BRPI0612255A2 - amidas bis-aromáticas e seus usos como modificadores, flavorizantes e promotores do sabor doce - Google Patents

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Sara L Adamski-Werner
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Abstract

AMIDAS BIS-AROMáTICAS E SEUS USOS COMO MODIFICADORES, FLAVORIZANTES E PROMOTORES DO SABOR DOCE. As invenções aqui descritas referem-se a compostos de amida bi-aromática sintetizados que, quando em contato com bebidas ou alimentos ou composições farmacêuticas comestíveis, em concentrações preferivelmente da ordem de aproximadamente 100 ppm ou menos, servem como modificadores do sabor doce, agentes flavorizantes do sabor doce, ou promotores do sabor doce, para uso em alimentos, bebidas, e outros produtos comestíveis, ou em produtos ou composições medicinais administradas oralmente, opcionalmente na presença de, ou misturados com, agentes flavorizantes, tais como os adoçantes naturais de sacarídeos conhecidos e os adoçantes artificiais previamente conhecidos.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para "AMIDAS BIS-AROMÁTICAS E SEUS USOS COMO MODIFICADORES,FLAVORIZANTES E PROMOTORES DO SABOR DOCE".
Publicações Relacionadas
Este pedido de patente reivindica a prioridade do pedido de patenteprovisório Norte-Americano de número de série 60/691,342 depositado em 15 deJunho de 2005, cuja divulgação completa é aqui incorporada como referência,para todos os propósitos.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à descoberta de modifícadores dogosto ou de sabores, tais como agentes flavorizantes ou promotores do gosto oude sabores, mais particularmente, a modifícadores do sabor doce, agentesflavorizantes de gosto doce, e promotores do sabor doce, para comidas, bebidas,e outros produtos ou composições comestíveis ou medicinais administradosoralmente.
Fundamentos da Invenção
Por séculos, várias composições e/ou compostos naturais e nãonaturais têm sido adicionadas a comidas, bebidas e/ou composições comestíveismedicinais administradas pela via oral para melhorar seus gostos. Embora já sesaiba há muito tempo que existem apenas alguns tipos básicos de "sabores", afundamentação biológica e bioquímica da percepção do gosto era malcompreendida, e a maior parte dos agentes de melhoria ou de modificação degosto foi descoberta simplesmente por processos de tentativa e erro.
Houve um progresso recente significativo na identificação dederivados úteis de agentes flavorizantes naturais, tais como, por exemplo, oeritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol. Houve também um progressorecente na identificação de terpenóides, flavonóides, ou proteínas comopotenciais adoçantes. Ver, por exemplo, um recente artigo intitulado "IntensosAdoçantes Naturais não Cariogênicos" de Kinghorn et ai. {Med Res Rev(1998)18(5):347-360), que discute sobre materiais naturais recentementedescobertos que são muito mais intensamente doces do que os adoçantes naturaiscomuns, tais como a sacarose, frutose, glicose, e similares. De forma semelhante,houve um recente progresso na identificação e comercialização de novosadoçantes artificiais, tais como o aspartame, a sacarina, acessulfame-K,ciclamato, Sucralose, e alitame, etc., ver um artigo de Ager et ai. (Angew ChemInt Ed (1998) 37:1802-1817). As divulgações completas das referênciasidentificadas acima são aqui incorporadas como referências, com o propósito dedescrever ao menos em parte o conhecimento dos ordinariamente versados natécnica com relação aos agentes adoçantes conhecidos.
No entanto, permanece na técnica uma necessidade por agentesflavorizantes e/ou adoçantes novos e melhorados. A descoberta de novosadoçantes de "Alta Intensidade" (isto é, muitas vezes mais doces do que asacarose) seria de valor considerável, especialmente se os novos compostosinduzissem a percepção do sabor doce quando utilizados em concentraçõesextremamente baixas. De forma semelhante, quaisquer compostos que, quandoutilizados em concentrações muito baixas multipliquem (acentuem)significativamente o gosto doce de adoçantes naturais ou artificiais conhecidos,de maneira que uma menor quantidade dos adoçantes calóricos fosse necessária,enquanto se mantém ou se amplifica o sabor percebido dos adoçantes naturais,poderiam ser de utilidade e valor bastante altos, tendo em vista a incidênciarapidamente crescente do ganho de peso indesejável nas pessoas e/ou as doençasassociadas, como a diabetes, arteriosclerose, etc.
Em anos recentes, um substancial progresso foi feito nabiotecnologia em geral e na melhor compreensão dos fenômenos biológicos ebioquímicos fundamentais da percepção do gosto. Por exemplo, proteínasreceptoras de sabor envolvidas na percepção do gosto foram identificadasrecentemente em mamíferos. Em particular, duas famílias diferentes dereceptores acoplados à proteína G que se acredita estejam envolvidas napercepção do gosto, os T2Rs e os TlRs, foram identificadas. {Ver, por ex.,Nelson et al., Cell (2001) 106(3):381-390; Adler et al., Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar et al., Cell (2000) 100:703-711; Matsunami et al., Number(2000) 404:601-604; Li et al., Proc Natl Acad Sci USA (2002) 99:4962-4966;Montmayeur et al., Nature Neuroscience (2001) 4(S):492-498; Patente U.S.6,462,148; e as publicações do PCT WO 02/06254, WO 00/63166, WO02/064631 e WO 03/001876, e a Publicação do Pedido de Patente Norte-Americano U.S. 2003-0232407 Al). As divulgações completas dos artigos,pedidos de patente e das patentes concedidas citadas imediatamente acima sãoaqui incorporadas como referências, para todos os propósitos, incluindo suasdivulgações das identidades e estruturas de proteínas mamíferas receptoras desabor T2Rs e TlRs e dos métodos para a expressão artificial destes receptores emlinhagens de células e a utilização das linhagens de células resultantes para aidentificação de compostos como potenciais agentes flavorizantes de gosto"umami" ou "doce".
Enquanto a família T2R inclui mais de 25 genes envolvidos napercepção do sabor amargo, a família TlR inclui apenas três membros, TlRl,T1R2 e T1R3. (Ver Li et al„ Proe Natl Acad Sci USA (2002) 99:4962-4966).
Recentemente, foi divulgado em WO 02/064631 e/ou WO 03/001876 que certosmembros da TIR, quando co-expressos em linhagens de células mamíferasapropriadas, integram-se para formar receptores de sabor. Foi descoberto que aco-expressão de T1R2 e T1R3 em uma célula hospedeira apropriada resulta emum receptor funcional T1R2/T1R3 do sabor "doce" que reage a diferentesestímulos do gosto, incluindo os adoçantes que ocorrem naturalmente e osartificiais. (Ver Li et al., Proe Natl Aead Sei USA (2002) 99:4962-4966). Asreferências citadas acima também revelaram avaliações e/ou detecções de altaprecisão que medem a atividade de receptores TlRl/TlR3 ou T1R2/T1R3 porimagens fluorométricas na presença dos compostos alvo.
Foi recentemente reportado na Publicação do Pedido de PatenteNorte-Americano No. US 2005/0084506 Al, e na Publicação do PCT No. WO2005041684, que vários compostos de amida podem, em concentrações muitobaixas de alguns micro-mols ou menos, servir como agentes flavorizantes dosabor doce e/ou do sabor umami, e/ou como promotores do sabor doce e/ou dosabor umami. Os textos integrais de US 2005/0084506 Al e de WO 2005041684são aqui incorporados como referências, para todos os propósitos, incluindo opropósito quanto às suas descrições de gêneros e subgêneros particulares decompostos de amida com atividades como agentes flavorizantes do sabor docee/ou promotores do sabor doce.
É aqui revelada uma nova classe de compostos de amida bis-aromáticos, os quais, devido às suas estruturas particulares, servem emconcentrações surpreendentemente baixas como flavorizantes e/ou compostos degosto doce surpreendentemente superior e/ou de alta intensidade em composiçõescomestíveis. Estes compostos são particularmente valiosos quando utilizadoscomo adoçantes de alta intensidade em combinação com outros adoçantesconhecidos porém menos potentes, tais como, por exemplo, os adoçantes desacarídeos, de maneira a permitir a formulação de composições comestíveis quecompreendam níveis mais baixos dos adoçantes já conhecidos.
Descrição Geral da Invenção
As invenções aqui reveladas e/ou reivindicadas possuem muitosaspectos, muitos dos quais se referem a métodos de preparação ou de utilizaçãode composições comestíveis contendo certos compostos que não ocorremnaturalmente e que possuem a estrutura genérica mostrada abaixo na Fórmula (I),ou de um ou mais sais comestíveis destes:
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual Ar1, Ar2, L, R1, R2, R3, R4, R5, m e m', dentre os quais alguns sãoopcionais, podem ser e são definidos independentemente de várias formas, comoserá detalhado abaixo na descrição detalhada da invenção. É no entantonecessário que, para todos os compostos da Fórmula (I), L seja um átomo decarbono ou um átomo de nitrogênio, os grupos Ar1 e Ar2 sejamindependentemente selecionados dentre grupos de anéis aromáticos, isto é,grupos de anéis arila ou hetero-arila, e que R5 seja um grupo orgânico.Em alguns aspectos dos compostos da Fórmula (I):
i) Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados dentre anéisde arila monocíclicos, arila bicíclicos fundidos, hetero-arila monocíclicos, ouhetero-arila bicíclicos fundidos;
ii) m é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
iii) m1 é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, 3 ou 4;grupo que consiste em OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio, e um radicalorgânico Ci a C^,
iv) cada R1 e R2 é independentemente selecionado a partir doou um sal comestível destes.
v) L é um átomo de carbono ou de nitrogênio;
vi) R3 é hidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênio, ou umradical orgânico Ci a Cô;
vii) R4 está ausente, ou é hidrogênio, oxigênio, hidroxila,halogênio, ou um radical orgânico Ci a Cé;
viii) R5 é um radical orgânico Ci a Ci4 compreendendo umaalquila ou uma ciclo-alquila normal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada compreende opcionalmente de um a quatrosubstitutos independentemente selecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H,PO3H, halogênio, e um radical orgânico Ci a Cg;
Em muitas modalidades dos compostos de Fórmula (I), L é umátomo de carbono. Por exemplo, em muitos aspectos das invenções aquireveladas referem-se a um composto de amida que possua a estrutura:
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual:
i) Ar e Ar são independentemente selecionados dentre anéisfenil, ou hetero-arila monocíclicos;
ii) m e m' são independentemente selecionados dentre osinteiros O, 1 ou 2;
iii) cada R1 e R2 é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em OH5 NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio, e um radicalorgânico C1 a C4;
iv) R3 e R4 são independentemente selecionados dentre ohidrogênio e uma alquila C1 a C4;
v) R5 é uma alquila C3 a C10 ramificada compreendendoopcionalmente um, dois ou três substitutos independentemente selecionadosdentre OH, NH2, um halogênio, e um radical orgânico C1 a C6;
ou um sal comestível destes.
Alternativamente, em alguns aspectos relacionados dos compostosda Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
i) Ar e Ar são independentemente selecionados dentre anéisarila monocíclicos, arila bicíclicos fundidos, hetero-arila monocíclicos, ouhetero-arila bicíclicos fundidos;
ii) m é selecionado dentre os inteiros O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
iii) m' é selecionado dentre os inteiros O, 1, 2, 3 ou 4;
iv) cada R e R é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio, e um radicalorgânico C1 a C6;
v) L é um átomo de carbono;
vi) R3 é hidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênio, ou umradical orgânico C1 a C6;
vii) R4 é hidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênio, ou umradical orgânico C1 a C6;
viii) R5 é um radical orgânico C1 a C14 compreendendo umaalquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada compreende opcionalmente de um a quatrosubstitutos independentemente selecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H,PO3H, halogênio, e um radical orgânico C1 a C6;Em ainda outros aspectos dos compostos de amida da Fórmula (I):
a) Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados dentre o fenilou anéis hetero-arila monocíclicos de 5 ou 6 membros;
b) cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre osgrupos hidroxila, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(O)CH3, SCH3,S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SC2H5, metil, etil, propil, isopropil, vinil,alil, CN, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(O)H, C(O)CH3, metoxi, etoxi, eisopropoxi.
c) R3 e R4 são metil, e
d) R5 é uma alquila C3 a Ci0 ramificada.
Muitos dos compostos de amida da Fórmula (I) aqui revelados sãonovos compostos que não foram divulgados no estado da técnica. Muitos doscompostos de "amida" da Fórmula (I) e seus subgêneros são mostrados abaixocomo ligantes e/ou ativadores de receptores do sabor doce T1R2/T1R3 in vitro,em concentrações surpreendentemente baixas de ordem micro-molar ou menos.Acredita-se também que os compostos de amida da Fórmula (I) interagem demaneira semelhante com receptores do sabor doce de animais ou seres humanosin vivo, como já foi confirmado em alguns casos por testes reais do gosto humanode alguns dos compostos da Fórmula (I), conforme descrito aqui.
Desta forma, a maior parte ou todos os subgêneros e espécies doscompostos de "amida" da Fórmula (I) adicionalmente aqui descritos abaixopodem, em concentrações úteis e por muitas vezes surpreendentemente baixas,preferivelmente da ordem de alguns micro-mols ou menos ou de alguns ppm oumenos, ser utilizados em composições comestíveis como agentes flavorizantes degosto doce ou como agentes promotores do sabor doce, de maneira a induzir ouacentuar o sabor doce das composições comestíveis.
Assim, em algumas modalidades, a invenção refere-se a métodospara a modulação do sabor doce de um produto comestível ou medicinal,compreendendo:
a) o provimento de ao menos um produto comestível oumedicinal, ou de ao menos um de seus precursores, e
b) a combinação de ao menos um produto comestível oumedicinal ou de ao menos um de seus precursores com ao menos uma quantidademoduladora do sabor doce de ao menos um composto de amida que não ocorranaturalmente, ou com um sal comestível deste, de maneira a formar um produtocomestível ou medicinal modificado;
estando o composto de amida dentro do escopo de qualquer um doscompostos da Fórmula (I) conforme aqui revelados ou mostrados, ou de qualquerum de seus gêneros ou subgêneros de compostos ou espécies de compostos, oude seus sais comestíveis, conforme será adicionalmente descrito aqui.
<formula>formula see original document page 9</formula>
A invenção também se refere aos produtos comestíveis oumedicinais produzidos através dos métodos e/ou processos mencionados acima, ea produtos comestíveis ou medicinais ou composições, ou a um ou mais de seusprecursores, que contenham os compostos de amida da Fórmula (I), mesmo queesses produtos ou composições não sejam preparados através dos processos aquialudidos.
Em muitas modalidades, um ou mais dos compostos de amida daFórmula (I) adicionalmente aqui identificados, descritos e/ou reivindicados, ouum ou mais de seus sais comestíveis, podem ser utilizados sozinhos, ou emmisturas ou em combinação com outros componentes de gosto doce conhecidosou adoçantes conhecidos, ou utilizados como promotores do sabor doce emcomidas, bebidas ou composições medicinais comestíveis, para o consumohumano ou animal.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a novos compostos,agentes flavorizantes, promotores de sabor, compostos modificadores de gosto,e/ou composições, que contenham os compostos da Fórmula (I), e seus váriossubgêneros e espécies de compostos.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a composiçõescomestíveis ou medicinais adequadas para o consumo humano ou animal, ou aseus precursores, que contenham ao menos um composto da Fórmula (I), ou umsal comestível ou farmacologicamente aceitável deste. Estas composiçõespreferivelmente irão incluir produtos comestíveis como comidas ou bebidas,produtos ou composições medicinais feitos para administração oral, e produtosde higiene bucal, e aditivos que quando adicionados a estes produtos modulamseus sabores ou gostos, em particular ao promover (aumentar) o gosto docedestes.
A presente invenção também se refere a novos gêneros e espéciesde compostos de amida dentro do escopo dos compostos da Fórmula (I) ederivados, agentes flavorizantes, produtos ou composições comestíveis oumedicinais, incluindo os agentes flavorizantes e promotores de sabor que oscontenham.
A descrição geral acima meramente resume certos aspectos dasinvenções e não tem o propósito, nem deve ser interpretada, como limitativa dainvenção de forma alguma.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção pode ser mais prontamente compreendida comreferência à seguinte descrição detalhada de várias modalidades da invenção eaos Exemplos aqui incluídos e aos desenhos químicos e às Tabelas e suasdescrições anteriores e seguintes. Antes que os presentes compostos,composições e/ou métodos sejam revelados e descritos, deve ser entendido que, anão ser quando especificamente indicado nas reivindicações, a invenção não selimita a alimentos ou métodos de preparação de alimentos específicos, aportadores ou formulações comestíveis ou farmacêuticas específicas, ou a modosparticulares de formular os compostos da invenção como produtos comestíveisou medicinais ou composições feitas para administração oral, porque, comoalguém medianamente versado na técnica relevante sabe muito bem, tais coisaspodem, evidentemente, variar. Deve ser entendido também que a terminologiaaqui utilizada tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas enão tem a intenção de ser limitativa.
Definições
Conforme aqui utilizado, a expressão "produto medicinal" incluicomposições tanto sólidas como líquidas que sejam materiais não tóxicos quepossam ser ingeridos e que tenham valor medicinal ou compreendam agentesativos em termos medicinais tais como xaropes para tosse, conta-gotas para tosse,aspirina e tabletes medicinais mastigáveis.
Um produto de higiene bucal inclui sólidos e líquidos tais comopastas de dente ou bochechos.
Um "portador ou excipiente aceitável em termos medicinais oubiológicos" é um meio e/ou composição sólida ou líquida que seja utilizada parapreparar uma forma de dosagem desejada do composto inventivo, paraadministrar o composto inventivo em uma forma dispersa/diluída, de modo que aeficácia biológica do composto inventivo seja maximizada. Um portadoraceitável em termos comestíveis, biológicos ou medicinais inclui muitosingredientes alimentícios comuns, tais como a água neutra com pH neutro, ácidoou básico, sucos de frutas ou de vegetais, vinagre, temperos, cerveja, vinho,emulsões de água/gordura naturais tais como o leite ou o leite condensado,açúcares tais como a sacarose, frutose, glicose, e similares, alcoóis de açúcar taiscomo o eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, e similares, óleos efrituras comestíveis, ácidos graxos, oligômeros de propileno glicol de baixo pesomolecular, ésteres de gliceril de ácidos graxos, dispersões ou emulsões desubstâncias hidrofóbicas em meios aquosos, sais tais como o cloreto de sódio,farinhas de trigo, solventes tais como o etanol, diluentes sólidos comestíveis taiscomo pós ou farinhas vegetais, ou outros veículos líquidos; auxiliares dedispersão ou de suspensão, agentes ativos em superfície, agentes isotônicos,agentes engrossadores ou emulsificadores, preservativos, ligantes sólidos,lubrificantes, e similares, ou uma mistura de qualquer um dos elementosmencionados acima.
Um "sabor" refere-se aqui à percepção do gosto e/ou cheiro em umsujeito, o que inclui o doce, azedo, salgado, amargo, umami, e outros. O sujeitopode ser um ser humano ou um animal.
Um "agente flavorizante" refere-se aqui a um composto ou um salbiologicamente aceitável deste que induza um sabor ou gosto em um animal ouser humano.
Um "modificador de gosto" refere-se aqui a um composto ou a umsal biologicamente aceitável deste que module, inclusive modifique, potencialize,induza, reduza e/ou bloqueie os gostos e/ou cheiros de um agente flavorizantenatural ou sintético em um animal ou ser humano.
"Agente flavorizante de gosto doce", ou "composto de gosto doce"refere-se aqui a qualquer composto ou sal biologicamente aceitável deste queprovoque uma percepção de gosto doce detectável em um sujeito humano, porex., sacarose, frutose, glicose, e outros adoçantes naturais baseados emsacarídeos, ou a adoçantes artificiais conhecidos tais como a sacarina, ciclamato,aspartame, Sucralose, e similares conforme adicionalmente descrito aqui. Semquerer limitar-se à teoria, acredita-se que agentes flavorizantes de gosto docesejam agonistas de receptores do sabor doce T1R2/T1R3 in vitro e in vivo.
Muitos dos compostos de amida aqui descritos são agentes flavorizantes de gostodoce, cujo sabor doce é perceptível por um ser humano.
Um "promotor do sabor doce" refere-se aqui a um composto ou aum sal biologicamente aceitável deste que acentue, potencialize, ou multiplique ogosto doce de algum outro agente flavorizante natural ou sintético em umacomposição comestível. Por exemplo, um promotor do sabor doce pode aumentarou multiplicar o gosto doce de uma composição comestível, quando utilizado emcombinação com outro agente flavorizante de gosto doce (por ex., um adoçante,tal como a sacarose, frutose, glicose, sacarina, aspartame, Sucralose, etc.).
Embora o promotor do sabor doce possa ter também um gosto doce em algumasconcentrações quando utilizado na ausência de outros adoçantes, a promoção dosabor doce ocorre quando o promotor do sabor doce é utilizado em combinaçãocom outro agente flavorizante de gosto doce com o resultado de que a doçuraresultante percebida em um sujeito seja maior do que os efeitos aditivos quepodem ser atribuídos ao próprio gosto doce do promotor do sabor doce (casohaja), mais a doçura que pode ser atribuída à presença do outro agenteflavorizante. Sem querer limitar-se à teoria, em ao menos alguns casos apromoção do sabor doce pode ocorrer caso o promotor do sabor doce (tal comoum dos compostos de amida da Fórmula (I)) funcione como um modificadoralostérico da atividade de proteínas receptoras do sabor doce T1R2/T1R3 in vitroou in vivo.
Um "modificador de gosto doce" refere-se aqui a um composto ou aum sal biologicamente aceitável deste que module, inclusive acentue oupotencialize, induza, e bloqueie, o gosto doce de um agente flavorizante naturalou sintético de gosto doce, por ex., sacarose, frutose, glicose, e outros adoçantesnaturais baseados em sacarídeos conhecidos, ou de adoçantes artificiaisconhecidos, tais como a sacarina, ciclamato, aspartame, e similares, em umanimal ou ser humano.
Um "composto ativador de receptores do sabor doce" refere-se aquia um composto que ative um receptor do sabor doce, tal como um receptorT1R2/T1R3.
Um "composto modulador de receptores do sabor doce" refere-seaqui a um composto que module (ative, acentue, ou bloqueie) um receptor dosabor doce.
Uma "quantidade moduladora de gosto doce" refere-se aqui a umcomposto da Fórmula (I) que seja suficiente para alterar (aumentar ou diminuir) osabor doce em um produto ou composição comestível ou medicinal, ou em umprecursor desta, suficientemente para ser percebido por um sujeito humano. Umafaixa consideravelmente ampla de quantidades moduladoras do sabor docepodem ser de aproximadamente 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita deaproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 10 ppm. Faixas alternativas dequantidades moduladoras do sabor doce podem ser de aproximadamente 0,01ppm a aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm aaproximadamente 15 ppm, de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 5ppm, ou de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 3 ppm.
Uma "quantidade de agente flavorizante do sabor doce" refere-seaqui a uma quantidade de um composto (incluindo os compostos da Fórmula (I),assim como os adoçantes conhecidos) que seja suficiente para induzir um gostodoce em um produto ou composição comestível ou medicinal, ou em umprecursor destes, conforme percebido por um sujeito humano. Uma faixaconsideravelmente ampla de quantidades de agentes flavorizantes do sabor docepara os compostos da Fórmula (I) pode ser de aproximadamente 0,001 ppm a 100ppm, ou uma faixa estreita de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 10ppm. Faixas alternativas de quantidades de agentes flavorizantes do sabor docepodem ser de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 30 ppm, deaproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 15 ppm, de aproximadamente0,1 ppm a aproximadamente 5 ppm, ou de aproximadamente 0,1 ppm aaproximadamente 3 ppm.
Uma "quantidade promotora do sabor doce" refere-se aqui a umaquantidade de um composto da Fórmula (I) que seja suficiente para acentuar,potencializar, ou multiplicar o gosto doce de um ou mais agentes flavorizantesnaturais ou sintéticos, ou de misturas destes (por ex., sacarose, frutose, glicose, eoutros adoçantes naturais baseados em sacarídeos conhecidos, ou adoçantesartificiais conhecidos tais como a sacarina, ciclamato, aspartame, Sucralose, esimilares conforme aqui discutido adicionalmente) em um produto oucomposição comestível ou medicinal. Uma faixa consideravelmente ampla dequantidades promotoras do sabor doce pode ser de aproximadamente 0,001 ppma 100 ppm, ou uma faixa estreita de aproximadamente 0,1 ppm aaproximadamente 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades de agentesflavorizantes do sabor doce podem ser de aproximadamente 0,01 ppm aaproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 15ppm, de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 5 ppm, ou deaproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 3 ppm.
Uma "quantidade moduladora de receptores do sabor doce" refere-se aqui a uma quantidade de um composto que seja suficiente para modular(ativar, acentuar ou bloquear) um receptor do sabor doce. Uma faixa preferível dequantidades moduladoras de receptores do sabor doce é de 1 pM a 100 mM, emais preferivelmente de 1 nM a 100 μΜ, e mais preferivelmente ainda de InM a 30 μΜ.
Uma "quantidade moduladora ou ativadora de receptoresT1R2/T1R3" é uma quantidade de composto que seja suficiente para modular ouativar um receptor T1R2/T1R3. Estas quantidades são preferivelmente asmesmas que as quantidades moduladoras de receptores do sabor doce.
Um "receptor do sabor doce" é um receptor do gosto que possa sermodulado por um composto doce. Preferivelmente, um receptor do sabor doce éum receptor acoplado à proteína G, e mais preferivelmente o receptor do sabordoce é um receptor T1R2/T1R3.
Muitos compostos da Fórmula (I) podem modular um receptor dosabor doce e preferivelmente são agonistas do receptor T1R2/T1R3. Um agonistadeste receptor acarreta o efeito de ativar cascatas de sinalização da proteína G.
Em muitos casos, este efeito agonista do composto sobre o receptor tambémproduz um gosto doce percebido em um teste de gustação. É desejável, porconseguinte, que tais compostos inventivos sirvam como substitutos para asacarose, frutose, glicose, e outros adoçantes naturais baseados em sacarídeosconhecidos, ou adoçantes artificiais conhecidos tais como a sacarina, ciclamato,aspartame, e similares, ou misturas destes conforme aqui discutidoadicionalmente.
Um "efeito sinergético" refere-se ao sabor doce aumentado de umacombinação de compostos doces ou de compostos ativadores do sabor doce, emcomparação com o somatório dos efeitos sobre o gosto ou de efeitos associadosao sabor em relação a cada composto individual. No caso dos compostospromotores do sabor doce, um efeito sinergético sobre a eficácia de um adoçantepode ser indicado para um composto da Fórmula (I) que possua uma razão Ec50(definida aqui adiante) de 2,0 ou mais, ou preferivelmente de 5,0 ou mais, ou de10,0 ou mais, ou de 15,0 ou mais. Um efeito sinergético pode ser confirmado portestes do gosto humano, conforme descrito aqui em outra parte.
Da forma aqui utilizada, "Graus Brix" ou "brix" (símbolo 0Bx)refere-se a uma medição da razão da massa de sacarose dissolvida em relação àmassa de água em um líquido. Ela é medida com um sacarímetro que mede agravidade específica de um líquido, ou mais facilmente com um refractômetro.
Uma solução de 25 0Bx possui 25 gramas do açúcar sacarose por 100 gramas delíquido. Ou, em outras palavras, há 25 gramas do açúcar sacarose e 75 gramas deágua nos 100 gramas da solução.
Quando os compostos aqui descritos incluírem um ou mais centrosestereogênicos, a estereoquímica de tais centros estereogênicos pode estarindependentemente na configuração R ou S, ou em uma mistura das duas. Oscentros estereogênicos podem ser ainda designados como R ou S ou R,S ou d,D,I5L ou d,L, D,L. Sendo assim, os compostos de amida da invenção, quandopossam estar presentes em forma opticamente ativa, podem de fato estarpresentes na forma de uma mistura racêmica de enantiômeros, ou na forma dequalquer um dos enantômeros separados em uma forma substancialmente isoladae purificada, ou como uma mistura que compreenda quaisquer proporçõesrelativas entre os enantiômeros.
Quanto aos compostos aqui descritos, o sufixo "eno" adicionado aqualquer um dos termos descritos significa que o substituto está conectado a duasoutras partes no composto. Por exemplo, "alquileno" é (CH2)n; "alquenileno" é amesma função orgânica que contenha uma ligação dupla, e "alquinileno" é amesma função orgânica que contenha uma tripla ligação.
Da forma aqui utilizada, "resíduo de hidrocarboneto" refere-se a umsubgrupo ou radical químico dentro de um composto. químico maior quecontenha apenas átomos de carbono e de hidrogênio. O resíduo dehidrocarboneto são de tamanho dimensional e peso molecular limitados, e podemcompreender de 1 a 18 átomos de carbono, de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono,de 1 a 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono.
O resíduo de hidrocarboneto, quando descrito como sendo"substituído", contém ou é substituído com um ou mais hetero-átomosindependentemente selecionados tais como O, S, Ν, P, ou os halogênios (flúor,cloro, bromo, e iodo), ou com um ou mais grupos substitutos contendo hetero-átomos (OH, NH2, NO2, SO3H, e similares) por sobre e acima dos átomos decarbono e hidrogênio do resíduo substituído. Os resíduos de hidrocarbonetosubstituídos podem também conter grupos carbonila, grupos amina, gruposhidroxila e similares, ou podem conter hetero-átomos inseridos dentro da"estrutura" do resíduo de hidrocarboneto.Da forma aqui utilizada, grupo ou resíduo "inorgânico" refere-seaqui a um radical substituto neutro, catiônico, ou aniônico nas moléculasorgânicas reveladas ou reivindicadas aqui que possuam de 1 a 16 átomos que nãoincluam o carbono, porém contém hetero-átomos da tabela periódica quepreferivelmente incluem um ou mais átomos independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em Η, O, N, S, um ou mais halogênios, ou íons demetais alcalinos ou de metais alcalino terrosos. Exemplos de radicais inorgânicosincluem, mas não se limitam, a H, Li+, Na+, K+, Zn"1-1", Mg+^ Ca+^ halogênios,que incluem o flúor, cloro, bromo e iodo, OH, SH, SO3H, SO3-, PO3H, PO3-,NO, NO2, NH2, e similares.
Da forma aqui utilizada, os termos "alquila", "alceno" e "alcino"substitutos de cadeia reta-ramificada e monovalente cíclicos que respectivamentesão saturados, insaturados com ao menos uma ligação dupla, e insaturados comao menos uma ligação tripla.
"Alquila" refere-se a um grupo de hidrocarboneto que possa serconceitualmente formado a partir de um alcano pela remoção de hidrogênio daestrutura de um composto de hidrocarboneto não cíclico possuindo cadeiascarbônicas retas ou ramificadas e substituindo-se o átomo de hidrogênio por umoutro átomo ou por um grupo substituto orgânico ou inorgânico. Em algumasmodalidades da invenção, os grupos alquila são "alquilas Ci a C6" tais comometil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, amil, tert-amil,hexil, e similares. Muitas modalidades da invenção compreendem grupo alquila"C1 a C4" (alternativamente denominados grupos "alquila inferior") que incluemos grupos metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, e t-butil.
Alguns dos grupos alquila preferidos da invenção possuem três ou mais átomosde carbono, preferivelmente de 3 a 16 átomos de carbono, de 4 a 14 átomos decarbono, ou de 6 a 12 átomos de carbono.
O termo "alceno" denota um grupo ou resíduo de hidrocarbonetoque compreenda ao menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumasmodalidades, os grupos alceno são "alcenos C2 a C7", que são exemplificados porvinil, alil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-hexanil, 3-hexanil, 4-hexanil, 5-hexanil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil,assim como dienos e trienos de cadeias retas ou ramificadas. Em algumasmodalidades, os alcenos limitam-se a 2 até 4 átomos de carbono.
O termo "alcino" denota um resíduo de hidrocarboneto quecompreenda ao menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alcinopreferidos são "alcinos C2 a C7" tais como etinil, propinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 2-heptinil, 3-heptinil, 4-heptinil, 5-heptinil, assim como di- e tri- inos de cadeias retas e ramificadas incluindo enoinos.
As expressões "alquila substituída", "alceno substituído", "alcinosubstituído" e "alquileno substituído" denotam os grupos ou radicais alquila,alceno, alcino e alquileno, conforme descritos acima, tendo tido um ou maisátomos de hidrogênio substituídos por um ou mais, e preferivelmente por um oudois grupos ou radicais substitutos orgânicos ou inorgânicos, os quais podemincluir os grupos halogênio, hidroxila, alcoxi C1 a C7, alcoxi-alquila, nitrila,amida e amida substituída, oxo, cicloalquila C3 a C7, naftila, amina,amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), guanidina, heterociclo,heterociclo substituído, imidazolil, indolil, pirrolidinil, acila Ci a C7, aciloxi C ι aC7, nitro, carboxila, carbamoila, carboxamida, N-(alquila Cl a C6)carboxamida,N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, ciano, alquilsulfonamida Ci a C4, tiol,alquiltio C1 a C4 ou alquilsulfonila C] a C4. Os grupos alquila substituída podemser substituídos uma vez ou mais, preferivelmente uma vez ou duas vezes, comos mesmos substitutos ou com substitutos diferentes. Em muitas modalidades dainvenção, um grupo preferido de grupos substitutos incluem os grupos hidroxila,flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SH, SC2H5, S(O)CH3,S(O)2CH3, SCH3, SO3H, PO3H, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi,etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi. Em muitas modalidades da invenção quecompreendem as listagens acima de grupos substitutos, e um grupo ainda maispreferido de grupos substitutos incluem os grupos hidroxi, SC2H5, SCH3, metil,etil, isopropil, trifluormetil, metoxi, etoxi, e trifluormetoxi.
Exemplos dos grupos alquila substituída acima incluem 2-oxo-prop-l-il, 3-oxo-but-l-il, cianometil, nitrometil, clorometil, trifluormetil,hidroximetil, tetrahidropiraniloximetil, tritiloximetil, propioniloximetil,aminometil, carboximetil, aliloxicarbonilmetil, aliloxicarbonilaminometil,metoximetil, etoximetil, t-butoximetil, acetoximetil, clorometil, trifluormetil, 6-hidroxihexil, 2,4-dicloro(n-butil), 2-aminopropil, 1-cloroetil, 2-cloroetil, 1-bromoetil, 2-cloroetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 1-iodoetil, 2-iodoetil, 1-cloropropil, 2-cloropropil, 3-cloropropil, 1-bromopropil, 2-bromopropil, 3-bromopropil, 1-fluoropropil, 2-fluoropropil, 3-fluoropropil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, N-benzoil-2-aminoetil, N-acetil-2-aminoetil, N-benzoil-l-aminoetil,N-acetil-l-aminoetil, e similares.
Exemplos de grupos alceno substituído incluem estirenil, 3-cloro-propen-l-il, 3-cloro-buten-l-il, 3-metoxi-propen-2-il, 3-fenil-buten-2-il, 1-ciano-buten-3-il, e similares. A isomeria geométrica não é crucial e todos os isômerosgeométricos para uma dada ligação dupla substituída podem ser incluídos.
Exemplos de grupos alcino substituído incluem fenilacetilen-l-il, 1-fenil-2-propin-l-il e similares.
Halo-alquilas são grupos ou resíduos de alquila substituída em queum ou mais hidrogênios do grupo alquila correspondente foram substituídos comum átomo halogênio (flúor, cloro, bromo, e iodo). As halo-alquilas preferidaspodem possuir de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de halo-alquilaspreferidas incluem os grupos trifluormetil e pentafluoroetil.
Halo-alcoxi são grupos ou resíduos alcoxi em que um ou maishidrogênios do grupo R do grupo alcoxi são átomos halogênios (flúor, clor,bromo, e iodo). Os grupos halo-alcoxi preferidos podem ter de um a quatroátomos de carbono. Exemplos de grupos halo-alcoxi preferidos incluem osgrupos trifluormetiloxi e pentafluoroetoxi.
O termo "oxo" denota um átomo de carbono ligado a dois átomosde carbono adicionais substituídos com um átomo de oxigênio duplamente ligadoao átomo de carbono, deste modo formando um radical ou resíduo de cetona.
"Alcoxi" ou "alcoxila" refere-se a um radical ou grupo -OR, em queR é um radical alquila. Em algumas modalidades, os grupos alcoxi podem ser deCi a Cg, e em outras modalidades podem ser grupos alcoxi de Ci a C4, em que Ré uma alquila inferior, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, e grupos alcoxi similares. O termo "alcoxi substituído" significa que ogrupo R é um grupo ou resíduo de alquila substituída. Exemplos de grupos alcoxisubstituídos incluem os grupos trifluormetoxi, hidroximetil, hidroxietil,hidroxipropil, e grupos alcoxi-alquil tais como metoximetil, metoxietil,polioxoetileno, polioxopropileno, e similares.
"Alcoxi-alquila" refere-se a um grupo ou radical -R-O-R', em queReR' são grupos alquila. Em algumas modalidades, os grupos alcoxi-alquilapodem ser de C1 a Cg, e em outras modalidades podem ser de C1 a C4. Em muitasmodalidades, ambos os grupos ReR' são alquilas inferiores, tais como metoxi,etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi e grupos alcoxi similares.
Exemplos de grupos alcoxi-alquila incluem metoximetil, etoxietil, metoxipropil,metoxibutil e grupos similares.
"Hidroxi-alquila" refere-se a um grupo ou radical -R-OH, em queR é um grupo alquila. Em algumas modalidades, os grupos hidroxi-alquilapodem ser de C1 a Cg, e em outras modalidades podem ser de C1 a C4. Em muitasmodalidades, R é uma alquila inferior. Exemplos de grupos hidroxi-alquilaincluem os grupos hidroximetil, 1-hidroxietil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, esimilares.
"Aciloxi" refere-se a um grupo RCO2- éster em que R é um grupoou radical alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila, alquila substituída, ciclo-alquila substituída, arila substituída, ou hetero-arila substituída, sendo que oradical R compreende de um a sete ou de um a quatro átomos de carbono. Emmuitas modalidades, R é um radical alquila, e tais radicais aciloxi sãoexemplificados por formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi,hexanoiloxi, heptanoiloxi, e similares. Em outras modalidades, os grupos R sãoalquilas Cl a C4.
Da forma aqui utilizada, "acila" abrange as definições de alquila,alceno, alcino e as hetero-formas relacionadas que sejam acopladas a um resíduoorgânico adicional através de um grupo carbonila para formar um radical ougrupo cetona. Os grupos acila preferidos são "acilas C1 a C7", tais como formil,acetil, propionil, butiril, pentanoil, pivaloil, hexanoil, heptanoil, benzoil, esimilares. Grupos acila mais preferidos são acetil e benzoil.
A expressão "acila substituída" denota um grupo acila em que ogrupo R é substituído por um ou mais, e preferivelmente por um ou dois, gruposhalogênio, hidroxila, oxo, alquila, ciclo-alquila, naftila, amina,amina(monossubstituídas), amina(dissubstituídas), guanidina, anéisheterocíclicos, anéis heterocíclicos substiuídos, imidazolil, indolil, pirrolidinil,alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquila, acila Ci a C7, aciloxi Ci a C7, nitro, éster de alquilaCi a C6, carboxi, alcoxicarbonila, carbamoil, carboxamida, N-(alquila Ci aC6)carboxamida, N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, ciano, alquilsulfonamidaCi a C4, tiol, alquiltio Ci a C4 ou alquilsulfonila Ci a C4. Os grupos acilasubstituída podem ser substituídos uma vez ou mais vezes, preferivelmente umavez ou duas vezes, com os mesmos substitutos ou com substitutos diferentes.
Exemplos de grupos acila Ci a C7 substituída incluem 4-fenilbutiroil, 3-fenilbutiroil, 3-fenilpropanoil, 2-ciclohexanilacetil,ciclohexanocarbonil, 2-furanoil e 3-dimetilaminobenzoil.
Os resíduos ou grupos ciclo-alquila estão estruturalmenterelacionados aos compostos de hidrocarbonetos cíclicos monocíclicos oubicíclicos em que um ou mais átomos de hidrogênio tenham sido substituídoscom um grupo orgânico ou inorgânico substituto. As ciclo-alquilas das presentesinvenções compreendem de 3 a 12, ou mais preferivelmente de 3 a 8, ou maispreferivelmente ainda de 4 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais resíduos deciclo-alquila incluem os anéis de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,ciclo-heptil, ciclo-octil, e os ciclo-alcanos bicíclicos ou policíclicos saturados taiscomo os grupos decalina, norbonil policíclico ou grupos inflexíveis, e similares.
Os grupos ciclo-alquila preferidos incluem "ciclo-alquila C3 a C7"tais como os anéis de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil ou ciclo-heptil. De forma similar, a expressão "ciclo-alquila C5 a C7" inclui os anéis deciclopentil, ciclo-hexil, e ciclo-heptil.
"Ciclo-alquila" substituída denota anéis de ciclo-alquila, comodefinidos acima, substituídos por 1 a 4, ou preferivelmente 1 ou 2, substitutosindependentemente selecionados dentre os grupos halogênio, hidroxila, alquiltioCi a C4, alquilsulfóxido Ci a C4, alquilsulfonila Ci a C4, alquiltio Ci a C4substituído, alquilsulfóxido Ci a C4 substituído, alquilsulfonila Ci a C4substituída, alquila C, a C4, alcoxi Ci a C4, alquila Ci a C6 substituída, alcoxi-alquila C1 a C4, oxo, amina(monossubstituída), amina(dissubstituída),trifluormetil, carboxi, fenil, fenil substituído, feniltio, fenilsulfóxido,fenilsulfonila, ou amina. Em muitas modalidades dos grupos ciclo-alquilasubstituída, o grupo ciclo-alquila substituída terá 1, 2, 3, ou 4 grupos substitutosindependentemente selecionados dentre os grupos hidroxila, flúor, cloro, NH2,NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, metil, etil,isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
O termo "ciclo-alquileno" significa uma ciclo-alquila, comodefinida acima, em que o radical ciclo-alquila esteja ligado em duas posiçõesunindo dois grupos adicionais separados. De forma similar, a expressão "ciclo-alquileno substituído" significa um ciclo-alquileno em que o radical ciclo-alquilaesteja ligado em duas posições unindo dois grupos adicionais separados eportando ainda ao menos um substituto adicional.
O termo "ciclo-alceno" indica preferivelmente um anel 1,2, ou 3-ciclopenteno, um anel 1,2,3 ou 4-ciclohexeno, ou um anel 1,2,3,4 ou 5-ciclohepteno, enquanto que a expressão "ciclo-alceno substituído" denota osanéis de ciclo-alcenos acima substituídos com um substituto, preferivelmente poruma alquila Ci a C6, halogênio, hidroxila, alcoxi C1 a C7, alcoxi-alquila,trifluormetil, carboxi, alcoxicarbonila, oxo, amina(monossubstituída),amina(dissubstituída), fenil, fenil substituído, amina, ou amina protegida.
O termo "ciclo-alquenileno" é um anel de ciclo-alceno, comodefinido acima, em que o radical ciclo-alceno é ligado em duas posições queunem entre si dois grupos adicionais separados. De forma similar, a expressão"ciclo-alquenileno substituído" significa um ciclo-alquenileno adicionalmentesubstituído, preferivelmente por grupos halogênios, hidroxila, alquiltio C1 a C4,alquilsulfóxido C1 a C4, alquilsulfonila Ci a C4, alquiltio substituído Ci a C4,alquilsulfóxido substituído C) a C4, alquilsulfonila substituída Ci a C4, alquila Cia C6, alcoxi Ci a C7, alquila substituída C) a C6, alcoxi-alquila Ci a C7, oxo,amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), trifluormetil, carboxi,alcoxicarbonila, fenil, fenil substituído, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonila,amina, ou amina substituída.
O termo "heterociclo" ou "anél heterocíclico" denota anéis com 3 a8 membros opcionalmente substituídos e contendo um ou mais átomos decarbono conectados em um anel que também compreenda 1 a 5 hetero-átomos doanel, tais como oxigênio, enxofre, e/ou nitrogênio inseridos dentro do anel. Estesanéis heterocíclicos podem ser saturados, insaturados ou parcialmenteinsaturados, mas são preferivelmente saturados. Um "anel heterocíclico de aminasubstituída" significa qualquer um dos anéis heterocíclicos descritos acima sendosubstituído com um grupo amina. Os anéis hetero-cíclicos insaturados preferidosincluem furanil, tiofuranil, pirrolil, piridil, pirimidil, pirazinil, benzoxazol,benzotiazol, quinolinil, triazolil, e anéis hetero-aromáticos similares. Os anéisheterocíclicos saturados preferidos incluem os anéis de piperidil, aziridinil,piperidinil, piperazinil, tetrahidrofurano, tetrahidropirrolil, e tetrahidrotiofenil.
A expressão "heterociclo substituído" ou "anel heterocíclicosubstituído" significa que o anel heterocíclico descrito acima é substituído com,por exemplo, um ou mais, e preferivelmente com um ou dois, substitutos que sãoos mesmos ou são diferentes, sendo que os substitutos preferivelmente podem seros grupos halogênios, hidroxila, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquila C ι a C4, alcoxiCi a C4, alcoxi substituído Ci a C4, alcoxi-alquila, acila Ci a C4, alciloxi Ci a C4,carboxi, alcoxicarbonila, carboximetil, hidroximetil, alcoxi-alquila, amina,amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), carboxamida, N-(Ci a C6carboxamida), N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquila Cia C6)sulfonil)amina, N-(fenilsulfonil)amina, ou substituído com um anel fundido,tal como um anel benzênico. Em muitas modalidades de grupos heterocíclicossubstituídos, o grupo ciclo-alquila substituído terá 1, 2, 3, ou 4 grupos substitutosindependentemente selecionados dentre os grupos hidroxila, flúor, cloro, NH2,NHCH3, NO2, CN, amida, amida mono ou dissubstituída, SO3H, PO3H, N(CH3)2,CO2CH3, SC2H5, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, metil, etil, isopropil, vinil,trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
Uma grupo "arila" refere-se a um radical ou grupo monocíclico,bicíclico ligado, ou bicíclico fundido compreendendo ao menos um anel"benzênico" aromático de seis membros. Os grupos arila preferivelmentecompreendem entre 6 e 12 átomos de carbono e são exemplificados pelos gruposfenil, bifenil, naftil, indanil, e tetrahidronaftil. Os grupos arila podem seropcionalmente substituídos com vários grupos substitutos orgânicos e/ouinorgânicos, sendo que o grupo arila substituído em combinação com todos osseus substitutos compreende entre 6 e 18, ou preferivelmente entre 6 e 16 átomosde carbono no total. Os grupos substitutos opcionais preferidos incluem 1, 2, 3 ou4 grupos substitutos independentemente selecionados dentre os grupos hidroxila,flúor, cloro, NH2, NHCH3, NO2, SO3H, PO3H, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3,metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, etrifluormetoxi.
O termo "hetero-arila" significa um derivado de arila heterocíclicaque preferivelmente contenha um sistema de anéis aromáticos e conjugados de 5membros ou 6 de seis membros possuindo de 1 a 4 hetero-átomosindependentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre, e/ou nitrogênio,inseridos dentro do anel heterocíclico conjugado e insaturado. Os grupos hetero-arila incluem funções orgânicas hetero-aromáticas monocí clicas, hetero-aromáticas bicíclicas ligadas, e hetero-aromáticas bicíclicas fundidas. Exemplosde hetero-arilas piridinil, pirimidinil, e pirazinil, piridazinil, pirrolil, furanil,tiofuranil, oxazoloil, isoxazolil, ftalimido, tiazolil, quinolinil, isoquinolinil,indolil, triazolil, ou um furano ou tiofurano diretamente ligado a um anel de fenil,piridil, ou pirrolil, e outros anéis hetero-aromáticos insaturados e conjugadossimilares. Qualquer sistema de anéis monocíclico, bicíclico ligado, ou bicíclicofundido que possua características de aromaticidade em termos da distribuição deelétrons através do sistema de anéis está incluído nesta definição. Tipicamente, osistema de anéis hetero-aromáticos contém de 3 a 12 átomos de carbono e de 1 a5 hetero-átomos de anel independentemente selecionados dentre os átomos deoxigênio, nitrogênio e enxofre.
A expressão "hetero-arila substituída" significa que a hetero-ariladescrita acima é substituída com, por exemplo, um ou mais, e preferivelmentecom um ou dois, substitutos que sejam os mesmos ou diferentes, sendo que ossubstitutos preferivelmente podem ser os grupos halogênios, hidroxila, hidroxilaprotegida, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquila C1 a C6, alquila Ci a C7 substituída,alcoxi Ci a C7, alcoxi Ci a C7 substituído, alcoxi-alquila, acila Ci a C7, acila Ci aC7 substituída, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonila, carboximetil,hidroximetil, amina, amina(monossubstituída), amina(dissubstituída),carboxamida, N-(alquila C1 a C6)carboxamida, N,N-di(alquila Ci aC6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquila Ci a C6)sulfonil)amina ou N-(fenilsulfonil)amina. Em muitas modalidades de grupos hetero-arila substituídos,o grupo ciclo-alquila substituído terá 1, 2, 3, ou 4 grupos substitutosindependentemente selecionados dentre os grupos hidroxila, flúor, cloro, NH2,NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, PO3H, CO2CH3, SC2H5, SCH3, metil, etil,isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
De forma similar, "arilalquila" e "hetero-arilalquila" referem-se asistemas aromáticos e hetero-aromáticos que sejam acoplados a um outro resíduoatravés de uma cadeia de carbono, incluindo cadeias carbônicas substituídas ounão substituídas, saturadas ou insaturadas, tipicamente com 1 a 6 átomos decarbono. Estas cadeias de carbono podem também incluir um grupo carbonila,assim tornando-os capazes de prover substitutos como uma função orgânicaacila. Preferivelmente, arilalquila ou hetero-arilalquila é um grupo alquilasubstituído em qualquer posição por um grupo arila, arila substituída, hetero-arilaou hetero-arila substituída. Os grupos preferidos também incluem benzil, 2-feniletil, 3-fenil-propil, 4-fenil-n-butil, 3-fenil-n-amil, 3-fenil-2-butil, 2-piridinilmetil, 2-(2-piridinil)etil, e similares.
A expressão "arilalquila substituída" denota um grupo arilalquilasubstituído na porção alquila com um ou mais, e preferivelmente com um oudois, grupos preferivelmente escolhidos dentreos grupos halogênios, hidroxila,oxo, amina, amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), guanidina, anéisheterocíclico, anéis heterocíclico substituído, alquila Ci a C6, alquila C1 a C6substituída, alcoxi C1 a C7, alcoxi Q a C7 substituído, alcoxi-alquila, acila C, aC7, acila C1 a C7 substituída, aciloxi Ci a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonila,carbamoil, carboxamida, N-(alquila Ci a C6)carboxamida, N,N-(dialquila Ci aC6)carboxamida, ciano, N-(alquilsulfonila Ci a C6)amina, tiol, alquiltio C1 a C4,alquilsulfonila Ci a C4; e/ou o grupo fenil pode ser substituído com um ou mais, epreferivelmente com um ou dois, substitutos preferivelmente escolhidos dentreos grupos halogênios, hidroxila, hidroxila protegida, tio, alquiltio, ciano, nitro,alquila C1 a C6, alquila C1 a C6 substituída, alcoxi C1 a C7, alcoxi C| a C7substituído, alcoxi-alquila, acila C1 a C7, acila Ci a C7 substituída, aciloxi Ci aC7, carboxi, alcoxicarbonila, carboximetil, hidroximetil, amina,amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), carboxamida, N-(alquila Ci aC6)carboxamida, N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquilaCi a C6)sulfonil)amina, N-(fenilsulfonil)amina, alquileno C2 a C7 cíclico ou umfenil, substituído ou não substituído, para um grupo bifenil resultante. Os gruposalquila ou fenil substituídos podem ser substituídos com um ou mais, epreferivelmente com um ou dois, substitutos que podem ser os mesmos oudiferentes.
Exemplos da expressão "arilalquila substituída" incluem os gruposcomo 2-fenil-l-cloroetil, 2-(4-metoxifenil)etil, 4-(2,6-dihidroxifenil)-n-hexil, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)-n-pentil, 3-(2,6-dimetilfenil)propil, 4-cloro-3-aminobenzil, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi-n-hexil, 5-(4-aminometilfenil)-3-(aminometil)-n-pentil, 5-fenil-3-oxo-n-pent-l-il e similares.
O termo "arilalquileno" especifica uma arilalquila, como definidaacima, em que o radical arilalquila é ligado em duas posições unindo entre si doisgrupos adicionais separados. A definição inclui grupos da fórmula: -fenil-alquil-e alquil-fenil-alquil-. As substituições no anel de fenil podem ser 1,2, 1,3, ou 1,4.A expressão "arilalquileno substituído" é um arilalquileno como definido acimaque seja adicionalmente substituído preferivelmente por grupos halogênios,hidroxila, hidroxila protegida, alquiltio Ci a C4, alquilsulfóxido Ci a C4,alquilsulfonila Cj a C4, alquiltio C1 a C4 substituído, alquilsulfóxido Ci a C4substituído, alquilsulfonila Ci a C4 substituída, alquila Ci a C6, alcoxi Ci a C7,alquila Ci a C6 substituída, alcoxi-alquila Ci a C7, oxo, amina(monossubstituída),amina(dissubstituída), trifluormetil, carboxi, alcoxicarbonila, fenil, fenilsubstituído, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonila, amina, ou amina protegida noanel de fenil ou no grupo alquila.
A expressão "fenil substituído" especifica um grupo fenilsubstituído com uma ou mais, e preferivelmente com uma ou duas, funçõesorgânicas preferivelmente escolhidas dentre os grupos que consistem emhalogênios, hidroxila, hidroxila protegida, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquila Ci aC6, alquila C1 a C6 substituída, alcoxi C1 a C7, alcoxi C1 a C7 substituído, alcoxi-alquila, acila Cj a C7, acila C1 a C7 substituída, aciloxi Ci a C7, carboxi,alcoxicarbonila, carboximetil, hidroximetil, amina, amina(monossubstituída),amina (dissubstituída), carboxamida, N-(alquila Ci a C6)carboxamida, N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquila Ci a C6)sulfonil)amina,N-(fenilsulfonil)amina ou fenil, sendo o fenil substituído ou não substituído, demodo que, por exemplo, resulte um bifenil. Em muitas modalidades de gruposfenil substituídos, o grupo ciclo-alquila substituído terá 1, 2, 3, ou 4 grupossubstitutos independentemente selecionados dentre os grupos hidroxila, flúor,cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SH, SC2H5, SO3H, SCH3, PO3H,metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, etrifluormetoxi.
O termo "fenoxi" denota um fenil ligado a um átomo de oxigênio.A expressão "fenoxi substituído" especifica um grupo fenoxi substituído comuma ou mais, e preferivelmente com uma ou duas, funções orgânicas escolhidasdentre os grupos que consistem em halogênios, hidroxila, hidroxila protegida, tio,alquiltio, ciano, nitro, alquila Ci a C6, alcoxi C, a C7, alcoxi substituído C, a C7,alcoxi-alquila, acila C, a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonila,carboximetil, hidroximetil, amina, amina(monossubstituída),amina(dissubstituída), carboxamida, N-((alquila Ci a C6)carboxamida, N,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquila Ci a C6)sulfonil)amina,e N-fenilsulfonil)amina.
A expressão "fenilalcoxi substituído" denota um grupo fenilalcoxiem que a porção alquila é substituída com um ou mais, e preferivelmente comum ou dois, grupos selecionados dentre os grupos halogênios, hidroxila, hidroxilaprotegida, oxo, amina, amina(monos substituída), amina(dissubstituída),guanidina, anéis heterocíclicos, anéis heterocíclicos substituídos, alcoxi Ci a C7,alcoxi-alquila, acila Ci a C7, aciloxi C] a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonila,carbamoil, carboxamida, N-(alquila C, a C6)carboxamida, N,N-(dialquila Ci aC6)carboxamida, ciano, N-(alquilsulfonila Ci a C6)amina, tiol, alquiltio C1 a C4,alquilsulfonila Ci a C4; e/ou o grupo fenil pode ser substituído com um ou mais, epreferivelmente com um ou dois, substitutos escolhidos dentre os gruposhalogênios, hidroxila, hidroxila protegida, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquila C] aC6, alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquila, acila Ci a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi,alcoxicarbonila, carboximetila, hidroximetila, amina, amina(monossubstituída),amina(dissubstituída), carboxamida, N-(alquila C] a C6)carboxamida, N ,N-di(alquila Ci a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquila Ci a C6)sulfonil)amina,N-(fenilsulfonil)amina, ou um grupo fenil, substituído ou não substituído paradar um grupo bifenil resultante. Os grupos alquila ou fenil substituídos podem sersubstituídos com um ou mais, e preferivelmente com um ou dois, substitutos quepodem ser os mesmos ou diferentes.
A expressão "naftila substituída" especifica um grupo naftilasubstituído com uma ou mais, e preferivelmente com uma ou duas, funçõesorgânicas, sejam no mesmo anel ou em anéis diferentes, escolhidas dentre osgrupos que consistem em halogênios, hidroxila, hidroxila protegida, tio, alquiltio,ciano, nitro, alquila Ci a C6, alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquila, acila Ci a C7, aciloxiCi a C7, carboxi, alcoxicarbonila, carboximetila, hidroximetila, amina,amina(monossubstituída), amina(dissubstituída), carboxamida, N-(alquila Ci aC6)carboxamida, N,N-di(alquila C] a C6)carboxamida, trifluormetil, N-((alquilaCi a C6)sulfonil)amina, ou N-(fenilsulfonil)amina.
Os termos "halo" e "halogênio" referem-se aos átomos de flúor,cloro, bromo ou iodo. Poderão haver um ou mais halogênios, os quais serão osmesmos ou diferentes. Os halogênios preferidos são o cloro e o flúor.
O termo "amina(monossubstituída)" refere-se a um grupo amina(NHR) em que o grupo R seja escolhido dentre os grupos que consistem em anéisde fenil, fenil C6-Ci0 substituído, alquila C] a C6, alquila Ci a C6 substituída, acilaCi a C7, acila Ci a C7 substituída, alceno C2 a C7, alceno C2 a C7 substituído,alcino C2 a C7, alcino C2 a C7 substituído, fenilalquila C7 a Ci2, fenilalquila C7 aCi2 substituída, e anéis heterocíclicos. A amina(monossubstituída) pode possuiradicionalmente um grupo amina protegida abrangido pelo termo" amina(monossubstituída) protegida".
O termo "amina(dissubstituída)" refere-se a um grupo amina (NR2)com dois substitutos independentemente escolhidos dentre os grupos fenil, fenilC6-Ci0 substituído, alquila C, a C6, alquila Ci a C6 substituída, acila C, a C7,alceno C2 a C7, alcino C2 a C7, fenilalquila C7 a C12, e fenilalquila C7 a C12substituída. Os dois substitutos podem ser os mesmos ou diferentes.
A expressão "grupo amina protegida" como aqui utilizado refere-sea substitutos do grupo amina normalmente empregados para bloquear ou protegera funcionalidade da amina durante a reação com outros grupos funcionais damolécula. O termo "amina(monossubstituída)protegida" significa que há umgrupo amina protegida no átomo de nitrogênio da amina monossubstituída. Alémdisso, a expressão "carboxamida protegida" significa que há um grupo aminaprotegida no nitrogênio da carboxamida. De forma semelhante, a expressão "N-(alquila Ci a C6)carboxamida protegida" significa que há um grupo aminaprotegida no nitrogênio da carboxamida.
O termo "alquiltio" refere-se a grupos -SR em que R seja um grupoorgânico CrC7 ou C1-C4 opcionalmente substituído, preferivelmente uma alquila,ciclo-alquila, arila, ou grupo heterocíclico, tal como o metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio, e grupos similares.
O termo "alquilsulfóxido" indica grupos -S(O)R em que R seja umgrupo orgânico CrC7 ou CrC4 opcionalmente substituído, preferivelmente umaalquila, ciclo-alquila, arila, ou grupo heterocíclico, tal como o metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio, e grupos similares, tais como ometilsulfóxido, etilsulfóxido, n-propilsulfóxido, isopropilsulfóxido, n-butilsulfóxido, sec-butilsulfóxido, e similares.
O termo "alquilsulfonila" indica grupos -S(O)2R em que R seja umgrupo orgânico C1-C7 ou C1-C4 opcionalmente substituído, que inclua, porexemplo, grupos tais como o metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila,isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, t-butilsulfonila, e similares.
Os termos "feniltio", "fenilsulfóxido" e "fenilsulfonila" especificamum grupo sulfóxido (-S(O)R), ou sulfona (-SO2R) em que o grupo R seja umgrupo fenil. As expressões "feniltio substituído", "fenilsulfóxido substituído" e"fenilsulfonila substituída" significa que o fenil destes grupos pode sersubstituído conforme descrito acima com relação ao "fenil substituído".
O termo "alcoxicarbonila" significa um grupo "alcoxi" ligado a umgrupo carbonila, -C(O)-OR, em que R seja um grupo alquila, preferivelmente umgrupo alquila C1-C4. A expressão "alcoxicarbonila substituída" denota um alcoxisubstituído ligado ao grupo carbonila, em que o alcoxi possa ser substituídoconforme descrito acima em relação a alquila substituída.
O termo "fenileno" significa um grupo fenil em que o radical fenilseja ligado em duas posições unindo entre si dois grupos adicionais separados.Exemplos de "fenileno" incluem 1,2-fenileno, 1,3-fenileno e 1,4-fenileno.
A expressão "alquileno substituído" significa um grupo alquila emque o radical alquila seja ligado em duas posições unindo entre si dois gruposadicionais separados e comportando ainda um substituto adicional. Exemplos de"alquileno substituído" incluem aminometileno, l-(amino)-l,2-etil, 2-(amino)-1,2-etil, 1 -(acetamido)-1,2-etil, 2-(acetamido)-l,2-etil, 2-hidroxi-l,l-etil, e 1-(amino)-l,3-propil.
A expressão "fenileno substituído" significa um grupo fenil em queo radical fenil seja ligado em duas posições unindo entre si dois gruposadicionais separados, em que o radical fenil seja substituído conforme descritoacima com relação ao "fenil substituído".
As expressões "alquileno cíclico", "alquileno cíclico substituído","hetero-alquileno cíclico" e "hetero-alquileno cíclico substituído" define um talgrupo ou radical cíclico unido ("fundido") a um radical fenil, resultando em umgrupo ou radical de anel bíciclico fundido. Os membros não fundidos do anel dealquileno ou de hetero-alquileno cíclico podem conter uma ou duas ligaçõesduplas, ou muitas vezes são saturados. Além disso, os membros não fundidos doanel de alquileno ou de hetero-alquileno cíclico podem possuir um ou maisgrupos metileno ou metina substituídos por um ou dois átomos de oxigênios,nitrogênios, ou enxofre, ou por grupos NH, NR, S(O) ou SO2, em que R seja umgrupo alquila inferior.
O grupo alquileno ou hetero-alquileno cíclico pode ser substituídouma vez ou duas vezes pelos mesmos substitutos ou por substitutos diferentes,sendo estes preferivelmente selecionados dentre os grupos que consistem nasseguintes funções orgânicas: hidroxila, hidroxila protegida, carboxi, carboxiprotegida, oxo, oxo protegida, aciloxi Ci a C4, formil, acila Ci a C7, alquila Ci aC6, alcoxi Ci a C7, alquiltio Ci a C4, alquilsulfóxido C1 a C4, alquilsulfonila C1 aC4, halo, amina, amina protegida, amina(monossubstituída),amina(monossubtituída) protegida, amina(dissubstituída), hidroximetila, e umahidroximetila protegida. O grupo alquileno ou hetero-alquileno cíclico fundidoao radical benzeno pode conter dois até dez membros de anel, maspreferivelmente contém de 3 a 6 membros. Exemplos de grupos alquilenocíclicos saturados são os sistemas de anéis 2,3-dihidro-indanil e uma tetralina.Quando os grupos cíclicos forem insaturados, os exemplos incluem um anelnaftila ou um radical ou grupo indolila. Exemplos de grupos cíclicos fundidosque contém cada um deles um átomo de nitrogênio e uma ou mais ligaçõesduplas são ilustrados por um radical benzeno fundido a um anel furanil, piranil,dihidrofuranil, ou dihidropiranil. Exemplos de grupos cíclicos fundidos quecontêm dois hetero-átomos selecionados dentre o enxofre e o nitrogênio e umaou duas ligações duplas são ilustrados quando o anel do radical benzeno éfundido a um anel tiazolil, isotiazolil, dihidrotiazolil, ou dihidroisotiazolil.Exemplos de grupos cíclicos que contêm dois hetero-átomos de nitrogênio e umaou duas ligações duplas ocorrem quando o anel benzênico é fundido a um anelpirazolil, imidazolil, dihidropirazolil, ou dihidroimidazolil, ou pirazinil.
O termo "carbamoil" refere-se a um grupo ou radical carbamato,que seja por muitas vezes derivado do reação de um composto isocianatoorgânico Ri-NCO com um álcool R2-OH, para dar um composto carbamato quepossui a estrutura R1-NH-C(O)-OR2 em que a natureza dos radicais Ri e R2 sejadefinida mais especificamente pelas circunstâncias.
Um ou mais dos compostos da invenção podem estar presentescomo um sal. O termo "sal" abrange aqueles sais que se formam com os ânionscarboxilatos e as aminas de nitrogênio, e incluem sais formados com os ânions ecátions orgânicos e inorgânicos discutidos abaixo. Além disso, o termo inclui saisque se formam através de reações ácido-base convencionais com grupos básicos(tais como o nitrogênio contendo heterociclos ou grupos amina) e ácidosorgânicos ou inorgânicos. Tais ácidos incluem os ácidos clorídrico, fluorídrico,trifluoracético, sulfurico, fosfórico, acético, sucínico, cítrico, lático, maléico,fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, D-glutâmico, D-canfórico,glutárico, itálico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanossulfônico,benzenossulfônico, sórbico, pícrico, benzóico, cinâmico, e similares.
A expressão "cátion orgânico ou inorgânico" refere-se aos íonscompensadores carregados para o ânion carboxilato de um sal de carboxilato. Osíons compensadores inorgânicos positivamente carregados incluem mas não selimitam aos metais alcalinos e alcalinos terrosos (tais como o lítio, sódio,potássio, cálcio, magnésio, etc.), e outros cátions metálicos bivalentes etrivalentes tais como o bário, alumínio e similares, e os cátions amônio (NH4+).Os cátions orgânicos incluem os cátions de amônio derivados de tratamentoácido ou da alquilação de aminas primárias, secundárias ou terciárias tais como atrimetilamina e a ciclohexilamina. Exemplos de cátions orgânicos incluem oscátions dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamônio, dibenziletilamônio, e similares. Ver,por exemplo, "Sais farmacêuticos", Berge et al., J. Pharm. Sei. (1977) 66:1-19,que é aqui incorporado como referência. Outros cátions abrangidos pelo termoacima incluem a forma protonada da procaína, quinina e N-metilglicosamina, eas formas protonadas de aminoácidos básicos tais como a glicina, ornitina,histidina, fenilglicina, lisina e arginina. Além disso, qualquer forma zwitteriônica(híbrida) dos presentes compostos formados por um ácido carboxílico e umgrupo amina é referido por este termo. Por exemplo, um cátion para um ânioncarboxilato existirá quando R5 for substituído com um grupo (amônioquaternário)metil. Um cátion preferido para o ânion carboxilato é o cátion sódio.
Os compostos da invenção podem também existir como solvatos ehidratos. Assim, estes compostos podem cristalizar-se com, por exemplo, águasde hidratação, ou com uma, um número de, ou qualquer fração destas demoléculas do solvente alcoólico mãe. Os solvatos e hidratos de tais compostosestão incluídos dentro do escopo desta invenção.
O termo "aminoácido" inclui qualquer um dos vinte aminoácidosque ocorrem naturalmente, ou a forma-D de qualquer um dos aminoácidos queocorrem naturalmente. Além disso, o termo "aminoácido" inclui também outrosaminoácidos que não ocorrem naturalmente, além dos D-aminoácidos, que sejamequivalentes funcionais dos aminoácidos que ocorrem naturalmente. Taisaminoácidos que não ocorrem naturalmente incluem, por exemplo, a norleucina("Nle"), norvalina ("Nva"), L- ou D- naftalanina, ornitina ("Orn"), homoarginina(homoArg) e outros bem conhecidos na técnica de peptídeos, tais como aquelesdescritos em "Princípios da Síntese de Peptídeos", de M. Bodanzsky, Ia e 2a Ed.Revisada, Springer-Verlag, Nova Iorque, NY, EUA, 1984 e 1993; e "Síntese deFase Sólida de Peptídeos", 2a Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, EUA,1984, ambos aqui incorporados como referências. Aminoácidos ou análogos deaminoácidos podem ser adquiridos comercialmente (Sigma Chemical Co.;Advanced Chemtech) ou sintetizados através de métodos conhecidos na técnica.
"Cadeia lateral de aminoácido" refere-se a qualquer cadeia lateraldos "aminoácidos" descritos acima.
"Substituído" refere-se aqui a uma função orgânica substituída, talcomo um hidrocarboneto, por ex., alquila ou benzil substituído em que ao menosum elemento ou radical, por ex., o hidrogênio, seja substituído por outro, por ex.,um halogênio, como na clorobenzila.
Um resíduo de uma espécie química, como utilizado no relatórionas reivindicações conclusivas, refere-se a um fragmento estrutural ou a umafunção orgânica que seja o produto resultante da espécie química em umesquema de reações ou formulação subsequente ou produto químico emparticular, independentemente do fragmento estrutural ou da função orgânica serrealmente obtida a partir da espécie química. Assim, um resíduo de etileno glicolem um poliéster refere-se a uma ou mais unidades OCH2CH2O- repetidas nopoliéster, independentemente do etileno glicol ser utilizado ou não para prepararo poliéster.
A expressão "resíduo orgânico" ou "grupo orgânico" define umresíduo ou grupo contendo carbono, isto é, um resíduo compreendendo ao menosum átomo de carbono. Os resíduos orgânicos podem conter vários hetero-átomos,ou unir-se a uma outra molécula através de um hetero-átomo, incluindo ooxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou outros. Exemplos de resíduos orgânicosincluem mas não se limitam a alquilas ou alquilas substituídas, alcoxi ou alcoxisubstituído, hidroxi-alquilas ou alcoxi-alquilas, amina mono ou di-substituída,grupos amida, CN, CO2H, CHO, COR6, C02R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, alceno,ciclo-alquila, ciclo-alceno, arila, e hetero-arila, em que R6 seja uma alquila.Exemplos mais específicos de espécies de grupos ou resíduos orgânicos incluemmas não se limitam aos grupos e resíduos de NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5,SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi,etoxi, isopropoxi, trifluormetoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, ouCH2N(CH3)2. Os resíduos orgânicos podem compreender de 1 a 18 átomos decarbono, de 1 a 15 átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 8átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono.
Pela expressão "quantidade eficaz" de um composto conforme aquiprovido quer-se dizer uma quantidade suficiente de um ou mais compostos emuma composição que seja suficiente para prover a regulação desejada de umafunção biológica desejada, tal como a expressão de genes, função protéica, oumais particularmente a indução da percepção do gosto doce em um animal ou emum ser humano. Conforme será apontado abaixo, a quantidade exata necessáriairá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, condição geral dosujeito, da identidade específica e da formulação da composição comestível, etc.Sendo assim, não é possível especificar uma "quantidade eficaz" exata. Noentanto, uma quantidade eficaz apropriada pode ser determinada por alguémversado na técnica utilizando-se apenas experimentações rotineiras.
Deve-se notar que, como utilizadas no relatório e nasreivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem seusreferentes plurais a não ser que o contexto indique claramente o contrário. Assim,por exemplo, uma referência a "um composto aromático" inclui misturas decompostos aromáticos.
Muitas vezes, as faixas são aqui expressas como de"aproximadamente" um valor particular, e/ou a "aproximadamente" um outrovalor particular. Quando tal faixa é expressa, uma outra modalidade incluidaquele valor particular e/ou até este valor particular. De forma análoga, quandovalores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente"aproximadamente", deve ser entendido que o valor particular forma uma outramodalidade. Deve ser também entendido que cada ponto de extremidade de cadauma das faixas têm significação tanto com relação ao outro ponto deextremidade, quanto independentemente do outro ponto."Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento oucircunstância subseqüentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descriçãoinclui situações em que o referido evento ou circunstância ocorra e situações emque não ocorra. Por exemplo, a expressão "alquila inferior opcionalmentesubstituída" significa que o grupo alquila inferior pode ou não ser substituído eque a descrição inclui tanto alquilas inferiores não substituídas como alquilasinferiores em que haja substituição.
Além disso, a não ser que seja afirmado o contrário, uma formacom ligações químicas mostradas como linhas cheias e não como triângulos oulinhas tracejadas prevêem qualquer possível isômero, por ex., cada enantiômero ediastereômero, e uma mistura de isômeros, tais como misturas racêmicas eescalêmicas.
Os Compostos de Amida da Invenção
Os compostos da invenção são todos compostos orgânicos (quecontêm carbono) que possuam neles ao menos um grupo "amida" e que possuama seguinte estrutura genérica, que será a partir daqui referida como doscompostos de amida da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 35</formula>
São também revelados sais aceitáveis em termos comestíveis decompostos da Fórmula (I).
Os compostos de amida da Fórmula (I) não incluem compostos deamida que sejam conhecidos por ocorrer em sistemas biológicos ou emalimentos, tais como, por exemplo, os aminoácidos que ocorrem naturalmente,peptídeos, proteínas, nucleotídeos, nucleosídeos, ácidos nucléicos,polissacarídeos, certos açúcares de amina e/ou polissacarídeos de amina,glicopeptídeos, ou glicoproteínas, ou similares. A presente invenção também nãose refere a compostos que sejam análogos estruturais próximos de aminoácidos,peptídeos, proteínas, nucleotídeos, nucleosídeos, ácidos nucléicos,polissacarídeos, certos açúcares de amina e/ou polissacarídeos de amina,glicopeptídeos, ou glicoproteínas, ou similares, tais como, por exemplo, osadoçantes análogos de peptídeos como o aspartame e o neotame, ou adoçantesanálogos de sacarídeos como a Sucralose. Os compostos de amida da Fórmula (I)da invenção são compostos de amida produtos do engenho humano e sintéticosartificiais que tipicamente não compreendem resíduos de peptídeos ou desacarídeos.
Para as várias modalidades dos compostos da Fórmula (I), osgrupos Ar1, Ar2, L, R1, R2, R3, R4, e R5 podem ser e são independentementedefinidos e/ou limitados adicionalmente de várias formas, conforme será da pordiante detalhado abaixo, de modo a definir e/ou incluir um número substancial desubgêneros e/ou espécies dos compostos da Fórmula (I) estruturalmenterelacionadas, e sendo assim, as várias invenções aqui reveladas estãorelacionadas porque associadas aos compostos da Fórmula (I).
E especificamente aqui previsto que qualquer dos subgêneros e/ouespécies de compostos da Fórmula (I) aqui descritos podem, seja em sua formaespecificada ou como um ou mais de seus sais comestíveis, ser combinadas emuma quantidade eficaz com um ou mais produtos comestíveis ou medicinaisatravés dos processos e/ou métodos descritos aqui em outras partes, ou porqualquer outros processos do tipo que seriam evidentes para os ordinariamenteversados na técnica da preparação de produtos comestíveis ou medicinais ou deseus precursores, para formar um ou mais produtos comestíveis ou medicinais desabor doce modificado, ou um ou mais precursores ou composições adoçantesconcentradas destes.
Como o versado na técnica poderá discernir, os compostos daFórmula (I) compreendem um grupo -C(O)NH-, que é bem conhecido pelosordinariamente versados na técnica como o grupo "amida". Além disso, oscompostos da Fórmula (I), como revelados e reivindicados aqui, compreendemtipicamente um núcleo comum e associado de característicasmoleculares/estruturais que inclui ao menos um grupo R5 que é ligado ao átomode nitrogênio do grupo "amida", sendo o grupo amida adicionalmente ligadoatravés de seu átomo de carbono de carbonila aos grupos L, Ar1, e Ar2, conformeilustrados acima. Os grupos R1, R2, R3 e R4 podem ser o hidrogênio, ou gruposopcionais substitutos como descritos aqui adiante. Sem querer limitar-se à teoria,acredita-se que este núcleo de características estruturais (a amida, os grupos R5 eL, e os grupos arila ou hetero-arila Ar1 e Ar2) formam conjuntamente um"esqueleto" de tamanho, forma e polaridade apropriados de maneira a promover aunião dos compostos como um todo aos receptores biológicos relevantes, taiscomo os receptores do sabor doce T1R2/T1R3. Os grupos R1, R2, R3, e R4, e ossubstitutos opcionais R5, na periferia do núcleo comum podem ser também detamanho, forma e polaridades apropriadas para permitir a união aos receptoresbiológicos relevantes, e/ou para otimizar outros parâmetros, tais como asolubilidade, mas podem em algumas modalidades ser opcionais, isto é, podemestar presentes ou ausentes, e podem compreender grupos substitutos quepossuam uma substancial diversidade química e estrutural. Os grupos R1, R2, R3,e R4 podem ser selecionados quanto a combinações apropriadas de tamanhos,polaridade, e/ou peso molecular para promover a união aos receptores biológicosrelevantes, como, por exemplo, serem limitados por faixas selecionadas deátomos de carbono por substituto. O peso molecular e/ou número total de átomosde carbono dos compostos da Fórmula (I) podem também ser selecionados oulimitados conforme discutido abaixo.
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), Ar1 e Ar2são independentemente selecionados dentre anéis de arila monocíclicos, arilabicíclicos fundidos, hetero-arila monocíclicos ou hetero-arila bicíclicos fundidos;m é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; m' é selecionado dentre osinteiros 0, 1,2, 3, ou 4; cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre osgrupos que consistem em OH, NH2, SH, SO3H, PO3H, halogênios, e radicaisorgânicos CrC6; L é um átomo de carbono ou de nitrogênio; R3 é o hidrogênio,oxigênio, hidroxila, halogênio, ou um radical orgânico CrC6; R4 está ausente, oué o hidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênios, ou um radical orgânico CrC6; R5é um radical orgânico CpCi4 que compreenda uma alquila ou ciclo-alquilanormal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificadacompreende opcionalmente de um a quatro substitutos independentementeselecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênios, e um radicalorgânico CpCó ou C3-Cio, taI como uma alquila ou ciclo-alquila C3-Cioopcionalmente substituída.
Em algumas outras modalidades, limitações alternativas e/ouadicionais das características químicas e físicas dos grupos Ar', Ari, L, R',R3, R4, e R5 são adicionalmente descritas abaixo.
Grupos Ar
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), Ar e Arsão independentemente selecionados dentre grupos arila monocíclica, arilabicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, e hetero-arila bicíclica fundida. Emalgumas modalidades, Ar e Ar são independentemente selecionados dentreanéis de arila monocíclicos (tais como o fenil), e anéis de hetero-arila bicíclicoscontendo cinco ou seis átomos de anel.
Os grupos arila monocíclicos incluem ao menos anéis de fenil, epodem ser substituídos (m ou m' diferente de zero) ou não substituídos (m ou m'igual a zero). Os grupos arila bicíclica fundidos incluem ao menos anéis denaftila, tetrahidronafitila, e indanila, e podem ser substituídos (m ou m' diferentede zero) ou não substituídos (m ou m1 igual a zero). Os grupos hetero-arilamonocíclicos podem incluir anéis hetero-aromáticos com cinco ou seis átomos deanel, sendo que ao menos um átomo de anel é o carbono e ao menos um hetero-átomo de anel é selecionado dentre o nitrogênio, oxigênio e enxofre. Tais hetero-arilas monocíclicas incluem mas não se limitam a piridinil, pirimidinil, pirazinil,pirazolil, pirrolil, furanil, tiofuranil, oxazoloil, isoxazolil, oxadiazolil, triazolil,tetrazolil, e grupos de anéis hetero-aromáticos similares. Os grupos hetero-arilamonocíclicos podem ser susbtituídos (m ou m' diferente de zero) ou nãosubstituídos (m ou m' igual a zero). Os grupos hetero-aromáticos bicíclicosfundidos compreendem dois anéis fundidos sendo que ao menos um anel éaromático, tal anel de arila ou anel de hetero-arila, e ao menos um dos dois anéisfundidos possui ao menos um hetero-átomo de anel selecionado dentre onitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos hetero-aromáticos bicíclicosfundidos incluem quinolinil, isoquinolinil, indolil, benzofuran,dihidrobenzofuran, benzotiofuran, dihidrobenzotiofuran, ftalimida, tiazolil, egrupos de anéis fundidos similares. Os grupos hetero-arila bicíclicos fundidospodem ser substituídos (m ou m' diferente de zero) ou não substituídos (m ou m'igual a zero).
Para melhor ilustrar as invenções aqui reveladas, em algumasmodalidades, a invenção refere-se a compostos em que Ar1 é um grupo arilamonocíclica, tal como um grupo fenil, e Ar é selecionado a partir de uma arilamonocíclica tal como um grupo fenil, a partir de uma arila bicíclica fundida talcomo um grupo nafitil, a partir de uma hetero-arila monocíclica tal como umgrupo piridil, ou a partir de uma hetero-arila bicíclica fundida tal como um grupoquinolinil. Em outras modalidades, Ar1 pode ser um grupo arila bicíclica fundidatal como um grupo naftil ou indanil, e Ar é selecionado dentre uma arilamonocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ou hetero-arilabicíclica fundida. Em ainda outros exemplos, Ar1 pode ser um grupo hetero-arilamonocíclica, tal como um grupo piridil, pirimidil, furanil, ou tiofuranil, e Ar éuma arila monocíclica tal como um grupo fenil, uma arila bicíclica fundida talcomo um grupo naftil, uma hetero-arila monocíclica, ou uma hetero-arilabicíclica fundida. Em ainda outros exemplos, Ar1 pode ser um grupo hetero-arilabicíclica fundida tal como um grupo quinolinil ou benzofuranil, e Ar é um grupoarila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ou hetero-arila bicíclica fundida.
Alternativamente, em algumas modalidades, Ar pode ser um grupoarila monocíclico tal como um grupo fenil, e Ar1 é selecionado dentre um anel dearila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ou hetero-arila bicíclica fundida. Em um exemplo adicional, Ar pode ser um grupo arilabicíclica fundida tal como um grupo naftila ou tetrahidronaftila, e Ar1 é um anelde arila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ou hetero-arila bicíclica fundida. Em ainda um outro exemplo, Ar2 pode ser um grupohetero-arila bicíclica fundida tal como um grupo quinolinil ou benzofuran, e Ar1é um anel de arila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica,ou hetero-arila bicíclica fundida.
Em um aspecto particular da invenção, os grupos Ar1 e Ar2 podemser independentemente selecionados dentre os grupos que consistem em fenil,naftil, indol, piridil, pirimidil, furan, tiofuran, benzofuran, triazolil, ebenzotiofuran ou, alternativamente, os grupos Ar e Ar podem serindependentemente selecionados dentre um anel de fenil, piridil, pirimidil,pirizinil, pirrolil, pirazolil, furanil, tiofuranil ou triazolil.
Em alguns aspectos dos compostos da invenção, Ar1 pode ser umanel de fenil. Em muitos aspectos relacionados, Ar2 pode ser um anel de fenil.
Em alguns aspectos, Ar e Ar são ambos anéis de fenil. Em muitos aspectos doscompostos da Fórmula (I), Ar é um anel de fenil, e Ar é um anel de hetero-arilamonocíclica de cinco ou seis membros, tal como, por exemplo, anéis de piridila,pirimidila, pirazinila, furanila, tiofuranila, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil,ou anéis de hetero-arila de cinco ou seis membros similares.
Em algumas modalidades, os grupos Ar1 e Ar2 da Fórmula (I)compreendem um anel de arila, isto é, eles contêm em alguma parte dentro desuas estruturas de anel ao menos um anel aromático de fenil de seis membros. Asarilas podem incluir anéis de benzeno e de naftaleno, que podem não ser, mas emmuitas modalidades são, adicionalmente substituídos com ao menos 1, 2, 3, 4, ousubstitutos independentemente selecionados dentre os grupos substitutos R1 eR, que podem ser qualquer uma das alternativas citadas abaixo.
O radical de anel Ar , que é unido ao radical de anel Ar , pode serum grupo arila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ouhetero-arila bicíclica fundida, que pode ser substituído (m diferente de zero) ounão substituído (m igual a zero). Em muitas modalidades, o radical de anel Ar1mais todos os seus substitutos R1 compreendem de 3 a 18 átomos de carbono, oude 4 a 12 átomos de carbono, ou de 5 a 10 átomos de carbono.
Em alguns aspectos dos compostos da Fórmula (I), Ar1 pode ser umanel de arila monocíclica tal como um fenil 2-, 3-, ou 4-mono-substituído, fenil2,4-, 2,3-, 2,5, 2,6, 3,5-, ou 3,6-dissubstituído, fenil 3-alquil-4-substituído, umfenil tri-, tetra-, ou penta-substituído, em que os grupos substitutos (isto é, R1)podem ser definidos como citado aqui em outras partes. Em algumasmodalidades, os substitutos R1 do anel Ar1 podem ser independentementeselecionados a partir de qualquer um dos grupos descritos aqui abaixo, incluindo,por exemplo, substitutos inorgânicos como o hidrogênio, OH, NH2, NO2, SH,SO3H, PO3H, ou halogênios (por ex., flúor e cloro), os substitutos R1 do anel Ar1podem ser independentemente selecionados dentre os vários radicais orgânicosCrC6 ou CrC4 como descrito aqui abaixo, incluindo, por exemplo, NHCH3,N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, metil, etil,isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi. Emalguns aspectos, dois substitutos adjacentes no Ar1 podem formar em conjuntoum anel hetero-cíclico fundido ao Ari, tal como, por exemplo, um anel demetilenodioxi ou de etilenodioxi fundido a dois carbonos adjacentes no anelaromático Ar1. Em outros aspectos, duas posições adjacentes no anel de Ar1podem ser substituídas de maneira que os dois substitutos juntamente formem umanel carbocíclico ou hetero-cíclico saturado com cinco a sete membros, quepodem opcionalmente compreender um ou dois hetero-átomos de anelselecionados dentre os átomos de anel oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
Em algumas outras modalidades, Ar1 pode ser uma hetero-arilamonocíclica tal como um anel piridila. Exemplos adicionais de anéis de hetero-arilas monocíclicas para o Ar1 são os anéis pirimidila, pirizinila, ou piridazinilaque possuam as fórmulas:
<formula>formula see original document page 41</formula>
nas quais m é selecionado dentre os inteiros 0,1, 2, ou 3.
Exemplos adicionais de grupos hetero-arila monocíclica para o Ar1incluem, mas não se limitam, aos anéis de hetero-arila com cinco membros quepossuam uma das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 42</formula>
nas quais m é O, 1, 2, ou 3. Em tais compostos da Fórmula (I), cadaR1 pode ser como definido aqui em outras partes. Em algumas modalidadespreferidas dos compostos de amida de hetero-arila monocíclica, Ar1 é um anelfuran, tiofuran, ou oxazol, que pode ser substituído ou não substituído.
Em alguns aspectos da invenção, dois substitutos adjacentes para oAr1 podem em conjunto formar um anel carbocíclico ou hetero-cíclico bicíclicocom cinco a oito membros fundido ao Ar15 tal como, por exemplo, um anel demetilenodioxi. Em alguns exemplos, o grupo Arl dos compostos da Fórmula (!)podem possuir as seguintes estruturas hetero-cíclicas bicíclicas fundidas:
<formula>formula see original document page 43</formula>
nas quais Rla e Rlb são independentemente escolhidos dentrequalquer um dos substitutos Rl definidos aqui em outra parte.
Em modalidades adicionais dos compostos da Fórmula (I), Arl éum anel de hetero-arila substituído compreendendo de 5 a 12 átomos de carbono,com grupos R1 substitutos opcionais como descritos aqui em outra parte.
Ar2
O radical de anel Ar é unido do anel Ar e ao átomos L, e pode serum anel de arila monocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ehetero-arila bicíclica fundida, que pode ser substituída (m' diferente de zero) ounão substituída (m igual a zero). Em muitas modalidades, Ar é um anel de arilamonocíclica, tal como um anel fenil, ou qualquer um dentre uma variedade deanéis de hetero-arila com cinco ou seis membros, conforme adicionalmentedescrito abaixo.
Em muitas modalidades, o anel Ar mais todos os seus substitutosR2 compreendem de 3 a 18 átomos de carbono, ou de 4 a 12 átomos de carbono,ou de 5 a 10 átomos de carbono.
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), Ar podeser um anel de arila monocíclica tal como um fenil, 2-, 3-, ou 4-monossubstituído, um fenil 2,4-, 2,3-, 2,5, 2,6, 3,5-, ou 3,6-dissubstituído, umfenil 3-alquil-4-substituído, um fenil tri- ou tetra-substituído, em que os grupossubstitutos (isto é, R ) podem ser independentemente selecionados dentre asvárias alternativas descritas aqui em outra parte, tal como, por exemplo,substitutos inorgânicos como o hidrogênio, OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H,halogênios (por ex., flúor e cloro), ou radicais orgânicos CrC6 ou CrC4 comocitados abaixo. Em alguns aspectos da invenção, dois substitutos adjacentes parao Ar podem juntamente formar um anel carbocíclico ou hetero-cíclico comcinco a oito membros fundido ao Ar , tal como, por exemplo, um anel demetilenodioxi. Em alguns aspectos da invenção, dois substitutos adjacentes parao Ar1 podem juntamente formar um anel carbocíclico ou hetero-cíclico comcinco a oito membros fundido ao Ar1, tal como, por exemplo, um anel demetilenodioxi.
Em outras modalidades, Ar pode ser um grupo hetero-arilamonocíclico tal como um anel de piridil. Alguns exemplos específicos de outrosanéis de hetero-arila monocíclica para o Ar possuem as seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 44</formula>
nas quais m' é selecionado dentre os inteiros 0, 1 ou 2. Exemplosadicionais de anéis de hetero-arila monocíclica para o Ar2 incluem, mas não selimitam, aos anéis de hetero-arila com cinco membros que possuam ao menos umátomo de carbono de anel e ao menos um hetero-átomo de anel selecionadodentre o oxigênio, enxofre e nitrogênio, os exemplos de tais hetero-arilaspossuindo as seguintes fórmulas exemplificativas:<formula>formula see original document page 45</formula>
nas quais m' é igual a 0, 1, ou 2. Em tais compostos da Fórmula (I),cada R pode ser como definido aqui em outra parte.
Em modalidades adicionais dos compostos da Fórmula (I), Ar2pode ser um anel de hetero-arila substituída compreendendo de 5 a 12 átomos decarbono e sendo os grupos substitutos opcionais (R) independentementeselecionados dentre qualquer uma das alternativas aqui listadas em outras partes.
R1 e R2
Nos compostos da Fórmula (I), os grupos Ar e/ou Ar podem sersubstituídos com vários substitutos revelados aqui. Especificamente, Ar1 pode ter0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substitutos, denotados na Fórmula (I) como
R1 (isto é, (R1)m),
em que m' é selecionado dentre os inteiros 0, 1,2, 3, ou 4. Em alguns exemplosespecíficos, m e m' são independentemente selecionados dentre os inteiros 0, 1,ou 2. Em outros exemplos, m e m' são independentemente iguais a 0 ou 1. Deveser entendido pelos ordinariamente versados na técnica que caso m ou m' sejazero, qualquer átomo de carbono em um anel que poderia ser substituído por umsubstituto R ou R é considerado como comportando um substituto dehidrogênio.
Em muitas modalidades dos compostos da Fórmula (I), ossubstitutos ReR podem ser independentemente selecionados dentre os gruposque consistem em um radical inorgânico tal como OH, NH2, SH, NO2, SO3OH,PO3H, halogênio, e um radical orgânico CpC6, ou radicais orgânicos CrC4. Osradicais orgânicos para ReR podem ser independentemente selecionadosdentre, por exemplo, alquila, alcoxi, alcoxi-alquila, hidroxi-alquila, NHR6,NR6R6', CN, CO2H, CO2R6, C(O)H, C(O)R6, C(O)NHR6, C(O)NR6R6', OC(O)R6,NHC(O)R65 SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)NHR6, alceno, ciclo-alquila, ciclo-alceno, heterociclo, arila, e hetero-arila, em que R6 e R6 podem ser uma alquilaCrC6 ou CrC4, ou metil. Os radicais orgânicos para ReR podem ser tambémindependentemente selecionados dentre alquila, halo-alquila, halo-alcoxi,alcoxila, alcoxi-alquila, hidroxi-alquila, arila, hetero-arila, CN, C(O)H, CO2H,NHR6, NR62, CO2R6, COR6, C(O)R6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR6, eC(O)NHR6, em que R6 é alquila C1-C4.
Em alguns aspectos dos compostos da Fórmula (I), cada R1 e R2pode ser independentemente selecionado dentre os grupos que consistem emhidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CN, OC(O)CH3, SCH3,S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SC2H5, metil, etil, propil, isopropil, vinil,alil, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, C(O)H, C(O)CH3, trifluormetil, metoxi,etoxi, isopropoxi, trifluormetoxi, ciclopentil, ciclo-hexil, fenil, piridil, pirimidil,pirrolil, furanil, e tiofuranil. Em aspectos relacionados dos compostos da Fórmula(I), cada R1 e R2 pode ser pode ser independentemente selecionado dentre osgrupos que consistem em hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2,COOCH3, SCH3, SC2H5, metil, etil, propil, isopropil, vinil, alil, S(O)CH3,S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, CN, CH2OH, C(O)H, C(O)CH3, trifluormetil, metoxi,etoxi, isopropoxi, trifluormetoxi.
Em aspectos relacionados adicionais dos compostos da Fórmula (I),cada R e/ou cada R pode ser independentemente selecionado dentre alquila,alcoxi, alcoxi-alquila, hidroxi-alquila, OH, CN, CO2H, CO2R6, CHO, COR6,CONHR6, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)NHR6, halogênio, alceno, ciclo-alquila,ciclo-alceno, hetero-ciclo, arila, e hetero-arila, em que R6 seja uma alquila Ci-C6.
Em algumas modalidades relacionadas porém alternativas dos compostos daFórmula (I), cada R e/ou cada R pode ser independentemente selecionadodentre os grupos que consistem em OH, NH2, SH, NO2, SO3H, PO3H, halogênio,alquila CrC4, halo-alquila Ci-C4, halo-alcoxi CrC4, alcoxila CrC4, alcoxi-alquila C1-C4, hidroxi-alquila C1-C4, NHR6, NR62, CN, CO2H, CO2R6, CHO,COR6, SH, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, ou S(O)2NHR6, em que R6 seja uma alquilaCrC4. Em muitos aspectos dos compostos da Fórmula (I), cada R1 e/ou cada R2pode ser independentemente selecionado dentre os grupos que consistem emhidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, SO3H, PO3H, CN, NHCH3, N(CH3)2,OC(O)CH3, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)NHCH3, SC2H5, metil, etil,isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluormetil,metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
Grupo L
Em outras modalidades dos compostos da Fórmula (I), L pode serum átomo de carbono ou de nitrogênio. Um muitas modalidades da invenção, L éum átomo de carbono.
R3 e R4
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R3 podeser um hidrogênio, oxigênio, hidroxila, amina, halogênio, ou um radical orgânicoCrC6. Em alguns exemplos específicos, R3 pode ser um hidrogênio, uma alquilaCrC4, alcoxi CrC4, hidroxi-alquila CrC4, alcoxi-alquila CrC4, mono-alquilamina CrC4, ou di-alquilamina CrC4. Em muitos aspectos, R3 pode ser ummetil.
Em modalidades relacionadas dos compostos da Fórmula (I), R4pode estar ausente (por exemplo, quando L for um átomo de hidrogênio), oupode ser um hidrogênio, oxigênio, hidroxila, amina, halogênio, ou um radicalorgânico CrC6. Em alguns exemplos específicos, R4 pode ser um hidrogênio,uma alquila CrC4, alcoxi CrC4, hidroxi-alquila CrC4, alcoxi-alquila CrC4,mono-alquilamina CrC4, ou di-alquilamina C1-C4. Em muitos aspectos, R4 podeser um metil.
Em outros aspectos relacionados, R3 e R4 podem conjuntamenteformar um anel de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclo-hexil. R3 e R4também podem conjuntamente formar um anel de etilenodioxi ou detrimetilenodioxi. independentemente, R3 e R4 podem ser também selecionadosdentre alquilas CrC4. Em muitas aspectos, R3eR4 são ambos metil.
Ainda outros exemplos de combinações de R3 e R4 incluem que umdentre R3 e R4 seja uma alquila (metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, ou t-butil) C1-C4, e o outro dentre eles seja o hidrogênio. Inclui-se também que umdentre R3 e R4 seja o metil e o outro dentre eles seja o hidrogênio. Em um outroexemplo, R3 e R4 podem juntamente ser um átomo de oxigênio e L pode ser umátomo de carbono, formando assim um derivado de piruvirato.
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R4 podeestar ausente, por exemplo, quando L for um átomo de nitrogênio. Nestesexemplos, R pode ser qualquer um dos R divulgados aqui. Por exemplo, Rpode ser uma alquila CrC4 e R4 pode estar ausente. Em um outro exemplo, R3pode ser um metil e R4 pode estar ausente.
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da Fórmula (I),L é um átomo de carbono e R3 e R4 são ambos grupos metil.
R5
Em muitas modalidades dos compostos da Fórmula (I), o substitutoR5 pode ser um radical orgânico C1-C14, um radical orgânico C1-C10, um radicalorgânico C3-C10, ou um radical orgânico C1-C6.
Os radicais orgânicos podem compreender anéis de arilamonocíclica, arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica, ou hetero-arilabicíclica fundida, que podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4, ou 5grupos substitutos independentemente selecionados dentre os grupos queconsistem em OH, NH2, SH, NO2, SO3H, PO3H, halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila CrC4, halo-alcoxi CrC4, alcoxila CrC4, alcoxi-alquila CrC4, hidroxi-alquila C1-C4, NHR6, NR62, CN, CO2H, CO2R6, CHO, COR6, SH, SR6, S(O)R6,S(O)2NHR6, ou S(O)2R6, em que R6 seja uma alquila C1-C4. Em algumasmodalidades, os grupos substitutos são independentemente selecionados dentreos grupos que consistem em hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, SO3H, PO3H,NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(O)CH3, S(O)NHCH3, S(O)2CH3, SC2H5,metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil,trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
Os radicais orgânicos podem compreender também uma alquila ouciclo-alquila normal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquila normalou ramificada pode opcionalmente compreender de um a quatro substitutosindependentemente selecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H,halogênio, e um radical orgânico C1-C6. Em alguns exemplos específicos, R5pode ser uma alquila ou ciclo-alquila C1-C6 ramificada. Em outros exemplos, R5pode ser uma alquila ou ciclo-alquila C1-C10 normal ou ramificada, substituídacom 1, 2, ou 3 substitutos independentemente selecionados dentre os grupos queconsistem em hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3,SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SC2H5, metil, etil, propil, isopropil,vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
Em algumas modalidades dos compostos de amida da Fórmula (I),R5 pode ser um radical "benzílico" que possua a estrutura:
<formula>formula see original document page 49</formula>na qual Ar3 é um anel aromático ou hetero-aromático tal como umfenil, piridil, furanil, tiofuranil, pirrolil, ou sistemas de anéis aromáticossimilares, m" é igual a 0, 1, 2, 3, e cada R7 é independentemente selecionadodentre hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, CONH2,SC2H5, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SO3H, PO3H, metil, etil,isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi, e cadagrupo substituto R5a pode ser independentemente selecionado dentre os gruposque consistem em uma alquila, alcoxi-alquila, alceno, ciclo-alceno, ciclo-alquila,-R8OH, -R8OR5, -R8CN, -R8CO2H, -R8CO2R5, -R8COR5, -R8SR5, e -R8SO2R5,em que R seja um radical orgânico C1-C6.
Em ainda outras modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5pode ser uma alquila C3-C10 ramificada. Estas alquilas C3-Ci0 ramificadasdemonstraram possuir grupos R5 altamente eficazes para a produção decompostos de gosto doce da Fórmula (I). Em algumas modalidades, R5 pode seruma alquila C4-C6 ramificada. Exemplos de tais alquilas ramificadas incluem asseguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em modalidades adicionais, as alquilas ramificadas podemopcionalmente conter, inseridos no que seria uma cadeia de alquila, um ou doishetero-átomos tais como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre para formaraminas, éteres e/ou tio-éteres, sulfóxidos, ou sulfonas respectivamente, ou um,dois ou três substitutos hetero-atômicos unidos às cadeias de alquilaindependentemente selecionados dentre os grupos hidroxila, flúor, cloro, bromo,NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SC2H5, SO3H, PO3H,trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.Em modalidades adicionais dos compostos da Fórmula (I), R5 podeser um ácido carboxílico α-substituído ou um éster de alquila inferior de ácidocarboxílico α-substituído. Por exemplo, R5 pode ser um éster de alquila inferior(especialmente o metil) de um ácido carboxílico α-substituído. Em algumasdestas modalidades, o ácido carboxílico α-substituído ou o éster de alquilainferior de ácido carboxílico α-substituído corresponde a um α-aminoácido queocorra naturalmente e opticamente ativo ou a um éster deste, ou a seuenantiômero oposto.
Em muitas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5 pode serum anel de arila ou de hetero-arila com 5 ou 6 membros, opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos substitutos selecionados dentre os gruposque consistem em hidroxila, NH2, SH, halogênio, ou um radical orgânico CpC4.
Em modalidades relacionadas, os substitutos para o anel de arila ou de hetero-arila são selecionados dentre os grupos alquila, alcoxi, alcoxi-alquila, OH, CN,CO2H, CHO, COR6, CO2R6, SR6, halogênio, alceno, ciclo-alquila, ciclo-alceno,arila, e hetero-arila, em que R6 seja uma alquila CrC6. Preferivelmente, o anel dearila ou de hetero-arila é substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos substitutosselecionados dentre os grupos que consistem em hidroxila, flúor, cloro, NH2,NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3,SC2H5, SO3H, PO3H, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi,isopropoxi, e trifluormetoxi.
Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5 podeser um anel de fenil, piridil, furanil, tiofuranil, ou pirrolil opcionalmentesubstituído com um ou dois substitutos independentemente selecionados dentrehidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, S(O)CH3,S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SC2H5, SO3H, PO3H, metil, etil, isopropil, vinil,trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
Em muitas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5 pode seruma ciclo-alquila, ciclo-alceno, ou anel hetero-cíclico saturado que possua 3 a 10átomos de carbono de anel, opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substitutosindependentemente selecionados dentre os grupos que consistem em NH2, NO2,SO3H, PO3H5 NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3,S(O)2NHCH3, alquila CrC4, halo-alquila CrC4, alcoxi CrC4, halo-alcoxi CrC4,anel de ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil, ciclo-octil, ou piperidilopcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substitutos independentementeselecionados dentre os grupos que consistem em hidroxila, flúor, cloro, NH2,NO2, SO3H, PO3H, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, metil, etil,isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.hexil, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos substitutos selecionadosdentre os grupos NH2, NO2, SO3H, PO3H, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5,SCH3, alquila CrC4, halo-alquila CpC4, alcoxi CpC4, halo-alcoxi CrC4,hidroxila, e halogênios. Por exemplo, em algumas destas modalidades, R5 podepossuir uma das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 52</formula>
grupos hidroxila, flúor, cloro, bromo, NH2, NO2, SO3H, PO3H, NHCH3,N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil,metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi, ou preferivelmente grupos metil.
Exemplos de tais anéis de ciclo-hexil substituídos com metil possuem a seguintesfórmula:
<formula>formula see original document page 52</formula>
hidroxila, e halogênios. Em algumas modalidades adicionais, R5 pode ser um
Em algumas outras modalidades, R5 pode ser um anel de ciclo-nas quais R5c e R5c são independentemente selecionados dentre os
Em muitas modalidades dos compostos da Fórmula (I),especialmente os compostos que tem atividade promotora para outros adoçantes,R5 pode ser um anel de ciclopentil ou de ciclo-hexil que possua um anel de fenilfundido a ele, isto é, um radical de anel 1-(1,2,3,4) tetrahidronaftaleno ou umradical de anel 2,3-dihidro-lH-indeno que possua as estruturas:
<formula>formula see original document page 53</formula>
nas quais η é igual a 0, 1, 2, ou 3 e cada R5a pode se unir tanto aoanel aromático como ao anel não aromático. Em outras modalidades, cada R5apode se unir ao anel aromático conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Nas modalidades de tetrahidronaftalenil e de indanil mostradasacima, cada R5a pode ser independentemente selecionado dentre os grupos queconsistem em hidroxila, NH2, SH, halogênio, ou um radical orgânico C1-C4. Emmodalidades alternativas porém relacionadas, cada R5a pode serindependentemente selecionado dentre os grupos que consistem em hidroxila,NH2, SH, halogênio, alquila CrC4, halo-alquila C1-C4, halo-alcoxi C1-C4,alcoxila C1-C4, alcoxi-alquila C1-C4, hidroxi-alquila C1-C4, OH, NH2, NHR6,NR62, CN, CO2H, CO2R6, CHO, COR6, SH, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR6,e halogênios, em que R6 seja uma alquila C1-C4. Em algumas modalidades, cadaR pode ser independentemente selecionado dentre os grupos que consistem emhidroxila, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SCH3, SC2H5, NO2,SO3H, PO3H, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi,e trifluormetoxi.Em algumas modalidades, R5 pode ser um anel de 1-(1,2,3,4)tetrahidronafitaleno com certos padrões de substituição preferidos. Em particular,em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5 pode ser um anel deciclo-hexil que possua uma das fórmulas:
<formula>formula see original document page 54</formula>
nas quais cada R5a pode ser independentemente selecionado dentreos grupos descritos acima. De forma similar, em algumas modalidadespreferidas, R5 pode incluir uma das estruturas:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em algumas modalidades, R5 pode ser um anel de 1-(1,2,3,4)tetrahidronaftaleno em forma racêmica ou opticamente ativa, como mostradoabaixo:
<formula>formula see original document page 55</formula>
De forma similar, na série indanil, R pode possuir as estruturas:
<formula>formula see original document page 55</formula>
ou os substitutos R5a podem unir-se ao anel aromático conformemostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 55</formula>
ou, em modalidades mais específicas, R5 pode ter uma dasestruturas exemplificativas mostradas a seguir:<formula>formula see original document page 56</formula>
Em algumas modalidades dos compostos de amida da invenção, ossistemas de anéis de tetrahidronaftaleno e de indano dos grupos R5 descritosacima podem ser modificados para que compreendam um ou dois hetero-átomosou grupos hetero-atômicos dentro dos sistemas de anéis bicíclicos, para formarnovos análogos hetero-cíclicos e bicíclicos dos sistemas de anéis detetrahidronaftaleno e de indano, de maneira a formar novos grupos R5. Porexemplo, é possível substituir um átomo de nitrogênio em um dos anéisaromáticos de um grupo tetrahidronaftalenil para formar novos radicaistetrahidroquinolinil ou tetrahidroisoquinolinil que possuam as estruturasmostradas abaixo:
<formula>formula see original document page 56</formula>
nas quais os grupos R5a podem unir-se tanto aos anéis aromáticosquanto aos não aromáticos, e podem ser definidos de qualquer uma das maneirasdescritas acima em relação aos grupos de tetrahidronaftalenil. Será aparente paraos ordinariamente versados na técnica que ao menos um átomo de nitrogênioadicional poderia ser inserido de forma semelhante para formar grupos de hetero-arila adicionais e isoméricos., tais como os seguintes grupos R5 exemplificativos:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Os grupos R5 de indanil descritos acima podem de modosemelhante ser modificados com um ou mais átomos de nitrogênio para formargrupos R5 de hetero-arila bicíclica adicionais, tais como, por exemplo, asseguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Adicionalmente, um ou mais hetero-átomos ou grupos hetero-atômicos podem ser inseridos dentro dos grupos ciclopentil ou ciclo-hexil dosgrupos tetrahidronaftalenil ou indanil descritos acima, para formar hetero-arilasbicíclicas fundidas adicionais, que incluem mas nãos e limitam à estruturasexemplificativas listadas abaixo:
<formula>formula see original document page 57</formula>
nas quais η é igual a 0, 1, 2, ou 3; cada R5a pode ser definido de qualqueruma das maneiras descritas acima, e Xh é O, S, SO, SO2, NH, ou NRh, em que Rhseja um radical orgânico Ci-C4. Exemplos de tais grupos R5 são listados a seguir:<formula>formula see original document page 58</formula>
Deve ser também entendido pelos ordinariamente versados natécnica que a isomeria óptica e/ou diastereomérica pode ocorrer nos anéisinsaturados com cinco ou seis membros dos grupos R5 descritos acima, e emmuitos outros dentre os grupos R15R2, R3eR4 aqui revelados, e que diferentes osisômeros ópticos (enantiômeros) e/ou diastereômeros podem possuir atividadesbiológicas diferentes com relação aos receptores relevantes do sabor doce ou dosabor umami. A previsão quanto a quais dos diastereômeros ou enantiômerosdevem ser provavelmente mais eficazes em termos biológicos pode vir a serdifícil, e a descoberta de que um isômero particular é mais eficaz para umsistema de anéis pode não significar necessariamente que um isômero análogo deum grupo substituto diferente será eficaz semelhantemente.
Em ainda outras modalidades dos compostos da Fórmula (I), R5pode ser um grupo alquila cíclico como, por exemplo, um ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ou ciclo-hexil, incluindo os derivados substituídos destes.
Além disso, R5 pode ser de grupos alcoxi-alquila, tais como osmostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Radicais Orgânicos
Além das características e/ou limitações físicas e químicas geraisdescritas acima, que podem ser compartilhadas pelos vários subgêneros doscompostos de gosto doce da Fórmula (I), os compostos da Fórmula (I) podemcompartilhar também características estruturais químicas ou resíduos ou gruposquímicos mais especificamente definíveis, conforme será descrito em detalhesabaixo.
Por exemplo, em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4, e R5 podemser independentemente selecionados dentre radicais orgânicos CrC6. Em umaspecto, um radical orgânico Ci-C6 pode ser selecionado dentre os grupos queconsistem em arilalceno, hetero-arilalceno, arilalquila, hetero-arilalquila, alquila,alcoxi-alquila, alceno, ciclo-alquila, ciclo-alceno, heterociclo, arila e hetero-arila,e derivados opcionalmente substituídos destes que compreendam 1, 2, 3, ou 4carbonilas, grupos amina, hidroxila, grupos cloro ou flúor. Um conjuntopreferido de grupos substitutos opcionais pode ser de substitutos selecionadosindependentemente dentre os grupos substitutos que consistem em hidroxila,flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SC2H5, SCH3, S(O)CH3,S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, SO3H, PO3H, metil, etil, isopropil, vinil, trifluormetil,metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi. Em outros exemplos, os radicaisorgânicos podem ser os radicais CpC4. Em ainda outros exemplos, os radicaisorgânicos C1-C6 podem ser independentemente selecionados dentre os gruposque consistem em alquila, halo-alquila, halo-alcoxi, alcoxila, alcoxi-alquila,hidroxi-alquila, arila, hetero-arila, CN, C(O)H, CO2H, NHR6, NR62, COR6,C(O)R6, SR65 S(O)R65 S(O)2R6, S(O)2NHR6, e C(O)NHR6, em que R6 seja umaalquila C1-C4.
Os compostos da Fórmula (I) são relativamente "moléculaspequenas" em comparação com muitas moléculas biológicas, e podem muitasvezes ter uma variedade de limitações em seus tamanhos físicos, pesosmoleculares, e características físicas totais, de modo que eles possam ser aomenos em algum grau solúveis em meios aquosos, e que tenham o tamanhoapropriado para que se unam de maneira eficaz aos receptores de saborT1R2/T1R3 heterodiméricos.
Como um exemplo das propriedades físicas e químicas e/ouda limitações físicas/químicas nas amidas de gosto doce da Fórmula (I), namaioria das modalidades dos compostos da Fórmula (I), o peso molecular doscompostos da Fórmula (I) deve ser menor do que aproximadamente 800 gramaspor mol, ou em modalidades adicionais relacionadas menor do queaproximadamente 700 gramas por mol, 600 gramas por mol, 500 gramas pormol, 450 gramas por mol, 400 gramas por mol, 350 gramas por mol, ou 300gramas por mol.
De forma similar, os compostos da Fórmula (I) podem ter faixaspreferidas de peso molecular, tais como, por exemplo, de aproximadamente 175 aaproximadamente 500 gramas por mol, de aproximadamente 200 aaproximadamente 450 gramas por mol, de aproximadamente 225 aaproximadamente 400 gramas por mol, de aproximadamente 250 aaproximadamente 350 gramas por mol.
Como discutido acima, os compostos de amida empregados nasinvenções aqui descritas podem possuir qualquer combinação das característicasestruturais e dos grupos aqui discutidos acima.
Os subgêneros de compostos de amida aromáticos ou hetero-aromáticos da Fórmula (I) descritos imediatamente acima contêm muitosagonistas excelentes dos receptores do gosto doce T1R2/T1R3, em concentraçõesmuito baixas do composto de amida da ordem de concentrações micro-molaresou menos, e podem suplementar significativamente e acentuar a eficácia de umavariedade de adoçantes conhecidos, especialmente dos adoçantes baseados emsacarídeos, de modo a permitir a formulação de produtos comestíveis comconcentrações reduzidas de adoçantes baseados em sacarídeos.
Assim, muitos dos compostos de amida aromática ou hetero-aromática da Fórmula (I) podem ser utilizados como agentes flavorizantes dosabor doce ou como promotores do sabor doce quando postos em contato comuma ampla variedade de produtos e/ou composições comestíveis, ou com seusprecursores, para produzir composições comestíveis ou medicinais de sabormodificado, conforme aqui descrito em outras partes.
Os compostos de amida da invenção podem estar presentes naforma de enantiômeros quando os grupos R3 e R4 forem diferentes, ou quandoqualquer um dos grupos "R" compreender um átomo de carbono opticamenteativo. Quando o relatório, reivindicações, e/ou desenhos deste documentoindicarem que um composto está presente em forma opticamente ativa, como ésugerido pela discussão e pelos desenhos imediatamente acima, deve serentendido que os compostos indicados da Fórmula (I) estarão presentes em aomenos um pequeno excesso enantiomérico (isto é, mais de aproximadamente50% das moléculas possuem a configuração óptica indicada). Modalidadesadicionais preferivelmente compreendem em excesso enantiomérico do isômeroindicado de ao menos 75%, ou 90%, ou 95%, ou 98%, ou 99%, ou 99,5%.Dependendo da diferença das atividades biológicas, dos custos de produção, e/ouquaisquer diferenças em toxicidade entre os dois enantiômeros, para um dadocomposto pode ser vantajoso produzir e vender para o consumo humano umamistura racêmica dos enantiômeros, ou um pequeno ou grande excessoenantiomérico de um dos enantiômeros de um dado composto.
Um subgênero preferido dos compostos da Fórmula (I) são oscompostos de subgênero da Fórmula (II) em que vários grupos são definidoscomo a seguir:<formula>formula see original document page 62</formula>
na qual:
i) Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados dentre anéisde arila monocíclica, ou arila bicíclica fundida, hetero-arila monocíclica ouhetero-arila bicíclica fundida;
ii) m é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
iii) m1 é selecionado dentre os inteiros 0, 1,2, 3, ou 4;
iv) cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre osgrupos que consistem em OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio, e umradical orgânico Ci-C6;
v) L é um átomo de carbono ou de nitrogênio;
vi) R é o hidrogênio, oxigênio, hidroxila, um halogênio, ou umradical orgânico Ci-C6;
vii) R4 está ausente, ou é o hidrogênio, oxigênio, hidroxila, umhalogênio, ou um radical orgânico C1-C6;
viii) R5 é um radical orgânico CpCi4 cIu^ compreenda umaalquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada compreende opcionalmente de um a quatrosubstitutos independentemente selecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H,PO3H, um halogênio, e um radical orgânico CrC6;ou um de seus sais comestíveis.
Outro subgênero preferido dos compostos da Fórmula (I) são oscompostos em que L seja um átomo de carbono, isto é, em que os compostos deamida sejam compostos de subgênero da Fórmula (III):<formula>formula see original document page 63</formula>
na qual:
i) Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados dentre osgrupos fenil, naftil, indolil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirrolil, pirrazolil, furanil,tiofuranil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, quinolinil, benzofuranil, triazolil,tetrazolil, e benzotiofuranil;
ii) m é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, ou 3;
iii) m' é selecionado dentre os inteiros 0, 1, ou 2;
iv) cada R e R é independentemente selecionado dentre osgrupos que consistem nos radicais hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3,N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SC2H5, metil, etil, propil, isopropil, vinil, alil,S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, CN, CH2OH, C(O)H, C(O)CH3,trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi.
v) Ré uma alquila CrC4;
vi) R4 é o hidrogênio, ou uma alquila C1-C4;
vii) R5 é uma alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada,sendo que a alquila ou ciclo-alquila normal ou ramificada compreendeopcionalmente um ou dois substitutos independentemente selecionados dentre osradicais hidroxila, flúor, cloro, NH2, NO2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3,SC2H5, metil, etil, propil, isopropil, vinil, alil, S(O)CH3, S(O)2CH2, CN, CH2OH,C(O)H, C(O)CH3, trifluormetil, metoxi, etoxi, isopropoxi, e trifluormetoxi;
ou um ou mais de seus sais comestíveis.
Em outros aspectos adicionais, os compostos de amida da invençãopodem possuir a estrutura:<formula>formula see original document page 64</formula>
na qual:
i) Arl e Ar2 são independentemente selecionados dentre umfenil, ou anéis de hetero-arila monocíclica;
ii) m e m1 são independentemente selecionados dentre osinteiros O, 1, ou 2;
iii) cada R1 e R2 é independentemente selecionado dentre osgrupos que consistem nos radicais OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio,e um radical orgânico CrC4;
iv) R3 e R4 são independentemente selecionados dentre ohidrogênio e uma alquila CrC4;
v) R5 é uma alquila C3-Ci0 ramificada que compreendaopcionalmente um, dois, ou três substitutos independentemente selecionadosdentre OH, NH2, um halogênio, e um radical orgânico C1-C6;ou um de seus sais comestíveis.
Compostos Aceitáveis em Termos Comestíveis ou Farmacêuticos
Muitos dos compostos da Fórmula (I) ou seus vários subgênerosenumerados compreendem grupos acídicos ou básicos, de forma que,dependendo do caráter acídico ou básico ("pH") das composições comestíveis oumedicinais em que eles sejam formulados, eles podem estar presentes como sais,que são preferivelmente aceitáveis como comestíveis (isto é, designados comogeralmente reconhecidos como seguros, ou GRCS) ou são sais aceitáveisfarmacologicamente (muitos dos quais foram reconhecidos pela Federal Foodand Drug Administratiorí).Os compostos de amida da Fórmula (I) que contêm grupos acídicos,tais como ácidos carboxílicos, tenderão (quando próximos a um pH neutro) aestar presentes na solução na forma de carboxilatos aniônicos tais como acetatos,lactatos, fumaratos, sucinatos, sais de ácidos graxos, etc., e em conseqüênciaterão nas modalidades preferidas um cátion aceitável em termos comestíveis oufarmacêuticos a eles associado, muitos dos quais conhecidos pelosordinariamente versados na técnica. Tais cátions aceitáveis em termoscomestíveis ou farmacêuticos incluem os cátions de metais alcalinos (cátions delítio, sódio, e potássio), cátions de metais alcalinos terrosos (cátions de magnésio,cálcio, e outros), ou amônio (NH4)+ ou cátions amônio organicamentesubstituídos tais como (R-NH3)+, (NH2R2)+, (NHR3)+, ou (NR4)+, nos quais osgrupos amônio "R" possam ser independentemente selecionados e possam seruma variedade de grupos orgânicos, incluindo grupos alquila, hidroxi-alquila, oualcoxi-alquila C1-C18.
Os compostos de amida da Fórmula (I) que possuem grupossubstitutos básicos, tais como os grupos hetero-cíclicos que contêm amina ounitrogênio, tenderão (quando próximos a um pH neutro, ou com os pHs ácidoscomuns a muitos alimentos) a estar presentes em solução na forma de gruposamônio catiônicos, e em conseqüência terão nas modalidades preferidas umânion aceitável em termos comestíveis ou farmacêuticos a eles associado, muitosdos quais conhecidos pelos ordinariamente versados na técnica. Tais gruposaniônicos aceitáveis em termos comestíveis ou farmacêuticos incluem a formaaniônica de uma variedade de ácidos carboxílicos (acetatos, citratos, tartratos,sais aniônicos de ácidos graxos, etc.), haletos (especialmente fluoretos oucloretos), nitratos, e similares.
Os compostos de amida da Fórmula (I) e seus vários subgênerosdevem ser preferivelmente aceitáveis como comestíveis, isto é, consideradosapropriados para o consumo em comidas ou bebidas, e devem ser tambémfarmacologicamente aceitáveis. Um método bem conhecido de se demonstrar queum composto flavorizante é aceitável como comestível é testar e/ou avaliar ocomposto através de um Painel de Participantes Especialistas da Associação deFabricantes de Sabores e Extratos e torná-los declarados como "GeralmenteReconhecidos como Seguros" ("GRCS"). O processo de avaliação AFSE/GRCSpara compostos flavorizantes é complexo porém bem conhecido pelosordinariamente versados nas técnicas de preparação de produtos alimentícios,como é discutido por Smith et al. em um artigo intitulado "SubstânciasFlavorizantes GRCS 21", Food Technology, 57(5), pp. 46-59, Maio de 2003, cujoconteúdo completo é aqui incorporado como referência.
Quando avaliado pelo processo AFSE/GRCS, um novo compostoflavorizante é tipicamente testado quanto a quaisquer efeitos tóxicos adversos emratos de laboratório, sendo dado como alimento a tais ratos por ao menos 90 diasa uma concentração 100 vezes, 1000 vezes, ou mesmo concentrações mais vezeselevadas com relação à concentração máxima proposta para o composto em umacategoria particular de produtos alimentícios a serem considerados paraaprovação. Por exemplo, tal teste dos compostos de amida da invenção poderáenvolver a combinação do composto de amida com comida de rato, dando-a decomer a ratos de laboratório tais como os ratos Crl:CD(SD)IGS BR, a umaconcentração de aproximadamente 100 miligramas/quilograma de pesocorporal/dia por 90 dias, e depois o sacrifício e a avaliação dos ratos através devários procedimentos de testes médicos para mostrar que o composto da Fórmula(I) não ocasiona efeitos tóxicos adversos nos ratos.
Os Compostos da Invenção como Flavorizantes de Gosto Docee/ou como Promotores do Sabor Doce
Os compostos de amida da Fórmula (I) e seus vários subgêneros eespécies de compostos, como descritos acima, têm a intenção de seremcompostos flavorizantes de sabor doce ou modificadores de sabor para produtoscomestíveis ou medicinais. Como é aparente a partir dos ensinamentos e dosExemplos daqui, muitos compostos da Fórmula (I) são agonistas de um receptordo sabor doce hTlR2/hTlR3, em concentrações da ordem de aproximadamente0,001 a aproximadamente 100 micro-mols, ou mais. Sendo assim, todos oumuitos dos compostos de amida da Fórmula (I) podem ser úteis comoflavorizantes de gosto doce ou como promotores do sabor doce, por si mesmos.
Em muitos aspectos preferidos da invenção, a inclusão de tais concentrações doscompostos de amida das presentes invenções em uma composição comestívelpode permitir uma redução significativa na quantidade de adoçantes calóricos oude carboidratos conhecidos, especialmente a sacarose, fhitose, glicose, e alcoóisde açúcares que seriam necessários para a obtenção do grau desejado de doçuranas composições comestíveis.
Ainda assim, é desejável minimizar a concentração dos compostosda invenção, para que sejam minimizados os custos, quaisquer "gostosdesagradáveis", e quaisquer efeitos colaterais desconhecidos ou indesejáveisadvindos do uso dos compostos da Fórmula (I) em altos níveis de concentração.
Sendo assim, é desejável testar os compostos da Fórmula (I) quanto à suaeficácia como agonistas de receptores do sabor doce em baixos níveis deconcentração, de maneira a identificar os melhores e mais eficazes compostosdentro do gênero de compostos descritos através da Fórmula (I), e de modo quelimites mais baixos de concentração para o uso prático de cada composto sejamidentificados. Como divulgado em WO 03/001876, e na Publicação de Pedido dePatente US 2003-0232407 Al, que são aqui incorporados como referências emsuas totalidades, e como descrito aqui adiante, existem atualmente procedimentosde laboratório para medir as atividades agonistas de compostos para receptoresdo sabor doce hTlR2/hTlR3. Tais métodos de medição medem tipicamente uma"Ec50", isto é, a concentração na qual o composto causa 50% de ativação doreceptor relevante, ou seja, tais medições da Ec50 podem servir como parâmetroda atividade agonista dos compostos de amida em relação aos receptores do sabordoce hTlR2/hTlR3.
Preferivelmente, os compostos de amida da Fórmula (I) sãomodificadores do sabor doce ou promotores do sabor doce com uma Ec50 parareceptores hTlR2/hTlR3 menor do que aproximadamente 100 μΜ, ou menor doque aproximadamente 10 micro-mols. Idealmente, tais compostos de amidapossuem uma Ec50 para o receptor hTlR2/hTlR3 menor do queaproximadamente 5 μΜ, 3 μΜ, 2 μΜ, 1 μΜ, ou 0,5 μΜ.
Os compostos de amida da Fórmula (I) podem em alguns casosmodular a ligação de um adoçante conhecido como, por exemplo, a sacarose,frutose, glicose, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol,maltodextrina, ou similares, de um terpenóide natural conhecido, flavonóide, oude um adoçante protéico, de aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato,Sucralose, alitame ou eritritol a um receptor hTlR2/hTlR3.
Os exames identificados acima são úteis na identificação docomposto de amida da Fórmula (I) mais potente quanto às suas propriedades demodificação ou promoção do sabor doce, e os resultados destes examescorrelacionam-se razoavelmente bem com a percepção real do gosto doce emanimais e em seres humanos, mas no fim das contas os resultados do examespodem ser confirmados, ao menos quanto aos compostos da Fórmula (I) maispotentes, por testes de gustação em seres humanos. Tais experimentos de teste degustação podem ser bem quantificadas e controladas provando-se os compostoscandidatos em soluções aquosas, em comparação com soluções aquosas decontrole, ou alternativamente provando-se as amidas da invenção em verdadeirascomposições alimentícias. Exemplos de experimentos de testes de gustação emseres humanos na forma de ambas as soluções aquosas que possam servir demodelos para composições de bebidas doces, e exemplos de verdadeirascomposições comestíveis tais como sorvetes, cereais matinais com coberturasadoçantes, e composições de bebidas verdadeiras podem ser aqui encontradasabaixo.
Os modificadores do sabor doce da Fórmula (I) preferidos podemser identificados quando um produto comestível ou medicinal modificado possuirum gosto mais doce do que um produto comestível ou medicinal que nãocompreenda o composto de amida, conforme o julgamento da maioria em umpainel de ao menos oito participantes humanos.
Os promotores do sabor doce da Fórmula (I) preferidos podem seridentificados quando uma solução em água compreendendo uma quantidade desabor doce de um adoçante conhecido selecionado a partir do grupo que consisteem sacarose, frutose, glicose, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol,maltodextrina, terpenóides naturais conhecidos, flavonóide, adoçante protéico,aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralose, e alitame, ou umamistura destes, e uma quantidade modificadora do sabor doce do composto deamida (preferivelmente de aproximadamente 30, 10, 5, 2, 1, ou menos do que 1ppm) possuir um gosto mais doce do que uma solução em água de controle quecompreenda a quantidade de gosto doce do adoçante conhecido, conforme ojulgamento da maioria em um painel de ao menos oito participantes humanos.
Em tais experimentos de testes de gustação, a sacarose estaria presentepreferivelmente a uma concentração de aproximadamente 6 gramas/100mililitros, ou uma mistura 50:50 de glicose e frutose estaria presentepreferivelmente a uma concentração de aproximadamente 6 gramas/100mililitros, ou o aspartame estaria presente preferivelmente a uma concentraçãode aproximadamente 1,6 mM, o acesulfame-K estaria presente preferivelmente auma concentração de aproximadamente 1,5 mM, o ciclamato estaria presentepreferivelmente a uma concentração de aproximadamente 10 mM, a Sucraloseestaria presente preferivelmente a uma concentração de aproximadamente 0,4mM, ou o alitame estaria presente preferivelmente a uma concentração deaproximadamente 0,2 mM.
Todavia, a atividade agonista dos compostos da invenção não écontudo o único fator a ser considerado ao selecionar um ou mais compostos deamida revelados aqui para formulação de uma composição comestível particular.
Por exemplo, a solubilidade do composto de amida em água ou em outrosprecursores comuns de composições comestíveis, tais como o leite, concentradosadoçantes contendo adoçantes como a sacarose e a frutose, tais como o xarope demilho, óleos comestíveis, etc., devem ser também considerados. Os compostos dainvenção são tipicamente solúveis a um grau de ao menos 1 ppm em água, masmuitos dos compostos de amida possuem uma solubilidade desejavelmenteaumentada em precursores líquidos orgânicos comuns de composiçõescomestíveis, e podem ser solúveis a um grau de ao menos aproximadamente 5,10, 20, 50, 100, ou 1000 ppm em água, ou em outros precursores comuns decomposições comestíveis de gosto doce, tais como, por exemplo, xaropes docescomo o xarope de milho, leite, óleos comestíveis, etc., ou misturas destes.
Utilização dos Compostos da Fórmula (I) para PrepararComposições Comestíveis
Muitos dos compostos de amida da Fórmula (I) e/ou seus váriossubgêneros de compostos de amida são potentes agonistas de receptoresT1R2/T1R3 em concentrações tão baixas quanto 0,001 micro-mols. Em algumasdestas modalidades, os compostos de amida da Fórmula (I) podem possuir emquantidades surpreendentemente baixas de agentes flavorizantes, um gosto docequando provados isoladamente, o que é independente da presença de outrosadoçantes, e portanto podem ser empregados em concentrações muito baixascomo adoçantes por si mesmos em uma composição comestível ou medicinal, ouem um de seus precursores.
Em muitas modalidades da invenção, os compostos de amida aquirevelados podem ser utilizados em concentrações muito baixas da ordem dealgumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantesconhecidos, naturais ou artificiais, de maneira a reduzir a concentração doadoçante conhecido necessária para preparar uma composição comestível quepossua o grau desejado de doçura. A redução das concentrações dos adoçantesnaturais de sacarídeos é particularmente desejável, por causa da redução daingestão de calorias e/ou do malefício aos dentes associada à redução do uso detais adoçantes.
Adoçantes normalmente utilizados ou artificiais para serem usadosem tais combinações de adoçantes incluem mas não se limitam aos adoçantes desacarídeos comuns de sacarose, frutose, glicose, e às composições adoçantes quecompreendem estes açúcares naturais, tais como o xarope de milho ou outrosxaropes ou concentrados adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetaisnaturais, ou aos adoçantes de "açúcar de álcool" semi-sintéticos, tais como oeritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e similares, ouaos adoçantes artificiais bem conhecidos, tais como o aspartame, a sacarina,acesulfame-K, ciclamato, Sucralose, e alitame; ou a qualquer mistura destes. Taluso de algumas partes por milhão dos compostos de amida da invenção emcombinação com adoçantes de sacarídeos conhecidos pode ser particularmentebenéfico, uma vez que permite uma redução da concentração dos adoçantes desacarídeos (e de suas calorias associadas) em 30-50%, enquanto mantém o gostobásico dos adoçantes de sacarídeos, e permite a continuidade de algumas dasoutras funções dos adoçantes de sacarídeos, mantendo propriedades físicasdesejáveis (tais como o ponto de fusão, "inchamento", e "escurecimento") doproduto comestível.Alguns dos compostos de amida da Fórmula (I), embora tenhampouco e imperceptível ou talvez nenhum sabor doce quando provadosisoladamente em concentrações relevantes podem ser surpreendentementeempregados em quantidades bem baixas de promotores do sabor doce paraacentuar (isto é, potencializar ou multiplicar) significativamente a doçura de umou mais agentes flavorizantes do sabor doce em uma composição comestível oumedicinal, ou em um de seus precursores, tais como a sacarose, frutose, glicose, eoutros adoçantes baseados em sacarídeos similares e bem conhecidos, ouadoçantes artificiais conhecidos, tais como a sacarina, ciclamato, aspartame, esimilares. As invenções aqui descritas também se referem em muitasmodalidades aos produtos comestíveis ou medicinais de sabor modificado quecontenham quantidades promotoras do sabor doce de um ou mais dos compostosde amida aqui revelados.
Em outras palavras, alguns dos compostos de amida da Fórmula (I)não são percebidos por seres humanos como flavorizantes de gosto doce quandoisolados de outros adoçantes, mas podem de maneira perceptível acentuar,potencializar, modular ou induzir a percepção em seres humanos do gosto docede outros agentes flavorizantes naturais, semi-sintéticos ou sintéticos do sabordoce, tais como, por exemplo, a sacarose, frutose, glicose, eritritol, isomalte,lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, certos terpenóides naturais conhecidos,flavonóides, ou adoçantes protéicos, aspartame, sacarina, acesulfame-K,ciclamato, Sucralose, e alitame, e similares, ou misturas destes. Em algumasmodalidades preferidas, os compostos de amida da invenção acentuam o sabordoce de certos adoçantes que ocorrem naturalmente compreendendo um ou maisdentre a sacarose, frutose, e glicose, ou misturas destas.
Os sabores, modificadores de sabor, agentes flavorizantes,promotores de sabor, agentes flavorizantes e/ou promotores do sabor doce, oscompostos da Fórmula (I) e seus vários subgêneros e espécies de compostospodem ser aplicados em comidas, bebidas, e em composições medicinais nasquais compostos de gosto doce sejam convencionalmente utilizados. Estascomposições incluem composições para o consumo animal ou humano. Istoinclui alimentos para consumo por animais de agricultura, animais de estimação eanimais em zoológicos.
Os ordinariamente versados na técnica da preparação e venda decomposições comestíveis (isto é, comidas ou bebidas, ou seus precursores oumodificadores de sabor) estão bem conscientes de uma ampla variedade declasses, subclasses, e espécies das composições comestíveis, e utilizam termostécnicos bem conhecidos e reconhecidos para referirem-se às composiçõescomestíveis enquanto esforçam-se para preparar e vender várias daquelascomposições. Uma tal lista de termos técnicos é enumerada abaixo, e estáespecificamente previsto aqui que os vários subgêneros e espécies dos compostosda Fórmula (I) poderiam ser utilizados para modificar ou acentuar os gostosdoces da seguinte lista de composições comestíveis, sejam sozinhas ou em todasas combinações concebíveis destas:
Um ou mais dentre produtos de confeitaria, chocolate deconfeitaria, tabletes, chocolates recheados, pacotes de doces, pacotes sortidos,pacotes sortidos convencionais, bombons miniaturizados, chocolate sazonal,chocolate com brinquedos, doces alfajor, outros produtos de chocolate deconfeitaria, doces de menta, doces de menta convencionais, doces de mentafortes, doces cozinhados, pastilhas, gomas, gomas de mascar, goma açucarada,goma sem açúcar, goma funcional, chiclete, pão, pão industrial/empacotado, pãoartesanal/não empacotado, massas recheadas, bolos, bolosindustriais/empacotados, bolos artesanais/não empacotados, bolachas, biscoitoscobertos com chocolate, biscoitos de sanduíche, biscoitos recheados, biscoitos desabor umami e cream crackers, substitutos de pão, cereais matinais, cereaisinstantâneos, cereais matinais família, sucrilhos, cereais de aveia, outros cereaisinstantâneos, cereais matinais infantis, cereais quentes, sorvete, picolé, sorvete deporção simples feito com leite, sorvete de porção simples feito com água, sorvetede múltiplos pacotes feito com leite, sorvete de múltiplos pacotes feito com água,sorvete caseiro, sorvete caseiro feito com leite, sobremesas de sorvete, sorvete defábrica, sorvete caseiro feito com água, iogurte congelado, sorvete artesanal,produtos derivados do leite, leite, leite fresco/pasteurizado, leitefresco/pasteurizado integral, leite fresco/pasteurizado semi-desnatado, leite longavida/uht, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite condensado/evaporadocomum, leite funcional, com sabores e outros leites condensados, bebidas lácteascom sabores, bebidas lácteas com sabores derivados do leite apenas, bebidaslácteas com sabores e sucos de frutas, leite de soja, bebidas lácteas azedas,bebidas derivadas de leite fermentado, pós de leite para café, leite em pó, bebidaslácteas com sabores em forma de pó, nata, queijo, queijo processado, pasta dequeijo processado, queijo processado que não seja pasta, queijo não processado,pasta de queijo não processado, queijo duro, queijo duro empacotado, queijoduro não empacotado, iogurte, iogurte comum/natural, iogurte com sabores,iogurte com frutas, iogurte probiótico, iogurte de beber, iogurte de beberconvencional, iogurte de beber probiótico, sobremesas frias e não perecíveis,sobremesas derivadas do leite, sobremesas derivadas da soja, lanches frios,fromage frais e queijo quark, fromage frais e queijo quark de sabor umami,lanches de sabor doce e umami, lanches de frutas, salgadinhos, chips, batatasfritas, lanches de extrusão, chips de tortilla/milho, pipoca, pretzels, nozes, outroslanches de sabor doce e umami, barras de lanche, barras de granola, barras decafé da manha, barras energéticas, barras de frutas, outras barras de lanche,produtos substitutos de carne, produtos dietéticos, bebidas dietéticas, refeiçõesinstantâneas, refeições instantâneas enlatadas, refeições instantâneas congeladas,refeições instantâneas ressecadas, refeições instantâneas refrigeradas, temperosde jantar, pizza congelada, pizza resfriada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada,sopa instantânea, sopa resfriada, sopa uht, sopa congelada, massas, massasenlatadas, pastas ressecadas, massas refrigeradas/frescas, macarrões, macarrãoconvencional, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo de tigela, macarrãoinstantâneo de pacote, macarrão refrigerado, macarrão de lanche, comidaenlatada, carne enlatada e produtos de carne, peixe/fruto do mar enlatado,vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, fruta enlatada, refeiçõesprontas enlatadas, sopa enlatada, massas enlatadas, outros alimentos enlatados,alimentos congelados, carne vermelha processada congelada, carne de frangoprocessada congelada, carne de peixe/frutos do mar processada congelada,vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatascongeladas, batatas fritas ao forno, produtos de padaria congelados, outrosprodutos de batatas ao forno, batatas congeladas que não são ao forno,sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, peixe/fruto do marcongelado, peixe/fruto do mar refrigerado, peixe refrigerado processado, óleos egorduras, azeite de oliva, óleos vegetais e de sementes, gorduras cozinhadas,manteiga, margarina, pastas de óleos e gorduras, pastas de óleos e gordurasfuncionais, molhos, pastas de tomate e purês, caldos de carne desidratados,caldos desidratado, grânulos de gravy, fonds de cuisine líquidos, ervas eespeciarias, temperos fermentados, temperos baseados em soja, temperos demassas, temperos molhados, temperos de pós/condimentos ressecados, catchupe,maionese, maionese regular, mostarda, molhos de salada, molhos de saladaregulares, molhos de salada desnatados, vinagres, molhos, produtos fermentados,outros temperos, molhos e condimentos, comida de bebê, fórmula de leite,fórmula de leite convencional, fórmula de leite para suplementar o leite materno,fórmula de leite para bebês, fórmula de leite não alérgico, comida de bebêpreparada, comida de bebê ressecada, outras comidas de bebê, pastas, geléias econservantes, mel, coberturas de chocolate, pastas baseadas em castanhas enozes, e pastas baseadas em levedura.
Preferivelmente, os compostos da Fórmula (I) podem ser utilizadospara modificar ou acentuar o gosto doce de um ou mais dos seguintes subgênerosde composições comestíveis: produtos de confeitaria, produtos de padaria,sorvetes, produtos derivados do leite, lanches de sabor doce e umami, barras delanche, produtos de suplemento alimentar, refeições instantâneas, sopas, massas,macarrões, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos ressecados,alimentos refrigerados, óleos e gorduras, comidas de bebê, ou pastas, ou umamistura destes. Em alguns aspectos preferidos da invenção, um ou mais doscompostos de amida aqui revelados podem ser adicionados a sorvetes, cereaismatinais, bebidas doces ou composições concentradas sólidas ou líquidas para apreparação de bebidas de sabor doce, idealmente de maneira a permitir a reduçãona concentração dos adoçantes de sacarídeos previamente conhecidos ou deadoçantes artificiais.
Geralmente, uma composição passível de ser ingerida seráproduzida de modo a conter uma quantidade suficiente de ao menos umcomposto dentro do escopo da Fórmula (!) ou de seus vários subgêneros aquidescritos acima para produzir uma composição que possua as características desabor ou gosto desejadas tais como as características do gosto "doce".
Tipicamente, ao menos uma quantidade moduladora do sabor doce,uma quantidade de agente flavorizante de gosto doce, ou uma quantidadepromotora do sabor doce de um ou mais dos compostos da Fórmula (I) seráadicionada ao produto comestível ou medicinal, opcionalmente na presença deadoçantes, de maneira que o produto comestível ou medicinal de sabor docemodificado possa um gosto doce aumentado em comparação com o produtocomestível ou medicinal preparado sem o composto de amida, conforme ojulgamento de seres humanos ou animais em geral, ou, no caso de testes deformulações, conforme o julgamento da maioria em um painel de ao menos oitoparticipantes humanos de testes de gustação, através de procedimentos aquidescritos em outra parte.
A concentração de agente flavorizante de gosto doce necessáriapara modular ou melhorar o sabor do produto comestível ou medicinal iráevidentemente depender de muitas variáveis, incluindo o tipo específico decomposição comestível e de seus vários ingredientes, especialmente da presençade outros agentes flavorizantes de gosto doce conhecidos e de suasconcentrações, da variabilidade genética e das preferências individuais econdições de saúde dos vários seres humanos que provam as composições, e doefeito subjetivo do composto particular sobre o gosto de tais compostos de sabordoce. Como apontado, uma aplicação significativa dos compostos da Fórmula (I)e para modular (incluindo acentuar ou inibir) o gosto doce ou outras propriedadesdo sabor de outros flavorizantes de gosto doce sintéticos, e das composiçõescomestíveis feitas a partir deles. Uma faixa ampla porém baixa de concentraçõesdos compostos de amida da Fórmula (I) seria normalmente necessária, isto é, deaproximadamente 0,001 ppm a 100 ppm, ou faixas alternativas mais estreitas deaproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente0,01 ppm a 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 10 ppm,de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 5 ppm, ou deaproximadamente 0,02 ppm a aproximadamente 2 ppm, ou de aproximadamente0,01 ppm a aproximadamente 1 ppm.Exemplos de comidas e bebidas nos quais os compostos de acordocom a invenção podem ser incorporados incluem a título de exemplo a Categoriade Sopas Líquidas, a Categoria de Alimentos Desidratados e Culinários, aCategoria de Bebidas, a Categoria de Alimentos Congelados, a Categoria deLanches, e condimentos e misturas de condimentos.
A "Categoria de Sopas Úmidas" significa sopas úmidas/líquidasindependentemente da concentração ou do recipiente, inclusive sopas congeladas.
Para os propósitos desta definição sopas significam um alimentos preparado apartir de carne vermelha, frango, peixe, vegetais, grãos, frutas e outrosingredientes, preparados em um líquido que pode incluir pedaços visíveis dealguns ou de todos estes ingredientes. Pode ser transparente (como um caldo) ouconsistente (como um creme), em forma suave, em forma de um purê, oumastigável, pronto para servir, semi-condensado ou condensado e pode serservido quente ou frio, como uma entrada ou como um prato principal de umarefeição ou como um lanche entre refeições (engolido como uma bebida). A sopapode ser utilizada como um ingrediente para a preparação de outros componentesde refeições e podem ser desde caldos (consommé) até molhos (sopas baseadasem cremes ou em queijos).
A "Categoria de Alimentos Desidratados e Culinários" significa: i)Produtos auxiliares de preparação de alimentos tais como: pós, grãos, pastas,produtos líquidos concentrados, incluindo caldos concentrados, caldos e produtossemelhantes a caldos em forma de cubos comprimidos, em forma de tabletes ouem pó, os quais são vendidos separadamente como um produto acabado ou comoum ingrediente incluso em um produto, molhos e misturas de receitas(independentemente da tecnologia); (ii) Produtos de refeição instantânea taiscomo: sopas desidratadas ou liofilizadas, incluindo misturas de sopasdesidratadas, sopas instantâneas desidratadas, sopas prontas para cozinhardesidratadas, preparações desidratadas ou frescas de pratos prontos, refeições eentradas incluindo massas, pratos de batata e arroz; e (iii) Produtos auxiliadoresde refeições tais como: condimentos, temperos, molhos de salada, coberturas desalada, pastas e patês, pães, misturas de massas, pães frescos, molhos dechurrasco, misturas de receitas líquidas, concentrados, molhos ou misturas demolhos, incluindo misturas de receitas para saladas, vendidos como um produtoacabado ou como um ingrediente incluso em um produto, sejam desidratados,líquidos, ou congelados.
A "Categoria de Bebidas" significa bebidas, misturas econcentrados de bebidas, incluindo mas não se limitando a, bebidas alcoólicas enão alcoólicas prontas para beber, formulações concentradas líquidas para apreparação de bebidas tais como refrigerantes, e composições precursoras debebidas em pó secas.
Outros exemplos de comidas e bebidas nos quais os compostos deacordo com a invenção podem ser incorporados incluídos como exemplos são asbebidas gasosas ou não gasosas, por ex., refrigerantes, sucos de frutas ouvegetais, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, produtos de confeitaria, por ex.,bolos, bolachas, biscoitos, tortas, doces, gomas de mascar, gelatinas, sorvetes,sorbets, pudins, geléias, molhos de salada, e outros condimentos, cereais e outrosalimentos matinais, frutas e molhos de frutas enlatados, e similares. Oscompostos de amida da Fórmula (I) podem ser de valor também na produção deformulações com açúcar reduzido ou com calorias reduzidas de coberturas,camadas e confetes de sabor doce que compreendam uma mistura de ao menosum composto de amida da Fórmula (I) em uma quantidade de aproximadamente0,1 ppm a aproximadamente 10 ppm, e um ou mais dentre outros adoçantesindependentemente selecionados dentre sacarose, frutose, glicose, eritritol,isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame, sacarina,acessulfame-K, ciclamato, Sucralose, e alitame, ou uma mistura destes.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser utilizadosem preparações de sabor a serem adicionadas a comidas ou bebidas. Emsituações preferidas, a composição irá compreender um outro modificador desabor ou gosto tal como um flavorizante doce.
Métodos para Modificar o Gosto de Composições Comestíveisou Medicinais
Em muitas modalidades, as invenções referem-se a métodos paramodular (por ex., aumentar) o gosto doce de um produto comestível oumedicinal, compreendendo:a) o provimento de ao menos um produto comestível oumedicinal ou de ao menos um de seus precursores, e
b) a combinação de ao menos um dos produtos comestíveis oumedicinais ou de ao menos um de seus precursores com ao menos umaquantidade moduladora do sabor doce de ao menos um composto de amida bi-aromática, ou de um sal comestível desta, de modo a formar um produtocomestível ou medicinal modificado;
em que o composto de amida possui a estrutura:
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplos de tais métodos incluem mas não se limitam aos métodosincorporados abaixo.
Como mostrado aqui, o composto de amida é a amida da Fórmula(I), ou um de seus vários subgêneros ou espécies de compostos descritos aqui, emque Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5 e L podem ser definidos das várias formastambém aqui descritas acima. Por exemplo, em alguns aspectos dos métodos dainvenção, Ar e Ar podem ser independentemente selecionados dentre anéis dearila monocíclica ou bicíclia fundida ou de hetero-arila monocíclica ou bicícliafundida; m é selecionado dentre os inteiros 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; m' é selecionadodentre os inteiros 0, 1,2, ou 4; cada R1 e R2 é independentemente selecionadodentre os grupos que consistem em OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio,e um radical orgânico CrC6; L é um átomo de carbono ou de nitrogênio; R3 é ohidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênio, ou um radical orgânico C)-C6; R4 estáausente, ou é o hidrogênio, oxigênio, hidroxila, halogênio, ou um radicalorgânico C1-C6; R5 é um radical orgânico CrCi4 que compreende uma alquila ouciclo-alquila normal ou ramificada, em que a alquila ou ciclo-alquila normal ouramificada compreenda opcionalmente de um a quatro substitutosindependentemente selecionados dentre OH5 NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H,halogênio, e um radical orgânico Ci-C6; ou um sal comestível desta.
Em modalidades adicionais, a invenção refere-se a métodos paraacentuar o gosto doce de um produto comestível ou medicinal compreendendo:
a) o provimento de ao menos um produto comestível oumedicinal ou de ao menos um de seus precursores, e
b) a combinação de ao menos um dos produtos comestíveis oumedicinais ou de ao menos um de seus precursores com ao menosaproximadamente 0,001 ppm de ao menos um composto de amida bi-aromáticada Fórmula (I), ou com um de seus sais comestíveis, de modo a formar umproduto comestível ou medicinal modificado, e
sendo que o produto comestível ou medicinal modificadocompreende opcionalmente um ou mais adoçantes conhecidos ou uma misturadestes.
Preferivelmente, os adoçantes conhecidos são selecionados dentre asacarose, frutose, glicose, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, umterpenóide natural conhecido, flavonóide, ou adoçante protéico, aspartame,sacarina, acesulfame-K, ciclamato, Sucralose, alitame, e uma mistura destes.Mais preferivelmente ainda, os adoçantes conhecidos são selecionados dentre asacarose, frutose, glicose, ou uma mistura destas.
A invenção refere-se também aos produtos comestíveis oumedicinais modificados produzidos através dos processos revelados acima.
A invenção refere-se também a processos similares para a produçãode produtos comestíveis ou medicinais bem conhecidos pelos ordinariamenteversados na técnica. Os compostos de amida da Fórmula (I) e seus váriossubgêneros podem ser combinados ou aplicados aos produtos comestíveis oumedicinais ou seus precursores em qualquer uma das inumeráveis maneirasconhecidas por cozinheiros, preparadores de alimentos em torno do mundo, ouprodutores de produtos comestíveis ou medicinais.
No entanto, os compostos de amida aqui revelados sãonormalmente adoçantes de intensidade muito mais elevada do que os adoçantespreviamente conhecidos, mesmo os adoçantes conhecidos tais como o aspartame,neotame, acesulfame-K, e similares. Apenas alguns poucos ppms ou menos doscompostos de amida da invenção são normalmente necessários para conferir ogosto doce desejado a uma composição comestível, e concentrações mais altas doque 10-20 ppm sejam por toda parte ou em uma região localizada dascomposições comestíveis podem conferir um nível de doçura indesejável, outalvez até mesmo gostos desagradáveis.
Sendo assim, pode ser em conseqüência desejável que oscompostos de amida da invenção sejam bem dispersos e/ou dissolvidos em umou mais precursores adequados para as composições comestíveis que possamservir também como diluentes para os compostos de amida das invenções, parapreparar "composições concentradas adoçantes" compreendendo deaproximadamente 10 a aproximadamente 100.000 ppm de um ou mais doscompostos de amida. Em tais composições concentradas adoçantes, os compostosde amida são normalmente bem e homogeneamente dispersos em um ou maisdos precursores para as composições comestíveis, e então as composiçõesconcentradas adoçantes são utilizadas para preparar as composições comestíveisfinais, nas quais os compostos de amida estão também normalmente bem ehomogeneamente dispersos. Como resultado deste alto grau de dispersão, oscompostos de amida são utilizados eficientemente e não ficam presentes nascomposições comestíveis finais em agrupamentos ou em concentraçõeslocalizadas que são muito mais elevadas do que o necessário para saturar osreceptores do sabor doce disponíveis. Esta alta dispersão e/ou diluição doscompostos de amida aqui descritos é também desejável para evitar quaisquergostos desagradáveis ou outros efeitos colaterais que possam às vezes resultarcaso os compostos de amida da invenção estiverem presentes em concentraçõesmais elevadas do que o necessário.
Por exemplo, os compostos de amida da Fórmula (I) poderiam serdissolvidos em água ou em solução aquosa açúcarada, para formar umacomposição concentrada adoçante, e então a composição concentrada adoçantelíquida é utilizada para dispersar a amida nas composições comestíveis. A águanem sempre constitui o diluente ideal, especialmente para propósitos dearmazenagem ou de estabilidade. Alternativamente, os compostos de amida daFórmula (I) podem ser dissolvidos ou altamente dispersos com um ou maisdentre muitos precursores aceitáveis como comestíveis, ou com misturas destes,tais como líquidos, sólidos, ou outros portadores aceitáveis como comestíveis,para formar uma concentração de concentrado adoçante com propriedadesparticularmente apropriadas. Em tais composições concentradas adoçantes, oscompostos de amida podem estar bem dissolvidos e dispersos, ou emulsificadosno portador, e por muitas vezes podem ser mais facilmente manipulados emoperações de processamento de pacotes alimentícios do que o composto de amidapuro em si. Tais soluções, dispersões ou emulsões podem ser geradas através devários processos de mistura, trituração, moenda, e/ou homogeneização bemconhecidos pelos ordinariamente versados na técnica. Em tais composições deconcentrados adoçantes, o composto de amida pode estar normalmente presente auma concentração significativamente mais alta do que a desejada na composiçãocomestível final, por exemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente100.000 ppm, ou de aproximadamente 20 a aproximadamente 10.000 ppm, ou deaproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 ppm, ou de aproximadamente10 a aproximadamente 1.000 ppm de um ou mais dos compostos de amida.
Exemplos dos vários precursores adequados líquidos, sólidos, ouem outros portadores aceitáveis como comestíveis adequados à prática dasinvenções aqui reveladas incluem a água com pH neutro, ácido ou básico, sucosde frutas ou de vegetais, vinagre, temperos, cerveja, vinho, emulsões naturais deágua/gordura tais como o leite ou o leite condensado, óleos e frituras comestíveisque compreendam ésteres de ácidos graxos de glicerol, ácidos graxos ou ésteresdestes, certos oligômeros de propileno glicol de baixo peso molecular, ésteres degliceril de ácidos graxos, e dispersões ou emulsões de tais substânciashidrofóbicas em meios aquosos. Portadores ou diluentes adequados podemincluir também solventes aceitáveis como comestíveis, tais como o etanol,propileno glicol, certos oligômeros de propileno glicol de baixo peso molecular eseus éteres ou acetatos etílicos. Os precursores, portadores ou diluentes aceitáveiscomo comestíveis sólidos podem incluir sais como o cloreto de sódio, farinhas epós vegetais; concentrados e extratos de sabor, temperos, condimentos, açúcaresde sacarídeos tais como a sacarose, frutose, glicose/dextrina, lactose e similares,ou polissacarídeos tais como o amido, amidos modificados, dextrinas,maltodextrinas, celuloses e celuloses modificadas, e similares, ou polissacarídeosemulsificadores e estabilizadores tais como pectinas, alginatos, quitosana ederivados quitosana, goma Arábica, carragenas, goma de alfarroba, goma guar, esimilares, antioxidantes ou estabilizadores ou agentes de crescimento comuns, oumisturas dos precursores das composições comestíveis, como exemplificadoacima.
Os compostos da invenção normalmente possuem solubilidadesuficiente em água e/ou substâncias orgânicas polares, e em misturas destas, paraformulação nas faixas de concentração desejadas simplesmente dissolvendo-osnos líquidos apropriados. As composições concentradas que compreendemsubstâncias sólidas porém solúveis em água, tais como açúcares epolissacarídeos, e os compostos de amida aqui descritos podem ser preparadosdissolvendo-se ou dispersando-se o composto de amida e o portador solúvel emágua ou em solventes polares, depois secando-se o líquido resultante, através deprocessos bem conhecidos, tais como a secagem por pulverização.
A solubilidade dos compostos de amida da invenção pode, noentanto, ser limitada a menos portadores líquidos polares ou apolares, tais comoóleos e gorduras. Em tais modalidades, pode ser desejável preparar umadispersão ou emulsão bem fina dos compostos de amida sólidos no portador,triturando-se, moendo-se, ou homogeneizando-se uma mistura física docomposto de amida e do portador físico. Os compostos de amida podemconseqüentemente, em alguns casos, ser formulados como composiçõesconcentradas adoçantes compreendendo dispersões de micropartículas sólidas docomposto de amida nas substâncias precursoras. Por exemplo, alguns doscompostos de amida da invenção podem possuir uma solubilidade limitada emsubstâncias não polares, tais como gorduras ou óleos, e podem serconseqüentemente formuladas como composições concentradas adoçantesmoendo-se ou triturando-se o composto de amida sólido para um tamanho demicropartícula e misturando-o com a gordura ou o óleo comestível, ouhomogeneizando-se uma dispersão do composto de amida sólido e da gordura oudo óleo comestível, ou de um de seus análogos aceitáveis como comestíveis, taiscomo os óleos baseados em éster de triglicerídeo Neobee™ vendido pela StephanCorporation de Northfield Illinois, E.U.A.
É também possível preparar sólidos cobertos, congelado ou cobertocom os compostos da invenção bem dispersados, dissolvendo-se o composto deamida em água ou em um solvente polar, e então pulverizando-se o portador ou acomposição sólida por sobre o portador ou substrato sólido comestível, comoexemplificado abaixo com relação a cereais com cobertura.
Através dos métodos descritos acima, muitas composições bemconhecidas e valiosas que atualmente contêm açúcar e/ou adoçantes desacarídeos equivalentes podem ser reformuladas para que compreendam algunspoucos ppm de um ou mais dos compostos de amida aqui descritos, com ahabilidade concomitante de redução da concentração do açúcar e/ou dosadoçantes de sacarídeos equivalentes em até 30 a 50%, com uma quedacorrespondente no conteúdo calórico das composições comestíveis.
Por exemplo, os adoçantes de carboidratos e/ou sacarídeos vêmsendo há muito tempo utilizados para adoçar e modificar o ponto de fusão, atextura, e o paladar de formulações de sorvetes. Exemplos de adoçantes decarboidratos que são tipicamente utilizados na formulação de sorvetes incluem,mas não se limitam ao açúcar, xaropes de milho, xaropes de milho sólidos,maltodextrina, e misturas destes. Ao mesmo tempo em que esses adoçantesadicionam doçura e calorias, eles também afetam a textura e os pontos decongelamento e de fusão do sorvete gelado. São aqui divulgados exemplos demétodos para a redução da quantidade de adoçantes de carboidratos e/ou desacarídeos com a utilização dos compostos aqui revelados. Através destesmétodos e das formulações de sorvete que resultam deles, a concentração deadoçantes de carboidratos necessária para se alcançar a doçura desejada pode serreduzida, juntamente com as calorias. Além disso, a textura, e os pontos decongelamento e de fusão da formulação de sorvete resultante podem serajustados tendo em vista os baixos níveis de adoçantes, utilizando-se outrosestabilizadores, diluentes, ou ingredientes naturais mais saudáveis conhecidos,para a obtenção de um produto de sorvete de alta qualidade com caloriasreduzidas, como é bem sabido pelos ordinariamente versados na técnica, tendoem vista os sorvetes com redução de adoçantes já existentes no mercado.
Os promotores do gosto doce aqui divulgados podem ser tambémutilizados com formulações de sorvete de calorias reduzidas que utilizemadoçantes artificiais (Sucralose, aspartame, acesulfame-K, etc.) e/ou adoçantes dealcoóis de açúcar (xilitol, sorbitol, eritritol, etc.). Existem benefícios econômicospotenciais associados ao uso dos compostos da invenção para permitir a reduçãodesses tipos de adoçantes, e pode haver também melhoras de textura, assim comoa redução de efeitos colaterais gastrointestinais associados ao uso de adoçantesde alcoóis de açúcar.
Os compostos de amida aqui revelados podem ser utilizados emqualquer concentração desejada, e são adoçantes eficazes em concentrações deaproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,0 ppm. Quando adequadamenteformuladas, as concentrações dos adoçantes do tipo açúcar ou carboidrato podemser eficientemente reduzidas em até 50% enquanto se mantém o grau desejado dosabor doce do sorvete. Os adoçantes artificiais os alcoóis de açúcar podem sertambém eficiente e idealmente reduzidos em até 50% utilizando-se os promotoresde sabor divulgados em níveis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 8ppm.
Os adoçantes de carboidratos também vêm sendo utilizados por umlongo tempo como cobertura para cereais processados tais como barras de cereaise cereais matinais com cobertura, para dá-los doçura e textura. Os conteúdos emaçúcar típicos ficam na faixa de 20 a 60% nos cereais acabados conhecidos, e oalto teor de açúcar do cereal dá ao cereal uma aparência "coberta". O uso doscompostos de amida aqui descritos em tais coberturas de cereais permite aredução dos níveis de adoçantes e/ou das calorias dos cereais com cobertura, epode também melhorar a aparência e/ou a comercialização do cereal. Abordagenssimilares podem ser feitas para formar formulações de açúcar reduzido de umaampla variedade de coberturas doces, confetes para produtos assados, camadas,ou temperos para outros produtos comestíveis.
Os adoçantes de carboidratos (tipicamente a sacarose, frutose,glicose/dextrose, xarope de milho ressecado, etc.) também têm sido utilizados hámuito tempo para formular composições concentradas tanto líquidas comosólidas de bebidas, para prover o sabor doce e/ou a gustação desejada. O uso deuma combinação dos compostos de amida revelados e de níveissignificativamente mais baixos dos adoçantes existentes em composiçõesconcentradas líquidas ou sólidas permite a redução de calorias indesejáveis nasbebidas acabadas, enquanto mantém um gosto, perfil do sabor doce, e umagustação semelhantes da bebida. Através do uso dos compostos de amida dainvenção em concentrações ideais de 0,5 a 2,0 ppm, as concentrações dosadoçantes existentes podem ser reduzidas em até 50%, enquanto se mantémníveis de doçura semelhantes do produto de açúcar como um todo. Ospromotores do sabor doce podem ser também utilizados com bebidas de caloriasreduzidas e/ou sem açúcar, formulações de base seca de bebidas, ou formulaçõesconcentradas líquidas que utilizem adoçantes artificiais (Sucralose, aspartame,ace K, etc.) e/ou adoçantes de alcoóis de açúcar (xilitol, sorbitol, eritritol, etc.).Existem benefícios econômicos potenciais associados à redução de adoçantes decarboidratos, adoçantes artificiais e adoçantes de alcoóis de açúcar. Resultadose/ou melhorias qualitativamente semelhantes podem ser feitas em muitas outrasformulações de composições comestíveis através do uso de um ou mais doscompostos de amida aqui descritos.
Os adoçantes de carboidratos (xarope de milho de alta frutose,xaropes de milho, sacarose/açúcar, frutose, glicose/dextrose, xarope de milhoressecado, etc.) são também utilizados para adoçar xaropes concentrados desabores de refrigerantes, que são normalmente misturados com água gaseificadaa uma razão de 1:5 para preparar os refrigerantes de máquina comumentevendidos em restaurantes de refeição rápida (fast food) e em lojas deconveniência. O adoçantes mais comumente utilizado em formulações de xaropede refrigerantes é o HFCS 55 (xarope de milho compreendendoaproximadamente 55% de frutose). O uso de HFCS em xaropes e em bebidascom gás (refrigerantes) de máquina tem sido criticado por contribuir para aobesidade tanto em crianças como em adultos, mas o seu uso pode ser reduzidoatravés da utilização dos compostos de amida aqui descritos. Os compostos deamida podem ser também utilizados em formulações base de xaropes derefrigerantes sem açúcar que utilizem adoçantes artificiais (Sucralose, aspartame,ace K, etc.). Existem benefícios econômicos potenciais associados à redução dosadoçantes de carboidratos e dos adoçantes artificiais.
Preparação dos Compostos de Amida da Fórmula (I)
Será evidente ao versado na técnica que os métodos para apreparação de precursores e as funcionalidades relacionadas aos compostos aquireivindicados são genericamente descritos em livros. O técnico versado, a partirdos livros e desta divulgação, estará bem munido para preparar qualquer um dosmateriais iniciais necessários e/ou compostos reivindicados. Em alguns dosExemplos citados abaixo, os materiais iniciais não estavam prontamentedisponíveis, e por conseguinte foram sintetizados, e a síntese dos materiaisiniciais é conseqüentemente exemplificada.
Reconhece-se que o versado na técnica da química orgânica poderapidamente realizar manipulações sem orientações adicionais, ou seja, está bemdentro do alcance do técnico versado a realização destas manipulações. Estasincluem a redução de compostos de carbonil em seus álcoois correspondentes,oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas comonucleofílicas, eterificações, esterificações, saponificações, nitrações,hidrogenações, animação redutora e similares. Estas manipulações são discutidasem livros convencionais como Advanced Organic Chemistry de March (3aedição, 1985, Wiley-Interscience, New York), Reagents for Organic Synthesis deFeiser e Feiser, Advanced Organic Chemistry de Carey e Sundberg, e similares,cujas divulgações inteiras são aqui incorporadas como referências em suastotalidades quanto aos seus ensinamentos com relação a métodos para a síntesede compostos orgânicos.
O técnico versado irá rapidamente reconhecer que certas reaçõessão mais bem realizadas quando outra funcionalidade for mascarada ou protegidana molécula, desta forma evitando-se quaisquer reações colaterais indesejáveise/ou aumentando-se o rendimento da reação. Por vezes o técnico versado utilizagrupos protetores para obter tais rendimentos aumentados ou para evitar taisreações colaterais. As reações são encontradas em livros e também se encontrambem dentro do escopo do técnico versado. Exemplos de muitas dessasmanipulações podem ser encontrados, por exemplo, em Protecting Groups inOrganic Synthesis, por T. Greene e P. Wuts, 3a Ed., John Wiley & Sons (1999).
As abreviações a seguir possuem os significados indicados:
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Os seguintes esquemas exemplificativos são fornecidos paraorientar o leitor, e representam métodos para a preparação dos compostos daFórmula (I). Estes métodos não são limitativos, e será evidente que outras viaspodem ser empregadas para a preparação desses compostos. Tais métodosincluem especificamente técnicas químicas baseadas em fase sólida, incluindo aquímica combinatória. O técnico versado está totalmente munido para prepararos compostos necessários e/ou reivindicados por esses métodos a partir dos livrose desta publicação.Os materiais iniciais utilizados na preparação dos compostos daFórmula (I) e de seus precursores sintéticos, especialmente dad arilas ou hetero-arilas substituídas ou não substituídas, dos ácidos carboxílicos e ácidos benzóicosorgânicos, isocianatos, e das várias aminas, anilinas, álcoois, aminoácidos, etc.,são freqüentemente compostos conhecidos, ou podem ser prontamentepreparados através de métodos conhecidos dos livros, ou estão comercialmentedisponíveis a partir de diversas fontes bem conhecidas pelos ordinariamenteversados na técnica, tais como, por exemplo, a Sigma Aldrich Corporation de St.Louis, Missouri, EUA, e suas subsidiárias Fluka e Riedel-de Haen, em suasvárias outras filiais ao redor do mundo, e outros fornecedores bem conhecidos,tais como a Fisher Scientific, TCI America de Filadélfia PA, EUA; ChemDiv deSan Diego, Califórnia, EUA; Chembridge de San Diego, Califórnia, EUA;Asinex de Moscou, Rússia; SPECS/BIOSPECS da Holanda; Maybridge deCornwall, Inglaterra; Acros, Timtec da Rússia; Comgenex de South SanFrancisco, Califórnia, EUA; e ASDI Biosciences de Newark, Delaware, EUA.
As reações orgânicas bem conhecidas e úteis na síntese doscompostos da Fórmula (I) incluem as halogenações, esterificações e de-esterificações, a redução de compostos de carbonila aos seus álcooiscorrespondentes, a condensação de ácidos carboxílicos com aminas para formaramidas, oxidações, alquilações, acilações, substituições aromáticas, tantoeletrofílicas como nucleofílicas, eterificações, esterificações, saponificações,nitrações, hidrogenações, aminações redutoras, reações catalisadas de ligação depaládio, e similares. Estas e muitas outras bem conhecidas pelos ordinariamenteversados na técnica são discutidas em livros-texto convencionais tais comoAdvanced Organic Chemistry de March (3a edição, 1985, Wiley-Interscience,New York), Reagents for Organic Synthesis de Feiser e Feiser, AdvancedOrganic Chemistry de Carey e Sundberg, e similares, cujas publicações inteirassão aqui incorporadas como referências, em suas totalidades, quanto aos seusensinamentos em relação a reações de síntese e a métodos para a síntese decompostos orgânicos.
Uma trajetória de síntese representativa para a produção doscompostos da Fórmula (I) em que L seja o carbono são mostradas no Esquema 1:Esquema 1
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Os métodos do Esquema 1 começam com os ésteres de ácidoscarboxílicos mono-aromáticos de estrutura i, cuja síntese será mais bemdetalhada abaixo. Os ésteres de ácidos carboxílicos mono-aromáticos sãohidrolisados, normalmente sob condições básicas, para dar os ácidos carboxílicosassociados, que são condensados com os precursores de amina primária do grupoR5 (R5NH2) na presença de uma variedade de agentes desidratantes/de ligaçãobem conhecidos, tais como o hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para dar o composto de amida de estrutura ii. O composto deamida de estrutura ii é então acoplado com um precursor do grupo Ar1, através deuma das variações conhecidas do acoplamento de "Suzuki" catalisado compaládio de ácidos borônicos iii ou ν (ver Suzuki, Pure & Applied Chem., (1994)66:213-222, Miyaura e Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95:2457-2483, Watanabe etal., Synlett. (1992) 207-210). Em tais reações de acoplamento de Suzuki,o hidrogênio, e R for um haleto (tal como o iodo, bromo ou cloro) ou um triflato.Alternativamente, o borato de arila ν pode ser preparado pela litiação de umhaleto de arila precursor (por ex., iodo, bromo) ii, seguida pelo tratamento comum triéster de ácido bórico, ou pode ser preparado por reação de acoplamentocruzada catalisada com paládio de um haleto de arila precursor (por ex., iodo,bromo, ou cloro) ou de um triflato ii com pinacol borano. As reações deacoplamento para a produção de bi-arilas como a iv podem ser conduzidasutilizando-se tanto ácidos borônicos de arila como ésteres borônicos de arila,precursores como (ii) e (iii) podem ser empregados quando R6 for uma alquila ouincluindo ésteres cíclicos em que dois dos grupos R6 em conjunto com o átomode boro formem um éster de pinacol borato (formação de ésteres de pinacolborano: Ishyama et al., J. Org. Chem. (1995) 60:7508-7510; acoplamento deésteres de pinacol borano: Firooznia et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40:213-216).
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Alternativamente, de acordo com o Esquema la, a síntese decompostos da Fórmula (I) pode começar com o ácido carboxílico mono-aromático ou com precursores de ésteres ia em que R seja um halogênio outriflato, que podem ser acoplados diretamente sob condições de "acoplamento deSuzuki" com os ácidos borônicos iii para dar o ácido de bi-arila iia.Alternativamente, iia pode ser preparado a partir do borato de arila iiia, que podeser preparado pela litiação de um haleto de arila precursor (por ex., iodo, bromo)ia, seguida pelo tratamento com um triéster de ácido bórico, ou pode serpreparado por reação de acoplamento cruzada catalisada com paládio de umhaleto de arila precursor (por ex., iodo, bromo, ou cloro) ou de um triflato ia compinacol borano seguida por acoplamento de Susuki com um precursor do grupoAr1 [(R1)Hi-Ar1-X], em que R seja uma alquila, um halogênio, ou um triflato. Osácidos de bi-arila iiia podem então ser condensados com precursores de aminaprimária do grupo R5 (R5NH2) normalmente na presença de um tipo de reagentede carbodiimida para dar os compostos de amida-biarila de estrutura iv.
O Esquema 2 revela um método que pode ser utilizada parapreparar compostos de uréia da Fórmula (I) em que L seja um átomo denitrogênio:Esquema 2
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A síntese dos compostos da Fórmula (I) em que L seja o nitrogêniopode começar com isocianatos de arila prontamente disponíveis (vi). Osisocianatos de arila podem também ser preparados pela fosfogenação de aminasde arila por tratamento com fosgênio. Em um outro método, que evita o uso dofosgênio, os isocianatos de arila (vi) podem ser preparados através do tratamentode uma amina de arila com um dialquildicarbonato (por ex., di-tert-butildicarbonato (por ex., (Boc)O2) na presença de uma base {ver, por ex.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995) 34:2497, que é aqui incorporada comoreferência quanto aos seus ensinamentos sobre preparações de isocianatos dearila). Em ainda uma outra rota para os isocianatos de arila (vi), um ácidocarboxílico de arila ou um cloreto de ácido de arila, após tratamento com azidade difenilfosforil ou com azida de sódio, respectivamente, pode passar pelorearranjo de Curtius para fornecer o isocianato de arila (vi). Alternativamente,para sintetizar um material inicial por esta via irá produzir um composto final daFórmula (I) contendo um substituto que não seja o hidrogênio, e o compostoprecursor aromático N-substituído XV pode ser condensado com um precursorde isocianato do grupo R5 vi.
Com o material inicial de isocianato de arila (vi) desejado em mãos,ele pode ser tratado com a amina (ii) em dioxano, seguido por um tratamentocom metilisocianato poliestireno e poliestireno amina, dois reagentes suportadoscom polímeros, para dar os materiais iniciais de uréia. O resultado é o precursor(viii) (em que R3 seja o hidrogênio e R4 esteja ausente), que pode serfuncionalizado com o substituto de arila Ar1-(R1)m, conforme mostrado acima noEsquema 1.
Vários métodos para a síntese de precursores de materiais iniciaistais como o composto i são ilustrados no Esquema 3. Um método sintéticorepresentativo para a síntese dos precursores i pode começar utilizando-se abrominação de compostos de tolil substituídos prontamente disponível deestrutura x, seguida pela substituição por cianeto, provendo o intermediário denitrila xi. A hidrólise da nitrila sob condições básicas ou acídicas seguia poresterificação pode fornecer vários ésteres de ácido acético de fenil xii, que podemser alquilados em seus grupos metilenos ativados por tratamento com uma base(tal como NaH, lítio diisopropil amida (LDA), ou K2CO3) e então com haletos dealquila (por ex., iodo, cloro, bromo), provendo, dependendo da estequiometria edas condições de reação, os precursores mono-alquilados xiii ou di-alquilados,em que R3 seja o mesmo que R4. A alquilação subseqüente do precursor (xii)pode dar o composto i, quando R3 não for o mesmo que R4. Estas reações foramdescritas, por exemplo, por Beckett et al. em Tetrahedron (1968) 24:6093-6109,por Duan et al. em J. Med. Chem. (2002) 45:4954-4957, e por Ohmoto et al., emJ. Med. Chem. (2001) 44:1268-1285.
Em outros aspectos, um novo substituto R4 ligado através de umátomo de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre pode ser introduzido no composto xiiipor brominação no grupo metileno ativado, seguida pela substituição do brometopor nucleófüos tais como alcóxidos, aminas orgânicas, tióis, e similares.<formula>formula see original document page 93</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 93</formula>
Especificamente, métodos para a síntese de materiais iniciais deésteres metílicos de ácido acético contendo anéis Ar1 hetero-aromáticos de 5membros, representados pela fórmula genérica ii, são descritos no Esquema 4. AN-alquilação de xiv com NaH/BrCH2C02Me pode dar compostos deheterociclos substituídos com carboxi metil xv. α-C-alquilações ou a-C-funcionalizações similares como descrito acima deram os precursores chave ic.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma rota alternativa para uma síntese conveniente dos ésteresmetílicos de ácido fenilacéticos i é descrita no Esquema 5, que emprega umacoplamento catalisado com Paládio de acetais de sililcetona com haletos de ariladesenvolvido por Hartwig, J. et al (Liu, X. e Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soe.2004, 126, 5182).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 94</formula>
Métodos para a síntese de precursores de éster metílico de ácidofenilacético i contendo um dentre R3 e R4 que sejam substituições de alcoxi ou deamina são descritos no Esquema 6. Os derivados de ácido a-Hidroxi-fenilacéticoB podem ser obtidos pela reação dos derivados de benzaldeído Acorrespondentes com Me3SiCN5 seguida por hidrólise com HCl, e umaesterificação subseqüente. Uma O-Alquilação, seguida por uma a-C-alquilaçãoforneceu os precursores i. Os derivados de ácido α-amino-fenilacético C podemser obtidos de forma semelhante através da síntese de Strecker5 seguida por umaesterificação. A iV-alquilação ou TV-proteção subseqüente, seguida por uma a-C-alquilação, forneceu os precursores i.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 94</formula>
Métodos para a síntese de precursores de éster metílico de ácidofenil acético i com mais substituições de R3 e R4 são descritos no Esquema 7.Uma α-C-Alquilação ou uma reação de Aldol de ésteres metílicos de ácidofenilacético deram os ésteres metílicos de ácido fenilacético α-C-monossubstituídos F correspondentes. Uma condensação catalisada com basecom ésteres ou aldeídos fornece os precursores de éster metílico de ácidofenilacético mais funcionalizados i. Uma condensação dos ésteres metílicos deácido fenilacético E com formaldeído na presença de K2CO3 deu osintermediários de α-fenil metil acrilato G. Uma dihidroxilação assimétrica,seguida por uma alquilação seletiva das duas hidroxilas resultantes (ver Kolb, H.C., Chem. Rev. 1994, vol 94, 2483-2547) pode fornecer uma variedade deprecursores de éster metílico de ácido fenilacético em que R3 e R4 sejamdiferentes.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 95</formula>
São discutidos abaixo métodos para a síntese de compostos em queAr1 seja um heterociclo de oxadiazol:Esquema 8
<formula>formula see original document page 96</formula>
Os métodos do esquema 8 começam com a formação dadibromoformaldoxima I a partir do ácido glioxílico J, como descrito por Rohloffet al. Tetrahedron Lett. (1992) 33:3133-3116. Uma ciclização com o etilcianoacetato K sob condições básicas fornece o intermediário de 1,2,4-oxadiazolL (ver Humphrey, et al. J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:23-24), que pode seradicionalmente funcionalizado por tratamento com uma base forte (tal comoNaH, lítio diisopropil amida (LDA), KOtBu) e com haletos de alquila (por ex.,iodo, cloro, bromo) fornecendo os precursores monoalquilados M oudialquilados N, nos quais R3 seja o mesmo que R4. Uma alquilação seqüencial doprecursor (M) pode dar os compostos N, em que R3 não seja o mesmo que R4.Estas reações foram descritas, por exemplo, por Beckett et al. Tetrahedron(1968) 24:6093-6109, por Duan et al. J. Med. Chem. (2002) 45:4954-4957, e porOhmoto et al. J. Med. Chem. (2001) 44:1268-1285.
Os ésteres de ácido carboxílico mono-aromáticos N sãohidrolisados, normalmente sob condições básicas, para dar o ácido carboxílicoassociado, que é condensado com precursores de amina primária do grupo R5(R5NH2) na presença de um reagente desidratante/acoplador tal como ohidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para dar ocomposto de amida de estrutura O. O composto de amida de estrutura O é entãoacoplado com um precursor do grupo Ar, pelo acoplamento de "Suzuki"catalisado com paládio dos ácidos borônicos P {ver Suzuki, Pure & AppliedChem., (1994) 66:213-222), Miyaura e Suzuki, Chem. Rev., (1995) 95:2457-2483, Watanabe et al., Synlett (1992) 207-210). Nesta reação de acoplamento deSuzuki, precursores como P podem ser empregados em que R6 seja uma alquilaou o hidrogênio.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 97</formula>
Alternativamente, as amidas de biarila contendo 1,2,4-oxadiazol daFórmula id podem ser sintetizadas como descrito no Esquema 9 a partir dashidroxibenzimidamidas de arila Q por ciclização com o ácido 3-metoxi-3-oxopropanóico R em duas etapas para prover os ésteres de biarila da estrutura S(ver Wang et al. Org. Lett. (2005) 7:925-928). São feitas modificações adicionaisdo intermediário ciclizado para formar as estruturas substituídas T e U, seguidaspor saponificação e formação de amida.
O Esquema 10 oferece a síntese de outros compostos da Fórmula(I), nos quais Ar1 seja um hetero-ciclo de isoxazol. Os métodos do Esquema 10começam com a redução do aldeído de isoxazol bis-aromático da estrutura Vcom borohidreto de sódio, seguida pela mesilação e substituição com o grupociano para dar o composto W. A funcionalização alfa do substituto ciano pode serrealizada através de alquilações catalizadas por base como descrito no Esquema10, para prover os intermediários X e Υ. A hidrólise subseqüente dafuncionalidade nitrila sob condições acídicas, e a condensação com uma aminada fórmula R5NH2 através da utilização de reagentes acopladores (hidrocloreto del-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol) fornecemas amidas de isoxazol de bi-arila Z.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 98</formula>As publicações mencionadas acima quanto à síntese dos compostosda Fórmula (I) são aqui incorporadas como referências em suas totalidades, porcausa de seus ensinamentos envolvendo metodologias de reações de síntese.
Medição da Atividade Biológica dos Compostos da Fórmula (I)
Tecnologias e exames baseados em células, tais como os reveladosem WO 02/064631, WO 03/001876, e na Publicação Norte-Americana US 2003-0232407 Al foram ambos utilizados para inicialmente buscar compostos deamida quanto à atividade agonista ou antagonista para receptores do sabor "doce"T1R2/T1R3 que haviam sido expressos em linhagens de células apropriadas.
Uma vez que os "resultados" iniciais da busca correspondentes aos níveisinteressantes de atividade agonista de compostos da Fórmula (I) foram obtidosem exames utilizando-se tais linhagens de células, os mesmos exames e tambémcertos exames baseados em células e/ou em receptores quanto à habilidade depromover o gosto doce de adoçantes conhecidos, tais como a sacarose, frutose, esimilares foram utilizados para fornecer dados para orientar um processointerativo de síntese e testes de variantes estruturais dos compostos de amida daFórmula (I), em combinação com ocasionais testes de gustação do gosto emhumanos de compostos de alto interesse, de modo a projetar, testar, e identificarespécies e subgêneros de compostos com níveis aumentados e otimizados deatividades biológicas desejáveis.
Alguns aspectos da invenção referem-se à qualificação do grau deatividade de compostos e classes específicas dos compostos de amida da Fórmula(I) que sejam agonistas ou que modulem (aumentem ou diminuam) a atividade dereceptores do sabor doce T1R2/T1R3, sozinhos ou em combinação com outrocomposto que ative hTlR2/hTlR3,por ex., sacarose ou frutose. Particularmente,em muitas modalidades, a invenção relaciona-se às amidas da Fórmula (I) quesão agonistas ou que modulam a atividade do hTlR2/hTlR3 (receptor humanodo sabor doce) in vitro e/ou in vivo.
Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se a compostos quemodulem a percepção humana do sabor doce, sozinhos ou em combinação comoutro composto ou flavorizante, quando adicionados a um produto oucomposição comestível ou medicinal.Antes da condução de testes de "bochechar e cuspir" comvoluntários humanos, os compostos da Fórmula (I) que conformavam-se aoscritérios de atividade desejados nos exames de busca com base em receptores,assim como a pureza apropriada, a solubilidade e outros requisitos depropriedades físicas, passavam por uma avaliação preliminar de segurança. Aavaliação preliminar de segurança envolve uma revisão preliminar de toxicidadetirada dos livros e uma busca por estruturas e uma busca por subestruturas, assimcomo buscas por potenciais produtos de quebra ou metabólitos. Este processo deavaliação de segurança tem a intenção de identificar alertas estruturais (descritospor Ashby e Tennant em "Chemical Structure, Salmonella Mutagenicity andExtent of Careinogenieity as Indieators of Genotoxic Careinogenesis Among 222ehemieals Tested in Rodents by the U.S. NCI/NTP," Mutation Research, 204: Π-115 (1988), "Definitive Relationships Among Chemical Structure,Carcinogenicity and Mutagenicity for 301 Chemicals Tested by the U.S. NTP,"Mutation Research, 257:229-306 (1991), e por Cramer, Ford e Hall, "Estimationoftoxic hazard - A decision tree aproaeh," Food and Cosmetie Toxicology 16,255-276 (1978)) utilizando-se os princípios delineados por Munro et al. ("AProcedure for the Safety Evaluation of Flavouring Substances." Food andChemical Toxicology, 37:207-232 (1999)). As buscas incluem estruturas ereações químicas, propriedades químicas e físicas associadas, livros científicos, edados farmacológicos, toxicológicos e ecológicos detalhados. Um comitê revêum resumo de informações relevantes, e, se aprovados, os compostos da Fórmula(I) cuja estrutura química não permitia nenhuma presunção inicial de segurança(Classe III) foram provados até abaixo do limite de exposição humana de 90microgramas/dia descrito por Munro et al.
Como resultado do processo iterativo de preparação e avaliação daatividade dos compostos da Fórmula (I), e de testes selecionados de gustação emseres humanos, foi surpreendentemente descoberto que os compostos de amidada Fórmula (I) são agonistas de hTlR2/hTlR3 (receptor do sabor doce) in vitroe/ou in vivo em concentrações significativamente abaixo do nível micro-molar, epor vezes são agonistas em concentrações de alguns poucos micro-mols oumenos. Além disso, foi descoberto que muitos dos compostos de amida daFórmula (I) podem ser, em concentrações significativamente abaixo do nívelmicro-molar, e por mais das vezes são agonistas em concentrações de algunspoucos micro-mols ou menos, e modulam a percepção humana do gosto doce,sozinhos ou em combinação com outro composto ou composto ou composiçãoflavorizantes, quando adicionados a um produto ou composição comestível oumedicinal, ou a um precursor destes.
Exame de Ativação do Receptor de Sabor hTlR2/hTlR3-HEK293 In Vitro
Um derivado da linhagem celular HEK293 (Chandrashekar et al,Cell (2000) 100:703-711) que expressa de forma estável a Gctl5 e ohTlR2/hTlR3 (Li et al., Proc Natl Aead Sei USA (2002) 99:4692-4696), vertambém a Publicação do PCT No. WO 03/001876 A2) foi utilizado paraidentificar compostos com propriedades promotoras do sabor doce.
Os compostos abrangidos neste documento foram inicialmenteselecionados com base em suas atividades sobre a linhagem celularhTlR2/hTlR3-Gal5 (Li et al. vide supra). A atividade foi determinadoutilizando-se um exame de imagem fluorométrica automatizado em uminstrumento FLIPR (Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices,Sunnyvale, CA) (exame designado em FLIPR). As células de um clone (célulasS-9 designadas) foram germinadas em placas de 384 poços (comaproximadamente 50.000 células por poço) em um meio contendo Glicose Baixaem DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA), 10% de plasma sangüíneo bovinofetal dialisado (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA), 100 Unidades/ ml de PenicilinaG, e 100 μg/ml de Streptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) (Li et al. videsupra) ver também a Publicação do PCT No. WO 03/001876 A2). As células S9foram desenvolvidas por 24 horas a 37°C. As células S9 foram então carregadascom a tinta de cálcio Fluo-3AM {Molecular Probes, Eugene, OR), 4 μΜ emsolução salina tamponada com fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA,EUA), por 1 hora em temperatura ambiente. Após reposição com 25 μΐ D-PBS,foi realizado um estímulo no instrumento FLIPR e na temperatura ambienteatravés da adição de 25 μΐ D-PBS suplementada com diferentes estímulos emconcentrações que correspondiam ao dobro do nível final desejado. A atividadereceptora foi quantificada pela determinação dos aumentos na fluorescênciamáxima (utilizando uma excitação de 480 nm e emissão de 535 nm) apósnormalização até a intensidade de fluorescência basal medida antes do estímulo.
Para análise de reação a dosagem, foram apresentados estímulos emduplicatas em 10 concentrações diferentes na faixa de 60 nM a 30 μΜ. Asatividades foram normalizadas à reação obtida com D-frutose 400 mM, umaconcentração que provoca a reação receptora máxima. Ec50S foram determinadasutilizando-se um algoritmo de regressão não linear (com o uso de um software daSenomyx, Inc.), em que à inclinação de Hill, às assíntotas inferiores e àsassíntotas superiores foi permitido variar. Resultados idênticos foram obtidos aoanalisar-se os dados de reação a dosagem com a utilização de softwarescomercialmente disponíveis para análise de regressão não linear, tais como oGraphPAD PRISM (San Diego, CA, EUA).
Para determinar a dependência do hTlR2/hTlR3 quanto a reaçãocelular para diferentes estímulos, compostos selecionados foram submetidos aanálises semelhantes em células HEK293-Gal5 (que não expressavam o receptorhumano do sabor doce). As células HEK293-Gal5 não mostram nenhuma reaçãofuncional no exame FLIPR para a D-frutose ou para quaisquer adoçantesconhecidos. De forma similar, os compostos abrangidos neste documento nãoinduzem qualquer reação funcional quando se utiliza células HEK293-Gal5 noexame FLIPR.
Medição do Sabor Doce ou da Promoção do Sabor DoceAtravés da Utilização de Participantes Humanos em Procedimentos deTestes de Diferença a partir de Referência de Gustação do Gosto Doce emSeres Humanos
Para se determinar como a intensidade de uma amostra teste de umcomposto experimental difere da de uma amostra de referência em termos dedoçura, o seguinte exame pode ser utilizado. Esse tipo de estudo pode utilizar umnúmero maior de avaliações para que sejam obtidos dados estatisticamentesignificativos, de modo que o teste pode ser repetido com os mesmosparticipantes ou com participantes adicionais.
Geralmente, um grupo de preferivelmente 10 ou mais participantesprovam pares de soluções em que uma das amostras é a "Referência" (a qualnormalmente não inclui um composto experimental e é uma substância aprovadaou é uma substância Geralmente Reconhecida como Segura (GRCS), ou seja, umadoçante) e a outra amostra é a amostra "Teste" (a qual pode ou não incluir umcomposto experimental). Os sujeitos avaliam a diferença de intensidade daamostra teste em comparação com a amostra de referência quanto ao atributochave através de uma escala de -5 (muito menos doce do que a referência) a +5(muito mais doce do que a referência). Uma pontuação de 0 indica que a amostrateste é tão doce quanto a referência.
Dez ou mais sujeitos podem ser utilizados para os testes deDiferença a partir de Referência. Preferivelmente, os sujeitos são previamentefamiliarizados com o sabor do atributo chave e são treinados para utilizar a escalade -5 a +5. Poderá ser também proveitoso fazer com que os sujeitos evitemcomer ou beber (a não ser água) por ao menos 1 hora antes do teste. Os sujeitospodem comer um biscoito água e sal e bochechar com água por quatro vezes paralimpar a boca.
As soluções teste pode incluir o composto experimental em água, ocomposto experimental mais um flavorizante chave (por ex., sacarose 4%,sacarose 6%, frutose 6%, frutose/glicose 6%, ou frutose/glicose 7%, a um pH de7,1 ou 2,8), e uma variedade de soluções apenas de flavorizantes chave comoreferências.
Amostras do flavorizante chave sem o composto experimentalpodem ser utilizadas para determinar se o grupo está pontuando precisamente,isto é, a referência é testada contra ela mesma (cega) para determinar o quãoprecisamente o grupo está pontuando em um dado dia de testes. As soluçõespodem ser distribuídas em volumes de 10 ml para copos de amostragem de 1 oz.(28 g) e servidas aos sujeitos na temperatura ambiente. Os sujeitos são instruídosa "bochechar" vigorosamente por toda a boca uma amostra do líquido aquosocontendo os compostos a serem testados, e depois a "cuspirem" o grosso dasolução aquosa, de forma a minimizar a quantidade de composto realmenteingerida, e para minimizar a contaminação cruzada com amostras de testesubsequentes.
Tipicamente, os sujeitos primeiro provam a amostra de referência eentão imediatamente provam a amostra teste, e avaliam a diferença emintensidade do atributo chave na escala de Diferença a partir de Referência (-5 a+5). Todas as amostras são normalmente expectoradas. Os sujeitos podem provarnovamente a amostra, mas podem usar apenas o volume de amostra dado. Ossujeitos devem lavar a boca ao menos duas vezes com água entre pares deamostras. Comer um biscoito água e sal entre pares de amostra pode sernecessário dependendo das amostras testadas.
As pontuações para cada teste têm sua média tirada e o erro padrãoé calculado. A precisão dos participantes pode ser determinada utilizando-se apontuação do teste de referência cego. ANOVA e testes de múltipla comparação(tais como o teste de Diferença Honestamente Significativa de Turkey) podemser utilizados para determinar diferenças entre os pares, desde que a amostra dereferência seja a mesma ao longo de todos os testes. Se o mesmo par de teste étestado em outra sessão, um t-teste de estudante (pareado, dois membros; alfa =0,05) pode ser utilizado para determinar se há qualquer diferença na pontuaçãoentre as sessões.
Um número de adoçantes de referência diferentes pode ser utilizadopara a medição da promoção do sabor doce. Uma mistura de frutose/glicose 6%pode ser aproximadamente igual quanto à percepção de gosto doce a sacarose6%, o que se encontra na faixa em que os participantes ficam sensíveis apequenas alterações na percepção do sabor doce. Após estudos iniciais em, porexemplo, frutose/glicose 6% com pH de 7,1, os estudos podem passar a avaliar odesempenho do composto em um protótipo de produto mais parecido com umrefrigerante de cola, ou seja, com concentrações de adoçante mais elevadas e pHmais baixo.
Exemplos
Os exemplos a seguir são dados para ilustrar uma variedade demodalidades exemplificativas da invenção e não pretendem ser limitativos deforma alguma.Para os propósitos deste documento, os compostos individualmenterevelados nos seguintes Exemplos 1-57 e na Tabela A correspondente quecompreende exemplos de compostos A1-A93 podem ser aludidos em notaçãoabreviada pelo número do Exemplo. Por exemplo, como mostrado imediatamenteabaixo, o Exemplo 1 revela a síntese de um composto particular 2-(4-(furan-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida, e os resultados de exames experimentaisde sua eficácia biológica, este composto é e pode ser referido aqui em formaabreviada como o Composto 1. De forma semelhante, o primeiro compostoilustrado na Tabela A pode ser referido aqui em outras partes como o CompostoAl.
Foram feitos esforços para assegurar a precisão com relação aosnúmeros (por ex., quantidades, temperaturas, etc.) mas alguns erros e desviosdevem ser levados em conta. A não ser que indicado de outra maneira, partes sãopartes por peso, temperaturas estão em 0C ou é a temperatura ambiente, e apressão fica próxima ou é igual à pressão atmosférica. Há numerosas variações ecombinações das condições de reação, por ex., concentrações de componentes,temperaturas, pressões, e outras faixas de reação e condições que podem serutilizadas para aperfeiçoas a sensibilidade e a resolução das análises, pureza doproduto, e o rendimento obtido a partir do processo descrito. Somenteexperimentações razoáveis e rotineiras serão necessárias para aperfeiçoar essascondições de processo.
Exemplo 1
2-(4-(Furan-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la)(850 mg, 2,85 mmol) foi dissolvida em 30 ml de tolueno, 6 ml de EtOH e 4,5 mlde água seguida por 1,38 g (10 mmol) de K2CO3 e 560 mg (5 mmol) de ácido 3-furanborônico. A suspensão foi desgaseificada utilizando-se corrente de argônioe sonicação (30 minutos). Então 1,16 g (1 mmol) detetrakis(trifenilfosfina)paládio foi adicionado sob argônio e a mistura foi mexidaa 80°C até o dia seguinte. A solução foi secada em vácuo, diluída com EtOAc eextraída com água. A fase orgânica foi secada foi secada sobre MgSO4 eevaporada em vácuo provendo um produto bruto que foi ainda purificadoutilizando-se RP HPLC rendendo 300 mg (41%) do composto título como umsólido branco. 1H NMR (400 MHz, íjDMSO): δ 0,74-0,75 (d, 6H); 1,45 (s, 6H);1,67-1,70 (m, 1H); 2,83-2,86 (dd, 2H); 6,94-6,95 (dd, 1H); 7,30-7,32 (m, 3H);7,54-7,57 (m, 2H); 7,72-7,73 (t, 1H); 8,15-8,16 (t, 1H). MS (M+H, 286).
Exemplo 1a
2-(4-Bromofenil)-N-isobutiI-2-metilpropanamida
(4-bromofenil)-2-metilpropanoato (1,29 mmol, 5 mmol) foiadicionado a 30 ml de NaOH aq. IM e a mistura foi mexida a 60°C até o diaseguinte. A solução foi acidificada com HCl aq. 6M (pH 2) e extraída comEtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4 econcentrado em vácuo. O ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanóico bruto foiacoplado sem purificação adicional com 2-metilpropano-l-amina (0,5 ml, 5mmol) na presença de EDC (1,1 g; 5,5 mmol) e HOBt (675 mg, 5 mmol) em 8ml de DMF na temperatura ambiente até o dia seguinte. A mistura foi secada emvácuo e extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, ácido cítrico 10%e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgS04 e concentradosem vácuo para dar 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida como umsólido branco (1,4 g; 94%). (M+H, 298).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,34 μΜ.
Exemplo 2
N-Isobutil-2-metil-2-(4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)propanamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido4-metiltiofeno-3-ilborônico. Rendimento: 67%. 1H NMR (400 MHz, t/DMSO): δ0,73-0,79 (d, 6H); 1,48 (s, 6H); 1,67-1,74 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,84-2,87 (m,2H); 7,26-7,27 (m, 1H); 7,34-7,40 (m, 5H); 7,43-7,44 (d, 1H). MS (M+H, 316).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,85 μΜ.
Exemplo 3
2-(2-fluorbífenil-4-il)-N-isobutilpropanamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de ácido 2-(fluorbifenil-4-il)propanóico (Aldrich)(172,3 mg), HOBt (133,2 mg, 1,4 eq) e trietilamina (196,5 ml, 2 eq) emdiclorometano (7 ml) foi adicionado na temperatura ambiente EDC (270,4 mg;2,0 eq). A reação foi mexida na temperatura ambiente por 30 minutos e 2-metilpropano-1 -amina (0,1 ml; 1,5 eq) foi adicionado. A solução foi mexida até odia seguinte e então diluída com diclorometano e lavada sucessivamente comNaHCO3 aquoso, água, HCl (1 N) aquoso, água, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada. Cromatografia em sílica gel (eluente: etil acetato/hexano 1:1) deu1,70 mg de 2-(2-fluorbifenil-4-il)-N-isobutilpropanamida. Rendimento 80%. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,83-0,79 (d, 6H); 1,55-1,56 (d, 3H); 1,69-1,74 (m,1H); 3,04-3,07 (m, 2H); 3,56-3,58 (m, 1H); 5,4 (s br, 1H); 7,11-7,16 (m, 4H);7,37-7,46 (m, 4H); 7,53-7,55 (m, 2H).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 2,8 μΜ.
Exemplo 4
2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-(furan-2-ilmetil)propanamida
<formula>formula see original document page 107</formula>Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)propanóico e furan-2-ilmetanamina.Rendimento: 75%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,55-1,56 (d, 3H); 3,56-3,58(m, 1H); 4,35-4,40 (dd, 1H, J1 = 5,3 Hz; J1 = 15,5 Hz); 4,45-4,49 (dd, 1H, J1 =5,7 Hz; J2 = 15,6 Hz); 5,72 (s br, 1H); 6,16 (d, IH,J= 2,7 Hz); 6,39 (m, 1H);7,10-7,15 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,54 (m, 2H).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 4,55 μΜ.
Exemplo 5
2-(2-fluorbifenil-4-il)-N-(2-metoxietil)propanamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)propanóico e 2-metoxietanamina.Rendimento: 50%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,54-1,56 (d, 3H); 3,30 (s,3H); 3,38-3,45 (m, 4H); 3,55 (q, 1H); 5,58 (s br, 1H); 7,11-7,16 (m, 2H); 7,36-7,45 (m, 5H); 7,54 (m, 2H).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 6,5 μΜ.
Exemplo 6
2-(2-fluorbifenil-4-il)-N-(l-metoxibutano-2-il)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
Preparada de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)propanóico e l-metoxibutano-2-amina.Rendimento: 67%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,83 (t, 3H); 1,40 (m, 1H);1,51 (m, 1H); 1,55 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,35 (dd,1H); 3,95 (m, 1H); 5,38 (d br, 1H); 7,15-7,22 (m, 2H); 7,37-7,54 (m, 4H); 7,54(m, 2H). m.p. 81-82°C.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 3,81 μΜ.
Exemplo 7
N-isobutil-2-metil-2-(4-(tiofeno-3-il)fenil)propanamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácidotiofeno-3-ilborônico. MS (M+H, 302).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,24 μΜ.
Exemplo 8
N-isobutil-2-metil-2-(3'-nitrobifenil-4-il)propanamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la)(100 mg; 0,33 mmol) foi pesada em um frasco de microondas e dissolvida em 3ml de DME, 2 ml de EtOH e 1,5 ml de água seguida pela adição de Na2CO3 (70mg; 0,66 mmol) e ácido 3-nitrofenilborônico (67 mg; 0,4 mmol). Pd(PPh3)4 (8mg; 6,6 μπιοί) foi então adicionado e o tubo foi imediatamente vedado. Amistura reativa foi aquecida em um Sintetizador de Smith a 150°C por 5 minutos.A solução foi filtrada e o composto purificado por HPLC preparativa para render75 mg (67%) do composto título como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0,8 (d, 6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (dd, 2H); 5,2 (largo,1H); 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 3H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 8,4 (d, 1H). MS (M+H,341).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,4 μΜ.
Exemplo 9
2-(3'-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-cianofenilborônico. Rendimento: 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,8 (d,6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (dd, 2H); 5,2 (largo, 1H); 7,45 (d, 2H);7,55 (d, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 8,4 (d, 1H). MS (M+H, 321).
O composto teve uma Ec5O Para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,2 μΜ.
Exemplo 10
Metil 4'-(l-(isobutilamino)-2-metil-l-oxopropan-2-il)bifenil-3-carboxilatoCO,Me
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo 1 a) e ácido3-(metoxicarbonil)fenilborônico. Rendimento: 65%. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0,8 (d, 6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (t, 2H); 3,9 (s, 1H); 5,2(largo, 1H); 7,4-7,56 (m, 3H); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,3 (d, 1H).MS (M+H, 354).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,9 μΜ.
Exemplo 11
2-(3'-hidroxibifenil-4-iI)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-hidroxifenilborônico. Rendimento: 70%. MS (M+H, 312).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,9 μΜ.
Exemplo 12
N-isobutil-2-metil-2-(2'-metilbifenil-4-il)propanamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácidoo-tolilborônico. Rendimento: 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,8 (d, 6H);1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 3 (t, 2H); 5,2 (largo, 1H); 7,2-7,25(m, 4H); 7,3 (d, 2H); 7,4 (d, 2H). MS (M+H, 310).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,9 μΜ.
Exemplo 13
2-(2'-aminobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metiIpropanamida<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido2-aminofenilborônico. Rendimento: 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,8 (d,6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (t, 2H); 6,65-6,75 (m, 1H); 6,9 (m, 1H);7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,55 (d, 2H). MS (M+H, 311).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 2,2 μΜ.
Exemplo 14
2-(2 '-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido2-cianofenilborônico. Rendimento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,8 (d,6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (t, 2H); 7,4-7,55 (m, 3H); 7,6 (d, 2H);7,65 (td, 2H); 7,8 (d, 1H). MS (M+H, 321).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,9 μΜ.
Exemplo 15
N-isobutil-2-metil-2-(3'-metilbifenil-4-il)propanamida
<formula>formula see original document page 112</formula>Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácidom-tolilborônico. Rendimento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,8 (d, 6H);1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 3 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,34 (t, 1H);7,42 (m, 4H); 7,6 (dd, 2H). MS (M+H, 310).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 3 μΜ.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-(etoxicarbonil)fenilborônico. Rendimento: 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0,8 (d, 6H); 1,4 (t, 3H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (t, 1H). MS (M+H,
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 2,6 μΜ.
Exemplo 17
2-(3'-((dimetilamino)carbonil)bifeniI-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-((dimetilaminooxi)carbonil)fenilborônico. Rendimento: 60%. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0,8 (d, 6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (m, 5H); 3,15 (s,3H); 7,38 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,46 (m, 3H); 7,6 (m, 4H). MS (M+H, 383).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 2,7 μΜ.
Exemplo 18
N-isobutil-2-(3'-isopropoxibifenil-4-il)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-isopropoxifenilborônico. Rendimento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0,8 (d, 6H); 1,35 (d, 6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (m, 2H); 4,6 (m,1H); 6,9 (dd, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (d,2H). MS (M+H, 354).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 4,2 μΜ.
Exemplo 19
N-isobutil-2-(3'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 8 começando apartir de 2-(4-Bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e ácido3-metoxifenilborônico. Rendimento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,8 (d,6H); 1,65 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 3 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 6,9 (dd, 1H); 7,1 (s,1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (d, 2H). MS (M+H, 326).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 4,3 μΜ.
Exemplo 20
2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metiIpropanamida
Ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanóico
(Exemplo 20a) (267 mg, 1 mmol) foi colocado em um tubo de microondas edissolvido em acetonitrila (3 ml) e DMF (0,2 ml). Então, HOBt (153 mg, 1mmol) e EDC (211 mg; 1,1 mmol) foram adicionados seguidos por isobutilamina (0,1 ml, 1 mmol) e o tubo foi vedado e irradiado em microondas a 150°Cpor 5 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a misturafoi purificada utilizando-se HPLC RP (água/acetonitrila). O produto foi co-evaporado com EtOH para dar 2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida como um sólido branco (166 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 0,74-0,75 (d, 6H); 1,49 (s, 6H); 1,69 (m, 1H); 2,83-2,87 (t, 2H); 7,42-7,51 (d, 2H); 8,12-8,14 (d, 2H); 9,16 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); M+H (323,2).
Exemplo 20a
Ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanóico
Cloropirazina-2-carbonitrila (Exemplo 20b) (890 mg; 6,4 mmol) foidissolvida em DME (24 ml) e água (6 ml) e em seguida em ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanóico (Exemplo 20d) (1,86g; 6,4 mmol) e K2CO3 (1,76 g; 12,7 mmol). A mistura foi desgaseificadautilizando-se uma corrente de argônio, Pd(PPh3)4 (369 mg; 0,32 mmol) foiadicionado e a mistura foi aquecida (80°C) até o dia seguinte. Os solventes foramremovidos sob pressão reduzida e um resíduo foi suspenso em NaOH aquoso IM(10 ml) e lavado com EtOAc. A fase aquosa foi então acidificada para um pH de4-5 utilizando-se HCl aquoso 6N e extraída com EtOAc (3x 60 ml). Os extratosorgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados sobreMgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado em sílica gel (5% MeOHem DCM) para dar 1,2 g (70%) do ácido intermediário 2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanóico puro. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 1,50 (s, 6H),1,69 (m, 1H); 7,54-7,56 (d, 2H); 8,13-8,15 (d, 2H); 9,17 (s, 1H); 9,56 (s, 1H);12,50 (s, 1H).Exemplo 20b
6-Cloropirazina-2-carbonitrila
Pirazina-2-carboxamida-4-N-óxido (Exemplo 20c) (2 g; 14,4mmol) foi suspenso em DMF seco (20 ml) e resfriado até O0C e, então, POCl3 (6ml) foi adicionado. A mistura foi mexida na temperatura ambiente por 24 horas eentão derramada em água/gelo (100 ml). O produto foi extraído com EtOAc (3x100 ml). Os extratos foram combinados, lavados com água e salmoura, secadossobre MgS04, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar 890 mg de 6-Cloropirazina-2-carbonitrila como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 9,16 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, dMSO): δ 115,62;129,02; 147,75; 149,09; 149,67.
Exemplo 20 c
Pirazina-2-carboxamida-4-N-óxido
Uma mistura de pirazina-2-carboxamida (10 g; 81 mmol) em 43 mlde ácido acético glacial e 38 ml de H2O2 30% foi aquecida a 55°C por 30 horas.
A mistura foi resinada até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavadocom n-butanol e secado in vácuo para render 6,18 g (54%) de pirazina-2-carboxamida-4-N-óxido. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 8,02 (bs, 1H); 8,31 (bs,1H); 8,48-8,50 (dd, 1H); 8,54 (b, 1H); 8,57-8,58 (d, 1H).
Exemplo 20d
Ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanóico
Uma solução de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanóico (160 g;0,66 mmol), AcOK (196 g, 1 mol) e bis(pinacolato)diboron (168,8; 0,66 mol) emDMF seco (1,6 1) foi desgaseifícada na temperatura ambiente. Pd(dppf)Cl2 (24 g,32 mmol) foi adicionado sob atmosfera de N2. A reação foi mexida a 60°C até odia seguinte. A solução foi diluída com EtOAc (2 1) e filtrada através de umamistura de diatomito. O filtrado foi lavado com água (11x2) e salmoura (11x2),secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo foirecristalizado em EtOAc para dar ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanóico (110 g, rendimento 57,8%). 1H NMR(dMSO): δ 12,35 (s, 1H); 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,322 (d, J = 7,2 Hz, 2H);1,43 (2, 6H); 1,25 (s, 12Η).
O composto teve uma Ec5O Para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,02 μΜ.
Exemplo 21
2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(pentan-3-il)propanamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21a)e de 3-pentanamina. Rendimento: 55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 0,69-0,73 (t, 6H); 1,27 (m, 2H); 1,36 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 6,90-6,93(d, 1H); 7,43-7,45 (d, 2H); 7,77-7,79 (d, 2H); 8,63-8,64 (t, 1H); 8,96-8,98 (d,1H); 9,17-9,18 (d, 1H). MS (M+H, 336).
Exemplo 21a
Ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanóico
Bromonicotinonitrila (8,8 g; 48,08 mmol), 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21b) (11,50 g; 52,89 mmol) e K2CO3 (13,3 g; 96,16mmol) foram dissolvidos em uma mistura de DME (120 ml) e água (30 ml). Amistura foi desgaseifícada por 30 minutos e Pd(PPh3)4 (2,7 g; 2,40 mmol) foiadicionado. A mistura reativa foi aquecida para refluxo por 16 horas, e entãoresinada até a temperatura ambiente, e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com NaOH 0,5N (100 ml) e mexida por aproximadamente 30minutos, e então a mistura foi extraída com éter (30 ml χ 3). A camada aquosa foiresinada até 0°C, acidificada com HCl 2N, e então extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água esalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi trituradocom hexano, filtrado e secado para dar 9,4 g de ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)-2-metilpropanóico como um sólido branco em um rendimento de 73%. 1H NMR(400 MHz, dMSO): δ 1,49 (s, 6H); 7,46-7,48 (d, 2H); 7,76-7,78 (d, 2H); 8,63 (s,1H); 8,98 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 12,43 (s, 1H). MS (M+H, 267).
Exemplo 21b
Ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanóico
A uma solução de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanóico (15 g;61,7 mmol) em THF anidro (150 ml) foi adicionada uma solução de n-butilítio2,5M em hexano (37 ml; 92,6 mmol) sob argônio a -78°C em gotas, seguida porborato triispropílico (43 ml; 185,1 mmol). Após a adição, a mistura reativa foimexida a -50°C por 2 horas e deixada a aquecer até a temperatura ambiente emexida até a noite seguinte. A mistura reativa foi temperada com HCl IN e entãoextraída com EtOAc e lavada sucessivamente com água e salmoura, secada sobreMgSO4, filtrada e evaporada para dar 13 g de produto como um sólido branco emum rendimento de 99%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 1,41 (s, 6H); 7,25-7,27(d, 2H); 7,29-7,47 (dd, 1H); 7,68-7,70 (d, 1H); 12,31 (s, 1H).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,07 μΜ.
Exemplo 22
(R)-N-sec-butil-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21a)e de (R)-3-Metil-2-butilamina. Rendimento: 48%. 1H NMR (400 MHz, dMSO):δ 0,71-0,73 (d, 3H); 0,74-0,76 (d, 3H); 0,91-0,93 (d, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,47 (s,3H); 1,59 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 6,98-7,01 (d, 1H); 7,42-7,44 (d, 2H); 7,77-7,79(d, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 9,17 (s, 1H). MS (M+H, 336).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,14 μΜ.Exemplo 23
2-(4-(5-cianopiridin-3-il)feniI)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
N-isobutil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (Exemplo 23a) (14,86 g; 43,03 mmol), 5-bromonicotinonitrila (7,50 g; 40,98 mmol) e carbonato de potássio (11,33 g;81,96 mmol) foram misturados em tolueno (75 ml), etanol (15 ml) e água (11,25ml). A mistura foi desgaseificada por 30 minutos e Pd(PPh3)4 (950 mg; 0,82mmol) foi adicionado. A mistura reativa foi aquecida para refluxo por 16 horas eresfriada até a temperatura ambiente, então diluída com EtOAc/água, lavadasucessivamente com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluente EtOAc 40% em hexano)duas vezes, depois re-cristalizado a partir de EtOAc/hexano e co-evaporado cometanol para dar 1,16 g do produto como um sólido branco em um rendimento de88%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-£/6): δ 0,75 (d, 6H); 1,48 (s, 6H); 1,70 (m, 1H);2,85 (t, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,65 (t, 1H); 9 (d, 1H); 9,2 (d, 1H). MS(M+H, 322).
Exemplo 23a
N-isobutil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida
il)fenil)propanóico (Exemplo 20d) (10 g; 34,46 mmol), EDC (7,26 g; 37,91mmol) e HOBt (5,12 g; 37,91 mmol) foram misturados em DCM (350 ml) emexidos por 5 minutos e então 2-metilpropan-l-amina (3,6 ml; 36,19 mmol) foiadicionada. A mistura reativa foi mexida em temperatura ambiente até o diaseguinte e então diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com HClaq. (0,5N), água, NaHCO3 aq., água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/hexano para dar 11,8 g de
Ácido 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-produto como um sólido branco em um rendimento de 99%. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0,76-0,78 (d, 6H); 1,35 (s, 12H); 1,57 (s, 6H); 1,62 (m, 1H); 2,97 (t,2H); 5,15 (br-s, 1H); 7,38-7,40 (d, 2H); 7,79-7,81 (d, 2H). MS (M+H, 346).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,15 μΜ.
Exemplo 24
tert-butil l-(bifenil-4-il)-2-(isobutilamina)-2-oxoetilcarbamato
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-(bifenil-4-il)-2-(tert-butoxicarbonilamina)acético e aminaisobutílica. Rendimento: 55%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,76-0,78 (d, 6H);1,38 (s, 9H); 1,63-1,66 (m, 1H); 2,84-2,92 (m, 2H); 5,30-5,22 (d, 1H); 7,25-7,27(d, 1H); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,43-7,51 (m, 4H); 7,61-7,66 (m, 4H); 8,14-8,17 (t,1H); MS+H (383).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 7,54 μΜ.
Exemplo 25
2-metil-N-(2-metilbutil)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanóico (Exemplo 25a) e de2-metilbutan-l-amina. Rendimento: 58%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,72-0,74 (d, 3H); 0,79-0,84 (m, 3H); 0,97-1,00 (m, 1H); 1,24-1,27 (m, 1H); 1,47 (m,1H); 1,48 (s, 6H); 2,81-2,87 (m, 1H); 2,93-2,98 (m, 1H); 7,37-7,39 (t, 1H); 7,44-7,47 (d, 2H); 7,76-7,79 (d, 2H); 9,13 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); MS+H (312,1).
Exemplo 25a
Ácido 2-Metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanóico
Ácido 2-(4-Bromofenil)-2-metilpropanóico (5,71 g; 23,5 mmol) foidissolvido em DME (140 ml) e água (35 ml), e ácido pirimidin-5-ilborônico(2,92 g; 23,5 mmol) e cabronato de potássio (11,4 g; 82,2 mmol) foramadicionados à solução. A mistura foi desgaseifícada utilizando-se corrente deargônio, e Pd(PPh3)4 (1,35 g; 1,17 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida(80°C) sob argônio até o dia seguinte e então resfriada até a temperaturaambiente. A solução foi diluída com NaOH IM (20 ml) e lavada com EtOAc. Afase aquosa foi acidificada com HCl aq. 6N para um pH de 4-5 e extraída comEtOAc (3x). O extrato combinado foi sucessivamente lavado com água esalmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado para render 4,2 g (74%) doácido 2-Metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanóico bruto (MS+H, 243) que foiutilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,23 μΜ.
Exemplo 26
2-(4-(5-(etoximetil)piridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(4-(5-(etoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo26a) e isobutilamina. Rendimento: 80%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,72 (s,3H); 0,74 (s, 3H); 1,15 (t, 3H, J=6,8); 1,46 (s, 6H); 1,68 (m, 1H); 2,83 (t, 2H, J=6,8); 7,95 (t, 1H, J=2,4); 8,49 (d, 1H, J=I,6); 8,78 (d, 1H, J=2,8). MS (M+H, 355).
Exemplo 26aÁcido 2-(4-(5-(etoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanóico
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 21a começandoa partir de 3-Bromo-5-(etoximetil)piridina (Exemplo 26b) e de ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21b). Rendimento: 90%. MS (M+H, 300).
Exemplo 26b
3-Bromo-5-(etoximetil)piridina
A uma mistura de KOH em pó (5,96 g; 106,4 mmol) em DMSOanidro (20 ml) foi adicionada sob argônio uma solução de (5-bromopiridin-3-il)metanol (Exemplo 26c) (5 g; 26,6 mmol) em DMSO anidro (20 ml), seguidopor EtI (2,6 ml; 31,9 mmol). A mistura reativa foi mexida em temperaturaambiente por 1 hora e então diluída com água e extraída com EtOAc. A faseorgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada para dar 5,6 g de 3-bromo-5-(etoximetil)piridina como um óleomarrom escuro em um rendimento de 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,27 (t,3H); 3,57-3,59 (q, 2H); 4,50 (s, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Exemplo 26c
(5-bromopiridin-3-il)metanol
Uma suspensão de éster metílico de ácido 5-bromo-nicotínico(Exemplo 26d) (10 g; 46,29 mmol) em EtOH anidro (100 ml) foi resfriada atéO0C, e NaBH4 (4,03 g; 106,47 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 15minutos. Após agitação a O0C por 1 hora, o banho de gelo foi removido e aagitação foi continuada na temperatura ambiente por 3 horas, e então a misturareativa foi aquecida para refluxo até o dia seguinte. O solvente foi evaporado eacetona (50 ml) foi adicionada e a solução mexida por 30 minutos, e então aacetona foi evaporada. K2CO3 aquoso saturado (50 ml) foi adicionado e a misturaficou em refluxo por 1 hora e depois foi diluída com água (100 ml) e extraídacom DCM. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Oresíduo foi cromatografado em sílica gel (MeOH 5% em DCM) para dar 4,78 gde (5-bromopiridin-3-il)metanol puro como um óleo amarelo claro. Rendimento:55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,60 (t, 1H); 4,73-4,74 (d, 2H); 7,90 (s, 1H);8,47 (s, 1H); 8,57 (s, 1H).Exemplo 26d
Éster metflico de ácido 5-bromo-nicotínico
A uma suspensão de ácido 5-bromonicotínico (20 g; 99,0 mmol)em MeOH anidro (100 ml) foi cuidadosamente adicionado H2SO4 concentrado(12 ml) através de uma seringa. Após a adição, a mistura reativa foi aquecidapara refluxo até o dia seguinte, então resfriada até a temperatura ambiente econcentrada em um evaporador rotativo. Gelo-água foi adicionado (200 ml) e umsólido branco se formou. O sólido foi coletado por fíltração, dissolvido emEtOAc (300 ml), lavado com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, secado sobreMgSO4, filtrado e evaporado para dar 18 g de éster metílico de ácido 5-bromo-nicotínico como um pó branco. Rendimento: 84%. 1H NMR (400 MHz, DMSO):3,88 (s, 3H); 0,74 (s, 3H); 8,43 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,02 (s, 1H). MS (M+H, 217).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,26 μΜ.
Exemplo 27
N-isobutil-2-(2-metoxi-3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida
A uma solução de ácido 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanóico (Exemplo 27a) (315 mg, 1 mmol) em DCM (10 ml) e DMF (1ml) foram adicionados HOBt (135 mg, 1 mmol) e amina isobutílica (98 μΐ, 1mmol) seguidos por EDC (197 mg, 1 mmol). A mistura foi mexida emtemperatura ambiente até o dia seguinte e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado sobreMgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC RP (água-acetonitrila) para dar um óleo incolor que foi ainda evaporado a partir de EtOH(3x) e secado para render 150 mg (41%) do produto. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 0,76-0,77 (t, 3H); 1,49 (s, 6H); 1,10-1,72 (m, 1H); 2,85-2,88 (t, 2H);3,30 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,44 (s, 2H); 6,96-6,98 (m, 2H); 7,22-7,26 (m, 2H);7,36-7,38 (m, 4H); MS+H (370,2).
Exemplo 27a
Ácido 2-(2-Metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanóico
2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoato etílico(Exemplo 27b) (986 mg; 2,88 mmol) foi suspenso em EtOH (10 ml) e NaOHaquoso IM (15 ml) e mexido a IOO0C por 3 horas. O EtOH foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (10 ml) e acidifícado com HClaquoso 6N para um pH de 2-3. O produto foi extraído com EtOAc, lavado comágua e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado para dar 900 mg(99%) de ácido 2-(2-Metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanóico. 1HNMR (400 MHz, dMSO): δ 1,48 (s, 6H); 3,29 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 7,40-7,60(m, 8H); 12,44 (s, 1H).
Exemplo 27b
2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifeniI-4-iI)-2-metilpropanoato etílico
2-(2-metoxi-5 '-(metoximetil)bifenil-4-il)acetato etílico (Exemplo27c) (1,38 g; 4,39 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 ml) e transferido sobargônio para uma suspensão de NaH (518 mg; 132, mmol) em THF seco (40 ml).
A suspensão foi mexida sob argônio por 30 minutos e MeI (686 μΐ; 10,98 mmol)foi adicionado em gotas e a mistura foi mexida na temperatura ambiente até o diaseguinte e temperada com água (15 ml) e extraída com EtOAc. A fase orgânicafoi sucessivamente lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada para dar 986 mg (66%) de 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanoato etílico. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 1,11-1,15 (t, 3H); 1,51(s, 6H); 3,28 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,01-4,09 (q, 2H); 4,41 (s, 2H); 6,94 (d, 2H);7,21-7,22 (m, 2H); 7,34-7,36 (m, 3H).
Exemplo 27c
2-(2-metoxi-5'-(metoximetiI)bifenil-4-il)acetato etílico
A uma solução de 2-(3-metoxi-4-(trifluormetilsulfoniloxi)fenil)acetatoetílico (Exemplo 27d) (2 g; 5,8 mmol) em DME (36 ml) e a'gua (9 ml) foiadicionado carbonato de potássio (1,61 g; 11,6 mmol) e ácido 3-(metoximetil)fenilborônico (962 mg; 5,8 mmol) e a mistura foi desgaseifícadautilizando corrente de argônio por 30 minutos. Pd[PPh3]4 (330 mg; 0,29 mmol)foi adicionado e a mistura foi aquecida até 80°C sob argônio até o dia seguinte.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído comEtOAc, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado.O resíduo foi purificado em sílica gel (20% EtOH/hexanos) para render 1,38 g(76%) de 2-(2-metoxi-5'-(metoximetil)bifenil-4-il)acetato etílico. 1H NMR (400MHz, dMSO): δ 1,16-1,20 (t, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,06-4,11 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,19-7,24 (m, 2H); 7,34-7,36 (m, 3H).
Exemplo 27d
2-(3-metoxi-4-(trifluormetilsulfoniloxi)fenil)acetato etílico
Homovanilato etílico (4 g; 19 mmol) foi dissolvido em DCM (40ml) e piridina seca (3 ml; 38 mmol) foi adicionada. A msitura foi resfriada atéO0C e anidrido tríflico (3,78 mg; 22,8 mmol) foi adicionado em gotas. A misturafoi mexida na temperatura ambiente até o dia seguinte, diluída com DCM elavada sucessivamente com água, NaOHCO3 saturado, água e salmoura, secadasobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar 6,4 g (98%) de 2-(3-metoxi-4-(trifluormetilsulfoniloxi)fenil)acetato etílico.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,26 μΜ.
Exemplo 28
2-(4-(lH-pirrol-l-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida
A uma solução de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida(Exemplo la) (100 mg; 9,33 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 1-H-pirrol(0,66 mmol; 44 mg), K2CO3 (2,4 eq.; 115 mg) e CuI catalítico (3 mg). O tubo dareação foi vedado, e aquecido em microondas a 195°C por 3 horas. A solução foiextraída com acetato etílico e lavada com água fria. O produto foi purificado duasvezes por HPLC de fase reversa (10 a 95% acetonitrila/água). O composto foi re-dissolvido em etanol e evaporado até ficar seco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-í^):
δ 0,75 (d, 6H); 1,48 (s, 6H); 1,70 (m, 1H); 2,85 (t, 2H); 6,1 (d, 2H); 7,3 (m, 5H);7,5 (d, 2H). MS: M+H=285.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,35 μΜ.
Exemplo 29
N-isobutil-2-(4-(6-(metoximetil)pirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanamida
2-(4-(6-(Hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo 29a) (37 mg; 0,113 mmol) em DMSO (1 ml) foiadicionado sob argônio a uma solução de KOH (9,5 mg; 0,169 mmol) em DMSO(1 ml) e a mistura foi mexida por 5 minutos e então resfriada até O0C. MeI (7,7μΐ; 0,124 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionado em gotas e a mistura foimexida em temperatura ambiente por 20 minutos. A reação foi temperada comágual (100 μΐ) e o produto foi purificado por HPLC RP (água-acetonitrila) paradar 19 mg (50%) do produto. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,73-0,75 (d, 6H)1,49 (s, 6H); 1,68-1,71 (m, 1H); 2,83-2,86 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 4,63 (s, 2H)7,37 (t, 1H); 7,45-7,48 (d, 2H); 8,07-8,09 (d, 2H); 8,60 (s, 1H); 9,16 (s, 1H)MS+H (342).
Exemplo 29a
2-(4-(6-(Hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamidaPreparado de um modo semelhante ao do Exemplo 26b começandoa partir de 6-(4-(l-(isobutilamina)-2-metil-l-oxopropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxilato etílico (Exemplo 29b). Rendimento: 32%. MS+H (328).
Exemplo 29b
6-(4-(l-(isobutilamina)-2-metil-l-oxopropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxilato etílico
2-(4-(6-Cianopirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida(Exemplo 20) (110 mg; 0,34 mmol) foi dissolvido em HCl 1,5M em EtOH (3 ml)e aquecido a 80°C por 12 horas. A mistura foi concentrada in vácuo e purificadaem sílica gel (50% EtOAc/hexanos) pare render 122 mg (97%). MS+H (371).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,26 μΜ.
Exemplo 30
N-isobutil-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-íl)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e deácido 3-(metoximetil)fenilborônico. Rendimento: 91%. 1H NMR (400 MHz,DMSO): δ 0,72-0,74 (d, 6H); 1,46 (s, 6H); 1,68 (m, 1H); 2,83 (t, 2H); 3,29 (s,3H); 4,45 (s, 2H); 7,27-7,29 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,36-7,38 (d, 2H); 7,41 (t, 1H);7,53-7,55 (d, 2H); 7,58-7,60 (d, 2H). MS (M+H, 340).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,61 μΜ.
Exemplo 31
N-isobutil-2-metil-2-(l-fenil-lH-pirazol-4-il)propanamida<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 21a começandoa partir de 2-(4-bromo-1 //-pirazol-1 -il)-A^-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo31a) e de ácido fenilborônico. Rendimento: 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0,81 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 1,64-1,69 (m, 1H); 1,90 (s, 6H); 3,00 (t, 2H, J = 6,8Hz); 6,29 (br, 1H); 7,26 (d, 1H, J= 7,6 Hz); 7,38 (t, 2H, J= 7,6 Hz); 7,50 (d, 2H,J= 7,6 Hz); 7,86 (s, 1H); 7,92 (s, 1H). MS(MH)+ 286.
Exemplo 31a
2-(4-bromo-l/r-pirazol-l-il)-iV-isobutil-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(4-bromo-l//-pirazol-l-il)-2-metilpropanóico e deisobutilamina. Rendimento: 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,81 (d, 3H, J= 6,8 Hz); 1,63-1,67 (m, 1H); 1,84 (s, 6H); 2,99 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 6,19 (br,1H); 7,61 (s, 1H); 7,64 (s, 1H). MS(MH)+ 288, 290.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 14,88 μΜ.
Exemplo 32
N-isobutil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamidapartir de ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2-metilpropanóico(Exemplo 32a) e de isobutilamina. Rendimento: 73%. 1H NMR (400 MHz,DMSO): δ 0,72-0,74 (d, 6H); 1,46 (s, 6H); 1,68 (m, 1H); 2,83 (t, 2H); 3,32 (s,3H); 4,5 (s, 2H); 7,36 (t, 1H); 7,39-7,42 (d, 2H); 7,66-7,68 (d, 2H); 7,95 (t, 1H);8,48-8,49 (d, 1H); 8,78-8,79 (d, 1H). MS (M+H, 341).
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando aExemplo 32a
Ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2-metilpropanóico
3-bromo-5-(metoximetil)piridina (Exemplo 32b) (4,8 g; 23,56mmol), ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21b) (5,4 g; 25,92mmol) e K2CO3 (6,5 g; 47,12 mmol) foram misturados em DME (60 ml) e 15mlde de água (15 ml). A mistura foi desgaseificada por 30 minutos e Pd[PPh3]4(0,55 g; 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura reativa foi aquecida para relfuxopor 16 horas e então resíriada até a temperatura ambiente, e evaporada sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaOH aquoso (0,5N; 60 ml) emexido por 30 minutos, e a solução extraída com éter (20 ml χ 3). A fase aquosafoi resíriada até O0C, acidifícada com HCl 2N para um pH de 5~6, e entãoextraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água esalmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado comhexano, filtrado e evaporado para dar 5,9 g de ácido 2-(4-(5-(metoximetil)piridina-3-il)fenil)-2-metilpropanóico como um sólido marromclaro em um rendimento de 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (s, 6H);3,44 (s, 3H); 4,54 (s, 2H); 7,54-7,56 (d, 4H); 7,92 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,76 (s,1H). MS (M+H, 286).
Exemplo 32b
3-bromo-5-(metoximetil)piridina
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 26a começandoa partir de (5-bromopiridin-3-il)metanol (Exemplo 26d) e de iodoetano.Rendimento: 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,43 (s, 3H); 4,46 (s, 2H);7,85 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,91 μΜ.
Exemplo 33
A-isobutil-2-metil-2-(3-fenilisoxazol-5-il)propanamida<formula>formula see original document page 130</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 68 começando apartir de ácido 2-metil-2-(5-fenilisoxazol-3-il)propanóico (Exemplo 33a) e deisobutilamina. Rendimento: 24%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 0,78-0,79(d, 6H, J = 6,7 Hz); 1,53 (s, 6H0; 1,68-1,78 (sept, 1H, J = 6,7 Hz); 2,86-2,89 (t,2H, J= 6,7 Hz); 7,00 (s, 1H); 7,48-7,57 (m, 4H); 7,84-7,87 (m, 2H). MS(M+H, 287).
Exemplo 33a
Ácido 2-metil-2-(5-fenilisoxazol-3-il)propanóico
A uma solução de 2-metil-2-(5-fenilisoxazol-3-il)propanonitrila(Exemplo 33b) (45,9 mg; 0,22 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionada umasolução de HCl IN (2,2 ml; 2,2 mmol). A reação foi mexida em refluxo por 24horas, diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadaas sobre MgSO4 econcentradas para render um xarope amarelo, levado até a próxima etapa sempurificação adicional.
Exemplo 33b
2-metil-2-(5-fenilisoxazol-3-il)propanonitrila
A uma solução de 2-(5-fenilisozaxol-3-il)acetonitrila (Exemplo33c) (209 mg; 1,13 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada uma solução deNaH (60% em óleo mineral; 136 mg; 3,40 mmol) em THF anidro (8 ml) sob Ar.A reação foi mexida na temperatura ambiente por 30 minutos, no momento emque iodeto metílico (150 μΐ; 2,71 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foimexida na temperatura ambiente por 3 horas sob Ar, temperada com 1 gota deH2O e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com H2O (lx), saturada comNaHCO3 (2x), solução de ácido cítrico 10% (Ix) e salmoura. As fases orgânicasforam secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas porcromatografia flash (0-50% EtOAc em Hexano) para render um sólido amarelo(88,1 mg; 37%). 1H NMR (DMSO-ífó, 400 MHz,): δ 1,77 (s, 6H); 7,35 (s, 1H);7,55-7,59 (m, 3H); 7,87-7,89 (m, 2H).
Exemplo 33c
2-(5-fenilisozaxoI-3-il)acetonitriIa
A uma solução de (5-fenilisoxazol-3-il)metil metanosulfonato(Exemplo 33d) (261 mg; lm03 mmol) em DMSO anidro (8 ml) foi adicionadoNaCN (252 mg; 5,15 mmol). A mistura reativa foi aquecida a 80°C sob N2 por 15horas, então diluída com EtOAc e lavada com H2O (5x). As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para render umsólido amarelo (209 mg; 40%). 1H NMR (DMSO-cfó, 400 MHz,): δ 4,30 (s, 2H);7,12 (s, 1H); 7,55-7,57 (m, 3H); 7,89-7,92 (m, 2H).
Exemplo 33d
A uma solução de 5-fenilisoxazol-3-carbaldeído (500 mg; 2,89 mmol) emMeOH (10 ml) a O0C, foi adicionado NaBH4 (327 mg; 8,67 mmol). A reação foilentamente aquecida até a temperatura ambiente, mexida por 15 horas econcentrada in vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O(Ix) e NH4Cl saturado (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadassobre MgSO4, filtradas, concentradas e dissolvidas em CH2Cl2 anidro (8 ml). Amistura foi resinada até O0C, seguida pela adição de Et3N (1,02 ml; 7,25 mmol) ecloreto de metanosulfonil (337 μΐ; 4,35 mmol). A reação foi lentamente aquecidaaté a temperatura ambiente e mexida por 15 horas. Após o término, a reação foitemperada com NaHCO3 aquoso (5 ml) e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (2x), secadas sobre MgSO4,filtradas, concentradas e levadas para a próxima etapa sem purificação adicional.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 6,75 μΜ.
Exemplo 34
N-isobutil-2-metil-2-(4-(l-metil-lH-pirrol-2-il)fenil)propanamida
<formula>formula see original document page 131</formula>A uma solução de N-isobutil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (Exemplo 23a) (19,04 g; 55,14 mmol),K2CO3 (22,86 g; 165,4 mmol), e iV-metil-2-bromopirrol (7,50 g; 93,74 mmol) emDME/H20 (4/1, 300 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (3,20 g; 2,76 mmol) natemperatura ambiente sob argônio e a mistura reativa foi mexida a 85°C até o diaseguinte. Depois ela foi resinada até a temperatura ambiente, diluída comsalmoura, e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, e secadas sobre Na2SO4. Após a evaporação do solventesob pressão reduzida, o resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia emsílica gel eluído cmo EtOAc/hexanos (1/9) para dar o composto título como umsólido esbranquiçado, que foi adicionalmente purificado por recristalização apartir de hexanos, e secado sob vácuo até o dia seguinte, mp: 59-60°C. 1H NMR(400 MHz, DMSO-J6): δ 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,79(m, 1H); 6,09 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 1,7(m, 1H); 1,44 (s, 6H); 0,2 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS 299 (MH+).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,96 μΜ.
Exemplo 35
2-(3-hidroxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
N-isobutil-2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanamida (Exemplo 35a) (103 mg; 0,3 mmol) foi dissolvido em DCMseco (5 ml); a mistura foi resfriada sob argônio até -78°C e BBr3 (1,69 ml desolução IM em DCM) foi adicionado em gotas, e a mistura foi mexida natemperatura ambiente por 72 horas. A solução foi diluída com DCM e tratadacom HCl IM aq. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobreMgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em HPLC RP preparativa(acetonitrila/água) e em sílica gel (EtOAc/hexanos) e o produto foi co-evaporadocom etanol para dar 2-(3-hidroxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (69 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,74-0,76 (d,6H); 1,42 (s, 6H); 1,67-1,74 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 2,83-2,86 (t, 2H); 6,76-6,78(dd, 1H); 6,87-6,88 (d, 1H); 7,01-7,03 (d, 1H); 7,13-7,14 (m, 1H); 7,21-7,22 (d,1H); 7,27-7,29 (t, 1H); 9,38-9,39 (b, 1H); MS (332).
Exemplo 35a
N-isobutil-2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanamida
A uma solução de ácido 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 35b) (630 mg; 2,2 mmol) em DMF (7 ml) foramadicionados HOBt (297 mg; 2,2 mmol), EDC (434 mg; 2,2 mmol) e isobutilamina (214 μΐ; 2,2 mmol). A mistura foi mexida em temperatura ambiente até odia seguinte e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emEtOAc e sucessivamente lavado com água, ácido cítrico 10%, NaHCO3 saturadoe água, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi cromatografadoem sílica gel (30% EtOAc-hexanos) para dar 190 mg (37%) de N-isobutil-2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanamida. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 0,73-0,75 (d, 6H); 1,48 (s, 6H); 1,69-1,72 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,49-2,50 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 6,91-6,94 (m, 2H); 7,08-7,10 (d, 1H); 7,18 (s, 1H);7,24-7,25 (d, 1H); 7,34-7,35 (t, 1H).
Exemplo 35b
Ácido 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanóico
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27a começandoa partir de 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)-2-metilpropanoato (Exemplo35c). Rendimento: 92%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 1,51 (s, 6H); 2,01 (s,3H); 3,73 (s, 3H); 6,89-6,99 (m, 2H); 7,10-7,12 (d, 1H); 7,16-7,17 (d, 1H); 7,26-7,27 (d, 2H); 12,31 (s, 1H).
Exemplo 35c
2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-iI)fenil)-2-metilpropanoato
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27b começandoa partir de 2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)acetato etílico (Exemplo 35d).Rendimento: 94%.
Exemplo 35d
2-(3-metoxi-4-(4-metiltiofeno-3-il)fenil)acetato etílico
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(3-metoxi-4-(trifluormetilsulfoniloxi)fenil)acetato (Exemplo 27d) e deácido 4-metiltiofeno-3-ilborônico. Rendimento: 42%. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 1,19-1,22 (m, 3H); 2,00 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 3,69-3,73 (m, 3H); 4,08-4,13 (m, 2H); 6,86-6,88 (d, 1H); 6,98-6,99 (d, 1H); 7,08-7,10 (d, 1H); 7,16-7,17(t, 1H); 7,26-7,27 (d, 1H).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,04 μΜ.
Exemplo 36
2-(2'-(hidroximetil)bifeiiil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
2-(2'-Formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo37) (190 mg; 0,59 mmol) foi dissolvida em MeOH anídrico (6 ml) e a mistura foiresfriada até O0C. Uma solução de NaBH4 (45 mg; 1,2 mmol) em MeOHanídrico (4 ml) foi então adicionada à solução. A mistura foi mexida por 4 horasem temperatura ambiente e então evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAce lavada sucessivamente com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada. O resíduo foi sucessivamente purificado em HPLC RP(acetonitrila/água) e em sílica gel (EtOAc/hexanos) e co-evaporado com etanolpara dar 119 mg (62%) de cristais brancos. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,72- 0,74 (d, 6H); 1,47 (s, 6H); 1,67-1,70 (m, 1H); 2,82-2,86 (t, 2H); 4,37-4,38 (d,2H); 5,01-5,1 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,27-7,36 (m, 7H); 7,53-7,55 (d, 1H); MS+H (326).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,05 μΜ.
Exemplo 37
2-(2'-formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metiIpropanamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e deácido 2-formilfenilborônico. Rendimento: 59%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ0,72-0,75 (d, 6H); 1,49 (s, 6H); 1,65-1,72 (m, 1H); 2,80-2,85 (t, 2H); 7,35-7,44(m, 5H); 7,47-7,50 (d, 1H); 7,55-7,65 (t, 1H); 7,70-7,75 (t, 1H); 7,85-7,90 (d,1H); 9,9 (s, 1H); MS+H (324).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,81 μΜ.
Exemplo 38
N-isobutil-2-metil-2-(l-fenil-lH-pirazol-4-iI)propanamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 4-(l-(isobutilcarbamoil)ciclopropil)fenil trifluormetanosulfonato(Exemplo 38a) e de ácido 4-metiltiofen-3-ilborônico. Rendimento: 69%. 1HNMR (400 MHz, dMSO): δ 0,73-0,75 (d, 6H); 0,97-1,00 (m, 2H); 1,31-1,33 (m,2H); 1,64-1,67 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,83-2,86 (m, 2H); 6,72-6,75 (t, 1H); 7,27-7,47 (m,6H); MS+H (411).
Exemplo 38a
4-(l-(isobutilcarbamoil)ciclopropil)fenil trifluormetanosulfonato
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27d começandoa partir de l-(4-hidroxifenil)-N-isobutilciclopropanocarboxamida (Exemplo 38b).Rendimento: 98%. MS+H (366).
Exemplo 38b
l-(4-hidroxifenil)-N-isobutilciclopropanocarboxamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 35 começando apartir de N-isobutil-l-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 38c).Rendimento: 91%. MS+H (234).
Exemplo 38c
N-isobutil-l-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 35a começandoa partir de ácido l-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico e de amina isobutílica.Rendimento: 97%. MS+H (248).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 3,36 μΜ.
Exemplo 39
(S)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27 começando apartir de ácido 2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanóico (Exemplo 39a)e de (5)-2-aminobutan-l-ol. Rendimento: 52%. %. 1H NMR (dMSO-dó, 400MHz): δ 7,61 (m, 4H); 7,44 (m, 3H); 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 6,83 (d, IH,J =8,5 Hz); 4,57 (t, 1H, J= 5,8 Hz); 4,84 (s, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,33(s, 3H); 3,22 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,49 (s, 6H); 1,29 (m, 1H); 0,76 (t, 3H, J =7,3 Hz); 13C NMR (dMSO-d6, 100 MHz): δ 175,5; 145,8; 139, 8; 139,2; 137,8;128,9; 126,5; 126,5; 126,4; 125,6; 125,6; 73,6; 63,0; 57,6; 52,5; 46,1; 27,1; 27,0;23,5; 10,6. M+H = 356, m.p. = 73-75°C.
Exemplo 39a
Ácido 2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanóicoPreparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de ácido 3-(metoximetil)fenilborônico e de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanóico. Rendimento: 82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,48 (s,6H); 4,46 (s, 2H); 7,27-7,29 (d, 1H); 7,40-7,44 (m, 3H); 7,54-7,56 (d, 2H); 7,60-7,62 (d, 2H); 12,40 (s, 1H).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,87 μΜ.
Exemplo 40
2-(5'-ciano-2,3'-bipiridin-5-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 23 começando apartir de 2-(6-bromopiridin-3-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo 40a) ede 5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila. Rendimento:47%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,72-0,74 (d, 6H); 1,51 (s, 6H); 1,66-1,69(m, 1H); 2,82-2,86 (m, 2H); 7,62-7,64 (m, 1H); 7,82-7,85 (m, 1H); 8,10-8,12 (d,1H); 8,65-8,66 (d, 1H); 8,89-8,90 (t, 1H); 9,05-9,06 (d, 1H); 9,50-9,51 (d, 1H);MS+H (323).
Exemplo 40a
2-(6-bromopiridin-3-il)-N-isobutiI-2-metilpropanamída
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 35a começandoa partir de ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il)-2-metilpropanóico (Exemplo 40b) e deamina isobutílica. Rendimento: 93%. MS+H (300).
Exemplo 40b
Ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il)-2-metilpropanóico
A uma solução de LiOH (252 mg; 10,5 mmol) em MeOH (15 ml) eágua (5 ml) foi adicionado 2-(6-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrila(Exemplo 40c) (800 mg; 3,5 mmol) e a mistura reativa foi aquecida a 85°C por48 horas. O metanol foi evaporado e NaOH aquoso (IN, 10 ml) foi adicionado ea solução foi lavada com EtOAc, acidificada com HCl aquoso (6N) para um pHde 4~5 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi sucessivamente lavadacom água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar 700 mg(96%) de ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il)-2-metilpropanóico. (MS + H; 243,8).
Exemplo 40c
2-(6-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrila
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27b começandoa partir de 2-(6-bromopiridin-3-il)acetonitrila (Exemplo 40d). Rendimento: 71%.1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 1,73 (s, 6H); 7,73-7,75 (d, 1H); 7,91-7,94 (dd,1H); 8,57-8,59 (d, 1H). MS+H (226).
Exemplo 40d
2-(6-Bromopiridin-3-il)acetonitriIa
Uma solução de 2-bromo-5-(bromometil)piridina (Exemplo 40e) (6g; 24 mmol) e NaCN (1,42 g; 29 mmol) em EtOH absoluto (50 ml) foi aquecidaa 80°C por 8 horas. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente eevaporada. O resíduo foi suspenso em água e extraído com EtOAc. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrado e evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5-30% EtOAc/hexanos)para dar 2,89 g (63%) de 2-(6-Bromopiridin-3-il)acetonitrila. 1H NMR (400MHz, dMSO): δ 4,07 (s, 2H); 7,66-7,68 (d, 1H); 7,72-7,73 (dd, 1H); 8,36-8,37(d, 1H).
Exemplo 40e
2-Bromo-5-(bromometil)piridina
A uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (5 g; 29 mmol) emtetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionado N-bromosucinimida (7,79 g; 44mmol). A mistura foi aquecida até 80°C, e então dibenzoil peróxido (53 mg; 0,22mmol) foi adicionado e a mistura foi mexida a 80°C por 4 horas e então resfriadaaté a temperatura ambiente, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4,filtrada e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (30%EtOAc/hexanos) para dar 6 g de 2-Bromo-5-(bromometil)piridina (MS+H,251,8).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 2,19 μΜ.
Exemplo 41
Ar-isobutil-2-metil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de ácido 2-metil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanóico (Exemplo 41a) (307 mg; 1,32 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foramadicionadoa HOBt (196 mg; 1,45 mmol), EDCIHC1 (278 mg; 1,45 mmol) eisobutilamina (146 μΐ; 1,45 mmol). A reação foi mexida em temperaturaambiente sob N2 por 18 horas. Após o término, a reação foi concentrada epurificada por cromatografia flash (0-75% EtOAc em Hexano) para render N-isobutil-2-metil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanamida (198 mg; 52%)como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,81-0,83 (d, 6H, J =6,7 Hz); 1,66 (s, 6H); 1,70-1,80 (sept, 1H, J = 6,7 Hz); 2,89-2,92 (t, 2H, J= 6,4Hz); 7,56-7,61 (m, 3H); 7,92-7,95 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 8,01-8,03 (m, 2H);
MS(M+H, 288).
Exemplo 41a
Ácido 2-metil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanóico
A uma solução de 2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)acetato metílico(Exemplo 41b) (700 mg; 3,2 mmol) dissolvido em THF (10 ml) sob Ar, foramadicionadas uma solução de NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 385 mg; 9,6mmol) dissolvida em THF (6 ml) e iodeto metílico (480 μΐ; 7,68 mmol). A reaçãofoi mexida por 16 horas na temperatura ambiente sob Ar. Após o término, areação foi temperada com MeOH (15 ml) e H2O (15 ml). A solução foi ajustadapara um pH de 12 com uma solução de NaOH concentrado, e a mistura resultantefoi mexida na temperatura ambiente por 8 horas. Após o término, a reação foiajustada para um pH de 2 com HCl 6N, e extraída com EtOAc (4x). As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4,filtradas e concentradas para render ácido 2-metil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanóico como um óleo amarelo (731 mg, 98%). 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 1,68 (s, 6H); 7,56-7,62 (m, 3H); 8,01-8,04 (m, 2H); 13,4 (br.s, 1H).MS(M+H, 247).
Exemplo 41b
2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)acetato metílico
Uma mistura de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (5,0 g; 34,6mmol) e MeOH (1,4 ml; 34,6 mmol) foi aquecida a 80°C por 18 horas. A reaçãofoi concentrada, o resíduo (2,05 g; 17,3 mmol) foi foi dissolvido em CH3CN (10ml) e adicionado a uma solução de HOBt (2,3 g; 17,3 mmol) e N'-hidroxibenzimidamida (2,0 g; 8,5 mmol) em CH3CN (5 ml). A reação foi mexidaa 40°C por 18 horas sob N2, e após o término, diluída com EtOAc e lavada comH2O (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4,concentradas e purificadas por cromatografia-y/as/z (0-50% EtOAc em Hexano).O resíduo resultante foi dissolvido em CH3CN (10 ml) e aquecido em um reatorde microondas (100°C, 30 min.). Após o término, o solvente foi removido invácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia-flash (0-50% EtOAc emHexano) para render 2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)acetato metílico como umóleo amarelo (700 mg; 38%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H);4,41 (s, 2H); 7,56-7,62 (m, 3H); 8,01-8,04 (m, 2H). MS(M+H, 219).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 6,53 μΜ.
Exemplo 42
2-(5'-ciano-3,3'-bipiridina-6-iI)-N-isobutil-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 23 começando apartir de 2-(5-bromopiridina-2-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo 42a)e 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila. Rendimento: 49%.1H NMR (400 MHz, acetonitrila-d6): δ 0,80-0,81 (d, 6H); 1,63 (s, 6H); 1,71-1,77(m, 1H); 2,97-3,00 (t, 2H); 7,01 (bs, 1H); 7,59-7,62 (d, 1H); 8,18-8,21 (dd, 1H);8,59-8,60 (t, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,20-9,21 (d, 1H); MS+H (323).
Exemplo 42a
2-(5-Bromopiridina-2-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27 começando apartir de ácido 2-(5-bromopiridina-2-il)-2-metilpropanóico (Exemplo 42b) e deisobutil amina. Rendimento: 32%. MS+H (301).
Exemplo 42b
Ácido 2-(5-Bromopiridina-2-il)-2-metilpropanóico
Metil 2-(5-bromopiridina-2-il)-2-metilpropanoato (514 mg, 2 mmol) foidissolvido em DCM seco (10 ml) e resfriado até -IO0C. BBr3 (20 ml de soluçãoIM em DCM) foi adicionado em gotas sob argônio à solução. A mistura reativafoi mexida por 30 minutos a -IO0C e depois na temperatura ambiente por 72horas e evaporada para dar ácido 2-(5-Bromopiridina-2-il)-2-metilpropanóicoutilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Exemplo 42c
Metil 2-(5-bromopiridina-2-il)-2-metilpropanoato
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27b começandoa partir de 2-(5-bromopiridina-2-il)acetato (Exemplo 42d). Rendimento: 67%. 1HNMR (400 MHz, dMSO): δ 1,50 (s, 6H); 3,57 (s, 3H); 7,39-7,41 (d, 1H); 8,01-8,04 (dd, 1H); 8,62-8,63 (d, 1H); MS+H (258-259).
Exemplo 42d
Metil 2-(5-bromopiridina-2-il)acetato
Hidrocloreto de ácido 2-(5-Bromopiridina-2-il)acético (Exemplo42e) (2,34 g; 9,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (18 ml) e H2SO4 concentrado(1,5 ml). A mistura foi mexida a 80°C até o dia seguinte. O solvente foi reduzidosob pressão reduzida e a mistura foi tratada com NaHCO3 saturado, e entãoextraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado eevaporado para dar metil 2-(5-bromopiridina-2-il)acetato como um óleo amarelo(1,97 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 3,60 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 7,34-36(d, 1H); 7,99-8,02 (dd, 1H); 8,60-8,61 (d, 1H); MS+H (230, 231).
Exemplo 42eHidrocloreto de ácido 2-(5-Bromopiridina-2-il)acético
5-(5-Bromopiridina-2(lH)-ilideno-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Exemplo 42f) (3,55 g; 11,87 mmol) foi suspenso em HCl concentrado (55ml) e submetido a refluxo por 3 horas. A solução foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi triturado com EtOH para prover cristais brancos queforam filtrados e lavados com EtOH (2,34 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, dMSO):δ 3,81 (s, 2H); 7,44-7,46 (d, 1H); 8,12-8,15 (dd, 1H); 8,70-8,71 (d, 1H); 11,30(bs, 1H); MS+H (218).
Exemplo 42f
5-(5-Bromopiridina-2(lH)-ilideno)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona
N-óxido de 3-Bromopiridina (10 g; 57,5 mmol) foi lentamenteadicionado em uma solução de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (ácido deMeldrum, 8,28 g; 57,5 mmol) em anidrido acético (58 ml) a O0C. A temperaturafoi deixada chegar à temperatura ambiente até o dia seguinte. A mistura foifiltrada, e cristais amarelos foram lavados com uma pequena quantidade deacético anídrico e secados in vácuo. O resíduo foi triturado com clorofórmioaquecido e o resíduo insolúvel foi filtrado. A fração solúvel de clorofórmio foievaporada e o resíduo triturado com MeOH 5% em DCM. O material sólido foifiltrado e a fração solúvel foi evaporada para dar 3,55 g (20%) de 5-(5-Bromopiridina-2(lH)-ilideno)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona. 1H NMR (400
MHz, dMSO): δ 1,61 (s, 6H); 1,64 (s, 1H); 8,20-8,23 (dd, 1H); 8,51-8,52 (d, 1H);8,62-8,65 (d, 1H).
O composto teve uma Ec5Q para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 10,64 μΜ.
Exemplo 43
N-isobutil-2-metil-2-(4-(pirimidina-5-il)fenil)propanamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 2-(4-bromofenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo la) e deácido pirimidina-r-ilborônico. Rendimento: 64%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ0,75-0,77 (d, 6H); 1,49 (s, 6H); 1,69-1,72 (m, 1H); 2,84-2,87 (t, 2H); 7,41 (t,1H); 7,45-7,47 (d, 3H); 7,77-7,79 (d, 2H); 9,14 (s, 2H); 9,18 (s, 1H); MS+H(297,7).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,01 μΜ.
Exemplo 44
(R)-2-metil-N-(3-metilbutano-2-il)-2-(4-(pirimidina-5-il)fenil)propanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-metil-2-(4-(pirimidina-5-il)fenil)propanóico (Exemplo 25a) e de(R)-3-metilbutano-2-amina. Rendimento 60%. . 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ0,74-0,79 (m, 6H); 0,94-0,96 (d, 3H); 1,48-1,49 (d, 6H); 1,59-1,64 (m, 1H); 3,59-3,65 (m, 1H); 6,99-7,02 (d, 1H); 7,44-7,45 (d, 2H); 7,77-7,80 (d, 2H); 9,14 (s,1H); 9,18 (s, 1H); MS+H (312,1).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,65 μΜ.
Exemplo 45
2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-(2-metoxipropil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Preparado de um modo smelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil-2-metilpropanóico (Exemplo 20a)e de 2-metoxipropano-1 -amina. Rendimento: 70%. 1H NMR (400 MHz, dMSO):δ 0,93-0,94 (d, 3H); 1,48-1,49 (d, 6H); 2,99-3,11 (m, 2H); 3,17 (s, 3H); 3,29-3,30(m, 1H); 7,41-7,42 (m, 1H); 7,49-7,51 (d, 2H); 8,11-8,14 (d, 2H); 9,15 (s, 1H);9,55 (s, 1H); MS+H (339).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,92 μΜ.
Exemplo 46
2-(4-(5-cianopiridina-3-il)fenil)-N-(2-(furan-2-il)-2-hidroxietil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 3 começando apartir de ácido 2-(4-(5-cianopiridina-3-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo 21a)e de 2-amino-1 -(füran-2-il)etanol. Rendimento: 75%. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 1,41 (s, 6H); 3,26 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 4,63 (t, 1H); 5,45 (br-s, 1H);
6,21-6,22 (d, 1H); 6,35 (t, 1H); 7,34 (t, 3H); 7,35-7,37 (dd, 2H); 7,54-7,55 (d,1H); 7,71-7,73 (dd, 2H); 8,61 (t, 1H); 8,97-8,98 (d, 1H); 9,15-9,16 (d, 1H). MS(M+H, 358).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,19 μΜ.
Exemplo 47
(R)-N-sec-butil-2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil-2-metilpropanóico (Exemplo 20a) e de(R)-butano-2-amina. Rendimento: 43%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,70-0,74 (m, 3H); 0,95-0,97 (d, 3H); 1,31-1,35 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 3,70-3,73 (m,1H); 7,04-7,06 (d, 1H); 7,47-7,50 (dd, 2H); 8,11-8,13 (dd, 2H); 9,14 (s, 1H); 9,55(s, 1H); MS+H (323).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,14 μΜ.
Exemplo 48
2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-(l-(furan-2-il)etil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo20a) e de l-(furan-2-il)etanamina. Rendimento: 35%. 1H NMR (400 MHz,dMSO): δ 1,32-1,33 (d, 3H); 1,49-1,52 (d, 6H); 5,09 (m, 1H); 6,06 (d, 1H); 6,33-6,35 (dd, 1H); 7,49-7,51 (d, 2H); 7,54 (d, 1H); 8,12-8,14 (d, 2H); 9,16 (s, 1H);9,56 (s, 1H); MS+H (361).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,19 μΜ.
Exemplo 49
2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil-2-metilpropanóico (Exemplo 20a)e de furan-2-ilmetanamina. Rendimento: 30%. 1H NMR (400 MHz5 dMSO): δ1,51 (s, 6H); 4,23-4,25 (d, 2H); 6,06-6,07 (d, 1H); 6,34-6,35 (t, 1H); 7,48-7,50(d, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,97-8,00 (t, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); MS+H (347).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,47 μΜ.
Exemplo 50
N-isobutil-2-metil-2-(2-metilbifenil-4-iI)propanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 começando apartir de 4-(l-(isobutilamina)-2-metil-l-oxopropan-2-il)-2-metilfeniltrifluormetanosulfonato (Exemplo 50a) e ácido fenil borônico. Rendimento:75%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,76-0,77 (d, 6H); 1,46 (s, 6H); 1,72-1,73(m, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,84-2,87 (m, 2H); 7,13-7,21 (m, 3H); 7,30-7,37 (m, 4H);7,41-7,45 (m, 2H); MS+H (310).
Exemplo 50a
4-(l-(Isobutilamina)-2-metil-l-oxopran-2-il)-2-metilfeniItrifluormetanosulfonato
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27d começandoa partir de 2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida (Exemplo50b). Rendimento: 94%. MS+H (382).
Exemplo 50b
2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 35 começando a partirN-isobutil-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanamida (Exemplo 50c).
Rendimento: 60%. MS+H (250).
Exemplo 50c
N-isobutil-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanamida
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 35a começandoa partir de ácido 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanóico Exemplo 50d) e deisobutilamina. Rendimento: 64%. MS+H (264).
Exemplo 50dÁcido 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanóico
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 27b começandoa partir de 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato metílico (Exemplo 50e) seguido porhidrólise utilizando NaOH IM (50 ml) a 60°C até o dia seguinte. A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente e acidificada com HCl aq. 6N para um pHde 2. O produto foi extraído com EtOAc, lavado com água e salmoura, secadosobre MgS04, filtrado e evaporado para dar 1,82 g (79%) do produto. 1H NMR(400 MHz5 dMSO): δ 1,44 (s, 6H); 2,14 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,86-6,88 (d, 1H);7,11-7,14 (m, 2H); M+H (209).
Exemplo 50e
2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 42d começandoa partir de ácido 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acético. Rendimento 98%.
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,42 μΜ.
Exemplo 51
(S)-2-(4-(6-cianopirazina-2-il)fenil)-N-(l-hidroxibutano-2-il)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando apartir de ácido 2-(4-(6-Cianopirazina-2-il)fenil)-2-metilpropanóico (Exemplo20a) e de 2-aminobutano-l-ol. Rendimento 37%.
1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,70-0,74 (t, 3H); 1,02-1,06 (m, 1H); 1,48-1,56 (m, 7H); 3,18-3,22 (m, 1H); 3,28-3,33 (m, 2H); 3,64-3,68 (m, 1H); 4,53-4,56 (m, 1H); 6,86-6,88 (d, 1H); 7,49-7,52 (d, 2H); 8,10-8,13 (d, 2H); 9,14 (s,1H); 9,55 (s, 1H); MS+H (339).
O composto teve uma Ec5O para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 1,03 μΜ.
Exemplo 52
2-metil-N-(pentano-3-il)-2-(4-(pirimidina-5-il)fenil)propanamida
partir de ácido 2-metil-2-(4-(pirimidina-5-il)propanóico (Exemplo 25a) e depentano-3-amina. Rendimento: 67%. 1H NMR (400 MHz, dMSO): δ 0,71-0,75(m, 6H); l,26-l,42.(m, 4H); 1,49 (s, 6H); 3,57-3,59 (m, 1H); 6,91-6,93 (d, 1H);7,45-7,48 (d, 2H); 7,77-7,79 (d, 2H); 9,14 (s, 2H); 9,17 (s, 1H); MS+H (312).
O composto teve uma Ec50 para a ativação de um receptor do sabordoce hTlR2/hTlR3 expresso na linhagem de células HEK293 de 0,38 μΜ.
Numerosos compostos de amida da Fórmula (I) foram tambémsintetizados e experimentalmente testados quanto à sua eficácia como ativadoresde um receptor do sabor "doce" hTlR2/hTlR3 expresso em uma linhagem decélulas HEK293. Os resultados desses testes são mostrados abaixo na Tabela A.
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 começando a
Tabela A
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Exemplo 53: Medição de Gosto Doce e da Promoção do GostoDoce pela Utilização de Participantes Humanos: Procedimentos de Testes deSabor de "Diferença a partir de Referência" em Humanos.
Objetivo: Determinar como a intensidade de uma amostra teste deum composto experimental se diferencia da de uma amostra de referência emtermos de doçura. Este tipo de estudo requer um grande número de avaliaçõespara que sejam obtidos dados estatisticamente significativos, de modo que o testepode ser repetido com os mesmos participantes ou com participantes adicionais.
Idéia global: Um grupo de 10 ou mais participantes prova pares desoluções das quais uma amostra é a "Referência" (a qual tipicamente não incluium composto experimental e é uma substância aprovada ou uma substância DeForma Geral Reconhecida como Segura (DFGRCS), isto é, um adoçante, e aoutra amostra é a amostra "Teste" (a qual pode ou não incluir um compostoexperimental). Os sujeitos pontuam a diferença de intensidade da amostra testeem comparação com a amostra de referência com relação ao atributo chave emuma escala de -5 (muito menos doce do que a referência) a +5 (muito mais docedo que a referência). Uma pontuação de 0 indica que a amostra de referência étão doce quanto à referência.
Procedimento: Dez ou mais sujeitos são utilizados para os testes de"Diferença a partir de Referência". Os sujeitos foram previamente familiarizadoscom o sabor de atributo chave e treinados para utilizar a escala de -5 a +5. Ossujeitos não comem ou bebem (a não ser água) por pelo menos 1 hora antes doteste. Os sujeitos comem um biscoito cream cracker e bochecham água quatrovezes para limpar a boca.
As soluções teste podem incluir o composto experimental em água,o composto experimental mais um flavorizante chave (por ex., 4% de sacarose,6% de sacarose, 6% de frutose, 6% de frutose/glicose, ou 7% de frutose/glicose,com pH de 7,1 ou 2,8) e uma variedade de soluções apenas de flavorizanteschave como referências.
Amostras do flavorizante chave sem o composto experimental sãoutilizadas para determinar se os participantes estão pontuando precisamente; istoé, a referência é testada contra si mesma (cego) para determinar quãoprecisamente os participantes estão pontuando em um dado dia de teste. Assoluções são dadas em volumes de 10 ml em copos de amostras de 1 oz. eservidas aos Sujeitos na temperatura ambiente.
Os sujeitos primeiro provam a amostra de referência e entãoimediatamente provam a amostra teste e pontuam a diferença de intensidade doatributo chave na escala de Diferença a partir de Referência (-5 a +5). Todas asamostras são expectoradas. Os sujeitos podem provar as amostras novamentemas apenas utilizar o volume de amostra dado. Os sujeitos precisam bochecharágua pelo menos duas vezes entre pares de amostras. Comer um biscoito creamcracker entre pares de amostra pode ser necessário dependendo das amostrastestadas.
As médias das pontuações de cada teste são tiradas levando-se emconta todos os sujeitos e o desvio padrão é calculado. A precisão dos resultadosobtidos pode ser determinada através do teste placebo de referência. TestesANOVA (Análise de Variância) e de múltiplas comparações (tais como o Testede Diferença Honestamente Significativa de Turkey) podem ser utilizados paradeterminar diferenças entre pares, desde que a amostra de referência seja amesma para todos os testes. Se o mesmo par de teste for utilizado em outrasessão, um t-teste de Estudante (pareado, duas-caudas; alfa = 0,05) pode serutilizado para determinar se há qualquer diferença nos valores entre as sessões.
Um número de diferentes adoçantes de referência foi utilizado paraa medição da promoção do sabor doce. Uma mistura de 6% frutose/glicosemostrou ser aproximadamente equivalente à sacarose 6% quanto à percepção dedoçura, o que é dentro da faixa em que os participantes são sensíveis e pequenasmudanças na percepção do gosto doce. Após estudos iniciais em frutose/glicose6% com pH 7,1, os estudos passam a enfocar a avalisação do desempenho docomposto em um protótipo de produto mais semelhante a um refrigerante decola, ou seja, maiores concentrações de adoçantes e pH mais baixo.
Os resultados de alguns testes de gustação em humanos doscompostos de sabor doce da invenção em composições aquosas feitas paramodelar a composição de uma bebida com gás são mostrados abaixo na Tabela B.Tabela Β: Resultados de Testes de Gustação do Sabor Doce
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Exemplo 53a: Medição de Gosto Doce ou da Promoção doGosto Doce pela Utilização de Participantes Humanos
Testes Sensoriais em Escala de Linha para Procedimentos deTestes de Gustação em Humanos
Objetivo: criar um gráfico de reação à dosagem para a intensidadede doçura percebida em concentrações de frutose/glicose. Amostras testecontendo um composto experimental são comparadas a este gráfico de reação àdosagem para determinar a intensidade de doçura equivalente. Este tipo de estudorequer um número de avaliações para que sejam obtidos dados estatisticamentesignificativos, de modo que o teste pode ser repetido com os mesmosparticipantes ou com participantes adicionais.
Idéia Global: um grupo de oito ou mais participantes provamsoluções que incluem frutose-glicose em várias concentrações, assim como ocomposto experimental, tanto com quanto sem frutose-glicose adicionadas. Osparticipantes pontuam a intensidade de doçura de todas as amostras em umaescala de linha horizontal não estruturada, sustentada de 0 a 10, na qual 0 é iguala nenhuma doçura e 10 é igual a uma doçura intensa. As médias das pontuaçõespara as intensidades de doçura são tiradas levando-se em conta todos os sujeitos.Então, utilizando-se as pontuações médias e/ou a equação da linha para o gráficode reação à dosagem de frutose-glicose, concentrações de glicose-frutose dedoçura equivalente são determinadas para as amostras que contêm o compostoexperimental.Procedimento: oito ou mais sujeitos são utilizados para os testes deEscala da Linha. Os sujeitos foram previamente familiarizados com o gostoatribuído chave e são treinados para usar a escala de linha não estruturada de O a10. Os sujeitos evitam comer e beber (a não ser água) por ao menos 1 hora antesdo teste. Os sujeitos comem um biscoito cream cracker e bochecham águadiversas vezes para limpar a boca.
As soluções de frutose-glicose são fornecidas em uma ampla faixade concentrações, tais como frutose-glicose a 0%, 2%, 4%, 6%, 8%, e 10%, paraa criação do gráfico de reação à dosagem. As amostras contendo o compostoexperimental são preparadas tanto sozinhas como em uma solução de frutose-glicose 6%. Todas as amostras são compostas em tampão com baixo teor desódio de pH 7,1. Para auxiliar na dispersão, as soluções podem ser tambémcompostas em etanol 0,1%.
As soluções são dispersas em volumes de 20 ml em copos deamostras de 1 oz. e servidas aos Sujeitos na temperatura ambiente. Todas asamostras são apresentadas em ordem aleatória compensatória para reduzirtendências nas respostas. Além disso, duas sessões de teste podem ser utilizadaspara verificar a precisão do grupo de participantes.
Os sujeitos provam cada amostra individualmente e pontuam aintensidade de doçura na escala de linha antes de provarem a próxima amostra.
Todas as amostras são expectoradas. Os sujeitos podem provar a amostra maisuma vez mas têm que utilizar somente o volume dado de amostra. Os sujeitosdevem bochechar com água entre amostras. Pode ser necessário comer umbiscoito cream cracker sem sal entre pares de amostra dependendo das amostrasprovadas.
As médias das pontuações de cada amostra são tiradas levando-seem conta todos os sujeitos e o desvio padrão é calculado. A curva de reação àdosagem é desenhada graficamente, e isso pode ser utilizado para assegurar queos participantes estão pontuando com precisão; ou seja, o aumento daconcentração de frutose-glicose deve corresponder a pontuações médiasaumentadas. Uma ANOVA de duas vias (os fatores sendo as amostras e osparticipantes) e testes de múltipla comparação (tais como o Teste de DiferençaHonestamente Significativa de Turkey) podem ser utilizados para determinardiferenças entre amostras e/ou participantes. Uma ANOVA de três vias, com assessões sendo o terceiro fator, pode ser utilizada para determinar se há qualquerdiferença nas pontuações entre sessões.
Os resultados de alguns testes de gustação em humanos doscompostos de sabor doce da invenção em composições aquosas feitas paramodelar a composição de uma bebida com gás são mostrados abaixo na TabelaTabela C
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Exemplo 54: Sorvete de Açúcar Reduzido
Para ilustrar o uso dos compostos de amida revelados para reduzir oconteúdo em açúcar de sorvetes, formulações de sorvete totalmente açucaradascomparáveis a formulações de sorvete com 2/3 de açúcar contendo um compostode amida da invenção (o composto do Exemplo 23) foram preparadas com acomposição mostrada na seguinte tabela, e provadas por seres humanos.
Tabela D
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♦Estabilizador Premium IC, comercialmente disponível pela Danisco, Inc., New Century,Kansas, EUA, compreendendo Dextrose, Goma de Alfarroba, Goma Guar e Carragena.
**Adicionado através de solução concentrada de adoçante líquido em etanol, ver abaixo.
Preparação de Sorvete Totalmente Açucarado
A formulação de sorvete totalmente açucarado foi formulada paraum peso total de 3000,00 g. Os ingredientes foram pesados em uma balançacalibrada e todos os ingredientes de laticínios foram mantidos refrigerados (40°F(40°C) ou abaixo) até o processamento.
A composição estabilizadora comercialmente disponível foimisturada em metade do açúcar granulado utilizando-se um batedor de umKITCHEN AIDE™ Mixer, na velocidade 2. Essa mistura foi posta de lado.
O creme denso e o leite integral foram colocados em um cilindro de5000 ml de aço inoxidável e misturado utilizando-se um LIGHTNING™ Mixerentre 500 e 600 rpms utilizando-se um propulsor de 2,5 polegadas (6,36 cm) comtrês lâminas retas. Um vórtice foi criado posicionando-se as lâminas propulsorasem um ângulo de 30 a 45°. A mistura de açúcar/estabilizador foi lentamenteadicionada ao vórtice da solução de mistura de leite/creme, e mesclada por 10minutos até que o açúcar se dissolvesse e o estabilizador se reidratasse. Cuidadofoi tomado para que nenhum bolo ou estabilizador não dissolvido existisse nasolução. O açúcar restante foi adicionado ao vórtice e a mistura continuou pormais 10 minutos. Gemas de ovo e sabor de baunilha foram adicionados emseguida à mistura e a mescla continuou por mais 5 minutos.
O grau brix da base de sorvete resultante foi determinado como deaproximadamente 32,0 a 34,0°. A densidade da base de sorvete resultante foideterminada como de aproximadamente 110,0 a 111,0 g/100 ml.
O líquido da base de sorvete foi posto em uma chaleira elétrica avapor revestida e pasteurizado a uma temperatura de 180 a 185°F (82 a 85°C) emantida por 1 minuto. O produto foi derramado em um recipiente desinfetado ecolocado em um banho de gelo, no qual a temperatura foi reduzida para dentre 50e 60°F (10 a 16°C), e posto em um refrigerador para reduzir a temperatura para40°F (4°C).
A base de sorvete refrigerada (40°F (4°C) ou abaixo), que pode serhomogeneizada caso desejado, foi adicionada a um congelador múltiplo desorvetes e foi congelado para um excesso (aumento de volume) de 34 a 38%. Oproduto final foi colocado em recipientes de sorvete de um quarto de galão(0,946 1) e posto no congelador para atingir -5°F (-210C).
Preparação de Sorvete com 2/3 de Açúcar Compreendendo oComposto de Amida 23
O agrupamento de sorvete foi de fórmula de peso total de 3000,00.Os ingredientes foram pesados em uma balança calibrada e todos os ingredientesde laticínios foram mantidos refrigerados (40°F (4°C) ou abaixo) até oprocessamento.
Uma composição líquida concentrada adoçante solúvel em águacompreendendo 0,1% em peso do composto do Exemplo 23 em propileno glicolgrau USP pode ser preparada mesclando-se o composto de amida e o propilenoglicol pela agitação da composição com aquecimento até aproximadamente 50°C,e depois moendo-se o líquido resultante em um misturador Silverson com umacesta quadrada engradada a 300-600 rpms, para assegurar ainda mais ahomogeneidade do líquido. Um método alternativo de fato utilizado foi adissolução do composto de amida em etanol (diluição 1:1000), sonicado por 20minutos, e a adição de 19,80 gramas da amostra promotora do sabor doce diluídaao flavorizante de baunilha (que contém aproximadamente 20-30% de álcooletílico), e a sonicação daquela amostra por 20 minutos adicionais.
O estabilizador foi misturado em metade do açúcar granuladoutilizando-se um batedor de um KITCHEN AIDE™ Mixer na velocidade 2 eposto de lado.
O creme denso e o leite integral foram colocados em um cilindro de5000 ml de aço inoxidável e misturado utilizando-se um LIGHTNING™ Mixerentre 500 e 600 rpms utilizando-se um propulsor de 2,5 polegadas (6,36 cm) comtrês lâminas retas. Um vórtice foi criado posicionando-se as lâminas propulsorasem um ângulo de 30 a 45°. O promotor do gosto doce foi adicionado utilizando-se a mistura de baunilha/etanol. Algum leite/creme foi colocado de volta naprateleira da balança do promotor de sabor para garantir que todo o composto deamida fora removido da prateleira da balança. A mistura de açúcar/estabilizadorfoi lentamente adicionada ao vórtice da solução de mistura de leite/creme. Asolução resultante foi mexida por 10 minutos até que o açúcar se dissolvesse e oestabilizador se reidratasse. Cuidado foi tomado para que nenhum bolo ouestabilizador não dissolvido existisse na solução. O açúcar restante foiadicionado ao vórtice e a mistura continuou por mais 10 minutos. Gemas de ovoe sabor de baunilha foram adicionados em seguida à mistura e a mesclacontinuou por mais 5 minutos.
O grau brix da base de sorvete resultante foi determinado como deaproximadamente 28,5 a 30,5°. A densidade da base de sorvete resultante foideterminada como de aproximadamente 110,0 a 111,0 g/100 ml.
O líquido da base de sorvete foi posto em uma chaleira elétrica avapor revestida e pasteurizado a uma temperatura de 180 a 185°F (82 a 85°C) emantida por 1 minuto. O produto foi derramado em um recipiente desinfetado ecolocado em um banho de gelo, no qual a temperatura foi reduzida para entre 50e 60°F (10 a 16°C), e posto em um refrigerador para reduzir a temperatura para40°F (4°C). A base de sorvete refrigerada (40°F (4°C) ou abaixo), que pode serhomogeneizada caso desejado, foi adicionada a um congelador múltiplo desorvetes e foi congelado para um excesso (aumento de volume) de 34 a 38%. Oproduto final foi colocado em recipientes de sorvete de um quarto de galão(0,946 1) e posto no congelador para atingir -5°F (-21°C).
Avaliação Sensorial
Amostras de sorvete foram provadas por voluntários, utilizando-seuma concepção de classificação de pontuação. Os voluntários utilizaram umaescala baseada em IalO (sendo 1 nenhuma doçura, e sendo 10 doçura intensa).As amostras codificadas com três dígitos foram embaralhadas e as seguintesamostras foram dadas aos voluntários: versão totalmente açucarada, versão com2/3 de açúcar, 2/3 de açúcar + 3,3 ppm ou 6,6 ppm do composto 23. Osvoluntários foram instruídos para que mantivessem as amostras de sorvete emsuas bocas por ao menos 5 segundos, expectorassem a amostra, eavaliassem/classificassem o "pico" de intensidade de doçura. Ver Tabela E.
Tabela E : Resultados da Avaliação Sensorial
<table>table see original document page 175</column></row><table>
Ambos os níveis do composto 23 (3,3 ppm e 6,6 ppm) tiverampontuações de doçura mais altas do que a amostra de controle com 2/3 de açúcar.A amostra de sorvete com 2/3 de açúcar + 6,6 ppm do composto 23 foi quase tãodoce quanto o sorvete totalmente açucarado. Depoimentos qualitativos incluíramcomentários quanto a um "ligeiro prolongamento" e uma "ligeira demora dedoçura" nas amostras que continham o composto 23.
Exemplo 55: Cereal Matinal Coberto com Açúcar Reduzido
Para ilustrar o uso dos compostos de amida da invenção na reduçãodo conteúdo de açúcar de cereais matinais cobertos, cereais com camadatotalmente açucarada e com 2/3 de açúcar contendo o composto 23 forampreparados de acordo com as formulações na seguinte tabela.Tabela F
<table>table see original document page 176</column></row><table>
*HFCS: High Fructose Corn Syrup (Xarope de Milho Rico em Frutose)
O cereal de açúcar reduzido teve uma aparência menos"esbranquiçada/açucarada" e uma aparência de cereal mais natural desejável.
Processamento de Cereal Totalmente Açucarado
500,00 g de uma cobertura de cereal totalmente açucarado foiformulada para cobrir protótipos de flocos de milho com cobertura.
Especificamente, um Misturador KITCHEN AIDE™ com uma conexão debatedor elétrico na velocidade 3 foi utilizado para misturar açúcar granulado,açúcar em pó, goma arábica e dextrina. Água e xarope de milho HFCS foramcolocados em um cilindro de aço inoxidável de 1000 ml e foram misturadosutilizando-se um misturador LIGHTNING™ em 500 a 650 rpm utilizando-se umimpulsor com três lâminas retas até que o HFCS fosse dissolvido (5 minutos).
Um vórtice foi criado através do posicionamento das lâminas impulsoras em umângulo de 30 a 45°. A mistura seca de açúcar/goma/dextrina foi adicionada aovórtice bem lentamente e deixada misturando-se até que o açúcar dissolvido e agoma re-hidratassem. A mistura foi continuada por 10 minutos após toda amistura ter sido adicionada para formar a cobertura.
A cobertura resultante foi aquecida em um recipiente deaquecimento de aço inoxidável de 2 litros até entre 210 a 230°F (99 a 1IO0C), atéque o açúcar fosse liqüefeito. As seguintes proporções foram utilizadas paracobrir o cereal.
<table>table see original document page 177</column></row><table>
A cobertura quente foi respingada por sobre os flocos de milhoenquanto mexia-se com uma espátula. Um método alternativo pode ser respingarpequenas quantidades de cobertura em frente a uma cortina de ar comprimido (aomenos 30 a 40psi (206,842 a 275,79)) enquanto se mexe com uma espátula.
Os cereais cobertos foram transferidos para um recipiente de açoinoxidável (1 quarto de galão (19 1)) e colocados por sobre os rolos de um tubotombador de vácuo que foi inclinado em 45°. O cereal foi tombado em baixavelocidade (10 a 20 rpm) enquanto uma pistola de calor com ar quente entre 170e 200°F (77 a 104°C) foi soprada por sobre os flocos para cobrir os flocos demaneira uniforme e para eliminar qualquer umidade.
O cereal foi tombado e ar quente foi aplicado ao cereal a tombar-sepor 10 minutos. A temperatura da superfície dos flocos foi mantida em 200 a220°F (93-104°C) conforme a medição de um termômetro infravermelhocalibrado.
Os flocos de milho cobertos foram transferidos para uma forma deforno com meia lâmina e assados em um forno de convecção a 200°F (93°C) por50 minutos até um nível de umidade abaixo de 4%. Os flocos de milho cobertosassados foram deixados a resfriarem-se até 70°F (210C) em temperaturasambientes e foram empacotados e armazenados em sacos de plástico duplosZIPLOC™.
Processamento de Cereal com Cobertura de Cereal 2/3Açucarada Compreendendo o Composto 23
Uma amostra de 100 g de uma composição concentrada adoçantesólida foi preparada a partir de I5OOOg do composto 23 e 99,000 g demaltodextrina de D.E. 10. "DE", isto é, "Equivalentes de Dextrina" é umamedição do grau de despolimerização dos amidos de milho utilizados parafabricar maltodextrinas. Cinqüenta gramas da maltodextrina foram colocados nofundo de um almofariz limpo e seco e o 1, 000 g do composto 23 foi adicionadoà maltodextrina e lentamente triturado e misturado na maltodextrina. Os 50gramas restantes de maltodextrina foram adicionados a um misturador planetáriocom uma conexão de batedor elétrico (Misturador KITCHEN AIDE™), e então oconteúdo do almofariz foi colocado dentro do misturador e o misturador foiligado em uma velocidade baixa (ajuste 3), e deixado misturando-se por 10minutos. Uma espátula de borracha foi utilizada para raspar as paredes e o fundoda tigela, e então a mistura foi mesclada lentamente por mais 15 minutos. Acomposição concentrada adoçante sólida IOOx diluída foi armazenada em umrecipiente hermético de vidro âmbar. O conteúdo foi misturado no recipiente devidro antes da retirada de alíquotas do promotor do sabor doce seco diluído.
Utilizando-se o Misturador KITCHEN AIDE™ com a conexão debatedor elétrico, o açúcar granulado, o açúcar em pó, a goma arábica, a dextrina,e a composição concentrada adoçante 1:100 diluída foram misturados navelocidade 3. Água e o HFCS foram colocados em um cilindro de aço inoxidávelde 1000 ml e misturados utilizando-se um Misturador LIGHTNING™ em 500 a650 rpms utilizando-se um impulsor de 2,5 polegadas (6,35 cm) com três lâminasretas até que o HFCS fosse dissolvido (5 minutos). Um vórtice foi cirado atravésdo posicionamento das lâminas impulsoras em um ângulo de 30 a 45°. A mesclaseca de açúcar/goma foi adicionada ao vórtice bem lentamente e deixadamisturando-se até que o açúcar fosse dissolvido e a goma re-hidratada. Umamistura adicional de 10 minutos foi deixada após toda a mescla seca fosseadicionada, para formar a cobertura.
A cobertura líquida resultante foi adicionada a um recipiente deaquecimento de aço inoxidável de dois quartos de galão (2 1), e aquecida até entre210 a 230°F (99 a IlO0C) até liqüefeita. Para cobrir o cereal, as seguintesproporções foram utilizadas.
<table>table see original document page 178</column></row><table>A cobertura quente foi respingada por sobre os flocos de milhoenquanto era mexida com uma espátula, e então transferida para um recipiente deaço inoxidável (20 quartos de galão (19 1)), o qual foi colocado sobre os rolos dotombador a vácuo com inclinação de 45°. O cereal foi tombado em baixavelocidade (10 a 20 rpm) enquanto uma pistola de calor com ar quente entre 170e 220°F (77 a 104°C) foi soprada por sobre os flocos para revesti-lo de modohomogêneo e para eliminar qualquer umidade. O cereal foi tombado e o ar quentefoi aplicado ao cereal em tombamento por 10 minutos. A temperatura dasuperfície dos flocos foi mantida entre 200 e 220°F (93 a 104°C).
Os flocos de milho com cobertura foram transferidos para umaforma de forno de meia lâmina e assados em um forno de convecção a 200°F(93°C) por 50 minutos até um nível de umidade de 4% ou menos. Os flocos demilho com cobertura assados foram deixados resfriando-se até 70°F (21°C) emtemperaturas ambientes e foram empacotados e armazenados em sacos deplástico duplos ZIPLOC™.
Avaliação Sensorial
Amostras de flocos de milho com cobertura foram avaliadas porparticipantes utilizando-se uma classificação por pontuação. Os participantesutilizaram uma escala ancorada de 1 a 10 (1 sendo nenhuma doçura, 10 sendodoçura intensa). Amostras com códigos de três dígitos foram embaralhadas e asseguintes amostras foram dadas aos participantes: flocos de milho totalmenteaçucarados, flocos de milho com 2/3 de açúcar, e flocos de milhocompreendendo cobertura de 2/3 de açúcar e compreendendo 3,3 ppm ou 6,6ppm do composto 23. Os participantes foram instruídos para que mantivessem asamostras de cereal em suas bocas por pelo menos 5 segundos, expectorassem aamostra, e avaliassem/pontuassem o "pico" de intensidade de doçura. Ver Tabela E.Tabela Ε: Resultados de Avaliação Sensorial
<table>table see original document page 180</column></row><table>
Todas as amostras de flocos de milho com coberturacompreendendo os compostos de amida descritos aqui tiveram pontuações deintensidade de doçura mais altas do que os flocos de milho de controle com 2/3de açúcar. Os flocos de milho que compreendiam coberturas com 9,6 ppm docomposto 23 tiveram quase tanta doçura quanto os flocos de milho de controletotalmente açucarados.
Exemplo 56: Misturas Secas de Bebidas com Açúcar Reduzido
Para exemplificar o uso dos compostos de amida revelados naredução do conteúdo em açúcar em misturas ou "bases" secas de bebidas, basestotalmente açucaradas e com 2/3 de açúcar simulando uma mistura de bebida empó de morango contendo o composto 23 e misturas de controle apropriadas forampreparadas de acordo com as formulações na seguinte tabela:
<table>table see original document page 180</column></row><table>
*Ácido flavorizante. Outros (tais como o tartárico, fosfórico, etc., e combinações) podem serutilizados se outros sabores de fruta ou que não sejam de fruta forem utilizados.
**Agente anti-aglomerante. Outros podem ser utilizados (dióxido de silício, fosfato Tricálcico,etc.).
***Outros sabores de fruta (Natural ou N&A) podem ser utilizados em níveis de 0,15 - 1,00%.
****Adicionado como uma composição concentrada adoçante sólida em latodextrina, verabaixo.
Processamento da Base de Bebida Totalmente Açucarada
1000,00 da bebida acabada foram formulados da seguinte maneira.Os ingredientes granulados (açúcar, ácidos) foram misturados lentamente em ummisturador KITCHEN AIDE™ na velocidade 2 utilizando-se a conexão debatedor elétrico por 3 minutos. Silicato de cálcio foi adicionado aos ingredientesgranulados e foi deixado misturando-se por mais 5 minutos até que o silicatoestivesse uniformemente dispersado. O sabor de morango seco e a coloração secaforam adicionados por último e deixados misturando-se por mais 10 minutos.Uma espátula de plástico foi utilizada para raspar o interior da tigela de misturapara assegurar uma mistura homogênea, e para produzir a mistura seca de bebida.
A água foi colocada em um cilindro de aço inoxidável de 3 1 e umMisturador LIGHTNING™ ajustado entre 500 e 650 rpms utilizando-se umimpulsor de 2,5 polegadas (6,25 cm) com três lâminas retas. Isto foi feito paracriar um vórtice na água. As lâminas impulsoras foram posicionadas em umângulo entre 30 e 45°. A bebida seca foi lentamente adicionada ao vórtice daágua e foi misturada por 5 minutos adicionais até que todo o açúcar e todos osácidos estivessem dissolvidos. Isto resultou em uma bebida líquida com um pHde 2,96 e um brix de 7,70°.
Base de Bebida com 2/3 de Açúcar Compreendendo oComposto 23
1000,00g da bebida acabada foram formulados. O composto 23 foidiluído com maltodextrina (1:100) para formar uma composição concentradaadoçante antes da adição dos outros ingredientes da base de bebida seca. 5 Og damaltodextrina foram colocados no fundo de um almofariz limpo e seco e 1,0000gdo composto 23 foi adicionado e lentamente triturado na maltodextrina com oalmofariz. A maltodextrina restante foi adicionada ao misturador planetário comuma conexão de batedor elétrico (Misturador KITCHEN AIDE™), e o conteúdodo almofariz foi colocado dentro do misturador e o misturador foi ligado em umavelocidade baixa (ajuste 3) e deixado misturando por 10 minutos adicionais.
Uma espátula de borracha foi utilizada para raspar as paredes e ofundo do almofariz. A mistura foi mesclada lentamente por mais 15 minutos. Acomposição concentrada adoçante 100x diluída foi armazenada em um recipientehermético de vidro âmbar.
O conteúdo do recipiente de vidro foi novamente misturado norecipiente de vidro antes da remoção de alíquotas do promotor do sabor doceseco diluído. Utilizando-se o Misturador KITCHEN AEDE™ com a conexão debatedor elétrico, os ingredientes granulados da base de bebida (açúcar, ácido)foram misturados lentamente na velocidade 2 utilizando-se a conexão de batedorelétrico por 3 minutos e 0,13 gramas da composição concentrada adoçante 1:100diluída foi adicionada e misturada na velocidade 3 por 5 minutos. Silicato decálcio foi adicionado e deixado misturando-se por mais 5 minutos até que osilicato estivesse dispersado de forma homogêna. O sabor seco e a coloração secaforam adicionados por último e deixados misturando-se por mais 10 minutos.Uma espátula de plástico foi utilizada para raspar o interio da tigela de misturapara assegurar uma recuperação completa da composição de base de bebida seca.
A água foi colocada em um cilindro de aço inoxidável de 3 1 e umMisturador LIGHTNING™ foi ajustado entre 500 e 650 rpms utilizando-se umimpulsor de 2,5 polegadas (6,35 cm) com três lâminas retas. Isto foi utilizadopara criar um vórtice na água. As lâminas impulsoras foram posicionadas em umângulo de 30 a 45°. A base de bebida seca (53,525 gramas) foi lentamenteadicionada ao vórtice da água e foi misturada por 5 minutos adicionais até quetodo o açúcar e todos os ácidos estivessem dissolvidos. Isto resultou em umabebida com um pH de 2,90 e um brix de 7,70°.
Avaliação Sensorial
Amostras de bebidas de morango açucaradas de controle contendoaçúcar no nível máximo indicado acima (50; 66,67; 80; 90; e 100% do açúcartotal), e a bebida de morango compreendendo 2/3 de açúcar + 1,3 ppm docomposto 23 foram dados aos participantes em ordem aleatória. Os participantesutilizaram uma escala ancorada de 1 a 10 (1 sendo nenuma doçura, 10 sendodoçura intensa). Os participantes foram instruídos para que mantivessem a bebidaem suas bocas por pelo menos 5 segundos, expectorassem a amostra, eavaliassem/pontuassem o "pico" de intensidade de doçura de suas váriasamostras. A eles foi permitido que provassem novamente e que reposicionassemsuas amostras sobre a escala de linha física. Uma vez que estivessem satisfeitoscom suas pontuações, eles escreviam seus códigos e as pontuações declassificação correspondentes.
Tabela G: Resultados de Avaliação SensorialPontuação de Doçura dos Participantes Individuais
<table>table see original document page 183</column></row><table>
Concluiu-se que 1,3 ppm do composto 23 em uma formulação com2/3 de açúcar tinha uma intensidade de doçura semelhante à da formulação com100% de açúcar.
Exemplo 57: Concentrado de Xarope de Refrigerante comAçúcar Reduzido
Para demonstrar o uso dos compostos de amida revelados naredução da concentração de açúcares de sacarídeo em xaropes de refrigerante, osconcentrados utilizados para distribuir bebidas de refrigerante de máquina, umxarope de refrigerante de morango totalmente açucarado (tais como aqueles quecompreendem xarope de milho rico em frutose, HFCS) e xaropes de refrigeranteaçucarados com 2/3 de HFCS que também continham o composto de amida doExemplo 23 foram preparados de acordo com as formulações na seguinte tabela,e testados por gustação em participantes humanos.Tabela H
<table>table see original document page 184</column></row><table>
*Outros ácidos flavorizantes (tais como o ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, etc.) ecombinações podem ser utilizadas caso outros sabores de frutas ou que não são de frutas sejamutilizados.
**Outros corantes (tais como o amarelo #5, #6, cor de caramelo, etc.) podem ser utilizados.
***Outros sabores (Naturais ou N&A) podem ser utilizadas, tais como cola, cereja, laranja,limão, citrus, ou sabores de tipo não de frutas em níveis de 0,15 a 1,00%.
**** Adicionado na forma de composição concentrada adoçante descrita abaixo.
Processamento de Xarope de Refrigerante TotalmenteAçucarado com HFCS
O xarope de refrigerante foi formulado e então misturado com águacom gás em uma taxa de lançamento de 5:1 (volume por volume de água comgás : xarope de refrigerante) e depois testado.1000500g do xarope totalmente açucarado foram formulados daseguinte maneira. Água foi colocada em um cilindro de aço inoxidável de 2000ml equipado com um Misturador LIGHTNING™ entre 500 e 650 rpmsutilizando-se um impulsor de 2,5 polegadas (6,35 cm) com três lâminas retas.
Um vórtice foi criado através do posicionamento das lâminas impulsoras em umângulo de 30 a 45°. Benzoato sódico e sorbato de potássio foram adicionados aovórtice de água e misturados por 5 minutos até que ambos estivessemdissolvidos. O HFCS foi adicionado, seguido pela Tinta Vermelha #40, e dosabor de morango. Os ácidos foram adicionados por último, o ácido fosfóricoseguido pelo ácido cítrico, e o xarope foi deixado misturando-se por 10 minutosaté que as colorações e os ácidos estivessem bem dispersados.
O xarope de refrigerante resultante foi transformado em umrefrigerante de morango com gás pela utilização de uma taxa de lançamento de5:1 (vol/vol) de água com gás sobre xarope de refrigerante. O refrigerante demorango resultante possuía um brix de 10,0° (a meta foi entre 9,5 e 10,5°) e umpH de 2,95 (meta para a faixa de pH foi de 2,80 a 3,10).
Xarope de Refrigerante com 2/3 de Açúcar CompreendendoHFCS + Composto 23
1000,OOg do xarope com 2/3 de açúcar compreendendo o composto23 foram formulados da seguinte maneira. O composto 23 foi diluído commaltodextrina (1:100) para fazer uma composição concentrada adoçante para seradicionada à formulação de xarope de refrigerante. Um método alternativoconsistem em fazer uma solução de composto de amida em propileno glicol quepossa ser adicionada diretamente à formulação de xarope de refrigerante líquida.
Um pacote de IOOg de composição concentrada adoçante seca foi produzidopesando-se l,000g do promotor e 99,OOOOg de maltodextrina de DE 10. 50g damaltodextrina foram colocados no fundo de um almofariz limpo e seco e os1,OOOOg de composto de amida foram adicionados e lentamente misturados namaltodextrina. Em um misturados planetário com uma conexão de batedorelétrico (Misturador KITCHEN AIDE™), o resto da maltodextrina foiadicionado à tigela de mistura, e o conteúdo do almofariz foi colocado dentro domisturador e o misturador foi ligado em uma velocidade baixa (ajuste 3). Umaespátula de borracha foi utilizada para remover o conteúdo do almofariz e oconteúdo foram deixados misturando-se por 10 minutos adicionais. Uma espátulade borracha foi utilizada para raspar as paredes e o fundo da tigela. A mistura foimesclada lentamente por mais 15 minutos. A composição IOOOx concentradaadoçante foi armazenada em um recipiente hermético de vidro âmbar.
Utilizando o Misturador KITCHEN AIDE™ com a conexão debatedor elétrico, os ingredientes granulados (açúcar, ácidos) foram misturadoslentamente na velocidade 2 utilizando-se a conexão de batedor elétrico por 3minutos.
Água foi colocada em um cilindro de aço inoxidável de 2000 ml deum Misturador LIGHTNING™ que tinha um impulsor de 2,5 polegadas (6,35cm) com três lâminas retas, e mexida entre 500 e 650 rpms. Benzoato sódico esorbato de potássio foram adicionados lentamente ao vórtice de água e forammisturados por 5 minutos até que ambos estivessem dissolvidos. A composiçãoconcentrada adoçante diluída seca foi lentamente adicionada e mexida por 5minutos. O HFCS foi adicionado, seguido pela Tinta Vermelha #40 e pelo saborde morango. Os ácidos foram adicionados por último, o ácido fosfórico seguidopelo ácido cítrico, e o xarope foi deixado misturando-se por 10 minutos até queas colorações e os ácidos estivessem bem dispersados. O xarope de refrigeranteresultante foi transformado em um refrigerante de morango com gás através dautilização de uma taxa de lançamento de 5:1 (vol/vol) de água com gás sobrexarope de refrigerante. O refrigerante de morango resultante possuía um brix de7,10° (a meta foi de 6,3 a 7,3°) e um pH de 2,98 (meta para a faixa de pH foi de2,80 a 3,10).
Avaliação Sensorial
As composições de bebida de morango testadas foram dadas a oitoparticipantes em ordem aleatória. Os participantes utilizaram uma escalaancorada de 1 a 10 (1 sendo nenhuma doçura, 10 sendo doçura intensa). Osparticipantes foram instruídos para que mantivessem o refrigerante de morangoem suas bocas por ao menos 5 minutos, expectorassem a amostra, eavaliassem/pontuassem o "pico" de intensidade de doçura das várias amostras. Aeles foi permitido provar novamente e reposicionar suas amostras sobre a escalade linha física. Uma vez que estivessem satisfeitos com suas pontuações, elesescreviam seus códigos e as pontuações de classificação correspondentes.Tabela I: Resultados de Avaliação Sensorial
<table>table see original document page 187</column></row><table>
Os participantes podiam discriminar facilmente entre o refrigerantecom 100% de HFCS e açucarado com 2/3 de HFCS. O refrigerante quecompreendia 2/3 do açúcar total em HFCS + 1,3 ppm do composto 23 tinha umaintensidade de doçura semelhante à do refrigerante de morango com 100% deHFCS.
Será evidente para os versados na técnica que várias modificações evariações podem ser feitas na presente invenção sem que se ultrapasse o escopoou espírito da invenção. Outras modalidades da invenção serão aparentes para osversados na técnica a partir da consideração do relatório e da prática da invençãoaqui revelada. E pretendido que o relatório e os exemplos sejam consideradoscomo apenas exemplificativos, sendo o verdadeiro escopo e espírito da invençãoindicado pelas reivindicações a seguir.

Claims (32)

1. Produto comestível ou medicinal de gosto doce,compreendendo:(a) ao menos um composto de amida, ou um sal comestíveldeste, e(b) ao menos um agente flavorizante de gosto doce natural,semi-sintético ou sintético, ou uma mistura destes;caracterizado por ao menos um composto de amida ter a seguinteestrutura:<formula>formula see original document page 188</formula>na qual:i) Ar1 e Ar2 são independentemente uma arila monocíclica,hetero-arila monocíclica, ou hetero-arila bicíclica fundida;ii) m é selecionado dentre os inteiros O, 1, 2, 3, 4 ou 5;iii) m' é selecionado dentre os inteiros O, 1, 2, 3 ou 4;iv) cada R1 e R2 é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H, halogênio e radicaisorgânicos C1-C6;v) L é um átomo de carbono;vi) R3 é o hidrogênio ou um radical orgânico CrC6;vii) R4 é o hidrogênio ou um radical orgânico CrC6;viii) R5 é um radical orgânico CrCi4 compreendendo uma alquilaou ciclo-alquila normal ou ramificada, sendo que a alquila ou ciclo-alquilanormal ou ramificada compreende opcionalmente um a quatro substitutosindependentemente selecionados dentre OH, NH2, NO2, SH, SO3H, PO3H,halogênio e radicais orgânicos CrC6;ou por ser um sal comestível deste.
2. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ReR serem independentemente umaarila monocíclica.
3. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar1 ser fenil.
4. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar1 ser uma hetero-arila monocíclicaou uma hetero-arila bicíclica fundida e por Ar2 ser uma arila monocíclica.
5. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 4, caracterizado Arl ser piridinil ou uma unidade dehetero-arila possuindo a fórmula: <formula>formula see original document page 189</formula>
6. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar1 ser uma arila monocíclica, e porAr2 ser uma hetero-arila monocíclica, ou uma hetero-arila bicíclica fundida.
7. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar2 ser piridinil, pirazinil ou umaunidade de hetero-arila possuindo a fórmula:<formula>formula see original document page 190</formula>
8. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar1 e Ar2 serem independentementeuma hetero-arila monocíclica ou uma hetero-arila bicíclica fundida.
9. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por Ar1 ser piridinil ou uma unidade dehetero-arila possuindo a fórmula: <formula>formula see original document page 191</formula>
10. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 8, caracterizado por Ar2 ser piridinil, pirimidinil, pirazinil,ou uma unidade de hetero-arila possuindo a fórmula:<formula>formula see original document page 192</formula>
11. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por R3 e R4 serem independentementehidrogênio ou metil.
12. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por R3 e R4Serem ambos metil.
13. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser metil e por R4 ser hidrogênio.
14. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por m e m' serem independentemente 0 ou-1.
15. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por R5 ser uma alquila CpC6 normal ouramificada.
16. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por R5 ser selecionado dentre propil,ciclopropil, isobutil, l-metoxipropano-2-il, l-metoxibutano-2-il, 1-metoxibutano--2-il, isopentil, pentano-3-il, 2-metilbutil, ciclopentil, (/?)-3-metilbutano-2-il, (S)--3-metilbutano-2-il, ciclopropilmetil, sec-butil, ciclobutil, isopropil, 1-hidroxibutano-2-il, l-hidroxipentano-2-il, ciclohexil, 2-etilbutil, fürano-2-il-metil, 2-metoxi-etil, 2-metoxipropil, 2-(furano-2-il)-2-hidroxietil, 1-fenil-etil,tetrahidrofurano-2-il, hidroxi(fenil)metil, l-(furano-2-il)etil, furano-3-il-metil 2-hidroxi-2-fenil-etil, ciclohexil, e l-(4-metoxifenil)etil.
17. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelos agentes flavorizantes de sabor docenaturais, semi-sintéticos ou sintéticos compreenderem a sacarose, frutose,glicose, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, aspartame, neotame,sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralose, e alitame, ou uma mistura destes.
18. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo queconsiste em produtos de confeitaria, produtos de padaria, sorvetes, derivados doleite, lanches de sabor doce ou umami, lanches em barra, produtos substitutos derefeições, refeições preparadas, sopas, massas, macarrões, alimentos enlatados,alimentos congelados, alimentos ressecados, alimentos refrigerados, óleos egorduras, alimentos para bebês, e pastas.
19. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por compreender um ou mais dentrecarnes vermelhas, aves, peixes, vegetais, grãos ou frutas.
20. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser um alimento congelado, umalimento cru, ou um alimento parcialmente ou totalmente preparado.
21. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser uma sopa, uma sopa desidratada ouconcentrada, ou uma sopa seca.
22. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser um alimento para lanches.
23. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser um produto auxiliar de preparação,um produto para refeições, um complemento alimentar para refeições, umtempero, ou uma mistura de temperos.
24. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser uma bebida, uma mescla debebidas, ou um concentrado de bebidas.
25. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser um refrigerante, um suco, ou umabebida alcoólica.
26. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda ao menos umaquantidade moduladora do sabor umami de glutamato monossódico.
27. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de amida estar presente emuma concentração de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 100 ppm.
28. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ter um gosto doce acentuado emcomparação com a composição comestível preparada sem o composto, conformeo julgamento da maioria em um grupo de ao menos oito seres humanosparticipantes de testes de gustação.
29. Produto comestível ou medicinal de gosto doce de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado dentre um ou maisprodutos de confeitaria, chocolate de confeitaria, tabletes, chocolates recheados,pacotes de doces, pacotes sortidos, pacotes sortidos convencionais, bombonsminiaturizados, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, doces alfajor,outros produtos de chocolate de confeitaria, doces de menta, doces de mentaconvencionais, doces de menta fortes, doces cozinhados, pastilhas, gomas, gomasde mascar, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, chiclete, pão, pãoindustrial/empacotado, pão artesanal/não empacotado, massas recheadas, bolos,bolos industriais/empacotados, bolos artesanais/não empacotados, bolachas,biscoitos cobertos com chocolate, biscoitos de sanduíche, biscoitos recheados,biscoitos de sabor umami e cream crackers, substitutos de pão, cereais matinais,cereais instantâneos, cereais matinais família, sucrilhos, cereais de aveia, outroscereais instantâneos, cereais matinais infantis, cereais quentes, sorvete, picolé,sorvete de porção simples feito com leite, sorvete de porção simples feito comágua, sorvete de múltiplos pacotes feito com leite, sorvete de múltiplos pacotesfeito com água, sorvete caseiro, sorvete caseiro feito com leite, sobremesas desorvete, sorvete de fábrica, sorvete caseiro feito com água, iogurte congelado,sorvete artesanal, produtos derivados do leite, leite, leite fresco/pasteurizado,leite fresco/pasteurizado integral, leite fresco/pasteurizado semi-desnatado, leitelonga vida/uht, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leitecondensado/evaporado comum, leite funcional, com sabores e outros leitescondensados, bebidas lácteas com sabores, bebidas lácteas com saboresderivados do leite apenas, bebidas lácteas com sabores e sucos de frutas, leite desoja, bebidas lácteas azedas, bebidas derivadas de leite fermentado, pós de leitepara café, leite em pó, bebidas lácteas com sabores em forma de pó, nata, queijo,queijo processado, pasta de queijo processado, queijo processado que não sejapasta, queijo não processado, pasta de queijo não processado, queijo duro, queijoduro empacotado, queijo duro não empacotado, iogurte, iogurte comum/natural,iogurte com sabores, iogurte com frutas, iogurte probiótico, iogurte de beber,iogurte de beber convencional, iogurte de beber probiótico, sobremesas frias enão perecíveis, sobremesas derivadas do leite, sobremesas derivadas da soja,lanches frios,fromage frais e queijo quark, fromage frais e queijo quark de saborumami, lanches de sabor doce e umami, lanches de frutas, salgadinhos, chips,batatas fritas, lanches de extrusão, chips de tortilla/milho, pipoca, pretzels, nozes,outros lanches de sabor doce e umami, barras de lanche, barras de granola, barrasde café da manha, barras energéticas, barras de frutas, outras barras de lanche,produtos substitutos de carne, produtos dietéticos, bebidas dietéticas, refeiçõesinstantâneas, refeições instantâneas enlatadas, refeições instantâneas congeladas,refeições instantâneas ressecadas, refeições instantâneas refrigeradas, temperosde jantar, pizza congelada, pizza resfriada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada,sopa instantânea, sopa resfriada, sopa uht, sopa congelada, massas, massasenlatadas, pastas ressecadas, massas refrigeradas/frescas, macarrões, macarrãoconvencional, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo de tigela, macarrãoinstantâneo de pacote, macarrão refrigerado, macarrão de lanche, comidaenlatada, carne enlatada e produtos de carne, peixe/fruto do mar enlatado,vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, fruta enlatada, refeiçõesprontas enlatadas, sopa enlatada, massas enlatadas, outros alimentos enlatados,alimentos congelados, carne vermelha processada congelada, carne de frangoprocessada congelada, carne de peixe/frutos do mar processada congelada,vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatascongeladas, batatas fritas ao forno, produtos de padaria congelados, outrosprodutos de batatas ao forno, batatas congeladas que não são ao forno,sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, peixe/fruto do marcongelado, peixe/fruto do mar refrigerado, peixe refrigerado processado, óleos egorduras, azeite de oliva, óleos vegetais e de sementes, gorduras cozinhadas,manteiga, margarina, pastas de óleos e gorduras, pastas de óleos e gordurasfuncionais, molhos, pastas de tomate e purês, caldos de carne desidratados,caldos desidratado, grânulos de gravy, fonds de cuisine líquidos, ervas eespeciarias, temperos fermentados, temperos baseados em soja, temperos demassas, temperos úmidos, temperos de pós/condimentos ressecados, catchupe,maionese, maionese regular, mostarda, molhos de salada, molhos de saladaregulares, molhos de salada desnatados, vinagres, molhos, produtos fermentados,outros temperos, molhos e condimentos, comida para bebês, fórmula de leite,fórmula de leite convencional, fórmula de leite para suplementar o leite materno,fórmula de leite para bebês, fórmula de leite não alérgico, comida de bebêpreparada, comida de bebê ressecada, outras comidas de bebê, pastas, geléias econservantes, mel, coberturas de chocolate, pastas baseadas em castanhas enozes, e pastas baseadas em levedura.
30. Método para aumentar o gosto doce de um produtocomestível ou medicinal, caracterizado por compreender:a) o fornecimento de ao menos um produto comestível oumedicinal, ou de ao menos um de seus precursores, eb) a combinação de ao menos um dentre os produtoscomestíveis ou medicinais, ou de ao menos um de seus precursores, com aomenos um composto de amida como definido na reivindicação 1, ou com um oumais sais comestíveis deste, de modo a formar um produto comestível oumedicinal modificado.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelos compostos de amida estarem em uma concentração de aproximadamente-0,01 ppm a aproximadamente 100 ppm.
32. Composto caracterizado por ser selecionado a partir dogrupo que consiste em:-2-(4-(Furan-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-Isobutil-2-metil-2-(4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)propanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-isobutilpropanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-(furan-2-ilmetil)propanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-(2-metoxietil)propanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-(l-metoxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(tiofen-3-il)fenil)propanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3 '-nitrobifenil-4-il)propanamida;-2-(3'-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;Metil 4'-( l-(isobutilamino)-2-metil- l-oxopropan-2-il)bifenil-3-carboxilate;-2-(3'-hidroxibifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(2'-metilbifenil-4-il)propanamida;-2-(2'-aminobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(2'-cianobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3 '-metilbifenil-4-il)propanamida;Etil 4'-(l-(isobutilamino)-2-metil- l-oxopropan-2-il)bifenil-3-carboxilate;-2-(3'-((dimetilamino)carbonil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-N-isobutil-2-(3 '-isopropoxibifenil-4-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(3 '-metoxibifenil-4-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(pentan-3-il)propanamida;(R)-N-sec-butil-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;tert-butil l-(bifenil-4 -il)-2-(isobutilamino)-2-oxoetilcarbamate;-2-metil-N-(2-metilbutil)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;-2-(4-(5-(etoximetil)piridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(2-metoxi-3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-( lH-pirrol- 1-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(4-(6-(metoximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(3 '-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-( 1-fenil- 1 H-pirazol-4-il)propanamida;N-isobutil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3-fenilisoxazol-5-il)propanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-( 1 -metil- 1 H-pirrol-2-il)fenil)propanamida;-2-(3-hidroxi-4-(4-metiltiofen-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(2'-(hidroximetil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(2'-formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-( 1 -fenil- 1 H-pirazol-4-il)propanamida;(S)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-2-(3 '-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida-2-(5'-ciano-2,3'-bipiridin-5-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3-fenil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)propanamida;-2-(5'-ciano-3,3'-bipiridin-6-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;(R)-2-metil-N-(3-metilbutan-2-il)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(2-metoxipropil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(2-(furan-2-il)-2-hidroxietil)-2-metilpropanamida(R)-N-sec-butil-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-( 1 -(furan-2-il)etil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(2-metiIbifenil-4-il)propanamida;(S)-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-metil-N-(pentan-3-il)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;N-ciclopropil-2-(2-fluorobifenil-4-il)propanamida;(2S)-N-sec-butil-2-(2-fluorobifenil-4-il)propanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-( 1 -metoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-(bifenil-4-il)-N-isobutilpropanamida;-2-(3'-fluorobifenil-4-il)-N-isobutilpropanamida;N-isobutil-2-(3 '-metoxibifenil-4-il)propanamida;-2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-isobutilacetamida;-N-isobutil-2-metil-2-(4-(piridin-4-il)fenil)propanamida;-2-(4-( lH-indol-5-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(pirimidin-5 -il)fenil)propanamida;N-ciclopropil-2-(2-fluorobifenil-4-il)propanamida;-2-(2'-etilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-N-isobutil-2-metil-2-(2'-(metiltio)bifenil-4-il)propanamida;Metil 4'-( l-(isobutilamino)-2-metil- l-oxopropan-2-il)bifenil-2-carboxilate;N-isobutil-2-(3 '-isopropilbifenil-4-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3 '-propoxibifenil-4-il)propanamida;-2-(2',3 '-dimetoxibifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(2',4'-dimetoxibifen il-4-il)-N-isobutil-2-meti lpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(l-feniletil)propanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-isopentil-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-isopropil-2-metilpropanamida;-2-(3'-foirnil-2'-((metoximetoxi)metil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida- 2-(2'-acetilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-( 1 H-indol-4-il)fe ni 1)- N-isobuti 1-2- meti lpropanam ida;(S)-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-((tetrahidrofuran-2-il)rnetal)propanamida;(S)-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(hidroxi(fenil)metil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metil-N-propilpropanamida;N-isobutil-2-(5-(3-(metoximetil)fenil)piridin-2-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(6-(3-(metoximetil)fenil)piridin-3-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(tiazol-4-il)fenil)propanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(pirimidin-4-il)fenil)propanamida;-2-(4-( lH-imidazol- l-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N -isobuti 1-2-metil-2-(4-(oxazol-5-il)fenil)propanamida;-2-(bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(3'-formilbifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(3 '-(metilsulfonil)bifenil-4-il)propanamida;-2-(bifenil-4-il)-N-isobutilacetamida-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-(pentan-3-il)propanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-(2-metilbutil)propanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-( l-(furan-2-il)etil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-ciclopentil-2-metilpropanamida;(R)-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-(3-metilbutan-2-il)propanamida;(2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(ciclopropilmetil)-2-metilpropanamida;(S)-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-(3-metilbutan-2-il)propanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-ciclopropil-2-metilpropanamida;-2-(4-(4-cianofuran-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-ciclobutil-2-metilpropanamida;(R)-N-sec-buti 1-2-(4-(6-c ianopirazin-2-i l)fenil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-ciclobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-propilpropanamida;(R)-N-sec-butil-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(furan-3-ilmetil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(furan-3-ilmetil)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(4-(piridin-3-il)fenil)propanamida;N-isopropil-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-metilpropanamida;(R)-N-sec-butil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-metil-2-(6-(4-metiltiofen-3-il)piridin-3-il)propanamida;(R)-2-(bifenil-4-il)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(l -metoxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianoíuran-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;(S)-N-sec-butil-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-N-(2-(furan-2-il)-2-hidroxietil)-2-metilpropanamida;ácido 4-(4-( 1 -(isobutilamino)-2-metil- 1 -oxopropan-2-il)fenil)furan-2-carboxilic;-2-(2-hidroxibifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-etoxipiridin-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;(S)-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-( 1 -hidroxipentan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-(metoximetil)piridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(2-metilbutil)propanamida;(E)-2-(4-(4-((hidroxiimino)metil)íuran-3-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-metilpropanarnida;metil 5-(4-(l -(isobutilamino)-2-metil- 1 -oxopropan-2-il)fenil)nicotinate;(S)-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-( 1 -hidroxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(2-metoxibifenil-4-il)-2-metilpropanamida;(S)-2-(4-(furan-3-il)fenil)-N-( 1 -hidroxibutan-2-il)-2-metilpropanamida;-2-(3'-(metoximetil)bifenil-4-il)-2-rnetil-N-propilpropanamida;-2-(4-( 1 ,5-dihidrobenzo[e] [1 ,3]dioxepin-6-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(3'-ciano-2'-(hidroximetil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;-2-(4-(6-cianopiridin-2-il)fenil)-N-isobutil-2-metilpropanamida;(S)-2-(4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)-2-metil-N-(2-metilbutil)propanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metil-N-(2-metilbutil)propanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(ciclopropilmetil)-2-metilpropanamida;-(R)-N-sec-butil-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-ciclohexil-2-metilpropanamida;N-isobutil-2-(4-(5-isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida;(R)-N-( l-(4-metoxifenil)etil)-2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;N-ciclohexil-2-metil-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)propanamida;-2-(4-( 5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-meti 1-N-propi lpropanamida;-2-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-N-(2-etilbutil)-2-metilpropanamida;-2-(2'-formil-5'-(hidroximetil)bifenil-4-il)-N-isobutil-2-metilpropanamida;e-2-(bifenil-4-il)-N-isobutilbutanamida,ou por ser um sal comestível destes.
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