BRPI0612317A2 - benzimidazóis 2-substituìdos - Google Patents

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BRPI0612317A2
BRPI0612317A2 BRPI0612317-1A BRPI0612317A BRPI0612317A2 BR PI0612317 A2 BRPI0612317 A2 BR PI0612317A2 BR PI0612317 A BRPI0612317 A BR PI0612317A BR PI0612317 A2 BRPI0612317 A2 BR PI0612317A2
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het
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Jean-Francois Bonfanti
Philippe Muller
Jerome Michel Claude Fortin
Frederic Marc Maurice Doublet
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Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

BENZIMIDAZóIS 2-SUBSTITUìDOS. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de (RSV) de fórmula (I), aos sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas desses inibidores, em que Q é hidrogênio, C~1-6~alquila opcionalmente substituída por um heterociclo ou Q é C~1-6~alquila substituída tanto por -OR^4^ quanto por um heterociclo ou Q é C~1-6~alquila substituída tanto por -OR^4^ quanto por um heterociclo; em que esse heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina; 1,1-dioxotiazolidina, morfolinia, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1-1-dioxotiomorfolinila, hexaidroxazepina, hexaidro-tiazepina, 1-oxo-hexaidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexaidrotiazepina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, heterociclo este que poderá ser substituído por 1-2 substituintes; cada Alq e C~1-6~alcanodiíla; R^1^ é Ar^2^ ou piperidinilia, piperazinila, morfonila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila ou 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila; R^3^ é hidróxiC~1-6~alquila, Ar~2^, Ar~2^C~1-6~alquila, C~1-6~alquilcarbonila, Ar^2^carbonila, Ar^2^C~1-6~alquilcarbonila, C~1-6~alquilsulfonila, aminossulfonila, Ar^1^sulfonila, Ar^1^C~1-6~alquilsulfonila, C~1-6~alquilóxiC~1-6~alquila, aminoC~1-6~alquila, aminocarbonil C~1-6~alquila, C~1-6~alquiloxicarbonilC~1-6~alquila, hidroxicarbonilC~1-6~alquila, aminossulfonilC~1-6~alquila, Het, Het-C~1-6~alquila, Het-carbonila, Het-sulfonila, Het-C~1-6~alquilsulfonila e Het-C~1-6~alquilcarbonila; Het é um heterociclo opcionalmente substituído; composições farmacêuticas que contêm compostos (I) e processos para preparação de compostos (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZIMIDAZÓIS 2-SUBSTITUÍDOS".
A presente invenção refere-se a benzimidazóis 2-substituídosque apresentam atividade inibidora na replicação do vírus respiratório sinci-ciai (RSV). A invenção refere-se adicionalmente a composições que com-preendem esses compostos como ingrediente ativo, bem como a processospara preparar esses compostos e composições.
Vírus Respiratório Sincicial Humano ou RSV é um vírus grandede RNA, membro da família dos Paramyxoviridae, subfamília pneumovirinae,juntamente com vírus RSV bovino. RSV humano é responsável por um es-pectro de doenças do trato respiratório em pessoas de todas as idades emtodo o mundo. É a maior causa de enfermidades do trato respiratório inferiordurante a fase de bebê e infância. Mais da metade de todos os bebês en-contram RSV em seu primeiro ano de vida, e quase todos em seus primeirosdois anos. A infecção em crianças jovens pode causar dano pulmonar quepersiste por anos e poderá contribuir para doença pulmonar crônica na vidaposterior (respiração sibilante crônica, asma). Crianças mais velhas e adul-tos freqüentemente sofrem de um (grave) resfriado comum após infecçãopor RSV. Na velhice, a suscetibilidade novamente aumenta e RSV tem im-plicado em várias deflagrações de pneumonia na pessoa idosa resultandoem significativa mortalidade.
Infecção com um vírus de um dado subgrupo não protege contrauma infecção subseqüente com um RSV isolado do mesmo subgrupo naestação de inverno seguinte. Reinfecção com RSV é assim comum, apesarda existência de somente dois subtipos, AeB.
Hoje, apenas três fármacos foram aprovados para uso contrainfecção por RSV. Um primeiro fármaco, ribavirina, um análogo de nucleosí-deo, proporciona um tratamento com aerossol para infecção grave por RSVem crianças hospitalizadas. A via de administração com aerossol, a toxicida-de (risco de teratogenicidade), o custo e a eficácia altamente variável limitamseu uso. Os outros dois fármacos, RespiGam® e palivizumab, imunoestimu-lantes de anticorpos policlonais e monoclonais, destinam-se a ser usados deuma maneira preventiva.
Outras tentativas de desenvolver uma vacina segura e eficazcontra RSV falharam profundamente. Vacinas inativadas falharam em prote-ger contra doença, e de fato, em alguns casos, acentuaram a doença duran-te infecção subseqüente. Vacinas vivas atenuadas foram tentadas com su-cesso limitado. Claramente há uma necessidade de um fármaco eficaz não-tóxido e fácil de ser administrado contra replicação de RSV.
Grupos de benzimidazóis e imidazopiridinas são descritos emWO-01/00611, WO-01/00612 e W0-01/00615 como inibidores de replicaçãode RSV. Os compostos da presente invenção diferem desses compostos doestado da técnica em termos de estrutura química e perfil de atividade.
A presente invenção refere-se a inibidores de replicação deRSV, que podem ser representados pela fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
os sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas desses inibido-res, em que
Q é hidróxi, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquiloxicarbonilamino, carboxila,
Ci-6alquiloxicarbonila, Ci.6alquilcarbonila, ciano, aminocarbonila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, polialoCi-6alquila;20 cada Alq independentemente representa Ci-6alcanodiíla;
R1 é Ar2 ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionadode piperidinila,
piperazinila, morfonila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, piridazini-la, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila,25 imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quino-xalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztia-zolila, piridopiridila, naftiridinila, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3/-/-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila; emque cada um desses heterociclos monocíclicos ou bicíclicos poderá opcio-nalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independente-mente selecionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano,carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, C1^alquiltio, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, hi-dróxiCi-6alquila, mono- ou diíCvealquiOamino, mono- ou di(Ci.ealquiOaminoCí-ealquila, polialoCi-6alquila, Ci^alquilcarbonilamino, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- e diCi-6alquilaminocarbonila;
R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
R3 e R41 independentemente um do outro, são hidrogênio, C1-6alquila, Ar2, Ar2Ci.6alquila,
Ci.6alquilcarbonila, Ar2CarboniIa1 Ar2C1.6alquilcarbonila, C1.6alquilsulfonila, aminossuifonila, Ar1sulfonila, ArlC1^alquiIsuIfoniIa, C-i.6alquilóxiC1-6alquila, BminoC1-BaIquiIa, mono- ou di(Ci.6alquil)aminoCi.6alquila, hidróxiCvealquila, aminocarbonilCvealquila, Ci-6alquiloxicarbonilCi.6alquila, hidroxicarbonilC-i-6alquila, aminossulfonilCi.6alquila, Het, Het-C-i.6alquila, Het-carbonila, Het-sulfonila, Het-Cvealquilsulfonila e Het-C1-6alquilcarbonila;
Ar1 é fenila ou fenila substituída por um ou mais, tais como 2, 3ou 4, substituintes
selecionados de halo, hidróxi, C1-Galquila, hidróxiCi-6alquila, polialoC^alquilae C1-Salquiloxi;
Ar2 é fenila ou fenila substituída por 1 ou mais, tais como 2, 3, 4ou 5, substituintes
selecionados de halo, ciano, C^alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, CianoC1.6alquila, cianoC2-6alquenila, cianoC2-6alquinila, Ar1, Ar1C1^aIquiIa, R5b-O-,R5b-S-, -N(R5aR5b), polialoC^alquila, polialoCvealquilóxi, R6-C(=0)-, R5b-O-C(=0)-, N(R5aR5b-C(=0)-, N(R5aR5b)-SuIfoniIa, R^-O-C^alquila, R5b-S-C1.6alquila, R^S^O^-C^alquila, N^R^-Cvealquila, R^C^OJ-C^alquila,R5b-0-C(=0)-C1.6alquila, NÍR^R^-C^OJ-C^alquila, R6-C(=0)-NR5b-, R6-S(=0)2-amino, R6-C(=0)-0-, R^C^-R^-C^alquila, R^CÍ^J-O-C^6alquila;R5a é hidrogênio, Ci.6alquila, Ar1, Ar1C1.6alquila, C1-6alquilcarbonila, Ar1carbonila, Ar1C1-
6alquilcarbonila, C1.6alquilsulfonila, Ar1Sulfonila, Ar1Ci-6alquilsulfonila, Cv6alquilóxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono- ou di(Ci.6alquil)aminoC1.
6alquila, hidróxiCi-6alquila, Het, Het-C1-6alquila, Het-carbonila, Het-sulfonila,Het-C1-6alquilcarbonila;
R5b é hidrogênio, C1-6alquila, Ar1 ou Ar1Ci-6alquila;R6 é C1-6alquila, Ar1 ou Ar1Ci.6alquila;
Het é um heterociclo que é selecionado de tetraidrofuranila, te-traidrotienila, pirrolidinila,
pirrolidinonila, furanila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotia-zolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piperidinila, homopipe-ridinila, piperazinila, mofolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, te-traidroquinolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, benzodioxolila,indolinila, indolila; cada um desses heterociclos poderá opcionalmente sersubstituído por oxo, amino, Ar1, Cveãlquilã, ãmihóCv6alquila, Ar1Cv6alquila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminoC-|.6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, hidró-xiC1-6alquila, Ci-6alcóxiCi.6alquila, cianoCi.6alquila, aminocarbonil-Ci-6alquila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonil-Ci.6alquila, carboxil-Ci-6alquila, Ci-6alcoxicarbonil-C1-6alquila.
A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmu-la (I), ou um sal de adição ou uma forma estereoquimicamente isoméricadesse composto, para a produção de um medicamento para inibir replicaçãode RSV. Ou a invenção refere-se a um método de inibição de replicação deRSV em um animal de sangue quente, compreendendo esse método a ad-ministração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou umsal de adição ou uma forma estereoquimicamente isomérica desse composto.
Como usado acima e abaixo, "polialoCi-6alquila" como grupo ouparte de um grupo, por exemplo em polialoCi-6alcóxi, é definido como Cv6alquila mono- ou polialossubstituída, em particular Cvealquila substituídapor até um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais haloátomos, tal como meti-Ia ou etila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, triflu-ormetila, trifluoretila. Preferida é trifluormetila. Também incluídos são gruposperflúorCi-6alquila, que são grupos C1^alquila em que todos os átomos dehidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo pentafluoretila.
No caso em que mais de um átomo de halogênio liga-se a um grupo alquilacom a definição de polialoCi-6alquila, os átomos de halogênio poderão seros mesmos ou diferentes.
Cada Ar poderá ser fenila não-substituída ou fenila substituídapor 1 a 5 substituintes, tais como 5 ou 4 substituintes, ou, o que é preferido,até 3 substituintes, ou até dois substituintes, ou por um substituinte.
Um grupo hidróxiCi-6alquila quando substituído em um átomo deoxigênio ou um átomo de nitrogênio, preferencialmente é um grupo hidró-xiCi-6alquila em que o grupo hidróxi e o oxigênio ou nitrogênio são separa-dos por pelo menos dois átomos de carbono.
Como usado neste relatório, "Ci-4alquila", como grupo ou partede um grupo, define radicais hidrocarboneto saturado de cadeia normal ouramificada que apresentam de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por e-xemplo, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila;"Ci-6alquila" abrange radicais Ci-4alquila e seus homólogos superiores queapresentam 5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1-butila, 3-metila-2-pentila e similares. De interesse entre os Ci-6alquila é C-i-4alquila.
O termo "C2-6alquenila", como grupo ou parte de um grupo, defi-ne radicais hidrocarboneto de cadeia normal e de cadeia ramificada que a-presentam ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligaçãodupla, e que apresentam de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exem-plo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila,4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesseentre os C2-6alquenila é C2^alquenila.
O termo "C2-6alquinila", como grupo ou parte de um grupo, defineradicais hidrocarboneto de cadeia normal e de cadeia ramificada que apre-sentam ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tri-pla, e que apresentam de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo,etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares. De interesse entre os C2-6alquinilaé C2-4alquinila.
C3-7Cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila e cicloeptila.
Ci-6alcanodiíla define radicais hidrocarboneto de cadeia normal ede cadeia ramificada bivalentes saturados que apresentam de 1 a 6 átomosde carbono, tais como, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiíla, 1,4-butanodiíla, 1,2-propanodiíla, 2,3-butanodiíla, 1,5-pentanodiíla, 1,6-hexanodiíla e similares. De interesse entre os Ci-6alcanodiíla é Ci-4alcanodiíla.
Como usado antes neste relatório, o termo (=0) forma uma por-ção carbonila quando ligada a um álomondê cãrbonor uma porção sülfóxídoquando ligada a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando doisdesses termos ligam-se a um átomo de enxofre.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.
Deve-se observar que as posições dos radicais em qualquerporção molecular usada nas definições poderão ser em qualquer lugar nessaporção, contanto que seja quimicamente estável.
Radicais usados nas definições das variáveis incluem todos osisômeros possíveis, a menos que indicado de outra maneira. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3 -pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.
Sempre que usado abaixo, o termo "compostos de fórmula (I)",ou "os presentes compostos" ou termo similar, significa incluir os compostosde fórmula (I), seus sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas.Alguns dos compostos de fórmula (I) poderão conter um ou maiscentros de quiralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméri-cas. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado aqui,define todos os compostos possíveis constituídos dos mesmos átomos Iiga-dos pela mesma seqüência de ligações, mas apresentando diferentes estru-turas tridimensionais que não sejam intercambiáveis, que os compostos defórmula (I) possam possuir.
A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a de-signação química de um composto abrange a mistura de todas as formasestereoquimicamente isoméricas possíveis que esse composto possa possu-ir. Essa mistura poderá conter todos os diastereoisômeros e/ou enantiôme-ros da estrutura molecular básica desse composto. Pretende-se que todasas formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente in-venção tanto puras quanto misturadas sejam abrangidas no escopo da pre-sente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios conforme mencionado neste relatório são definidos como isômerossubstancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoisomé-ricas da mesma estrutura molecular básica desses compostos ou intermedi-ários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" refere-se a com-postos ou intermediários que apresentam um excesso estereoisomérico depelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10%dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100%(isto é, 100% de um isômero e nenhum do outro), mais em particular, com-postos ou intermediários que apresentam um excesso estereoisomérico de90% a 100%, ainda mais em particular, que apresentam um excesso estere-oisomérico de 94% a 100%, e ainda muito mais em particular, que apresen-tam um excesso estereoisomérico de 97% a 100%. Os termos 'enantiomeri-camente puro' e ' diastereoisomericamente puro' deve ser entendido de ma-neira similar, mas então levando em consideração o excesso enantiomérico,respectivamente o excesso diastereoisomérico da mistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção poderão ser obtidos pela aplicação de procedimentosconhecidos no estado da técnica. Por exemplo, enantiômeros poderão serseparados um dos outros pela cristalização seletiva de seus sais diastereoi-soméricos com ácidos ou bases opticamente ativos. Exemplos destes últi-mos são ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e á-cido canfossulfônico. Alternativamente, enantiômeros poderão ser separadospor meio de técnicas cromatográficas usando fases quirais estacionárias.Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras poderão também serderivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras corresponden-tes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra este-reospecificamente. Preferencialmente, se se deseja um estereoisômero es-pecífico, o composto será sintetizado por métodos de preparação estereos-pecíficos. Esses métodos empregarão de modo vantajoso materiais de parti-da enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoisoméricos de fórmula (I) podem ser ob-tidos separadamente por métodos' cõrwêncióháis. Métodos de separaçãofísica apropriados que poderão vantajosamente ser empregados são, porexemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo cromatografiade coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), ou seus sais, e osintermediários usados na preparação desses compostos, a configuração es-tereoquímica absoluta não foi experimentalmente determinada. Aquele ver-sado no estado da técnica é capaz de determinar a configuração absolutadesses compostos usando métodos conhecidos no estado da técnica taiscomo, por exemplo, difração de raios X.
A presente invenção pretende também incluir todos os isótoposde átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aquelesátomos que apresentam o mesmo número atômico, mas números de massadiferentes. À guisa de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênioincluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio ou Ci-4alquila) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição éindependente.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção" e similares, significa também com-preender quaisquer pró-fármacos que os compostos de fórmula (I) possamformar. O termo "pró-fármaco", como usado aqui, significa compreenderquaisquer derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, ami-das e fosfatos, tal que o produto de biotransformação in vivo resultante doderivado seja o fármaco ativo como definido nos compostos de fórmula (I). Areferência de Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeu-tics (Base Farmacológica da Terapêutica), 8ã ed., McGraw-HiII, Int. Ed. 1992,Biotransformation of Drugs (Biotransformação de Fármacos), pp. 13-15) quedescreve pró-fármacos de modo geral é aqui incorporada. Pró-fármacos pre-ferencialmente apresentam excelente solubilidade aquosa, elevada biodis-ponibilidade e são imediatamente metabolizados nos inibidores ativos in vi-vo. Pró-fármacos de um composto da presente invenção poderão ser prepa-rados mediante modificação de grupos funcionais presentes no composto detal maneira que as modificações sejam clivadas, seja por manipulação derotina ou in vivo, no composto original.
Preferidos são pró-fármacos de ésteres farmaceuticamente acei-táveis que sejam hidrolisáveis in vivo e sejam derivados daqueles compostosde fórmula (I) "que apresentam um grupo hidróxi ou um grupo carboxila. Uméster hidrolisável in vivo é um éster que é -hidrolisado no corpo humano ouanimal para produzir o ácido ou álcool original. Ésteres farmaceuticamenteacietáveis adequados para carbóxi incluem ésteres Ci-6alcoximetílicos, porexemplo éster metoximetílico, ésteres Ci.6alcanoiloximetílicos, por exemploésteres pivaloiloximetílico e ftalidílico, ésteres C3-ecicloalcoxicarbonilóxialquílicos, por exemplo éster 1-cicloexilcarboniloxietílico; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemploéster 5-metil-1,3-dioxolen-2-onlimetílico; e ésteres Ci-6alcoxicarboniloxietílicos, por exemplo éster 1-metoxicarboniloxietílico, quepoderão ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta in-venção.Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) quecontém um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fos-fato e éteres α-aciloxialquílicos e compostos afins que como resultado dahidrólise in vivo do éster decompõem-se para fornecer o grupo hidróxi origi-nal. Exemplos de éteres α-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de grupos que formam ésteres hi-drolisáveis in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e ben-zoíla e fenilacetila substituídas, alcoxicarbonila (para fornecer ésteres dealquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxi-acetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazi-no ligados de um átomo de nitrogênio via um grupo metileno na posição 3 ou4 do anel benzoíla. Ésteres alcanoílicos, por exemplo, são quaisquer ésteresC1-Soalcanoilicos, em particular ésteres C8-3oalcanoilicos, mais em particularésteres Cio-24alcanoílicos, adicionalmente em particular ésteres Ci6-2o alca-noílicos, em que a parte alquila poderá apresentar uma ou mais ligaçõesduplas. Exemplos de ésteres alcanoílicos são decanoato, palmitato e estea-rato.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos tal co-mo "compostos da invenção" e similares, significa também compreenderquaisquer metabólitos que são formados in vivo após administração do fár-maco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem,mas sem se limitar aos mesmos, (a) onde o composto de fórmula (I) contémum grupo metila, um derivado hidroximetila do mesmo; (b) onde o compostode fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um derivado hidróxi do mesmo; (c)onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amino terciário, um deri-vado amino secundário do mesmo; (d) onde o composto de fórmula (I) con-tém um grupo amino secundário, um derivado primário do mesmo; (e) ondeo composto de fórmula (I) contém uma porção fenila, um derivado fenol domesmo; e (f) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amida, umderivado ácido carboxílico do mesmo.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res tal como "compostos da invenção" e similares, significa também compre-ender quaisquer formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I), que sãocompostos de fórmula (I) em que um ou diversos átomos de nitrogênio sãooxidados na forma A/-óxido.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res tal como "compostos da invenção" e similares, significa também compre-ender os complexos de metais ou quelatos dos compostos de fórmula (I), emparticular com íons metálicos fisiologicamente aceitáveis, por exemplo íonsMg, Ca, Fe e Zn.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a-queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis poderão tam-bém encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um com-posto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamenteaceitáveis ou não, são incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitá-veis conforme mencionado acima significam compreender as formas não-tóxicas de sais de adição de ácidos e bases te rapeuticamente ativas que oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de áci-dos farmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidosmediante tratâmento da forma base com tal ácido apropriado. Ácidos apro-priados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidoshalídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítri-co, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidosacético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodi-óico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico,málico (isto é, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico,etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico,p-aminossalicílico, pamóico e similares.
Contrariamente, essas formas de sais podem ser convertidaspor tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) que contêm um próton ácido pode-rão também ser convertidos em suas formas não-tóxicas de sais de adiçãode metais ou aminas mediante tratamento com bases orgânicas e inorgâni-cas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, porexemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e de metais alcali-no-terrosos, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio esimilares, sais como bases orgânicas, por exemplo os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, porexemplo, arginina, Iisina e similares.
O termo sal de adição, como usado acima, também compreendeos solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os sais destes, sãocapazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos esimilares.
Alguns dos compostos de fórmula (I) poderão também existir em -sua forma tautomérica. Pretende-se que tais formas, embora não explicita-mente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no escopo da presenteinvenção.
Uma modalidade da presente invenção refere-se compostos defórmula (l-a):
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se compos-tos de fórmula (l-b):
Em (l-a) e (l-b) Q, Alq, R1, R2, R3, R4 são como especificado nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer dos subgrupos decompostos de fórmula (I) especificados neste relatório.
Uma modalidade da presente invenção refere-se compostos defórmula (l-a-1):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma outra modalidade particular da presente invenção refere-secompostos de fórmula (l-b-1):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em (l-a-1) e (l-a-2) Q, Alq1 R11 R2 e R4 são como especificadonas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer dos subgruposde compostos de fórmula (I) especificados neste relatório;
R71 R8, R91 independentemente um do outro, têm os mesmossignificados que os
substituintes em Ar2 como especificado nas definições dos compostos defórmula (I) ou de qualquer dos subgrupos desses compostos.
Deve-se entender que os subgrupos definidos acima de compos-tos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-a-1), (l-b-1), bem como qualquer outro subgru-po definido aqui, significam também compreender quaisquer sais de adiçãoe formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.
Em (l-a-1) e (l-b-1), os radicais
(a) R7, R8, R91 preferencial e independentemente um do outro,são Ci-6alquila ou R5b-0-Ci-6alquila; e R8 e/ou R9 poderão também ser hi-drogênio; ou
(b) R7, R8, mais preferencial e independentemente um do outro,são C-i-6alquila ou R5b-0-Ci-6alquila; e R9 é hidrogênio; ou
(c) R71 R81 ainda mais preferencialmente, são C1-Salquila e R9 éhidrogênio; ou
(d) R7 é Cvealquila, R8 é R5b-0-Ci-6alquila e R9 é hidrogênio.
Em (a) - (d), R5b é como especificado nas definições dos com-postos de fórmula (I) ou de qualquer dos subgrupos desses compostos.
Subgrupos I dos compostos de fórmula (I) são aqueles compos-tos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especi-ficados aqui, em que um ou ambos os radicais Alq são etileno ou metileno,mais em particular em que um ou ambos os radicais Alq são metileno.
Subgrupos Il dos compostos de fórmula (I) são aqueles compos-tos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especi-ficados aqui, tais como os subgrupos I mencionados acima, em que
(a) R1 é Ar2 ou um heterociclo selecionado de piridila, pirazinila,piridazinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazoli-la, isotiazolila, pirazoíila, isoxazoliíã, quinõlmiiarbenzofurãnilá, benzimidazoli-la, benzoxazolila, benztiazolila, em que cada um desses heterociclos poderáopcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, cia-no, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, IiidroxiC1-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, mono- ou di(Ci.6alquil)aminoCi-6alquila, polialoCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- ediCi-6alquilaminocarbonila;
(b) R1 é Ar2 ou um heterociclo selecionado de quinolinila, benzi-midazolila, pirazinila ou piridila, em que cada um desses heterociclos poderáopcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, da-no, carboxila, C-i.6alquila, C1^alquiloxi, C^ealquilóxiC^ealquila, NdroxiC1.ealquila, mono- ou dKC^ateiuiOamino, mono- ou diíCí-ealquiOaminoC!-6alquila, polialoC^alquila, Cvealquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- ediC^ealquilaminocarbonila;
(c) R1 é Ar2, quinolinila, benzimidazolila, pirazinila ou piridila, emque cada um desses radicais poderá opcionalmente ser substituído por um,dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, hi-dróxi, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi;
(d) R1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois ou trêsradicais selecionados do grupo que consiste em halo, hidróxi, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi; quinolinila; benzimidazolila opcionalmente substituída Ci-6alquila;piridila opcionalmente substituída por um ou dois radicais selecionados dehidróxi, halo, Ci-6alquila, benzilóxi e Ci-6alquilóxi, pirazinila opcionalmentesubstituída por até três radicais selecionados de Ci-ealquila; ou piridila subs-tituída ou opcionalmente substituída como especificado acima em (a) - (i);ou em que
(e) R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou dois radicaisselecionados do grupo que consiste em halo, hidróxi, Ci-6alquila, Ci-.6alquilóxi;
(f) R1 é pirazinila opcionalmente substituída por até três radicaisselecionados de Ci.6alquila;
(g) R1 é piridila substituída por 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alquila, halo, C-i-6alquilóxi, Ar1Ci-6alquilóxi e (Ci-6alquilóxi)Ci-6alquilóxi;
(h) R1 é piridila substituída por 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alquila, halo eCi.6alquilóxi;
(i) R1 é piridila substituída por 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados do grupo que consiste em hidróxi e Ci-6alquila;
(j) R1 é piridila substituída por hidróxi e Ci-6alquila.
O grupo Ar2 nas definições de R1 poderá também ser fenila oufenila substituída por 1 a 5, tal como 1, 2, 3 ou 4, substituintes selecionadosde halo, hidróxi, amino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino, ciano, Ci-6alquila, C2-6alquenila,C2-6alquinila, fenila, hidróxiCi-6alquila, polialoCi-6alquila, aminoCi-6alquila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, Ci-6alquilóxi, polialoCi-6alquilóxi, fe-nóxi, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, hidroxicarboni-la, C1-6alcoxicarbonila, C1-6alquilcarbonila, aminossulfonila, mono- e di(C-|.6alquil)aminossulfonila.
O grupo Ar2 nas definições de R1 poderá também ser Ar1, isto é,fenila ou fenila substituída por 1 ou mais, tal como 2, 3 ou 4, substituintesselecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, hidróxiCi-6alquila, polialoCi-6alquilae C1-6alquilóxi.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Alq é metileno e R1é como especificado acima em (a) - (j).
Subgrupos Ill dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecificados aqui, tais como os subgrupos I e Il mencionados acima, em queR2 é hidrogênio.
Subgrupos IV dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecificados aqui, tais como os subgrupos I, Il ê Ill mencionados acima, emque
(a) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, C-i-6alquila, Ar2, Ar2CveaIquiIa, Ci.6alquilcarbonila, Ar2CarboniIa,Ai-Ci-ealquilcarbonila, Ci-6aíquilsulfonila, Ar1Ci-6alquilsulfonila, Ci-6alquilóxiC-i-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilC-i-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquila, hidroxicarbonilCi-6alquila, aminossulfonilCi-6alquila, Het, Het-Ci-6alquila; ou
(b) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, Ci-6alquila, Ar2, Ar2Ci-SaIquiIa1 Ci-6alquilcarbonila, Ar2CarboniIa,Ar2Cl-BaIquiIcarboniIa, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- oudi(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquila, hidroxicarbonilCi-6alquila, aminossulfonilCi-6alquila, Het, Het-Ci-6alquila;
(c) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, morfolinil-C^ealquila, hidróxiCi-6alquila, (C-i-6alquilóxi)Ci-6alquila,aminoCi-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, carboxilCi-6alquila,aminocarbonilCi.6alquila, mono- e di(C^alquil)aminocarbonilCi-6alquila, a-minossulfonil-Ci.6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila eAr2; ou em que
(d) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidróxiCi.6alquila, (Ci.6alquilóxi)Ci-6alquila, aminoCi-6alquila, mo-no- e di(Ci-6alquil)aminoC-i-6alquila, carboxilC-i-6alquila, aminocarbonilC-i-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminocarbonil-Ci-6alquila, Ar2; ou em que
(e) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, mono- e di(Ci-ealquiOaminocarbonil-Cvealquila, Ar2; ou em que
(f) R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidróxiCi-6alquila e aminocarbonilCi-6alquila, Ar2.
Modalidades adicionais da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R3 é co-mo especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou como em(a) - (f) no parágrafo anterior e R4 é Ar2.
Modalidades adicionais da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R3 é hi-drogênio e R4 é Ar2.
O grupo Ar2 nas definições de R3 e R4 poderá também ser fenilaou fenila substituída por 1 a 5, tal como 1, 2, 3 ou 4, substituintes seleciona-dos de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonilamino, C-|.6alquilsulfonilamino, ciano, C-i-6alquila, C2^alquenila,C2-6alquinila, fenila, hidróxiCi-6alquila, polialoCi-6alquila, aminoCi-ealquila,mono- ou di(Ci.6alquil)aminoC1.6alquila, Ci-ealquilóxi, polialoCi-6alquilóxi, fe-nóxi, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, hidroxicarboni-la1 Ci.6alcoxicarbonila, Ci.6alquilcarbonila, aminossulfonila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonila.
O grupo Ar2 nas definições de R3 e R4 poderá também ser Ar1,isto é, fenila ou fenila substituída por 1 ou mais, tal como 2, 3 ou 4, substitu-intes selecionados de halo, hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi.6alquila, polialoCi-6alquila e Ci-6alquilóxi.
O grupo Ar2 nos radicais Ar2Ci-BaIquiIa, Ar2CarboniIa1 Ar2Ci-6alquilcarbonila nas definições de R3 e R4 poderão também ser Ar1.
Subgrupos V dos compostos de fórmula (I) são aqueles compos-tos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especi-ficados aqui, tais como os subgrupos I, II, Ill e IV mencionados acima, emque
(a) R5a é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar1, Ar1Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ar1carbonila, Ar1Ci-6alquilcarbonila, C1^alquilsulfonila,Ar1SuIfoniIa, ArlCvealquiIsuIfoniIa, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila, Het, Het-Ci-ealquila;
(b) R5a é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar1, Ar1Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ar1carbonila, Ar1Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquilóxiCi-6alquila,aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi.6alquila, hidróxiCi-6alquila;
(c) R5a é hidrogênio, Ci-6ãlquilã, Ar1, Ar1Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ar1carbonila, aminoC-i-6alquila, hidróxiCi-6alquila;
(d) R5a é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar1Ci-6alquila;
(e) R5a é hidrogênio, Ci-ealquila; ou
(f) R5a é hidrogênio, Ci-6alquila.
Subgrupos Vl dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecificados aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV e V mencionados acima,
em que
(a) R5b é hidrogênio, C-i-6alquila ou Ar1C-i-6alquila; ou
(b) R5b é hidrogênio.
Subgrupos Vll dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecificados aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV, V e Vl mencionadosacima, em que R6 é Ci-6alquila.
Subgrupos Vlll dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecifiçados aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV, V, Vl e Vll mencionadosacima, em que
(a) Q é hidróxi, Ci-6alquilcarbonilamino, carboxila, C-i-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonila, ciano, aminocarbonila, mono- oudi(Ci-6alquil)aminocarbonila, polialoCi-6alquila;
(b) Q é hidróxi, Ci-6alquilcarbonilamino, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonila, ciano, aminocarbonila, mono- oudi(Ci-6alquil)aminocarbonila, polialoCi-ealquila; ou
(c) Q é hidróxi, Cvealquilcarbonilamino, carboxila.
Modalidades da invenção são aqueles compostos de fórmula (I)ou compostos que pertencem a qualquer dos subgrupos de compostos defórmula (I) especificados neste relatório, em que um ou mais de um Ar1 ouAr2 são fenila ou fenila substituída por 1, 2, 3 substituintes ou por 1, 2 substi-tuintes selecionados daqueles mencionados na definição dos compostos defórmula (I) ou de qualquer subgrupo desses compostos.
Subgrupos IX dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) es-pecificados aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV, V, VI, Vll e Vlll mencio-nados acima, em que
(a) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, Ci-6alquila, hidró-xiCi-6alquila, polialoCi-6alquila, aminoCi-6alquila, Ci-6alquilóxi, aminossulfoni-la, aminocarbonila, hidroxicarbonila, C-i-6alcoxicarbonila, mono- ou di(C-|.6alquil)amino e Ci-6alcoxicarbonila; ou
(b) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, Ci-6alquila, triflu-ormetila, Ci-6alquilóxi, mono- e di(C-|.4alquil)amino; ou
(c) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos de halo, hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi.6alquila, trifluormetila e Ci-6alquilóxi; ou
(d) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos do grupo que consiste em halo, hidróxi, Ci-6alquila, trifluormetila e C-i-6alquilóxi; ou
(e) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos de halo, hidróxi, Ci-6alquila e Ci-6alquilóxi; ou
(f) um ou mais de um Ar2 são fenila ou fenila substituída por até3 substituintes, ou por até 2 substituintes, ou por um substituinte, seleciona-dos de halo e Ci-6alquila.
Modalidades adicionais da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que um oumais de um Ar2 são como especificado para Ar1. Ainda modalidades adicio-nais da invenção são compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgruposde compostos de fórmula (I) em que unrToumãis de um Ar1 são fenila.
Certas modalidades desta invenção são grupos de compostosde fórmula (I) ou subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificadoneste relatório em que radicais que contêm Ar2 em R3 e/ou R4 são como es-pecificado em (a) - (f) em um parágrafo anterior. Certas modalidades destainvenção são grupos de compostos de fórmula (I) ou subgrupos de compos-tos de fórmula (I) como especificado neste relatório em que Ar2 em R1 é co-mo especificado em (a) - (f) em um parágrafo anterior.
Subgrupos X dos compostos de fórmula (I) são aqueles compos-tos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especi-ficado aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV, V, VI, VII, Vlll e IX mencio-nados acima, em que
(a) Het é piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila,tiazoliia, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila,quinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila;
(b) Het é piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tienila, tiazoliia,oxazolila;(c) Het é piridila.
Os compostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos dessescompostos podem ser preparados reagindo um derivado de benzimidazol defórmula (II) com uma amina de fórmula (III) como no esquema de reaçãoseguinte.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Nesse esquema, Q, Alq, R11 R21 R3 e R4 têm os mesmos signifi-cados definidos acima para os compostos de fórmula (I) ou de qualquer dossubgrupos desses compostos. W é um grupo de saída apropriado, tal como1tosilato, mesilato ou halo, preferencialmente é cloro ou bromo. As reaçõesdesses esquemas poderão ser conduzidas em um solvente adequado napresença de uma base tal como carbonato ou hidróxido de metal alcalino,por exemplo carbonato de sódio, potássio ou césio; ou uma base orgânicatal como uma trialquilamina, por exemplo trietilamina. Solventes adequadospara essa reação são, por exemplo, éteres, por exemplo THF, dioxano; hi-drocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, CHCI3, tolueno,solventes polãres apróticos tais como DMF, DMSO, DMA e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados viaum processo de aminação redutora partindo de um aldeído ou cetona defórmula (IV) em que Alq' tem o mesmo significado do radical Alq, mas carecede um átomo de hidrogênio. O intermediário (IV) é reagido com a amina (III)na presença de um agente redutor tal como hidrogênio na presença de umcatalisador de metal nobre ou um hidreto tal como um boridreto, por exemplocianoboridreto de sódio. A reação de aminação redutora preferencialmente éconduzida em um solvente adequado tal como um álcool, por exemplo me-tanol ou etanol, ou um éter, por exemplo THF ou dioxano.<formula>formula see original document page 23</formula>
Compostos de fórmula (I) poderão ser convertidos uns nos ou-tros empregando reações de transformação de grupos funcionais conheci-das no estado da técnica, compreendendo aquelas descritas a seguir nesterelatório.
Grupos ciano poderão ser reduzidos a grupos aminometileno,que poderão ser alquilados. Grupos hidroxicarbonila poderão ser esterifica-dos a grupos Ci-4alquiloxicarbonila ou vice-versa; estes últimos poderão serhidrolisados para obter os primeiros.
Vários intermediários usados para preparar os compostos defórmula (J) são compostos conhecidos ou são análogos de compostos co-nhecidos, que podem ser preparados seguindo modificações de metodologi-as conhecidas no estado da técnica, imediatamente acessíveis àquele ver-sado no estado da técnica. Várias preparações de intermediários são dadosa seguir com um pouco mais de detalhes.
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partirdos benzimidazóis de fórmula (V) correspondentes substituídos com hidroxi-alquila, mediante reação destes com um grupo de saída adequado que in-troduz agente tal como um agente de halogenação, por exemplo SOCI2, pormeio do qual o grupo hidroxialquila é convertido no grupo haloalquila corres-pondente.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os intermediários (V) nos quais Q é Ci-6alquilcarbonilamino, es-ses intermediários sendo representados pela fórmula (V-a), podem ser obti-dos condensando tiocianato de Ci-6alquilcarbonila com um derivado de dia-minobenzeno (VII) em que Pg é um grupo protetor de hidroxila, por exemplobenzilá ou um grupo trialquilsilila tal como dimetil t.butilsilila. O grupo protetorno derivado de benzimidazol (VI) assim obtido é removido após a reação decondensação ou poderá ser removido em uma etapa adicional dos procedi-mentos de síntese.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os intermediários (V) nos quais Q é hidróxi podem ser obtidoscondensando um reagente W-CO-W em que W é um grupo de saída taiscomo os grupos de saída definidos acima, ou imidazol ou anel similar quepodem funcionar como um grupo de saída, com um derivado de diamino-benzeno (VII). O grupo protetor no grupo hidróxi é removido após a reaçãode condensação ou poderá ser removido em uma etapa adicional dos pro-cedimentos de síntese. Os derivados 2-hidroxibenzimidazol assim obtidospodem ser eterificados nos derivados 2-Ci-6alquiloxibenzimidazol correspon-dentes com um haleto ou sulfato de Ci.6alquila. O grupo 2-hidróxi pode tam-bém ser convertido nos análogos correspondentes de benzimidazol 2-W-substituídos nos quais W novamente é um grupo de saída tal como halo, porexemplo cloro ou bromo, e o produto assim obtido pode ser convertido nosanálogos 2-ciano-benzimidazol por meio de uma reação de substituição comum cianeto, por exemplo com cianeto de sódio ou de potássio.
Os intermediários (V) nos quais Q é carboxila podem ser obtidoscondensando um derivado de ácido oxálico W-COCO-W com um derivadode diaminobenzeno (VII), em que W é um grupo de saída tais como os gru-pos de saída definidos acima, ou um W poderá também ser um grupo Ci-6alcóxi. Também aqui o grupo protetor no grupo hidróxi é removido após areação de condensação ou poderá ser removido em uma etapa adicionaldos procedimentos de síntese. Os derivados 2-carboxilbenzimidazol assimobtidos podem ser esterificados nos derivados 2-Ci-6alquiloxicarbonilbenzimidazol correspondentes, por exemplo mediante rea-ção com um álcool na presença de um agente de desidratação tal como clo-reto de sulfonila. O grupo 2-Ci-6alquiloxicarbonila pode ser convertido nosgrupos 2-aminocarbonila, 2-Ci.6alquilaminocarbonila ou 2-diCi-6alquilaminocarbonila por meio de reação do éster com amônia ou uma mo-no- ou di diCi.6alquilamina. Os intermediários (V) em que Q é trifluormetilapodem ser obtidos de maneira similar condensando (VII) com cloreto oubrometo de ácido trifluoracético.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser obtidos a partir dosálcoois de fórmula (VIII) mediante uma reação de oxidação com um oxidantemoderado, pôr exemplo com Μηθ2· ~
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos de fórmula (I) poderão ser convertidos nas formasde N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos no estadoda técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de A/-óxido.Essa reação de /V-oxidação poderá geralmente ser realizada reagindo o ma-terial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico a-propriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicohalossubstituído, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidosperoxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alqui-Ia1 por exemplo hidroperóxido de t.butila. Solventes adequados são, por e-xemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbo-netos, por exemplo toleuno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo diclorometano, e misturas desses solventes.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostosde fórmula (I) poderão ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos no estado da técnica. Diastereoisômeros poderão ser separados pormétodos físicos tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas,por exemplo distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processosdescritos acima são geralmente misturas racêmicas de enantiômeros quepodem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de separaçãoconhecidos no estado da técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I),que são suficientemente básicos ou ácidos, poderão ser convertidos nasformas diastereoisoméricas de sais correspondentes mediante reação comum ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. Essas formas dias-tereoisoméricas de sais são subseqüentemente separadas, por exemplo, porcristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados pormeio de álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enan-tioméricas doá compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, emparticular cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Es-sas formas estereoquimicamente isoméricas puras poderão também ser de-rivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentesdos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estere-ospecificamente. Preferencialmente, se um estereoisômero específico é de-sejado, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estere-ospecíficos. Esses métodos empregarão de maneira vantajosa materiais departida enantiomericamente puros.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula (I) como especificado neste relatório,ou um composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I)como especificado neste relatório, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel. Uma quantidade terapeuticamente eficaz neste contexto é uma quanti-dade suficiente para atuar profilaticamente contra, estabilizar ou reduzir in-fecção viral, e em particular infecção viral por RSV, em indivíduos infectadosou indivíduos que estão sob risco de serem infectados. Em ainda um aspec-to adicional, esta invenção refere-se a um processo de preparação de umacomposição farmacêutica, como especificado neste relatório, o qual compre-ende misturar intimamente um veículo farmaceuticamente aceitável comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),como especificado neste relatório, ou de um composto de qualquer dos sub-grupos de compostos de fórmula (I) como especificado neste relatório.
Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo desses compostos poderão ser formulados em várias formas farma-cêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas pode-rão ser citadas todas às composições usualmente empregadas para admi-nistração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuti-cas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcio-nalmente em forma de sal de adição ou complexo metálico, como ingredien-te ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamenteaceitável, veículo este que poderá tomar uma ampla variedade de formas,dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essascomposições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitáriaadequada, particularmente, para administração oral, retal, subcutânea ou porinjeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em formade dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais poderá ser em-pregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares nocaso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires,emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, cau-Iim, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares no caso depós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administra-ção, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitáriaoral mais vantajosas, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obvi-amente empregados. Para composições parenterais, o veículo compreende-rá usualmente água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros in-gredientes, por exemplo para ajudar a solubilidade, poderão ser incluídos.
Poderão ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, em que o veículocompreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de soluçãosalina e solução de glicose. Suspensões injetáveis poderão também ser pre-paradas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensãoe similares poderão ser empregados. Também incluídas são preparaçõesem forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antesdo uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas pa-ra administração subcutânea, o veículo opcionalmente compreende um a-gente de acentuação de penetração e/ou um agente de umectação adequa-do, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer naturezaem proporções menores, aditivos estes que não introduzem um efeito dele-tério significativo na pele.
Os compostos da presente invenção poderão também ser admi-nistrados via inalação oral ou insuflação por meio de métodos e formulaçõesempregadas no estado da técnica para administração via esses modos. As-sim, em geral os compostos da presente invenção poderão ser administra-dos aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco,uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a transfe-rência de soluções, suspensões ou pós secos via inalação oral ou insuflaçãosão adequados para a administração dos presentes compostos.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composi-ção farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflaçãoatravés da boca, compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículofarmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, os compostos da presenteinvenção são administrados via inalação de uma solução em doses nebuli-zadas ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas em forma de dosagens unitárias para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagens unitárias,como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente separadas adequadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplos detais formas de dosagens unitárias são comprimidos (incluindo comprimidosestriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, envelopes para pós,wafers, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segrega-dos dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais tratáveis usando os compostos e métodos da presente in-venção incluem aquelas infecções causadas por orto e paramixovírus e emparticular por vírus respiratório sincicial humano e bovino (RSV). Várioscompostos desta invenção, ademais, são ativos contra cepas mutadas deRSV. Adicionalmente, muitos dos compostos desta invenção mostram umperfil farmacõcineticõ~favõrávêl e apresentam propriedades atraentes emtermos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-vida aceitável, valores deAUC e de pico e ausência de fenômenos desfavoráveis tais como início deação rápida insuficiente e retenção tecidual.
A atividade antiviral in vitro contra RSV dos presentes compos-tos foi testada em um ensaio conforme descrito na parte experimental dadescrição, e poderá também ser demonstrada em um ensaio de redução deprodução de vírus. A atividade antiviral in vivo contra RSV dos presentescompostos poderá ser demonstrada em um modelo de teste que usa ratosdo algodão como descrito em Wyde e outros (Antiviral Research (1998), 38,31-42).
Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suaspropriedades anti-RSV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupodesses compostos, seus sais de adição e formas estereoquimicamente iso-méricas, são úteis no tratamento de indivíduos que experimentam uma in-fecção viral, particularmente uma infecção por RSV, e para a profilaxia des-sas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção poderão serúteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus, emparticular o vírus respiratório sincicial.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-ses compostos poderão, portanto, ser usados como medicamentos. Esseuso como medicamento ou método de tratamento compreende a administra-ção sistêmica a indivíduos infectados por vírus ou a indivíduos suscetíveis ainfecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condições as-sociadas à infecção viral, em particular a infecção por RSV.
A presente invenção também se refere ao uso dos presentescompostos ou qualquer subgrupo desses compostos na produção de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particu-larmente infecção por RSV.
A presente invenção refere-se adicionalmente a um método detratamento de um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou queestá sob risco de infecção por um vírus, em particular por RSV, compreen-dendo esse método a administração de uma quantidade anti-viralmente efi-caz de um composto de fórmula (I), como especificado neste relatório, ou umcomposto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), comoespecificado neste relatório.
Em geral, considera-se que uma quantidade antiviral diária efi-caz seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferencial-mente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Poderá ser apropriadoadministrar a dose exigida como duas, três, quatro ou mais subdoses a in-tervalos apropriados durante o dia. Essas subdoses poderão ser formuladascomo formas de dosagens unitárias, por exemplo contendo 1 a 1.000 mg, eem particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagens unitárias.
A dosagem exata e freqüência de administração depende docomposto de fórmula (I) particular usado, da condição particular que é trata-da, da gravidade da condição que é tratada, da idade, do peso, do sexo, dograu de distúrbio e da condição física geral do paciente particular, bem comode outra medicação que o indivíduo poderá estar tomando, como é bem sa-bido daqueles versados no estado da técnica. Adicionalmente, é evidenteque a quantidade diária eficaz poderá ser baixada ou aumentada dependen-do da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médi-co que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quanti-dades diárias eficazes mencionadas acima são portanto apenas orientações.
Também, a combinação de um outro agente antiviral e um com-posto de fórmula (I) pode ser usada como medicamento. Desse modo, apresente invenção também se refere a um produto que contém (a) um com-posto de fórmula (I) e (b) um outro composto antiviral, como preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento an-tiviral. Os diferentes fármacos poderão ser combinados em uma única prepa-ração juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo,os compostos da presente invenção poderão ser combinados com interfe-ron-beta ou fator alfa de necrose de tumor a fim de tratar ou prevenir infec-ções por RSV.
Exemplos
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente inven-ção e não a limitá-la. Os termos 'composto a-11', 'composto b-7', etc. usadosnestes exemplos referem-se ao mesmos compostos nas tabelas.
Os compostos foram identificados por LC/MS usando os seguin-tes equipamentos:
LCT: ionização por eletropulverização em modo positivo, modo varredura de100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 χ 150 mm);vazão de 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de acetato deamônio 6,5 mM + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% de acetato de a-mônio 6,5 mM + 80% de acetonitrila) foram empregadas para operar umgradiente de 100% de A por 3 min a 100% de B em 5 min, 100% de B por 6min a 100% de A em 3 min, e equilibrar novamente com 100% de A por 3min).
ZQ: ionização por eletropulverização tanto em modo positivo quanto em mo-do negativo (pulsado), varredura de 100 a 1.000 amu; Xterra RP C18 (Wa-ters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 χ 150 mm); vazão de 1 ml/min. Duas fases mó-veis (fase móvel A: 85% de acetato de amônio 6,5 mM + 15% de acetonitrila;fase móvel B: 20% de acetato de amônio 6,5 mM + 80% de acetonitrila) fo-ram empregadas para operar um gradiente de 100% de A por 3 min a 100%de B em 5 min, 100% de B por 6 min a 100% de A em 3 min, e equilibrarnovamente com 100% de A por 3 min).
Exemplo 1
Esquema A
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de a-2 (0,0292 mol), a-1 (0,0438 mol) e NEt3(0,0584 mol) em CH3CN (150 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 12 h,em seguida resfriada a temperatura ambiente e o solvente evaporado. Amistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solventeevaporado. O resíduo (12,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel (eluente: CH2CI2/Acetato de etileno (96/4); 20-45 μιη). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 5 g deintermediário a-3 (45%).Uma mistura de a-3 (0,0081 mol) e níquel de Raney (3 g) emCH3OH (100 ml) foi hidrogenada a temperatura ambiente por 2 horas, emseguida filtrada sobre celite. A celite foi lavada com CH3OH. O filtrado foievaporado. Rendimento: 2,9 g de intermediário a-4 (100%).
Cloreto de t.butildimetilsilila (TBDMSCI) (0,0062 mol) foi adicio-nado pouco a pouco a uma solução de a-4 (0,0057 mol) e NEt3 (0,0085 mol)em CH3Cl2 (40 ml) a O0C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por12 horas e em seguida derramada em H2O. A camada orgânica foi lavadacom H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,1)). As frações puras foram coletadas e osolvente evaporado. Rendimento: 1,1 g de intermediário a-5 (41%).
Uma mistura de a-5 (0,0015 mol) e isotiocianato de acetila(0,0017 mol) em CH3OH (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 12horas. EDCI (0,0017 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e submetida arefluxo por 4 horas, derramada em H2O e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solventeevaporado. O resíduo (0,9) foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,1)). As frações puras fo-ram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo (0,4 g) foi cristalizado apartir de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,28g de intermediário a-6 (42%, ponto de fusão: 206°C).
TBAF (0,0019 mol) foi adicionado gota a gota sob temperaturaambiente a uma solução de a-6 (0,0006 mol) em THF (5 ml). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 4 horas, em seguida derramada em H2Oe extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, se-cada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. Rendimento: 0,3 g deintermediário a-7 (100%).
MnO2 (2,7 g) foi adicionado pouco a pouco sob temperatura am-biente a uma solução de a-7 (0,0006 mol) em CH2CI2 (20 ml). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 1 hora e em seguida filtrada sobre celite.A celite foi lavada ligeiramente com CH2CI2. O filtrado foi evaporado. Rendi-mento: 0,19 g de intermediário a-8 (70%, ponto de fusão: 225°C).
CH3CO2H (5 gotas), em seguida BH3CN" sobre suporte sólido(0,0009 mol), foram adicionados sob temperatura ambiente a uma soluçãode a-8 (0,0004 mol) e a-9 (0,0006 mol) em CH3OH (5 ml). A mistura foi agi-tada a temperatura ambiente por 24 horas, em seguida filtrada e lavada ligei-ramente com CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 a10% em água, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. Ren-dimento: 0,4 g de intermediário a-10 (100%). Esse produto foi usado direta-mente na etapa de reação seguinte.
Uma mistura de a-10 (0,0005 mol) e Pd/C (0,1 g) em CH3OH (20ml) foi hidrogenada a temperatura ambiente por 1 hora sob uma pressão de0,3 MPa (3 bars), em seguida filtrada sobre celite. A celite foi lavada ligeira-mente com CH3OH/CH2CI2. O filtrado foi evaporado. O resíduo (0,23 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (90/10/0,5); 5 μιη). As frações puras foram coletadase o solvente evaporado. O resíduo (0,055 g) foi cristalizado a partir de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,028 g de com-posto final a-11 (23%, ponto de fusão: 204°C).
Compostos a-12, a-13, a-14, a-15, a-16, a-17 e a-18, listados natabela a seguir, foram preparados seguindo procedimentos análogos.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema B
N,N'-carbonil-diimidazol (0,0023 mol) foi adcionado sob tempera-tura ambiente a uma solução de b-1 (0,0021 mol) em THF (10 ml). A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e em seguida derramada emH2O. CH2CI2 foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãosaturada de NaCI em água, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente e-vaporado. Rendimento: 1,1 g de intermediário b-2 (100%).
TBAF (0,0064 mol) foi adicionado gota a gota sob temperaturaambiente a uma solução de b-2 (0,0021 mol) em THF (20 ml). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 4 horas, derramada em H2O e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (sobreMgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo (1 g) foi cristalizado apartir de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,53g de intermediário b-3 (65%, ponto de fusão: 185°C).
Uma mistura de b-3 (0,001 mol) e Pd/C (0,2 g) em CH3OH (50ml) foi hidrogenada a temperatura ambiente por 1 hora sob uma pressão de0,3 MPa (3 bars), em seguida filtrada sobre celite. A celite foi lavada Iigeira-mente com CH2CI2/CH3OH. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 0,31 g deintermediário b-4 (95%).
MnO2 (3,2 g) foi adicionado sob temperatura ambiente a umamistura de b-4 (0,0011 mol) em CH2CI2 (30 ml) e CH3CO2H (6 ml). A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e em seguida filtrada sobrecelite. A celite^foi lavada ligeiramente com CH2CI2/CH3OH. O filtrado foi eva-porado. Rendimento: 0,6 g de intermediário b-5 (sal de ácido acético, 100%).
CH3CO2H (10 gotas), em seguida BH3CN" sobre suporte sólido(0,0026 mol), foram adicionados sob temperatura ambiente a uma misturade b-5 (0,0013 mol) e b-6 (0,0019 mol) em CH3OH (7 ml). A mistura foi agi-tada a temperatura ambiente por 48 horas e em seguida filtrada sobre celite.A celite foi lavada ligeiramente com CH3OH. O filtrado foi evaporado. O resí-duo (1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (96/4/0,5); 10 pm). As frações puras foram coletadase o solvente evaporado. O resíduo (0,1 g) foi cristalizado a partir de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,069 g de com-posto final b-7 (12%, ponto de fusão: 1910C).
Compostos b-8, b-9, b-10, b-11, b-12, b-13, b-14 e b-15, lista-dos na tabela a seguir, foram preparados seguindo procedimentos análogos.
Exemplo 3
Esquema C
<formula>formula see original document page 36</formula>
c-2 (0,0049 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de c-1 (0,0045 mol) e piridina (0,0067 mol) em CH2CI2 (50 ml) a O0C. A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 12 horas e evaporada. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)). As frações puras foram coletadas e osolvente evaporado. Rendimento: 0,44 g de intermediário c-3 (19%).
TBAF (0,0014 mol) foi adicionado gota a gota sob temperaturaambiente a uma solução de c-3 (0,0004 mol) em THF (10 ml). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 3 horas, derramada em H2O e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (sobre Mg-SO4), filtrada e o solvente evaporado. Rendimento: 0,3 g de intermediário c-4(100%).
MnO2 (2 g) foi adicionado pouco a pouco sob temperatura ambiente a uma solução de c-4 (0,0004 mol) em CH2CI2 (30 ml) e CH3OH (1 ml).A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e em seguida fil-trada sobre celite. A celite foi lavada ligeiramente com CH2CI2ZCH3OH. Ofiltrado foi evaporado. Rendimento: 0,19 g de intermediário c-5 (100%). Essafração foi usada diretamente na etapa de reação seguinte.
CH3CO2H (5 gotas), em seguida BH3CN" sobre suporte sólido(0,0009 mol), foram adicionados a uma mistura de c-5 (0,0004 mol) e c-6(0,0007 mol) em CH3OH (5 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambientepor 48 horas, em seguida filtrada e lavada ligeiramente com CH2CI2/CH3OH.O filtrado foi evaporado. O resíduo (0,6 g) foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH (93/7/0,5); 10 pm).
As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,11g de intermediário c-7 (42%).
Uma mistura de c-7 (0,0001 mol) e Pd/C (0,02 g) em CH3OH (15ml) e THF (3 ml) foi hidrogenada a temperatura ambiente por 6 horas sobpressão atmosférica e em seguida filtrada sobre celite. A celite foi lavadaligeiramente com CH3OH. Õ filtrãdóloi evaporado. O resíduo (0,07 g) foi pu-rificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (85/14/1); 5 pm). As frações puras foram coletadas eo solvente evaporado. Rendimento: 0,01 g de composto final c-8 (14%).
Exemplo 4
Esquema D
<formula>formula see original document page 37</formula>d-2 (0,0071 mol) foi adicionado pouco a pouco a uma solução ded-1 (0,0064 mol) em ácido acético (30 ml). A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente por 4 horas, em seguida derramada em gelo, basificada comK2CO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, se-cada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. Rendimento: 4,6 g deintermediário d-3 (100%).
Uma mistura de d-3 (0,0025 mol) em uma solução deNH3/CH3OH 7 N (20 ml) foi agitada a 120°C por 12 horas, em seguida resfri-ada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida; rendimen-to de 1,5 g de intermediário d-4 (100%).
TBAF (0,0087 mol) foi adicionado gota a gota sob temperaturaambiente a uma solução de d-4 (0,0029 mol) em THF (30 ml). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 1,5 hora, em seguida derramada emágua e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi saturada comK2CO3 e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente evaporado; rendimen-to de 1,5 g de intermediário d-5 (100%).
Uma mistura de d-5 (0,0037 mol) em NH3ZCH3OH 7 N (20 ml) foiagitada a 120°C por 36 horas, em seguida resfriada a temperatura ambiente.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (1,9 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2); 15-40 pm). As frações puras foram coleta-das e o solvente evaporado; rendimento de 0,14 g de intermediário d-6(27%).
MnO2 (4,7 g) foi adicionado pouco a pouco a uma mistura de d-6(0,0011 mol) em CH2CI2 (20 ml) e CH3OH (2 ml). A mistura foi agitada a tem-peratura ambiente por 4 horas e em seguida filtrada sobre uma almofada decelite. A celite foi lavada com CH2CI2/CH3OH. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida; rendimento: 0,42 g de intermediário d-7 (90%).
Ácido acético (7 gotas) e BH3CN" sobre suporte sólido (0,0021mol) foram adicionados a uma mistura de d-7 (0,001 mol) e d-8 (0,0015 mol)em CH3OH (10 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 ho-ras, em seguida filtrada e lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo (0,75 g) foi purificado por cromatografia de co-luna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 5 μιτι). Asfrações puras foram coletadas e o solvente evaporado; rendimento: 0,26 gde intermediário d-9 (46%).
CH3OH (10 ml) foi hidrogenada por 1 hora sob pressão atmosférica e emseguida filtrada sobre uma almofada de celite. A celite foi lavada comCH3OH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (0,14 g)foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH (84/16/1,6); 5 pm). As frações puras foram coletadase o solvente evaporado. O resíduo (0,084 g) foi cristalizado a partir de 2-propanol/éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado; rendimento de0,061 g de composto final d-10 (62%, ponto de fusão: 216°C).
A tabela seguinte lista compostos que foram preparados de a-cordo com qualquer um dos exemplos acima.
Uma mistura de d-9 (0,0002 mol) e Pd/C 10% (0,02 g) em<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>A linha tracejada nos radicais listados na tabela acima represen-ta a ligação pela qual o radical liga-se ao restante da molécula.
Exemplo 4: Seleção in vitro em relação a atividade contra Vírus RespiratórioSincicial.
A proteção percentual contra citopatologia causada por vírus(atividade antiviral ou EC5o) atingida por compostos testados e sua citotoxi-cidade (CC50) são ambas calculadas a partir de curvas de resposta a doses.
A seletividade do efeito antiviral é representada pelo índice de seletividade(SI), calculado dividindo CC50 (dose citotóxica para 50% das células) porEC5O (atividade antiviral para 50% das células).
Ensaios colorimétricos automatizados baseados em tetrazólioforam usados para determinação de EC50 e CC50 de compostos de teste.Placas plásticas de microtitulação de fundo chato e 96 poços foram enchidoscom 180 μΙ de Meio Basal de Eagle, suplementado com 5% de FCS (0% pa-ra FLU) e 20 mM de tampão Herpes. Subseqüentemente, soluções de esto-que (7,8 χ concentração finalde teste) de compostos foram adicionadas emvolumes de 45 μΙ a uma série de poços em triplicata de modo a permitir ava-liação simultânea de seus efeitos em células infectadas com vírus e célulassimuladamente infectadas. Cinco diluições cinco vezes foram efetuadas dire-tamente nas placas de microtitulação utilizando um sistema robótico. Contro-les de vírus não-tratados e controles de células HeLa foram incluídos emcada teste. Aproximadamente 100 TCID50 de Vírus Respiratório Sincicial fo-ram adicionados a duas das três filas em um volume de 50 μΙ. O mesmo vo-lume de meio foi adicionado à terceira fila para medir a citotoxicidade doscompostos nas mesmas concentrações que aquelas usadas para medir aatividade antiviral. Após duas horas de incubação, uma suspensão (4 χ 105células/ml) de células HeLa foi adicionada em todos os poços em um volumede 50 μl. As culturas foram incubadas a 37°C em uma atmosfera de 5% deCO2. Sete dias após infecção, a citotoxicidade e atividade antiviral foram e-xaminadas espectrofotometricamente. Em cada poço da placa de microtitu-lação, 25 μΙ de uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) foram adicionados. As placas foram adicionalmente in-cubadas a 37°C por 2 horas, após o que o meio foi removido de cada poço.Solubilização dos cristais de formazan foi obtida mediante adição de 100 μΙde 2-propanol. Dissolução completa dos cristais de formazan foi obtida apósas placas terem sido colocadas sobre um agitador de placa por 10 min. Fi-nalmente, as absorbâncias foram lidas em um fotômetro de oito canais con-trolado por computador (Multiskan MCC1 Flow Laboratories) em dois com-primentos de onda (540 e 690 nm). A absorbância medida a 690 nm foi au-tomaticamente subtraída da absorbância a 540 nm, de modo a eliminar osefeitos de absorção não-específica.
Os resultados desse teste são listados na tabela acima.

Claims (11)

1. Composto que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>um sal de adição ou forma estereoquimicamente isomérica desse composto,em queQ é hidróxi, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilcarbonilamino, C-1-6alquiloxicarbonilamino, carboxila,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonila, ciano, aminocarbonila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, polialoC-|.6alquila;cada Alq independentemente representa Ci-6alcanodiíla;R1 é Ar2 ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionadode piperidinila,piperazinila, morfonila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidini-la, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila,isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, ben-zofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, pirido-piridila, naftiridinila, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila,imidazo[1,2-a]piridinila e 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila; em que cada umdesses heterociclos monocíclicos ou bicíclicos poderá opcionalmente sersubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecio-nado do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, C-i-6alquila, C1-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila,mono- ou di(C1.6alquil)amino, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, polia-loC1-6ealquila, C-1-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila,mono- e diCi-6alquilaminocarbonila;R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila;R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, Ci-6alquila, Ar2, Ar2C1-C6alquila,C1-6alquilcarbonila, Ar2CarboniIa, Ar2C1-alquilcarbonila,Ci-6alquilsulfonila, aminossulfonila, Ar1SuIfoniIa, Ar1Ci-6alquilsulfonila, C1.6alquilóxiCi.6alquila, aminoCi.6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi.6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilC-i-6alquila, hidroxicarbonilCi-6alquila, aminossulfonilCi-6alquila, Het, Het-C1-6alquila, Het-carbonila, Het-sulfonila, Het-Ci-6alquilsulfonila e Het-C1-6alquilcarbonila;Ar1 é fenila ou fenila substituída por um ou mais, tais como 2, 3ou 4, substituintesselecionados de halo, hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, polialoCi-6alquilae Ci-6alquilóxi;Ar2 é fenila ou fenila substituída por 1 ou mais, tais como 2, 3, 4ou 5, substituintesselecionados de halo, ciano, Ci-6alquila, C2^alquenila, C2-6alquinila, CianoC1.6alquila, cianoC2.6alquenila, cianoC^alquinila, Ar1, Ar1C1-BaIquiIa, R5b-O-,R5b-S-, -N(R5aR5b)1 polialoCi.6alquila, polialoCi-6alquilóxi, R6-C(=0)-, R5b-O-C(=0)-, N(R5aR5b-C(=0)-, N(R5aR5b)-SuIfoniIa1 R5b-0-Ci-6alquila, R5b-S-C1.ealquila, R6-S(=0)2-C1.6alquila, N(R5aR5b)-C1^aIquiIa, R6-C(=0)-Ci^alquila,R5b-0-C(=0)-C-i-6alquila, N(R5aR5b)-C(=0)-C1.6alquila, R6-C(=0)-NR5b-, R6-S(=0)2-amino, R6-C(=0)-0-, R^CÍ^J-R^-C^lquila, Re-C(=0)-0-Ci.6alquila;R5a é hidrogênio, C^ealquila, Ar1, Ar1CveaIquiIa, C1.6alquilcarbonila, Ar1CarboniIa, Ar1C1.6alquilcarbonila, Ci-6alquilsulfonila, Ar1SuIfoniIa, ArlCl-CalquiIsuIfoniIa, C1.6alquilóxiCi-6alquila, aminoC-i-6alquila, mono- ou dKC-i-ealquiOaminoC!.6alquila, hidróxiC^alquila, Het, Het-C1-Galquila, Het-carbonila, Het-sulfonila,Het-C1^alquilcarbonila;R5b é hidrogênio, Ci.6alquila, Ar1 ou Ar1C1^aIquiIa;R6 é C1^alquila, Ar1 ou Ar1C1-GaIquiIa;Het é um heterociclo que é selecionado de tetraidrofuranila, te-traidrotienila, pirrolidinila,pirrolidinonila, furanila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotia-zolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piperidinila, homopipe-ridinila, piperazinila, mofolinila, píridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, te-traidroquinolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, benzodioxolila,indolinila, indolila; cada um desses heterociclos poderá opcionalmente sersubstituído por oxo, amino, Ar1, Ci-6alquila, aminoCi-6alquila, Ar1Ci-6alquila,mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, hidró-xiCi-6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alquila, cianoCi-6alquila, aminocarbonil-Ci-6alquila,mono- ou djíC^alquiOaminocarbonil-Ci-ealquila, carboxil-Ci-6alquila, C1.6alcoxicarbonil-Ci.6alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, no qual o com-posto apresenta a fórmula (l-a): <formula>formula see original document page 47</formula> em que Q, R1, Alq e R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 -2, no qual R1 épiridila substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alquila, halo, Ci.6alquilóxi, Ar1Ci-6alquilóxi e (Ci-6alquilóxi)Ci-6alquilóxi.
4. "Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, noqual cada Alq é metileno.
5. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, noqual R2 é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, noqual R3 é hidrogênio, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi.6alquila, mono- edi(Ci-6alquÍl)aminocarbonil-Ci-6alquÍla.
7. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, noqual R4 é Ar2.
8. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, noqual Q é hidróxi, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilcarbonilamino, carboxila, aminocar-bonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila.
9. Composição farmacêutica que compreende um veículo farma-ceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido em qualquer das reivindica-ções 1 a 8.
10. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8,para uso como medicamento.
11. Processo para preparação de um composto como definidoem qualquer das reivindicações 1 a 8, processo este que compreende:(a) reagir um derivado de benzimidazol de fórmula (II) com umaamina de fórmula (III) como no esquema de reação seguinte: <formula>formula see original document page 48</formula> em que W é um grupo de saída apropriado;(b) conduzir um processo de aminação redutora partindo de umldeido ou cetona de fórmula (IV) em que Alq' tem o mesmo significado doradical Alq1 mas carece de um átomo de hidrogênio, intermediário (IV) esteque é reagido com a amina (III) na presença de um agente redutor tal: <formula>formula see original document page 48</formula> em que nos esquemas acima Q, Alq, R11 R21 R3 e R4 têm os mesmos signifi-cados definidos em qualquer das reivindicações 1 a 8 acima;(c) converter um composto de fórmula (I) em sua forma de salmediante tratamento com uma base ou ácido, ou, contrariamente, converteruma forma de sal de um composto de fórmula (I) em sua forma livre pormeio de tratamento com um ácido ou base.
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