupo pivaloíla.
Carboxi-1-4C-alquila representa um grupo 1-4C-alquila que ésubstituído por um grupo carboxila. Exemplos, que podem ser mencionados,são o carboximetila e o grupo 2-carboxietila.
1-4C-Alcoxicarbonil-1-4C-alquila representa um grupo 1-4C-alquila, que é substituído por um dos grupos 1-4C-alcoxicarbonila acimamencionados. Exemplos, que podem ser mencionados, são Metoxi-carbonilmetila e o grupo etoxicarbonilmetila.
Aril-1 -4C-alquila representa um dos grupos1-4C-alquila mencio-nados acima, que é substituído por um dos grupos arila mencionados acima.Um grupo aril-1-4C-alquila exemplarmente preferido é o grupo benzila.
Aril-1-4C-alcóxi representa um dos grupos 1-4C-alcóxi mencio-nados acima, que é substituído por um dos grupos atila mencionados acima.
Um grupo aril-1-4C-alcóxi exemplarmente preferido é o grupo benziloxi.
1-4C-Alquilcarbonilamino representa grupo amino ao qual umgrupo 1-4C-alquilcarbonila é ligado. Exemplos que podem ser mencionadossão o propionilamino (C3H7C(O)NH-) e o grupo acetilamino (grupo acetami-do) (CH3C(O)NH-).
1-4C-Alcoxicarbonilamino representa um grupo amino, que ésubstituído por um dos grupos 1-4C- alcoxicarbonila mencionados acima.Exemplos, que podem ser mencionados são o etoxicarbonilamino e o grupometoxicarbonilamino.
1-4C-Alcóxi-1-4C-alcoxicarbonila representa um grupo carbonilaao qual é ligado um dos grupos 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi mencionados acima.
Exemplos que podem ser mencionados são o 2-(metoxi)etoxicarbonila (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) e o grupo 2-(etoxi)etoxicarbonila (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
1-4C-Alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino representa um grupo ami-no, que é substituído por um por um dos grupos 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonila mencionados acima grupos. Exemplos que podem ser men-cionados são 2-(metoxi)etoxicarbonilamino e o grupo 2-(etoxi)etoxicarbonilamino.
Ariloxi representa um grupo que em adição ao átomo de oxigê-nio contém um dos grupos arila mencionados acima. Um exemplo que podeser mencionado é o grupo benziloxi.
Ariloxi-1-4C-alquila representa um grupo1-4C-alquil que é substi-tuído por um dos grupos ariloxi mencionados acima. Um exemplo que podeser mencionado é o grupo benziloxi-metila.Preferência é dada ao aspecto a de acordo com a presente invenção.
Em uma primeira modalidade (modalidade 1) da invençãoRuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] é usada como catalisador de hidrogena-ção para a síntese de derivados de (3R)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3H-benzimidazol.
Em uma segunda modalidade (modalidade 2) da invençãoRuXY[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN] é usada como o catalisador de hidroge-nação para a síntese de derivados de (3R)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3H-benzimidazol.
Em uma terceira modalidade (modalidade 3) da invençãoRuXY[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DAIPEN] é usada como o catalisador de hidroge-nação para a síntese de derivados de (3S)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3H-benzimidazol.
Em uma quarta modalidade (modalidade 4) da invençãoRuXY[(R)-Xyl-BINAP][(R)-DAIPEN] é usada como o catalisador de hidroge-nação para a síntese de derivados de (3S)-6-[3-aril-3-hidroxipropil]-7-hidroxil-3H-benzimidazol.
Particular ênfase é dada para a modalidade 1 de acordo com ainvenção.
Preferido é um processo para a preparação de compostos dafórmula 1-a de acordo com o aspecto a ou de compostos da fórmula 1-b deacordo com o aspecto b dos compostos da fórmula 2,em que
X e Y são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato Eem que
R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila ou hidroxil-1-4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidroxil-1 -4C-alquila, flúor-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4Calquila substi-tuído por silila, 1 -4C-alquilcarbonila, aril-CH2-oxicarbonila
R3 é hidrogênio, halogênio, flúor-1 -4C-alquila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidroxil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1 -4C-alquila, flúor-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino, 1-4C-alcóxi-1 -4C-alquilcarbonilamino ou o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila e
R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1-4C-alquilaou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxil-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperi-dino, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,
Ar é uma fenila, naftila, pirrolila, tienila, benzotienila ou piridinilasubstituída por R4, R5, R6 e R7,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi,2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1 -4C-alquita ha-logênio, hidroxila, arila, aril-1-4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluormeti-la, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila,halogênio, trifluormetila ou hidroxila,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio e
R7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio, e
em que
arila é fenila ou fenila substituída por um, dois ou três dos mes-mos ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, halogênio, triflu-ormetila, nitro, trifluormetoxi, hidroxila e ciano.
Particularmente preferido é um processo para a preparação decompostos da fórmula 1-a de acordo com o aspecto a ou de compostos dafórmula 1-b de acordo com o aspecto b dos compostos da fórmula 2,
em que
XeY são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato e
em que
R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou hidroxil-1 -4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4Calquila substituído por silila, 1-4C-alquilcarbonila ou aril-CH2-oxicarbonila
R3 é carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidroxil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ou o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila e
R32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxil-1-4C-alquilaou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxil-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperi-dino, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,
Ar é uma fenila, naftila, pirrolila, tienila, benzotienila ou piridinilasubstituída por R4, R5, R6 e R7,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, hidroxil-1-4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou ariloxi-1 -4C-alquila,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou halogênio,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio eR7 é hidrogênio, 1 -4C-alquila ou halogênio.
Ênfase é dada a um processo para a preparação de compostosda fórmula 1-a de acordo com o aspecto a, ou de compostos da fórmula 1-bde acordo com o aspecto b de compostos da fórmula 2,
em que
XeY são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato e
em que
R1 é 1-4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4Calquila substituídopor silila,
R3 é 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -C0-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, 1-7C-alquila ou 3-7C-cicloalquila e
R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino ou azetidino,
Ar é uma fenila, naftila, tienila ou benzotienila substituída por R4,R5, R6 e R7,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1-4C-alquila ou trifluormetila,
R5 é hidrogênio ou halogênio,
R6 é hidrogênio e
R7 é hidrogênio.
Ênfase também é dada a um processo para a preparação decompostos da fórmula 1-a de acordo com o aspecto a, ou de compostos dafórmula 1 -b de acordo com o aspecto b de compostos da fórmula 2,
em que
XeY são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato eem que
R1 é 1-4C-alquila,
R2 é 1-4C-alquila,
R3 é o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, 1-7C-alquila ou 3-7C-cicloalquila e
R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino ou um azetidino,
Ar é uma fenila, naftila, pirrolila, tienila, benzotienila ou piridinilasubstituída por R4, R5, R6 e R7,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, hidroxil-1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou halogênio,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio e
R7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio.
Particular ênfase é dada a um processo para a preparação decompostos da 1-a de acordo com o aspecto a de compostos da fórmula 2,usando RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] como catalisador de hidrogenação
em que
XeY são cada um radical de cloro, e
em que
R1 é 1-4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4Calquila substituídapor silila,
R3 é 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio, 1 -7C-alquila ou 3-7C-cicloalquila e
R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila, ouem que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino, ou azetidino,
Ar é uma fenila, naftila, tienila ou benzotienila substituída por R4,R5, R6 e R7,
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1-4C-alquila, ou trifluormetila,
R5 é hidrogênio ou halogênio,
R6 é hidrogênio e
R7 é hidrogênio.
Particular ênfase é também dada a um processo para a prepara-ção de compostos do 1 -a de acordo com o aspecto a de compostos da fór-mula 2, usando RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] como catalisador de hi-drogenação e
em que
XeY são cada qual um radical de cloro, e
em que
R1 é 1-4C-alquila,
R2 é 1 -4C-alquila ou 1 -4C-alcóxi-1 -4Calquila substituída por silila,
R3 é o grupo -CO-NR31R32,
em que
R31 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,
R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila, ou
em que
R31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual am-bos são ligados, são um grupo azetidino,
Ar é uma fenila substituída por R4
em que
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio.Catalisadores de hidrogenação que devem ser enfatizados emconexão com a presente invenção são aqueles catalisadores de hidrogena-ção mencionados acima em que XeY são cada um radical de cloro, isto é,catalisadores de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN], Ru-CI2[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN], RuCI2[(/?)-Xyl-P-Phos][(fl)-DAIPEN] e Ru-CI2[(fl)-Xyl-BINAP][(/?)-DAIPEN],
Um catalisador de hidrogenação que deve ser particularmenteenfatizado em conexão com a presente invenção é o catalisador de hidroge-nação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN],
Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetiza-dos a partir de compostos de partida correspondentes, por exemplo de acor-do com os esquemas de reação dados abaixo. A síntese é realizada de umamaneira conhecida da pessoa versada, por exemplo como descrito commais detalhes nos exemplos, que estão a seguir dos esquemas.
Os compostos das fórmulas 1-a e 1-b são preparados como es-boçado no esquema 1 a seguir.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 23</formula>
Cetonas proquirais da fórmula 2 são reduzidas para dióis opti-camente puros da fórmula 1-a por hidrogenação catalítica homogênea usan-do RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] ou RuXY[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN].
Cetonas proquirais da fórmula 2 são reduzidas para dióis opti-camente puros da fórmula 1-b por hidrogenação catalítica homogênea usan-do RuXY[(fl)-Xyl-P-Phos][(fl)-DAIPEN] ou RuXY[(fl)-Xyl-BINAP][(fl)-DAIPEN].
Comparados aos processos conhecidos da técnica anterior paraa síntese de compostos afins da fórmula 1-a ou 1-b, por exemplo aquelesprocessos mencionados no Pedido de Patente Internacional WO 04/087701,o processo de acordo com a presente invenção é particularmente distinguidointer alia por diversas vantagens:
1. Rendimento isolado aumentado e/ou excesso enantiomérico.
2. Purificação mais fácil do produto remoção mais fácil dos resí-duos de metal devido a conversão total mesmo em catalisador baixos : rela-ção do substrato.
3. Eficácia de volume devido à tolerância da água no sistema desolvente que permite o uso de altas concentrações de substrato.
4. Tolerância de uma ampla variedade de substituintes, especi-almente na posição orto do anel aromático Ar
Os processos de acordo com a presente invenção são realiza-dos de uma maneira conhecida da pessoa versada (veja por exemplo osdocumentos mencionados no início do presente pedido e os estudos descri-tos em J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 13490-13503). Mais especificamente,as condições discutidas abaixo ou na seção experimental são preferivelmen-te aplicadas. Entretanto, deveser enfatizado que a redução assimétrica decetonas da fórmula 2 de acordo com a presente invenção não é Iimitda aessas condições. Devido ao seu conhecimento especializado, uma pessoaversada na técnica é capaz de identificar as condições de reação apropria-das para um ótimo desempenho da reação de hidrogenação catalítica assi-métrica descrita na presente invenção.
A reação de hidrogenação catalítica assimétrica, de acordo coma presente invenção, é vantajosamente realizada em um solvente orgânicoapropriado. Solventes que devem ser mencionados são álcoois alifáticoscomo por exemplo metanol, etanol ou preferivelmente isopropanol ou terc-butanol. Sistemas de solventes preferidos são também misturas de um, doisou três álcoois alifáticos mencionados antes em qualquer relação de mixa-gem, pelo que uma mistura de isopropanol e ferc-butanol em qualquer rela-ção de mixagem entre O : 100 % de vol. e 100 : 0 % de vol. é para ser parti-cularmente mencionado.
Um solvente ou um sistema de solvente essencialmente com-prexcesso enantiomériconde um solvente específico ou uma mistura de sol-ventes específicos se ele contém pelo menos 50 %, em particular pelo me-nos 70 % do dito solvente específico ou a dita mistura dos solventes especí-ficos. Os outros componentes, o solvente ou o sistema de solventes são ain-da aditivos tais como por exemplo outros solventes orgânicos ou água.
Os sistemas de solvente mencionados acima podem compreen-der, em adição ao álcool ou mistura de álcoois, entre 0 e 50 % em volume,preferivelmente entre 5 e 30 % em vol. de água.
Outros aditivos, tais como por exemplo tolueno, podem tambémser benéficos para o curso da reação. Devido ao seu conhecimento especia-lizado, esses aditivos e sua relação em comparação ao solvente ou sistemade solventes podem ser identificados por uma pessoa versada na técnica.
A reação de hidrogenação catalítica assimétrica de acordo coma presente invenção é vantajosamente realizada em temperatures entre 0 e80°C, preferivelmente entre 20 e 80°C. Abaixo de 20°C, a taxa da reaçãopoderá ser baixa, que poderá resultar em tempos de reação longos. Acimade 80°C, a reação poderá prosseguir com concomitante decomposição docatalisador de hidrogenação. Isto poderá resultar em uma produção incom-pleta e/ou enantiosseletividades reduzidas.
O tempo de reação depende de muitos parâmetros, como porexemplo estrutura do substrato, relação do substrato para o catalisador (re-lação S/C), quantidade de base, temperatura, pressão de hidrogênio, solven-te, aparelho de hidrogenação e os similares. Tipicamente, uma transforma-ção completa é alcançada dentro de uma faixa de tempo de 1 hora a 7 dias.Uma pessoa versada na técnica é capaz de identificar o tempo óptimo dereação para cada condição de reação.
A reação de hidrogenação catalítica assimétrica de acordo coma presente invenção é vantajosamente realizada em pressões de hidrogênioentre 1 e 200 bars, preferivelmente entre 10 e 80 bars. Como um regrai ge-ral, quanto mais alta a pressão de hidrogênio mais alta é a taxa de reaçãopela qual um aumento da pressão de hidrogênio não leva a uma erosão daenantiosseletividade.
A reação de hidrogenação catalítica assimétrica de acordo coma presente invenção é realizada na presença de uma base a fim de gerar ocatalisador de hidrogenação ativo e para aumentar o número de produção.
A mistura de reação dessa maneira comprexcesso enantioméri-conde entre 1,0 e 50, preferivelmente entre 1,01 e 10 e particularmente entre1,1 e 3,0 equivalentes de uma base inorgânica ou orgânica (referente aosubstrate da fórmula 2). Bases inorgânicas apropriadas são por exemplohidróxidos, alcóxidos ou carbonatos de metais de álcali (césio, rubidio, po-tássio, sódio, lítio) ou metais alcalinos terrosos (magnésio, cálcio). Basesorgânicas apropriadas são por exemplo aminas terciárias (por exemplo trieti-lamina) e bases de nitrogênio fortes (por exemplo bases de fosfazeno, comopor exemplo P4-t-Bu, CAS 111324-04-0). Bases preferidas são bases inor-gânicas, tais como por exemplo hidróxidos, alcóxidos ou carbonatos de me-tais de álcali ou alcalinos terrosos mencionados acima. Pode ser feita ummenção em particular das bases inorgânicas KOMe, KOlPr1 LiOH, LiOMe,LiOiPr, NaOH, NaOMe ou NaOiPr, e especialmente KOH, KOtBu, K2CO3 eCs2CO3. O uso das bases KOtBu e KOH é particularmente preferido.
Preferivelmente, uma solução da base correspondente em umou mais dos solventes empregados para a reação de hidrogenação - em vezda base sólida- é adicionada à mistura de reação. Exemplos específicoscomprexcesso enantioméricondem uma solução de potássio ferc-butóxidoem terc-butanol ou uma solução de hidróxido de potássio em água.
A reação de hidrogenação catalítica assimétrica de acordo coma presente invenção é realizada em concentrações de 0,001 a 10 M, preferi-velmente 0,01 a 10 M e especialmente sluções de 0,1 a 1 M do substrato dafórmula 2 no solvente. A concentração maxima é, entretanto, determinadapela solubilidade da cetona da fórmula 2 na mistura de solvente usada paraa reação de hidrogenação. Um alta concentração de substrato é beneficepara a taxa de reação e a pessoa versada na técnica é capaz de identificar aconcentração ótima para cada substrato da fórmula 2 em cada sistema desolvente.
A relação molar do substrato da fórmula 2 comparada para ocatalisador (relação de S/C) depende inter alia na estrutura da cetona dafórmula 2. A relação de S/C aplicada de acordo com a presente invenção éentre 5:1a 100000 : 1, preferivelmente entre 10 : 1 e 50000 : 1 e em parti-cular entre 100 : 1 e 1000 : A pessoa versada na técnica é capaz de identifi-car uma relação ótima de S/C para cada substrato da fórmula 2.
A preparação da amostra de acordo com a presente invençãopode ser realizada como descrito nos exemplos a seguir sem ser limitada aesses procedimentos: Sob uma atmosfera inerte, uma solução da base cor-respondente e solvente adicional é adicionada a uma mistura de cetona dafórmula 2 e o pré-catalisador de hidrogenação. A solução da reação é depu-rada com hidrogênio, pressão de hidrogênio é aplicada e a mistura é aqueci-da até a temperatura correspondente. Alternativamente, uma suspensão decetona da fórmula 2 em solvente degasificado é tratada com base. Subse-qüentemente, o catalisador de hidrogenação é adicionado a uma soluçãopura, seguido pela aplicação da pressão de hidrogênio e aquecimento comodescrito acima.
Outra possibilidade é o uso de catalisador de hidrogenação pré-ativado {preparado por exemplo pelo aquecimento de uma solução de Ru-Cl2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (ou outro pré-catalisador) e potássio-terc-butilato (ou outra base) em isopropanol até 60°C por 1 hora}. Em ambos osmodos da preparação de amostra o catalisador pré-ativado é adicionado porúltimo (antes da aplicação da pressão de hidrogênio).
Da mesma maneira, o isolamento do álcool da fórmula 1-a ou 1-b da mistura de reação confia nos processos conhecidos da pessoa versada.
O isolamento de álcoois da fórmula 1-a ou 1-b altamente puros, sem Ruthe-nium pode ser realizada por exemplo aplicando um dos procedimentos aseguir ou por qualquer outro método apropriado conhecido da pessoa versa-da:
• Elaboração da mistura de reação: álcool da fórmula 1-a ou 1-b é obtidona forma de sal de fenolato. A forma neutral d produto correspondente é ob-tida pela adição de um ácido apropriado, que é conhecido da pessoa versa-da na técnica. Ambos os ácidos, fraco e forte, podem ser usados para gerara forma neutra do produto de hidrogenação. Por exemplo, a mistura de rea-ção bruta pode ser dissolvida em uma mistura bifásica de clorexcesso enan-tioméricoto de amônio e diclorometano, opcionalmente seguida pela adiçãode um ácido mineral (por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico), e extra-ção do álcool da fórmula 1-a ou 1-b.
• Purificação: O álcool da fórmula 1-a ou 1-b pode ser purificado porcromatografia de coluna ou, preferivelmente, por cristalização usando sol-ventes orgânicos apropriados, como por exemplo cetonas (por exemplo ace-tona, metil etil cetona, metil terc-butil cetona), álcoois (por exemplo metanol,etanol, isopropanol), éteres (por exemplo dietil éter, metil terc-butil éter) oumisturas desses solventes. A remoção de resíduos de Rutenio é efetuadapor cristalização ou pelo uso de resinas de depuração. Resinas de depura-ção apropriadas contêm grupos funcionais que formam complexos de rutêniosolúveis em água, que podem ser removidos através de uma etapa de extra-ção subseqüente.
A invenção particularmente refere-se a um processo para a pre-paração de compostos da fórmula 1-a e da fórmula 1-b de acordo com apresente invenção, processo que é realizado na presença de uma base queé selecionada a partir de KOH, KOtBu, K2CO3 e Cs2CO3 e em que o solventeessencialmente comprexcesso enantiomériconde isopropanol ou terc-butanol ou uma mistura de isopropanol e terc-butanol em qualquer relaçãode mixagem entre O : 100 % de vol e 100 : O % em vol e em que o processoé realizada em uma solução homogênea contendo a cetona da fórmula 2 emconcentrações entre 0,1 e 1 M.
A invenção particularmente refere-se a um processo de prepara-ção de um composto da fórmula 1-a e da fórmula 1-b de acordo com a pre-sente invenção, processo que è executado na presença de uma base que éselecionado a partir de KOH1 KOtBu1 K2CO3 e Cs2CO3 e em que o solventeessencialmente comprexcesso enantiomériconde isopropanol ou terc-butanol ou uma mistura de isopropanol e terc-butanol em qualquer relaçãode mistura entre O : 100 % em vol e 100 : O % em vol. E em que o solventeadicionalmente comprexcesso enantiomériconde entre 5 e 30 % em vol deágua e em que o processo é realizado em uma solução homogênea conten-do a cetona da fórmula 2 em concentrações entre 0,1 e 1 M.
A invenção também refere-se a um composto da fórmula 1-a, emque R1, R2, R3 e Ar têm os significados como indicado no início preparadopor um processo de acordo com a presente invenção.
A invenção particularmente refere-se a um composto da fórmula1-a, em que R1, R2, R3 e Ar têm os significados como indicado nas tabelas1a e 1b que são esboçadas abaixo para os compostos das fórmulas 3-a e 3-b.
A invenção ainda se refere ao uso de RuXY[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] ou RuXY[(S)-Xyl-BINAP] [(S)-DAIPEN] como o catalisador de hi-drogenação em um processo de acordo com a presente invenção para apreparação de compostos da fórmula 1-a em que R1, R2, R3 e Ar têm ossignificados como indicado no início.
A invenção também se refere a um composto da fórmula 1-b, emque R1, R2, R3 e Ar têm os significados como indicado no preparado do iní-cio por um processo de acordo com a presente invenção.
A invenção particularmente se refere a um composto da fórmula1-b, em que R1, R2, R3 e Ar têm os significados como indicado nas tabelas1a e 1b que são esboçadas abaixo para os compostos das fórmulas 3-a e 3-b.
A invenção ainda se refere ao uso de RuXYKflJ-Xyl-P-PhoslKf?)-DAIPEN] ou RuXYt(A)-XyI-BINAP] [(H)-DAIPEN] como o catalisador de hi-drogenação em um processo de acordo com a presente invenção para apreparação de compostos da fórmula 1-b em que R1, R2, R3 e Ar têm ossignificados como indicado no início.
A transformação de derivados da fórmula 1-a em derivados de(8S)-8-aril-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazóis enantiopuros farmaco-Iogicamente ativo derivados da fórmula 3-a, pode ser realizada pelos méto-dos que prosseguem sob condições de Sn2, como por exemplo aqueles mé-todos que são descreitos em WO 04/087701. Para esse fim, o grupo hidroxi-Ia na posição alfa para o radical de Ar pode ser transformado em um grupode saída LG apropriado, por exemplo pela esterificação com haletos de áci-do ou cloretos de sulfonila. A preparação de compostos da fórmula 4-a podeexigir proteção temporária do grupo hidroxila fenólico. Grupos de proteçãoapropriados descridos, por exemplo, em T. W. Grexcesso enantioméricone,P. G. M. Wuts "Protective Grupos in Organic Síntese" 3§ edição, J. Wiley &Sons, New York, 1999. Alternativamente, a ciclização dos dióis da fórmula 1-a pode ser realizada sob condições de Mitsunobu, por exemplo usando dii-sopropil azodicarboxilato e trifenilfosfina. Da mesma maneira, derivados dafórmula 1-b podem ser transformados em derivados (8/?)-8-aril-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazóis enantiopuros da fórmula 3-b.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos da fórmula 2 são conhecidos por exemplo de WO04/087701, ou eles podem ser preparados de uma maneira conhecida, ana-logamente aos compostos conhecidos (Esquema 3). A pureza dos compos-tos da fórmula 2 tem um impacto maior sobre as condições de reação e oresultado da hidrogenação catalítica assimétrica.
Em contraste ao WO 04/087701 uma etapa de purificação adi-cional é requerida, por exemplo uma etapa de cristalização na presença deum ácido orgânico apropriado, como descrito de uma maneira exemplar nosexemplos. Um método conveniente para transformar compostos da fórmula2 em outros compostos da fórmula 2 produzindo um substituinte R3 diferenteé apresentado no Esquema 3, e pode ser ilustrado pelos exemplos a seguir:
Esteres de compostos da fórmula 7, em que R33 é por exemplo um radicalde 1-4C-alquila, podem ser transformados em acetais da fórmula 8, por e-xemplo, através da reação com 2,2-dimetoxipropano na presença de ácidos.
A clivagem da função de éster, por exemplo, pela saponificação com hidró-xido de sódio, fornece os ácidos carboxílicos correspondentes da fórmula 9,que são depois tratados com um reagente de conjugação apropriado, porexemplo TBTU, seguido pela adição de um parceiro de conjugação, por e-xemplo uma amina, rendendo derivados da fórmula 10. Alternativamente,ésteres da fórmula 8 podem ser reduzidos ao álcool primário corresponden-te, por exemplo usando hidreto de lítio e alumínio, e o grupo hidroxila podeser ativado por exemplo pela conversão em um haleto ou um sulfonato u-sando por exemplo cloreto de tionila ou cloreto de metanossulfonila. A inter-conversão do substituinte R3 pode depois ser realizada pelas reações dedeslocamento nucleofílico usando nucleófilos como por exemplo alcóxidos.
Finalmente, cetonas da fórmula 2 são obtidas por clivagem de acetais dafórmula 10, por exemplo na presença de ácidos como o ácido clorídrico.Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
A invenção ainda se refere aos compostos das fórmulas 3-a e 3-b, em que R1, R2, R3 e Ar têm os significados como indicado na tabela 1a aseguir, e os sais desses compostos.
Preferidos são os compostos da fórmula 3-a, em que R1, R2, R3e Ar têm os significados como indicado na tabela 1a a seguir e os sais des-ses compostos.
Tabela 1 a:
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Particularmente preferred are the compostos of the fórmula 3-a, wherein R1,R2, R3 and Ar have the significados as indicated in the following tabela 1band the salts of these compostos.
Tabela 1 b
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Sais apropriados de compostos das fórmulas 3-a e 3-b de acor-do com as tabelas 1a e 1b são - dependendo da substituição - em particulartodos os sais de adição de ácido. Particular menção pode ser feita aos saisfarmacologicamente aceitáveis dos ácidos orgânicos e inorgânicos customei-ramente usados em farmácia. Aqueles apropriados são sais de adição deácido solúveis na água e insolúveis na água com ácidos tais como, por e-xemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfárico, ácido nítrico, áci-do sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico,ácido 2-(4-hidroxilbenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, áci-do maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido malônico, ácido fumárico, áci-do succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico,ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido 3-hidroxil-2-naftóico.
Sais dos compostos das fórmulas 3-a e 3-b de acordo com ainvenção podem ser obtidos dissolvendo o composto livre em um solventeapropriado (por exemplo uma cetona tal como acetona, metiletilcetona oumetilisobutilcetona, em éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano ou dioxano,um hidrocarboneto clorinatado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio,ou um álcool alifático de peso molecular baixo tal como metanol, etanol ouisopropanol) que contem o ácido desejado ou ao qual o ácido desejado édepois adicionado, se necessário mediante aquecimento. Para a preparaçãode sal, o ácido pode ser empregado em uma relação quantitativa equimolarou uma diferente a partir do mesmo, dependendo de se um ácido mono- oupolibásico está envolvido e dependendo de qual é o sal desejado. Os saissão obtidos por exemplo evaporando o solvente ou precipitando medianteresrriamento, re-precipitando, ou precipitando com um não solvente para osal e separação, por exemplo por filtragem do sal após a precipitação.
Sais farmacologicamente inaceitáveis, que podem ser inicial-mente obtidos, por exemplo, como produtos de processo na preparação doscompostos das fórmulas 3-a e 3-b em uma escala industrial, são convertidoem sais farmacologicamente aceitáveis por processos conhecidos da pessoaversada na técnica.
É do conhecimento da pessoa versada na técnica que os com-postos das fórmulas 3-a e 3-b e seus sais podem, por exemplo quando elessão isolados em forma cristalina, comprexcesso enantiomériconder quantid-des de solventes variados. A invenção dessa maneira abrange todos os sol-vatos e, em particular, todos os hidratos dos compostos das fórmulas 3-a e3-b listados nas tabelas 1a e 1b, e todos os solvatos e, em particular, todosos hidratos dos sais dos compostos das fórmulas 3-a e 3-b listados nas tabe-las 1 á e 1 b.
Em particular, a invenção se refere aos compostos da fórmula 3-a de acordo com as tabelas 1 a e 1 b e/ou seus sais sendo substancialmentelivres de compostos da fórmula 3-b de acordo com as tabelas 1a e 1b e/ouseus sais.
"Substancialmente livre" no contexto da invenção significa queos compostos da fórmula 3-a e/ou seus sais contêm menos de 30 % em pe-so de compostos da fórmula 3-b e/ou seus sais. Preferivelmente, "substanci-almente livre" significa que os compostos da fórmula 3-a e/ou seus sais con-têm menos de 10 % em peso de compostos da fórmula 3-b e/ou seus sais.
Em uma modalidade mais preferida, "substancialmente livre" significa quecompostos da fórmula 3-a e/ou seus sais contêm menos de 5 % em peso decompostos da fórmula 3-b e/ou seus sais. Na modalidade mais preferida,"substancialmente livre" significa que compostos da fórmula 3-a e/ou seussais contêm menos de 2 % em peso de compostos da fórmula 3-b e/ou seussais.
Particularmente preferidos são os compostos da fórmula 3-ae/ou seus sais descritos a título de exemplo na seão experimental abaixo.
Efeitos Vantajosos
A excelente ação protetora gástrica e a secreção da ação deinibição de ácido gástrico dos compostos das fórmulas 3-a e 3-b, particular-mente aquelas da fórmula 3-a, de acordo com a invenção podem ser de-monstradas em investigações em modelos experimentais de animais. Oscompostos da fórmula 3-a de acordo com a invenção investigados no mode-lo mencionado abaixo, têm sido providos com números que correspondemaos números desses compostos nos exemplos.Tested a ação inibidora de secrecão em estomago perfurado do rato
Na Tabela A a seguir, a influência dos compostos da fórmula 3-ade acordo com a invenção na secreção do ácido estimulante de pentagastri-na doe stomago perfurado do rato após administração intraduodenal in vivoé apresentada.
Tabela A
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Métodologia
O abdômen de ratos anestesiados (rato CD1 fêmea, 200-250 g;1.5 g/kg i.m. uretano) foi aberto após traqueostomia por uma incisão abdo-minai superior media e um catéter de PVC foi fixado transoralmènte no esô-fago e outro via piloro tal como as extremidades dos tubos logo projetadasno lúmen gástrico. O catéter saindo do piloro levou para for a na parede ab-dominal direita através de uma abertura lateral.
Após enxágue completo (cerca de 50-100 ml), uma solução fisio-lógica NaGI quente (37°C) foi continuamente passada através do estômago(0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). O pH (632 metros de pH, eletrodo devidro EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) e, por titulagem com uma solução de0,01 N NaOH recentemente preparada até o pH 7 (Dosimat 665 Metrohm),HCI secretado foram determinados no efluente em cada caso coletado emum intervalo de 15 minutos.
A secreção gástrica foi estimulada por nfusão contínua de 1ug/kg (= 1 -65 ml/h) de pentagastrin intravenosamente (veia femural esquer-da) cerca de 30 minutos depois do fim da operação (isto é, após a determi-nação de 2 frações preliminares). As substâncias a serem testadas foramadministradas intraduodenalmente em um volume líquido de 2,5 ml/kg 60minutos após o início da infusão contínua de pentagastrin. A temperatura docorpo dos animais foi mantida constante em 37,8 - 38°C através de irradia-ção infravermelha e compressas aquecidas (controle automático, sem eta-pas por meio de um sensor de temperatura retal).
Modo(s) para Por em Prática a Invenção
Os exemplos abaixo servem para ilustrar a invenção com maisdetalhes sem limitá-la. Compostos adicionais das fórmulas 1-a ou 1-b cujapreparação não é descrita explicitamente podem igualmente ser preparadosde uma maneira análoga ou de uma maneira conhecida per se pela pessoaversada na técnica, usando técnicas dos processos costumeiroa. A abrevia-tura excesso enantiomérico representa excesso enantiomérico, S/C parasubstrato até a relação do catalisador, ν para volume. Para a designação desinais NMR, são usadas as abreviaturas a seguir: s (úmico), d (duplex), t(triplex), q (quarteto), m (múltiplo), b (amplo). As unidades a seguir são usa-das: ml (mililitro), I (litro), nm (nanômetro), mm (milímetro), mg (miligrama), g(grama), mmol (milimol), N (normal), M (molar), min (minuto), h (hora/s), MHz(megahertz).
Além disso as abreviaturas a seguir são usadas para substân-cias químicas indicadas:
(S)-XyI-P-Phos (S)-4,4'-bi-[bi-(3,5-dimetil-fenil)-fosfanil]-2,6,2',6'-tetrametoxi- [3,3']bipiridinila
(A)-XyI-P-Phos (fí)-4,4'-bi-[bi-(3,5-dimetil-fenil)-fosfanil]-2,6,2',6'-tetrametoxi- [3,3']bipiridinila(S)-XyI-BINAP (S)-(2,2'-bi(di(3,5-dimetilfenil)fosfino)-1,1 '-binaftila)(A)-XyI-BINAP (fí)-(2,2'-bi (di(3,5-dimetilfenil)fosfino)-1,1 '-binaftila)(S)-DAIPEN (2S)-(+)-1,1 -bi(4-metoxifenila)-3-metil-1,2-butanediamina(A)-DAIPEN (2fl)-(-)-1,1 -bi(4-metoxifenila)-3-metil-1,2-butanediaminaDIAD diisopropila azodicarboxilatoDIPEA diisopropiletilaminaDMAP 4-(dimetilamino)piridinaDMSO dimetilsulfoxidoTHF tetrahidrofuranoDME 1,2-dimetoxietanoDMF dimetilformamidaTBTU O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluorborato
A pureza óptica dos compostos das fórmulas 1-a, 1-b, e 3-a foideterminada pela eletroforese capilar (CE) e/ou cromatografia líquida depressão alta (HPLC). As condições experimentais para a separação dos e-nantiômeros pela HPLC são dadas para cada exemplo na seção experimen-tal (RT = tempo de retenção). A separação por CE foi realizada usando aseguinte montagem experimental (MT = tempo de migração):
Instrumento: Agilent CE-3D
Capilar: 56/64.5 cm χ 50 μιη bolha de sílica sem fusão (Agilent, to-dos os exemplos exceto para o 0)
56/64.5 cm χ 75 μιη bolha de sílica sem fusão (Agilent, e-xemplo 0)
Tampão: 50 mM de fosfato de sódio, 2,5 de pH (Agilent)
Seletor quiral: 40 mM de heptaquis(2,3,6-tri-0-metil)- β-ciclodextrina (to-dos os exemplos excet para H)
40 mM heptaquis(2,3-di-0-metil)-6-sulfato-p-ciclodextrina(exemplo H)
Voltagem: 30 kV
Temperatura: 20°C (todos os exemplos exceto para 8), 10°C (exemplo 8)
Detecção: Disposição de diodo 219/226 nmAs colunas de HPLC usadas para fins analíticos estão comerci-almente disponíveis:
- CHIRALPAK® AD-H: DAICEL Chemical Industries Ltdl Tokyo ouChiral Technologies-Europe SARL, llkirch, France
-LichroCART® 250-4 ChiraDex (δμς)®: Merck KgaA, Darmstadt1Germany
Se desvios químicos de NMR (ressonância magnética nuclear)foram dados sem integração, a sobreposição de sinal do próton correspon-dente do composto com signais de solvente, água ou impurezas foi observada.
Preparação do catalisador RuClpf(S)-Xvl-P-Phoslf(S)-DAIPEN1:
Dímero de (Benzeno)diclororutênio (CAS 37366-09-9, 1 equiva-lente) e (S)-XyI-P-Phos (CAS 443347-10-2, comercialmente disponível deStrem Chemicals e Alfa Aesar, 1,03 equivalentes) foram colocados em umfrasco Schlenk que foi evacuado e prexcesso enantiomériconchido com ar-gon. Degaseidificador DMF anidroso (2 ml por mmol) foi adicionado e o fras-co foi colocado em um banho de óleo pré-aquecido até 105°C. A reação foiagitada até 105°C por 1.5 horas. (S)-DAIPEN (CAS 148369-91-9, comerci-almente disponível de Strem Chemicals, 1,1 equivalente) foi adicionado e areação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Nessa etapa, umaamostra da mistura da reação foi diluída em clorofórmio-d e analisada peloespectroscópio 31P-NMR. Somente as duas duplicatas do complexo deseja-do + escesso pequeno de ligando livre foram visíveis. O DMF foi evaporadosob vácuo (aquecimento necessário) e o resíduo foi dissolvido em diclorome-tano degaseificado anidroso (5-10 ml por mmol) e colocado no topo da co-Iuma de sílica gel em um filtro Schlenk sob argônio. O produto foi eluído comdiclorometano/metil terc-butil éter = 1:1 (v/v). A solução amarelo claro foi co-letada em um frasco Schlenk e o solvente foi evaporado para dar um sólidoamarelo/verde que foi adicionalmente secado sob vácuo durante a noite. Orendimento isolado foi 90% (Adaptação de I, procedimento geral descrito porNoyori em Angew. Chem. 1998, 110, 1792-1796).
Síntese de compostos da fórmula 1-a por redução assimétrica de cetonasproquirais da fórmula 2
1. Dinetilamida de ácido (3fí)-7-Hidroxil-6-(3-hidroxil-3-fenila-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, di-metilamida de ácido 7-hidroxil-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenila-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,0 g, 5,5 em mmol) foi suspensa em isopropa-nol (2,8 ml) e água (4,1 ml). Solução de potássio terc-butilato (1 M em terc-butanol, 8,0 ml), terc-butanol (20 ml) e 22 mg do catalisador de hidrogenaçãoRuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados e a mistura foi trans-ferida para dentro de um autoclave e hidrogenada por 23 horas a 65°C epressão H2 de 80 bar. Após refrigeração até a temperature ambiente e libe-ração da pressão de hidrogênio, a mistura de reação foi concentrada in vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel(Diclorometano/Metanol = 14:1). Dois lotes do composto título foram obtidos,que foram cristalizados a partir de acetona: Lote 1: 0,5 g de um sólido beige(25 % de rendimento, m.p. 261-263°C), lote 2: 0,9 g de um sólido beige (45% de rendimento, 98 % de excesso enantiomérico, m.p. 263-265° C).1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,80 (bs, 2 H), 2,35 (bs), 2,50 (s), 2,68 (s,bs, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 4,48 (t, 1 H), 5,13 (bs, 1 H), 6,70 (s, 1H), 7,25 (mc, 5 H), 9,85 (bs, 1 H).
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN], triagem das condições de reação:
Amostras de dimetilamida de ácido 7-hidroxil-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenila-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (cf. tabela, 0,37 g, 1,0em mmol, entrada 16: 0,48 g, 1,3 em mmol) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descrita acima) foram pesados em revestimentos devidro que foram depois colocados em um Argonaut Endeavour (reator para-lelo de pressão de oito cavidades, agitadores superiores e bloco de aqueci-mento). O vaso foi lacrado e as cavidades depuradas por pressurisação cin-co vezes com nitrogênio até 2 bar e liberação da pressão. A base (1 M desolução de potássio terc-butilato em terc-butanol ou solução aquosa de hi-dróxido de potássio, tabela cf.) e o solvente (tabela cf.) foram depois injeta-dos. As cavidades foram depuradas por pressurisação cinco vezes com hi-drogênio até 25 bar (sob agitação) e liberando a pressão. A reação foi de-pois aquecida até a temperatura estabelecida (tabela cf.) e pressurisada atéa pressão de hidrogênio estabelecida (tabela cf). Após o período especifica-do na tabela, a pressão de hidrogênio foi liberada e as misturas de reaçãoforam transferidas para frascos de fundo redondo com a ajuda de metanol(10 ml). O solvente foi evaporado e as amostras brutas foram analisadas porHPLC e/ou NMR (determinação de conversão).
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Hidrogenação catalítica assimétrica com RuChl(S)-XyI-BINAP][(S)-DAIPEN']: Duas amostras de dimetilamida de ácido 7-hidroxil-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenila-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (2 χ 470 mg,1,26 em mmol) e RuCl2[(S)-Xyl-BINAP][(S)-DAIPEN] (cada amostra: 6 mg)foram pesadas em revewstimento de vidro que foram depois colocados emum Argonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agi-tadores superiores e bloco de aquecimento). O vaso foi lacrado e as cavida-des depuradas por pressurisação cinco vezes com 2 bar de nitrogênio e libe-rada a pressão. Terc-butilato de potássio (1 M de solução em terc-butanol,cada amostra: 1,60 ml, 1,6 em mmol) e isopropanol (cada amostra: 3,6 ml)foram então injetados. As cavidades foram depuradas por pressurização cin-co vezes com hidrogênio até 25 bar (sob agitação) e liberando a pressão. Areação foi depois aquecida até 70°C e pressurizada até 25 bar de pressãode hidrogênio. Após 20 horas, a pressão de hidrogênio foi liberada e a mistu-ra de reação foi evaporada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em diclo-rometano e lavado com solução de cloreto de amônio saturada. A fase a-quosa foi extraída diversas vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuoproduzindo um sólido verde (760 mg). O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 10:1).
Isto produziu o composto título puro (560 mg de uma espuma amarela, 60 %de rendimento, 25,3 % de excesso enantiomérico).
A determinação da pureza óptica por CE: MT [(3S)-enantiômero]= 19,1 min/36,2 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 19,6 min/60,7 % de á-rea; 25,3 % de excesso enantiomérico.
1. Dimetilamida de ácido (3fí)-7-Hidroxil-6-(3-hidroxil-3-fenila-propil)-2-metil-3K2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, di-metilamida de ácido 7-hidroxil-2-metil-6-(3-oxo-3-fenila-propil)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 6,4 g,13,2 em mmol) foi dissolvido em isopropanol (9,3 ml), água (2,7 ml), terc-butanol (10 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol,14,6 ml). 33 mg do catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionadas e a mistura foi transferida para dentro de umautoclave e hidrogenada a 65° C e pressão de 80 bar por 20 horas. Após oresfriamento até a temperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogê-nio, a mistura da reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica gel (primeira coluna: Tolueno/1,4-Dioxano, segunda coluna: Diclorometano/Metanol = 15:1) para render 4,9 g(77 % de rendimento) do composto título como um sólido branco. - Uma a-mostra analítica foi cristalizada a partir de diisopropil éter/isopropanol: m.p.142-143° C.
O excesso enantiomérico foi determinado após a transformaçãodo composto título em dimetilamida de ácido (8S)-2-metil-8-fenila-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplos B, C).1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = -0,10 (s, 9 H), 0,82 (t, 2 H), 1,80 (bs, 2 H),2,55 (s, bS), 2,67 (s), 2,89 (s, 3 H), 3,51 (t, 2 H), 4,49 (dt, 1 H), 5,14 (d, 1 H),5,49 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,26 (mc, 5 H), 9,77 (bs, 1 H).
1. (3R)-Azetidin-1-il-[7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanona
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, 3-[6-(azetidina-1 -carbonil)-4-hidróxi-1,2-dimetil-1 H- benzoimidazol-5-il]-1 -fenil-propan-1-ona (exemplo 0, 2,8 g, 7,6 mmoles) foi suspensa em isopropanol(18,2 ml), água (3 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc=c-butanol, 9,1 ml). 22 mg de catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados, e a mistura foi transferida para umautoclave e hidrogenada a 65° C e pressão de 80 bar por 2 dias. Após res-friamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio, amistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 10:1) paraproporcionar 0,93 g (32 % de rendimento; 85 % excesso enantiomérico) docomposto do título como um sólido bege. - p. f. 265-266° C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =23,1 min/7,6 % de área ; MT [(3fl)-enantiômero] = 23,8 min/92,4 % de área;84,8 % excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de,. 200 MHz): δ = 1.83 (mc, 2 Η), 2.15 (mC) 2 H), 2.50, 2.55(s, mc), 2.77 (mc, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.80 (t, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 4.48 (t, 1 H),5.21 (bs, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.26 (mc, 5 H), 9.80 (bs, 1 H).
2. Metilamida de ácido (3fl)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, me-tilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 4,4 g, 12,5 mmoles) foi suspensaem isopropanol (30 ml), água (5 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1M em terc-butanol, 15 ml). 31 mg do catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados, e a mistura foi transferida paraum autoclave e hidrogenada a 65° C e pressão de 80 bar por 3 dias. Apósresfriamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio,a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 10:1) paraproporcionar 2,3 g (52 % de rendimento, 77 % excesso enantiomérico) docomposto do título como um sólido verde-claro. - p. f. 247-249° C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =24,5 min/11,7 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 25,3 min/87,7 % de área;76,5 % excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.85 (mc, 2 H), 2.50, 2.53 (s, mc), 2.71,2.77 (d, mc, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 4.46 (bt, 1 H), 5.25 (bs, 1 H), 6.88 (s, 1 H),7.25 (mc, 5 H), 8.00 (q, 1 H), 9.70 (bs, 1 H).3. Dimetilamida de ácido (3fl)-6-[3-(2-flúor-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, di-metilamida de ácido 6-[3-(2-flúor-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 3,7 g, 9,6 mmoles) foi dissolvida emisopropanol (4,9 ml), água (1,2 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1M em terc-butanol, 14,1 ml). 38,6 mg do catalisador de hidrogenação Ru-CI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados, e a mistura foi transferi-da para um autoclave e hidrogenada a 65° C e pressão de 80 bar por 20 h.
Após resfriamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidro-gênio, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvidoem diclorometano (300 ml) e solução saturada de cloreto de amônio (50 ml).
A solução foi neutralizada pela adição cautelosa de HCI a 2N, e as fasesforam separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 50 ml).
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio econcentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 14:1) e cristalizada a partir deacetona para proporcionar 1,7 g (49%) do composto do título como um sóli-do verde-claro. - p. f. 264-266° C.
O excesso enatiomérico foi determinado após transformação docomposto do título em dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-flúor-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplo F).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.79 (mc, 2 H), 2.50 (s, bs), 2.68 (s, bs, 4H), 2.88 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.82 (bt, 1 H), 5.26 (bs, 1 H), 6.70 (s, 1 H),7.17 (mc, 3 H), 7.49 (dt, 1 H), 9.80 (bs, 1 H).
4. Dimetilamida de ácido (3f?)-6-[3-(4-flúor-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com nitrogênio,dimetilamida de ácido 6-[3-(4-flúor-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 5,1 g, 13,3 mmoles) foi suspen-sa em isopropanol (9,5 ml), água (2.7 ml), solução de terc-butilato de potás-sio (1 M em terc-butanol, 14.6 ml), e terc-butanol (1.9 ml). A suspensão foidiluída com isopropanol (35 ml). 33 mg do catalisador de hidrogenação Ru-CI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados, e a suspensão foi trans-ferida para um autoclave e hidrogenada a 65° C e pressão de 80 bar por 16h. Após resfriamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hi-drogênio, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissol-vido em diclorometano, e solução saturada de cloreto de amônio foi adicio-nada. As fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e concentrada in vácuo na presença de sílica-gel. O produto brutofoi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometa-no/Metanol = 20:1) e cristalizado a partir de acetona para proporcionar 1.8 g(35 % de rendimento; 88 % excesso enantiomérico) do composto do títulocomo um sólido branco. - p. f. 276-277° C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.4 min/6.2 % de área ; MT [(3/?)-enantiômero] = 21.8 min/93.3 % de área;87.6 % excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.80 (bs, 2 H), 2.40, 2.49 (bs, s), 2.68 (s,bs, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.50 (t, 1 H), 5.19 (bs, 1 H); 6.70 (s, 1H), 7.12 (t, 2 H), 7.33 (dd, 2 H), 9.90 (bs, 1 H).
5. Dimetilamida de ácido (3f?)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Hidrogenação cataiitica assimétrica com RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN], purificação por cromatografia instantânea: Em um frascoprexcesso enantiomériconchido com argônio, dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico(exemplo 0, 6.0 g, 15.8 mmoles) foi dissolvida em isopropanol (40 ml), e so-lução de terc-butilato de potássio (1 M in terc-butanol, 19 ml) foi adicionadalentamente. 198 mg de catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] foram adicionados, e a mistura foi transferida para umautoclave e hidrogenada 70° C e pressão de 80 bar por 4 dias. Após resfri-amento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio, a mis-tura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 10:1) para pro-porcionar 4.9 g (82 % de rendimento; 87 % excesso enantiomérico) do com-posto do título como um sólido verde-claro. - p.f. 139-140° C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =19.6 min/6.4 % de área ; MT [(3fl)-enantiômero] = 20.4 min/88.8 % de áera ;86.6 % excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 1.79 (bs, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.49 (s, bs),2.70 (s, 3 H), 2.93 (s, bs, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.69 (bt, 1 H), 5.03 (bs, 1 H),6.71 (s, 1 H), 7.13 (mc, 3 H), 7.41 (mc, 1 H), 9.85 (bs, 1 H).
Hidrogenação catalftica assimétrica com RuCI2I(S)-XyI-P-Phos][(S)-DAIPEN], purificação por cristalização a partir de acetona: Em umfrasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico(exemplo 0, 35.0 g, 92 mmoles) foi suspensa em isopropanol sem gás (340ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 M in terc-butanol, 101 ml) foiadicionada lentamente. A suspensão amarela foi agitada à temperatura am-biente até ser obtida uma solução (20 min). O catalisador de hidrogenaçãoRuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (1.14 g, 0.92 mmoles) foi adicionado eagitação foi mantida por vários minutos. A solução marrom foi transferidapara um autoclave de 2 I com enchimento de vidro, purificada com hidrogê-nio (3 x), e hidrogenada a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h. Após resfria-mento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio, a mis-tura de reação foi derramada em uma mistura agitada de solução saturadade cloreto de amônio (400 ml) e diclorometano (700 ml). As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 80 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 ml), secadas sobresulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (41 g deuma espuma verde, 94,9 % de excesso enantiomérico) foi dissolvido em a-cetona quente (100 ml). Sob resfriamento à temperatura ambiente, iniciou acristalização. Após um período de 3 horas à temperatura ambiente e 2 horasa 0°C, o precipitado foi isolado por filtração, lavado com acetona (20 ml) edietil éter (40 ml), e secado in vácuo. O composto do título foi isolado naforma de um sólido incolor (26.5 g, 76 % de rendimento, 93.8 % dexcessoenantioméricoe). - p.f. 215-217°C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =19.9 min/3.1 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 20.7 min/96.9 % de área;93.8 % de excesso enantiomérico.
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCI2I(S)-XyI-P-Phos][(S)-DAIPEN], purificação por cristalização a partir de metil isobutil ce-tona: Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, dimetila-mida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 4.0 g, 10.5 mmoles) foi suspensaem isopropanol sem gás (37 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 Mem terc-butanol, 13 ml) foi adicionada lentamente. A suspensão amarela foiagitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solução (20 min). O cata-lisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (0.13 g, 0.10mmol) foi adicionado e agitação foi mantida por vários minutos. A soluçãomarrom foi transferida para um autoclave de 100 ml autoclave, purificadacom hidrogênio (3 x), e hidrogenada a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h.
Após resfriamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidro-gênio, a mistura de reação foi derramada em uma mistura agitada de solu-ção saturada de cloreto de amônio (80 ml) e diclorometano (200 ml). As fa-ses foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 30ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 ml), seca-das sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo(3.6 g de uma espuma verde, 83.8 % de excesso enantiomérico) foi dissolvi-do em metil isobutil cetona aquecida (50°C) (20 ml). Sob resfriamento à tem-peratura ambiente, iniciou a cristalização. Após um período de 40 horas àtemperatura ambiente, o precipitado foi isolado por filtração, lavado com me-til isobutil cetona (4 ml) e dietil éter (10 ml), e secado in vácuo. O compostodo título foi isolado na forma de um sólido incolor (3.2 g, 80 % de rendimen-to, 83.8 % de excesso enantiomérico). - p.f. 200 a 202°C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.1 min/8.1 % de área ; MT [(3/?)-enantiômero] = 21.9 min/91.9 % de área ;83.8 % de excesso enantiomérico.Hidrogenação catalítica assimétrica com fíuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN], purificação por cristalização a partir de metil etil cetona:Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, dimetilamida deácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 4.7 g, 12.4 mmoles) foi suspensa em isopropanolsem gás (29 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol,21 ml) foi adicionada lentamente. A suspensão amarela foi agitada à tempe-ratura ambiente até ser obtida uma solução (20 min). O catalisador de hidro-genação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (153 mg, 0.12 mmol) foi adicio-nado e agitação foi mantida por vários minutos. A solução marrom foi trans-ferida para um autoclave de 100 ml, purificada com hidrogênio (3 x) e hidro-genada a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h. Após resfriamento à tempera-tura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio, a mistura de reação foiderramada em uma mistura agitada de solução saturada de cloreto de amô-nio (80 ml) e diclorometano (220 ml). As fases foram separadas e a fase a-quosa foi extraída com diclorometano (2 χ 30 ml). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água (50 ml), secadas sobre sulfato de magnésioe concentradas sob pressão reduzida. Uma espuma verde foi obtida (3.5 g,84.2 % de excesso enantiomérico). Uma parte do produto bruto (2.5 g) foidissolvida em jnetil etil cetona quente (70°C) (20 ml). A solução foi agitadapor 40 h à temperatura ambiente. Um precipitado foi formado, o qual foi iso-lado por filtração, lavado com metil etil cetona quente (5 ml) e dietil éter (10ml), e secado in vácuo. O composto do título (460 mg) foi obtido com umapureza ótica de 42.8 % de excesso enantiomérico. O licor mãe foi concen-trado, e a pureza ótica foi determinada (92.4 % de excesso enantiomérico).O resíduo foi dissolvido em isopropanol quente (8 ml) e foi adicionada umasolução de ácido oxálico (0.71 g, 7.9 mmoles) em isopropanol (4 ml). Umasuspensão foi obtida, a qual foi diluída com isopropanol (4 ml) e agitada por3 dias à temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por filtração, lavadocom isopropanol (5 ml) e dietil éter (10 ml), e secado in vácuo. O sal docomposto do título com ácido oxálico (2.1 g, p.f. 158°C) foi adicionado emporções a uma mistura agitada de bicarbonato de sódio (1.8 g), água (30 ml)e diclorometano (70 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extra-ída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água (50 ml), secadas sobre sulfato de sódio e concentradassob pressão reduzida. O resíduo (1.8 g de uma espuma amarela) foi dissol-vido em metil isobutil cetona aquecida (50°C) (10 ml). Sob resfriamento àtemperatura ambiente, iniciou a cristalização. Após um período de 2 horas àtemperatura ambiente, o precipitado foi isolado por filtração, lavado com me-til isobutil cetona (2 ml) e dietil éter (10 ml), e secado in vácuo. O compostodo título foi isolado na forma de um sólido incolor (1.3 g, 28 % de rendimen-to, 39 % de rendimento corrigido, 94.0 % de excesso enantiomérico). - p.f.202 a 204°C.
Determinação de pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.1 min/3.0 % de área; MT [(3ft)-enantiômero] = 22.0 min/97.0 % de área;94.0 % de excesso enantiomérico.
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCI2I(S)-XyI-P-Phos][(S)-DAIPEN], purificação por cristalização na presença de ácido oxáli-co: Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, dimetilamidade ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 5.0 g, 13.2 mmoles) foi suspensa em isopropanolsem gás (35.5 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 14.5 ml) foi adicionada lentamente. A suspensão amarela foi agitadaà temperatura ambiente até ser obtida uma solução (30 min). O catalisadorde hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (165 mg, 0.13 mmol)foi adicionado e agitação foi mantida por vários minutos. A solução marromfoi transferida para um autoclave de 100 ml, purificada com hidrogênio (3 x)e hidrogenada a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h. Após resfriamento àtemperatura ambiente e liberação da pressão de hidrogênio, a mistura dereação foi derramada em uma mistura agitada de solução saturada de clore-to de amônio (100 ml) e diclorometano (220 ml). As fases foram separadas ea fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 30 ml). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água (100 ml), secadas sobre sulfato demagnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (4.9 g de umaespuma verde, 89.0 % de excesso enantiomérico) foi dissolvido em isopro-panol aquecido (60°C) (15 ml) , e foi adicionada uma solução quente de áci-do oxálico (1.7 g, 18.9 mmoles) em isopropanol (10 ml). Uma suspensão foiformada, a qual foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e por 2 horasa 0°C. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com isopropanol (8 ml) edietil éter (15 ml), e secado in vácuo. Isto proporcionou o sal do composto dotítulo com ácido oxálico em 90 % de rendimento (5.6 g de um sólido incolor,p.f. 146° a 148°C), o qual foi adicionado em porções a uma mistura agitadade bicarbonato de sódio (5 g), água (80 ml) e diclorometano (100 ml). Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 ml),secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O re-síduo (4.45 g de uma espuma marrom-clara) foi dissolvido em metil isobutilcetona aquecida (50°C) (25 ml). Sob resfriamento à temperatura ambiente,iniciou a cristalização. Após um período de 3 dias á temperatura ambiente e2 hoas a O0C1 o precipitado foi isolado por filtração, lavado com metil isobutylcetona (8 ml) e dietil éter (30 ml), e secado in vácuo. O composto do título foiisoldao na forma de um sólido incolor (3.95 g, 78 % de rendimento, 89.4 %de excesso enantiomérico). - p.f. 203 a 205°C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-énantiômero] =20.1 min/5.3% de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 20.8 min/94.7% de área;89.4 % de excesso enantiomérico.
1H RMN dados do sal do composto do título com ácido oxálico (DMSO-d6,200 MHz): δ = 1.81 (mc, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (s, bs, 4 H), 2.70 (s, 3 H),2.93 (s, bs, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 4.71 (mc, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.08 (mc, 3 H),7.41 (mc, 1 H).
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPENJ, purificação por cristalização na presença de ácido man-délico: Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, dimeti-lamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 70.0 g, 184 mmoles) foi suspensaem isopropanol sem gás (680 ml), e solução de terc-butilato de potássio (1 Mem terc-butanol, 203 ml) foi adicionada lentamente. A suspensão amarela foiagitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solução (30 min). O cata-lisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (2.3 g, 1.84mmol) foi adicionado e agitação foi mantida por 30 min. A solução marromfoi transferida para um autoclave de 2 I com enchimento de vidro, purificadacom hidrogênio (3 x), e hidrogenada a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h.Após resfriamento à temperatura ambiente e liberação da pressão de hidro-gênio, a mistura de reação foi derramada em uma mistura agitada de solu-ção saturada de cloreto de amônio (700 ml) e diclorometano (1300 ml). Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 I), se-cadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida O resí-duo (80 g de uma espuma verde, 90.6 % de excesso enantiomérico) foi dis-solvido em acetona quente (500 ml) e foi adicionada uma solução quente deácido (S)-mandélico (33.0 g, 217 mmoles) em acetona (100 ml). A soluçãoescura foi agitada por 10 min a 60°C e por 17 h à temperatura ambiente.Uma suspensão foi formada, a qual foi agitada por 2 horas a O0C. O precipi-tado foi isolado por filtração, lavado com acetona (50 ml) e dietil éter (80 ml),e secado in vácuo. Isto proporcionou o sal do composto do título com ácido(S)-mandélico em 78 % de rendimento (77.0 g de um sólido incolor, p.f. 178°a 180°C), o qual foi adicionado em porções a uma mistura agitada de bicar-bonato de sódio (60 g), água (400 ml) e diclorometano (400 ml). As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 80 ml).As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), secadassobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (66.5g de uma espuma esverdeada) foi dissolvido em acetona quente (150 ml).Sob resfriamento à temperatura ambiente, iniciou a cristalização. Após umperíodo de 17 horas à temperatura ambiente e 2 horas a 0°C, o precipitadofoi isolado por filtração, lavado com acetona (30 ml) e dietil éter (50 ml), esecado in vácuo. O composto do título foi isolado na forma de um sólido in-color (50.0 g, 71 % de rendimento, 95.4 % de excesso enantiomérico). - p.f.207 a 209°C.Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =19.8 min/2.3 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 20.7 min/97.7% de área;
95.4 % de excesso enantiomérico.
1H RMN dados do sal do composto do tíulo com ácido (S)-mandélico (DM-SO-d6, 200 MHz): δ = 1.79 (mc, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.51 (s, bs), 2.69 (s, 3 H),2.92 (s, bs, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.69 (mc, 1 H), 5.02 (s, bs, 2 H), 6.71 (s, 1 H),7.13 (mc, 3 H), 7.34 (mC) 6 H), 9.82 (bs, 1 H).
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCi2I(S)-Xyi-P-Phos][(S)-DAIPEN] com uma razão S/C de 250:1: Em um frasco com ar-gônio, dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolM-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 10.0 g, 26.3 mmoles) foi sus-penso em isopropanol sem gás (20 ml), e solução de terc-butilato de po-tássio (1 M em terc-butanol, 30 ml) foi adicionada lentamente. A suspen-são amarela foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solu-ção (30 min). O catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (130 mg, 0.10 mniol) foi adicionado e agitação foi mantida porvários minutos. A solução marrom foi trasnferida para um autoclave de100 ml, purificada com hidrogênio (3 x), e hidrogenada a 70° C e pressãode 80 bar por 2 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente e Iibera-ção da pressão de hidrogênio, a mistura de reação foi derramada em umamistura agitada de solução saturada de cloreto de amônio (120 ml) e di-clorometano (200 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi ex-traída com diclorometano (2 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água (150 ml), secadas sobre sulfato de sódio e con-centradas sob pressão reduzida. O resíduo (10 g de uma espuma verde,
90.5 % de excesso enantiomérico) foi dissolvido em acetona quente dis-solvido (40 ml), e foi adicionada uma solução quente de ácido (S)-mandélico (4.6 g, 30.2 mmoles) em acetona (20 ml). Sob resfriamento àtemperatura ambiente uma suspensão foi obtida, a qual foi agitada 3 h àtemperatura ambiente. O precipitado foi isolado por filtração, lavado comacetona (15 ml) e dietil éter (20 ml), e secado in vácuo. Isto proporcionouo sal do composto do título com ácido (S)-mandélico em 66 % de rendi-mento (9.3 g de um sólido levemente amarelo, p.f. 174° a 176°C), o qualfoi adicionado em porções a uma mistura agitada de bicarbonato de sódio(7 g), água (40 ml) e diclorometano (100 ml). As fases foram separadas ea fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água (60 ml), secadas sobre sulfatode sódio e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo (7.5 g de umaespuma amarela) foi dissolvido em acetonata quente (25 ml). Sob resfri-amento à temperatura ambiente, iniciou a cristalização. Após um períodode 3 horas à temperatura ambiente, o precipiotado foi isolado por filtra-ção, lavado com acetona (15 ml) e dietil éter (20 ml), e secado in vácuo.O composto do título foi isolado na forma de um sólido levemente amarelo(5.1 g, 51 % de rendimento, 94.9 % de excesso enantiomérico). - p.f. 200a 202°C.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =18.6 min/2.55 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 19.3 min/97.45 % de á-rea; 94.9 % de excesso enantiomérico.
Hidrogenação catalítica assimétrica com RuCI2I(S)-XyI-P-Phos][(S)-DAIPENJ, varredura de condições de reação: O catalisador Ru-CI2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] e dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico foram pesa-dos no "liner" de vidro e colocados em microrreator Parr (volume: 25 ml - 300ml) que foi purificado 5 vezes com nitrogênio e 5 vezes com hidrogênio. So-lução de terc-butilato de potássio (1M em terc-butanol) e isopropanol foi adi-cionada. O autoclave foi então purificado com hidrogênio 5 vezes sem agita-ção e 5 vezes com agitação. A pressão foi estabelecida para 30 bar e a mis-tura foi aquecida a 65°C. A reação foi agitada sob estas condições por 17 a24 h. Após resfriamento à temperatura ambiente (presença de um precipita-do amarelo), o solvente foi evaporado; o resíduo foi dissolvido em diclorome-tano (100 ml) e lavado com solução saturada de cloreto de amônio. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e con-centradas in vácuo levando a um sólido verde. A conversão e o excesso e-natiomérico foram medidos por HPLC.<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μς) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 12.8 min, segundo enantiômero de eluição: 17.2 min, ma-terial de partida: 23.0 min.
6. Dimetilamida de ácido (3fí)-6-[3-(2-cloro-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
O catalisador RuCI2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (15 mg) edimetilamida de ácido 6-[3-(2-cloro-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 479 mg, 1.25 mmol)foram pesados no "liner" de vidro e colocados em um microrreator Parr(volume: 25 ml) que foi puriricado 5 vezes com nitrog-enio e 5 vezes comhidrogênio. Solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 3.4ml) e isopropanol (3 ml) foi adicionada. O autoclave foi então purificadocom hidrogênio 5 vezes sem agitação e 5 vezes com agitação. A pressãofoi estabelecida para 25 a 30 bar, e a mistura foi aquecida a 65°C. A rea-ção foi agitada sob estas condições por 20 h. Após resfriamento à tempe-ratura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano e lavado com solução saturada de cloreto de amônio. Afase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentra-das in vácuo levando a um sólido verde (440 mg). A conversão (>95 %) eo excesso enantiomérico (94 % de excesso enantiomérico) foram medidospor HPLC. Uma parte do produto bruto (400 mg) foi purificada por croma-tografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 100:3). Istoproporcionou o composto do título puro (220 mg de um sólido espumoso,44 % de rendimento, 48 % de rendimento corrigido, 88.4 % de excessoenantiomérico).
Método analítico de HPLC. coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μς) - eluente: metanol/água: 25/75, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 19.2 min, segundo enantiômero de eluição: 24.8 min, ma-terial de partida: 27.6 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.9 min/5.8 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 23.7 min/94.2 % de área;88.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1.69 (bs, 1 H), 1.81 (bs, 1 H), 2.38, 2.50(bs, s), 2.69, 2.70 (s, bs, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.89 (bs, 1 H), 5.34(bs, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.24 (mc, 1 H), 7.35 (mc, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 9.78 (bs,1H).
7. Dimetilamida de ácido (3/:?)-7-hidróxi-6-[3-hidróxi-3-(2-triflúormetil-fenil)-propil]-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-[3-oxo-3-(2-triflúormetil-fenil)-propil]-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exem-pio 0, conforme tabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparaçãodescrita acima) foram pesadas em "liners" de vidro que foram depois co-locados em um Argonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oitocavidades, agitadores elevados e blocos de aquecimento). A vaso foi se-lado e as cavidades purificadas por pressurização de cinco vezes comnitrogênio a 2 bar e liberação da pressão. A base (solução de terc-butilatode potássio a 1 M em terc-butanol) e isopropanol foram então injetados.As cavidades purificadas por pressurização de cinco vezes com hidrogê-nio a 25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A reação foi então a-quecida para a temperatura estabelecida (conforme tabela) e pressuriza-da para a pressão estabelecida de hidrogênio (conforme tabela). Após operíodo especificado na tabela, a pressão de hidrogênio foi liberada e asmisturas de reação foram transferidas para frascos com fundo redondocom a ajuda de metanol (10 ml). O solvente foi evaporado e as amostrasbrutas foram analisadas por HPLC (determinação de conversão e pureza ótica).<table>table see original document page 69</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornecendoum sólido verde (630 mg). Uma parte do produto bruto (590 mg) fou purifica-da por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diciorometano/Metanol =50:1 a 10:1). Isto proporcionou o composto do título puro (150 mg, 15 % derendimento, 16 % de rendimento corrigido, 72.6 % de excesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 15/85, 0.8 ml/ min - primeiro enan-tiômero de eluição: 12.8 min, segundo enantiômero de eluição: 17.2 min,material de partida: 21.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.0 min/13.7 % de área; MT [(3f?)-enantiômero] = 21.4 min/86.3% de área;72.6 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.67 (mc, 1 H), 1.89 (mc, 1 H), 2.50 (bs,s), 2.69 (s, 3 H), 2.92 (bs, s, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 4.85 (bs, 1 H), 5.43 (bs, 1 H),6.70 (s, 1 H), 7.43 (mc> 1 H), 7.66 (mc> 2 H), 7.77 (mc, 1 H), 9.93 (bs, 1 H).
8. Dimetilamida de ácido (3fl)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-naftalen-2-il-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílicoO catalisador RuCI2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (12 mg) e dime-tilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-naftalen-2-il-3-oxo-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 400 mg, 1.0 mmol) foram pesadosno "liner" de vidro e colocados em um microrreator Parr (volume: 25 ml) quefoi purificado 5 vezes com nitrogênio e 5 vezes com hidrogênio. Solução deterc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 2.75 ml) e isopropanol (2.5 ml)foi adicionada. O autoclave foi então purificado com hidrogênio 5 vezes semagitação e 5 vezes com agitação. A pressão foi estabelecida para 25 a 30bar, e a mistura foi aquecida a 65°C. A reação foi agitada sob estas condi-ções por 20 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi e-vaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com soluçãosaturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída várias vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas in vácuo levando a um sólido verde (340mg). A conversão (100 %) foi medida por HPLC. Uma parte do produto bruto(300 mg) foi purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (Dicloro-metano/Metanol = 15:1). Isto proporcionou o composto do título puro (164mg de um sólido verde, 39 % de rendimento, 45 % de rendimento corrigido).- p.f. 145 a 147°C
O excesso enatiomérico foi determinado após transformação docomposto do título em cloridrato de dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-naftalen-2-il-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0).
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1.81 (bs, 1 H), 2.01 (bs, 1 H), 2.50 (s, bs),2.66 (s, 3 H), 2.78 (s, bs, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 4.66 (bs, 1 H), 5.29 (bs, 1 H),6.69 (s, 1 H), 7.48 (mC) 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (mc, 3 H), 9.73 (bs, 1 H).
9. Dimetilamida de ácido (3/?)-6-[3-(2-etil-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
O catalisador RuCI2[(5)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (11 mg) e dime-tilamida de ácido 6-[3-(2-etil-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 340 mg, 0.9 mmol) foram pesadosno "liner" de vidro e colocados em um microrreator Parr (volume: 25 ml) quefoi purificado 5 vezes com nitrogênio e 5 vezes com hidrogênio. Solução deterc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 2.47 ml) e isopropanol (2.53ml) foi adiconada. O autoclave foi então purificado com hidrogênio 5 vezessem agitação e 5 vezes com agitação. A pressão foi estabelecida para 25 a30 bar e a mistura foi aquecida a 65°C. A reação foi agitada sob estas condi-ções por 20 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi e-vaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com soluçãosaturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída várias vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas in vácuo levando a um sólido verde (310mg). A conversão (>95 %) e o excesso enantiomérico (85 % de excesso e-nantiomérico) foram medidos por HPLC. Uma parte do produto bruto (280mg) foi purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometa-no/Metanol = 100:3). Isto proporcionou o composto do título puro (150 mg deum sólido esbranquiçado, 42 % de rendimento, 51 % de rendimento corrigi-do, 86.4 % de excesso enantiomérico). - p.f. 135 a 137°C.
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 13.5 min, segundo enantiômero de eluição: 19.4 min, ma-terial de partida: 28.1 min.
Determinação da ótica pureza por CE: MT [(3S)-enantiômero] =20.5 min/6.8 % de área; MT [(3/?)-enantiômero] = 21.8 min/93.2 % de área;86.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 1.12 (t, 3 H), 1.75 (bs, 2 H), 2.40 (bs),2.50 (s), 2.58 (q), 2.70, 2.83, 2.94 (s, bs, s, 7 H), 3.65 (s, 3 H), 4.74 (bs, 1 H),5.01 (bs, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 7.13 (mc, 3 H), 7.41 (mc, 1 H), 9.75 (bs, 1 H).
10. Dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-tiofen-2-il-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Duas amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxflico (exemplo 0, 400mg, 1.08 mmol) foram pesadas em Iiners de vidro e colocadas em um Argo-naut Endeavour que foi purificado 5 vezes com nitrogênio e 5 vezes comhidrogênio. terc-Butilato de potássio (180 mg, 1.61 mmol) e isopropanol(3.45 ml) foram adicionados seguidos pela adição de uma solução de catali-sador de hidrogenação pré-ativado [2.3 ml, preparado pelo aquecimento deuma solução de RuCI2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (12.6 mg) e terc-butilatode potássio (solução em terc-butanol a 1 M, 115 μΙ) em isopropanol (2.185ml) a 60°C por 1 h)]. Os vasos de reação foram purificados pela pressuriza-ção de cinco vezes com hidrogênio para 25 bar (sob agitação) e liberação dapressão. A reação foi então aquecida a 65°C e pressurizada à pressão dehidrogênio de 25 bar. Após 20 h, a pressão de hidrogênio foi liberada e amistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em diclo-rometano e lavado com solução saturada de cloreto de amônio. A fase a-quosa foi extraída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuolevando a um sólido verde (670 mg). O produto bruto foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 25:1). Istoproporcionou o composto do título puro (500 mg de um pó amarelo, 62 % derendimento, 79.9 % de excesso enantiomérico). - p.f. 264 a 265°C
Método analítico de HPLQ. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4.6 mm, 5 μιη - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, vazão: 1 ml/ min, detecçãode comprimento de onda: 218 nm - primeiro enantiômero de eluição: 21.0min/88.8 área-%, segundo enantiômero de eluição: 23.1 min/9.9 % de área,79.9 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.92 (bs, 2 H), 2.50 (s), 2.71 (s, bs, 4 H),2.95 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 4.73 (bt, 1 H), 5.48 (bs, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.95(mc, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 9.80 (bs, 1 H).
11. Dimetilamida de ácido (3fl)-6-[3-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
O catalisador RuCI2[(S)-Xyl-PPhos][(S)-DAIPEN] (35 mg) e dime-tilamida de ácido 6-[3-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 1.1 g, 2.88 mmoles) foram pe-sados no Iiner de vidro e colocados em um microrreator Parr (volume: 50 ml)que foi purificado 5 vezes com nitrogênio e 5 vezes com hidrogênio. Soluçãode terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 8.0 ml) e isopropanol (8.0ml) foi adicionada. O autoclave foi então purificado com hidrogênio 5 vezessem agitação e 5 vezes com agitação. A pressão foi estabelecida para 25 a30 bar e a mistura foi aquecida a 65°C. A reação foi agitada sob estas condi-ções por 2,5 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foievaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com soluçãosaturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída várias vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas in vácuo levando a um sólido verde (1.0 g).A conversão (>95 %) e o excesso enantiomérico (86 % excesso enantiomé-rico) foram medidos por HPLC. Uma parte do produto bruto (950 mg) foi puri-ficada por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol =100:3). Isto proporcionou o composto do título puro (670 mg de um sólidoespumoso, 58 % de rendimento, 61 % de rendimento corrigido, 83.2 % deexcesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 17.5 min, segundo enantiômero de eluição: 23.7 min, ma-terial de partida: 19 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =22.5 min/8.4 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 23.7 min/91.6 % de área;83.2 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 1.78 (bs, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.36 (bs),2.51 (s), 2.69 (s, 3 H), 2.93 (s, bs, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.67 (bs, 1 H), 5.08 (bs,1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.96 (mc, 2 H), 7.42 (mc, 1 H), 9.82 (bs, 1 H).
12. (3f?)-[7-Hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1 -il-metanona
Duas amostras de 3-[4-hidróxi-1,2-dimetil-6-(pirrolidina-1-carbonila)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-1-o-tolil-propan-1-ona (exemplo 0, amos-tra A e B: 450 mg, 1.15 mmol) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (amos-tra A e B: 14 mg) foram pesadas em Iiners de vidro que foram então coloca-dos em um Argonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavida-des, agitadores elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e ascavidades purificadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2bar e liberação da pressão. terc-Butilato de potássio (solução em terc-butanol a 1 M, amostra A: 3.1 ml, amostra B: 2.3 ml) e isopropanol (amostraA: 2.5 ml, amostra B: 3.3 ml) foram então injetados. As cavidades foram puri-ficadas por pressurização de cinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agi-tação) e liberação da pressão. A reação foi então aquecida a 65°C e pressu-rizada à pressão de hidrogênio a 25 bar. Após 20 h, a pressão de hidrogêniofoi liberada e as misturas de reação foram evaporadas à secura. Cada resí-duo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de clore-to de amônio. A fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo levando a um sólido verde. A conversão (amostra Aand B: >95 %) e o excesso enantiomérico (amostra A e B: 91 % de excessoenantiomérico) foram medidos por HPLC. As amostras foram combinadas(0.85 g). A pureza ótica foi determinada por CE (90.8 % de excesso enanti-omérico) e o composto do título foi usado para a próxima etapa (exemplo 0)sem purificação adicional.
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 21.8 min, segundo enantiômero de eluição: 30.9 min, ma-terial de partida: 32.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.0 min/4.6 % de área; MT [(3/?)-enantiômero] = 21.7 min/95.4 % de área;90.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1.71 (mc, 3 H), 1.82 (mc, 3 H), 2.22 (s, 3H), 2.50 (bs), 2.60 (s, 3 H), 2.78 (bs, 1 H), 3.00 (bs, 2 H), 3.38 (mc, 2 H), 3.72(s, 3 H), 4.72 (t, 1 H), 5.17 (bs, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.13 (mc, 3 H), 7.40 (d, 1H), 9.92 (bs, 1 H).
13. Metilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Metilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo O, 524 mg, 1.44 mmol) eRuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (18.5 mg) foram pesados no Iiner de vi-dro e colocados em um Argonaut Endeavour (reator paralelo de pressão deoito cavidades, agitadores elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi se-lado e as cavidades purificadas por pressurização de cinco vezes com nitro-gênio a 2 bar e liberação da pressão. Solução de hidróxido de potássio (so-lução em água a 10 M1 0.9 ml) e isopropanol (2.1 ml) foram então injetados.
A cavidade foi purificada por pressurização de cinco vezes com hidrogênio a25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A reação foi então aquecida a65°C e pressurizada à pressão de hidrogênio a 25 bar. Após 3 dias, a pres-são de hidrogênio foi liberada e a mistura de reação foievaporada à secura.
A conversão (>95 %) e o excesso enantiomérico (90 % excesso enantiomé-rico) foram medidos por HPLC. O produto bruto foi combinado com outraamostra que foi obtida por redução assimétrica de 608 mg (1.68 mmol) demetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico sob condições análogas (>95 % de conversão,>90 % de excesso enantiomérico). As amostras combinadas foram dissolvi-das em diclorometano e lavadas com solução saturada de cloreto de amô-nio. A fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradasin vácuo fornecendo a um sólido verde (0.5 g). Uma parte do produto bruto(422 mg) foi purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (Dicloro-metano/Metanol = 20:1). Isto proporcionou o composto do título puro (288mg de um sólido cinza, 25 % de rendimento, 30 % de rendimento corrigido,94.7 % de excesso enantiomérico). - p.f. 238 a 240°C
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 18.0 min, segundo enantiômero de eluição: 25.0 min, ma-terial de partida: 27.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =20.7 min/2.6 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 21.7 min/94.7 % de área;94.7 % de excesso enantiomérico.1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.67 (mC) 1 Η), 1.87 (mc, 1 Η), 2.18 (s, 3Η), 2.50 (s), 2.70, 2.72 (mCl d, 4 H), 2.91 (mCf 1 H), 3.66 (s, 3 H), 4.66 (mc, 1H), 5.23 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.07 (mC) 2 H), 7.14 (mCl 1 H), 7.43 (d, 1 H),8.05 (q, 1 H), 9.69 (bs, 1 H).
14. (3fí)-Azetidin-1 -il-[7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-il]-metanona
Amostras de 3-[6-(azetidina-1-carbonila)-4-hidróxi-1,2-dimetil-1 H-benzoimidazol-5-il]-1-o-tolil-propan-1-ona (exemplo 0, conforme tabela) eRuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descrita acima) foram pe-sadas no Iiner de vidro que depois foi colocado em um Argonaut Endeavour(reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitadores elevados e blocode aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades purificadas por pressuri-zação de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberação da pressão. A base(10 M solução de hidróxido de potássio em água) e isopropanol foram entãoinjetados. A cavidade foi purificada por pressurização de cinco vezes comhidrogênio a 25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A reação foi en-tão aquecida à temperatura estabelecida (conforme tabela) e pressurizada àpressão de hidrogênio estabelecida (conforme tabela). Após o período espe-cificado na tabela, á pressão de hidrogênio foi liberada e as misturas de rea-ção transferidas para frascos de fundo redondo com a ajuda de metanol (10ml). O solvente foi evaporado e as amostras brutas foram analisadas porHPLC (determinação de conversão e pureza ótica).
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornencendoa um sólido verde (0.8 g). Uma parte do produto bruto (700 mg) foi purificadapor cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol =100:3). Isto proporcionou o composto do título puro (90 mg dem um sólidoespumoso, 8 % de rendimento, 10 % de rendimento corrigido, 95.2 % deexcesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 14.9 min, segundo enantiômero de eluição: 20.4 min, ma-terial de partida: 26.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =20.9 min/2.4 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 21.7 min/97.6 % de área;95.2 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.69 (mc, 1 H), 1.84 (mc, 1 H), 2.16 (mc, 2H), 2.20 (s, 3 H), 2.51 (s), 2.65 (mc, 1 H), 2.86 (mc, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.81(mC) 2 H), 3.96 (mc, 2 H), 4.68 (bs, 1 H), 5.16 (bs, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.09(mc, 2 H), 7.16 (mc, 1 H), 7.44 (mc, 1 H), 9.78 (bs, 1 H).
15. Dimetilamida de ácido (3/?)-6-[3-(2-benziloximetil-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico i
Amostras de dimetilamida de ácido 6-[3-(2-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, con-forme tabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descritaacima) foram pesadas em Iiners de vidro que depois foram colocados em umArgonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitado-res elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades pu-rificadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberaçãoda pressão. A base (solução de terc-butilato de potássio a 1 M em terc-butanol) e isopropanol foram então injetados. As cavidades foram purificadaspor pressurização de cinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agitação) eliberação da pressão. A reação foi então aquecida à temperatura estabeleci-da (conforme tabela) e pressurizada à pressão de hidrogênio estabelecida(conforme tabela). Após o período especificado na tabela, a pressão de hi-drogênio foi liberada e as misturas de reação transferidas para frascos defundo redondo com a ajuda de metanol (10 ml). O solvente foi evaporado eas amostras brutas foram analisadas por HPLC (determinação de conversão).
<table>table see original document page 78</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornecendo aum sólido verde (2.3 g). Uma parte do produto bruto (2.2 g) foi purificada porcromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Istoproporcionou o composto do título puro (1.47 g de um sólido espumoso, 61% de rendimento, 64 % de rendimento corrigido, 96.4 % de excesso enanti-omérico).
Determinação da pureza ótica por HPLCm. column: Daicel Chiral-pak AD-H 250 χ 4.6 mm, 5 μιτι - eluente: n-heptano/etanol: 70/30, 1 ml/ min -detecção disposição de diodo a 218 nm - (3F?)-enantiômero: 14.1 min/98.2 %de área, (3S)-enantiômero: 25.9 min/1.8 % de área, 96.4 % de excesso e-nantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1.60-2.02 (bm, 2 H), 2.20-2.63 (bm), 2.50(s), 2.69 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 4.44 (mc, 4 H), 4.76 (bs; 1 H),5.12 (bs, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.26 (mc, 8 H), 7.48 (mc, 1 H), 9.85 (bs, 1 H).
16. Dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-[3-hidróxi-3-(2-metoximetil-fenil)-propil]-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-6-[3-(2-metóxi-fenil)-3-oxo-propil]-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0,conforme tabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descritaacima) foram pesadas em Iiners de vidro que depois foram colocados em umArgonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitado-res elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades pu-rificadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberaçãoda pressão. A base (solução de terc-butilato de potássio a 1 M em terc-butanol) e isopropanol foram então injetados. As cavidades foram purificadaspor pressurização de cinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agitação) eliberação da pressão. A reação foi então aquecida à temperatura estabeleci-da (conforme tabela) e pressurizada à pressão de hidrogênio estabelecida(conforme tabela). Após o período especificado na tabela, a pressão de hi-drogênio foi liberada e as misturas de reação foram transferidas para frascosde fundo redondo com a ajuda de metanol (10 ml). O solvente foi evaporadoe as amostras brutas foram analisadas por HPLC (determinação de conver-são e pureza ótica).<table>table see original document page 80</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornecendo aum sólido verde (1.22 g). O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Isto proporcionouo composto do título puro (940 mg de um sólido espumoso, 66 % de rendi-mento, 97.4 % de excesso enantiomérico).
Método analítico de HPLO. coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 15/85, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 9.0 min, segundo enantiômero de eluição: 12.0 min, mate-rial de partida: 15.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =20.4 min/1.3 % de área; MT [(3fí)-enantiômero] = 20.6 min/98.7 % de área;97.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.81 (mc, 2 H), 2.48 (s, bs), 2.70 (s, 3 H),2.94 (s, bs, 4 H), 3.24 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 4.75 (bs, 1 H),5.04 (bs, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 7.22 (mc, 3 H), 7.47 (mc, 1 H), 9.76 (bs, 1 H).
17. Dimetilamida de ácido 7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Duas amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2-metil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, conforme tabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descrita acima) foram pesadas em Iiners de vidro quedepois foram colocados em um Argonaut Endeavour (reator paralelo depressão de oito cavidades, agitadores elevados e bloco de aquecimento). Ovaso foi selado e as cavidades purificadas por pressurização de cinco vezescom nitrogênio a 2 bar e liberação da pressão. A base (solução de terc-butilato de potássio a 1 M em terc-butanol) e isopropanol foram então injeta-dos. As cavidades foram purificadas por pressurização de cinco vezes comhidrogênio a 25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A reação foi en-tão aquecida à temperatura estabelecida (conforme tabela) e pressurizada àpressão de hidrogênio estabelecida (conforme tabela). Após o período espe-cificado na tabela, a pressão de hidrogênio foi liberada e as misturas de rea-ção foram transferidas para frascos de fundo redondo com a ajuda de meta-nol (10 ml). O solvente foi evaporado e as amostras brutas foram analisadaspor HPLC (determinação de conversão e pureza ótica).
<table>table see original document page 81</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornecendo aum sólido verde (390 mg). Uma parte do produto bruto (350 mg) foi purifica-da por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol =20:1). Isto proporcionou o composto do título puro (320 mg de um sólido es-pumoso, 64 % de rendimento, 70 % de rendimento corrigido, 95.8 % de ex-cesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 50/50, 0.8 ml/ min - primeiro enan-tiômero de eluição: 14.5 min, segundo enantiômero de eluição: 16.0 min,material de partida: 19.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =27.5 min/2.1 % de área; MT [(3f?)-enantiômero] = 27.9 min/97.9 % de área;95.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.10 (s, 9 H), 0.82 (t, 2 H), 1.78 (bm, 2H), 2.21 (s, 3 H), 2.55 (s), 2.69 (s, 3 H), 2.92 (s, 4 H), 3.50 (t, 2 H), 4.69 (bs,1 H), 5.03 (bd, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.13 (mc, 3 H), 7.41 (mc, 1H), 9.77 (bs, 1 H).
18. Dimetilamida de ácido (3/?)-6-(3-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidróxi-propil)-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 6-(3-benzo[b]tiofen-3-il-3-oxo-propil)-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 190 mg, 0.45mmol) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (5.5 mg) foram pesados no Iinerde vidro que foi depois colocado em um Argonaut Endeavour (reator paralelode pressão de oito cavidades, agitadores elevados e bloco de aquecimento).O vaso foi selado e as cavidades purificadas por pressurização de cinco ve-zes com nitrogênio a 2 bar e liberação da pressão. terc-Butilato de potássio(solução em terc-butanol a 1 M, 1.00 ml, 1.0 mmol) e isopropanol (1.5 ml)foram então injetados. As cavidades foram purificadas por pressurização decinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agitação) e liberação da pressão.A reação foi então aquecida a 65°C e pressurizada á pressão de hidrogênioa 25 bar. Após 20 h, a pressão de hidrogênio foi liberada e a mistura de rea-ção foi evaporada à secura. A conversão (>95 %) foi medida por HPLC. Oresíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada decloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometa-no. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de só-dio e concentradas in vácuo levando a um sólido verde (140 mg). Uma partedo produto bruto (120 mg) foi purificada por cromatografia instantânea emsílica-gel (Diclorometano/Metanol = 100:3). Isto proporcionou o composto dotítulo (40 mg de uma espuma amarelo-verde, 21 % de rendimento, 24 % derendimento corrigido, 82.2 % de excesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC\ coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 50/50, 0.8 ml/ min - composto dotítulo (ambos enantiômeros): 5.0 min, material de partida: 11.0 min.
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4.6 mm, 5 μιη - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, vazão: 1 ml/ min, detecçãode comprimento de onda: 218 nm - primeiro enantiômero de eluição: 33.1min/91.1 % de área, segundo enantiômero de eluição: 39.9 min/8.9 % deárea-%, 82.2 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.80-2.26 (mc, 2 H), 2.51 (s, bs), 2.63 (s,3 H), 2.83 (bs, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.89 (bs, 1 H), 5.34 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H),7.36 (mc, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.90 (bs, 1 H), 7.96 (mc, 1 H), 9.79 (bs, 1 H).
19. Dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-[3-hidróxi-3-(2-metil-tiofen-3-il)-propil]-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-[3-(2-metil-thiophen-3-yl)-3-oxo-propil]-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo0, conforme tabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação des-crita acima) foram pesadas em Iiners de vidro que foram depois colocadosem um Argonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades,agitadores elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavi-dades purificadas por pressurização de cinco vezes còm nitrogênio a 2 bar eliberação da pressão. A base (solução de potássio terc-butilato a 1 M emterc-butanol) e isopropanol foram então injetados. As cavidades foram purifi-cadas por pressurização de cinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agita-ção) e liberação da pressão. A reação foi então aquecida à temperatura es-tabelecida (conforme tabela) e pressurizada à pressão de hidrogênio estabe-lecida (conforme tabela). Após o período especificado na tabela, a pressãode hidrogênio foi liberada e as misturas de reação transferidas para frascosde fundo redondo com a ajuda de metanol (10 ml). O solvente foi evaporadoe as amostras brutas foram analisadas por HPLC (determinação de conversão).
<table>table see original document page 84</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo fornecendo aum sólido verde (860 mg). Uma parte do produto bruto (820 mg) foi purifica-da por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol =100:3). Isto proporcionou o composto do título puro (600 mg de uma espumaverde pálida, 60 % de rendimento, 63 % de rendimento corrigido, 95.8 % deexcesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μρ) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - composto do títu-lo (ambos enantiômeros): 7.0 min, material de partida: 10.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =20.0 min/2.1 % de área; MT [(3/?)-enantiômero] = 21.0 min/97.9 % de área;95.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): δ = 2.10, 2.24 (bs, bs, 5 H), 2.59, 2.63 (s, bs, 4H), 2.82 (s, 3 H), 3.12, 3.14 (bs, s, 4 H), 3.67 (s, 3 H), 4.64 (mc, 1 H), 6.69 (s,1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H).20. Ciclopropilamida de ácido (3/?)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Amostras de ciclopropilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo O1 conformetabela) e RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (preparação descrita acima)foram pesadas em Iiners de vidro que foram depois colocados em um Argo-naut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitadoreselevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades purifi-cadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberaçãoda pressão. A base (solução de terc-butilato de potássio a 1 M em terc-butanol) e isopropanol foram então injetados. As cavidades foram purificadaspor pressurização de cinco vezes com hidrogênio a 25 bar (sob agitação) eliberação da pressão. A reação foi então aquecida à temperatura estabeleci-da (conforme tabela) e pressurizada à pressão de hidrogênio estabelecida(conforme tabela). Após o período especificado na tabela, a pressão de hi-drogênio foi liberada e as misturas de reação transferidas para frascos defundo redondo com a ajuda de metanol (10 ml). O solvente foi evaporado eas amostras brutas foram analisadas porHPLC (determinação de conversão).
<table>table see original document page 85</column></row><table>
As amostras combinadas foram dissolvidas em diclorometano elavadas com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extra-ida várias vezes com diclorometano. Uma parte do composto do título (610mg) foi isolada na forma de um sólido incolor entre a fase orgânica e a aquo-sa. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de só-dio e concentradas in vácuo. Isto proporcionou outros 70 mg do composto dotítulo bruto. Uma parte do produto bruto (610 mg) foi purificada por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 100:3). Isto pro-porcionou o composto do título puro (350 mg de um sólido incolor, 40 % derendimento, 45 % de rendimento corrigido, 98.4 % de excesso enantioméri-co). - p.f. 299 a 300°C
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 11.0 min, segundo enantiômero de eluição: 15.0 min, ma-terial de partida: 18.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =22.0 min/0.8 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 23.1 min/99.2 % de área;98.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 0.54 (mC) 2 H), 0.65 (mc, 2 H), 1.75 (mc, 2H), 2.21 (s, 3 H), 2.50 (s), 2.80 (mc> 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.65 (t, 1 H), 5.19 (d,1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.10 (mc, 3 H), 7.43 (mc, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 9.63 (bs, 1H).
21. (3R)-5-(3-Hidróxi-3-otolil-propil)-6-metóximetil-1,2-dimetil-1 H-benzoimidazol-4-ol
Em um frasco prexcesso enantiomériconchido com argônio, 3-(4-hidróxi-6-metóximetil-1,2-dimetil-1 /-/-benzoimidazol-5-yl)-1 -o-tolil-propan-1-ona (exemplo 0, 1.4 g, 4.0 mmoles) foi suspensa em isopropanol (40 ml) esolução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol, 5.6 ml) foi adicio-nada lentamente. A suspensão foi agitada por 1 hora à temperatura ambien-te e o catalisador de hidrogenação RuCI2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DAIPEN] (50mg) foi adicionado. A mistura foi transferida para um autoclave e hidrogena-da a 70° C e pressão de 80 bar por 20 h. Após resfriamento à temperaturaambiente e liberação de pressão de hidrogênio, solução saturada de cloretode amônio, diclorometano, e água foram adicionados à solução marrom. Asfases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (1 x) e a faseaquosa foi extraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de magnésio e concetradas à secura. The resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Diclorometa-no/Metanol = 50:1) para produzir 1.0 g (71 % de rendimento; 98.2 % de ex-cesso enantiomérico) do composto do titulo como uma espuma verde-clara.
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H1 250 χ4.6 mm, 5 μιτι - eluente: n-hexane/isopropanol: 80/20, vazão: 1 ml/ min, de-tecção de comprimento de onda: 218 nm - primeiro enantiômero de eluição:16.9 min/99.1 % de área, segundo enantiômero de eluição: 19.2 min/0.9 %de área, 98.2 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.76 (mc, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.49 (s),2.64 (mc, 1 H), 2.81 (mc, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 4.75(bt, 1 H), 5.04 (bd, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.14 (mc, 3 H), 7.46 (d, 1 H), 9.49 (bs,1H).
Síntese dos compostos da fórmula of 1-b por redução assimétrica de ceto-nas proguirais da fórmula 2
22. Dimetilamida de ácido (3S)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.37 g, 1.0 mmol) e RuCI2[(ft)-Xyl-P-Phos][(/?)-DAIPEN] (1.7 mg, preparação análoga ao procedimento dado a-cima ) foram pesados em um Iiner de vidro que foi depois colocado em umArgonaut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitado-res elevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades pu-rificadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberaçãoda pressão. Uma solução de terc-butilato de potássio (1 M em terc-butanol,1.2 ml), terc-butanol (0.6 ml), e água (0.2 ml) foram então injetados. As cavi-dades foram purificadas por pressurização de cinco vezes com hidrogênio a25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A reação foi então aquecida a65°C e pressurizada a uma pressão de hidrogênio de 25 bar. Após um perí-odo de 16 h, A pressão de hidrogênio foi liberada. Diclorometano e soluçãosaturada aquosa de cloreto de amônio foram adicionados à reação bruta, eum pH neutro foi ajustado pela adição de HCI a 2 N. As fases foram separa-das, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e foi evaporada àsecura. A conversão e a pureza ótica do produto bruto froam determinadaspor espectroscopia de 1H RMN (> 95 % de conversão) e eletroforese capilar(99 % de excesso enantiomérico).
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =15.2 min/99.4 % de área; MT [(3fl)-enantiômero] = 15.7 min/0.6 % de área;98.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.80 (mc, 2H), 2.35 (bs), 2.50 (s), 2.68 (s,bs, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.48 (t, 1 H), 5.14 (bs, 1 H), 6.70 (s, 1H),7.25 (mc, 5H), 9.80 (bs, 1H).
23. Dimetilamida de ácido (3S)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Três amostras de dimetilamida de ácido 7-hidróxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 3 χ 400mg, 1.05 mmol) e RuCI2[(f?)-Xyl-PPhos][(f?)-DAIPEN] (cada amostra: 13 mg)foram pesadas em um Iiner de vidro que foi depois colocado em um Argo-naut Endeavour (reator paralelo de pressão de oito cavidades, agitadoreselevados e bloco de aquecimento). O vaso foi selado e as cavidades purifi-cadas por pressurização de cinco vezes com nitrogênio a 2 bar e liberaçãoda pressão, terc-butilato de potássio (solução em terc-butanol a 1 M, cadaamostra: 1.15 ml, 1.2 mmol) e isopropanol (cada amostra: 4.7 ml) froam en-tão injetados. As cavidades foram purificadas por pressurização de cincovezes com hidrogênio a 25 bar (sob agitação) e liberação da pressão. A rea-ção foi então aquecida 65°C e pressurizada à pressão de hidrogênio de 25bar. Após 20 h, a pressão de hidrogênio foi liberada e a mistura de reação foievaporada à secura. Conversão (Γ e 2~ amostra: 100 %, 3' amostra: 60 %) eenantiosseletividade (Γ amostra: 93 % de excesso enantiomérico, 2' amos-tra: 92 % de excesso enantiomérico, 3S amostra: 90 % de excesso enantio-mérico) foram determinadas por HPLC. Cada resíduo foi dissolvido em diclo-rometano e lavado com solução saturada de cloreto de amônio. A fase a-quosa foi extraída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas de cada reação foram secadas sobre sulfato de sódio e concen-tradas in vácuo proporcionando sólidos verdes. O produto bruto obtido da 3§amostra foi re-hidrogenado usando as mesmas condições de reação. O de-senvolvimento da mistura de reação foi realizado como descrito acima. Osprodutos brutos de todas as reações foram combinados (1.1 g) e purificadospor cromatografia de coluna em sílica-gel (Acetato de etila/Metanol = 20:1).Evaporação das frações correspondentes proporcionou uma espuma verde(950 mg), a qual foi dissolvida em acetona quente (2 ml). Sob resfriamento àtemperatura ambiente, uma suspensão foi obtida, a qual foi agitada por 1hora à temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por filtração, lavadocom acetona (1 ml) e dietil éter (5 ml), e secado in vácuo. Isto proporcionouo composto do título puro (680 mg de um sólido incolor, 57 % de rendimento,88.4 % de excesso enantiomérico). - p.f. 203 a 205°C
Método analítico de HPLC: coluna: Merck LichroCART 250-4,Chiradex (5 μg) - eluente: metanol/água: 20/80, 1 ml/ min - primeiro enanti-ômero de eluição: 12.8 min, segundo enantiômero de eluição: 17.2 min, ma-terial de partida: 23.0 min.
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(3S)-enantiômero] =21.7 min/94.2 % de área; MT [(3/?)-enantiômero] = 22.9 min/5.8 % de área;88.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 1.79 (bs, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.49 (s, bs),2.70 (s, 3 H), 2.93 (s, bs, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.69 (bt, 1 H), 5.03 (bs, 1 H),6.71 (s, 1 H), 7.13 (mc, 3 H), 7.41 (mc, 1 H), 9.85 (bs, 1 H).
Conversão dos compostos da fórmula 1-a em benzimidazóis tricíclicos dafórmula 3-a
A. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
A uma suspensão de dimetilamida de ácido (3F?)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil·3H-benzoimidazol·5-carboxílico (exemplo 0,1.3 g, 3.5 mmoles) e trifenilfosfina (2.7 g, 10.2 mmoles) em tetrahidrofurano(60 ml), DIAD (2.1 ml, 10.5 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agiatdapor 15 min à temperatura ambiente. A reação foi concentrada in vácuo, oresíduo foi tratado com solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) e foiextraído com acetato de etila (2 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com solução saturada de cloreto de amônio (20 ml) e água(20 ml), secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas in vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (Ace-tato de etila/Metanol = 9:1) para proporcionar 1.03 g do composto do título.Cristalização de diisopropil éter (20 ml) forneceu o composto do título puro(0.95 g de um sólido branco, 77 % de rendimento; 96 % de excesso enanti-omérico). - p.f. 226 a 227° C.
[a]20 d = -32° (c = 0.57, metanol)Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8S)-enantiômero] =19.7 min/97.9 % de área; MT [(8f?)-enantiômero] = 21.0 min/2.1 % de área;95.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.13 (mc, 2 H), 2.47 (s), 2.57 (mc), 2.77,2.80 (s, mc> 4 H), 3.00 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 5.22 (dd, 1 H), 6.91 (s, 1 H),7.42 (mc, 5 H).
B. Dimetilamida de ácido (8S)-2-metil-8-fenil-3-(2-trimetilsilanyl-etoximetil)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
A uma solução de dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 3.3 g, 6.8 mmoles) em tetrahidrofurano (100 ml)foram adicionados trifenilfosfina (5.2 g, 19.7 mmoles) e DIAD (4.0 ml, 20.5mmoles), e a mistura foi agitada por 90 min à temperatura ambiente. A rea-ção foi concentrada in vácuo. O resíduo foi tratado com solução saturada decloreto de amônio e foi extraído duas vezes com acetato de etila. A fase or-gânica foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio e água, seca-da sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O resíduo foi purifica-do por cromatografia instantânea em sílica-gel (Tolueno/Acetato de etila =1:4) para proporcionar uma mistura do composto do título com óxido de trife-nilfosfina (3.3 g de um sólido bege).
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ = - 0.1 (s, 9H), 0.83 (t, 2 H), 2.13 (mc, 2H),2.50 (s, bs), 2.76, 2.80 (s, bs, 4Η), 3.01 (s, 3Η), 3.51 (t, 2Η), 5.23 (dd, 1 Η),5.54 (s, 2Η), 7.05 (s, 1 Η), 7.31 -7.70 (m).
C. Dimetilamida de ácido (8S)-2-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
Uma solução de dimetilamida de ácido (8S)-2-metil-8-fenil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (3.3 g, produto do exemplo 0) em diclorometano (40 ml) foi resin-ada 0°C e trifluoreto de boro dietil eterato (3.6 ml, 28.5 mmoles) foi adiciona-da em gotas. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, agi-tada por 19 h, e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Um sólidobege foi isolado (1.0 g, base livre do composto do título), o qual foi dissolvidoem acetona (10 ml) e tratado com ácio oxálico (0.27 g, 3.0 mmoles). A sus-pensão foi agitada por 18 h à temperatura ambiente e o precipitado foi isola-do por filtração e secado in vácuo. Isto proporcionou o composto do título em24 % do total de rendimento (0.70 g de um sólido incolor, 94 % de excessoenantiomérico). - p.f. 215 a 216°C
[a] 20 d = -18o (c = 0.58, metanol)
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8S)-enantiômero] =21.1 min/96.9 % de área; MT [(8/?)-enantiômero] = 22.5 min/3.1 % de área;93.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 2.18 (mc, 2 H), 2.51 (s), 2.57 (mc), 2.77,2.80 (s, mc, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 5.29 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.46 (mc, 5 H).
• D. (8S)-Azetidin-1 -il-(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona
A uma suspensão de (3fí)-azetidin-1-il-[7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-il]-metanona (exemplo Erro! Aorigem da referência não foi encontrada., 0.8 g, 2.2 mmoles) e trifenilfos-fina (1.6 g, 6.3 mmoles) em tetrahidrofurano (40 ml) foi adicionado DIAD (1.3ml, 6.5 mmoles) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambi-ente. O precipitado foi filtrado e secado in vácuo a 40° C para proporcionar0.6 g (76 % de rendimento; 82 % de excesso enantiomérico) do composto dotítulo com um sólido branco. - p.f. 241 a 242° C
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8S)-enantiômero] =21.3 min/90.9 % de área; MT [(8fí)-enantiômero] = 23.2 min/9.1 % de área;81.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.15 (mc, 4 H), 2.47 (s), 2.74 (mC) 1 H),2.96 (mc> 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.94 (mCl 4 H), 5.21 (dd, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.40(mc, 5 H).
E. Metilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
A uma suspensão de metilamida de ácido (3F7)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemploErro! A origem da referência não foi encontrada., 1.0 g, 2.8 mmoles) etrifenilfosfina (2.1 g, 8.1 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionadoDIAD (1.6 ml, 8.4 mmoles) e a suspensão foi agitada durante a noite à tem-peratura ambiente. A reação foi concentrada in vácuo, e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol =10:1) para proporcionar 0.79 g (75 % de rendimento; 73 % de excesso enan-tiomérico) do composto do título com um sólido branco. - p.f. 290 a 291 ° C
[a] 20 d = -13o (c = 0.56, metanol)
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8S)-enantiômero] =
22.0 min/86.6 % de área; MT [(8fl)-enantiômero] = 24.4 min/13.4 % de área-%; 73.2 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.02 (mCl 1 H), 2.22 (mc, 1 H), 2.48 (s),2.76, 2.80 (d, mc, 4 H), 3.05 (mc, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 5.19 (dd, 1 H), 7.11 (s, 1H), 7.42 (mc, 5 H), 8.08 (q, 1 H).
F. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-flúor-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
Uma solução de dimetilamida de ácido (3fí)-6-[3-(2-flúor-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemploErro! A origem da referência não foi encontrada., 1.6 g, 4.1 mmoles) etrifenilfosfina (3.1 g, 12 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) foi tratada comDIAD (2.5 g, 12 mmoles) e a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambi-ente. A reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foi tratado com soluçãosaturada de cloreto de amônio (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato demagnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 14:1) e cristalizada apartir de acetona para proporcionar 0.8 g (62 % de rendimento, 96 % de ex-cesso enantiomérico) do composto do título como um sólido branco. - p.f.199 a 201° C.
[a]20 d = -50° (c = 0.49, metanol)
Determinação da pureza ótica por HPLC: coluna: Daicel Chiral-pak AD-H 250 χ 4.6 mm, 5 μηι - eluente: n-heptano/etanol: 80/20 + 0.1 %dietilamina, 1 ml/ min - detecção de disposição de diodo a 230 nm - (8R)-enantiômero: 12.4 min/1.9 % de área, (8S)-enantiômero: 13.6 min/96.4 % deárea-%, 96.1 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.15 (mc> 2 H), 2.47, 2.55 (s, mc), 2.79,2.83 (s, mc, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 5.44 (dd, 1 H), 6.94 (s, 1 H),7.27 (t, 2 H), 7.44 (mc, 1 H), 7.56 (t, 1 H).
G. Cloridrato de Dimetilamida de ácido (8S)-8-(4-flúor-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
A uma suspensão de dimetilamida de ácido (3fí)-6-[3-(4-flúor-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico(exemplo Erro! A origem da referência não foi encontrada., 1.8 g, 4.7mmoles) em tetrahidrofurano (60 ml), trifenilfosfina (3.6 g, 13.5 mmoles) eDIAD (2.9 ml, 14.5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 hà temperatura ambiente. A reação foi concentrada in vácuo na presença desílica-gel, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 100:0 to 87:13) e cristalizado a partir de umamistura de acetona e uma solução saturada de HCI em dietil éter para pro-porcionar duas bateladas do composto do título (batelada 1: 0.81 g de umsólido incolor, 43 % de rendimento; batelada 2: 0.36 g de um sólido incolor,19 % de rendimento, 82 % de excesso enantiomérico, p.f. 290 a 292°C).
Uma batelada da base livre do composto do título foi obtida pela purificaçãodo licor-mãe (cromatografia instantânea em sílica-gel, Diclorometa-no/Metanol = 20:1): 0.50 g de um sólido incolor (30 % de rendimento).
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8S)-enantiômero] =20.1 min/90.1 % de área; MT [(8/?)-enantiômero] = 21.0 min/9.0 % de área;81.8 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.13 (mCj 1 H), 2.33 (mC) 1 H), 2.75, 2.77,2.79 (mc, 2 s, 8 H), 3.04 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.42 (dd, 1 H), 7.28 (t, 2 H),7.41 (s, 1 H), 7.62 (dd, 2 Hj.
H. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
Método A: A uma solução de dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemploErro! A origem da referência não foi encontrada., 4.8 g, 12.6 mmoles) emtetrahidrofurano (60 ml) foram adicionados trifenilfosfina (6.1 g, 36.5 mmoles)e DIAD (7.7 ml, 39 mmoles), e a mistura foi agitada por 16.75 h à temperatu-ra ambiente. A reação foi concentrada in vácuo na presença de sílica-gel, eo produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (primeira coluna,Diclorometano/Metanol = 20:1, segunda coluna: Diclorometano/Metanol =100:0 a 88:12, terceira coluna: Tolueno/1,4-Dioxano = 1:1) para proporcionar2.3 g (50 % de rendimento, 87 % de excesso enantiomérico) do composto dotítulo com uma espuma bege.
[a] 20 d =-14° (c = 0.50, metanol)
Determinação da pureza ótica por CE: MT [(8F?)-enantiômero] =38.9 min/6.3 % de área; MT [(8S)-enantiômero] = 46.9 min/93.7 % de área;87.4 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1.99 (mc, 1 H), 2.22 (mc, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (s), 2.65 (mc, 1 H), 2.81, 2.85 (s, mc, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 3.68 (s, 3H), 5.32 (dd, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.24 (mc, 3 H), 7.47 (mc, 1 H).
Método Β: A uma suspensão de dimetilamida de ácido (3fl)-7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemploErro! A origem da referência não foi encontrada., 26.0 g, 68.1 mmoles) etrifenilfosfina (35.0 g, 133 mmol) e tetrahidrofurano seco (600 ml), DIAD(27.7 ml, 27.0 g, 134 mmoles) foi adicionado por um período de 10 min. Umasolução amarela foi obtida, a qual foi agitada por 5 min à temperatura ambi-ente e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado croma-tografia de coluna em sílica-gel (Diclorometano/Metanol = 100:2). Evapora-ção das frações coresspondentes proporcionou o composto do título em 84% de rendimento corrigido (23.0 g de uma espuma incolor contendo 10% empeso de acetato de etila, 95.6 % de excesso enantiomérico). - Após intensasecagem in vácuo, um sólido amorfo foi obtido: p.f. 126 a 128°C
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4.6 mm, 5 μm - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, vazão: 1 ml/ min, detecçãode comprimento de onda: 218 nm - primeiro enantiômero de eluição: 10.2min/2.2 % de área, segundo enantiômero de eluição: 13.7 min/97.8 % deárea, 95.6 % de excesso enantiomérico.
Ha. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxflico; sal com ácido clorídrico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (1,00 g, 2,75 mmols) foi dis-solvida em uma solução de 0,1 N de ácido clorídrico em isopropanol (30 ml,3,0 mmols) O solvente foi evaporado e a espuma incolor foi isolada (1,1 g).Uma parte da espuma (500 mg) foi tratada com dietil éter (6 ml) e a suspen-são resultnte foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. O precipi-tado foi isolado por filtragem, lavado com dietil éter (4 ml), e secado in vacu-o. Isso produziu 470 mg de m sólido incolor (99 % de rendimento corrigido,m.p. 145°G).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.08 (mc, 1 H), 2,32 (mc, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,71, 2,78, 2,83 (mc, 2 s, 7 H), 3,01, 3,06 (mc, s, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 5,54(dd, 1 H), 7,30 (mc, 3 H), 7,42 (s, 1 H), 7,52 (mc, 1 H).
Hb. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico; sal com ácido maléico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (1.00 g, 2.75 mmol) foi dis-solvida em acetona quente (2 ml) e uma solução de ácido maleico (0,35 g,3,01 mmols) em acetona (5 ml) foi adicionado a uma temperature de 60°C. Asolução foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foievaporado e uma espuma incolor foi isolada (1,4 g). Uma parte da espuma(500 mg) foi tratada com dietil éter (6 ml) e a suspensão resultante foi agita-da por 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por fil-tragem, lavado com dietil éter (5 ml), e secado in vácuo. Isso produziu 450mg de um sólido incolor (95 % de rendimento corrigido, m.p. 110-112°C).1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 2.08 (mc, 1 H), 2,28 (mc, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,63, 2,70 (s, mc, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 2,98, 3.04 (mc, s, 4 H), 3,81 (s, 3 H),5,46 (dd, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (mc, 3 H), 7,49 (mc, 1 H).
He. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico; sal com ácido fumárico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-dJimidazol-5-carboxílico (1,00 g, 2,75 mmols) foi dis-solvida em acetona quente (2 ml) e uma solução de ácido fumárico (0,35 g,3,01 mmols) em acetona (3 ml) foi adicionada a uma temperature de 60°C. Asolução foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foievaporado e uma espuma incolor foi isolada (1,4 g). Uma parte da espuma(500 mg) foi tratada com dietil éter (5 ml) e a suspensão resultante foi agita-da por 15 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por fil-tragem, lavado com dietil éter (3 ml), e secado in vácuo.
Isso produziu 460 mg de um sólido incolor (98 % de rendimentocorrigido, m.p. 118-120°C).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,02 (mc, 1 H), 2,22 (mc, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 2,64 (mc, 1 H), 2,81, 2,87 (s, mc, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 3,68 (s,3 H), 5,33 (dd, 1 H), 6,63 (s, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,26 (mc> 3 H), 7,47 (mc, 1H).
Hd. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico; sal com ácido oxálico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (1,00 g, 2.75 mmols) foi dis-solvido em acetona quente (2 ml) e uma solução de ácido oxálico (0,27 g,3,00 mmols) em acetona (1 ml) foi adicionada a uma temperatura de 60°C. Asolução foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foievaporado e uma espuma incolor foi isolada (1,3 g). Uma parte da espuma(500 mg) foi tratada com dietil éter (3 ml) e a suspensão resultante foi agita-da por 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por fil-tragem, lavado com dietil éter (2 ml), e secado in vácuo.
Isso produziu 480 mg de um sólido incolor (99 % de rendimentocorrigido, m.p. 112°C).
1H-RMN (DMSOd6, 200 MHz): δ = 2,02 (mc, 1 H), 2,25 (mc, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,53, 2,63 (s, mc), 2,81, 2,88 (s, mc, 4 H), 3,03 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 5,37(dd, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,27 (mc, 3 H), 7,47 (mc, 1 H).
He. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazoi-5-carboxílico; sal com ácido cítrico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (1,00 g, 2.75 mmols) foi dis-solvido em acetona quente (2 ml) e uma solução de ácido cítrido (0,58 g,3,02 mmols) em acetona (4 ml) foi adicionada a uma temperatura de 60°C. Asolução foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foievaporado e uma espuma incolor foi isolada (1,6 g). Uma parte da espuma(500 mg) foi tratada com dietil éter (3 ml) e a suspensão resultante foi agita-da por 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por fil-tragem, lavado com dietil éter (2 ml), e secado in vácuo. Isso produziu 480mg de um sólido incolor (52 % de rendimento corrigido, m.p. 105°C).1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,98 (mc, 1 H), 2,22 (mc> 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,49 (s), 2,70, 2,80, 2,81 (dd, mc, s, 9 H), 3,02 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 5,34(dd, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,27 (mc, 3 H), 7,47 (mc, 1 H).
Hf. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico; sal com ácido metanossul-fônico
Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (1,00 g, 2.75 mmols) foi dis-solvido em acetona quente (2 ml) e uma solução de ácido metanossulfônico(0,29 g, 3,02 mmols) em acetona (0,5 ml) foi adicionada a uma temperaturade 60°C. A solução foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado e uma espuma incolor foi isolada (1,3 g). Uma parteda espuma (500 mg) foi tratada com dietil éter (5 ml) e acetona (0,5 ml) e asuspensão resultante foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente. Oprecipitado foi isolado por filtragem, lavado com dietil éter (2 ml), e secado invácuo. Isso produziu 450 mg de um sólido incolor (93 % de rendimento cor-rigido, m.p. 114-116°C).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,12 (mc, 1 H), 2,33, 2,37 (mc, s, 7 H), ,42(s, 3 H), 2,49 (s), 2,75, 2,76, 2,83 (mc, 2 s, 7 H), 3,00, 3,06 (mc, s, 4 H), 3,90(s, 3 H), 5,55 (dd, 1 H), 7,31 (mc, 3 H), 7,43 (s, 1 H), 7,52 (mc, 1 H).
I. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-cloro-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a0imÍdazol-5-carboxílico
À uma solução de dimetilamida de ácido (3fí)-6-[3-(2-cloro-fenil)-3-hidróxi-propil]-7-hidróxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exem-plo Erro! A origem da referência não foi encontrada., 200 mg, 0,50mmols) em tetrahidrofurano (10 ml) foram adicionados trifenilfosfina (260 mg,0,99 mmol) e DIAD (197 μΙ, 202 mg, 1,00 mmol) e a grexcesso enantioméri-con solução verde foi agitada por 5 minutos a temperatura ambiente. A mis-tura da reação foi concentrada in vácuo de o produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea (Diclorometano/Metanol = 100:3) para produzir175 mg (91 % de rendimento, 89.6 % de excesso enantiomérico) do com-posto título como uma espuma incolor.
[oc]20 d = -93° (c = 0,55, MeOH)
Método analítico de HPLC. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιη - eluente: n-heptano/etanol: 90/10, taxa de fluxo: 1 ml/ min,detecção do comprimento de onda: 218 nm - primeiro enantiômero de elui-ção: 28,5 min/5,2 % de área, segundo enantiômero de eluição: 31,3 min/94,8% de área, 89,6 % de excesso enantiomérico.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,99 (mc, 1 H), 2,30 (mc, 1 H), 2,52 (s),2,64 (bs, 1 H), 2,80, 2,88 (s, mc, 4 H), 3,01 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,47 (dd, 1H), 6,96 (s, 1 H), 7,46 (mc, 3 H), 7,63 (mc, 1 H).J. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-Cloro-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a(limidazol-5-carboxílico
À uma solução de dimetilamida de ácido (3fí)-7-hidroxi-6-[3-hidroxi-3-(2-trifuorometil-fenil)-propil]-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 9, 110 mg, 0,25 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foiadicionado trifenilfosfina (115 mg, 0,44 mmol) e DIAD (88 μΙ, 90 mg, 0,44mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Outraporção de DIAD (20 μΙ, 21 mg, 010 mmol) foi adicionada e a agitação conti-nuou por 30 min. A reação foi concentrada in vácuo e o produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol= 40:1). Isso produziu 20 mg (19 % de rendimento, 85,3 % de excesso enan-tiomérico) do composto título como uma cera marrom.
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιτι - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero eluente:7,3 min/6,6 % de área, segundo enantiômero eluente: 8,6 min/83,1 % de á-rea, 89,6 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,99 (mc, 1 H), 2,30 (mc, 1 H), 2,52 (s),2,64 (bs, 1 H), 2,80, 2,88 (s, mc, 4 H), 3,01 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,47 (dd, 1H), 6,96 (s, 1 H), 7,46 (mc, 3 H), 7,63 (mc, 1 H).
K. Cloreto de dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-naftaleno-2-il-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno [7,8-c(]imidazol-5-carboxílico
A uma solução de dimetilamida de ácido (3f?)-7-hidroxi-6-[3-hidroxi-3-naftaleno-2-il-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico(exemplo 10, 120 mg, 0,36 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionadotrifenilfosfina (227 mg, 1,04 mmol) e DIAD (221 μΙ, 1,12 mmol) e a mistura foiagitada por 4,25 horas a temperatura ambiente. A reaction foi concentrada invácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobresílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). O resíduo obtido sobre evapora-ção ds frações correspondentes foi dissolvido em acetona e 2 M de uma so-lução de ácido clorídrico em dietil éter foi adicionada. O precipitado foi isola-do por filtragem e foi secado in vácuo. Isso produziu 101 mg (64 % de ren-dimento, 38,7 % de excesso enantiomérico) do composto título como umsólido beige. - m.p. 262-264 sC.
[a]20 d = -34e(c = 0,49, clorofórmioO
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H1 250 χ4,6 mm, 5 μm - eluante: n-heptano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 230 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 25,3 min/30,4 % de área, segundo enantiômero de depuração: 31,2min/68,7 % de área, 38,7 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (mc, 1 H), 2,20 (mc, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,67 (mc, 1 H), 2,82, 2,88 (s, mc, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,34 (d,1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,60 (mc), 7,88 (mc).
L. Dimetilamino de ácido (8S)-(2-Etil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(limidazol-5-carboxílico
A uma solução de dimetilamida de ácido (3ft)-6-[3-(2-etil-fenil)-3-hidroxi-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemploErro! A origem da referência não foi encontrada., 130 mg, 0,33 mmol) emtetrahidrofurano (10 ml) foram adicionados trifenilfosfina (172 mg, 0,66mmol) e DIAD (127 μl, 130 mg, 0,64 mmol) e a solução verde fi agitada por 5min a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada in vácuo eo produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Diclorometa-no/Metanol = 100:3) para produzir 90 mg (73 % de rendimento, 83,.4 % deexcesso enantiomérico) do composto título como uma espuma incolor.
Método analítico de HPLO. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4.6 mm, 5 μm - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onfa de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 8,3 min/8,3 % de área, segundo enantiômero de depuração: 9,5min/91,7 % de área, 83.4 % de excesso enantiomérico.1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,21 (t, 3 H), 1,90-2,30 (mC) 2 H), 2,46 (s,3 H), 2,55-2,95, 2,73, 2,82 (mc, dq, s, 7 H), 3,02 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 5,34(dd, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,29 (mc, 3 H), 7,48 (mc, 1 H).
M. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-tiofen-2-il-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cdimidazol-5-carboxílicoA uma solução de dimetilamina de ácido (3fl)-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-tiofen-2-il-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (e-xemplo Erro! A origem da referência não foi encontrada., 450 mg, 1,20mmol) em tetrahidrofurano (30 ml) foram adicionados trifenilfosfina (600 mg,2,25 mmol) e DIAD (470 μΙ, 483 mg, 2,38 mmol) e a solução marrom aver-melhado foi agitada por 45 min a temperatura ambiente. O solvente foi eva-porado na presence de sílica gel e o resíduo foi carregado no topo de umacoluna prexcesso enantiomériconchida com sílica gel. O composto título(260 mg de uma espuma incolor, 61 % de rendimento, 77,2 % de excessoenantiomérico) foi depurado com uma mistura de Diclorometano e Metanol[30:1 (v/v)].
Método analítico de HPLO. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μητι - eluente: n-hexano/isopropanol: 80/20, txa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 12,3 min/81,5 % de área, segundo enantiômero de depuração: 16,9min/10,5 % de área, 77,2 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ = 2,16 (mc, 1 H), 2,35 (mc> 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,65 (mc, 1 H), 2,76, 2,79 (s, mc, 4 H), 3,01 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 5,50(dd, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,07 (mc, 1 Ή), 7,20 (mc, 1 H), 7,55 (mc, 1 H).
N. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(4-Flúor-2-metil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/limidazol-5-carboxílico
À uma solução de (3fí)-6-[3-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-hidroxi-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 630mg, 1,58 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foram adicionados trifenilfosfina(415 mg, 1,58 mmol) e DIAD (633 μΙ, 650 mg, 3,20 mmol) e a solução verdefoi agitada por 30 min a temperatura ambiente. A mistura da reação foi con-centrada in vácuo e o produto foi purificado por cromatografia instantânea(Diclorometano/Metanol = 100:3) para produzir 290 mg (48 % de rendimento,83,0 % de excesso enantiomérico) do composto título como uma espumaincolor.
[a] 20 d =-15o (c = 0,41, MeOH)
Método analítico de HPLO. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4, mm, 5 μιτι - eluete n-heptano/ etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/min, com-primento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depura-ção: 12,4 min/8,5 % de área, segundo enantiômero de depuração: 17,5min/91,5 % de área, 83,0 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,99 (mc, 1 H), 2,21 (mc, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 2,57-2,74 (m, 1 H), 2,74-2,96, 2,80 (m, s, 4 H), 3,02 (s, 3H), 3,68 (s, 3 H), 5,30 (dd, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,09 (mc, 2 H), 7,49 (mc, 1 H).
O. (8S)-(2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-adimidazol-5-il)-pirrolidin-1-il-metanono
À uma solução de (3fí)-[7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona (exemplo 0, 750 mg,1,8 mmol) em tetrahidrofuran (50 ml) foram adicionados trifenilfosfina (1,40g, 5,3 mmol) e DIAD (1,10 ml, 1,13 g, 5,6 mmol) e a mistura foi agitada por 5horas a temperatura ambiente. A reação foi concentrada in vácuo e o produ-to bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclo-rometano/Metanol = 20:1). O resíduo obtido sobre evaporação das fraçõescorrespondentes foi dissolvido em acetona e 2 M de uma solução de ácidoclorídrico em dietil éter foi adicionado. Uma solução foi agitada por 17 horasa temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. Um sólido beige foi iso-lado, que foi dissolvido em acetona. Após a adição de dietil éter, um precipi-tado foi formado, que foi isolado por filtragem e secado in vácuo. Isso produ-ziu 401 mg de um sólido beige (sal de cloridrato do composto título, 51 % derendimento).
Nota: O composto título pode ser purificado adicionalmente porHPLC preparativo usando uma coluna de GROM Saphire C8, 125 χ 20 mm,65 Á diâmetro do poro, 5 μπι de tamanho de partícula. - sólido beige, m.p.127-128°C, 79,8 % de excesso enantiomérico
[a] 20 d = -19o (c = 0,50, clorofórmio)
Método analítico de HPLC. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιη - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 12,7 min/10,1 % de área, segundo enantiômero de depuração: 20,0min/89,9 % de área, 79,8 % de excesso enantiomérico.1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,92 (mc, 5 H), 2,21 (mc, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 2,66 (mc, 1 H), 2,93 (mc, 1 H), 3,07 (mc, 1 H), 3,21 (mc, 1H), 3,48 (mc, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 5,32 (dd, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,26 (mc, 3 H),7,47 (mc, 1 H).
P. Metilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
A uma suspensão de metilamida de ácido (3R)-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3-H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo0, 270 mg, 0,73 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foram adicionados trifenil-fosfina (564 mg, 2,12 mmol) e DIAD (446 μl, 2,26 mmol) e a solução obtidafoi agitada a temperatura ambiente. No curso de 18 horas um precipitado foiformado, que foi isolado por filtragem. O composto título foi obtido em 35 %de rendimento (89 mg de um sólido incolor, 97,5 % de excesso enantioméri-co). - m.p. 259-260°C
[a] 20 d = -4o (c = 0,40, clorofórmio)
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μm - eluente: n-heptano/etanol: 80/20 + 0,1 % de dietilamina, taxade fluxo: 1 ml/ min, comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiroenantiômero de depuração: 6,0 min/1,3 % de área, segundo enantiômero dedepuração: 7,9 min/98,7 % de área, 97,5 % de excesso enantiomérico.1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,94 (mc, 1 H), 2,22 (mc, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 2,77, 2,83 (d, mc, 4 H), 3,12 (mc, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 5,29(dd, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,27 (mc, 3 H), 7,45 (mc, 1 H), 8,09 (q, 1 H).
Q. (8S)-Azetidin-1 -il-(2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona
A uma solução de (3fl)-azetidin-1-il-[7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanona (exemplo 0, 65 mg,0,17 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foram adicionados trifenilfosfina (105mg, 0,40 mmol) e DIAD (79 μΙ, 81 mg, 0,40 mmol) e a solução verde foi agi-tada por 5 min a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentratedin vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Di-clorometano/Metanol = 100:3) para produzir 55 mg (86 % de rendimento,94,8 % de excesso enantiomérico) do composto título como uma espumaincolor.
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιτι - eluente: n-heptano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 13,0 min/2,6 % de área, segunda enantiômero de depuração: 21,7min/97,4 % de área, 94,8 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,95 (mc, 1 H), 2,22 (mc, 3 H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 2,82 (mc, 1 H), 3,04 (mc, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,88 (mc, 1 H),4.05 (mc, 3 H), 5,31 (dd, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,26 (mc, 3 H), 7,47 (mc, 1 H).
R. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-Benziloximetil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a(]imidazol-5-carboxílico
À uma solução de dimetilamida de ácido (3fl)-6-[3-(2-benziloximetil-fenil)-3-hidroxi-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 50 mg, 0,10 mmol) em tetrahidrofurano (4 ml) fo-ram adicionados trifenilfosfina (50 mg, 0,19 mmol) e DIAD (40 μΙ, 41 mg,0,20 mmol) e a solução foi agitada por 30 min a temperatura ambiente. Outraporção de DIAD (20 μΙ, 21 mg, 0,10 mmol) foi adicionada e a agitação conti-nuou por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada in vácuo na presençade sílica gel e o resíduo foi carregado sobre o topo de uma coluna preenchi-da com sílica gel. O composto título (25 mg de uma espuma incolor, 53 % derendimento, 95,9 % de excesso enantiomérico) foi depurado com misturasde diclorometano e metanol (50:1 depois 30:1).
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4.6 mm, 5 μιη - eluente: n-hexano/isopropanol 80/20:, taxa de fluxo: 1 ml/min, comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero dedepuração: 11,4 min/96,1 % de área, segundo enantiômero de depuração :13.6 min/2,0 % de área, 95,9 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,98 (mc, 1 H), 2,21 (mc, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,55 (mc), 2,80 (s, bs, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 4,55 (s, 2 H), 4,63(d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,36 (mc, 8 H), 7,56 (d, 1Η).
S. Dimetilamida de ácido (8S)-8-(2-Metoximetil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxílico
À uma solução de dimetilamida de ácido (3fl)-7-hidroxi-6-[3-hidroxi-3-(2-metoximetil-fenil)-propil]-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 900 mg, 2,19 mmo!) em tetrahidrofurano (40 ml) fo-ram adicionados trifenilfosfina (1,14 g, 4,3 mmol) e DIAD (885 μΙ, 903 mg,4,46 mmol) e uma solução marrom foi agitada por 10 min a temperatura am-biente. A mistura da reação foi concentrada in vácuo e o produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (Diclorometano/Metanol = 20:1). Aevaporação das frações correspondente e o tratamento do resíduo (700 mg)com dietil éter produziu uma espuma marrom claro, que foi fluidizada emdiisopropil éter. O composto título (430 mg de um sólido incolor, 50 % derendimento, 97,9 % de excesso enantiomérico) foi isolado por filtragem. - m.p. 2000C
[a] 20 d = -9o (c = 0,51, CH2CI2/MeOH = 1:1)
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιτι - eluente: n-hexano/isopropanol: 90/10, taxa de fluxo: 1 ml/min, comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero dedepuração: 46.1 min/1.0 area-%, segundo enantiômero de depuração: 48,8min/97,6 % de área, 97,9 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,99 (mc, 1 H), 2,23 (mc, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,64 (mc, 1 H), 2,81, 2,85 (s, mc, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 3,30 (s), 3,68 (s, 3H), 4,56 (dd, 2 H), 5,36 (dd, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,38 (mc, 3 H), 7,65 (mc, 1 H).
T. Dimetilamida de ácido (8S)-2-Metil-8-o-tolil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(|imidazol-5-carboxílico
À uma solução dimetilamida de ácido (3f?)-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 300 mg, 0,60 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) fo-ram adicionados trifenilfosfina (300 mg, 1,14 mmol) e DIAD (240 μΙ, 245 mg,1,21 mmol) e a solução foi aditada por 10 min a temperatura ambiente. Amistura da reação foi concentrada in vácuo e o produto bruto foi purificadopor cromaíografia instantânea (primeira coluna: Diclorometano/Metanol =40:1, segunda coluna: Éter de Petróleo/Acetato de etila = 1:1 a 1:3). A eva-poração das frações correspondents produziu 430 mg de uma mistura docomposto título (30 % em peso, 45 % de rendimento corrigido) e oxido detrifenilfosfina (70 % em peso).
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = -0,08 (s, 9 H), 0,83 (t, 2 H), 1,99 (mc),2,24 (mc, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,50 (s), 2,67 (bs, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,90 (bs, 1H), 3,02 (s, 3 H), 3,52 (t, 2 H), 5,35 (dd, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 7,27(mc, 3 H), 7,48 (mc, 1 H), óxido de trifenilfosfina: 7.59 (mc).
U. Dimetilamida de ácido (8S)-2-Metil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxílico
A uma temperatura de O0C, borontrifluoreto eterato (290 μΙ, 325mg, 2,3 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de dimetilamida deácido (8S)-2-metil-8-o-tolil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxNico (exemplo 0, 400 mg, 30 % em peso,0,25 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura da reação foi agitada por 3horas a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado na presença desílica gel. O resíduo foi carregado sobre o topo de uma coluna preenchidacom síica gel e o composto título foi depurado com diclorometano/metanol =50:1. A evaporação das frações correspondentes produziu o composto título(110 mg, quant. rendimento, 96,1 % em excesso enantiomérico). - m. p. 219°C
[a] 20 d = -9o (c = 0.44, CH2CI2/MeOH = 1:1)
Método analítico de HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μηη - eluante: n-hexano/isopropanol: 90/10, taxa de fluxo: 1 ml/min, comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero dedepuração: 21.9 min/9.97 % de área, segundo enantiômero de depuração:32.5 min/1.9 % de área, 96,1 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,04 (mc, 1 H), 2,26 (mc, 1 H), 240 (s, 3H), 2,53, 2,63 (s, mc), 2„1 (s, 3 H), 2,90, 3,02 (mc, s, 4 H), 5,43 (dd, 1 H),6,99 (s, 1 H), 7,28 (mc, 3 H), 7,50 (mc, 1 H).
V. Dimetilamida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-(2-metil-tiofen-3-il)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cflmidazol-5-carboxílico
À uma suspensão de dimetilamida de ácido (3/?)-7-hidroxi-6-[3-hidroxi-3-(2-metil-tiofen-3-il)-propil]-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 21, 0,54 g, 1,4 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foramadicionados trifenilfosfina (0,70 g, 2,7 mmol) e DIAD (564 μΙ, 2,8 mmol) e asolução foi agitada por 10 min a temperatura ambiente. A mistura da reaçãofoi concentrada in vácuo e o produto bruto (2.5 g de um óleo marrom) foi pu-rificado por cromatografia de coluna (Acetato de etila, depois acetato de eti-la/metanol = 9:1). A evaporação das frações correspondentes produziu umsólido amarelo, que foi agitado em dietil éter (5 ml). Depois de um período deminutos a temperatura ambiente, o precipitado foi isolado por filtragem,lavado com dietil éter (2 ml) e secado inv vácuo. O composto título foi isola-do em 39 % de rendimento (200 mg de um sólido incolor). -m.p. 233 9 C.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,20 (mc, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H),15 2,88 (s, bs, 5 H), 3,15 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 5,27 (dd, 1 H), 6,76 (s, 1 H),7,03 (mc, 2 H).
W. Ciclopropilamida de ^ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c^imidazol-5-carboxílico
À uma suspensão de ciclopropilamida de ácido (3fí)-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exem-plo 0, 0.32 g, 0,81 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foram adicionados tri-fenilfosfina (0,41 g, 1,6 mmol) e DIAD (328 mg, 1,62 mmol) e a solução foiaditada por 10 min a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concen-trada in vácuo e o produto bruto (1.6 g de um sólido marrom) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica gel (Acetato de etila, depois acetatode etila/metanol = 9.:1). A evaporação das frações correspondentes produziuum sólido amarelo (0,26 g) que foi agitado em dietil éter. Depois de um perí-odo de 10 minutos a temperatura ambiente, o precipitado foi isolado por fil-tragem, lavado com dietil éteer (2 ml), e secado in vácuo. O composto títulofoi isolado em 66 % de rendimento (200 mg de um sólido incolor, 97,5 % deexcesso enantiomérico). - m. p. 289°C
Método analítico de HPLO. coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιη - eluante: n-hexano/etanol: 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 6.0 min/1.2 % de área, segundo enantiômero de depuração: 7.9min/97.5 % de área, 97,5 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ = 0,64 (mc, 2 H), 0,90 (mc, 2 H), 2,08 (mc, 1 H),2,26 (mc, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,98 (mc, 2 H), 3,22 (mc, 1 H), 3,68(s, 3 H), 5,39 (dd, 1 H), 6,02 (bs, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,19 (mc, 3 H), 7,56 (mc, 1H).
X. 5-Metoximetil-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a0imidazol
A uma solução de (3/?)-5-(3-hidroxi-3-o-tolil-propil)-6-metoximetil-1,2-dimetil-1 H-benzoimidazol-4-ol (exemplo 0, 800 mg, 2,26mmol) em tetrahidrofurano (40 ml) foram adiciondos trifenilfosfina (1,20 g,4,6 mmol) e DIAD (900 μΙ, 918 mg, 4,5 mmol) e a solução foi agitada por 30min a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada in vácuona presença de sílica gel. Uma coluna preenchida com sílica gel foi carrega-da com o resíduo e a mistura do composto título com oxido de trifenilfosfinafoi depurada com acetato de etila. Após a purificação por cromatografia desoluna sobre sílica gel (Acetato de etila/Éter de petróleo = 3:2, depois aceta-to de etila) o composto título foi obtido na forma de um sólido incolor (600 mgcontendo 11 % de mol de óxido de trifenilfosfina, 79 % de rendimento, 95,4% de excesso enantiomérico).
Método analítico de HPLC\ coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm, 5 μιτι - eluante: n-hexano/etanol: 95/5, taxa de fluxo: 1 ml/ min,comprimento de onda de detecção: 218 nm - primeiro enantiômero de depu-ração: 30.0 min/2,3 % de área, segundo enantiômero de depuração: 37.7min/97.7 % de área, 95,4 % de excesso enantiomérico.
1H-NMR (DMSO, 200 MHz): δ = 1,99 (mc, 1 H), 2,26 (mc, 1 H), 2,38 (s, 3 H),2,45 (s, 3 H), 2,94 (mc, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 4,48 (s, 2 H), 5,24(dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,27 (mc, 3 H), 7,49 (mc, 1 H), 7,62 (mc, óxido de tri-fenilfosfina).
Síntese de cetonas proquirais da fórmula 2a. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Um solução de dimetilamida de ácido 7-hidroxi-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetiO-SH-benzoimidazol-S-carboxílico (exemplo 0, 10.0 g,28,.6 mmol) em diclorometano (600 ml) foi tratada com iodeto de N1N-dimetil-metileneiminio (6,4 g, 34,3 mmol) e a reação foi agitada por 3 horas atemperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em uma soluçãode hidrogenocarbonato de sódio saturado e extraída duas vezes com diclo-rometano. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésioe concentradas in vácuo. O resíduo (11,3 g, 98%) foi suspenso em tolueno(250 ml) e 1-(1-fenil-vinil)-pirrolidina (CAS 3433-56-5, 7,2 g, 41,6 mmol) foiadicionada. A suspensão foi refluxda por 3 horas e depois de resfriar até atemperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Acetato de etila/Éter depetróleo = 5:1) para produzir 10,6 g de um sólido beige que foi dissolvido emacetona e tratado com ácido fumárico. O precipitado foi filtrado, dissolvidoem diclorometano-metanol e a solução foi neutralizada com solução de 1MNaOH. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e concentrada in vácuo. Isso produziu 9,7 g (73 % derendimento) do composto título como um sólido marrom. - m.p. 192-194° C.
b. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma solução de dimetilamida de ácido 7-benziloxi-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 13,7 g,31,1 mmol) em etanol (1,2 I) foi hidrogenada sobre 10% de Pd/C (1,4 g) emum autoclave (5 bar H2) por 16 horas a temperatura ambiente. O catalisadorfoi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi cristalizado apartir de diisopropil ether para produzir 10,1 g (93 % de rendimento) do com-posto título como um sólido branco. - m.p. 154-156° C.
c. Dimetilamida de ácido 7-Benziloxi-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
4-Benziloxi-6-bromo-2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (exemplo 0, 19,5 g, 43,6 mmol), trifenilfosfina (4,6 g, 17,9mmol), paládio (II) acetato (1,5 g, 6,5 mmol) e solução de dimetilamina (2 Min THF, 218 ml, 436 mmol) foram transferidos para um autoclave e carboni-Iado (6 bar CO) por 60 horas a 120° C. O catalisador foi filtrado e o filtradofoi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea sobre sílica gel (Tolueno/Dioxano = 2:1) para produzir 13,8 g (72 % derendimento) do composto título como um sólido branco. - m.p. 118-120° C.
d. 4-Benziloxi-6-bromo-2-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol
A uma suspensão de 4-benziloxi-6-bromo-2-metil-1/-/-benzoimidazol (36,.5 g, 115 mmol) e trietilamina (17,7 ml, 138 mmol) emuma mistura de dimètilformamida-diclorometano (10:1) foi adicionada emgotas (2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano (24,5 ml, 138 mmol) e a suspensão foiagitada por 5 horas a temperatura ambiente. A reação foi despejada em á-gua e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Tolue-no/Dioxano = 9:1) para produzir 19,5 g (39 % de rendimento) do compostotítulo como um sólido branco. - m.p. 94-95° C.
e. 3-[6-(Azetidina-1-carbonil)-4-hidroxi-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il]-1 -fenil-propan-1 -ona
Uma suspensão de azetidin-1-il-(8-metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona (exemplo 0, 4.7 g,12 mmol) em THF (75 ml) foi tratada com 1 N de ácido clorídrico (30 ml) e amistura foi aquecida até 50° C por 2 horas. Após resfriar até a temperaturaambiente, a mistura da reação foi cuidadosamente despejada em água (100ml) e neutralizada com 2 M NaOH. O precipitado foi filtrado e secado in vá-cuo para produzir 2,9 g (65 % de rendimento) do composto título como umsólido branco. - m.p. 242-243° C.
f. Azetidin-1 -il-(8-metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona
Uma solução de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 6 g, 17 mmol)em dimetilformamida (60 ml) foi tratada com TBTU (6,5 g, 20,4 mmol), Dl-PEA (7,3 ml, 42,6 mmol) e foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente.Azetidina (2 ml, 29 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi agitadapor 2 horas a temperatura ambiente. A mistura foi derramada em água (400ml), o precipitado foi filtrado e secado in vácuo para produzir 4,8 g (72 % derendimento) do composto título como um sólido beige. - m.p. 147-150° C.
g. Metilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de metilamida de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 5,1g, 14 mmol) em THF (75 ml) foi tratada com 1 N de ácido clorídrico (30 ml) ea mistura foi aquecida até 50° C por 3 horas. Após resfriar até 5° C, a mistu-ra da reação foi cuidadosamente derramada em água (100 ml) e neutraliza-da com 2 M NaOH. O precipitado foi filtrado e secado in vácuo para produzir4,4 g (90 % de rendimento) do composto título como um sólido branco. -m.p. 284-285° C.
h. Metilamida de ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
Uma solução de ácido 8-metoxiy-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 6,0 g, 17 mmol)em dimetilformamida (60 ml) foi tratada com TBTU (6,5 g, 20,4 mmol), Dl-PEA (7,3 ml, 42,6 mmol) e foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente.
Uma solução de metilamine (2 M em THF1 11,5 ml, 29 mmol) foi adicionadae a mistura dda reação foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Amistura foi derramada em água (400 ml), o precipitado foi filtrado e secado invácuo para produzir 5,2 g (84 % de rendimento) do composto título como umsólido branco. - m.p. 237-239° C.
i. Ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
À uma suspensão de ácido etil éster 8-metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 13,1 g,34,4 mmol) em metanol (290 ml) foi adicionado a 2 M de solução de hidróxi-do de potássio em água (35 ml) e a mistura foi aquecida a 55° C por 16 ho-ras. Após resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido in vá-cuo e o resíduo foi suspenso em água (300 ml). A suspensão foi ajustadaaté pH 5-6 por adição de 2M aq. A solução de HCI e a solução foram agita-das por 1 hora a temperatura ambiente. O precipitado foi isolado por filtra-gem e secada in vácuo para produzir 12 g (99 % de rendimento) do compos-to título como um sólido beige. - m.p. 288-289° C.
j. Ácido Etil Éster 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico
Ácido Etil Éster 2,2-Dimetoxipropano (70 ml, 570 mmol) foi adi-cionado a uma solução de ácido etil éster 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (13,9 g, 37,9 mmol) em dicloro-metano (170 ml). Após adição lenta de ácido metanossulfônico (3,2 ml, 49,3mmol), a solução vermelha obtida foi refluxada por 16 horas. Depois de res-friar até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi derramada em umamistura de 170 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (170ml) e diclorometano (140 ml). As fases foram separadas e a camada aquosafoi extraída com diclorometano (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas coletadasforam secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resí-duo foi cristalizado a partir de diisopropil éter para produzir 13,2 g (92 % derendimento) do composto título como um sólido. - m.p. 176-178° C.
k. Dimetilamida de ácido 6-[3-(2-Flúor-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 6-Dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8,5 g, 29,2 mmol) foi suspenso em tolueno(130 ml) e a suspensão foi aquecida até 50° C. Uma solução de 1-[1-(2-fluorfenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 237436-15-6, 8,3 g, 43,9 mmol) em 20 ml detolueno foi adicionada lentamente e a mistura fio aquecida até 100°C por 1hora. Após resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado invácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml) e tratado com ácido fu-márico. Após agitar durante 1 hora, o precipitado foi filtrado e dissolvido emdiclorometano-água (1:1). A solução foi ajustada para pH 8 por adição desolução NaOH aquosa 2 N. As camadas foram separadas, a camada orgâni-ca foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O resíduofoi cristalizado a partir de dietil éter para produzir 3,8 g (36 % de rendimento)do composto título como um sólido branco. - m.p. 218-221 ° C.
I. Dimetilamida de ácido 6-[3-(4-Flúor-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 6-Dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8,9 g, 30,6 mmol) foi suspensa em tolueno(200 ml) e tratada com 1-[1-(4-fluorfenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 237436-54-3,8,8 g, 46 mmol). A mistura da reação foi refluxada por 6 horas. Após resfriaraté a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclorometa-no/Metanol = 20:1) e cristalizado a partir de acetona para produzir 5,2 g (44% de rendimento) do composto título como um sólido branco. - m.p. 248-249° C.
m. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 6-Dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11.3 g, 32,8 mmol) foi suspensa em tolueno(350 ml) e tratado com 1-[1-(2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 156004-72-7,11,4 g, 60,8 mmol). A mistura da reação foi refluxada por 4 horas. Após res-friar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclorome-tano/Metanol = 10:1) e, depois, dissolvido em acetona (70 ml). Ácido fumári-co (3 g) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite a temperaturaambiente. O precipitado foi isolado por filtragem, dissolvido em diclorometa-no e lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado a-quoso. As fases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sul-fato de magnésio e concentradas in vácuo. Isso produziu 6,7 g (55 % derendimento) do composto título como uma espuma marrom.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,42 (s, 3 H), 2,48 (s), 2,77, 2,80, 3,00,3,05 (s, bmc, s, bmCl 10 Η), 3,67 (s, 3 Η), 6,78 (s, 1 Η), 7,30 (mc, 2 Η), 7,42(mc, 1 Η), 7,70 (mc, 1 Η), 10,00 (bs, 1 Η).
η. Dimetilamida de ácido 6-[3-(2-Cloro-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazo(-5-carboxílico (2,5 g, 8,6 mmol) em 1,2-dimetoxietano (80 ml) foi aquecida até 80°C e 1-[1-(2-clorofenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 237436-24-7, 2.9 g, 14,0 mmol) foi adicionado durante umperíodo de 15 min. A mistura da reação foi mantida a 80°C por 3,5 horas.
Após resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetona, ácido fumárico (1,0 g) foi adicionado, ea solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O precipitadofoi isolado por filtragem e foi lavado com isopropanol quente. O sal do com-posto tírulo com ácido fumárico foi dissolvido em diclorometano e a soluçãode carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. As fases foram sepa-radas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concen-trada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobresílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Isso produziu 1,55 g (45 % derendimento) do composto título como uma espuma incolor.1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2.50 (s), 2,76, 2,81 (s, mc, 5 H), 2,98,3,08 (s, mc, 5 H), 3,66 (s, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 7,51 (mc, 4 H), 9,99 (bs, 1 H).
o. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-[3-oxo-3-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (4,3 g, 14,8 mmol) e 1-[1-(2-trifluormetil-fenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 237436-26-9, 5,7 g, 23,6 mmol) emtolueno (200 ml) foi aquecida para refluxo por 3 horas. Após resfriar até atemperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dis-solvido em acetona, ácido fumárico (1,7 g) foi adicionado, e a solução foiagitada durante anoite a temperatura ambiente. Nenhum precipitado foi for-mado. A solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1) esubseqüente cristalização a partir de isopropanol. Isso produziu o compostotítulo em 54 % de rendimento (3,49 g de um sólido beige). - m.p. 204-206° C.
p. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-nafthalen-2-il-3-oxo-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (2,6 g, 9,0 mmol) em tolu-eno (80 ml) foi aquecida até 40°C. Uma solução de 1 -(1 -naftalen-2-il-vinil)-pirrolidina (CAS 156004-71-6, 3,45 g, 15,4 mmol) em tolueno (40 ml) foi adi-coinada e a mistura da reação foi aquecida até 93°C. Após um período de2,5 horas, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e concentradain vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona (100 ml), ácido fumárico (1.2g) foi adicionado e a solução foi agitada durante uma noite a temperaturaambiente. O precipitado foi isolado por filtragem e foi lavado com acetona (2χ 20 ml). O sal do composto título com ácido fumárico foi dissolvido em diclo-rometano (100 ml) e amônia aquosa foi adicionada até que um valor de pH 9foi alcançado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol =15:1) e cristalização a partir de acetona. Isso produziu 0,48 g (13 % de ren-dimento) do composto título como um sólido incolor. - m.p. 221-225° C.
q. Dimetilamida de ácido 6-[3-(2-Etil-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (3,0 g, 10,3 mmol) em1,2-dimetoxietano (100 ml) foi aquecida até 80°C e uma solução de 1-[1-(2-etilfenil)-vinil]-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 3,3 g, 16,4 mmol) em DMEfoi adicionada durante um período de 15 min. A mistura da reação foi manti-da a 80°C por 3 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, o solventefoi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona, ácido fumárico(1,2 g) foi adicionado, e a solução foi agitada por 3 dias a temperatura ambi-ente.(a) O precipitado foi isolado por filtragem e foi lavado com iso-propanol quente. O sal do composto título com ácido fumárico foi dissolvidoem diclorometano e a solução de cabonato de hidrogênio de sódio saturadoaquoso. As fases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sul-fato de magnésio e concentradas in vácuo. Isso produziu 1,1 g (27 % derendimento) do composto título como uma espuma incolor.
(b) O licor mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado porcromatografia instantânea sobre sílica gel (Tolueno/1,4-Dioxano = 1:1) esubseqüent cristalização na presença de ácido cítrico (solvente: acetona). Osal do composto título com ácido cítrico foi dissolvido em diclorometano e asolução de cabonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. As fases fo-ram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio econcentrada in vácuo. Isso produziu outra 0,58 g (14 % de rendimento) docomposto título como um sólido beige.
Nota: O composto título pode ser purificado adicionalmente porHPLC preparativa: coluna: GROM Saphire C8 125 χ 20 mm, 65 Á diâmetrodo poro, 5 μΓη tamanho de partícula, tampão de formiato de amônio gradien-te do solvente (3,75 de pH)/acetonitrila = 97:3 (v/v) até 5:95 (v/v), taxa defluxo: 30 ml/min, tempo de execução: 16 min. - m.p. 159°-160°C1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,14 (t, 3 H), 2,50, 2,52 (bs, s), 2,75,2,75, 2,77 (q, bs, s, 6 H), 2,99, 3,04 (s, bs, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 6,78 (s, 1 H),7,30 (mc, 2 H), 7,44 (mc, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 9,98 (bs, 1 H).
r. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (2.5 g, 8,6 mmol) in 1,2-dimetoxietano (80 ml) foi aquecida até 80°C e uma solução dé 1-(1-tiofen-2-il-vinil)-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 2,5 g, 13,9 mmol) em DME foi a-dicionada durante um período de 15 min. A mistura da reação foi mantida a80°C por 3 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foievaporado in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan-tânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1) e subseqüente cristali-zação a partir de isopropanol (2 x). Isso produziu o composto título em 12 %de rendimento (391 mg de um sólido beige). O licor mãe foi concentrado e oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Tolue-no/1,4-Dioxano = 1:1) e subseqüente cristalização na presença de ácido cí-tricô. O sal do composto título com ácido cítrico foi dissolvido em diclorome-tano e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. Asfases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio e concentradas in vácuo. Isso produziu outras 324 mg (10 % de ren-dimento) do composto título na forma de uma espuma marrom.
Observação: O composto título pode ser purificado adicional-mente por HPLC preparativa: coluna: GROM Saphire C8 125 χ 20 mm, 65 Ádiâmetro do poro, 5 μιτι tamanho de partícula, solvente gradiente: tampão deformiado de amônio (pH 3,75)/acetonitrila = 97:3 (v/v) até 5:95 (v/v), taxa defluxo: 30 ml/min, tempo de execução: 16 min. - m.p. 233-235°C
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,50, 2,53 (bs, s), 2,78 (bs, s, 4 H), 3,01,3,09 (s, bs, 5 H), 3,68 (s, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 7,25 (mc, 1 H), 7,93 (mc, 1 H),7,99 (mc, 1 H), 10,10 (bs, 1 H).
s. Dimetilamida de ácido 6-[3-(4-Flúor-2-metil-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (2,50 g, 8,6 mmol) em1,2-dimetoxietano (80 ml) foi aquecida até 80°C e uma solução de 1-[1-(4-flúor-2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 2,8 g, 13,6 mmol)em DME foi adicionada durante um período de 15 min. A mistura da reaçãofoi mantida a 80°C por 3,5 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente,o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona, áci-do fumárico (1,0 g) foi adicionado e a solução foi agitada por 17 horas atemperatura ambiente. O precipitado foi isolado por filtragem e lavado comisopropanol quente. O sal do composto título com ácido fumárico foi dissolvi-do em diclorometano e solução de carbonato de hidrogênio de sódio satura-do aquoso. As fases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi lavado com dii-sopropil éter e purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Di-clorometano/Metanol = 20:1). A evaporação das frações correspondentesproduziu um sólido incolor, que foi lavado com uma mistura de isopropanol ediisopropil éter. O composto título foi obtido em 44 % de rendimento (1,49 gde um sólido incolor).
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,45 (s, 3 H), 2,48 (s, bs), 2,75, 2,77 (bs,s, 4 H), 3,00, 3,05 (s, bs, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 7,14 (mc, 2 H),7,83 (mc, 1 H), 9,98 (bs, 1 H).
t. Etil éster de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de etil éster de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (45,0 g, 0,15 mol) emDME (600 ml) foi aquecida até 85°C e uma solução de 1-[1-(2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina (46,0 g, 0,25 mol) em DME (100 ml) foi adicionada em gotas.
A mistura da reação vermelha foi agitada por 4 horas a 85°C e foi concen-trada sob pressão reduzida na presença de sílica gel. Uma coluna preenchi-da com 1 kg de sílica gel foi carregada com o resíduo sólido e o compostotítulo foi depuradocom uma mistura de Diclorometano e Metanol [30:1 (v/v)].
A evaporação das frações correspondentes forneceu dois lotes do compostotítulo, que foram fluidizados em isopropanol quente. A filtragem do primeirolote produziu 16,0 g de um sólido incolor (composto título puro, 27 % de ren-dimento, m. p. 183°C). O precipitado isolado por filtragem do segundo lote foitratado com outra porção de isopropanol quente. Após a filtragem, 14,7 g deum sólido cor-de-rosa foi obtido (mistura do composto título e etil éster deácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico, (relação molar85:15, 23 % de rendimento corrigido).
u. Etil éster de ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/|imidazol-5-carboxílíco
2,2-Dimetoxipropano (135,7 ml, 1097 mmol) foi adicionado auma solução de etil éster de ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 28,0 g, 73,6 mmol) emdiclorometano (350 ml). Após lenta adição de ácido metanossulfônico (6,2ml, 95,5 mmol), a mistura foi refluxada por 3 dias. Após resfriar até a tempe-ratura ambiente, a mistura da reação foi derramada sobre solução de carbo-nato de sódio hidrogenado saturado. A mistura bifásica foi agitada por 10min. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclo-rometano (2 x). As camadas orgânicas coletadas foram secadas sobre sulfa-to de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi cristalizado a partirde diisopropil éter para produzir 27,8 g (96 % de rendimento) do compostotítulo como um sólido beige. - m.p. 198 ° C.
v. Ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/|imidazol-5-carboxílico
Para uma suspensão de etil éster de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a(|imidazol-5-carboxnico (exemplo 0,27,7 g, 70,2 mmol) em metanol (300 ml) e 1,4-dioxano (300 ml) foi adiciona-da uma solução de 2 M de hidróxido de sódio em água (140 ml) e a misturafoi aquecida para refluxo por 2 horas. Após resfriar até a temperatura ambi-ente, a mistura da reação foi derramada em água e um valor de pH de 5-6foi ajustado pela adição de ácido clorídrico concentrado. Um precipitado foiformado, que foi isolado por filtragem e secado in vácuo para produzir 22,45g (87 % de rendimento) do composto título como um sólido beige. O licormãe foi concentrado e o valor do pH foi reajustado até 5-6. O isolamento doprecipitado produziu outro lote do composto título (3,2 g de um sólido beige,12 % de rendimento) - m.p. 304-309° C.
w. (8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-α(]ΪΓΤ^3ζοΙ-5-ίΙ)-ρίπΌ^ΐη-1 -il-metanone
Uma suspensão de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cflimidazol-5-carboxflico (exemplo 0, 2,00 g, 5,5mmol) em DMF (50 ml) foi tratado com TBTU (2,1 g, 6,5 mmol) e DIPEA(2,40 ml, 1,78 g, 12,8 mmol). A mistura da reação foi agitada por 30 min atemperatura ambiente e pirrolidina (767 μΙ, 660 mg, 9,3 mmol) foi adicionada.
A agitação foi continuada por 17 horas a temperatura ambiente e a reaçãofoi derramada sobre solução de cloreto de amônio saturado. Após um perío-do de 1 hora, o precipitado foi isolado por filtragem e secado in vácuo(40°C). O composto título foi isolado na forma de um sólido beige (1,57 g, 69% de rendimento). - m. p. 202-204°C
x. 3-[4-Hidroxi-1,2-dimetil-6-(pirrolidina-1 -carbonil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-1 -o-tolil-propan-1 -ona
Ácido clorídrico (8,40 ml de uma solução de 1 M em água, 8,4mmol) foi adicionado a uma suspensão de (8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(]imidazol-5-il)-pirrolidin-1 -il-metanona (e-xemplo 0, 1,40 g, 3,3 mmol) em THF (40 ml). Uma solução foi obtida, que foiagitada por 1 dia a 50°C. A mistura da reação foi deixada para chegar até atemperatura ambiente, derramada em água com gelo e neutralizada pelaadição de solução de hidróxido de sódio aquoso (2 Ν). O precipitado foi iso-lado por filtragem e secado in vácuo (40°C). Isso produziu 1,0 g do compostotítulo (sólido incolor, 74 % de rendimento). O licor mãe foi extraído com diclo-rometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato demagnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fía instantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 15:1). A evapora-ção das frações correspondentes forneceu outras 104 mg do composto título(8 % de rendimento). - m.p. 216-217°C
y. Metilamida de ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/|imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 2,00 g, 5,5mmol) em DMF (50 ml) foi tratado com DIPEA (2,45 ml, 1,85 g, 14,3 mmol) eTBTU (2,2 g, 6,9 mmol). A solução amarela foi agitada por 20 min a tempe-ratura ambiente e metilamina (7,1 ml de uma solução de 2 M em THF, 14,2mmol) foi adicionada. A agitação continuou por 5 horas a temperatura ambi-ente. A mistura da reação foi derramada sobre solução de cloreto de amôniosaturado (250 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 200 ml). As fases orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadaspara secagem. O resíduo sólido amarelo-castanho foi cristalizado a partir deacetona (20 ml). Isso produziu o composto título em 82 % de rendimento (1,7g de cristais incolores). O licor mãe foi purificado por cromatografia instantâ-nea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 9:1) e subseqüente cristaliza-ção a partir de acetona. Isso produziu outras 0,16 g do composto título (8 %de rendimento)-m. p. 257-261 °C.
z. Metilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Ácido clorídrido (18,0 ml de uma solução de 1 M em água, 18mmol) foi adicoinado a um suspensão de metilamida de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (e-xemplo 0, 1,70 g, 4,5 mmol) em THF (40 ml). Uma solução foi obtida que foiagitada a 50°C. Após um período de 3 horas, mais ácido clorídrico (10,0 mlde uma solução de 1 M em ãgua, 10 mmol) foi adicionada e a agitação con-tinuou por 3 horas a 50°C. A mistura da reação foi deixada até chegar àtemperatura ambiente, derramada sobre água com gelo (100 ml), neutraliza-da pela adição de solução de cloreto de sódio aquoso (2 N), e extraída comdiclorometano (3 χ 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo sólido foi cris-talizado a aprtir d euma mistura de dietil éter (100 ml) e acetona (10 ml). Issoproduziu o composto título em 79 % de rendimento (1,3 g de cristais beige). -m.p. 224-227°C
aa. Azetidin-1 -il-(8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona
Uma suspensão de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cdimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 2,00 g, 5,5mmol) em DMF (50 ml) foi tratado com DIPEA (2,45 ml, 1,85 g, 14,3 mmol) eTBTU (2,2 g, 6,9 mmol). A solução amarela foi agitada por 20 min a tempe-ratura ambiente e azetidina (700 μΙ, 592 mg, 10,4 mmol) foi adicionada. Aagitação continuou porr 1 dia a temperatura ambiente. A mistura da reaçãofoi derramada sobre solução de cloreto de amônio saturado (200 ml) e extra-ída com diclorometano (3 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até a secagem. Um óleoamarelo foi obtido, que foi purificado por cromatografia instantânea sobresílica gel (Diclorometano/Metanol = 9:1) e subseqüente cristalização a partirde dietil éter (50 ml). Isso produziu o composto título em 72 % de rendimento(1,6 g de cristais beige). - m. p. 209-211 °C.
bb. 3-[6-(Azetidina-1 -carbonil)-4-hidroxi-1,2-dimetil-1 H-benzoimidazol-5-il]-1 -o-tolil-propan-1 -ona
Ácido clorídrico (18,0 ml de uma solução de 1 M em água, 18mmol) foi adicionado a uma suspensão de azetidin-1-il-(8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona (exemplo 0,1,60 g, 3,9 mmol) em THF (46 ml). Uma solução amarela foi obtida, que foiagitada a 50°C. Após um período de 3 horas, mais ácido clorídrico (10,0 mlde uma solução de 1 M em água, 10 mmol) foi adicionado e a agitação con-tinuou por 3 horas a 50°C. A mistura da reação foi deixada chegar até atemperatura ambiente, derramada sobre água com gelo (100 ml), neutraliza-da pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso (2 N), e extraídacom diclorometano (3 χ 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram se-cadas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo sólidofoi cristalizado a partir de uma mistura de dietil éter (100 ml) e acetona (10ml). Isso produziu o composto título em 78 % de rendimento (1,20 g de cris-tais incolores). - m.p. 229-232°C
cc. Dimetilamida de ácido 6-[3-(2-Benziloxi-fenil)-3-oxo-propil]-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (9,20 g, 31,7 mmol) em1,2-dimetoxietano (300 ml) foi aquecida até 85°C e uma solução de 1-[1-(2-benziloximetil-fenil)-vinil]-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 15,0 g, 51mmol) em DME (15 ml) foi adicionada lentamente. A mistura da reação foimantida a 85°C por 3 horas e foi agitada a temperatura ambiente por 17 ho-ras. O solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em isopro-panol (300 ml). Um precipitado foi formado, que foi isolado por filtragem elavado com isopropanol. O composto título foi purificado adicionalmente porcromatografia instantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Aevaporation das frações correspondentes forneceu um sólido beige (5,3 g,34 % de rendimento). - m.p. 193-194°Cdd. dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-6-[3-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propil]-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (5,40 g, 18,6 mmol) em1,2-dimetoxietano (100 ml) foi aquecida até 85°C e uma solução de 1-[1-(2-metoximetil-fenil)-vinil]-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 6,5 g, 31 mmol)em DME (20 ml) foi adicionada lentamente. A mistura da reação foi mantidaa 85°C por 3 horas e foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas. Osolvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura dediclorometano e metanol, sílica gel foi adicionada, e a suspensão foi evapo-rada até secar. Uma coluna acondicionada com 200 g de sílica gel foi carre-gada com o sólido e o composto título foi depurado com uma mistura de di-clorometano e metanol (20:1). A evaporação das frações correspondentesforneceu um sólido marrom, que foi tratado fom isopropanol quente (150 ml).
O precipitado foi isolado por filtragem, lavado com isopropanol, e secado.Isso produziu 3,0 g do composto título (sólido incolor, 39 % de rendimento). -m.p. 165°C
ee. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2-metil-6-(3-oxo-3-o-tolil-propil)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma solução de dimetilamida de ácido 7-hidroxi-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 2,4 g,6,9 mmol) em diclorometano (40 ml) foi tratada com iodeto de Λ/, AAdimetiI-metileneiminio (1,8 g, 9,8 mmol) e a reação foi agitada por 7 horas a tempe-ratura ambiente. A mistura da reação foi derramada em uma solução hidro-genada de carbonato de sódio saturado, agitada por 30 min a temperaturaambiente, e extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas foramsecadas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. Uma suspen-são do resíduo (2,77 g de um sólido beige, 6,8 mmol, 99 % de rendimento)em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi aquecida até 85°C e uma solução de 1-[1-(2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina (CAS 156004-72-7, 2,0 g, 10,7 mmol) foi adicio-nada lentamente. A suspensão foi aquecida a 85°C por 3 horas. A misturada reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evapora-do in vácuo. Uma solução do produto bruto e ácido fumárico (0,79 g, 6,8mmol) em acetona foi agitada por 17 horas a temperatura ambiente. Ne-nhum precipitado foi formado. A solução foi concentrada e um mistura dediclorometano e solução hidrogenada de carbonato de sódio saturado foiadicionada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, sílica gel foiadicionada, e o solvente foi evaporado. Uma coluna preendhida com sílicagel foi carregada com o resíduo e o composto título foi depurado com tolue-no/1,4-dioxano = 2:1. A evaporação das frações correspondentes produziuum sólido beige, que foi recristalizado a partir de isopropanol. O compostotítulo foi obtido em 20 % de rendimento (0,67 g de um sólido incolor). - m.p.163-164°C
ff. Dimetilamida de ácido 6-(3-Benzo[£>]tiofen-3-il-3-oxo-propil)-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxnico
O composto título bruto foi preparado a partir de dimetilamida deácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (5,30 g, 18,3 mmol) e 1-(1-benzo[t>]tiofen-3-il-vinil)-pirrolidina (sín-tese descrita abaixo, 4,8 g, 21 mmol) e foi purificado por cromatografia ins-tantânea sobre sílica gel (primeira coluna: Tolueno/1,4-Dioxano = 4:1, se-gunda coluna: Diclorometano/Metanol 100:0 a 88:12). A evaporação das fra-ções correspondentes forneceu um sólido marrom, que foi dissolvido em a-cetona. Ácido fumárico foi adicionado e o precipitado foi isolado por filtra-gem. O sal do composto título com ácido fumárico foi dissolvido em dicloro-metano e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. Asfases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Isso produziu709 mg do composto título (sólido marrom, 9 % de rendimento, 12 % de ren-dimento corrigido). - m. p. 150-1510C
gg. Dimetilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-[3-(2-metil-tiofen-3-il)-3-oxo-propil]-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de dimetilamida de ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (4,0 g, 13,8 mmol) em1,2-dimetoxietano (100 ml) foi aquecida até 85°C e uma solução de 1-[1-(2-metil-tiofen-3-il)-vinil]-pirrolidina (síntese descrita abaixo, 4,0 g, 20,7 mmol)em DME foi adicionada lentamente. A mistura da reação foi mantida a 85°Cpor 3 horas. O solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea sobre silica gel (Tolueno/1,4-Dioxano = 4:1, de-pois Diclorometano/Metanol 10:1). A evaporação das frações corresponden-tes forneceu um sólido marrom que foi fluidizado em isopropanol quente (2χ). O composto título foi isolado por filtragem e foi adicionalmente purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1).
Isso produziu 1,3 g de um sólido beige (24 % de rendimento).
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 2,53 (s), 2,67 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 3,01(sf bs, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 10,00 (bs,1H).
hh. Ciclopropilamida de ácido 8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxNico
Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (6,67g, 34,8 mmol), DMAP (0,03 g, 0,25 mmol), e ciclopropilamina (1,98 g, 34,7mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-a(|imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 7,0g, 17,4 mmol) em diclorometano (200 ml). A mistura da reação foi agitadapor 20 horas a temperatura ambiente e foi depois tratada com solução debicarbonato de sódio (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com diclorometano (2 χ 30 ml). As fases orgânicas combindas fo-ram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secar. O resíduo mar-rom (8,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Aceta-to de etila/Metanol = 9:1). O composto título foi isolado em 95 % de rendi-mento (6,7 g de um sólido incolor). - m. p. 2710C
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 0,64 (mc, 2 H), 0,89 (mc, 2 H), 1,95 (mc, 1H), 2,44 (mc, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,90 (mc, 2 H), 3,20, 3,23 (s, mc, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 6,01 (bs, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,21 (mc, 3 H), 7,87 (mC)1 H).
ii. Ciclopropilamida de ácido 7-Hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-otolil-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma suspensão de ciclopropilamida de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-c^tolil-3,67,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/limidazol-5-carboxílico (e-xemplo 0, 6,6 g, 16,3 mmol) em THF (150 ml) foi tratada com ácido clorídrico2 N (50 ml). A mistura da reação foi agitada por 2 horas a temperatura ambi-ente e por 2 horas a 50°C. Solução de bicarbonato de sódio (100 ml) e diclo-rometano (200 ml) foi adicionada e um valor de pH de 8 foi ajustado pelaadição de solução de hidróxido de sódio. A mistura foi diluída com dicloro-metano (200 ml) e água (200 ml). As fases foram separadas e a fase aquosafoi extraída com diclorometano (2 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água (2 χ 200 ml) e o solvente foi evaporado in vácuo.Isso produziu o composto título em 88 % de rendimento (5,6 g de um sólidoincolor). - m. p. 297-299°C
jj. (8-Metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol-5-il)-metanol
A uma suspensão de ácido 8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxílico (exemplo 0, 6,0 g, 15,2mmol), hidreto de lítio alumínio (1,5 g, 39,5 mmol) foi adicionada em por-ções. A mistura da reação foi agitada por 1,5 hora a temperatura ambiente eoutra porção de hidreto de lítio alumínio (800 mg, 21,1 mmol) foi adicionada.
Após um período de 30 min, a mistura da reação foi cuidadosamente derra-mada em uma mistura de solução de cloreto de amônio saturada e dicloro-metano. A mistura bifásica foi agitada por 30 min, as fases foram separadase a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 x), secadas sobre sulfato de mag-nésio, e concentradas sob pressão reduzida. O composto título (4,79 g deum sólido incolor, 90 % de rendimento) foi diretamente usado para a etapaseguinte.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,88 (mc, 1 H), 2,40, 2,49, 2,50 (mc, s, s),2,70 (mc, 1 H), 2,87 (mc, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 4,57 (mc, 2 H), 5,04(t, 1 H), 7,10 (mc, 1 H), 7,30 (mc, 3 H), 7,73 (mc, 1 H).
kk. 5-Clorometil-8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol
Uma suspensão de (8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(iimidazol-5-il)-metanol (exemplo 0, 4,7 g, 13,3mmol) em diclorometano (150 ml) foi resfriada até 0°C e cloreto de tionila(1,20 ml, 1,96 g, 16,5 mmol) foi adicionado em gotas. A solução amarela foiagitada por 1,5 hora a 0°C. Solução de bicarbonato de sódio saturado foiadicionada e a agitação continuou por 10 min. A fase orgânica foi separada,extraída com solução de cloreto de amônio saturado e água, e secada sobresulfato de magnésio. O solvente foi evaporado in vácuo e um sólidomarromclaro foi isolado (5,4 g, quant. de rendimento), que foi usado para a etapaseguinte sem purificação adicional.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,93 (mc, 1 H), 2,48, 2,50 (mc, s), 2,90,3,02, 3,13 (mc, s, mc, 5 H), 3,77 (s, 3 H), 4,93 (2 d, 2 H), 7,34 (mc, 4 H), 7,75(mc, 1 H).
II. 8-Metoxi-5-metoximetil-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/|imidazol
5-Clorometil-8-metoxi-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c/]imidazol (exemplo 0, 5,0 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em me-tanol (50 ml) e uma solução de metilato de sódio (30 % em peso em meta-nol, 2,0 g, 11,1 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada por 30min a 50°C e por 1 hora a temperatura ambiente. A suspensão branca foiconcentrada sob pressão reduzida, diluída com solução de cloreto de amô-nio saturado, e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada comágua e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). As fases orgâni-cas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e o solvente foi eva-porado in vácuo. Isso produziu 4,7 g (95 % de rendimento) de uma espumaamarela, que foi diretamente usada para a etapa seguinte.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,91 (mc, 1 H), 2,46, 2,49 (mc, s), 2,62 (s,3 H), 2,76, 2,91, 3,02 (mc, mc, s, 5 H), 3,36 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,52 (2 d, 2H), 7,28 (mc, 4 H), 7,75 (mc, 1 H).
mm. 3-(4-Hidroxi-6-metoximetil-1,2-dimetil-1 /-/-benzoimidazol-5-il)-1 -o-tolil-propan-1 -onaUma suspensão de 8-metoxi-5-metoximetil-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-c(]imidazol (exemplo 0, 4,6 g, 12,6 mmol) emTHF (100 ml) foi tratada com 2 N de ácido clorídrico (35 ml). A solução ama-rela foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e por 1 hora a 50°C e foiconcentrada sob pressão reduzida até que a maior parte do THF teve o ex-cesso enantiomérico removido. A mistura da reação foi diluída com água degelo e neutralizada pela adição de 2 N de solução de hidróxido de sódio. Umprecipitado marrom claro foi formado, que foi isolado por filtragem e secadoin vácuo. O composto título foi adicionalmente purificado por cromatografiade coluna sobre sílica gel (Diclorometano/Metanol = 20:1). Isso produziu 3,1g de um sólido esbranquiçado (70 % de rendimento). - m. p. 163°C1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,41 (s, 3 H), 2,49 (s), 2,96 (mC) 2 H),3,07 (mc, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,48 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,35(mc, 3 H), 7,72 (mc, i H), 9,77 (bs, 1 H).
Síntese de 1-H-(aril)-vinin-pirrolidinas
As enaminas {1-[1-(2-fluorofenil)-vinil]-pirrolidina, 1-[1-(4-fluorofenil)-vinil]-pirrolidina, 1 -[1 -(2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina, 1 -[1 -(2-clorofenil)-vinil]-pirrolidina, 1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirrolidina, 1 -(1 -naftalen-2-il-vinil)-pirrolidina} são compostos conhecidos e foram sintetizadosapós os procedimentos análogos àqueles descritos na Síntese 2004, 4, 521-524.
1-[1-(2-Etilfenil)-vinil]-pirrolidina
(a) 1-(2-Etil-fenil)-etanona\ em um frasco seco à chama cheio denitrogênio, brometo de etil magnésio (solução a 1M em THF1 62,1 ml) foi adi-cionado a -50°C a uma suspensão de cloreto de manganês (II) (7,8 g, 62,0mmols) e cloreto de lítio (5,3 g, 125,0 mmols) em THF seco (140 ml). Umasolução de 1-(2-cloro-fenil)-etanona (6,7 ml, 51,5 mmols) em THF (50 ml) foiadicionada por um período de 15 min e a mistura de reação foi agitada a -50°C por 4 horas. A reação foi extinta pela adição de HCI a 2N (50 ml) e foiextraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com solução de bicarbonato de sódio saturada e com água, secassobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por destilação a vácuo. O composto do título (6,1 g, 80 % derendimento) foi obtido na forma de um líquido incolor.
(b) 1-[1-(2-Etilfenil)-vinil]-pirrolidina: em um frasco seco à chamacheio de nitrogênio, uma solução de 1-(2-etil-fenil)-etanona (6,1 g, 41,1mmols) em n-hexano (70 ml) foi tratada com pirrolidina (20,4 ml, 247 mmols).
Tetracloreto de titânio (2,7 ml, 24,7 mmols) foi adicionado a O0C e a misturade reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A suspensão foi fil-trada. A evaporação do filtrado forneceu o composto do título (6,3 g de umóleo amarelo, 74 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ = 1,13 (t, 3 H), 1,78 (mc, 4 H), 2,61 (q, 2 H),2,89 (mc, 4 H), 3,40 (s, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 7,09-7,48 (m, 4 H).
1-(1-Tiofen-2-il-vinil)-pirrolidina
Em um frasco seco à chama cheio de nitrogênio, uma soluçãode 2-acetiltiofeno (3,7 ml, 34,4 mmols) em n-hexano (60 ml) foi tratada compirrolidina (17,1 ml, 207 mmols). Tetracloreto de titânio (2,3 ml, 20,7 mmols)foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambien-te por 15 h. A suspensão foi filtrada. A evaporação do filtrado forneceu ocomposto do título (4,2 g de um óleo marrom, 68 % de rendimento).1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,84 (mc, 4 H), 3,02 (mc, 4 H), 3,84 (s, 1H), 3,95 (s, 1 H), 7,00 (mc, 2 H), 7,48 (mc, 1 H).
1 -[1 -(4-Flúor-2-metilfenil)-vinil]-pirrolidina
Em um frasco seco à chama cheio de nitrogênio, uma soluçãode 4-flúor-2-metilacetofenona (5,2 g, 34,2 mmols) em n-hexano (60 ml) foitratada com pirrolidina (17,1 ml, 207 mmols). Tetracloreto de titânio (2,3 ml,20,7 mmols) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada à tempe-ratura ambiente por 15,5 h. A suspensão foi filtrada. A evaporação do filtradoforneceu o composto do título (6,4 g de um óleo amarelo, 91 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,80 (mc, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,85 (mc, 4H), 3,40 (s, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 7,05 (mc, 3 H).
1 -[1 -(2-Benziloximetil-fenil)-vinil]-pirrolidina(a) Etil éster de ácido 2-(2-metil- [1,3 ] dioxolan-2-il)-benzóico:ortoformiato de trietila (68,4 g, 0,46 mol), 1,2-etanodiol (104,2 g, 1,68 mol), emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,8 g, 4,2 mmols) foram adiciona-dos a uma solução de etil éster de ácido 2-acetil-benzóico (80,7 g, 0,42 mol)em THF (120 ml). A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 17 h e foi der-ramada em uma solução hidrogenocarbonato de sódio (370 mg) em água(160 ml). A mistura bifásica foi agitada por 15 min, as fases foram separa-das, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (150 ml). As fases or-gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo (121 g de um líquido amarelo) foi purificado porcromatografia instantânea sobre sílica gel (Petroléter/acetato de etila = 9:1).A evaporação das frações correspondentes forneceu o composto do título(74,8 g de um sólido esbranquiçado, 75 % de rendimento).
1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz): δ = 1,26 (t, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 3,48 (mc, 2 H),3,91 (mc, 2 H), 4,24 (q, 2 H), 7,30-7,43 (mc, 2 H), 7,48 (mc, 2 H).
(b) [2-(2-Metil-[ 1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-metanol: à temperatura de 0°C, hidretode alumínio e lítio (3,3 g, 87 mmols) foi adicionado em porções a uma solu-ção de etil éster de ácido 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzóico (27,4 g, 116mmols) em THF seco (150 ml). A suspensão cinza foi agitada por 30 min àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta cuidadosamente comuma mistura de gelo (100 g) e solução saturada de cloreto de amônio (100ml). Diclorometano (300 ml) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitadapor 10 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com di-clorometano (2 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água (150 ml), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pres-são reduzida. A redução de 47,3 g (200 mmols) de etil éster de ácido 2-(2-metil- [1,3] dioxolan-2-il)-benzóico com hidreto de lítio e alumínio (5,7 g, 150mmols) foi realizada sob condições análogas. Os produtos brutos (21,7 g doprimeiro experimento, 38,7 g do Segundo experimento) foram combinados epurificados por cromatografia instantânea sobre sílica gel (Petroléter/acetatode etila = 7:3). O composto do título foi isolado em 88 % de rendimento (60,6g de um óleo incolor que contém 11 % em peso de acetato de etila).
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): δ = 1,25 (t, 3 H, EtOAc), 1,71 (s, 3 H), 2,03 (s, 3H1 EtOAc), 3,82 (mC) 2 Η), 4,01 (mc, 2 Η), 4,11 (q, 2 Η, EtOAc), 4,76 (s, 2 Η),7.33 (mc, 3 Η), 7,56 (mc, 1 Η).
(c) 2-(2-Benziloximetil-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano: Porções dehidreto de sódio (60 % em peso em óleo, quantidade total: 9,9 g, 248 mmols)foram adicionadas a uma solução de [2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-metanol (48,0 g, 247 mmols) em DMF seco (450 ml). A solução foi agitadapor 1 h à temperatura ambiente e iodeto de tetrabutilamônio (9,2 g, 249mmols) e brometo de benzila (42,3 g, 247 mmols) foram adicionados. A agi-tação foi continuada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foiextinta com solução saturada de cloreto de amônio (400 ml) e diclorometano(500 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclo-rometano (200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água(2 χ 200 ml), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O resíduo (80 gde um óleo marrom) foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílicagel (Petroléter, a seguir Petroléter/acetato de etila = 9:1). O composto dotítulo foi isolado em 57 % de rendimento (40,1 g de um óleo amarelo).1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): δ = 1,67 (s, 3 H), 3,71 (mc, 2 H), 4,01 (mc, 2 H),4,51 (s, 2 H); 4,84 (s, 2 H), 7,32 (mc, 7 H), 7,59 (mc, 2 H).
(d) 1-(2-Benziloximetil-fenil)-etanona: ácido clorídrico (250 ml deuma solução a 2 N) foi adicionado a uma solução de 2-(2-benziloximetil-fenil)-2-metil- [1,3] dioxolano (40,1 g, 141 mmols) em THF (500 ml). A mistu-ra de reação foi aquecida a 50°C por 2 h e a seguir derramada sobre umamistura de água (400 ml) e diclorometano (300 ml). Um valor de pH de 8 foiajustado pela adição de solução de hidróxido de sódio a 6 N. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (200 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentra-das em vácuo. O produto bruto (33 g de um líquido amarelo) foi purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica gel (Petroléter/Acetato de etila =9:1). A evaporação das frações correspondentes forneceu o composto dotítulo (31,9 g de um líquido amarelo, 94 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,58 (s, 3 H), 4,63 (s, 2 H), 4,89 (s, 2 H),7.34 (mc, 6 H), 7,51 (mc, 1 H), 7,74 (mc, 2 H).(e) 1 -[ 1 -(2-Benziloximetíl-fenil)-vinil]-pirrolidina: em um frascoseco à chama cheio de argônio, uma solução de 1-(2-benziloximetil-fenil)-etanona (31,9 g, 133 mmols) em n-hexano (450 ml) foi tratada com pirrolidi-na (47,1 g, 663 mmols). Uma solução de tetracloreto de titânio (12,6 g, 663mmols) em n-hexano (60 ml) foi adicionada a 0°C e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por 17 h. A suspensão foi filtrada e o preci-pitado foi lavado com n-hexano (3 χ 200 ml). A evaporação do filtrado forne-ceu o composto do título (36 g de um óleo laranja, 93 % de rendimento).
1H-RMN (CDCI3l 200 MHz): δ = 1,78 (mc, 4 H), 2,90 (mc, 4 H), 3,59 (s, 1 H),3,75 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 7,31 (mc, 8 H),' 7,55 (d, 1 H).
1 -[1 -(2-Metoximetil-fenil)-vinil]-pirrolidina
(a) 2-(2-Metoximetil-fenil)-2-metil- [1,3] dioxolano: Hidreto de só-dio (60 % em peso em óleo, 2,3 g, 57,5 mmols) foi adicionado em porções auma solução de [2-(2-metil- [1,3] dioxolan-2-il)-fenil]-metanol (10,0 g, 51,5mmols) em THF (100 ml). Após a adição em gotas de iodeto de metila (3,5ml, 8,0 g, 56,0 mmols), a mistura de reação foi agitada por 1,5 h à tempera-tura ambiente e extinta pela adição de solução de amônia (25 % em pesoem água, 2 ml), água, e acetato de etila. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). As fases orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão re-duzida. O resíduo (12 g de um óleo amarelo) foi purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica gel (Éter de gasolina/ Acetato de etila = 9:1). Ocomposto do título foi isolado em 67 % de rendimento (7,1 g de um óleo incolor).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,58 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,62 (mc, 2 H),3,97 (mc, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 7,30 (mc, 2 H), 7,47 (mc, 2 H).
(b) 1-(2-Metoximetil-fenil)-etanona: uma solução de 2-(2-metoximetil-fenil)-2-metil- [1,3] dioxolano (7,0 g, 33,7 mmols) em THF (100ml) e ácido clorídrico a 2 N (50 ml) foi agitada por 1,5 h a 50°C. A mistura dereação foi diluída com diclorometano e água e um valor de pH de 7-8 foi a -justado pela adição de solução de hidróxido de sódio a 6 Ν. A fase orgânicafoi lavada com água e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fa-ses orgânicas combinadas foram sacas sobre sulfato de magnésio e concen-tradas sob pressão reduzida. O composto do título foi isolado na forma deum óleo amarelo (5,5 g, 99 % de rendimento) e foi usado para a próximaetapa sem purificação adicional.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,55 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H),7,43 (mc, 3 H), 7,84 (mc, 1 H).
(c) 1 -[ 1 -(2-Metoximetil-fenH)-vinil]-pirrolidina: em um frasco secoà chama cheio de argônio, uma solução de 1-(2-metoxioximetil-fenil)-etanona (5,4 g, 32,9 mmols) em n-hexano (80 ml) foi tratada com pirrolidina(16,3 ml, 14,1 g, 198 mmols). Uma solução de tetracloreto de titânio (2,2 ml,3,8 g, 20,0 mmols) em n-hexano (2 ml) foi adicionada a O0C e a mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A suspensão foi filtradae o precipitado foi lavado com n-hexano. A evaporação do filtrado forneceu ocomposto do título (6,5 g de um óleo amarelo, 90 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,79 (mc, 4 H), 2,85 (mc, 4 H), 3,28 (s, 3H), 3,45 (S, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,29 (mc, 4 H).
1 -(1 -Benzo[t>]tiofen-3-il-vinil)-pirrolidina
Em um frasco seco à chama cheio de nitrogênio, uma soluçãode 1 -benzo[b]tiofen-3-il-etanona (5,0 g, 28,4 mmols) em tolueno (10 ml) foidiluída com n-hexano (50 ml). À temperatura de 0°C, pirrolidina (14,0 ml,12,0 g, 169 mmols) e uma solução de tetracloreto de titânio (1,9 ml, 3,3 g, 17mmols) em n-hexano foram adicionados. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por 17 h. A suspensão foi filtrada e o precipitado foilavado com n-hexano. A evaporação do filtrado forneceu o composto do títu-Io (4,8 g de um óleo amarelo-amarronzado, 74 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,82 (mc, 4 H), 2,94 (mc, 4 H), 3,82 (s, 1H), 3,88 (s, 1 H), 7,40 (mc, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,83 (mc, 1 H), 7,99 (mc, 1 H).
1 -[1 -(2-Metil-tiofen-3-il)-vinil]-pirrolidina
(a) 3-Bromo-2-metil-tiofeno·. 3-Bromotiofeno (25,0 g, 153 mmols)foi dissolvido em THF (180 ml) e uma solução de diisopropilamida de lítio (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 88,0 ml, 176 mmols) foi adicionada à tem-peratura de -78°C. A agitação continuou por 3 h a -78°C. A mistura de rea-ção foi aquecida a -30°C, e uma solução de iodeto de metila (14,3 ml, 32,6 g,230 mmols) em THF (15 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 18,5 h.A reação foi extinta com água e extraída com dietil éter (3 x). As fases orgâ-nicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (27,8 g de um óleoamarelado contendo 80 % em peso do composto do título e 20 % em pesode etilbenzeno, 126 mois, 82 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): 5 = 2,36 (s, 3 H), 7,01 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H),etilbenzeno: 1,18 (t, 3 H), 2,60 (q, 2 H), 7,22 (mc, 5 H)
(b) 1-(2-Metil-tiofen-3-il)-etanona via 3-(1-Butóxi-vinil)-2-metil-tiofeno: em uma autoclave, uma solução de 3-bromo-2-metil-tiofeno (a mistu-ra obtida na etapa a, 27,8 g, 126 mmols), n-butil vinil éter (49,6 ml, 38,4 g,383 mmols), acetato de paládio (1,70 g, 7,6 mmols), 1,3-
bis(difenilfosfino)propano (7,60 g, 18,4 mmols), e carbonato de potássio
(22,9 g, 166 mmols) em uma mistura desgaseificada de DMF (330 ml) e á-gua (40 ml) foi aquecida por 3 d a 100°C. A mistura de reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente. O ácido clorídrico (5 %) foi adicionado e a agi-tação foi continuada por 2,75 h à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi neutralizada pela adição de solução de hidróxido de potássio (10 %) eextraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadas foram se-cas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado na presença desílica gel e o resíduo foi carregado no topo de uma coluna cheia de sílica gel.O composto do título (9,7 g de um óleo laranja, 55 % de rendimento) foi eluí-do com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila [20:1 (v/v)].
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz): δ = 2,47 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 7,32 (d, 1 H),7,48 (d, 1 H).
(c) 1 -[ 1 -(2-Metil-tiofen-3-il)-vinil]-pirrolidina: Em um frasco seco àchama cheio de nitrogênio, uma solução de 1-(2-metil-tiofen-3-il)-etanona
(4,2 g, 30 mmols) em n-hexano (70 ml) foi tratada com pirrolidina (15,0 ml,12,9 g, 181 mmols). Uma solução de tetracloreto de titânio (2,0 ml, 3,4 g, 18mmols) em n-hexano foi adicionada a 0°C e a mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente por 17,5 h. A suspensão foi filtrada e o precipitadofoi lavado com n-hexano. A evaporação do filtrado forneceu o composto dotítulo (4,0 g de um óleo marrom-amarelo, 69 % de rendimento).
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1,80 (mc, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,90 (mc, 4H), 3,54 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H).
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da fórmula 1-a e da fórmula 1-b são intermediá-rios valiosos para a preparação de derivados de 8-aril-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazóis enantiomericamente puros da fórmula 3-a ou 3-brespectivamente.
Os compostos da fórmula 3-a e 3-b e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis (= compostos ativos de acordo com a invenção), preferi-velmente aqueles compostos da fórmula 3-a e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, têm propriedades farmacológicas valiosas o que os torna comer-cialmente utilizáveis. Em particular, eles exibem inibição marcada de secre-ção de ácido gástrico e uma excelente ação curativa ou protetora intestinal egástrica em animais de sangue quente, em particular os seres humanos.
Nesta conexão, os compostos ativos de acordo com a invenção são distin-guidos por uma alta seletividade de ação, um início rápido de ação, uma du-ração vantajosa da ação, controle eficiente da duração da ação pela dosa-gem, uma eficácia anti-secretora particularmente boa, a ausência de efeitoscolaterais significantes e uma ampla faixa terapêutica. Comparado aos com-postos conhecidos da técnica anterior, os compostos ativos de acordo com apresente invenção são particularmente distinguidos por uma excelente eficá-cia com relação à inibição de secreção de ácido gástrico e/ou por um baixopotencial para causar efeitos colaterais, por exemplo, devido à baixa afinida-de a uma ou mais outras enzimas cuja inibição é relacionada a estes efeitoscolaterais e/ou por um baixo potencial de interações fármaco-fármaco.
Entende-se que "proteção ou cura gástrica e intestinal" inclui, deacordo com o conhecimento geral, a prevenção, o tratamento e o tratamentode manutenção de doenças gastrointestinais, em particular de doenças elesões inflamatórias gastrointestinais (tais como, por exemplo, esofagite derefluxo, gastrite, dispepsia funcional relacionada a fármaco ou hiper acídica,e doença de úlcera péptica [incluindo sangramento de úlcera péptica, úlceragástrica, úlcera duodenal]), as quais podem ser causadas, por exemplo, pormicroorganismos (por exemplo, Helicobacter pylori), toxinas bacterianas,fármacos (por exemplo, certos antiinflamatórios e anti-reumáticos,tais comoinibidores de NSAIDs e COX), produtos químicos (por exemplo, etanol), áci-do gástrico ou situações de estresse.
Entende-se que o termo "doenças gastrointestinais" inclui, deacordo com o conhecimento geral:
A) doença de refluxo gastroesofageal (GERD), os sintomas osquais incluem, mas não são limitados a, azia e/ou regurgitação ácida e/ouregurgitação não ácida.
B) outras manifestações extra-esofageais de GERD que inclu-em, mas não são limitados a, asma relacionada a ácido, bronquite, Iaringitee distúrbios do sono.
C) outras doenças que podem ser conectadas ao r4efluxo nãodiagnosticado e/ou aspiração incluem, mas não são limitados a, distúrbiosdas vias aéreas tais como asma, bronquite, COPD (doença pulmonar obstru-tiva crônica).
D) a infecção por Helicobacter pylori cuja erradicação está de-sempenhando um papel chave no tratamento de doenças gástricas.
E) Além disso, "doenças gastrointestinais" compreendem outrascondições gastrointestinais que podem estar relacionadas à secreção deácido, tal como a síndrome de Zollinger-Ellison, o sangramento gastrointesti-nal superior agudo, náusea, vômito devido à quimioterapia ou condiçõespós-operatórias, úlcera por stress, IBD (doença do intestino inflamatória) eparticularmente IBS (síndrome do intestino irritável).
Em suas excelentes propriedades, surpreendentemente os com-postos ativos, de acordo com a invenção, provam ser claramente superioresaos compostos conhecidos da técnica anterior em vários modelos nos quaisas propriedades antiulcerogênicas e anti-secretórias são determinadas. Porconta dessas propriedades, os compostos ativos, de acordo com a invenção,são notavelmente adequados para o uso na medicina humana ou veteriná-ria, onde eles são usados, em particular para o tratamento e/ou profilaxia dedistúrbios do estômago e/ou intestino e/ou trato digestivo superior, particu-larmente as doenças mencionadas acima.
Um outro objeto da invenção são, portanto, os compostos ativos,de acordo com a invenção, para o uso no tratamento e/ou profilaxia das do-enças mencionadas acima.
A invenção da mesma forma inclui o uso dos compostos ativos,de acordo com a invenção, para a produção de medicamentos que são em-pregados para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas acima.
A invenção ainda inclui o uso dos compostos ativos, de acordocom a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadasacima.
Um outro objeto da invenção são os medicamentos que compre-endem um ou mais compostos de acordo com a invenção.
Como medicamentos, os compostos ativos, de acordo com ainvenção, são empregados como tais, ou preferivelmente em combinaçãocom excipientes farmaceuticamente adequados na forma de comprimidos,comprimidos revestidos (por exemplo, comprimidos revestidos por filme),comprimidos de sistema particulado de multi unidades, cápsulas, supositó-rios, grânulos, pós (por exemplo, compostos liofilizados), péletes, emplastros(por exemplo, como TTS [sistema terapêutico transdérmico]), emulsões,suspensões ou soluções. O teor do composto ativo está vantajosamente en-tre 0,1 e 95 % em peso (por cento em peso no final da forma de dosagem),preferivelmente entre 1 e 60% em peso. Por meio da seleção apropriada dosexcipientes, é possível obter uma forma de administração farmacêutica a-daptada ao composto ativo e/ou ao início e/ou a duração de ação desejados(por exemplo, uma forma de liberação sustentada ou uma forma de liberaçãoretardada).
Os compostos ativos, de acordo com a invenção, podem seradministrados oralmente, parenteralmente (por exemplo, intravenosamente),retalmente ou percutaneamente. A administração oral ou intravenosa é pre-ferida.
Os excipientes ou combinações de excipientes, que são ade-quados para as formulações farmacêuticas desejadas, são conhecidos pelapessoa versada na técnica na base de seu conhecimento técnico e sãocompostos de um ou mais ingredientes acessórios. Além dos solventes, an-tioxidantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de complexação (por exem-plo, ciclodextrinas), os excipientes a seguir podem ser mencionados comoexemplos: para a administração oral, agentes de gelificação, antiespuman-tes, plasticizantes, agentes adsorventes, agentes de umectação, colorantes,flavorizantes, adoçantes e/ou excipientes de formação de comprimidos (porexemplo, veículos, agentes de enchimento, aglutinantes, agentes de desin-tegração, lubrifificantês, agentes de revestimento); para a administração in-travenosa, dispersantes, emulsificantes, conservantes, solubilizantes, subs-tâncias tampão e/ou substâncias de ajuste isotônico. Para a administraçãopercutãnea, a pessoa versada na técnica pode escolher como excipiente,por exemplo: solventes, agentes de gelificação, polímeros, promotores depermeação, adesivos, substâncias de matriz e/ou agentes de umectação.
Em geral, provou ser vantajoso na medicina humana administraros compostos ativos no caso de administração oral em uma dose diária (da-da continuamente ou sob demanda) de aproximadamente 0,01 a aproxima-damente 20, preferivelmente 0,02 a 5, em particular 0,02 a 1,5, mg/kg depeso corporal, se apropriado na forma de várias, preferivelmente 1 a 2, do-ses individuais para alcançar o resultado desejado. No caso de um tratamen-to parenteral, doses similares ou (em particular no caso de administraçãointravenosa dos compostos ativos), como uma regra, inferiores podem serusadas. Além disso, a freqüência da administração pode ser adaptada à do-sagem intermitente, semanal, mensal, ainda mais não freqüente (por exem-plo, implante). O estabelecimento da dose ótima e da maneira de adminis-tração dos compostos ativos necessários em cada caso pode ser realizadofacilmente por uma pessoa versada na técnica com base no conhecimentodo versado na técnica.
Os medicamentos podem ser convenientemente apresentadosna forma de dosagem única e podem ser preparados por qualquer um dosmétodos bem conhecidos na técnica da ciência farmacêutica. Todos os mé-todos incluem a etapa de trazer os compostos ativos, de acordo com a in-venção, para a associação com os excipientes ou uma combinação de exci-pientes. Em geral, as formulações são preparadas ao trazer para a associa-ção de forma uniforme e íntima os compostos ativos, de acordo com a in-venção, com os excipientes líquidos ou excipientes sólidos finamente dividi-dos ou ambos e a seguir, se necessário, formulando o produto no medica-mento desejado.
Os compostos ativos, de acordo com a invenção, ou suas prepa-rações farmacêuticas podem ser também usadas em combinação com umou mais constituintes farmacologicamente ativos de outros grupos de fárma-cos [par(es) de combinação]. Entende-se que "Combinação" seja o forneci-mento de ambos os compostos ativos de acordo com a invenção e o par decombinação para uso escalonado cronologicamente separado, seqüencial,ou simultâneo". Uma combinação é geralmente projetada com o objetivo deaumentar a ação principal em um sentido aditivo ou superaditivo e/ou de e-liminação ou redução dos efeitos colaterais do par de combinação, ou com oobjetivo de obter um início de ação mais rápido e um alívio de sintoma rápi-do. Ao escolher uma formulação farmacêutica apropriada dos fármacos con-tidos na combinação, o perfil de liberação de fármaco dos componentes po-de ser adaptado exatamente ao efeito desejado, por exemplo, a liberação deum composto e seu início de ação é cronologicamente anterior à liberaçãodo outro composto.
Uma combinação pode ser, por exemplo, uma composição con-tendo todos os compostos ativos (por exemplo, uma combinação fixada) ouum kit de partes compreendendo as preparações separadas de todos oscompostos ativos.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação emque um primeiro ingrediente ativo e um segundo ingrediente ativo estão pre-sentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma entidade única. Um e-xemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêutica em que odito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão pre-sentes em mistura de administração simultânea, tal como em uma formula-ção. Um outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farma-cêutica em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingredienteativo estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
Um "kit de partes" é definido como uma combinação em que odito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão pre-sentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit de partes" éuma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundoingrediente ativo estão presentes separadamente. Os componentes do kit departes podem ser administrados separadamente, seqüencialmente, simulta-neamente ou cronologicamente escalonados.
"Outros grupos de fármacos" são considerados incluir, por e-xemplo: tranqüilizantes (por exemplo, do grupo das benzodiazepinas, do tipodiazepam), espasmolíticos (por exemplo, brometo de butilescopolamínio[Buscopan®]), anticolinérgicos (por exemplo, sulfato de atropina, pirenzepi-na, tolterodina), agentes de normalização ou redução da percepção da dor(por exemplo, paracetamol, tetracaína ou procaína ou especialmente oxeta-caína), e se apropriado, também enzimas, vitaminas, elementos traço ouaminoácidos.
Deve ser enfatizado nesta conexão em particular a combinaçãodos compostos ativos, de acordo com a invenção, com produtos farmacêuti-cos que tamponam ou neutralizam o ácido gástrico (tal como, por exemplo,magaldrat, hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio, hidróxido demagnésio ou outros antiácidos), ou especialmente com produtos farmacêuti-cos que inibem ou reduzem a secreção de ácido , tal como, por exemplo:
(I) bloqueadores de histamina-H2 [por exemplo, cimetidina, rani-tidina], ou
(II) inibidores de bomba de próton [por exemplo, omeprazol, e-someprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol,leminoprazol, todos incluindo seus sais e enantiômeros] ou
(III) outros bloqueadores de ácido competitivo de potássio [porexemplo, soraprazan e seus estereoisômeros, linaprazan, revaprazan, todosincluindo seus sais]), ou
(IV) os assim chamados anticolinérgicos periféricos (por exem-plo, pirenzepina), com antagonistas de gastrina tais como antagonistas deCCK2 (antagonistas do receptor de colestocistoquinina 2).
Uma importante combinação a ser mencionada é a combinaçãocom substâncias antibacterianamente ativas, e especialmente substânciascom um efeito bactericida, ou combinações dos mesmos. Estes pares decombinação são especialmente úteis para o controle de infestação por Heli-cobacter pylori cuja erradicação está desempenhando um papel chave notratamento de doenças gastrointestinais. Como pares de combinação anti-bacterianamente adequados podem ser mencionados, por exemplo:
(A) cefalosporinas, tais como, por exemplo, cifuroximaxetila
(B) penicilinas, tais como, por exemplo, amoxicilina, ampicilina
(C) tetraciclinas, tais como, por exemplo, tetracilina por si mes-ma, doxiciclina
(D) inibidores de β-lactamase tais como, por exemplo, ácido cla-vulânico
(E) antibióticos de macrolídeos, tais como, por exemplo, eritro-micina, claritromicina, azitromicina
(F) rifamicinas, tais como, por exemplo, rifamicina por si mesma
(G) antibióticos de glicosídeo, tais como, por exemplo, gentami-cina, estreptomicina
(H) inibidores de girase, tais como, por exemplo, ciprofloxaxina,gatifloxacina, moxifloxacina
(I) oxazolidinas, tais como, por exemplo, Iinazolid
(J) nitrofuranos ou nitroimidazóis, tais como, por exemplo, me-tronidazol, tinidazol, nitrofurantoína
(K) sais de bismutos, tais como, por exemplo, subcitrato de bismuto
(L) outras substâncias antibacterianamente ativas
E combinações de substâncias selecionadas de (A) a (L), porexemplo, claritromicina + metronidazol. Preferido é o uso de dois pares decombinação. Preferido é o uso de dois pares de combinação selecionadosde amoxicilina, claritromicina e metronidazol. Um exemplo preferido é o usode amoxicilina e claritromicina.
Em vista de sua excelente atividade no que diz respeito à prote-ção e cura gástrica e intestinal, os compostos ativos, acordo com a inven-ção, são especialmente adequados para uma combinação livre ou fixa comfármacos, os quais são conhecidos por causarem "dispepsia induzida porfármaco" ou são conhecidos por terem uma certa potência ulcerogênica, talcomo, por exemplo, ácido acetilsalicílico, certos antiinflamatórios e anti-reumáticos, tais como NSAIDs (fármacos antiinflamatórios não esteroidais,por exemplo etofenamato, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, piroxicam,naproxen, meloxicam), esteróides orais, bisfosfonatos (por exemplo alendro-nato), ou ainda NSAIDs de liberação de NO, inibidores de COX-2 (por e-xemplo celecoxib, lumiracoxib).
Além disso, os compostos ativos, de acordo com a invenção,são adequados para uma combinação livre ou fixa com fármacos de regula-ção, modificação, motilidade (por exemplo, gastroproquináticos do tipo mo-sapride, tegaserod, itopride, metoclopramid), e especialmente com produtosfarmacêuticos que reduzem ou normalizam a incidência de relaxamento doesfíncter esofageal inferior transiente (TLESR), tal como, por exemplo, ago-nistas de GABA-B (por exemplo baclofen, ácido (2R)-3-amino-2-fluoropropilfosfínico) ou agonistas de GABA-B alostérico (por exemplo 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidróxi-p,p-dimetilbenzenopropanol), inibidores de reab-sorção de GABA-B (por exemplo tiagabina), antagonistas de receptor de glu-tamato metabotrópico do tipo 5 (mGluR5) (por exemplo cloridrato de 2-metil-6-(feniletinil)piridina), CB2 (receptor de canabinóide) (por exemplo mesilatode [(3R)-2,3-dihidro-5-metil-3-(4-morfolinil-metil)pirrolo[1,2,3,de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1-naftalenil-metanona). Os produtos farmacêuticos usadospara o tratamento de IBS ou IBD são também pares de combinação ade-quados, tais como, por exemplo: agonistas de receptor de 5-HT4 do tipo mo-sapride, tegaserod; antagonistas de receptor de 5-HT3 do tipo alosetron,cilansetron; antagonistas de NK2 do tipo saredutant, nepadutant; agonistasde κ-opiato do tipo fedotozina.
Os pares de combinação adequados também compreendemterapêutica das vias aéreas, por exemplo, para o tratamento de asma rela-cionada à asma e bronquite. Em alguns casos, o uso de um auxiliar hipnóti-co (tal como, por exemplo, Zolpidem [Bikalm®]) como pares de combinaçãopodem ser racionais, por exemplo, para o tratamento de distúrbios do sonoinduzido por GERD.

Claims (17)

1. Processo para a preparação de um composto da fórmula 1-acompreendendo uma hidrogenação catalítica de um composto da fórmula 2na presença de um catalisador de hidrogenação que é selecionado do grupoque consiste em RuXI[(S)-Xil-P-Fos][(S)-DAIPEN] e RuXI[(S)-Xil-BINAP][(S)-DAIPEN],<formula>formula see original document page 144</formula>ondeX e I são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilato,E em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila,-3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, flúor-1 -4C-alquila, hidroxi-1--4C-alquila ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquil, 1-4C-alkoxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquil,arila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila,mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquilcarbonila, hidroxi-1-4C-alquila, flú-or-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, silila substituída 1-4C-alcóxi-1-4Calquila, 1-4C-alquilcarbonila, aril-C2-oxicarbonilaR3 é hidrogênio, halogênio, flúor-1-4C-alquila, carboxila, 1-4C-alcoxícarbonila, hidroxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1--4C-alcóxi-1 -4C-alquila, flúor-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -40-alcóxi, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino, 1--4C-alcóxi-1-4C-alquilcarbonilamino ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxi-1--4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila eR32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxi-1-4C-alquilaou 1-4C-alkoxi-1-4C-alquila,Ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são Iiga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxi-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperidi-no, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,Ar é um resíduo mono- ou bicíclico aromático, substituído por R4,R5, R6 e R7, que é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila, pirro-Iila1 pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, indolila, benzimidazolila, furila, ben-zofurila, tienila, benzotienila, tiazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, cinoli-nila e isocinolinila,em queR4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxi-1-4C-alquila, 1-4C-alkoxi,-2-4C-alquenilaoxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1-4C-alquila,halogênio, hidroxi, arila, aril-1 -4C-alquila, aril-oxi, aril-1 -4C-alcóxi, trifluoro-metila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino,-1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcoxicarbonilamino ou sulfonila,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila,halogênio, trifluorometila ou hidroxi,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio eR7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e em quearila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três mesmos oudiferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em 1-4C-alquila,-1-4C-alcóxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, halogênio, trifluorometila, nitro,trifluorometoxi, hidroxi e ciano.
2. Processo para preparar um composto da fórmula 1-b compre-endendo uma hidrogenação catalítica de um composto da fórmula 2 na pre-sença de um catalisador de hidrogenação que é selecionado do grupo con-sistindo em RuXI[(fl)-Xil-P-Fos][(ÍR)-DAIPEN] e RuXI[(fl)-Xil-BINAP][(fl)-DAIPEN],<formula>formula see original document page 146</formula>ondeX e I são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilatoe em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila,-3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, fluoro-1-4C-alquila, hidroxi-1--4C-alquila ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,arila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alquoxicarbonila,mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquilcarbonila, hidroxi-1-4C-alquila, fluo-ro-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, silila substituída com-1 -4C-alcóxi-1 -4Calquila, 1 -4C-alquilcarbonila, aril-C2-oxicarbonilaR3 é hidrogênio, halogênio, fluoro-1-4C-alquila, carboxila, 1-4C-alcoxicarbonila, hidroxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1--4C-alcóxi-1 -4C-alquila, fluoro-1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alquilcarbonilamino, 1-4C-alquilcarbonil-N-1-4C-alquilamino, 1--4C-alcóxi-1-4C-alquilcarbonilamino ou o grupo -C0-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, hidroxila, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxi-1--4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila andR32 é hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, hidroxi-1-4C-alquilaou 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino, hidroxi-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperidi-no, piperazino, N-1-4C-alquilpiperazino ou morfolino,Ar é um resíduo mono- ou bicíclico aromático, substituído por R4,R5, R6 e R7, que é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila, pirro-Iila1 pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, indolila, benzimidazolila, furila, ben-zofurila, tienila, benzotienila, tiazolila, isoxazolila, piridinila, pírimidinila, cinoli-nila e isocinolinila,em queR4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidroxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi,-2-4C-alqueniloxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcoxicarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1 -4C-alquila,halogênio, hidroxi, arila, aril-1 -4C-alquila, aril-oxi, aril-1-4C-alcóxi, trifluoro-metila, nitro, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino,-1 -4C-alcoxicarbonilamino, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alkoxicarbonilamino or sulfonila,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alkoxi, 1-4C-alcoxicarbonila,halogênio, trifluorometila ou hidroxi,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio eR7 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e em quearila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três mesmos oudiferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em 1-4C-alquila,-1-4C-alcóxi, carboxi, 1-4C-alcoxicarbonila, halogênio, trifluorometila, nitro,trifluorometoxi, hidroxi e ciano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 0, usando RuXI[(S)-Xil-P-Fos][(S)-DAIPEN] como catalisador de hidrogenação , ondeX e I são os mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, halogênio, BH4 e carboxilatoe em queR1 é 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou silila substituída 1-4C-alcóxi-1--4Calquila,R3 é 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila ou o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio, 1-7C-alquila ou 3-7C-cicloalquila eR32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são liga-dos, são um grupo pirrolidino, ou azetidino,Ar é a fenila, naftila, tienila ou benzotienila substituída por R4, R5,R6 e R7,em queR4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, ariloxi-1 -4C-alquila ou trifluorometila,R5 é hidrogênio ou halogênio,R6 é hidrogênio eR7 é hidrogênio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 0, usando RuXI[(S)-Xil-P-Fos][(S)-DAIPEN] como catalisador de hidrogenação , onde XeY sãocada um radical de cloro,e em queR1 é 1-4C-alquila,R2 é 1-4C-alquila ou silila substituída 1-4C-alcóxi-1-4Calquila,R3 é o grupo -CO-NR31R32,ondeR31 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,R32 é hidrogênio ou 1-7C-alquila,ou ondeR31 e R32 juntos, incluindo o átomo de nitrogênio ao qual ambos são Iiga-dos, são um grupo azetidino,Ar é uma fenila substituída por R4em queR4 é hidrogênio, 1 -4C-alquila ou halogênio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 0, 0, 0 ou 0, que érealizado na presença de uma base.
6. Processo de acordo com a reivindicação 0, que é realizado napresença de uma base, que é selecionada do grupo consistindo em KOH,KOtBu1 K2CO3 e Cs2CO3.
7. Processo de acordo com a reivindicação O, O, O, O, O ou O,onde o solvente compreende essencialmente isopropanol ou ferc-butanol ouuma mistura de isopropanol e ferc-butanol em qualquer relação de misturaentre O : 100 % em volume e 100 : 0 % em volume.
8. Processo de acordo com a reivindicação 0, onde o solventeadicionalmente compreende entre 5 e 30 % em volume de água.
9. Processo de acordo com a reivindicação 0, 0, 0 ou 0, que érealizado na presença de uma base que é selecionada do grupo consistindoem KOH, KOtBu1 K2CO3 e Cs2CO3 e onde o solvente compreende essenci-almente isopropanol ou ferc-butanol ou uma mistura de isopropanol e ferc-butanol em qualquer relação de mistura entre 0 : 100 % em volume e 100 : 0% em volume e onde o processo é realizado em uma solução homogêneacontendo a cetona da fórmula 2 em concentrações entre 0,1 e 1 M.
10. Processo de acordo com a reivindicação 0, 0, 0 ou 0, que érealizado na presence de uma base que é selecionada do grupo consistindoem KOH, KOtBu, K2CO3 e Cs2CO3 e onde o solvente compreende essenci-almente isopropanol ou ferc-butanol ou uma mistura de isopropanol e ferc-butanol em qualquer relação de mistura entre 0 : 100 % em volume e 100 : 0%.em volume e onde o solvente compreende adicionalmente entre 5 e 30 %em volume de água e onde o processo é realizado em uma solução homo-gênea contendo a cetona da fórmula 2 em concentrações entre 0,1 e 1 M.
11. Composto da fórmula 1-a, <formula>formula see original document page 149</formula> em que R1, R2, R3 e Arom têm os significados como indicados na tabela aseguir:<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
12.
13. Composto da fórmula 3-a<formula>formula see original document page 158</formula>em que os substituintes R1, R2, R3, e Ar têm os significados dados na tabe-la a seguir:<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>ou um sal dos mesmos.
14. Composto da fórmula 3-aÀr O-a)que é selecionado do grupo consistindo emDimetil amida de ácido (8S)-2-Metil-8-fenil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)--3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(2-flúor-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(4-flúor-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(2-Cloro-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-(2-trifluorometil-fenil)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-naftalen-2-il-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-(2-Etil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)2,3-Dimetil-8-tiofen-2-il-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(4-flúor-2-metil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,(8S)-(2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-pirrolidin-1 -il-metanone,Metil amida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,(8S)-Azetidin-1-il-((S)-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanone,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(2-BenzÍloximetil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-8-(2-Metoximetil-fenil)-2,3-dimetil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2-Metil-8-o-tolil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)--3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2-Metil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,Dimetil amida de ácido (8S)-2,3-Dimetil-8-(2-metil-tiofen-3-il)-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico,(8S)-2,3-Dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazole-5-carboxílico acid ciclopropilamide e-5-Metoximetil-2,3-dimetil-8-o-tolil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol,Ou um sal dos mesmos.
15. Medicamento compreendendo um composto como definidona reivindicação 0 ou 0 e/ou um sal farmacologicamente aceitável dos mes-mos junto com auxiliares farmacêuticos de costume e/ou excipientes.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 0 ou 0e seus sais farmacologicamente aceitáveis para a prevenção e tratamentode distúrbios gastrointestinais.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 0 ou 0e seus sais farmacologicamente aceitáveis para a produção de medicamen-tos que são empregados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios gas-trointestinais.
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