BRPI0612228A2

BRPI0612228A2 - processo de fabricação para a produção de tigeciclina como um pó reconstituìvel; pó de tigeciclina liofilizado; e produto

Info

Publication number: BRPI0612228A2
Application number: BRPI0612228-0A
Authority: BR
Inventors: Gurmukh Chanana; Dominic Ventura; Richard Saunders; Mahdi B Fawzi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2011-03-29
Also published as: GT200600259A; US20070026080A1; JP2009191083A; IL187979A0; PA8680201A1; AU2006261636A1; ECSP078005A; KR20080024201A; SV2007002575A; JP2008543871A; MX2007015960A; AR055336A1; CN101198315A; EP1898884A2; CR9594A; TW200716203A; NO20076264L; US7705168B2; ZA200710906B; RU2007145595A

Abstract

PROCESSO DE FABRICAçãO PARA A PRODUçãO DE TIGECICLINA COMO UM Pó RECONSTITUìVEL; Pó DE TIGECICLINA LIOFILIZADO; E PRODUTO. A invenção descreve um processo de fabricação para a preparação de tigeciclina apropriada para infusão intravenosa.

Description

"PROCESSO DE FABRICAÇÃO PARA A PRODUÇÃO DETIGECICLINA COMO UM PÓ RECONSTITUÍVEL; PÓ DE TIGECICLINALIOFILIZADO; E PRODUTO".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo defabricação para a preparação de tigeciclina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A tigeciclina é um antibiótico a um amplo espectrode atividade antibacteriana. De forma importante, a tigeci-clina é eficaz contra várias cepas resistentes de baterias.

A tigeciclina na forma de apresentação em pó é reconstituídapela adição de um diluente de reconstituição compatível atesda infusão intravenosa. 0 antibiótico tigeciclina é uma baselivre de naftacenocarboxamida substituída com t-butil-glicila.

Entretanto, a tigeciclina é difícil de fabricarporque ela é vulnerável à degradação, incluindo degradaçãooxidante, a partir do oxigênio atmosférico e formação deepímeros.

Existe, portanto, uma necessidade de se obter umprocesso de fabricação que controla a epimerização e aoxidação da tigeciclina na fabricação a granel.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo defabricação de tigeciclina controlando a formação de epímerose a degradação por oxidação durante a fabricação a granel daapresentação em pó liofilizado. Particularmente, o controleda temperatura e do nível de oxigênio durante as etapas doprocesso são características importantes da invenção. Atigeciclina é protegida durante o processo pelo espargimentode um meio gasoso inerte que compreende um gás não-reativo,tal como nitrogênio, e pelo controle da temperatura.

Uma modalidade da invenção é a disponibilização dafabricação de tigeciclina com degradantes totais de menos doque 0,9%, controlando o nível de oxigênio dissolvido emconjunto com o controle da temperatura da solução aquosa agranel.

Uma outra modalidade da invenção é a disponibili-zação de um processo de fabricação de tigeciclina como um póreconstituível, tendo menos do que 0, 9% de degradantestotais, e ainda a disponibilização do pó reconstituível detigeciclina a partir de soluções de água para injeção etigeciclina em uma escala de pelo menos 80 L.

Uma modalidade da invenção é a disponibilização deum processo de fabricação de tigeciclina em água parainjeção em uma concentração de cerca de 10 a 50 mg/mL, depreferência 20 mg/mL, onde o nível de oxigênio na água émenor do que 0,5 ppm, espargindo a dita água com nitrogêniogasoso, e onde a dita solução pode ser adicionada a frascose a solução nos ditos frascos é liofilizada para dar um póreconstituível.

Uma modalidade adicional da invenção é fornecer umprocesso de fabricação que tem um tempo total de retenção dafabricação para a solução a granel de cerca de 13 a cerca de24 horas para a produção de tigeciclina em pó.Uma outra modalidade da invenção é o fornecimentode tigeciclina em pó disponível para reconstituição antes daadministração intravenosa e tendo um tempo de validade depelo menos 18 meses.

Uma modalidade adicional da invenção é o forneci-mento de um processo de fabricação no qual a água parainjeção fica em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de8°C.

Uma outra modalidade da invenção é a disponibili-zação de um tempo de retenção estéril máximo entre oenchimento do primeiro frasco e o início do ciclo deliofilização de 6 horas.

Uma modalidade da invenção é a disponibilização deum processo de fabricação para a produção de tigeciclinacomo um pó reconstituível que tem menos do que 0,9% dedegradantes totais, compreendendo as etapas de:

(a) reduzir e manter o nível de oxigênio na águapara injeção em um nível menor ou igual a 0,5 ppm, e aomesmo tempo, mantendo a temperatura em cerca de 2°C a cercade 8 °C ;

(b) formar uma solução de tigeciclina na ditaágua da Etapa (a) em uma concentração de cerca de 10 a 50mg/mL, e ao mesmo tempo, mantendo a dita temperatura e odito nível de oxigênio;

(c) encher frascos com a dita solução da Etapa (b) ;

(d) vedar o dito frasco sob nitrogênio.De preferência, uma solução de tigeciclina naEtapa (b) do processo descrito acima está em uma concen-tração de cerca de 20 mg/mL.

De preferência, 50 mg a 150 mg, mais preferivel-mente 50 mg de pó reconstituivel ficam no frasco da Etapa(d) do processo descrito acima.

O pó de tigeciclina liofilizado e reconstituídofoi analisado e tem um perfil de eluição em HPLC em fasereversa substancialmente como ilustrado na Figura 1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 ilustra um cromatograma típico doperfil de eluição em HPLC em fase reversa de tigeciclina apartir do processo de fabricação.

A Figura 2 ilustra as etapas do processo defabricação de tigeciclina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um processo de fabri-cação de tigeciclina como um pó reconstituivel que tem menosdo que 0,9% de degradantes totais. 0 processo para prepararo pó reconstituivel de tigeciclina pode ser realizado apartir de soluções de água para injeção e tigeciclina em umaescala de 80 L ou em uma escala maior do que 80 L.

O termo "degradantes totais" significa compostosou produtos que são resultado da degradação de tigeciclina,incluindo aqueles formados devido à oxidação da tigeciclina(por exemplo, na posição C-Il formando um grupo hidroxila ouna posição C-6 e em seguida desidratação para formar umproduto 6-eno) ou aqueles compostos ou produtos formadosdevido a reações secundárias (por exemplo, descarboxilação,hidrólise, fotorreações ou fechamento de anéis) (por exemplo,aqueles produtos formados devido a uma reação fotoinduzidaatravés da hidrólise e desaminação na posição C-4. Estãoincluídos na definição os epímeros. Estão excluídos dadefinição a minociclina e a 9-amino-minociclina.

O termo "menos do que 0,9% de degradantes totais"significa que a razão de degradantes totais para tigeciclinaé menor do que 0, 9% em 24 horas depois da formação dasolução de tigeciclina, mas antes da liofilização.

Genericamente, o processo produz uma solução detigeciclina em água para injeção em uma concentração decerca de 10 a 50 mg/mL, de preferência 20 mg/mL, onde onível de oxigênio na água é menor do que 0,5 ppm espargindoa dita água com nitrogênio gasoso, e onde a dita soluçãopode ser adicionada a frascos e a solução nos ditos frascosé liofilizada para dar um pó reconstituível.

A invenção fornece um processo de fabricação quetem um tempo total de retenção de fabricação para a soluçãoa granel de cerca de 13 a cerca de 24 horas para a produçãode tigeciclina em pó disponível para reconstituição e tendoainda um prazo de validade de pelo menos 18 meses.

A invenção fornece um processo de fabricação noqual a água para injeção é mantida em uma temperatura decerca de 2°C a cerca de 8°C e a água é ainda espargida comnitrogênio de tal modo que o nível de oxigênio fique abaixode 5 ppm.Foi desenvolvido um tempo máximo de retençãoestéril entre o enchimento do primeiro frasco com a soluçãoa granel e o inicio do ciclo de liofilização de 6 h, paraassegurar o controle da degradação.

A invenção fornece um processo de fabricação paraa produção de tigeciclina como um pó reconstituivel que temmenos do que 0,9% de degradantes totais, primeiramentereduzindo e mantendo o nivel de oxigênio na água parainjeção em menos do que 0,5 ppm, e ao mesmo tempo, mantendoa temperatura de cerca de 2°C a cerca de 8°C antes deadicionar a tigeciclina e formar uma solução a cerca de 10 a50 mg/mL, e ao mesmo tempo, mantendo a temperatura e o nivelde oxigênio. A solução de tigeciclina em água pode seradicionada a frascos e ainda liofilizada para dar um póreconstituivel, e o frasco é ainda vedado sob nitrogênio.

De preferência, a solução de tigeciclina é a 20mg/mL e o frasco tem cerca de 50 mg de pó reconstituiveldepois da liofilização.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem representam o processoda invenção e são apresentados com propósitos apenas ilus-trativos. Embora a invenção tenha sido descrita detalhada-mente e fazendo referência a modalidades especificas, deveficar evidente para os versados nessas técnicas que váriasmudanças e modificações podem ser feitas nessas modalidadessem fugir do espirito e do âmbito da invenção.O texto que se segue descreve um processo defabricação típico para a produção de tigeciclina parainjeção em um tamanho típico de batelada de 80 L.

Estágio de Formação a Granel Não-estéril

1. Antes de iniciar o estágio de formulação agranel, purga-se com nitrogênio filtrado a formulação e aslinhas de enchimento, a linha de transferência de produto ea formulação, e os tanques intermediários e de retenção.

2. Adiciona-se aproximadamente 95% (76 L) daquantidade necessária de água para injeção no tanque deformulação e refrigera-se a água até 2°C a 8°C, e ao mesmotempo, espargindo com nitrogênio filtrado, até que o teor deoxigênio dissolvido seja <0,5 mg/L (ppm).

3. Mede-se o teor de oxigênio dissolvido naágua. Caso o teor de oxigênio dissolvido seja maior do que0,5 mg/L, continua-se a espargir a água com nitrogêniofiltrado até que o teor de oxigênio dissolvido seja < 0,5mg/L (ppm), e a temperatura seja de 2°C a 8°C.

4. Continua-se a espargir e pressurizar o tanquede retenção com nitrogênio filtrado. Descontinua-se o espar-gimento da água no tanque de formulação antes de adicionar ofármaco e continua-se com um colchão de nitrogênio filtrado.

5. Adiciona-se 1.600 g do fármaco ao tanque,assegurando que o fármaco não seja exposto ao ar, mantendo ofluxo de nitrogênio filtrado durante o processo inteiro.

6. Mistura-se a solução a granel. A temperaturadeve ser mantida em 2°C a 8°C.7. Adiciona-se água para injeção ao tanque deformulação até que seja atingido o volume/peso final (80 L),e mistura-se a solução.

8. Mantém-se um colchão de nitrogênio filtradono tanque de formulação. Mede-se o teor de oxigênio dissol-vido.

9. Caso o teor de oxigênio dissolvido da soluçãoseja maior do que 0,5 mg/L, continua-se a espargir nitro-gênio filtrado até que seja obtida uma medida estável doteor de oxigênio dissolvido.

Filtração Asséptica e Enchimento

1. Enche-se frascos de vidro esterilizados everifica-se o peso de enchimento periodicamente. Tampa-separcialmente os frascos. Este processo deve ser completadodentro de 6 horas (tempo máximo permissivel de retenção dasolução estéril).

2. Carrega-se bandejas com os frascos parcial-mente tampados a partir da máquina de enchimento. Coloca-seas bandejas cheias em carrinhos de transporte fechados.

3. O processo da fabricação até esta etapa deveestar completado dentro de 13-24 horas (tempo máximopermissivel de retenção da solução a granel).

Liofilização

1. Ajusta-se a temperatura de entrada daprateleira em 2°C (± 5°C) .

2. Carrega-se os frascos.

3. Fecha-se a porta do secador por congelamentopara iniciar o ciclo.4. Reduz-se a temperatura de entrada das prate-leiras até -45°C. A temperatura de entrada das prateleiras émantida em -45°C (± 5°C) por até 4 horas ou até que atemperatura do produto atinja -17°C ou menos.

5. Reduz-se a pressão da câmara para 150 mTorr(MT) ± 150 mT antes de iniciar o Estágio de SecagemPrimária.

6. Iniciar a secagem primária e continuar poraté 20 horas (temperatura da prateleira: -IO0C até +25°C) ouaté que a temperatura do produto suba até 0°C, aumentando atemperatura da prateleira para restringir a temperatura doproduto abaixo da temperatura de colapso (-6.5°C/temperaturaeutéctica (-0,74°C) do produto.

7. Realiza-se a secagem terminal aumentando atemperatura de entrada da prateleira para 40°C (± 5°C) emantém-se por até 9 horas ou até que a temperatura doproduto seja mantida em > 30°C por pelo menos 3 horas.

8. Interrompe-se até um vácuo parcial de 0,09MPa (12,5 psi) (±0,0035 MPa ou ± 0,5 psi)

9. Quebra-se o vácuo parcial até a pressãoatmosférica.

10. Remove-se os frascos do secador e veda-sehermeticamente.

Teste por HPLC

O conteúdo dos frascos de amostras é dissolvido emdiluente. A solução da amostra é diluída, caso necessário, ecromatografada em uma coluna de fase reversa, usando umgradiente de eluição. As impurezas são determinadas compa-rando as áreas dos picos de impurezas no cromatograma depreparação de amostras com a área média de picos detigeciclina nos cromatogramas de preparação do padrão,obtidos concomitantemente.

Coluna Cromatográfica - Comprimento de cerca de 15cm, diâmetro interno de cerca de 4,6 mm, recheada comInertsil ODS2, tamanho de partículas de 5 μηη ou equivalente.

Detector - Detector espectrofotométrico ultravio-leta capaz de operar a 248 nm com uma sensibilidade de cercade 0,5 unidade de absorvância em escala completa.

Reagentes e Materiais

Acetonitrila - grau HPLC

Água - apropriada para HPLC

Ácido Fosfórico - grau reagente, aproximadamente87% de H3PO4

Solução de Hidróxido de Potássio (1 N) - graureagente

Fosfato de Potássio dibásico - K2HPO4, grau HPLCEDTA sódico (sal dissódico do ácido etilenodiami-notetracético) - grau HPLC

Bissulfito de Sódio - NaHSO3 - grau reagenteFase Móvel A - Dissolve-se 4,35 g de fosfato depotássio dibásico e 0,93 g de sódio

EDTA em 950 mL de água. Ajusta-se o pH para 6,4com ácido fosfórico. Adiciona-se 50 mL de acetonitrila emistura-se bem. Filtra-se através de um filtro de membranacom tamanho de poro de 0,45 μπι, caso necessário. Desgasei-fica-se, caso necessário.Diluente - Pesa-se 4,35 g de fosfato de potássiodibásico e 0,50 g de bissulfito de sódio em um frascovolumétrico de um litro. Dissolve-se e dilui-se até o volumecom água. Ajusta-se o pH desta solução para 8,0 comhidróxido de potássio.

Solução de EDTA - Pesa-se 3,7 g de EDTA sódicodentro de um frasco volumétrico de 1 litro. Dissolve-se com950 mL de água. Adiciona-se 50 mL de acetonitrila e mistura-se bem.

Padrão de Referência de Tigeciclina - com potênciaconhecida (S).

Os resultados de estudos adicionais para inves-tigar o efeito de parâmetros de processamento, tais comotemperatura, tempo, e teor de oxigênio dissolvido, sobre operfil de pureza de soluções de tigeciclina, usando osmateriais, métodos e procedimentos que se seguem, estãoapresentados nas Tabelas A até 0.

Materiais e Métodos

Substância Farmacológica Tigeciclina: Lote n-871858C

NaOH 0,1 N: Lote n- 9712031

HCl 0,1 N: Lote n- 2853

Água Esterilizada para Injeção: Lote n- J3N472 (B.Braun)

Procedimento

Os experimentos foram conduzidos em caixas de luvade plástico sob condições de iluminação de laboratório. Ascaixas de luva de plástico serão usadas para controlar oespaço superior vazio dos bécheres. 0 tamanho da bateladafoi de 200 mL.

1. Prepara-se o saco de luvas com uma mistura denitrogênio e ar para atingir um nivel de oxigênio na soluçãode acordo com o projeto.

2. Coloca-se o bécher encamisado sobre o agita-dor magnético. Conecta-se o bécher ao resfriador. Ajusta-seo resfriador até o ponto desejado.

3. Adiciona-se 200 mL de água para injeção aobécher. Permite-se o estabelecimento do equilíbrio. Mede-sea temperatura e o teor de oxigênio. Quando ele atinge acondição desejada, adiciona-se API pesado com precisão emistura-se até dissolver. Caso necessário, usa-se umaespátula para auxiliar a dissolução. Para ajustes do pH,usa-se 4 mL de NaOH 0,1 N ou HCl 0,1 N e 196 mL de água parainjeção para a fabricação.

4. Depois de completada a dissolução, transfere-se cerca de 5,5 mL da solução para frascos e eles sãotampados. Estes frascos serão tampados nas condiçõesapropriadas do espaço superior vazio. Coloca-se os frascosem condições de temperatura apropriadas.

5. Faz-se uma amostragem dos frascos em 1, 4, 8,10, 12 e 24 horas. As amostras são enviadas para análise. Asamostras das 10, 12 e 24 horas são congeladas a -20°C paraanálise no dia seguinte.

6. Mede-se o pH e registra-se a cor da soluçãoem cada ponto do tempo.RESULTADOS

Condições Experimentais

As amostras de 1 hora foram retiradas diretamentedos bécheres. As amostras dos pontos no tempo posterioresforam coletadas por intermédio de frascos tampados proces-sados na atmosfera do saco, para simular as condições doespaço superior vazio quando colocados em banhos de água ouno refrigerador para manter estas respectivas condições detemperatura. Isto foi feito para manter a segurança nolaboratório. Os sacos de luvas de plástico descartáveisrequerem fluxo constante de uma mistura de nitrogênio e arpara manter o nivel de oxigênio do espaço superior vazio,que resultará no teor de oxigênio dissolvido desejado naamostra. O pH das amostras foi medido em cada ponto daamostra.

Perfil de Potência e Degradação

O perfil de potência e degradação foi analisadopor HPLC como descrito acima. Os resultados indicam que,quando o oxigênio é removido do processo e a temperatura écontrolada, muito pouca degradação é observada. A degradaçãofoi ligeiramente mais alta em condições de temperaturas maisaltas.

Os resultados destes estudos adicionais indicamque, quando o oxigênio é removido do processo, muito poucadegradação é observada (vide corridas Η, I e K-0) . Adegradação foi ligeiramente mais alta em condição detemperatura mais alta. A faixa de pH (7,7-8,2) estudada nãoteve qualquer efeito significativo sobre a degradação dasolução a granel de tigeciclina; entretanto, uma degradaçãoligeiramente mais alta foi observada para a amostra em pH8,2, temperatura de 8°C e 2 ppm de oxigênio dissolvido, emcomparação com a solução em pH 7,7 e temperatura e teor deoxigênio dissolvido similares. A guantidade total dedegradação depois de 24 horas indica uma interação entre atemperatura e o nivel de oxigênio dissolvido na solução. Aguantidade total de componentes da degradação é minimizadaquando o nivel de oxigênio é entre 0 e ~0,4 ppm,independentemente da temperatura na gual a solução a granelfoi preparada ou mantida. A partir de um nivel de oxigêniode 0,4 ppm a 1,2 ppm, a quantidade total de produtos dedegradação ainda pode ser minimizada desde que a temperaturana qual a solução a granel é produzida e mantida sejabaixada de 4°C para 2°C à medida que o nivel de oxigênioaumenta. Como indicado nas Corridas A-G e J, são encontradosníveis de degradantes inesperados.<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

Claims

1. Processo de fabricação para a produção detigeciclina, como um pó reconstituível, tendo 0,9% dedegradantes totais, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende as etapas de:(a) reduzir e manter o nivel de oxigênio na águapara injeção em um nível menor ou igual a 0,5 ppm, e aomesmo tempo, mantendo a temperatura em cerca de 2°C a cercade 8 °C;(b) formar uma solução de tigeciclina na ditaágua da Etapa (a) em uma concentração de cerca de 10 a 50mg/mL, e ao mesmo tempo, mantendo a dita temperatura e odito nível de oxigênio;(c) encher frascos com a dita solução da Etapa (b) ;(d) vedar o dito frasco sob nitrogênio.

2. Processo de fabricação, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução detigeciclina na Etapa (b) do processo está em umaconcentração de cerca de 20 mg/mL.

3. Processo de fabricação, de acordo com areivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, naEtapa (d) do processo, 50 mg a 150 mg de pó reconstituívelestão no frasco.

4. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, naEtapa (b), a solução de tigeciclina em água é igual ou maiordo que 80 L.

5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o nívelde oxigênio na água na Etapa (a) é de 0,5 ppm ou menos,espargindo com nitrogênio.

6. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o nívelde oxigênio na água na Etapa (a) é de cerca de 0,4 ppm oumenos, espargindo com nitrogênio.

7. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o nívelde oxigênio na água na Etapa (a) é de cerca de 0,1 ppm oumenos, espargindo com nitrogênio.

8. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pó detigeciclina disponível para reconstituição antes daadministração intravenosa tem uma meia-vida de pelo menos 18meses.

9. Pó de tigeciclina liofilizado fabricado deacordo com o processo da reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que o pó de tigeciclina tem um perfil de eluição emHPLC em fase reversa substancialmente como ilustrado naFigura 1.

10. Produto fabricado pelo processo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 8.