BRPI0612397A2 - uso de azd2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e gencitabina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente - Google Patents
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Abstract
USO DE AZD2 171 OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO E GENCITABINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, KIT, E, MéTODO PARA A PRODUçãO DE UM EFEITO ANTI-ANGIOGêNICO E/OU REDUTOR DA PERMEABILIDADE VASCULAR EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE. A presente invenção refere-se a um método para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como um ser humano que está sendo tratado opcionalmente com radiação ionizante, particularmente um método para o tratamento de um câncer, particularmente um câncer envolvendo um tumor sólido, que compreende a administração de AZD2171 em combinação com gencitabina; para uma composição farmacêutica compreendendo AZD2171 e gencitabina; para um produto de combinação compreendendo AZD2171 e gencitabina para o uso em um método de tratamento do corpo de um ser humano ou animal por terapia; para um kit compreendendo AZD2171 e gencitabina; para o uso de AZD2171 e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como um ser humano que está sendo tratado opcionalmente com radiação ionizante.
Description
"USO DE AZD2171 OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVELDO MESMO E GENCITABINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT, E,MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO ANTI-ANGIOGÊNICOE/OU REDUTOR DA PERMEABILIDADE VASCULAR EM UM ANIMALDE SANGUE QUENTE"
A presente invenção refere-se a um método para a produção deum efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em umanimal de sangue quente como um ser humano que está sendo tratadoopcionalmente com radiação ionizante, particularmente um método para otratamento de um câncer, particularmente um câncer envolvendo um tumorsólido, que compreende a administração de AZD2171 em combinação comgencitabina; para uma composição farmacêutica compreendendo AZD2171 egencitabina; para um produto de combinação compreendendo AZD2171 egencitabina para o uso em um método de tratamento do corpo de um serhumano ou animal por terapia; para um kit compreendendo AZD2171 egencitabina; para o uso de AZD2171 e gencitabina na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-angiogênico e/ouredutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado opcionalmente com radiação ionizante.
A angiogênese normal desempenha um importante papel emuma variedade de processos incluindo o desenvolvimento embrionário, acicatrização de ferimentos e diversos componentes da função reprodutivafeminina. A angiogênese indesejada ou patológica vem sendo associada comestados doentios incluindo retinopatia diabética, psoríase, câncer, artritereumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995,Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Acredita-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha umpapel em ambos processos fisiológicos normais e patológicos (Cullinan-Boveet al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Câncer andMetasatasis Reviews, 12: 303-324). Diversos polipeptídeos com atividadepromotora do crescimento celular endotelial in vitro tem sido identificadosincluindo, os fatores de crescimento de fibroblastos ácido e básico (aFGF &bFGF) e o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Por virtude daexpressão limitada dos seus receptores, a atividade de fator de crescimento deVEGF, em contraste com aquela das FGFs, é relativamente específica nadireção das células endoteliais. Evidência recente indica que VEGF é umestimulador importante de ambas as angiogêneses normal e patológica(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, BreastCâncer Research and Treatment, 36:139-155) e da permeabilidade vascular(Connolly et al, 1989, J.Biol. Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo daação de VEGF pelo seqüestro de VEGF com anticorpo pode resultar nainibição do crescimento de tumor (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Receptores tirosina quinase (RTKs) são importantes natransmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática dascélulas. Essas moléculas transmembrana consistem caracteristicamente de umdomínio extracelular que se liga a um ligante conectado por um segmento namembrana plasmática a um domínio intracelular quinase de tirosina. Aligação do ligante ao receptor resulta na estimulação da atividade quinase detirosina associada ao receptor que leva a fosforilação de resíduos de tirosinaem ambos o receptor e outras moléculas intracelulares. Essas mudanças nafosforilação de tirosina iniciam uma cascata de sinalização levando a umavariedade de respostas celulares. Até hoje, pelo menos dezenove subfamíliasde RTKs diferentes, definidas pela homologia na seqüência de aminoácidos,vêm sendo identificadas. Uma dessas subfamílias é presentemente formadapelos receptores tirosina quinase semelhantes a fins, Flt-I (também referidocomo VEGFR-1), o receptor que contém o domínio inserto de quinase, KDR(também referido como VEGFR-2 ou Flk-1), e outros receptores tirosinaquinase semelhantes a fms, Flt-4. Dois desses RTKs relacionados, Flt-I eKDR, vem sido mostrados ligar VEGF com alta afinidade (De Vries et al,1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res.Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação de VEGF a esses receptoresexpressos em células heterólogas vem sido associada com mudanças noestado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio.
VEGF é um estímulo chave para a vasculogênese e aangiogênese. Essa citocina induz um fenótipo de brotamento vascularinduzindo a proliferação de células endoteliais, a expressão de proteases e amigração, e a subseqüente organização das células para formar um tubocapilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., eConnolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989;Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., e Cahrles, S.T.,Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita,S.J., Orei, L., e Vassali, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Alémdisso, VEGF induz uma permeabilidade vascular significativa (Dvorak, H.F.,Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., e Senger, D.R., (Int.Arch Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry,F.E. e Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promovendo aformação de uma rede vascular hiper permeável, imatura que é característicade angiogênese patológica.
Vem sendo mostrado que a ativação de KDR por si só ésuficiente para promover todas as principais respostas fenotípicas para VEGF,incluindo a proliferação das células endoteliais, migração, e sobrevivência, e aindução da permeabilidade vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner,M., Rziha, H-J., e Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999, Zeng, H., Sanayal,S. e Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H.,Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. eFerrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).Derivados de quinazolina que são inibidores do receptor
tirosina quinase de VEGF estão descritos na Publicação de Aplicações dePatente Internacionais No. WO 00/47212. AZD2171 está descrito em WO00/47212 e é.o Exemplo 240 nesta. AZD2171 é 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(piiTolidina-l-il)propóxi)quinazolina:vitro (a) de enzima e (b) HUVEC que estão descritos em WO 00/47212(páginas 80-83). O AZD2171 IC50 vale para a inibição da atividade isolada detirosina quinase de KDR (VEGFR-2) e Flt-I (VEGFR-I) no ensaio de enzimaonde foi <2 nM e 5 ± 2 nM respectivamente. AZD2171 inibe potentemente aproliferação de células endoteliais estimulada por VEGF (valor IC50 de 0,4 ±0,2 nM no ensaio HUVEC), mas não inibe a proliferação endotelial basalapreciavelmente em uma concentração > 1250 vezes maior (valor de IC50 é >500 nM). O crescimento de um xenoenxerto de tumor Calu-6 no modelo detumor sólido in vivo descrito em WO 00/47212 (página 83) foi inibido em49% ,69% e 91% após 28 dias de tratamento oral uma vez por dia com1,5, 3 6 mg/Kg/dia de AZD2171 respectivamente (P**<0,01, P***<0,0001;teste t uma cauda). O AZD2171 vem sido mostrado disparando uma atividadeantitumoral de amplo espectro em uma gama de modelos seguindo aadministração oral uma vez por dia, (Wedge et ai., 2005, Câncer Research 65:4389-4440).
AZD2171
O AZD2171 apresenta uma atividade excelente nos ensaios in
Em WO 00/47212 está dito que os compostos da invenção:"podem ser aplicados como uma terapia sozinha ou podeenvolver, em adição a um composto da invenção, uma ou mais outrasubstância e/ou outros tratamentos. Tal tratamento combinado pode serconseguido por meio da administração simultânea, seqüencial ou separada doscomponentes individuais do tratamento."
WO 00/47212 vai adiante para descrever exemplos de taistratamentos combinados incluindo cirurgia, radioterapia e diversos tipos deagentes quimioterápicos.
Em nenhum lugar em WO 00/47212 esse sugere a combinaçãode um composto da invenção e gencitabina para o tratamento de qualquerestado doentio incluindo câncer.
Em nenhum lugar em WO 00/47212 está sugerida acombinação específica de AZD2171 e gencitabina.
Em nenhum lugar em WO 00/47212 esse documenta que o usode qualquer composto da invenção ali descrita com outros tratamentos vaiproduzir efeitos benéficos surpreendentes.
A combinação tripla de um inibidor de VEGF RTK (PTK787), um inibidor de EGF RTK (PKI 166) e gencitabina está descrita emBaker et al, Câncer Research 62, 1996 2003, 1 de Abril, 2002. Os autoresconcluíram que a combinação de ambos PTK 787 com gencitabina ou PKI166 com gencitabina foi benéfico, mas que a tripla combinação não produziuefeitos terapêuticos aditivos.
A combinação de gencitabina com DC101, um anticorpocontra receptor VEGF 2 (anticorpo anti KDR) está descrito em Bruns et al,International Journal of Câncer vol 102, exemplar 2, 2002 páginas 101-108.
Inesperadamente e surpreendentemente nós encontramos umcomposto em particular AZD2171 utilizado em combinação com uma seleçãoparticular de terapias combinatórias listadas em WO 00/47212,especificamente com gencitabina, produz efeitos significativamente melhoresque qualquer um de AZD2171 e gencitabina utilizados sozinhos. Emparticular, AZD2171 utilizado em combinação com gencitabina produzefeitos significativamente melhores em tumores sólidos que qualquer um deAZD2171 e gencitabina utilizados sozinhos.
Gencitabina é (INN) 2'-desóxi-2',2'-difluorocitidinamonoidrocloreto (β-isômero).
Gencitabina é também conhecida como Gemzar ™ (MarcaRegistrada de Lilly) e essa é um agente citotóxico. Essa é um anti-metabólitoque causa a inibição da síntese de DNA.
Os efeitos anticâncer de um método de tratamento da presenteinvenção incluem, mas não são limitados a, efeitos antitumor, à velocidade deresposta, ao tempo para a progressão da doença e à taxa de sobrevivência. Osefeitos antitumor de um método de tratamento da presente invenção incluem,mas não são limitados a, inibição do crescimento do tumor, atraso docrescimento do tumor, regressão do tumor, diminuição do tamanho do tumor,aumento do tempo de recrescimento do tumor com o cessar do tratamento,retardo da progressão da doença. É esperado que quando um método detratamento da presente invenção é administrado a um animal de sanguequente como um ser humano, necessitando tratamento para câncer, o ditométodo vai produzir um efeito, que medido por, por exemplo, um ou mais de:a extensão do efeito antitumor, a velocidade de resposta, o tempo deprogressão da doença e a taxa de sobrevivência. Efeitos anticâncer incluem otratamento profilático assim como op tratamento de doença existente.
De acordo com a presente invenção nesta está fornecido ummétodo para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor dapermeabilidade vascular em um animal de sangue quente como um serhumano, que compreende administrar para o dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá é fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo umtumor sólido em um animal de sangue quente como um ser humano, quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de câncer de pâncreas em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de câncer de pulmão de célulasnão pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente como um serhumano, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, apósou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de câncer de mama em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina.De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de câncer de bexiga em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ouredutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como umser humano, que compreende administrar ao dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina; ondeAZD2171 e gencitabina podem cada ser opcionalmente administrado juntocom um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina; onde AZD2171 e gencitabina podem cada seropcionalmente administrado junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo um tumorsólido em um animal de sangue quente como um ser humano, quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina; onde AZD2171e gencitabina podem cada ser opcionalmente administrado junto com umexcipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de câncer de pâncreas em um animalde sangue quente como um ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina; onde AZD2171 e gencitabina podem cada seropcionalmente administrado junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de câncer de pulmão de células nãopequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente como um ser humano,que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz deAZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina; onde AZD2171e gencitabina podem cada ser opcionalmente administrado junto com umexcipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de câncer de mama em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina; onde AZD2171 e gencitabina podem cada seropcionalmente administrado junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um método para o tratamento de câncer de bexiga em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina; onde AZD2171 e gencitabina podem cada seropcionalmente administrado junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da invenção nesta é fornecidauma composição farmacêutica que compreende AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e gencitabina em associação com umexcipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecida uma composição farmacêutica que compreende AZD2171 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e gencitabina, para o uso notratamento do corpo de um ser humano ou animal por terapia.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um kit compreendendo AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e gencitabina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um kit compreendendo:
a) AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) gencitabina em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) as meios recipientes contém as ditas primeira e segundaformas de dosagem.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um kit compreendendo:
a) AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável,em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) gencitabina junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, em uma segunda forma de dosagem unitária;c) as meios recipientes contém as ditas primeira e segundaformas de dosagem.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidadevascular em um animal de sangue quente como um ser humano.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano onde o tumor é um tumor do pâncreas.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano onde o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas(NSCLC).
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano onde o tumor é um tumor de pulmão de células não pequenas.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano onde o câncer é um câncer pancreático.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano onde o tumor é um tumor da bexiga.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano onde o câncer é câncer de bexiga.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano onde o tumor é um tumor da mama.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano onde o câncer é câncer de mama.De acordo com mais um aspecto da presente invenção nesta éfornecido um tratamento combinatório compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, opcionalmente junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, e as administrações simultâneas, seqüenciais ouseparadas de uma quantidade eficaz de gencitabina; onde a gencitabina podeser opcionalmente administrada junta com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável; para um animal de sangue quente como um serhumano necessitando tal tratamento terapêutico. Tal tratamento terapêuticoinclui um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, umefeito anticâncer e um efeito antitumor.
Um tratamento combinatório da presente invenção como aquidefinido pode ser alcançado por meio da administração simultânea, seqüencialou separada dos componentes individuais do dito tratamento. Um tratamentocombinatório como aqui definido pode ser aplicado como uma terapiaseparada ou pode envolver cirurgia ou radioterapia ou um agentequimioterápico adicional em adição com um tratamento combinatório dainvenção. Cirurgia deve compreender o paço de ressecção parcial ou completado tumor, antes de, durante ou após a administração do tratamentocombinatório com AZD2171 aqui descrito.
Outros agentes quimioterápicos para o uso opcional com otratamento combinatório da presente invenção incluem aqueles descritos emWO 00/47212 que está incorporado aqui como referência. Tal quimioterapiapode cobrir cinco categorias principais de agentes terapêuticos:
(i) outros agentes anti-angiogênicos incluindo agentes comalvos vasculares;
(ii) agentes citoestáticos;
(iii) modificadores de resposta biológica (por exemplointerferon);(iv) anticorpos (por exemplo edrecolomab); e
(v) drogas antiproliferativas/antineoplásicas e combinaçõesdas mesmas, como utilizadas em oncologia médica; e outras categorias deagentes são:
(vi) terapias anti-sentido;
(vii) abordagens de terapia gênica; e
(viii) abordagens de imunoterapia.
São exemplos particulares de agentes quimioterápicos para ouso com um tratamento combinatório da presente invenção raltitrexed,etoposide, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, oxaliplatina,carboplatina, irinotecanp (CPT-11), 5-fluorouracila (5-FU, (incluindocapecitabina)) e hidróxi uréia. E esperado que tais combinações sejamparticularmente úteis para o tratamento de câncer de pulmão, cabeça epescoço, cérebro, cólon, reto, esôfago, estômago, cérvix, ovário, pele, mama,bexiga, próstata, pâncreas e incluindo cânceres hematológicos malignos. Eesperado que tais combinações sejam particularmente mais úteis para otratamento do câncer de pâncreas, câncer de pulmão de células não pequenas(NSCLC), câncer de mama e câncer de bexiga.
A administração de uma combinação tripla de AZD2171,gencitabina e radiação ionizante podem produzir efeitos, assim como efeitosantitumor, melhores que aqueles alcançados com qualquer AZD2171,gencitabina e radiação ionizante utilizados sozinhos, melhor que aquelesalcançados com a combinação de AZD2171 e gencitabina, melhor queaqueles alcançados com a combinação de AZD2171 e radiação ionizante,melhor que aqueles alcançados com a combinação de gencitabina e radiaçãoionizante.
De acordo com a presente invenção nesta está fornecido ummétodo para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor dapermeabilidade vascular em um animal de sangue quente como um serhumano, que compreende administrar para o dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar para o ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo umtumor sólido em um animal de sangue quente como um ser humano, quecompreende administrar para o dito animal uma quantidade eficaz deAZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de câncer do pâncreas em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de pulmão de célulasnão pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente como um serhumano, que compreende administrar para o dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de mama em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de bexiga em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para a produção de um efeito anti-angiogênico e/ouredutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como umser humano, que compreende administrar para o dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante,onde AZD2171 e gencitabina podem cada ser opcionalmente administradosjuntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal desangue quente como um ser humano, que compreende administrar para o ditoanimal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente com uma quantidadeeficaz de radiação ionizante, onde AZD2171 e gencitabina podem cada seropcionalmente administrados juntos com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo umtumor sólido em um animal de sangue quente como um ser humano, quecompreende administrar para o dito animal uma quantidade eficaz deAZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ousimultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, ondeAZD2171 e gencitabina podem cada ser opcionalmente administrados juntoscom um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer do pâncreas em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante, onde AZD2171 e gencitabinapodem cada ser opcionalmente administrados juntos com um excipiente oucarreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de pulmão de célulasnão pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente como um serhumano, que compreende administrar para o dito animal uma quantidadeeficaz de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de gencitabina e antes,após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante,onde AZD2171 e gencitabina podem cada ser opcionalmente administradosjuntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de mama em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante, onde AZD2171 e gencitabinapodem cada ser opcionalmente administrados juntos com um excipiente oucarreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um método para o tratamento do câncer de bexiga em umanimal de sangue quente como um ser humano, que compreende administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante, onde AZD2171 e gencitabinapodem cada ser opcionalmente administrados juntos com um excipiente oucarreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidadevascular em um animal de sangue quente como um ser humano que estásendo tratado com radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o tumor é umtumor do pâncreas.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o câncer é umcâncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o câncer é umcâncer pancreático.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o tumor é umtumor do pulmão de células não pequenas.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o câncer é umcâncer de mama.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o tumor é umtumor de mama.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o câncer é umcâncer de bexiga.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido o uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antitumor em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante onde o tumor é umtumor de bexiga.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção nestaestá fornecido um tratamento combinatório terapêutico compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de AZD2171 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com umexcipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável, e a administração deuma quantidade eficaz de gencitabina, opcionalmente junto com umexcipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável e a administração deuma quantidade eficaz de radiação ionizante, para um animal de sanguequente como um ser humano necessitando tal tratamento terapêutico onde oAZD2171, a gencitabina e a radiação ionizante podem ser administradossimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente e em qualquer ordem.
Um animal de sangue quente como um ser humano que estásendo tratado com radiação ionizante significa um animal de sangue quentecomo um ser humano que é tratado com radiação ionizante antes, após ou aomesmo tempo da administração de um medicamento ou tratamentocombinatório compreendendo AZD2171 e gencitabina. Por exemplo, a ditaradiação ionizante pode ser dada ao dito animal de sangue quente como umser humano dentro do período de uma semana antes ou uma semana depois daadministração de um medicamento ou tratamento combinatóriocompreendendo AZD2171 e gencitabina. Isso significa que AZD2171,gencitabina e radiação ionizante podem ser administradas separadamente ouseqüencialmente em qualquer ordem, ou podem ser administradossimultaneamente. O animal de sangue quente pode experimentar o efeito decada um de AZD2171, gencitabina e radiação simultaneamente.
De acordo com um aspecto da presente invenção a radiaçãoionizante é administrada antes de um de AZD2171 e gencitabina ou após umde AZD2171 e gencitabina.
De acordo com um aspecto da presente invenção a radiaçãoionizante é administrada antes ambos AZD2171 e gencitabina ou após ambosAZD2171 e gencitabina.De acordo com um aspecto da presente invenção AZD2171 éadministrado para um animal de sangue quente após o animal ter sido tratadocom radiação ionizante.
De acordo com outro aspecto da presente invenção o efeito deum método de tratamento da presente invenção é esperado ser pelo menosequivalente à adição dos efeitos de cada componente do dito tratamentoutilizados sozinhos, ou seja, de cada um de AZD2171 e gencitabina utilizadossozinhos ou cada um de AZD2171, gencitabina e radiação ionizante utilizadossozinhos.
De acordo com outro aspecto da presente invenção o efeito deum método de tratamento da presente invenção é esperado ser pelo melhor que aadição dos efeitos de cada componente do dito tratamento utilizados sozinhos,ou seja, de cada um de AZD2171 e gencitabina utilizados sozinhos ou cada umde AZD2171, gencitabina e radiação ionizante utilizados sozinhos.
De acordo com outro aspecto da presente invenção o efeito de ummétodo de tratamento da presente invenção é esperado ser um efeito sinergístico.
De acordo com a presente invenção um tratamentocombinatório é definido como dando um efeito sinergístico se o efeito éterapeuticamente superior, se medido por, por exemplo, a extensão daresposta, a taxa de resposta, o tempo de progressão da doença ou período desobrevivência, para aquele componente em dosagem alcançável ou outrocomponente do tratamento combinatório na sua dose convencional. Porexemplo, o efeito do tratamento combinatório é sinergístico se o efeito éterapeuticamente superior ao efeito alcançável com AZD2171 ou gencitabinaou radiação ionizante sozinhos. Além disso, o efeito do tratamentocombinatório é sinergístico se um efeito benéfico é obtido em um grupo depacientes que não respondem (ou respondem pouco) a AZD2171 ougencitabina ou radiação ionizante sozinhos. Em adição, o efeito do tratamentocombinatório é definido como dando um efeito sinergístico se um doscomponentes é dosado na sua dose convencional e o(s) outro(s)componente(s) é/são dosado(s) a uma dose reduzida e o efeito terapêutico, semedido por, por exemplo, a extensão da resposta, a taxa de resposta, o tempode progressão da doença ou o tempo de sobrevivência, é equivalente àquelealcançável em dosando quantidades convencionais dos componentes dotratamento combinatório. Em particular, sinergia é considerada presente se adose convencional de AZD2171 ou gencitabina ou radiação ionizante podeser reduzida sem o detrimento de um ou mais de extensão de resposta, taxa deresposta, tempo de progressão da doença e dados de sobrevivência, emparticular sem o detrimento da duração da resposta, mas com menos ou emmenor número efeitos colaterais problemáticos que aqueles que ocorremquando doses convencionais de cada componentes são utilizadas.
Como declarado acima, os tratamentos combinatórios dapresente invenção como definidos aqui são de interesse pelos seus efeitosanti-angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular. Angiogênese e/ouum aumento na permeabilidade vascular está presente em uma vasta gama deestados doentios incluindo câncer (incluindo leucemia, mielomas múltiplos elinfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi,hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial,doenças autoimunes, inflamação aguda, linfoedema, endometriose,sangramento uterino disfuncional e doenças oculares com proliferação devasos retinianos incluindo degeneração macular relacionada à idade. Éesperado que tratamentos combinatórios da presente invenção sejamparticularmente úteis na profilaxia e tratamento de doenças como o câncer e osarcoma de Kaposi. Em particular tal tratamento combinatório da invençãosão esperados por tornar mais lento vantajosamente os crescimentos detumores primários ou sólidos recorrentes de, por exemplo, cólon, pâncreas,cérebro, bexiga, mama, próstata, pulmões e pele. Tratamentos combinatóriosda presente invenção são esperados por tornar mais lentos vantajosamente oscrescimentos de tumores em câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer demama e câncer de pulmão, incluindo mesotelioma, e câncer de pulmão decélulas não pequenas (NSCLC). Tratamentos combinatórios da presenteinvenção são também esperados por tornar mais lentos vantajosamente ocrescimento de tumores como tumores de rim, ovário, tecidos conectivos (porexemplo sarcoma de tecido mole) ou sistema hematopoiético (por exemplolinfoma). Mais particularmente tais tratamentos combinatórios da invençãosão esperados por inibir qualquer forma de câncer associada com VEGFincluindo leucemia, mielomas múltiplos e linfoma e também, por exemplo,por inibir o crescimento daqueles tumores primários e sólidos recorrentes quesão associados com VEGF, especialmente aqueles tumores que sãosignificativamente dependentes de VEGF para o seu crescimento eespalhamento, incluindo, por exemplo, certos tumores do cólon (incluindo oreto), pâncreas, cérebro, bexiga, mama, próstata, pulmão, vulva, pele eparticularmente câncer pancreático e NSCLC. Mais especialmente ostratamentos combinatórios da presente invenção são esperados por tornarmais lentos vantajosamente o crescimento de tumores do pâncreas. Maisespecialmente os tratamentos combinatórios da presente invenção sãoesperados por tornar mais lentos vantajosamente o crescimento de tumores doem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Mais especialmenteos tratamentos combinatórios da presente invenção são esperados por tornarmais lentos vantajosamente o crescimento de tumores da bexiga. Maisespecialmente os tratamentos combinatórios da presente invenção sãoesperados por tornar mais lentos vantajosamente o crescimento de tumores damama. Mais especialmente os tratamentos combinatórios da presenteinvenção são esperados por tornar mais lentos vantajosamente o crescimentode sarcomas de tecido mole. Mais especialmente os tratamentoscombinatórios da presente invenção são esperados por tornar mais lentosvantajosamente o crescimento de tumores de ovário. Mais especialmente ostratamentos combinatórios da presente invenção são esperados por tornarmais lento vantajosamente o crescimento de tumores do rim. Maisespecialmente os tratamentos combinatórios da presente invenção sãoesperados por tornar mais lentos vantajosamente o crescimento de linfomas.
Em outro aspecto da presente invenção AZD2171 egencitabina, opcionalmente com radiação ionizante, são esperados por inibir ocrescimento daqueles tumores primários e sólidos recorrentes que sãoassociados a VEGF especialmente aqueles tumores que são significativamentedependentes de VEGF para seu crescimento e espalhamento.
As composições descritas aqui podem ser em uma formaadequável à administração oral, por exemplo, como tablete ou cápsula, para aadministração nasal ou administração por inalação, por exemplo, como pó ousolução, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea,intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo, como uma soluçãoestéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica, por exemplo, comopomada ou creme, para administração retal, por exemplo, como supositórioou a rota de administração pode ser por injeção direta no tumor ou por entregaregional ou por entrega local. Em outros exemplos da presente invenção oAZD2171 do tratamento combinatório pode ser entregue endoscopicamente,intratraquealmente, intralesão, percutaneamente, intravenosamente,subcutaneamente, intraperitonialmente e intratumor. AZD2171 é administradopreferencialmente oralmente. Em geral as composições descritas aqui podemser preparadas em uma maneira convencional utilizando excipientesconvencionais. As composições da presente invenção são vantajosamenteapresentadas na forma de dosagem unitária.
O AZD2171 vai ser normalmente administrado para umanimal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa 1-50 mg pormetro quadrado de área corporal do animal, por exemplo, aproximadamente0,03-1,5 mg/kg em um ser humano. Uma dose unitária na faixa, por exemplo,0,01-1,5 mg/kg, preferencialmente 0,03-0,5 mg/kg é visada e essa énormalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagemunitária como um tablete ou cápsula vai usualmente conter, por exemplo, 1-50mg de ingrediente ativo. Preferencialmente uma dose diária na faixa de 0,03-0,5 mg/kg é empregada.
Gencitabina pode ser empregada de acordo com a práticaclínica conhecida. Por exemplo, em NSCLC a dose recomendada degencitabina é 1000 mg/m dadas por infusão intravenosa de 30 minutos. Essapode ser repetida uma vez semanalmente por três semanas, seguida por umperíodo de descanso de uma semana. Esse ciclo de quatro semanas pode entãoser repetido. A redução da dose pode ser necessária se o pacienteexperimentar toxicidade maior que esperada. No câncer pancreático a doserecomendada de gencitabina é 1000 mg/m dada por 30 minutos de infusãointravenosa. Essa pode ser repetida uma vez semanalmente por sete semanasseguidas por uma semana de descanso. Ciclos subseqüentes podem consistirde injeções uma vez semanalmente pelas três semanas consecutivas após cadaquatro semanas. A redução da dosagem pode ser necessária se o pacienteexperimentar toxicidade maior que esperada. Em câncer de mama gencitabina(Gemzar ™) pode ser administrada intravenosamente em uma dose de 1250mg/m2 por 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Se dadotambém, paclitaxel pode ser administrado a 175 mg/m2 nos dia 1 como umainfusão intravenosa de 3 horas antes da administração de gencitabina.
As dosagens e calendários podem variar de acordo com oestado de doença particular e a condição geral do paciente. Dosagens ecalendários podem também variar se, em adição ao tratamento combinatórioda presente invenção, um ou mais agente(s) quimioterápico adicional é(são)utilizado(s). A datação pode ser determinada pelo praticante que está tratandoqualquer paciente particular.
Radioterapia pode ser administrada de acordo com práticasconhecidas em radioterapia clínica. As dosagens de radiação ionizante vão seraquelas conhecidas pelo uso em radioterapia clínica. A terapia de radiaçãoutilizada vai incluir por exemplo o uso de raios-γ, raios-X, e/ou a entregadireta de radiação de radioisótopos. Outras formas de fatores de dano ao DNAsão também incluídas na presente invenção tais como irradiação demicroondas e UV. Raios-X, por exemplo, podem ser dosados em doses diáriasde 1,8-2,0 Gy, 5 dias por semana durante 5-6 semanas. Normalmente umadose total fracionada pode variar na faixa de 45-60 Gy. Doses únicas maiores,por exemplo, 5-10 Gy podem ser administradas como parte do curso de umaradioterapia. Doses únicas devem ser administradas intra-operativamente.Radioterapia hiper fracionada pode ser utilizada onde pequenas doses deraios-X são administradas regularmente por um período de tempo, porexemplo, 0,1 Gy por hora por um número de dias. Faixas de dosagem pararadioisótopos variam largamente, e dependem da meia-vida do isótopo, aforça e tipo de radiação emitida, e na captura pelas células.
O tamanho da dose de cada terapia que é requerida para otratamento terapêutico ou profilático de um estado doentio particular vainecessariamente ser variado dependendo do hospedeiro tratado, da rota deadministração e da severidade da doença sendo tratada. De acordo a dosagemótima pode ser determinada pelo praticante que está tratando qualquerpaciente particular. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir asdoses acima mencionadas dos componentes do tratamento combinatório naintenção de reduzir a toxicidade.
A presente invenção refere-se à combinações de gencitabinacom AZD2171 ou com um sal de AZD2171.
Sais de AZD2171 para o uso em composições farmacêuticasvão ser sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis naprodução de AZXD2171 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Saisfarmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, incluir sais de adição deácido. Tais sais de adição de ácido incluem, por exemplo, sais com ácidosinorgânicos e orgânicos fornecendo ânions farmaceuticamente aceitos taiscomo haletos de hidrogênio ou como ácido sulfórico ou fosfórico, ou comtrifluoroacético, ácido cítrico ou maleico. Em adição sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser formados com uma base inorgânica ou orgânica quefornece um cátion farmaceuticamente aceitável. Tais sais com basesinorgânicas ou orgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino,como sódio ou potássio e um sal de um metal alcalino terroso tal como um salde cálcio ou magnésio. Um sal preferido é maleato de AZD2171.
AZD2171 pode ser sintetizado de acordo com o processodescrito em WO 00/47212, em particular aqueles descritos no Exemplo 240de WO 00/47212.
O sal maleato de AZD2171 pode ser sintetizado de acordocom o processo descrito em WO 05/061488.
Gencitabina é disponível comercialmente.
Os testes a seguir podem ser utilizados para demonstrar aatividade de AZD2171 em combinação com gencitabina.Xenoenxertos de tumor de pulmão Calu-6 humano em camundongos nu
IO6 células de tumor ser humano Calu-6 em matrigel 50%foram injetados subcutaneamente (s.c.) nos flancos de camundongos atímicos(genótipo nu/nu, Suíço). Quando os tumores alcançaram um volume de 100 a200 mm (10 dias após o enxerto), os camundongos foram divididos emgrupos aleatórios (8 por grupo) e o tratamento começou.
□ O grupo controle (Grupo 1) recebeu uma administraçãodiária oral (p.o.) de veículo de AZD2171por 25 dias consecutivos (dia 0-24).
□ Para o Grupo 2, o tratamento consistiu de administraçãodiária p.o. de AZD2171 sozinho a 3 mg/kg/administração por 25 diasconsecutivos (dia 0-24). AZD2171 foi preparado como suspensão empolissorbato 80 1% (i.e. uma solução de polioxietileno (20) mono-oleato desorbitano em água deionizada 1% (v/v))
□ Para o Grupo 3, o tratamento consistiu de umaadministração diária p.o. de AZD2171 sozinho ma 1,5 mg/kg/administraçãopor 25 dias consecutivos (dia 0-24). ). AZD2171 foi preparado comosuspensão em polissorbato 80 1% (i.e. uma solução de polioxietileno (20)mono-oleato de sorbitano em água deionizada 1% (v/v))
Π O Grupo 4 recebeu injeções intraperitoneais (i.p.) degencitabina a 75 mg/kg/injeção, duas vezes por semana nos dias 0, 3, 7, 10,14, 17, e21.
ΠΟ Grupo 5 recebeu administração diária p.o. de AZD2171 a3 mg/kg/administração por 25 dias consecutivos (dia 0-24) combinada cominjeções i.p. de gencitabina a 75 mg/kg/injeção, duas vezes por semana nosdia 0,3,7, 10, 14, 17e21.
□ O Grupo 6 recebeu administração diária p.o. de AZD2171a1,5 mg/kg/administração para 25 dias consecutivos (dia 0-24) combinada cominjeções i.p. de gencitabina a 75 mg/kg/injeção, duas vezes por semana nosdia 0,3, 7, 10, 14, 17e21.
O volume de administração de gencitabina foi 10,0 ml/kg(200μ1 para um camundongo de 20 g).
<table>table see original document page 30</column></row><table>Os volumes dos tumores foram observados pelo menos duasvezes por semana através de medição com um calibrador de Vernier e,tomando o comprimento sendo o diâmetro mais longo cruzando o tumor elargura a perpendicular correspondente, calculados utilizando a fórmula (π/6)χ (comprimento χ largura) χ a raiz quadrada de (comprimento χ largura). Ainibição do crescimento do começo do tratamento foi acessado porcomparação das diferenças no volume tumoral entre o controle e os grupostratados. Adicionalmente, os efeitos do tratamento combinatório foramacessados pela comparação do crescimento tumoral no grupo de animaisrecebendo gencitabina mais AZD2171 com o crescimento tumoral nos gruposonde animais receberam terapia de um agente sozinho.
Os dados para os estudos combinatórios para AZD2171 egencitabina, onde AZD2171 foi dosado a 3 ou 1,5 mg/kg são mostrados nasFiguras 1 e 2.
A combinação de gencitabina com AZD2171 dosado a 3mg/kg produziu uma inibição do crescimento do tumor significativamentemaior que gencitabina sozinha ou AZD2171 sozinho (Figura 1). A inibição docrescimento do tumor produzida pela combinação dos dois agentes AZD2171e gencitabina foi ainda significativamente maior que aquela produzida porambos os agentes sozinhos quando a dose de AZD2171 foi reduzida para 1,5mg/kg (Figura 2).
Claims (14)
1. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-angiogênico e/ouredutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como umser humano.
2. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animalde sangue quente como um ser humano.
3. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animalde sangue quente como um ser humano.
4. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-angiogênico e/ouredutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente como umser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.
5. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal desangue quente como um ser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.
6. Uso de AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e gencitabina, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal desangue quente como um ser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.
7. Uso de acordo com as reivindicações 3 e 6, caracterizadopelo fato de que o tumor é um tumor do pâncreas, bexiga ou mama ou é umtumor de pulmão de células não pequenas.
8. Uso de acordo com as reivindicações 2 ou 5, caracterizadopelo fato de que o câncer é de pulmão de células não pequenas (NSCLC),câncer de bexiga, câncer de mama ou câncer pancreático.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, egencitabina em associação com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
10. Kit, caracterizado pelo fato de compreender AZD2171 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e gencitabina.
11. Método para a produção de um efeito anti-angiogênicoe/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quentecomo um ser humano, caracterizado pelo fato de compreender administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina.
12. Método para a produção de um efeito anti-angiogênicoe/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quentecomo um ser humano, caracterizado pelo fato de compreender administrarpara o dito animal uma quantidade eficaz de AZD2171 um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de gencitabina e antes, após ou simultaneamente comuma quantidade eficaz de radiação ionizante.
13. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou 6, caracterizadopelo fato de que o tumor é um tumor do rim, ovário, tecidos conectivos ousistema hematopoiético.
14. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 5, caracterizadopelo fato de que o câncer é um linfoma, um carcinoma de células renais,câncer ovariano ou sarcoma de tecido mole.
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