BRPI0612414A2 - método para a preparação de um composto e composto - Google Patents

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Abstract

MéTODO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO E COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto éster de Fórmula 1, em que R<1> é a ciclopropila, 4-clorofenhla ou 4-bromofenhla; e R<2> é alquila C~1~-C~14~; que compreende o contato de um composto acetal de Fórmula 2, com um persulfato oxidante na presença de um ácido inorgânico forte contendo enxofre ou fósforo e um solvente resistente à oxidação.

Description

"MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E COMPOSTO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para a preparação deésteres 6-amino-5-cloro-4-pirimidinocarboxilato 2-substituído e a pirimidinasúteis como intermediários do processo no método.
Antecedentes da Invenção
Novos métodos sintéticos são desejáveis para fornecercompostos de interesse como ingredientes ativos agrícolas, farmacêuticos eoutras químicas finas em maiores rendimentos e purezas e menores custos.
Tal método foi agora descoberto para a preparação dos ésteres 6-amino-5-cloro-4-pirimidinocarboxilato 2-substituído, que são descritos no documentoWO 2005/063721 como sendo úteis como herbicidas.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para a preparação dealquila C1-Cu; que compreende o contato de um composto de Fórmula 2,com um persulfato oxidante na presença de um ácido inorgânicoforte contendo enxofre ou fósforo.Outro aspecto da presente invenção refere-se ao métodoadicional descrito acima que compreende a preparação do composto deFórmula 2 pelo contato de um composto de Fórmula 3
<formula>formula see original document page 3</formula>
com amorna.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao métodoadicional descrito acima que compreende a preparação do composto deFórmula 3 pelo contato de um composto de Fórmula 4
<formula>formula see original document page 3</formula>
com um agente de cloração dehidroxilado selecionado a partiroxicloreto de fósforo e do cloreto de tionila na presença de N1N-dimetilformamida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao métodoadicional descrito acima que compreende a preparação do composto deFórmula 4 pelo contato de um composto de Fórmula 5
<formula>formula see original document page 3</formula>
com um agente de cloração.Outros aspectos da presente invenção referem-se aos compostosde Fórmula 6 ou seus sais,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R é NH2, Cl ou OH; X é H ou Cl; R1 é ciclopropila, 4-clorofenila ou 4-bromofenila; e R2 é alquila CrCi4; contanto que quando R éNH2 ou Cl1 então X é Cl; que são úteis os intermediários do processo nométodo descrito acima.
Descrição Detalhada da Invenção
Conforme utilizados no presente, os termos "compreende","compreendendo", "inclui", "incluindo", "possui", "possuindo" ou qualquer outrade suas variações, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva. Porexemplo, uma composição, processo, método, artigo ou equipamento quecompreende uma lista de elementos não está necessariamente limitado aapenas aqueles elementos, mas podem incluir outros elementos nãoexpressamente listados ou inerentes a tal composição, processo, método,artigo ou equipamento. Ainda, a menos de especificado expressamente ocontrário, "ou" refere-se como sendo inclusivo e não exclusivo. Por exemplo,uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A éverdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou nãopresente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos AeB são verdadeiros (oupresentes).
Também, os artigos indefinidos "um" e "uma" que precedem umelemento ou componente da presente invenção são pretendido serem nãorestritivos com relação ao número de exemplos (isto é, ocorrências) doelemento ou componente. Portanto, "um" ou "uma" deve ser lido como incluindoum ou pelo menos um, e a forma da palavra singular do elemento oucomponente também inclui o plural a menos que o número esteja obviamentecom o propósito do singular.
Conforme referido no presente, "alquila" inclui a alquila de cadeialinear ou ramificada, tal como, metila, etila, A7-propila, /-propila, ou os isômerosdiferentes de butila, pentila ou hexila.
A combinação das substâncias químicas refere-se ao contato dosprodutos químicos entre si.
Os intervalos numéricos são inclusivos e cada e todo valor inteiropositivo que define o intervalo.
Um técnico no assunto reconhece que a Fórmula 6 engloba aFórmula 3, 4 e 5. Isto é, quando R é NH2, e X é Cl, então a Fórmula 6 éequivalente a Fórmula 3. Quando R é OH e X é Cl, então a Fórmula 6 éequivalente a Fórmula 4. Quando R é OH e X é H, então a Fórmula 6 éequivalente a Fórmula 5.
Um técnico no assunto também reconhece que os compostos deFórmulas 4 e 5 estão em equilíbrio com seu respectivo equivalente tautoméricode Fórmulas 4a e 5a, conforme mostrado no Objeto 1.
Objeto 1
<formula>formula see original document page 5</formula>A menos que especificado expressamente de outra maneira, asreferências às Fórmulas 4 e 5 na presente descrição e reivindicações devemser interpretadas como incluindo todos os tautômeros, incluindo as Fórmulas4a e 5a, respectivamente.
O átomo de nitrogênio nos compostos d e Fórmulas 2, 3 e 4(incluindo 4a) pode ser protonado, permitindo que ditos compostos formem ossais de adição ácida com os ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como osácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico,fumárico, láctico, maléico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico.
As realizações da presente invenção incluem:
Realização A1. Um método para a preparação de um compostode Fórmula 1, em que R1 é a ciclopropila.
Realização A2. Um método para a preparação de um compostode Fórmula 1, em que R1 é a 4-clorofenila ou 4-bromofenila.
Realização A3. Um método para a preparação de um compostode Fórmula 1, em que R2 é a alquila CrCe.
Realização A4. Um método da Realização A3 em que R2 é aalquila C1-C3.
Realização A5. Um método da Realização A4 em que R2 é ametíla.
Realização B1. Um método para a preparação de preferência docomposto de Fórmula 1, que compreende o contato de um composto deFórmula 2, com um persulfato oxidante na presença de um ácido inorgânicoforte contendo enxofre ou fósforo.
Realização B2. Um método da Realização B1 em que o persulfatooxidante compreende um cátion de metal alcalino ou de amônio.
Realização B3. Um método da Realização B2 em que o persulfatooxidante compreende o persulfato de amônio.
Realização B4. Um método da Realização B2 em que o persulfatooxidante compreende o persulfato de potássio.
Realização B5. Um método da Realização B2 em que o persulfatooxidante compreende o peroximonossulfato de potássio.
Realização B6. Um método da Realização B2 em que o persulfatooxidante compreende o persulfato de sódio.
Realização B7. Um método da Realização B1 em que a razãomolar do persulfato no persulfato oxidante do composto de Fórmula 2 está emum intervalo de cerca de 1 a cerca de 3.
Realização B8. Um método da Realização B7 em que a razãomolar está em um intervalo de cerca de 1,1 a cerca de 2,2.
Realização B9. Um método da Realização B1 em que o ácidoinorgânico forte contendo enxofre ou fósforo é o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico.
Realização B10. Um método da Realização B9 em que o ácidoinorgânico forte contendo enxofre ou fósforo é o ácido sulfúrico.
Realização B11. Um método da Realização B1 em que a razãomolar do ácido inorgânico forte contendo enxofre ou fósforo e do composto deFórmula 2 está em um intervalo de cerca de 1 a cerca de 3.
Realização B12. Um método da Realização B11 em que a razãomolar está em um intervalo de cerca de 1,1 a cerca de 2,2.
Realização B13. Um método da Realização B1 em que o contatoé realizado na presença de um solvente resistente à oxidação.
Realização B14. Um método da Realização B13 em que osolvente resistente à oxidação é um alcano nitrila.
Realização B15. Um método da Realização B14 em que osolvente resistente à oxidação é a acetonitrila ou a propionitrila.
Realização B16. Um método da Realização B15 em que osolvente resistente à oxidação é a acetonitrila.
Realização B17. Um método da Realização B1 em que ocomposto de Fórmula 2 é colocado em contato com o oxidante de persulfatoem uma temperatura no intervalo de cerca de 0 a cerca de 40° C.
Realização B18. Um método da Realização B17 em que atemperatura está no intervalo de cerca de 25 a cerca de 35° C.
Realização C1. Um método da Realização B1 que compreendeadicionalmente a preparação do composto de Fórmula 2 pelo contato de umcomposto de Fórmula 3 com amônia.
Realização C2. Um método da Realização C1 em que a razãomolar da amônia para o componente de Fórmula 3 é pelo menos 2.
Realização C3. Um método da Realização C2 em que a razãomolar da amônia para o componente de Fórmula 3 está pelo menos nointervalo de cerca de 2 a cerca de 20.
Realização C4. Um método da Realização C3 em que a razãomolar da amônia para o componente de Fórmula 3 está em um intervalo decerca de 5 a cerca de 15.
Realização C5. Um método da Realização C1 em que o contato érealizado em um solvente orgânico não ácido.
Realização C6. Um método da Realização C5 em que o solventeorgânico não ácido compreende um solvente éter, álcool ou aromático.
Realização C7. Um método da Realização C6 em que o solventeorgânico não ácido compreende pelo menos o tetraidrofurano, p-dioxano, metanol,etanol, n-propanol, isopropanol, /i-butanol, sec-butanol, tolueno e xilenos.
Realização C8. Um método da Realização Cl em que o solventeorgânico não ácido compreende o etanol.
Realização C9. Um método da Realização C1 em que a amôniaestá em uma pressão acima da pressão atmosférica.Realização C10. Um método da Realização C9 em que a pressãoacima da pressão atmosférica está entre cerca de 100 a cerca de 1.000 kPa.
Realização C11. Um método da Realização C10 em que a pressãoacima da pressão atmosférica está entre cerca de 200 a cerca de 500 kPa.
Realização C12. Um método da Realização C1 em que ocomposto de Fórmula 3 está em contato com a amônia em uma temperatura nointervalo de cerca de 0 a cerca de 40° C e então, a temperatura é aumentadade cerca de 60 a cerca de 100° C.
Realização C13. Um método da Realização C12 em que o contatoé em uma temperatura no intervalo de cerca de 10 a cerca de 30° C e então, atemperatura é aumentada no intervalo de cerca de 70 a cerca de 80° C.
Realização D1. Um método da Realização C1 que compreendeadicionalmente a preparação do composto de Fórmula 3 pelo contato docomposto de Fórmula 4 com um agente de cloração e deidroxilaçãoselecionado a partir do oxicloreto de fósforo e cloreto de tionila na presença de/V,A/-dimetilformamida.
Realização D2. Um método da Realização D1 em que o agentede cloração e deidroxilação é o oxicloreto de fósforo.
Realização D3. Um método da Realização D1 em que a razãomolar do agente de cloração e dehidroxilação do composto de Fórmula 4 estáem um intervalo de cerca de 1 a cerca de 1,5.
Realização D4. Um método da Realização D3 em que a razãomolar do agente de cloração e deidroxilação do composto de Fórmula 4 estáem um intervalo de cerca de 1,1 a cerca de 1,3.
Realização D5. Um método da Realização D1 em que o contato érealizado em um solvente aprótico.
Realização D6. Um método da Realização D5 em que o solventeaprótico compreende pelo menos um solvente selecionado a partir dohaloalcanos, haloalcenos, halobenzenos, tolueno, xileno e N1N-dimetilformamida.
Realização D7. Um método da Realização D6 em que o solventeaprótico compreende pelo menos um solvente selecionado a partir dodiclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, tolueno e N1N-dimetilformamida.
Realização D8. Um método da Realização D7 em que o solventeaprótico compreende o tolueno.
Realização D9. Um método da Realização D1 em que o compostode Fórmula 4 é colocado em contato com o agente de cloração e dehidroxilaçãoem uma temperatura no intervalo de cerca de -5 a cerca de 40° C.
Realização D10. Um método da Realização D9 em que ocomposto de Fórmula 4 é colocado em contato com o agente de cloração edehidroxilação a cerca da temperatura ambiente.
Realização E1. Um método da Realização D1 que compreende apreparação do composto de Fórmula 4 pelo contato do composto de Fórmula 5com um agente de cloração.
Realização E2. Um método da Realização E1 em que o agentede cloração é selecionado a partir do grupo que consiste em (a) umacombinação do cloro elementar e do sal de metal alcalino de um ácidocarboxílico, e (b) hipoclorito de sódio.
Realização E3. Um método da Realização E2 em que o agentede cloração é uma combinação do cloro elementar e do sal de metal alcalino deum ácido carboxílico.
Realização E4. Um método da Realização E3 em que o contato érealizado na presença de um ácido carboxílico.
Realização E5. Um método da Realização E4 em que oagente de cloração é uma combinação do cloro elementar, do acetato desódio e do ácido acético.
Realização E6. Um método da Realização E2 em que o agentede cloração é o hipoclorito de sódio.
Realização E7. Um método da Realização E6 em que o contato érealizado em um solvente que compreende uma mistura de água e pelo menosum solvente selecionado a partir dos álcoois, ácidos carboxílicos, haloalcanos,haloalcenos, halobenzenos, tolueno e xilenos.
Realização E8. Um método da Realização E7 em que o solventecompreende uma mistura de água e tolueno, metanol ou ácido acético.
Realização E9. Um método da Realização E1 em que a razãomolar do agente de cloração para o composto de Fórmula 5 está no intervalode cerca de 0,98 a cerca de 2.
Realização E10. Um método da Realização E3 em que a razãomolar do agente do cloreto elementar do composto de Fórmula 5 está nointervalo de cerca de 0,98 a cerca de 1,00.
Realização E11. Um método da Realização E3 em que a razãomolar do sal de metal alcalino e do composto de Fórmula 5 está no intervalo decerca de 1 a cerca de 1,2.
Realização E12. Um método da Realização E1 em que ocomposto de Fórmula 5 está em contato com o agente de cloração em umatemperatura no intervalo de cerca de 20 a cerca de 35° C.
Realização E13. Um método da Realização E12 em que ocomposto de Fórmula 5 está em contato com o agente de cloração em umatemperatura no intervalo de cerca de 25 a cerca de 35° C.
Realização F 1. Um composto de Fórmula 6 ou um sal domesmo em que R é NH2, Cl ou OH; X é H ou Cl; R1 é a ciclopropila, 4-clorofenila ou 4-bromofenila; e R2 é alquila Ci-Ci4; contanto que quando Ré NH2 ou Cl, então X é Cl.Realização F2. Um composto da Realização F1 em que R é NH2.Realização F3. Um composto da Realização F1 em que R é Cl.Realização F4. Um composto da Realização F1 em que R é OH.Realização F5. Um composto da Realização F1 em que R é NH2,Clou OH1 eXéCI.
Realização F6. Um composto de uma das Realizações de F1 aF5, em que R1 é ciclopropila.
Realização F7. Um composto de uma das Realizações de F1 aF5, em que R1 é 4-clorofenila ou 4-bromoferiila.
Realização F8. Um composto da Realização F7 em que R1 é a 4-clorofenila.
Realização F9. Um composto da Realização F7 em que R1 é a 4-bromofenila.
Realização F10. Um composto de uma das Realizações de F1 aF5, em que R2 é alquila Ci-C8.
Realização F11. Um composto da Realização F10 em que R2 é aalquila C1-C3.
Realização F12. Um composto da Realização F10 em que R2 émetila.
Nos seguintes Esquemas de 1 a 5, as definições de R1 e R2 noscompostos de Fórmula 1 até 9, são definidos acima na Descrição Resumida daInvenção e nas descrições das Realizações, a menos que especificado deoutra maneira.
Conforme mostrado no Esquema 1, um método foi descobertoagora para a preparação dos compostos de éster de Fórmula 1 dos compostosde acetal correspondentes de Fórmula 2 pela oxidação com íons persulfato,identificado alternativamente no presente, simplesmente como persulfato. Opersulfato oxidante refere-se a um oxidante contendo persulfato.Esquema 1
<formula>formula see original document page 13</formula>
Acredita-se que o íon persulfato (alternativamente escrito comopersulfato) possua a fórmula de estrutura química OS(0)200S(0)20". Como opersulfato é um ânion, os reagentes contendo persulfato (isto é, oxidantes depersulfato) são, em geral, sais, que compreendem tipicamente o amônio ou ummetal alcalino como o cátion. Os oxidantes de persulfato disponíveiscomercialmente incluem o persulfato de amônio, persulfato de potássio,peroximonossulfato de potássio (por exemplo, Oxone®) e persulfato de sódio. Opersulfato de amônio funciona particularmente bem no presente método. Umácido inorgânico forte contendo enxofre ou fósforo é utilizado no presentemétodo para promover a reação de oxidação. O ácido inorgânico fortecontendo enxofre ou fósforo refere-se aos ácidos contendo enxofre ou fósforo,mas não ao carbono e possui um pH inferior a 3. Os Exemplos de ácidosinorgânicos fortes contendo enxofre ou fósforo incluem os ácido de enxofre eácido fosfórico. O ácido sulfúrico, que está disponível em baixo custo, funcionabem para o presente método. Ambos o persulfato e o ácido são utilizados emuma razão molar de um, intervalo de cerca de 1 (isto é, 1:1) a 3 (isto é, 3:1)com relação ao substrato, com uma razão molar no intervalo de cerca de 1,1 a2,2 preferido.
No presente método, um composto de Fórmula 2 é colocado emcontato com o oxidante de persulfato na presença de um ácido inorgânico fortecontendo enxofre ou fósforo e um solvente resistente à oxidação. O termo"solvente resistente à oxidação" refere-se à solventes que resistem à oxidação,em particular, por oxidantes de persulfato. A reação do presente métodofunciona particularmente bem em solventes de alcano nitrila, tais como, masnão limitados a, acetonitrila ou propionitrila. A acetonitrila fornece excelentesresultados e é preferida por razões que incluem o custo e a disponibilidade. Areação pode ser realizada em ume temperatura que varia de cerca de 0 a cercade 40° C, com o intervalo preferido de cerca de 25 a cerca de 35° C. Oscompostos de Fórmula 2 podem ser isolados pelos métodos convencionais taiscomo diluição com água, extração ou cristalização e similares, todos os quaissão bem conhecidos pelo técnico no assunto. Este método é ilustrado noExemplo 7 abaixo.
Também será considerado que as porções alcóxi nos compostosde Fórmula 1 podem sofrer uma troca fácil (J. March, Advanced OrganicChemistry, 3a edição, Wiley). Esta transformação pode ser utilizada parafornecer os compostos de Fórmula 1, com diferentes grupos R2, se desejado.Este método é ilustrado no Exemplo 8 abaixo.
Os compostos de Fórmula 2 podem ser preparados pelotratamento dos compostos de Fórmula 3 com amônia, conforme ilustrado noEsquema 2.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 2
Esta reação gera o cloreto de hidrogênio como um subproduto,que liga com a amônia para formar o sal de cloreto de amônia. Embora aamônia podem ser formada in situ pelo contato de sais de amônia tais comocloreto de amônio ou sulfato de amônio com bases, o método é realizado demaneira mais simples e barata pela utilização de pelo menos dois equivalentesmolares da amônia (um equivalente molar para formar o composto de Fórmula2 e outro equivalente molar para reagir com o cloreto de hidrogênio formado).
As maiores quantidades de amônia aumentam a velocidade da reação. Oscompostos de Fórmula 3 são, assim, colocados em contato com a amônia, emgeral, cerca de 2 a cerca de 20 equivalentes molares com cerca de 5 a cercade 15 equivalentes molares sendo preferidos, tipicamente em um recipientevedado. Este método de aminação é, em geral, realizado em um solvente (istoé, solvente da aminação), que pode compreender um ou mais de uma grandevariedade de solventes orgânicos não ácidos, por exemplo, solventes de éter,álcool ou aromático. Como exemplos específicos, o solvente da aminação podecompreender o tetraidrofurano, p-dioxano, metanol, etanol, A?-propanol,isopropanol, /7-butanol, sec-butanol, tolueno ou xilenos, com o etanol sendo opreferido. A reação pode ser realizada entre cerca de 60 a cerca de 100° C euma pressão de cerca de 100 a cerca de 1.000 kPa para fornecer umaconcentração eficaz de amônia no solvente de aminação. Geralmente, ascondições no intervalo de temperatura preferido de cerca de 70 a cerca de80°C e o intervalo de pressão preferido de cerca de 200 a cerca de 500 kPasão selecionados para efetuar a conversão em cerca de 8 horas. Umprocedimento preferido envolve a adição do composto de Fórmula 3 aosolvente da aminação contendo amônia em uma temperatura no intervalo decerca de 0 a cerca de 40°C (de preferência, de cerca de 10 a cerca de 30°C) eentão aumentar a temperatura a um intervalo de cerca de 60 a cerca de 10O0C(de preferência, cerca de 70 a cerca de 80°C) para efetuar a reação. Após aremoção dos subprodutos inorgânicos, o produto pode ser isolado pelastécnicas convencionais tais como extração, cromatografia ou cristalização. Estemétodo é ilustrado pelo Exemplo 6 abaixo.
A conversão da porção hidroxila dos compostos de Fórmula 4 àporção cloro nos compostos de Fórmula 3 é ilustrada no Esquema 3.
Esquema 3
Neste método, um agente de dehidroxilação e cloração, tal comocloreto de tionila ou, de maior preferência, o oxicloreto de fósforo, é adicionadoao composto de Fórmula 4 na presença da Ν,Ν-dimetilformamida. Uma razãomolar do agente de dehidroxilação e cloração para o composto de Fórmula 4no intervalo de cerca de 1 (isto é, 1:1) a cerca de 1,5 (isto é, 3:2) é operável,com uma razão de cerca de 1,1 a cerca de 1,3 sendo preferida. Atransformação é geralmente realizada em, pelo menos, um solvente apróticoadicional, tal como, mas não limitado a, diclorometano, 1,2-dicloroetano,clorobenzeno ou tolueno. Alternativamente, um excesso de Ν,Ν-dimetilformamida pode ser utilizada como o solvente. O tolueno funciona muitobem como um solvente para este método.
A reação pode ser realizada em um intervalo de temperatura decerca de -5 a cerca de 40°C. Após a adição inicial do agente de cloração decerca de -5 a cerca de O0C, a mistura da reação é, de preferência, aquecidaacerca da temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 15 a 40°C). Após areação se completar, a mistura da reação é adicionada a uma base aquosapara consumir o excesso de agente de cloração e dehidroxilação e neutralizaros subprodutos ácidos, e o produto é isolado pelos procedimentosconvencionais, tais como destilação, cristalização e similares. Este método éilustrado pelo Exemplo 5 abaixo.
Os compostos de Fórmula 4 podem ser preparados a partir doscompostos de Fórmula 5 conforme mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 17</formula>
A cloração pode ser obtida de diversos modos, tais como pelacloração com cloreto elementar ou pelo uso de um reagente, tal comohipocloreto de sódio. Quando o cloreto é utilizado, um solvente compatível podeser empregado, bem como uma base para remover o cloreto de hidrogênioformado na reação. Tipicamente, a base utilizada com cloreto é um carboxilatode metal alcalino. O solvente utilizado com o agente de cloração quecompreende o cloreto e um carboxilato de metal alcalino é tipicamente um ácidocarboxílico, freqüentemente o ácido carboxílico corresponde ao carboxilato demetal alcalino. Por razões de custo e conveniência, o acetato de sódio é umcarboxilato de metal alcalino preferido e o ácido acético é um ácido carboxílicopreferido para este método. Para obter altos rendimentos e purezas do produtode Fórmula 4, a velocidade de adição do cloreto e a temperatura da mistura dereação devem ser cuidadosamente controladas. A quantidade total de cloretoadicionado deve ser próxima a 1 equivalente molar com relação ao composto deFórmula 5 como prática. Tipicamente, a quantidade medida de cloretocorresponde a 1,00 equivalente molar ou um pouco menos (por exemplo, 0,98equivalente molar) para assegurar que o excesso de cloreto não seja adicionado.
A velocidade de adição do cloreto deve ser tal que a temperatura da reaçãopossa ser mantida no intervalo de cerca de 20 a cerca de 35° C1 de preferência,no intervalo de cerca de 25 a cerca de 35° C. A quantidade de base, porexemplo, carboxilato de metal alcalino, deve ser suficiente para absorver ocloreto de hidrogênio gerado e, tipicamente, é cerca de 1 a cerca de 1,2equivalente molar. Este método é ilustrado pelo Exemplo 4 abaixo.
Alternativamente, quando um reagente tal como o hipoclorito desódio aquoso é utilizado como o agente de cloração, uma ampla gama desolventes de cloração pode ser empregada, tal como álcoois, ácidoscarboxílicos, haloalcanos, halobenzenos e hidrocarbonetos aromáticos nãohalogenados (por exemplo, toluenos, xilenos). Os solventes preferidos incluemo tolueno, metanol e o ácido acético. Tipicamente, a reação é realizada atemperatura ambiente (por exemplo, cerca de 20 a 35° C).
Os compostos de Fórmula 5 podem ser preparados pelacombinação de um cloreto de carboximidamida de Fórmula 7, um éster de umacetato de dialcóxi de Fórmula 8, um éster de ácido acético de Fórmula 9, euma base de alcóxido de metal alcalino conforme mostrado no Esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos de Fórmula ü e hôrmula y sâo adicionados a umalcóxido de metal alcalino (isto é, MOR2) tal como metóxido, etóxido, 1-propóxido, 2-propóxido ou t-butóxido de sódio ou potássio em um solventeapropriado, tal como tolueno, clorobenzeno ou heptano. O álcool (R2OH)formado é removido por destilação. Um excesso suficiente do composto deFórmula 9 deve ser utilizado, tal que pelo menos um equivalente molar relativoao composto de Fórmula 8 permanece disponível para a reação após o álcoolR2OH ser removido por destilação, envolvendo possivelmente os azeótroposque compreendem R2OH1 o composto de Fórmula 9 e/ou o solvente. Estaetapa fornece o sal de sódio do produto da condensação de Claisen doscompostos de Fórmula 8 e Fórmula 9 como um intermediário, que é entãocondensado com a carboximidamida de Fórmula 7. A preparação do produtoda condensação de Claisen é ilustrada pelo Exemplo 2 abaixo.
Em um exemplo típico onde o tolueno é utilizado como solvente eo R2 é o Et, o álcool R2OH é removido por destilação como o azeótropoacetato-etanol. Quando todo o álcool formado pelo contato do alcóxido demetal alcalino com os compostos de Fórmulas 8 e 9 for removido, uma misturade cloreto de carboximidamida de Fórmula 7 em etanol é adicionada atemperatura ambiente. A mistura da reação pode então ser fervida paradirecionar a reação para o término e para remover o etanol como o azeótropotolueno-etanol, deixando o produto em uma mistura de tolueno, do qual elepode ser facilmente obtido pela lavagem da solução de tolueno e evaporação.O método é ilustrado pelo Exemplo 3 abaixo.
Os métodos para a preparação das amidinas de Fórmula 7 e seussais são bem conhecidos no estado da técnica; vide, por exemplo, J. Chem.Soe. 1950, 1603 e a patente JP 2004/359609. Um método de preparação éilustrado pelo Exemplo 1 abaixo.
Sem elaborações adicionais, acredita-se que um técnico noassunto que utiliza a descrição anterior possa utilizar inteiramente a presenteinvenção. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser interpretados comomeramente ilustrativo, e não limitado pela descrição de qualquer maneira. Asetapas nos seguintes Exemplos ilustram um procedimento para cada etapa emuma transformação sintética total e o material de partida para cada etapa podenão ter sido necessariamente preparado por uma corrida de preparaçãoparticular cujo procedimento é descrito nos outros Exemplos ou Etapas. Asporcentagens estão em peso exceto para as misturas de solventecromatográfico, ou onde indicado de outra maneira. As partes e asporcentagens para as misturas de solvente cromatográfico estão em volume amenos que indicado de outra maneira. O espectro de 1H NMR é relatado emppm no campo abaixo do tetrametilsilano; "s" significa singleto, "d" significadupleto, "t" significa tripleto, "q" significa quarteto, "m" significa mutipleto.
Exemplo 1
Preparação do Monohidrocloreto de Ciclopropanocarboximidamida em
Solução de Etanol
O monocloridrato de ciclopropano carboximidato de etila (40,5 g,0,27 mol) foi adicionado na porção a uma solução saturada de amônia emetanol (50 ml). Uma porção adicional de etanol (33 ml) foi adicionada. A misturafoi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol para gerar a composiçãotítulo (83 ml).
Exemplo 2
Preparação do Sal de Sódio de 4.4-dietóxi-3-oxobutanoato de Etila em
Solução de Tolueno
O etóxido de sódio em etanol (21%, 89,5 g, 0,276 mol) foiadicionado ao tolueno (470 ml). A mistura foi fervida utilizando umacoluna Oldershaw de dez pratos para remover o destilado como umazeótropo de etanol-tolueno. Após um total de cerca de 140 ml dodestilado ter sido removido e a temperatura principal da coluna teraumentado a 110° C, a mistura foi resfriada a 80° C. Uma mistura dedietoxiacetato de etila (46,3 g, 0,263 mol) e acetato de etila (101,5 g, 1,15mol) foi adicionada. A mistura foi fervida para remover o excesso deacetato de etila como um azeótropo de acetato-etanol.
Quando a temperatura do vaso atingiu cerca de 115° C e atemperatura principal da coluna atingiu cerca de 105° C, cerca de 112 ml dodestilado foi removido, deixando cerca de 420 ml de resíduo no vaso. A misturafoi, então, deixada para resfriar, para fornecer a composição título.
Exemplo 3
Preparação do 2-ciclopropil-6-(dietóximetil)-4(1H)-pirimidinona
Uma porção (cerca de 40,4 ml) de solução de etanol demonocloridrato de ciclopropanocarboximidamida conforme preparada noExemplo 1 foi adicionada a uma porção (cerca de 210 ml) da solução desal de sódio de 4,4-dietóxi-3-oxobutanoato de etila conforme preparadano Exemplo 2. A mistura foi deixada para ser agitada durante a noite àtemperatura ambiente. A mistura foi fervida por cerca de 2 horas e entãodeixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada sobpressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em tolueno (200 ml). Umasolução de cloreto de amônio (0,68, 12,7 mmol) em água (30 ml) foiadicionada. Após a agitação por 10 minutos, a fase aquosa foi removida.A fase orgânica foi seca e evaporada para deixar o produto como umsólido amarelo claro (27,27 g, 88% de rendimento). O produtorecristalizou dos hexanos fundidos a 111,5 - 112,0° C.
IR (nujol) 1674, 1602, 1400, 1316, 1153, 1116, 1099, 1068, 1003,965, 860 Cm-1.
1H NMR (CDCI3) δ 6,54 (d, J = 0,4 Hz1 1H), 5,10 (d, J = 0,4 Hz,1H), 3,70-3,57 (m, 4H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,27-1,05 (m,10H).MS m/e (M+ + 1) calculada 239.1396, observada 239.1395.
Exemplo 4
Preparação do 5-cloro-2-ciclopropil-6-(dietóximetil)-4-í1 H)-pirimidinona
O cloreto foi passado cuidadosamente através do 2-ciclopropil-6-(dietoximetil)-4(1H)-pirimidinona (isto é, o produto do Exemplo 3) (46,0 g, 0,193mol) e acetato de sódio (18,8 g, 0,229 mol) em ácido acético (185 ml). Atemperatura foi mantida no intervalo de cerca de 28 a 30° C. Quando o materialagitado foi consumido, o fluxo de cloro foi parado imediatamente. O tolueno(185 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Oprocesso foi repetido. A mistura foi dividida entre o acetato de etila (450 ml) e aágua (50 ml). A camada orgânica foi ainda lavada com água (4 χ 50 ml), seca eevaporada para deixar o produto como um sólido 'branco-sujo' (51,75 g, 98%de rendimento). O produto recristalizado dos hexanos possuía um ponto defusão de 109 a 111° C.
IR (nujol) 1663, 1594, 1402, 1318, 1256, 1145, 1125, 1111, 1100,1081, 1054, 1039, 1017 cm"1.
1H NMR (CDCI3) δ 5,61 (s, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,67 - 3,57(m, 2H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,33-1,11 (m,10H).
MS m/e (M+ + 1) calculada 273.1006, observada 273.1013.
Exemplo 5
Preparação do 4.5-dicloro-2-ciclopropil-6-(dietoximetiüpirimidina
O oxicloreto de fósforo (35,1 g, 0,229 mol) em tolueno foiadicionado a 5-cloro-2-ciclopropil-6-(dietoximetil)-4(1H)-pirimidinona (isto é, oproduto do Exemplo 4) (51,75 g, 0,190 mol) e N,N-dimetilformamida (34,7 g,0,475 mol) em tolueno (186 ml) a -5 a O0 C. A mistura foi deixada para aquecera temperatura ambiente a mais do que cerca de 2 horas. Então, a mistura foiadicionada a uma solução de carbonato de sódio aquoso (saturada, 600 ml). Afase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (4 χ 50 ml), e os extratosorgânicos foram combinados, secos e evaporados para deixar o produto comoum óleo (52,9 g, 95% de rendimento).
IR (filme) 1550, 1518, 1429, 1344, 1325, 1310, 1299, 1275, 1251,1167, 1131, 1069, 1026, 966, 956, 917, 887, 848, 817 cm"1.
1H NMR (CDCI3) δ 5,65 (s, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,60(m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,29-1,08 (m,10H).
MS m/e (M+ + 1) calculada 291.0677, observada 291.0667.Exemplo 6
Preparação do 5-cloro-2-ciclopropil-6-(dietoximetil)-4-pirimidinamina
O etanol (190 ml) foi saturado com amônia. O 4,5-dicloro-2-ciclopropil-6-(dietoximetil)-pirimidina (isto é, o produto do Exemplo 5) (25,2 g,86,5 mmol) foi adicionado e a mistura selada em um recipiente de pressão(Parr Instrument Co., Moline1 Illinois). A mistura foi aquecida a 75° Ceapressão foi mantida a 40 psi (276 kPa). Após 8 h a esta temperatura e pressão,a mistura foi deixada para resfriar à temperatura ambiente. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila(200 ml) e então filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo foi recolhido em hexanos para cristalizar o produto como um sólido'branco-sujo' (19,97 g, 85% de rendimento). O produto recristalizado doshexanos possuía um ponto de fusão de 104,5 - 109,5° C.
IR (filme) 3400, 3303, 3174, 3091, 3069, 1678, 1566, 1539, 1398,1312, 1155, 1123, 1110, 1091, 1056, 1041, 1002 cm"1.
1H NMR (CDCI3) δ 5,57 (s, 1H), 5,29 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 2H),3,69 - 3,59 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m,1H), 1,26 (6H), 1,03 - 0,91 (m, 4H).
MS m/e (M+ + 1) calculada 272.1161, observada 272.1166.
Exemplo 7
Preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinocarboxilato deetlla
Foi adicionado ácido sulfúrico (1,97 g, 20 mmol) em gotas ao 5-cloro-2-ciclopropil-6-(dietoximetil)-4-pirimidinamina (isto é, o produto doExemplo 6) (2,71 g, 10 mmol) em acetonitrila (27,5 ml) a temperatura ambiente.
A temperatura aumentou para 35° C. Quando a mistura resfriou a 29° C, opersulfato de amônio (0,5 g, 2,21 mmol) foi adicionado em uma porção. Após aagitação por 20 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em umasolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 ml). A mistura foiextraída com acetato de etila (2 χ 70 ml). Os extratos combinados foram secose evaporados para deixar o produto como um sólido 'branco-sujo' (1,32 g, 55%de rendimento). O produto foi purificado por cromatografia em gel sílica (eluídocom 40:60 acetato de etila - hexanos), seguido pela lavagem com ácidoclorídrico (1 N) fundido a 93 - 95° C.
IR (nujol) 3428, 3389, 3317, 3155, 1727, 1644, 1560, 1534, 1448,1431, 1406, 1316, 1237, 1089, 1026, 933 cm'1.
1H NMR (CDCI3) δ 5,41 (s, 1H), 4,44 (q, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 1H),1,41 (t, 3H), 1,07-0,94 (m, 4H).
MS m/e (M+ + 1) calculada 242.0696, observada 242.0689.
Exemplo 8
Preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pir[midinocarboxilato demetlla
Foi adicionado metóxido de sódio em metanol (25%, 3 gotas) ao6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinocarboxilato (isto é, o produto doExemplo 7) (0,53 g) em metanol (15 ml). A mistura foi fervida por 1 hora. Amistura foi deixada para resfriar à temperatura ambiente e foi dividida entre oácido clorídrico (0,28 g, 1,16 mmol) em metanol (5 ml). A mistura foi fervida por90 minutos. A mistura foi deixada para resfriar à temperatura ambiente e foiadicionado o cloreto de amônio (0,3 g, 5,6 mol). Após 10 minutos, o solvente foiremovido à pressão reduzida. A mistura foi extraída com acetato de etila (50ml), e os extratos foram evaporados para fornecer o produto como um sólido'branco-sujo' (0,24 g, 92% de rendimento). O produto foi recristalizado a partirdo acetato de etila fundido a 148,5 - 149,5° C.
IR (nujol) 3414, 3321, 3138, 1730, 1649, 1563, 1534, 1491, 1437,1390, 1318, 1243, 1090, 1027, 977, 910, 823, 802 cm"1.
1H NMR (CDCI3) δ 5,42 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H),1,08-0,94 (m, 4H).Pelo presente método, os seguintes compostos das Tabelas 1 a 4podem ser preparados. As seguintes abreviações são utilizadas nas Tabelasque seguem: /' significa iso, Pr significa propila, /-Pr significa isopropila, c-Prsignifica ciclopropila, Bu significa butila e /'-Bu significa isobutila.
Tabela 1
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>

Claims (17)

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO,de Fórmula 1, <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1 é a ciclopropila, 4-clorofeniia ou 4-bromofenila; e R2 éalquila C1-C14; caracterizado pelo fato de que compreende o contato de umcomposto de Fórmula 2,com um persulfato oxidante na presença de um ácido inorgânicoforte contendo enxofre ou fósforo.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o ácido inorgânico forte contendo enxofre ou fósforo é o ácidosulfúrico.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que compreende ainda a preparação de um composto de Fórmula-2, pelo contato de um composto de Fórmula 3 <formula>formula see original document page 28</formula> com amônia.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que compreende ainda a preparação de um composto de Fórmula-3, pelo contato de um composto de Fórmula 4 <formula>formula see original document page 29</formula> com um agente de cloração e dehidroxilação, selecionado a partiroxicloreto de fósforo e do cloreto de tionila na presença de N1N-dimetilformamida.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que compreende ainda a preparação de um composto de Fórmula-4, pelo contato de um composto de Fórmula 5 <formula>formula see original document page 29</formula> com um agente de cloração.
6. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula 6ou um sal do mesmo, <formula>formula see original document page 29</formula> em que R é NH2, Cl ou OH; X é H ou Cl; R1 é ciclopropila, 4-clorofenila ou 4-bromofenila; e R2 é alquila C1-Ch,' contanto que quando R éNH2 ou Cl, então X é Cl.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R é NH2.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R é Cl.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R é OH.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R é NH2, Cl ou OH; e X é Cl.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila.
12. COMPOSTO, de acordo com à reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que R1 é 4-clorofenila ou 4-bromofenila.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R1 é 4-clorofenila.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R1 é 4-bromofenila.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que R2 é alquila CrCe-
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-C3.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que R2 é a metila.
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