BRPI0612440A2 - composição farmacêutica e uso de um profármaco de anfetamina - Google Patents

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BRPI0612440A2
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Travis Mickle
Suma Krishnan
Barney Bishop
James Scott Moncrief
Cristopher Lauderback
Rob Oberlender
Thomas Piccariello
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New River Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DE UM PRóFARMACO DE ANFETAMINA. A invenção descreve compostos, composições, e seus métodos de uso compreendendo uma porção química covalentemente ligada à anfetamina. Esses compostos e composiçóes são úteis para reduzir ou prevenir o abuso e overdose" de anfetamina. Esses compostos e composiçóes encontram uso específico ao prover um tratamento alternativo resistente a abuso para certos transtornos, tais como o transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), transtorno de déficit de atenção (TDA), narcolepsia e obesidade. A biodisponibilidade oral de anfetamina é mantida em doses terapeuticamente úteis. Em doses maiores, a biodisponibilidade é substancialmente reduzida, provendo assim um método para reduzir o potencial de abuso por via oral. Além disso, os compostos e composições da invenção reduzem a biodisponibilidade de anfetamina através das vias parenterais, tal como a administração intravenosa ou intranasal, limitando assim seu potencial de abuso.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM PROFARMACO DEANFETAMINA"
Campo da invenção
A invenção refere-se a compostos anfetamínicos, maisparticularmente a profármacos anfetcunínicos compreendendoanfetamina covalentemente ligada a uma porção química. Ainvenção também refere-se a composições farmacêuticascompreendendo os compostos anfetamínicos e a métodos parafabricar, administrar e utilizar os compostosanfetamínicos.
Histórico da invenção
As anfetaminas estimulam o sistema nervoso central (SNC)e têm sido usadas medicinalmente para tratar diversosdistúrbios incluindo transtorno do déficit de atenção comhiperatividade (TDAH), obesidade e narcolepsia. Emcrianças que sofrem de TDAH, os estimulantes potentes doSNC têm sido utilizados por várias décadas comotratamento medicamentoso administrados isoladamente oucomo adjuvante na terapia comportamental. Embora ometilfenidato (Ritalina®) seja o estimulante maisfreqüentemente prescrito, o protótipo da classe,anfetamina (alfa-metil fenetilamina) tem sido utilizadode forma crescente nos últimos anos. (Bradley C, Bowen M,"Amphetamine (benzedrine) therapy of children's behaviordisorders". American Journal of Orthopsychiatry 11:92-103 (1941).
Devido a seus efeitos estimulantes, as anfetaminas,incluindo os derivados e análogos de anfetamina, estãosujeitos ao abuso. Um usuário pode, ao longo do tempo,tornar-se dependente desses fármacos e de seus efeitosfísicos e psicológicos, mesmo quando os fármacos sãousados com fins terapêuticos legítimos. Os usuárioslegítimos de anfetamina que desenvolvem tolerância aofármaco são especialmente suscetíveis a se tornaremviciados acidentais à medida que a dosagem é aumentadapara contrabalançar sua tolerância aumentada aos fármacosprescritos. Além disso, é possível que os indivíduos seautomediquem de forma inadequada com quantidades defármaco acima das prescritas ou que alterem o produto oua via de administração (ex: inalação (aspiração),injeção, e fumigação) , resultando potencialmente naliberação imediata do fármaco ativo em quantidadesmaiores do que as prescritas. Quando administradas emdoses mais altas do que as prescritas, as anfetaminaspodem causar sensações temporárias de euforia e aumentode energia e alerta mental.
Os recentes avanços no abuso de produtos medicamentososde prescrição aumentaram bastante o interesse com o abusode anfetamina prescrita para TDAH. O "National Survey onDrug Use and Health (NSDUH)", estima que em 2003, 1,2milhões de americanos com 12 anos ou mais usaramindevidamente os estimulantes, tais como anfetaminas. Oalto potencial de abuso inclui as anfetaminas na Lista IIde acordo com a Lei de Substâncias Controladas (CSA) . Aclassificação na Lista II é reservada aos fármacos cujouso médico foi aceito, mas que têm o potencial mais altode abuso.
As formulações anfetamínicas de liberação lenta, como porexemplo, Adderall XR®, apresentam possibilidade aumentadade abuso em relação aos comprimidos em dose única, já quecada comprimido da formulação de liberação lenta contémuma concentração mais alta de anfetamina. É possível queos abusadores de substâncias obtenham uma alta dose deanfetamina com início rápido triturando os comprimidosaté que se transformem em pó e aspirando ou dissolvendo opó em água e em seguida injetando-o. As formulações deliberação lenta podem também prover liberação irregular.
Informações adicionais sobre anfetaminas e seu abusopodem ser encontradas na publicação americana No.2005/0054561 (USSN 10/858.526).
Existe a necessidade de compostos anfetamínicosadicionais, especialmente compostos anfetamínicosresistentes ao abuso. Além disso, há também a necessidadede composições anfetamínicas farmacêuticas que provêemliberação lenta e efeito terapêutico lento.Breve descrição dos desenhos
Figura 1 - Síntese de conjugados anfetaminicospeptídicos.
Figura 2 - Síntese de dimesilato de lisina anfetamina.
Figura 3 - Síntese de HCl de lisina anfetamina.
Figura 4 - Síntese de conjugado de serina anfetamina.
Figura 5 - Síntese de conjugado de fenilalaninaanfetamina.
Figura 6 - Síntese de conjugado de triglicina anfetamina.
Figura 7 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina deratos individuais que receberam, por via oral, d-anfetamina ou cloridrato de 1-lisina-d-anfetamina.
As figuras seguintes (Fig. 8 - Fig. 16) ilustramresultados obtidos de estudos de administração oral desulfato de d-anfetamina ou dimesilato de 1-lisina-d-anf etamina em ratos (análise por ELISA):
Figura 8 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdoses de 1,5 mg/kg base d-anfetamina).
Figura 9 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdose de 3 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 10 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdose de 6mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 11 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdose de 12 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 12 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdose de 3 0 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 13 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina(em dose de 60 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 14 - Biodisponibilidade percentual (AUC e Cmax) dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina em comparação comsulfato de d-anfetamina em doses de 1,5, 3, 6, 12, 30 e60 mg/kg d base d-anfetamina.
Figura 15 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina 3 0minutos pós-dose para doses escalonadas de base d-anf etamina.
Figura 16 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina (emdose de 60 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 17 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração intranasal de cloridrato de L-Iisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina (em dose de3mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análise porELISA).
Figura 18 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração intranasal de dimesilato de L-Iisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina (em dose de3mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análise porELISA).
Figura 19 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração intravenosa de bolus de dimesilato deL-lisina-d-anfetamina ou sulfato de d-anfetamina (em dosede l,5mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análise porELISA).
Figura 2 0 - Concentrações plasmáticas de níveis de d-anfetamina após administração oral de Cápsulas"Spansule"(liberação prolongada) de Dexedrine, Cápsulas"Spansule" (liberação prolongada) de Dexedrine triturada,ou dimesilato de L-lisina-d-anf etamina (em dose de 3mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análise por ELISA) .
As figuras seguintes (Fig. 21 a Fig. 30) ilustram osresultados obtidos de estudos de administração oral desulfato de d-anfetamina ou dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em ratos (análise LC/MS/MS).
Figura 2IA e Figura 2IB - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Fig. 21A) e em nM (Fig. 21B) (à dosede 1,5 mg/kg base d-anfetamina).
Figura 22A e Figura 22B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Fig. 22A) e em nM (Fig. 22B) (à dosede 3 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 23A e Figura 23B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Fig. 23A) e em nM (Figura 23B) (àdose de 6 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 24A e Figura 24B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Fig. 24A) e em nM (Fig. 24B) (à dosede 12 mg/kg de base d-anfetamina).
Figura 25A e Figura 25B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Fig. 25A) e em nM (Fig. 25B) (à dosede 60 mg/kg de base de d-anfetamina).
Figura 2 6 - Biodisponibilidade comparativa (Cmáx) de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina na proporção paraescalonar doses humanas equivalentes.
Figura 27 - Biodisponibilidade comparativa (AUCinf) de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina na proporção paraescalonar doses de base d-anfetamina.
Figura 2 8 - Biodisponibilidade comparativa (AUCinf) de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina na proporção paraescalonar doses humanas equivalentes.
Figura 2 9 - Biodisponibilidade comparativa (Cmáx) de L-lisina-d-anfetamina intacta na proporção para escalonardoses humanas equivalentes.
Figura 3 0 - Biodisponibilidade comparativa (AUCinf) de L-lisina-d-anfetamina intacta na proporção para escalonardoses humanas equivalentes.
Figura 31 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração intranasal de dimesilato de L-Iisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina (à dose de 3mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análise LC/MS/MS).
Figura 32A e Figura 32B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina em ng/ml (Figura 32A)e em nM (Figura 32B) após administração intranasal dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina ou sulfato de d-anfetamina (à dose de 3 mg/kg de base d-anfetamina) emratos (análise LC/MS/MS).
Figura 33 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração intravenosa de bolus de dimesilato deL-lisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina (à dosede l,5mg/kg de base d-anfetamina) em ratos (análiseLC/MS/MS).
Figura 34A e Figura 34B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina em ng/ml (Figura 3 4A) e em nM (Figura 3 4B)após administração intravenosa de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina ou de sulfato de d-anfetamina (à dosede 1,5 mg/kg de base d-anf etamina) em ratos (análiseLC/MS/MS).
As Figuras seguintes (Fig. 35A - Fig. 40) ilustram osresultados obtidos de estudos de administração oral eintravenosa (à dose de 1 mg/kg de base d-anf etamina) desulfato de d-anfetamina ou dimesilato de L-lisina-d-anfetamina a cães Beagle conscientes (análise LC/MS/MS):
Figura 35 - Perfil de tempo da concentração plasmáticamédia de L-lisina-d-anfetamina após administraçãointravenosa ou oral de L-lisina-d-anfetamina (n=3).
Figura 36 - Perfil de tempo de concentração plasmática ded-anfetamina após administração intravenosa ou oral de L-lisina-d-anfetamina (n=3).
Figura 37A e Figura 37B - Perfil de tempo de concentraçãoplasmática média de níveis de L-lisina-d-anfetamina e d-anf etamina em ng/ml (Figura 3 7A) e em nM (Figura 3 7B)após administração intravenosa de L-lisina-d-anfetamina(n=3).
Figura 3 8A e Figura 3 8B - Perfil de tempo de concentraçãoplasmática média de níveis de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina em ng/ml (Fig. 38A) e em nM (Fig. 38B) apósadministração oral de L-lisina-d-anfetamina (n=3).
Figura 39A e Figura 3 9B - Perfil de tempo de concentraçãoplasmática individual de L-lisina-d-anfetamina apósadministração intravenosa (Fig. 3 9A) ou administraçãooral (Fig. 39B) de L-lisina-d-anfetamina.
Figura 40A e Figura 40B - Perfil de tempo de concentraçãoplasmática individual de d-anfetamina após administraçãointravenosa (Figura 40A) ou administração oral (Figura40B) de L-lisina-d-anfetamina.
Figura 41 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina ou sulfato de d-anfetamina (à dose de 1,8mg/kg de base d-anfetamina) a cães.
Figura 42 - Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaapós administração oral de dimesilto de L-lisina-d-anfetamina ou sulfato de d-anfetamina (à dose de 1,8mg/kg de base d-anfetamina) a cadelas.
Figura 43 - Pressão arterial média após injeçãointravenosa de quantidades crescentes de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina ou d-anfetamina em cães e cadelas.
Figura 44 - Pressão arterial ventricular esquerda apósinjeção intravenosa de quantidades crescentes dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina ou d-anfetamina emcães e cadelas.
As Figuras seguintes (Fig. 45 - Fig. 49) ilustram osresultados obtidos em estudos de administração oral (àdose de 6 mg/kg base d-anfetamina), intranasal (à dose de1 mg/kg base d-anfetamina) , e intravenosa (à dose de 1mg/kg base d-anfetamina) de sulfato de d-anfetamina oucloridrato de L-lisina-d-anfetamina em ratos:
Figura 45 - Atividade locomotora de ratos apósadministração oral (curso de tempo de 5 horas).
Figura 46 - Atividade locomotora de ratos apósadministração oral (curso de tempo de 12 horas).
Figura 47 - Atividade locomotora de ratos apósadministração intranasal (curso de tempo de 1 hora).
Figura 48 - Atividade locomotora de ratos apósadministração intranasal (com carboximetilcelulose)(curso de tempo de 2 horas).
Figura 49 - Atividade locomotora de ratos apósadministração intravenosa (curso de tempo de 3 horas).
Figura 50 - Biodisponibilidade intranasal de conjugadosdi e tripeptidicos de aminoácido de anfetaminaresistentes a abuso.
Figura 51 - Biodisponibilidade oral de conjugados di etripeptidicos de aminoácido de anfetamina resistentes aabuso.
Figura 52 - Biodisponibilidade intravenosa de umconjugado tripeptidico de anfetamina resistente a abuso.
Figura 53 - Biodisponibilidade intranasal de um conjugadode aminoácido de anfetamina resistente a abuso.Figura 54 - Biodisponibilidade oral de um conjugado deaminoácido de anfetamina resistente a abuso.
Figura 55 - Biodisponibilidade intravenosa de umconjugado de aminoácido de anfetamina resistente a abuso.
Figura 56 - Biodisponibilidade intranasal de um conjugadotripeptidico de aminoácido de anfetamina resistente aabuso.
Figura 57 - Biodisponibilidade intranasal de conjugadosdipeptidicos de aminoácido de anfetamina resistente aabuso.
Figura 58 - Biodisponibilidade intranasal de um conjugadodipeptidico de anfetamina resistente a abuso contendoisômeros de D e L-aminoácido.
Figura 59A e Figura 59B - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina em ng/ml para osníveis séricos (Figura 59A) e em ng/g para tecidocerebral (Fig. 59B) após administração oral de cloridratode L-lisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina (àdose de 5 mg/kg de base de d-anfetamina) em ratos(análise LC/MS/MS).
Figura 60 - Níveis plasmáticos em estado constante de d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina obtidos de estudosclínicos de administração oral de 70 mg de dimesilato deL-lisina-d-anfetamina em humanos (análise LC/MS/MS).
As Figuras seguintes (Fig. 61 - Fig. 70) ilustram osresultados obtidos de estudos clínicos de administraçãooral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em humanos(análise LC/MS/MS):
Figura 6IA e Figura 61B - Níveis plasmáticos de d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina (Fig. 61A, ng/ml; Fig.61B, nM) durante um período de 72 horas apósadministração oral de L-lisina-d-anf etamina (25 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina contendo 7,37 mg debase d-anfetamina) em humanos.
Figura 62A e Figura 62B - Níveis plasmáticos de d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina (Fig. 62A, ng/ml; Fig.62B, nM) durante um período de 72 horas apósadministração oral de L-lisina-d-anf etamina (75 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina contendo 22,1 mg based-anfetamina) em humanos.
Figura 63A e Figura 63B - Níveis plasmáticos de d-anfetamina (Fig. 63A, 0-12 horas; Fig. 63B, 0-72 horas)após administração oral de L-lisina-d-anf etamina (75 mgde dimesilato de L-lisina-d-anfetamina contendo 22,1 mgde base d-anf etamina) ou Adderall XR® (35 mg contendo21,9 mg de base anfetamina) em humanos.
Figura 64A e Figura 64B - Níveis plasmáticos de d-anfetamina (Fig. 64A, 0-12 horas; Fig. 64B, 0-72 horas)após administração oral de L-lisina-d-anf etamina (75 mgde dimesilato de L-lisina-d-anfetamina contendo 22,1 mgde base d-anfetamina) ou Dexedrine Spansule® (liberaçãoprolongada) (30 mg contendo 22,1 mg de base anfetamina)em humanos.
Figura 65 - Concentração plasmática média de d-anfetaminaapós administração oral de doses únicas de 30 mg, 50 mg e70 mg de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina sobcondições de jejum em pacientes pediátricos com TDAH.
Figura 66 - Relação entre a AUC dose-normalizada de d-anfetamina e gênero após administração oral de cápsulasde dimesilato de L-lisina-d-anf etamina uma vez ao dia emvoluntários adultos sadios e crianças com TDAH.
Figura 67 - Relação entre a concentração plasmáticamáxima dose-normalizada de d-anfetamina e sexo apósadministração oral de cápsulas de dimesilato de L-Iisina-d-anfetamina uma vez ao dia em voluntários adultos sadiose crianças com TDAH.
Figura 68 - Relação entre a tempo-concentração plasmáticamáxima dose-normalizada de d-anfetamina e sexo apósadministração oral de cápsulas de dimesilato de L-Iisina-d-anfetamina uma vez ao dia em voluntários adultos sadiose crianças com TDAH.
Figura 69 - ADHD-RS (escala de classificação de TDAH) noponto final para estudo clínico pediátrico.
Figura 70 - Escore SKAMP (eficácia) vs. tempo para estudoclínico pediátrico.Descrição detalhada da invenção
A invenção provê profármacos anfetamínicos compreendendoanfetamina covalentemente ligada a uma porção química. Osprofármacos anfetamínicos podem também ser caracterizadoscomo conjugados já que possuem uma ligação covalente.
Podem também ser caracterizados como derivadoscondicionalmente bioreversíveis ("CBDs") já que oprofármaco anfetamínico preferivelmente permanece inativoaté que a administração oral libere a anfetamina daporção química.
Numa concretização, a invenção provê um profármacoanfetamínico de Fórmula I:
A-Xn-Zm (I)onde A é uma anfetamina;
cada X é independentemente uma porção química;
cada Z é independentemente uma porção química que atuacomo adjuvante e que é diferente de pelo menos um X;η é um incremento de 1 a 50, preferivelmente de 1 a 10; em é um incremento de 0 a 50, preferivelmente 0.
Quando m for 0, o profármaco anfetamínico é um compostode Fórmula (II):
A-Xn (II)
onde cada X é independentemente uma porção química.A Fórmula (II) pode também ser escrita para designar a25 porção química que é fisicamente ligada à anfetamina:
A-Xi-(X)n^1 (III)
onde A é uma anfetamina; Xi é uma porção química,preferivelmente um aminoácido simples; cada X éindependentemente uma porção química que é igual oudiferente de Xi; e η é um incremento de 1 a 50.
A anfetamina, A, pode ser qualquer um dos derivadossimpatomiméticos de fenetilamina que possuem atividadeestimulante do sistema nervoso central tal comoanfetamina, ou qualquer derivado, análogo ou sal domesmo. Anfetaminas representativas incluem, porém não serestringem a anfetamina, metanfetamina, metilfenidato, p-metoxianfetamina, metilenodioxianfetamina, 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina, 2,4,5-trimetoxianfetamina, e 3,4-metilenodioximetanfetamina, N-etilanfetamina, fenetilina,benzofetamina, e clorfenentermina, bem como compostosanfetamínicos de Adderall®; actedron; acetmina; adipan;
acedron; alodeno; alfa-metil-(±)-benzenoetanamina; alfa-metilbenzenoetanamina; alfa-metilfenetilamina;
anfetamina; anfato; anorexina; benzebar; benzedrina;benzil metil carbinamina; benzolona; beta-aminopropilbenzeno; beta-fenilisopropilamina; bifetamina;
desoxinorefedrina; dietamina; DL-anfetamina; elastonon;fenopromin; finam; isoamina; isomina; mecodrina; monofós;midrial; norefedrano; novidrina; obesin; obesina;obetrol; octedrina; octedrina; fenamina; fenedrina;fenetilamina; alfa-metil; percomon; profamina;
profetamina; propisamina; racephen; rafetamina;rinalator; simpamina; simpatedrina; simpatina;
simpatedrina e wecamina. Anfetaminas preferidas incluemmetanfetamina, metilfenidato, e anfetamina com anfetaminasendo a mais preferida.
<formula>formula see original document page 12</formula>
d-anfetamina (1) Metilfenidato (2)
A anfetamina pode ter qualquer configuraçãoestereogênica, incluindo tanto dextro como levo-isômeros.
O dextro-isômero, especialmente a dextroanfetamina, épreferido.
Preferivelmente, a anfetamina é um sal de anfetamina.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo, saisde adição de ácido atóxicos, inorgânicos ou orgânicos,são conhecidos no estado da técnica. Sais representativosincluem, porém não se restringem a 2-hidroxietanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 3-hidroxi-2-naftoato, 3-fenilpropionato, acetato, adipato,alginato, amsonato, aspartato, benzenossulfonato,benzoato, besilato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato,borato, butirato, edetato de cálcio, canforato,canforsulfonato, camsilato, carbonato, citrato,clavulariato, ciclopentanopropionato, digluconato,dodecilsulfato, edetato, edisilato, estolato, esilato,etanossulfonato, finarato, gluceptato, glucoheptanoato,gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato,hemisulfato, heptanoato, hexafluorofosfato, hexanoato,hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato,hidroiodeto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato,lactato, lactobionato, laurato, laurilssulfonato, malato,maleato, mandelato, mesilato, metanossulfonato,metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato,naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, oleato, oxalato, palmitato,pamoato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato,fosfateldifosfato, picrato, pivalato, poligalacturonato,propionato, p-toluenossulfonato, sacarato, salicilato,estearato, subacetato, succinato, sulfato,sulfosaliculato, suramato, tanato, tartarato, teoclato,tiocianato, tosilato, trietiodeto, undecanoato, e sais devalerato e similares. (Vide Berge et al. (1977)" Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci . 66 :1-19 ) . Um sal deanfetamina preferido é o sal de mesilato (ex: como emdimesilato de L-lisina-d-anfetamina).
Sais específicos podem ser menos higroscópicos,facilitando assim o manuseio. Numa concretizaçãopreferida, o profármaco anfetamínico possui um teor deágua (análise Karl Fischer) de cerca de 0% a cerca de 5%,de cerca de 0,1% a cerca de 3%, de cerca de 0,25% a cercade 2% ou incrementos no mesmo. Quando o profármacoanfetamínico é formulado numa composição farmacêutica, acomposição farmacêutica preferivelmente contém um teor deágua de cerca de 1% a cerca de 10%, de cerca de 1% acerca de 8%, de cerca de 2% a cerca de 7%, ou incrementosno mesmo.
Em todo o pedido, o termo "incremento" é usado paradefinir um valor numérico em graus variados de precisão,como por exemplo, o mais próximo de 10, 1, 0,1, 0,01,etc. O incremento pode ser arredondado até qualquer graumensurável de precisão. Por exemplo, a faixa de 1 a 100ou incrementos na mesma inclui faixas tais como de 2 0 a80, de 5 a 50, de 0,4 a 98, e de 0,04 a 98,05.
A anfetamina é ligada a uma ou mais porções químicas,denominadas X e Z. Uma porção química pode ser qualquerporção que reduza a atividade farmacológica da anfetaminaenquanto ligada à porção química em comparação comanfetamina não ligada (livre). A porção química ligadapode ser de ocorrência natural ou sintética. Porçõesquímicas representativas incluem, porém não se restringema peptídeos, incluindo aminoácidos simples, dipeptídeos,tripeptídeos, oligopeptídeos, e polipeptídeos;glicopeptídeos; carboidratos; lipídeos; nucleosídeos;ácidos nucleicos e vitaminas. Preferivelmente, a porçãoquímica é geralmente reconhecida como segura ("GRAS").
"Carboidratos" incluem açúcares, amidos, celulose ecompostos relacionados, como por exemplo, (CH2O)n onde ηé um número inteiro maior que 2, e Cn(H2O)n-I onde η é umnúmero inteiro maior que 5. O carboidrato pode ser ummonossacarídeo, dissacarídeo, oligossacarídeo,polissacarídeo, ou um derivado do mesmo (ex: sulfo oufosfo-substituído). Carboidratos representativos incluem,porém não se restringem a frutose, glicose, lactose,maltose, sacarose, gliceraldeído, dihidroxiacetona,eritrose, ribose, ribulose, xilulose, galactose, manose,sedoheptulose, ácido neuramínico e glicogênio.
Um "glicopeptídeo" é um carboidrato ligado a umoligopeptídeo. De forma similar, a porção química podetambém ser uma glicoproteína, glico aminoácido, ouglicosil-aminoácido. Uma "glicoproteína" é um carboidrato(ex: um glicano) covalentemente ligado a uma proteína. Um"glico-aminoácido" é um carboidrato (ex: um sacarídeo)covalentemente ligado a um aminoácido simples. Um"glicosil-aminoácido" é um carboidrato (ex: um sacarídeo)ligado através de uma ligação glicosila (0-, N-, ou S-) aum aminoácido.
Um "peptídeo" inclui um aminoácido simples, umdipeptídeo, um tripeptideo, um oligopeptideo, umpolipeptídeo ou um peptídeo portador. Um oligopeptideoinclui de 2 a 70 aminoácidos.
Preferivelmente, a porção química é um peptídeo, maisparticularmente um aminoácido simples, um dipeptídeo, ouum tripeptideo. 0 peptídeo preferivelmente compreendemenos de 70 aminoácidos, menos de 50 aminoácidos, menosde 10 aminoácidos, ou menos de 4 aminoácidos. Quando aporção química for um ou mais aminoácidos, a anfetamina épreferivelmente ligada à lisina, serina, fenilalanina ouglicina. Em outra concretização, a anfetamina épreferivelmente ligada à lisina, ácido glutâmico, ouleucina. Numa concretização, a anfetamina é ligada àlisina e porções químicas opcionais adicionais, como porexemplo, aminoácidos adicionais. Numa concretizaçãopreferida, a anfetamina é ligada a um aminoácido delisina simples.
Numa concretização, a porção química é de 1 a 12aminoácidos, pref erivelmente de 1 a 8 aminoácidos. Emoutra concretização, o número de aminoácidos é de 1, 2,3, 4, 5, 6, ou 7. Numa outra concretização, o pesomolecular da porção química é inferior a cerca de 2.500kD, mais preferivelmente inferior a cerca de 1.000 kD, eo mais preferivelmente inferior a cerca de 500 kD.Cada aminoácido pode ser qualquer um dos L ou D-enantiômeros, preferivelmente L-enantiômeros dosaminoácidos de ocorrência natural: alanina (Ala ou A),arginina (Arg ou R), asparagina (Asn ou Ν), ácidoaspártico (Asp ou D) , cisteína (Cys ou C) , glicina (Glyou G) , ácido glutâmico (Glu ou Ε) , glutamina (Gln ou Q) ,histidina (His ou Η), isoleucina (lie ou I), leucina (Leuou L) , lisina (Lys ou Κ) , metionina (Met ou Μ) , prolina(Pro ou Ρ) , fenilalanina (Phe ou F) , serina (Ser ou S) ,triptofano (Trp ou W), treonina (Thr ou Τ), tirosina (Tyrou Y), e valina (Vai ou V). Numa concretização preferida,o peptídeo compreende somente aminoácidos de ocorrêncianatural e/ou somente L-aminoácidos. Cada aminoácido podeser um aminoácido não-natural, não-padrão ou sintético,tal como o ácido aminohexanóico, bifenilalanina,ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, dietilglicina,dipropilglicina, ácido 2,3-diaminopropiônico,homofenilalanina, homoserina, homotirosina,naftilalanina, norleucina, ornitina, fenilalanina(4-fluoro), fenilalanina(2,3,4,5,6-pentafluoro),fenilalanina(4-nitro) , fenilglicina, ácido pipecólico,sarcosina, ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico eter-leucina. Preferivelmente, aminoácidos sintéticos comcadeias laterais alguila são selecionados de alguilas Ci-Ci, preferivelmente alquilas Ci-C6- Numa concretização, opeptideo compreende um ou mais álcoóis de aminoácido,como por exemplo, serina e treonina. Em outraconcretização, o peptideo compreende um ou maisaminoácidos de N-metila, como por exemplo, ácido N-metilaspártico.
Numa concretização, os peptideos são utilizados comosegüências base de aminoácido de cadeia curta eaminoácidos adicionais são adicionados ao terminal oucadeia lateral. Em outra concretização, o peptideo podeter uma ou mais substituições com aminoácido.
Preferivelmente, o aminoácido substituto é de estrutura,carga ou polaridade similar ao aminoácido substituído.
Por exemplo, a isoleucina é similar à leucina, a tirosinaé similar à fenilalanina, a serina é similar à treonina,cisteína é similar à metionina, alanina é similar àvalina, a lisina é similar à arginina, a asparagina ésimilar à glutamina, o ácido aspártico é similar ao ácidoglutâmico, a histidina é similar à prolina, e a glicina ésimilar ao triptofano.
O peptídeo pode compreender um homopolímero ouheteropolímero de ocorrência natural ou aminoácidossintéticos. Por exemplo, a ligação de cadeia lateral deanfetamina ao peptídeo pode ser um homopolímero ouheteropolímero contendo ácido glutâmico, ácido aspártico,serina, lisina, cisteína, treonina, asparagina, arginina,tirosina ou glutamina.
Peptideos representativos incluem Lys, Ser, Phe, Gly-Gly-Gly, Leu-Ser, Leu-Glu, homopolímeros de Glu e Leu, eheteropolímeros de (Glu)n-Leu-Ser. Numa concretizaçãopreferida, o peptideo é Lys, Ser, Phe ou Gly-Gly-Gly.Numa concretização, a porção química possui um ou maisterminal e/ou grupo de cadeia lateral de carboxi e/ouamina livre que não o ponto de ligação à anfetamina. Aporção química pode estar num estado livre, ou num ésterou sal do mesmo.
A porção química pode ser covalentemente ligada àanfetamina seja diretamente ou indiretamente através deum ligante. A ligação covalente pode compreender umaligação éster ou carbonato. 0 local de ligação étipicamente determinado pelo(s) grupo(s) funcional(ais)disponíveis na anfetamina. Por exemplo, um peptídeo podeser ligado a uma anfetamina através do N-terminal, C-terminal ou cadeia lateral de um aminoácido. Para métodosadicionais de ligação de anfetamina a diversas porçõesquímicas representativas, vide pedido americano série No.10/156.527, PCT/US03/0552 4, e PCT/US03/05525, cada qualsendo aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Os compostos de profármaco anfetamínico descritos acimapodem ser sintetizados conforme descrito no Exemplo 1 eFigura 1. Preferivelmente, as etapas de purificação e/oucristalização adicionais não são necessárias paraproduzir um produto altamente puro. Numa concretização, apureza do profármaco anfetamínico é de cerca de pelomenos 95%, mais preferivelmente de cerca de pelo menos96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,9% ou incrementos nomesmo. Para a síntese de L-lisina-d-anfetamina, impurezasconhecidas incluem Lys-Lys-d-anfetamina, Lys(Lys)-d-anfetamina, d-anfetamina, Lys(Boc)-d-anfetamina, Boc-Lys-d-anfetamina, e Boc-Lys(Boc)-d-anfetamina. Numaconcretização, a presença de qualquer impureza simples éinferior a cerca de 3%, mais preferivelmente inferior acerca de 2%, 1%, 0,5%, 0,25%, 0,15%, 0,1%, 0,05% ouincrementos na mesma.
Numa concretização, o profármaco anfetamínico (umcomposto de uma das fórmula acima descritas) pode exibiruma ou mais das seguintes vantagens sobre as anfetaminaslivres. 0 profármaco anfetamínico pode impedir a"overdose" exibindo uma atividade farmacológica reduzidaquando administrado em doses mais altas que asterapêuticas, como por exemplo, mais altas que a doseprescrita. Contudo, quando o profármaco anfetamínico éadministrado em doses terapêuticas, o profármacoanfetamínico pode reter atividade farmacológica similar àobtida ao se administrar anfetamina não ligada, como porexemplo, Adderall XR®. Da mesma forma, o profármacoanfetamínico pode impedir o abuso exibindo estabilidadesob condições de emprego provável por químicos ilegais nasua tentativa de liberar a anfetamina. O profármacoanfetamínico pode impedir o abuso exibindobiodisponibilidade reduzida quando administrado por viasparenterais, especialmente a via intravenosa ("injeção"),intranasal ("aspiração") e/ou inalação ("fumigação") quesão freqüentemente empregadas quando utilizadasilicitamente. Assim, o profármaco anfetamínico podereduzir o efeito de euforia associado com abuso deanfetamina. Assim, o profármaco anfetamínico pode impedire/ou reduzir o potencial de abuso e/ou "overdose" quandoo é usado de forma incompatível com as instruções dofabricante, como por exemplo, o consumo do profármacoanfetamínico numa dose acima da terapêutica ou através deuma via não oral de administração.
O uso de expressões tais como "reduzido" ou "diminuído"inclui pelo menos uma mudança de 10% na atividadefarmacológica com alterações maiores na porcentagem sendopreferidas para redução de potencial de abuso e depotencial de "overdose". Por exemplo, a alteração podetambém ser maior que 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%,95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou outros incrementos maioresque 10%.
O uso da expressão "atividade farmacológica similar"significa que dois compostos exibem curvas que possuemsubstancialmente os mesmos parâmetros de AUC, Cmáx, Tmáx/Cmín, e/ou Tij2, preferivelmente na faixa de cerca de 3 0%entre si, mais pref erivelmente na faixa de cerca de 25%,20%, 10%, 5%, 2%, 1% ou outros incrementos inferiores a 30%.
Preferivelmente, o profármaco anfetamínico exibe umabiodisponibilidade oral de anfetamina não ligada de cercade pelo menos 60% AUC (área sob a curva) , maispref erivelmente de cerca de pelo menos 70%, 80%, 90%,95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou outros incrementos maiores que60%. Preferivelmente, o profármaco anfetamínico exibe umparenteral de anfetamina não ligada, como por exemplobiodisponibilidade nasal inferior a cerca de 7 0% da AUC,mais pref erivelmente inferior a cerca de 50%, 30%, 20%,15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou outros incrementosinferiores a 70%. Para certos tratamentos, é desejávelque o profármaco anfetamínico exiba tanto ascaracterísticas de biodisponibilidade oral comoparenteral acima descritas. Vide, por exemplo, a Tabela 61.
Preferivelmente, o profármaco anfetamínico permaneceinativo até que a administração oral libere a anfetamina.Sem se vincular a nenhuma teoria, acredita-se que oprofármaco anfetamínico é inativo pois a ligação daporção química reduz a ligação entre a anfetamina e seussítios biológicos alvo (ex: sítios transportadores dedopamina humana ("DAT") e norepinefrina ("NET"). (VideHoebel, B.G., L.Hernandez, et al.,"Microdialysis studiesof brain norepinephrine, serotonin, and dopamine releaseduring ingestive behavior, Theoretical and clinicaiimplications. " Ann NY Acad Sci 575:171-91 (1989)). Aligação de porção química pode reduzir a ligação entreanfetamina e DAT e/ou NET em parte devido ao fato de oprofármaco anfetamínico não conseguir atravessar abarreira hemato-encefálica. 0 profármaco anfetamínico éativado através de administração oral, ou seja, aanfetamina é liberada da porção química através dehidrólise, como por exemplo, através de enzimas noestômago, trato intestinal, ou soro sangüíneo.
Considerando que a administração oral facilita aativação, a ativação é reduzida quando o profármacoanfetamínico é administrado através de vias parenteraisfreqüentemente empregadas por usuários ilegais.
Além disso, acredita-se que o profármaco anfetamínico éresistente ao abuso e/ou "overdose" devido a um mecanismode transporte ("gating") natural no sítio da hidrólise,ou seja, o trato gastrointestinal. Esse mecanismo detransporte permite a liberação de quantidadesterapêuticas de anfetamina do profármaco anfetamínico,porém limita a liberação de quantidades maiores deanfetamina.
Em outra concretização, a toxicidade do profármacoanfetamínico é substancialmente inferior à da anfetaminanão ligada. Por exemplo, numa concretização preferida, atoxicidade aguda é 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, 10 vezes, ouincrementos na mesma, menos letal do que a administraçãooral de anfetamina não ligada.
Preferivelmente, o profármaco anfetamínico prove umacurva de liberação sérica que não aumenta além do nívelde toxicidade de anfetamina quando administrado em dosesmaiores que as terapêuticas. O profármaco anfetamínicopode exibir uma taxa reduzida de absorção de anfetaminae/ou uma taxa aumentada de "clearance" se comparado com aanfetamina livre. 0 profármaco anfetamínico pode tambémexibir uma curva de liberação sérica em estado constante.
Preferivelmente, o profármaco anfetamínico provebiodisponibilidade, mas impede concentrações séricassangüíneas Cmáx elevadas ou aumentadas. Os parâmetrosfarmacocinéticos são descritos nos Exemplos abaixo,especialmente os Exemplos farmacocinéticos clínicos. Numaconcretização, o profármaco anfetamínico provê atividadefarmacológica similar à atividade farmacocinética medidaclinicamente de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina. Porexemplo, os parâmetros farmacológicos (AUC, Cmáx, Tmáx, Cmíne/ou ti/2) estão pref erivelmente na faixa de 80%, 125%,80% a 120%, 85% a 125%, 90% a 110%, ou incrementos nosmesmos, dos valores dados. Deve-se reconhecer que asfaixas podem, porém não precisam ser simétricas, como porexemplo de 85% a 105%. Para estudo pediátrico, osparâmetros farmacocinéticos de d-anfetamina liberada dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina estão relacionados naTabela 72.
O profármaco anfetamínico pode exibir características deliberação retardada e/ou lenta. A liberação retardadaimpede o início rápido de efeitos farmacológicos e aliberação lenta é uma característica desejável pararegimes de dosagem específicos, como por exemplo, regimesde uma vez ao dia. O profármaco anfetamínico pode atingiro perfil de liberação de forma independente.
Alternativamente, o profármaco anfetamínico pode serfarmaceuticamente formulado para aumentar ou atingir talperfil de liberação. Pode ser desejável reduzir aquantidade de tempo até o início do efeito farmacológico,como por exemplo, através de formulação com um produtode liberação imediata.
Conseqüentemente, a invenção também provê métodos quecompreendem prover, administrar, prescrever, ou consumirum profármaco anfetamínico. A invenção também provêcomposições farmacêuticas compreendendo um profármacoanfetamínico. A formulação de tal composição farmacêuticapode opcionalmente aumentar ou atingir o perfil deliberação desejado.
Numa concretização, a invenção provê métodos para tratarum paciente, que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um profármaco anfetamínico, ouseja, uma quantidade suficiente para previnir, melhorare/ou eliminar os sintomas de uma doença. Esses métodospodem ser usados para tratar qualquer doença que possa sebeneficiar de fármacos do tipo anfetamínico incluindo,porém não limitado a transtornos de déficit de atenção,como por exemplo TDA e TDAH e outros dificuldades deaprendizado; obesidade; doença de Alzheimer, amnésia eoutros distúrbios e danos de memória; fibromialgia;fadiga e fadiga crônica; depressão; epilepsia; transtornoobsessivo-compulsivo (TOC); transtorno desafiador deoposição (TDO); ansiedade; depressão resistente;reabilitação de AVC; doença de Parkinson; distúrbio dehumor; esquizofrenia; distúrbio de Huntington; demência,como por exemplo, demência decorrente de AIDS e demênciado lobo frontal; disfunção de movimento; apatia; doençade Pick; doença de Creutzfeldt-Jakob, distúrbios do sono,como por exemplo, narcolepsia, cataplexia, paralisia dosono, e alucinações hipnagógicas; condições relacionadascom lesão cerebral ou degeneração neuronal, como porexemplo, esclerose múltipla, síndrome de Tourette, eimpotência; e dependência e síndrome de abstinência denicotina. Indicações preferidas incluem TDA, TDAH,narcolepsia, e obesidade, com TDAH sendo a maispreferida.
Os métodos de tratamento incluem terapias de combinaçãoque compreendem ainda administrar um ou mais agentesterapêuticos, além da administração de um profármacoanfetamínico. Os ingredientes ativos podem ser formuladosnuma forma de dosagem única, ou podem ser formuladosjuntamente ou separadamente entre as formas de dosagemmúltiplas. Os ingredientes ativos podem ser administradossimultânea ou seqüencialmente em qualquer ordem. Terapiasde combinação representativas incluem a administração defármacos relacionados na Tabela 1:Tabela 1 - Terapias medicamentosas representativasprevistas para uso em combinação com um profármacoanfetaminico
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Uma "composição" refere-se amplamente a qualquercomposição contendo um ou mais profármacos anfetaminicos.A composição pode compreender uma formulação seca, umasolução aquosa, ou uma composição estéril. Composiçõescompreendendo os compostos aqui descritos podem serarmazenadas na forma liofilizada e podem ser associadascom um agente estabilizante tal como um carboidrato. Emuso, a composição pode ser ativada numa solução aquosacontendo sais, como por exemplo, NaCl, detergentes taiscomo dodecil sulfato de sódio (SDS), e outroscomponentes.
Numa concretização, o próprio profármaco anfetamínicoexibe um perfil de liberação lenta. Assim, a invençãoprove uma composição farmacêutica que exibe um perfil deliberação lenta devido ao profármaco anfetamínico.
Em outra concretização, um perfil de liberação lenta éaumentado ou atingido incluindo-se um polímerohidrofílico na composição farmacêutica. Polímeroshidrofílicos apropriados incluem, porém não se restringema gomas hidrofílicas naturais, ou parcial ou totalmentesintéticas tais como acácia, goma tragacanto, goma dealfarroba, e goma caraia; derivados de celulose tais comome tiIcelulose, hidroximetilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose,hidroxietilcelulose, e carboximetilcelulose; substânciasproteináceas tais como agar, pectina, carragena, ealginatos; polímeros hidrofílicos tais comocarboxipolimetileno; gelatina; caseína; zeína; bentonita;silicato de magnésio alumínio; polissacarídeos; derivadosde amido modificado; e outros polímeros hidrofílicosconhecidos no estado da técnica. Preferivelmente, opolímero hidrofílico forma um gel que se dissolvelentamente em meios ácidos aquosos permitindo que oprofármaco anfetamínico se disperse do gel no estômago.
Então, quando o gel atinge o meio de pH mais alto nosintestinos, o polímero hidrofílico se dissolve emquantidades controladas para permitir liberação lentaadicional. Polímeros hidrofílicos preferidos são ashidroxipropilmetilceluloses tais como éteres Methocel,como por exemplo, Methocel E10M® (Dow Chemical Company,Midland, Michigan). Um habilitado na técnica reconheceriauma variedade de estruturas, tais como as construções emglóbulos e revestimentos, úteis para atingir perfis deliberação específicos. Vide, por exemplo, US 6.913.7 68.
Além do profármaco anfetamínico, as composiçõesfarmacêuticas da invenção compreendem ainda um ou maisaditivos farmacêuticos. Aditivos farmacêuticos incluemuma ampla faixa de materiais inclusive, porém nãorestrita a diluentes e substâncias formadoras de volume,ligantes e adesivos, lubrificantes, diluentes,plastificantes, desintegrantes, solventes de portador,tampões, corantes, aromatizantes, adoçantes,preservativos e estabilizantes, e outros aditivosfarmacêuticos conhecidos no estado da técnica. Porexemplo, numa concretização preferida, a composiçãofarmacêutica compreende estearato de magnésio. Em outraconcretização preferida, a composição farmacêuticacompreende celulose microcristalina (ex: Avicel® PH-102),croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. Vide, porexemplo, a Tabela 62. Os diluentes aumentam o volume deuma forma de dosagem e podem tornar mais fácil seumanuseio. Diluentes representativos incluem, porém não serestringem a lactose, dextrose, sacarose, celulose, amidoe fosfato de cálcio para formas de dosagem sólidas, comopor exemplo, comprimidos e cápsulas; óleo de oliva eoleato de etila para cápsulas moles; água e óleo vegetalpara formas de dosagem líquidas, como por exemplo,suspensões e emulsões. Diluentes adicionais apropriadosincluem, porém não se restringem a sacarose, dextratos,dextrina, maltodextrina, celulose microcristalina (ex:Avicel®, celulose microfina, celulose em pó, amido pré-gelatinado (ex: Starch 1500®), dihidrato de fosfato decálcio, polissacarídeo de soja (ex: Emcosoy®), gelatina,dióxido de silício, sulfato de cálcio, carbonato decálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio,sorbitol, manitol, caolim, polimetacrilatos (ex:Eudragit®), cloreto de potássio, cloreto de sódio etalco. Um diluente preferido é a celulose microcristalina(ex: Avicel® PH-102). Faixas preferidas para a quantidadede diluente em porcentagem em peso incluem cerca de 40% acerca de 90%, de cerca de 50% a cerca de 85%, de cerca de55% a cerca de 80%, de cerca de 50% a cerca de 60%, eincrementos na mesma.
Em concretizações em que a composição farmacêutica écompactada numa forma de dosagem sólida, como por exemploum comprimido, um ligante pode ajudar os ingredientes ase agregarem. Ligantes incluem, porém não se restringem aaçúcares, tais como sacarose, lactose e glicose; xaropede milho; polissacarideo de soja, gelatina, povidona (ex:Kollidon®, Plasdone®; Pullulan; derivados de celulosetais como celulose microcristalina,hidroxipropilmetilcelulose (ex: Methocel®,hidroxipropilcelulose (ex: Klucel®, etilcelulose,hidroxietil celulose, carboximetilcelulose sódica, emetilcelulose; copolimeros de ácido acrílico emetacrílico; carbômero (ex: Carbopol®);polivinilpolipirrolidina; polietileno glicol (Carbowax®);acabamento farmacêutico (brilho); alginatos tais comoácido algínico e alginato de sódio; gomas tais comoacácia, goma guar, e gomas arábicas; tragacanto; dextrinae maltodextrina; derivados de leite tais como soro deleite; amidos tais como amido pré-gelatinado e pasta deamido; óleos vegetais hidrogenados; e silicato demagnésio alumínio.
Para formas de dosagem em comprimidos, a composiçãofarmacêutica é submetida à pressão de um vazador ematriz. Entre outras finalidades, um lubrificante podeajudar a impedir que a composição grude nas superfíciesdo vazador e da matriz. Um lubrificante pode também serusado no revestimento de uma forma de dosagem revestida.
Lubrificantes incluem, porém não se restringem aestearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato dezinco, ácido esteárico em pó, monoestearato de glicerila,palmitoestearato de glicerila, behenato de glicerila,sílica, silicato de magnésio, dióxido de silíciocoloidal, dióxido de titânio, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, fumarato de estearila sódica, óleovegetal hidrogenado, talco, polietileno glicol e óleomineral. Um lubrificante preferido é o estearato demagnésio. A quantidade de lubrificante em porcentagem empeso é pref erivelmente inferior a cerca de 5%, maispreferive lmente de 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1% ou 0,5% ouincrementos na mesma.
Os diluentes podem melhorar a fluidez de formas dedosagem sólidas não-compactadas e a precisão da dosagem.
Os diluentes incluem, porém não se restringem a dióxidode silício coloidal, dióxido de silício pirogênico,sílica gel, talco, trisilicato de magnésio, estearato demagnésio e cálcio, celulose em pó, amido e fosfato decálcio tribásico.
Plastificantes incluem tanto os plastificanteshidrofóbicos como os hidrofílicos tais como, porém nãorestritos a ftalato de dietila, ftalato de butila,sebacato de dietila, sebacato de dibutila, citrato detrietila, citrato de acetiltrietila, citrato deacetiltributila, ácido cronótico, propileno glicol, óleode rícino, triacetina, polietileno glicol, propilenoglicol, glicerina e sorbitol. Plastificantes sãoespecialmente úteis para composições farmacêuticascontendo um polímero e em cápsulas moles e comprimidosrevestidos com película. Numa concretização, oplastificante facilita a liberação do profármacoanfetamínico da forma de dosagem.
Os desintegrantes podem aumentar a taxa de dissolução deuma composição farmacêutica. Os desintegrantes incluem,porém não se restringem a alginatos, tais como ácidoalgínico e alginato de sódio, carboximetilcelulosecálcica, carboximetilcelulose sódica (ex: Ac-Di-Sol®),Primellose®), dióxido de silício coloidal, croscarmelosesódica, crospovidona (ex: Kollidon®, Polyplasdone®,polivinilpolipirrolidina (Plasone-XL®), goma guar,silicato de magnésio alumínio, metilcelulose, celulosemicrocristalina, polacrilina potássica, celulose em pó,amido, amido pré-gelatinado, glicolato de amido sódico(ex: Explotab®, Primogel®). Desintegrantes preferidosincluem croscarmelose sódica e celulose microcristalina(ex: Avicel®PH-102). Faixas preferidas para a quantidadede desintegrante em porcentagem em peso incluem de cercade 1% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 5%, decerca de 2% a cerca de 3%, e incrementos na mesma.
Em concretizações em que a composição farmacêutica éformulada para uma forma de dosagem líquida, a composiçãofarmacêutica pode incluir um ou mais solventes. Solventesapropriados incluem, porém não se restringem a água;álcoóis tais como etanol e álcool isopropíIico; cloretode metileno; óleo vegetal; polietileno glicol; propilenoglicol; e glicerina.
A composição farmacêutica pode compreender um tampão.Tampões incluem, porém não se restringem a ácido lático,ácido cítrico, ácido acético, lactato de sódio, citratode sódio, e acetato de sódio.
Qualquer corante farmaceuticamente aceitável pode serusado para melhorar a aparência ou para ajudar aidentificar a composição farmacêutica. Vide 21 C.F.R.,Parte 74. Corantes representativos incluem Vermelho D&CNo. 28, Amarelo D&C No. 10, Azul FD&C No. 1, VermelhoFD&C No. 40, Verde FD&C #3, Amarelo FD&C No. 6 e tintascomestíveis. Cores preferidas para cápsulas gelatinosasincluem o branco, laranja médio e azul claro.
Aromatizantes melhoram a palatabilidade e podem serespecialmente úteis em comprimidos mastigáveis ou formasde dosagem líquidas. Aromatizantes incluem, porém não serestringem a maltol, vanilina, etil vanilina, mentol,ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, e ácidotartárico. Adoçantes incluem, porém não se restringem asorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarose, aspartame,frutose, manitol, e açúcar invertido.
As composições farmacêuticas da invenção podem tambémincluir um ou mais preservativos e/ou estabilizantes paramelhorar a armazenabilidade. Elas incluem, porém não serestringem a álcool, benzoato de sódio, hidroxi toluenobutilado, hidroxianisol butilado, e ácido etilenodiaminotetraacético.
Outros aditivos farmacêuticos incluem agentesgelificantes tais como argilas coloidais; agentesespessantes tais como goma tragacanto e alginato desódio; agentes umectantes tais como lecitina,polisorbatos, e laurilsulfato; umectantes; antioxidantestais como vitamina E, caroneno e BHT; adsorventes;
agentes efervescentes; agentes emulsificantes; agentesintensificadores de viscosidade; agentes tensoativos taiscomo lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato desódio, trietanolamina, polioxietileno sorbitan,
poloxalcol, e sais de amônio quaternário; e outrosexcipientes diversos tais como lactose, manitol, glicose,frutose, xilose, galactose, sacarose, maltose, xilitol,sorbitol, cloreto, sais de sulfato e fosfato de potássio,sódio, e magnésio.
As composições farmacêuticas podem ser fabricadas deacordo com qualquer método conhecido pelos habilitados natécnica de fabricação farmacêutica, tais como, porexemplo, granulação úmida, granulação seca, encapsulação,compressão direta, soca, etc. Por exemplo, uma composiçãofarmacêutica pode ser preparada misturando-se oprofármaco anfetamínico com um ou mais aditivosfarmacêuticos com uma alíquota de líquido,preferivelmente água, para formar uma granulação úmida. Agranulação úmida pode ser secada para se obter grânulos.
A granulação resultante pode ser moída, filtrada emisturada com diversos aditivos farmacêuticos tais comopolímeros insolúveis em água e polímeros hidrofílicosadicionais. Numa concretização, um profármacoanfetamínico é misturado com um polímero hidrofílico euma alíquota de água e então secado para se obtergrânulos de profármaco anfetamínico encapsulado porpolímero hidrofílico.
Após granulação, a composição farmacêutica épreferivelmente encapsulada, como por exemplo, em umacápsula gelatinosa. A cápsula gelatinosa pode conter, porexemplo, gelatina kosher, dióxido de titânio, e corantesopcionais. Alternativamente, a composição farmacêuticapode ser prensada em comprimidos, como por exemplo,comprimidas e opcionalmente revestidas com umrevestimento protetor que se dissolve ou se dispersa nossucos gástricos.
As composições farmacêuticas da invenção podem seradministradas através de uma variedade de formas dedosagem. Qualquer forma de dosagem biologicamenteaceitável conhecida no estado da técnica e suascombinações são previstas. Exemplos de formas de dosagempreferidas incluem, sem limitação, comprimidos queincluem comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidoscom película, comprimidos de dissolução rápida,comprimidos efervescentes, comprimidos multicamada,comprimidos bicamada; cápsulas revestidas; pós incluindopós reconstituiveis; grânulos; grânulos dispersíveis;partículas; micropartículas; cápsulas incluindo cápsulasgelatinosas moles e duras; pastilhas; pastilhasmastigáveis; discos; glóbulos; líquidos; soluções;suspensões; emulsões; elixires e xaropes.
A composição farmacêutica é preferivelmente administradaoralmente. A administração oral permite a liberaçãomáxima de anfetamina, prove liberação lenta deanfetamina, e mantém a resistência ao abuso.
Preferivelmente, o profármaco anfetamínico libera aanfetamina um período de tempo mais prolongado secomparado com a administração de anfetamina não ligada.
Formas orais de dosagem podem ser apresentadas comounidades discretas, tais como cápsulas, comprimidosrevestidos ou comprimidos. Numa concretização preferida,a invenção provê uma forma de dosagem oral sólidacompreendendo um profármaco anfetamínico que tem tamanhomenor se comparado a uma forma de dosagem oral sólidacontendo uma quantidade terapeuticamente equivalente deanfetamina não ligada. Numa concretização, a forma dedosagem oral compreende uma cápsula gelatinosa de tamanho2, 3 ou menor (ex: tamanho 4). O tamanho menor das formasde dosagem de profármaco anfetamínico promove deglutiçãofacilitada.Cápsulas softgel ou gelatinosas moles podem serpreparadas, por exemplo, dispersando-se a formulação numveículo apropriado (ex: óleo vegetal) para formar umamistura de alta viscosidade. Essa mistura é entãoencapsulada com uma película à base de gelatina. Asunidades industriais assim formadas são então secadas atéum peso constante.
Comprimidos mastigáveis podem ser preparados misturando-se o profármaco anfetamínico com excipientes criados paraformar uma forma de dosagem em comprimido aromatizada erelativamente mole com a finalidade de ser mastigada.Maquinário e procedimentos convencionais para comprimidos(ex: compressão direta, granulação e soca) podem serutilizados.
Comprimidos revestidos com película podem ser preparadosrevestindo-se comprimidos através de técnicas tais comoos métodos de revestimento por recipiente giratório emétodos de suspensão a ar para depositar uma camada depelícula contígua sobre um comprimido.
Comprimidos prensados podem ser preparados misturando-seo profármaco anfetamínico com excipientes que adicionamqualidades de ligação. A mistura pode ser diretamenteprensada ou granulada e então prensada.
As composições farmacêuticas da invenção podemalternativamente ser formuladas numa forma de dosagemlíquida, tal como uma solução ou suspensão num líquidoaquoso ou não-aquoso. A forma de dosagem líquida pode seruma emulsão, tal como uma emulsão líquida de óleo-em-águaou uma emulsão líquida de água-em-óleo. Os óleos podemser administrados adicionando-se os líquidos purificadose esterilizados a uma fórmula enteral preparada, que éentão colocada no tubo de alimentação de um paciente comdificuldade para engolir.
Para administração oral, pós finos ou grânulos contendoagentes diluentes, dispersantes, e/ou tensoativos podemser apresentados na forma de inalante, em água ou numxarope, em cápsulas ou sachês num estado seco, numasuspensão não aquosa onde os agentes de suspensão podemser incluídos, ou numa suspensão em água ou num xarope.Dispersões líquidas para administração oral podem serxaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes, emulsões oususpensões podem conter um portador, por exemplo, umagoma natural, agar, alginato de sódio, pectina,metilcelulose, carboximetilcelulose, sacarose, sacarosecom glicerol, manitol, sorbitol e álcool poliviníIico.A faixa de dosagem do profármaco anfetamínico para sereshumanos dependerá de diversos fatores incluindo a idade,peso e condições do paciente. Comprimidos e outras formasde dosagem providos em unidades discretas podem conteruma dose diária, ou uma fração apropriada da mesma, de umou mais profármacos anfetamínicos. A forma de dosagempode conter uma dose de cerca de 2,5mg a cerca de 500 mg,de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 10 mg acerca de 100 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, ouincrementos na mesma, de um ou mais profármacosanfetamínicos. Numa concretização preferida, a forma dedosagem contém 3 0mg, 5 Omg ou 7 0 mg de um profármacoanfetamínico.
A forma de dosagem pode utilizar qualquer um ou qualquercombinação de perfis de liberação conhecidos incluindo,porém não limitados a liberação imediata, liberaçãoprolongada, liberação pulsada, liberação variável,liberação controlada, liberação gradual, liberação lenta,liberação retardada, e ação a longo prazo.
As composições farmacêuticas da invenção podem seradministradas numa dose parcial, ou seja, dosefracionada, uma ou mais vezes durante um período de 2 4horas. As doses fracionadas, únicas, duplas ou outrasdoses múltiplas podem ser tomadas simultaneamente ou emhorários diferentes durante um período de 24 horas. Asdoses podem ser doses irregulares entre si ou em relaçãoaos componentes individuais em diferentes horários deadministração. Preferivelmente, uma dose única éadministrada uma vez ao dia. A dose pode ser administradana condição alimentada ou em jejum.
As unidades de dosagem da composição farmacêutica podemser embaladas de acordo com a necessidade de mercado, porexemplo, na forma de doses unitárias, cilindros, frascosa granel, embalagens "blister" e assim por diante. Aembalagem farmacêutica, como por exemplo, embalagem"blister", pode ainda incluir ou ser acompanhada deindicações que permitam identificar a identidade dacomposição farmacêutica, a indicação prescrita (ex: TDAH)e/ou os períodos de tempo (ex: hora do dia, dia dasemana, etc.), para administração. A embalagem "blister"ou outra embalagem farmacêutica pode também incluir umsegundo produto farmacêutico para terapia de combinação.
Será apreciado que a atividade farmacológica dascomposições da invenção pode ser demonstrada utilizando-se modelos farmacológicos padrão que são conhecidos noestado da técnica. Além disso, será apreciado que ascomposições da invenção podem ser incorporadas ouencapsuladas numa matriz ou membrana poliméricaapropriada para liberação sitio-específica, ou podem serfuncionalizadas com agentes alvo específicos capazes deefetuar a liberação sítio-específica. Essas técnicas, bemcomo outras técnicas de liberação de fármaco sãoconhecidas no estado da técnica.
Qualquer característica das concretizações acimadescritas pode ser usada em combinação com qualquer outracaracterística das concretizações acima descritas.Para facilitar uma compreensão mais completa da invenção,
Exemplos são fornecidos abaixo. Porém, o escopo dainvenção não se restringe a concretizações específicasdescritas nesses Exemplos, que são para fins deilustração apenas.
EXEMPLOS
As abreviações a seguir são usadas nos Exemplos e em todaa patente:
Lys-Amp = L-lisina-d-anfetamina, Lisina-Anfetamina, K-Amp, K-anfetamina ou ácido 2,6-diaminohexanóico-(1-metil-2-feniletil)-amida, ou Lis-dexanfetamina.
Phe-Amp = Fenilalanina-Anfetamina, F-Ampi ou ácido 2-amino-3-fenilpropanóico-(l-metil-2-feniletil)-amida
Ser-Amp = Serina-Anfetamina, S-Amp ou ácido 2-amino-3-hidroxipropanóico-(l-metil-2-feniletil)-amida,
Gly3-Amp = GGG-Anfetamina, GGG-Amp, ou 2-amino-N-({ [ (1-metil-2-fenil-etilcarbomil)-metil]-carbomil}-metil)-acetamida
BOC = t-butiloxicarbonila
CMC = carboximetilcelulose
DIPEA = di-isopropiletilamina
mp = ponto de fusão
NMR = ressonância magnética nuclear
OSu = hidroxisuccinimido éster
Em todos os Exemplos, salvo se especificado de outraforma, as doses são descritas como a quantidade de basede d-anfetamina. Conversões representativas são providasna Tabela 2.
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Exemplo 1 - Síntese Geral de conjugados anfetaminicospeptídicos
Os conjugados peptídicos foram sintetizados através dométodo geral descrito na Fig. 1. Uma abordagem iterativapode ser usada para identificar conjugados favoráveissintetizando e testando conjugados de aminoácido simplese então estendendo o peptídeo um aminoácido por vez paraproduzir conjugados dipeptídicos e tripeptídicos, etc. 0candidato de profármaco de aminoácido simples originalpode exibir características mais ou menos desejáveis doque seus candidatos di ou tripeptídicos descendentes. Aabordagem iterativa pode rapidamente sugerir se aextensão do peptídeo influi sobre a biodisponibilidade.
Síntese geral de conjugados anfetamínicos de aminoácidosimples
A uma solução de um succinimidil éster de aminoácidoprotegido (2,0eq) em 1,4-dioxano (30 ml) adicionou-sesulfato de d-anfetamina (1,0 eq) e NMM (4,0 eq. ) . Amistura resultante foi deixada agitar durante 2Oh a 20°C.
Água (10 ml) foi adicionada, e a solução agitada por 10minutos antes da remoção de solventes sob pressãoreduzida. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (100ml) e lavado com AcOHaq a 2% (3 χ 100 ml) , soluçãosaturada de NaHCO3 (2 χ 50 ml) e salmoura (1 χ 100 ml) . Oextrato orgânico foi secado sobre MgSOá, filtrado eevaporado até secagem para dar o conjugado anfetamínicode aminoácido protegido. Esse intermediário foidiretamente desprotegido adicionando-se HCl 4N em 1,4-dioxano (2 0 ml) . A solução foi agitada durante 2 0 ha25°C. O solvente foi evaporado e o produto secado emvácuo para dar o conjugado de cloridrato anfetamínico deaminoácido correspondente. As sínteses de conjugados deaminoácido simples representativos são mostradas na Fig.2 - Fig. 6.
Síntese Geral de conjugados anfetamínicos dipeptídicos
A uma solução de succinimidil éster de dipeptídeoprotegido (l,0eq) em 1,4-dioxano adicionou-se sulfato deanfetamina (2,0eq) em NMM (4,0 eq) . A mistura resultantefoi agitada durante 2 0 h a 2 5°C. Os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Solução saturada deNaHCO3 (20 ml) foi adicionada e a suspensão agitadadurante 30 minutos. IPAC (100 ml) foi adicionado, e acamada orgânica lavada com AcOHaq a 2% (3 χ 10 0 ml) esalmoura (2 χ 100 ml) . O extrato orgânico foi secadosobre Na2SÜ4 e o solvente evaporado até secagem para daro conjugado anfetamínico dipeptídico protegido. 0conjugado dipeptídico protegido foi diretamentedesprotegido adicionando-se HCl 4N em 1,4-dioxano (20 ml)e a solução agitada durante 20 h a 25°C. O solvente foievaporado e o produto secado em vácuo para dar oconjugado de cloridrato anfetamínico dipeptídicocorrespondente.
Síntese Geral de conjugados anfetamínicos tripeptídicos
Um conjugado de aminoácido foi sintetizado e desprotegidode acordo com o procedimento geral descrito acima. A umasolução do cloridrato anfetamínico de aminoácido (1,0 eq)em dioxano (20 ml) foi adicionado NMM (5,0 eq) e umsuccinato de dipeptídio protegido (1,05 eq. ) . A soluçãofoi agitada durante 2 Oh a 2 5°C. O solvente foi removidosob pressão reduzida. Solução saturada de NaHCC>3 (20 ml)foi adicionada, e a suspensão agitada durante 3 0 min.IPAC (10 0 ml) foi adicionado, e a camada orgânica lavadacom AcOHaq a 2% (3 χ 100 ml) e salmoura (2 χ 100 ml) . Oextrato orgânico foi secado sobre Na2SÜ4, e o solventeevaporado até secagem para dar a anfetamina tripeptídicaprotegida. A desproteção foi diretamente realizadaadicionando-se HCl 4N em 1,4-dioxano (20 ml). A misturafoi agitada durante 2Oh a 2 5°C, o solvente evaporado e oproduto secado em vácuo para dar o respectivo conjugadode cloridrato anfetamínico tripeptídico.
Os conjugados de cloridrato não precisaram de purificaçãoadicional, mas muitos dos sais de cloridrato desprotegidoeram higroscópicos e precisaram de manuseio especialdurante a análise e posteriormente no teste in vivo.
Exemplo 2 - Síntese do L-lisina-d-anfetamina
A L-lisina-d-anfetamina foi sintetizada pelos seguintesmétodos.
a. Preparação de sal de HCl (vide Fig. 3)
i. Acoplamento
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A uma solução de Boc-Lys(Boc)-OSu (15,58g, 35,13 mmol) emdioxano (100 ml) sob atmosfera inerte adicionou-se baselivre de d-anfetamina (4,75g, 35,13 mmol) e DIPEA (0,9g,l,22ml, 7,03 mmol). A mistura resultante foi deixadaagitar à temperatura ambiente da noite para o dia.Solvente e base em excesso foram removidos utilizandoevaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foidissolvido em acetato de etila e carregado sobre umacoluna de flasheamento (7cm de largura, preenchida até24cm com silica) e eluido com acetato de etila. 0 produtofoi isolado, o solvente reduzido através de evaporaçãorotativa, e a amida protegida purificada foi secadaatravés de alto vácuo para obter um sólido branco. 1H NMR(DMSO-de) δ 1,02-1,11 (m, 2H, Lys Y-CH2), δ 1,04 (d, 3H,Amp (X-CH3), δ 1,22-1,43 (m, 4H, Lys-β e S-CH2), δ 1,37(18H, Boc, 6x CH3), δ 2,60-2,72 (2H, Amp CH2), δ 3,75-3,83(m, 1H, Lys oc-H) δ 3,9-4,1 (m, 1H, Amp α-Η) , δ 6,54-6,61(d, 1H, amida NH), δ 6,7-6,77 (m, 1H, amida NH), δ 7,12-7,29 (m, 5H, ArH), δ 7,65-7,71 (m, 1, amida NH); mp = 86-88°C.
ii. Desproteção
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A amida protegida foi dissolvida em 50 ml de dioxanoanidro e agitada enquanto 50 ml (2 00 mmol) de HCl4M/dioxano eram adicionados e agitados à temperaturaambiente da noite para o dia. Os solventes foram entãoreduzidos através de evaporação rotativa para dar um óleoviscoso. A adição de 100 ml de MeOH seguida de evaporaçãorotativa resultou em um material sólido de cor douradaque foi purificado mediante armazenagem à temperaturaambiente sob alto vácuo.
1H NMR (DMSO-de) δ 0,86-1,16 (m, 2H, Lys Y-CH2), δ 1,1 (d,3H, Amp OC-CH3), δ 1,40-1,56 (m, 4H, Lys-β e S-CH2) , δ2,54-2,78 (m, 2H, Amp CH2, 2H, Lys-E-CH2), 3,63-3,74 (m,1H, Lys Oí-H) δ 4,00-4,08 ( (m, 1H, Amp α-Η) , δ 7,12-7,31(m, 5H, Amp ArH), δ 8,13-8,33 (d, 3H, Lys amina) δ 8,70-8,78 (d, 1H, amina NH); mp = 120-122°C.
b. Preparação de Sal de Mesilato (e vide Fig. 2).
De forma similar, o sal de mesilato do conjugadopeptidico pode ser preparado utilizando ácidometanossulfônico na etapa de desproteção conformedescrito em maiores detalhes abaixo.
i. Acoplamento
Um reator de fundo redondo de 72L foi equipado com umagitador mecânico, termopar digital, e funil de adição epurgado com nitrogênio. 0 recipiente foi carregado comBoc-Lys(Boc)-OSu (3,8kg, 8,568 mol, 1,0 eq) e 1,4-dioxano(2 0,4L) e a solução turva resultante foi agitada a 2 0±5°Cdurante 10 min. À mistura adicionou-se N-metilmorfolina(950g, 9,39mol, 1,09 eq) durante um período de 1 minuto,e a mistura foi agitada durante 10 min. À mistura dereação levemente turva foi então adicionada uma soluçãode dextro-anfetamina (1,753 kg, 12,96 mol, 1,51 eq) em1,4-dioxano (2,9L) durante um período de 3 0 min, enquantose resfriava o reator externamente com um banho degelo/água. A temperatura interna foi mantida abaixo de2 5°C durante a adição. No final da adição, surgiu umprecipitado branco espesso. 0 funil de adição foienxaguado com 1,4-dioxano (2,9 L) no reator e a misturade reação foi agitada a 22±3°C. A monitoração por TLC 3 0minutos após completada a adição mostrou que não haviaBoc-Lys(Boc)-Osu remanescente, e a reação foi rapidamenteresfriada com DI H2O (10 L) . A mistura foi agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente e então concentradasob pressão reduzida para dar um sólido branco, denso.Para as extrações, foram preparadas duas soluções: umasolução de ácido acético/sal: NaCl (15 kg) e ácidoacético glacial (2kg) em DI H2O (61 L) e uma solução debicarbonato : NaHCO3 (1,5 kg) em DI H2O (30 L).
O sólido foi redissolvido em IPAC (38 L) e solução deácido acético/sal (39 kg) e transferido para um reator de150 L. As camadas foram misturadas durante 10 minutos eentão deixadas separar. A camada orgânica foi drenada elavada com outra porção (39 kg) de solução de ácidoacético/sal, seguido de lavagem com solução debicarbonato (31,4 kg). Todas as separações de faseocorreram no prazo de 5 minutos. À solução orgânica foientão adicionada silica gel (3,8 kg; Silica gel 60) . Apasta resultante foi agitada durante 45 minutos e entãofiltrada em papel filtro. A torta de filtro foi lavadacom IPAC (5 χ 7,6L). 0 filtrado e as lavagens foramanalisados por TLC e foi determinado que todos continhamproduto. 0 filtrado e as lavagens foram combinados econcentrados sob pressão reduzida para dar o produtobruto na forma de um sólido branco,
ii. Desproteção
Um recipiente de 45L foi carregado com di-Boc-Lys-Amp(3,63 kg, 7,829 mol) e 1,4-dioxano (30,8 L, 8,5 vol) e amistura foi agitada rapidamente sob nitrogênio durante 30minutos. A solução resultante foi filtrada e a torta defiltro foi lavada com 1,4-dioxano (2 χ 1,8 L). Osfiltrados foram então transferidos para um frasco defundo redondo de 72 L, que foi equipado com um agitadormecânico, termopar digital, entrada e saída denitrogênio, e funil de adição de 5L. A temperatura damistura de reação foi regulada a 21±3°C com um banhomaria. À solução clara e levemente amarela adicionou-seácido metanossulfônico (3,762 kg, 39,15 mol, 5 eq)durante um período de 1 h enquanto se mantinha atemperatura interna a 21±3°C. Aproximadamente 1 hora apósadição completa, um precipitado branco começou aaparecer. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 20,5 h, após o que a monitoração com HPLC mostrouo desaparecimento de todo o material de partida. Amistura foi filtrada em papel filtro e o recipiente dereação foi lavado com 1,4-dioxano (3,6L, 1 vol.). A tortade filtro foi lavada com dioxano (3 χ 3,6 L) e secadadurante 1 hora. O material foi então transferido parabandejas de secagem e secado num forno a vácuo a 55°Cdurante ~ 90 h. Isso produziu dimesilato de Lys-Amp[3,275 kg, 91,8% rendimento; > 99% (AUC)] na forma de umsólido branco.
Exemplo 3 - Síntese de Ser-Amp
Ser-Amp foi sintetizado através de um método similar(vide Fig. 4) exceto que o material de partida deaminoácido era Boc-Ser(O-tBu)-OSu e a desproteção foirealizada utilizando uma solução de ácidotrifluoroacético em lugar de HCl.
Exemplo 4 - Síntese de Phe-Amp
Phe-Amp foi sintetizado através de um método similar(vide Fig. 5) exceto que o material de partida deaminoácido era Boc-Phe-OSu.
Cloridrato de Phe-Amp: higroscópico: 1H NMR (400 MHZ,DMSO-de): δ 8,82 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 8,34 (bs, 3H) , 7,29-7,11 (m, 10H) , 3,99 (m, 2H) , 2,99 (dd, J=13,6, 6,2 Hz,1H) , 2,88 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,64 (dd, J=13,2, 7,6Hz, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3H) ; 13C NMR(100 MHz, DMSO-de): δ 167,31, 139,27, 135,49, 130,05,129,66, 128,78, 128,61, 127,40, 126,60, 53,83, 47,04,42,15, 37,27, 20,54; HRMS: (ESI) para Ci8H23N2O (M+H)+:calc. 283,1810: encontrado, 283,1806.
Exemplo 5 - Síntese de Gly3-Amp
Gly3-Amp foi sintetizado através de um método similar(vide Fig. 6) exceto que o material de partida deaminoácido era Boc-GGG-OSu.
Cloridrato de Gly3-Ampimp 212-214°C; 1H NMR (400 MHz,DMSO-de) δ 7,28 (m, 5H) , 3,96 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,66(m, 4H) , 2,76 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 1,02 (d,J=6,8 Hz,3H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)ô 168,91, 168,14, 166,85,139,45, 129,60, 128,60, 126,48, 46,60, 42,27, 20,30.HRMS: (ESI) para Ci5H22N4O3Na (M+Na)+: calc. 329.1590:encontrado 329.1590.
Exemplo 6. Farmacocinética de diHCl de L-lisina-d-anfetamina em comparação com sulfato de d-anfetamina(análise ELISA)
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade, foramsubmetidos a jejum da noite para o dia, e dosados atravésde gavagem oral de diHCl de L-lisina-d-anf etamina ousulfato de d-anfetamina. Em todos os estudos, as dosescontinham quantidades equivalentes de base de d-anfetamina. Concentrações plasmáticas de d-anfetaminaforam medidas através de ELISA (Amphetamine Ultra,109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). O ensaio éespecifico para d-anfetamina com reatividade apenasmínima (0,6%) de ocorrência do metabólito principal de d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). DiHCl de L-lisina-d-anf etamina foi também determinado comoessencialmente não reativo no ELISA (< 1%) .
As curvas de concentração plasmática média (n=4) de d-anfetamina ou diHcl de L-lisina-d-anfetamina sãomostradas na Fig. 7. Foi observada liberação prolongadaem todos os quatro animais que receberam diHCl de L-lisina-d-anf etamina e Cmáx foi reduzido substancialmenteem comparação com animais que receberam sulfato de d-anfetamina. As concentrações plasmáticas de d-anfetaminade animais individuais para d-anfetamina ou diHCl de L-lisina-d-anfetamina são mostradas na Tabela 3 . Asconcentrações plasmáticas médias de d-anfetamina sãomostradas na Tabela 4. A concentração tempo-pico paradiHCl de L-lisina-d-anf etamina foi similar à da d-anfetamina. Os parâmetros farmacocinéticos paraadministração oral de d-anfetamina ou diHCl de L-lisina-d-anf etamina estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 3 - Concentrações plasmáticas de d-anfetamina deanimais individuais que receberam oralmente d-anfetaminaou diHCl de L-lisina-d-anf etamina (3 mg/kg base d-anfetamina)
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Tabela 4 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina após administração oral de d-anfetamina ou L-lisina-d-anfetamina
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Tabela 5 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaapós administração oral de d-anfetamina ou L-lisina-d-anfetamina
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Este exemplo ilustra que quando a lisina é conjugada aoagente ativo anfetamina, os níveis de pico de anfetaminasão reduzidos enquanto a biodisponibilidade é mantidaaproximadamente igual à anfetamina. A biodisponibilidadede anfetamina liberada de L-lisina-d-anfetamina é similarà de sulfato de anfetamina na dose equivalente; assim, aL-lisina-d-anfetamina mantém seu valor terapêutico. Aliberação gradual de anfetamina de L-lisina-d-anfetaminae a redução nos níveis de pico reduzem a possibilidade de"overdose".Exemplo 7. Biodisponibilidade oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em várias doses.
a. Doses que se aproximam de doses humanas terapêuticas(1,5, 3 e 6 mg/kg).
Curvas de concentração plasmática média (n=4) de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina são mostradas pararatos que receberam oralmente 1,5, 3 e 6 mg/kg na Fig. 8,9 e 10, respectivamente. Observou-se liberação prolongadaem todas as três doses terapêuticas para animais dosadoscom L-lisina-d-anfetamina. As concentrações plasmáticasmédias para 1,5, 3, e 6 mg/kg são mostradas na Tabela 6,Tabela 7 e Tabela 8, respectivamente. Os parâmetrosfarmacocinéticos para administração oral de d-anfetaminavs. L-lisina-d-anfetamina em várias doses estão resumidosna Tabela 9.
Tabela 6 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (1,5 mg/kg).
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Tabela 7 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (3 mg/kg)
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Tabela 8 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (6 mg/kg)
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Tabela 9 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaapós administração oral de d-anfetamina ou L-lisina-d-anf etamina
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b. Doses aumentadas (12, 30, e 60 mg/kg)
Curvas de concentração plasmática média (n=4) de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina são mostradas pararatos que receberam oralmente 12, 30 e 60 mg/kg. Nessasdoses mais altas, a biodisponibilidade de L-lisina-d-anf etamina é notavelmente reduzida em comparação com d-anfetamina.
Tabela 10 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (12 mg/kg).<table>table see original document page 47</column></row><table>
Tabela 11 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (30 mg/kg)
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Tabela 12 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral (60 mg/kg)
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Tabela 13 - Parâmetros f armacocinéticos de d-anfetaminaapós administração oral de d-anfetamina ou L-lisina-d-anf etamina<table>table see original document page 48</column></row><table>
* 0-5h
** 0-1,5h
Exemplo 8 - Biodisponibilidade oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em várias doses próximas de uma faixade doses terapêuticas humanas em comparação com uma dosesuprafarmacológica
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade, foramsubmetidos a jejum da noite para o dia, e dosados atravésde gavagem oral com 1,5, 3, 6, 12 e 60 mg/kg de sulfatode anfetamina ou L-lisina-d-anfetamina contendo asquantidades equivalentes de d-anfetamina. Asconcentrações de d-anfetamina foram medidas através deELISA.
Foi demonstrado que quando a lisina é conjugada ao agenteativo d-anfetamina, os níveis de d-anfetamina 30 minutosapós administração são reduzidos em aproximadamente 50%acima de uma faixa de dosagem de 1,5 a 12 mg/kg. Porém,quando uma dose suprafarmacológica (60 mg/kg) éadministrada, os níveis de d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina somente atingem 8% dos observados no sulfatode d-anfetamina (vide Tabela 14, Tabela 15 e Figura 15).
A redução substancial na biodisponibilidade oral em altadose reduz muito o potencial de abuso de L-lisina-d-anfetamina.
Tabela 14 - Níveis de d-anfetamina vs. dosagem 0,5h apósdosagem com sulfato de d-anfetamina
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Tabela 15 - Níveis de d-anfetamina vs. dosagem 0,5 h apósdosagem com L-lisina-d-anfetamina<table>table see original document page 49</column></row><table>
Exemplo 9 - Biodisponibilidade oral reduzida dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina em alta doseUm estudo PK oral adicional ilustrado na Figura 16 mostraos níveis sangüíneos de d-anfetamina de uma dose de 60mg/kg durante um período de tempo de 8h. No caso da d-anfetamina, os níveis sangüíneos atingiram rapidamente umnível muito alto, e de 8 a 12 animais morreram ou foramsacrificados devido aos sintomas agudos de toxicidade. Osníveis sangüíneos (Tabela 16 e Tabela 17) de animais quereceberam L-lisina-d-anfetamina, por outro lado, nãoatingiram o pico até 5 horas e atingiram somente umafração dos níveis dos animais que receberam anfetamina.(Nota: Os dados válidos após 3h para d-anfetamina nãopuderam ser determinados devido à morte ou sacrifício dosanimais).
Tabela 16 - Concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina após administraçãooral de alta dose (60 mg/kg)_
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* n=2
** n=l
Tabela 17 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminavs. L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 10 - Biodisponibilidade oral de d-anfetamina apósadministração de uma formulação de liberação prolongada(intacta ou triturada) ou de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
Doses de uma formulação de liberação prolongada desulfato de d-anfetamina (Cápsulas de Dexedrine Spansule®,GlaxoSmithKline) foram administradas oralmente a ratos naforma de cápsulas intactas ou na forma de cápsulastrituradas e comparadas com uma dose de L-lisina-d-anfetamina contendo uma quantidade equivalente de base ded-anfetamina (Fig. 20). As cápsulas trituradas mostraramum aumento em Cmáx e AUCinf de 84 e 13 por cento,respectivamente, se comparadas com cápsulas intactas(Tabela 18 e Tabela 19) . Ao contrário, Cmax e AUCinf de d-anfetamina após administração de L-lisina-d-anfetaminaforam similares aos da cápsula intacta ilustrando que aliberação prolongada é inerente ao próprio composto e quenão pode ser impedida pela simples manipulação.
Tabela 18 - Concentrações de curso de tempo de d-anfetamina após administração oral de cápsulas deDexedrine Spansule® de liberação prolongada, cápsulas deDexedrine Spansule® trituradas de liberação prolongada ouL-lisina-d-anfetamina (3 mg/kg de base de d-anfetamina)
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Tabela 19 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaapós administração oral de cápsulas de DexedrineSpansule® de liberação prolongada, cápsulas de DexedrineSpansule® trituradas de liberação prolongada ou L-Iisina-d-anfetamina (3 mg/kg de base de d-anfetamina)
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Este exemplo ilustra a vantagem da invenção sobre asformulações de liberação controlada de d-anfetamina
Exemplo 11 - Biodisponibilidade intranasal reduzida de L-lisina-d-anfetamina vs. anfetamina
a. Biodisponibilidade intranasal (IN) de cloridrato de L-lisina-d-anfetamina
Ratos Sprague-Dawley foram dosados através deadministração intranasal com 3 mg/kg de sulfato deanfetamina ou cloridrato de L-lisina-d-anfetaminacontendo as quantidades equivalentes de d-anfetamina. AL-lisina-d-anfetamina não liberou nenhuma quantidadesignificativa de d-anfetamina na circulação através deadministração IN. As curvas de concentração plasmáticamédia (n=4) de anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina sãomostradas na Fig. 17. Os parâmetros farmacocinéticos paraadministração IN de L-lisina-d-anfetamina estão resumidosna Tabela 20.
Tabela 2 0 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminavs. cloridrato de L-lisina-d-anfetamina através deadministração IN
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b. Biodisponibilidade intranasal de dimesilato de L-lisina-d-anfetaminaO processo da parte a. foi repetido utilizando o sal demesilato de L-lisina-d-anfetamina:
Tabela 21 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminavs. sal de mesilato de L-lisina-d-anf etamina através deadministração IN.
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Este exemplo ilustra que quando a lisina é conjugada aoagente ativo d-anfetamina, a biodisponibilidade por viaintranasal é substancialmente reduzida, diminuindo assimo potencial de abuso da droga através dessa via.
Exemplo 12. Biodisponibilidade intravenosa de anfetaminavs. dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
Ratos Sprague-Dawley foram dosados através de injeçãointravenosa na veia caudal com 1,5 mg/kg de d-anf etaminaou L-lisina-d-anfetamina contendo a quantidadeequivalente de anfetamina. Conforme observado com umadosagem IN, o conjugado não liberou uma quantidadesignificativa de d-anfetamina. As curvas de concentraçãoplasmática média (n=4) de anfetamina vs. L-lisina-d-anf etamina são mostradas na Fig. 19. Os parâmetrosfarmacocinéticos para administração IV de L-lisina-d-anfetamina estão resumidos na Tabela 22.
Tabela 22 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminavs. L-lisina-d-anfetamina através de administração IV.
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Este exemplo ilustra que quando a lisina é conjugada aoagente ativo anfetamina, a biodisponibilidade daanfetamina através da via intravenosa é substancialmentereduzida, diminuindo assim o potencial de abuso da drogaatravés dessa via.
Exemplo 13. Biodisponibilidade oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em comparação com d-anfetamina emdoses escalonadas
A fração de L-lisina-d-anfetamina intacta absorvida apósadministração oral em ratos aumentou de forma não-linearem proporção das doses escalonadas de 1,5 a 12 mg/kg(Fig. 21 - Fig. 25) . A fração absorvida com dose de 1,5mg/kg foi de apenas 2,6 por cento, ao passo que aumentoupara 24,6 por cento com dose de 12 mg/kg. A fraçãoabsorvida caiu para 9,3 por cento em alta dose de 60mg/kg. Tmax variou de 0,25 a 3 horas, e as concentraçõesde pico ocorreram mais cedo para L-lisina-d-anfetamina doque para d-anfetamina. A L-lisina-d-anf etamina foieliminada mais rapidamente do que a d-anfetamina comconcentrações quase indetectáveis em 8 horas na dose maisbaixa.
A biodisponibilidade (AUC) de d-anfetamina de cadafármaco administrado foi aproximadamente equivalente embaixas doses. O Tmáx para d-anfetamina de L-lisina-d-anf etamina variou de 1,5 a 5 horas em comparação com 0,5a 1,5 após administração de sulfato de d-anfetamina. Adiferença em Tmax foi maior em doses mais altas. O Cmáx ded-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina foi reduzidoaproximadamente pela metade se comparado com o Ctti^x de d-anfetamina de administração de sulfato de d-anfetamina emdoses de 1,5 a 6 mg/kg, doses que se aproximam das dosesterapêuticas humanas equivalentes (HEDs). Assim, em dosesterapêuticas, a farmacocinética de d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina assemelhou-se à da formulação deliberação lenta.
As HEDs são definidas como a dose equivalente para umapessoa de 60 kg de acordo com a área de superfíciecorporal do modelo animal. 0 fator de ajuste para ratos éde 6,2. A HED para uma dose para rato de 1,5 mg/kg de d-anfetamina, por exemplo, é equivalente a 1,5/6,2 χ 60 =14,52 de base de d-anf etamina; que é equivalente a14,52/.7284 = 19,9 mg de sulfato de d-anf etamina, quandoajustado para o teor de sal.
Tabela 23 - Doses Humanas Equivalentes (HEDs) de sulfatode d-anfetamina
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Em doses suprafarmacológicas (12 e 60 mg/kg) , o Cmáx foireduzido em 73 e 84 por cento, respectivamente, emcomparação com o sulfato de d-anfetamina. Para essasdoses altas, as AUCs para d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina foram substancialmente reduzidas se comparadascom as de sulfato de d-anfetamina, com a AUCinf reduzidaem 76% na dose mais alta (60 mg/kg) . A 60 mg/kg, osníveis de d-anfetamina de sulfato de d-anfetamina subiurapidamente; o curso de tempo experimental não pode sercompletado devido à extrema hiperatividade necessitandode eutanásia.
Em resumo, a biodisponibilidade oral de d-anfetamina deL-lisina-d-anfetamina diminuiu em algum grau em dosesmais altas. Porém, a farmacocinética com respeito à dosefoi quase linear para L-lisina-d-anf etamina em doses de1,5 a 60 mg/kg com a fração absorvida variando de 52 a 81por cento (extrapolou a partir de 1,5 mg/kg dose). Afarmacocinética de sulfato de d-anfetamina foi tambémquase linear em doses mais baixas de 1,5 a 6 mg/kg com afração absorvida variando de 62 a 84 por cento. Aocontrário de L-lisina-d-anfetamina, porém, os parâmetrosforam desproporcionalmente aumentados em doses mais altaspara sulfato de d-anfetamina com a fração absorvidacalculada como 101 e 223 por cento (extrapolou a partirde 1,5 mg/kg dose), respectivamente, para as dosessuprafarmacológicas de 12 e 60 mg/kg.
Os resultados sugerem que a capacidade para "clearance"de d-anfetamina quando administrada como sal de sulfatotorna-se saturada em doses mais altas, ao passo que ahidrólise gradual de L-lisina-d-anfetamina impede asaturação de eliminação de d-anfetamina em doses maisaltas. A diferença na proporcionalidade de dose parabiodisponibilidade (Cmáx e AUC) para d-anfetamina e L-lisina-d-anfetamina está ilustrada na Fig. 26 - Fig. 28.
As propriedades farmacocinéticas de L-lisina-d-anf etamina, se comparada com d-anfetamina em doses maisaltas, reduz a capacidade de escalonamento de doses. Issomelhora a segurança e reduz o potencial de abuso de L-lisina-d-anfetamina como método de administração de d-anfetamina no tratamento de TDAH ou outras condiçõesindicadas.
Exemplo 14 - Biodisponibilidade intranasal de dimesilatode L-lisina-d-anfetamina em comparação com d-anfetamina.
Conforme mostra a Fig. 31 e Fig. 32, a biodisponibilidadede d-anfetamina após administração intranasal.de bolus deL-lisina-d-anf etamina foi de aproximadamente 5 por centoem relação à da dose de sulfato de d-anfetaminaequivalente com valores AUCinf de 56 e 1032,respectivamente. A Cmáx de d-anfetamina após administraçãode L-lisina-d-anfetamina por via intranasal foi também decerca de 5 por cento em relação à quantidade equivalentede sulfato de d-anfetamina com valores de 78,6 ng/ml e19 62,9 ng/ml, respectivamente. O Tmáx de de concentração ded-anfetamina foi retardado substancialmente para L-lisina-d-anfetamina (60 minutos) em comparação com o Tmáxde sulfato de d-anfetamina (5 minutos), refletindo ahidrólise gradual de L-lisina-d-anfetamina. Da mesmaforma, uma alta concentração de L-lisina-d-anfetaminaintacta foi detectada após administração intranasal.
Esses resultados sugerem que a administração intranasalde L-lisina-d-anfetamina provê hidrólise apenas mínima deL-lisina-d-anfetamina e, assim, liberação apenas mínimade d-anfetamina.
Exemplo 15. Biodisponibilidade intravenosa de dimesilatode L-lisina-d-anfetamina em comparação com d-anfetamina
Conforme mostra a Fig. 3 3 e a Fig. 34, abiodisponibilidade de d-anfetamina após administraçãointravenosa de bolus de L-lisina-d-anfetamina foiaproximadamente de metade daquela da dose de sulfato ded-anfetamina equivalente com valores AUCinf de 237,8 e42 0,2, respectivamente. A Cm^v de d-anfetamina apósadministração de L-lisina-d-anfetamina foi somente decerca de um quarto da quantidade equivalente de d-anfetamina com valores de 99,5 e 420,2, respectivamente.
0 Tmáx de concentração de d-anfetamina foisubstancialmente retardado para L-lisina-d-anfetamina (30minutos) se comparado com o Tmáx de sulfato de d-anfetamina (5 minutos) , refletindo a hidrólise gradual deL-lisina-d-anfetamina. Concluindo, a biodisponibilidadede d-anfetamina por via intravenosa é substancialmentereduzida e retardada quando administrada como L-lisina-d-anfetamina. Além disso, a biodisponibilidade é menor doque a obtida por administração oral da dose equivalentede L-lisina-d-anfetamina.
Sumário de Dados sobre Biodisponibilidade de LC/MS/MS emRatos
As tabelas a seguir resumem os dados sobrebiodisponibilidade nos experimentos discutidos nosExemplos 13-15. A Tabela 24, Tabela 25, e Tabela 2 6sumarizam os parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaapós administração oral, intranasal e intravenosa,respectivamente, de d-anfetamina ou L-lisina-d-anf etamina.TABELA 24
<table>table see original document page 57</column></row><table>
TABELA 25
<table>table see original document page 57</column></row><table>TABELA 26
<table>table see original document page 58</column></row><table>
TABELA 27
<table>table see original document page 58</column></row><table>Tabela 28 - Parâmetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina após administração intravenosa de bolus de L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Tabela 29 - Parâmetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina após administração intranasal de L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 59</column></row><table>
As Tabelas 30 e 31 resumem a biodisponibilidadepercentual de d-anfetamina após administração oral,intranasal e intravenosa de L-lisina-d-anfetamina emcomparação com sulfato de d-anfetamina.
Tabela 30 - Biodisponibilidade percentual (AUCinf) de d-anfetamina após administração de L-lisina-d-anfetaminaatravés de diversas vias em comparação com abiodisponibilidade após administração de sulfato de d-anfetamina
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Tabela 31 - Biodisponibilidade percentual (Cmáx) de d-anfetamina após administração de L-lisina-d-anfetaminaatravés de diversas vias em comparação com abiodisponibilidade após administração de sulfato de d-anfetamina
<table>table see original document page 59</column></row><table>As Tabelas 32-37 resumem as concentrações em curso detempo de d-anf etamina e de L-lisina-d-anf etamina apósadministração oral, intranasal e intravenosa de d-anfetamina ou de L-lisina-d-anfetamina
Tabela 32 - Concentrações em curso de tempo de d-anfetamina após administração intravenosa de bolus de L-lisina-d-anf etamina ou de sulfato de d-anf etamina (1,5 mg/kg)
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Tabela 33 - Concentrações em curso de tempo de L-Iisina-d-anfetamina após administração intravenosa de bolus deL-lisina-d-anfetamina (1,5 mg/kg)
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Tabela 34 - Concentrações de curso de tempo de d-anfetamina após administração oral de L-lisina-d-anfetamina em diversas doses
<table>table see original document page 60</column></row><table>Tabela 35 - Concentrações de curso de tempo de d-anfetamina após administração oral de sulfato de d-anfetamina em diversas doses
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 36 - Concentrações de curso de tempo de d-anfetamina após administração intranasal de L-lisina-d-anfetamina ou de sulfato de d-anfetamina (3 mg/kg).
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 37 - Concentrações de curso de tempo de L-Iisina-d-anfetamina após administração intranasal de L-lisina-d-anfetamina (3 mg/kg)
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 16 - Biodisponibilidade de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina ou sulfato de d-anfetamina em cães(análise de LC/MS/MS)
Projeto Experimental de Exemplo
Trata-se de um estudo cruzado, não-aleatório detratamento duplo. Todos os animais foram mantidos em suadieta normal e submetidos a jejum da noite para o diaantes de cada administração de dose. A dose de L-Iisina-d-anfetamina baseou-se no peso corporal medido na manhãde cada dia de dosagem. A dose efetiva administradabaseou-se em peso de seringa antes e depois da dosagem.
As amostras seriais de sangue foram obtidas de cadaanimal através de venipunção direta de veia jugularutilizando tubos vacutainer contendo heparina sódica comoanticoagulante. As amostras de plasma foram armazenadascongeladas até envio para a Quest PharmaceuticalsServices, Inc. (Newark, DE). A análise farmacocinéticados resultados do ensaio de plasma foi conduzida atravésde Calvert. Os animais foram tratados como segue:
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Administração do Artigo de Teste
Oral: 0 artigo de teste foi administrado a cada animalatravés de gavagem oral única. No Dia 1, os animaisreceberam a dose oral através de gavagem utilizando umtubo esofágico ligado a uma seringa. Os tubos de dosagemforam lavados com aproximadamente 10 ml de água potávelpara garantir a administração da solução de dosagemnecessária.
Intravenosa : No Dia 8, os animais receberam L-lisina-d-anfetamina na forma de uma infusão intravenosa única de30 minutos em veia cefálica.
Coleta de amostras:
Formulações de Dosagem: Pós-dosagem, a formulação dedosagem restante foi preservada e armazenada na formacongelada.
Sangue: Amostras seriais de sangue (2 ml) foram coletadasutilizando tubos de venipunção contendo heparina sódica.
Amostras de sangue foram coletadas a 0, 0,25, 0,5, 1, 2,4, 8, 12, 24, 48, e 72 horas de dosagem pós-oral. Asamostras de sangue foram coletadas a 0, 0,167, 0,33, 0,49(antes da interrupção da infusão), 0,583, 0,667, 0,75, 1,2, 3, 4, 8, 12 e 23 horas do inicio de infusão pós-intravenosa. As amostras de sangue coletadas foramcongeladas imediatamente.
Plasma : As amostras de plasma foram obtidas através decentrifugação de amostras de sangue. As amostras desangue em duplicata (cerca de 0,2 mL cada) foramtransferidas para frascos plásticos pré-rotulados earmazenadas congeladas a aproximadamente -70°C.
As amostras de plasma foram analisadas quanto a L-Iisina-d-anfetamina e d-anfetamina utilizando um método de LC-MS/MS validado com um LLOQ de 1 ng/ml para ambosanalitos.
Microsoft Excel (Versão 6, Microsoft Corp., Redmond, WA)foi usado para cálculo de concentração plasmática média epara montagem de gráficos dos dados sobre concentraçãoplasmática-tempo. A análise f armacocinética (nãocompartimentalizada) foi realizada utilizando-se oprograma de software WinNonlin® (Versão 4.1, Pharsight,Inc. Mountain View, CA) . A concentração máxima (Cmáx) e otempo para Cmáx (Tmáx) foram valores observados. A área soba curva de concentração plasmática-tempo (AUC) foideterminada utilizando-se a regra linear-log trapezoidal.
A constante de taxa terminal aparente (λζ) foi derivadautilizando regressão linear de mínimos quadrados cominspeção visual dos dados para determinar o númeroapropriado de pontos (mínimo de 3 pontos de dados) paracalcular o λζ. A AUCo-inf foi calculada como a soma deAUC0-t e Cpred/λζ, onde Cpred era a concentração prevista nomomento da última concentração quantificável. 0"clearance" plasmático (CL/F) foi determinado como arelação de Dose/AUCo-inf - 0 tempo de residência médio(MRT) foi calculado como a relação de AUMC o-inf/AUCo-inf /onde AUMC o-inf era a área sob a curva de primeiro momentode tempo zero até o infinito. O volume de distribuição deestado constante (Vss) foi calculado como CL*MRT. A meia-vida foi calculada como 1η2/λζ. A biodisponibilidade oral(F) foi calculada como a relação de AUCo-inf após dosagemoral de AUCo-inf após dosagem intravenosa. A estatísticadescritiva (desvio médio e padrão) dos parâmetrosf armacocinéticos foi calculada utilizando MicrosoftExcel.
Os objetivos desse estudo consistiram em caracterizar afarmacocinética de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetaminaapós administração de L-lisina-d-anf etamina em cãesbeagle. Conforme mostra a Fig. 35, num projeto cruzado,L-lisina-d-anf etamina foi administrada a 3 cães beagleoralmente ou intravenosamente. Amostras de sangue foramcoletadas até 24 e 72 horas após as doses intravenosa eoral, respectivamente.
Os perfis de concentração plasmática-tempo médios de L-lisina-d-anf etamina e d-anfetamina após uma doseintravenosa ou oral de L-lisina-d-anf etamina sãoapresentados na Fig. 37 e Fig. 38, respectivamente. Osperfis comparativos de L-lisina-d-anfetamina para d-anfetamina após ambas as vidas, são representados na Fig.35 e Fig. 36. Os gráficos individuais são apresentados naFig. 39 e na Fig. 40. Os parâmetros f armacocinéticosestão resumidos na Tabela 38-Tabela 46.
Após uma infusão intravenosa de 3 0 minutos de L-lisina-d-anfetamina, a concentração plasmática atingiu um pico nofinal da infusão. A concentração de L-lisina-d-anfetaminapós-infusão caiu muito rapidamente de formabioexponencial, e caiu abaixo do limite quantificável (1ng/ml) aproximadamente 8 horas após dose. Os resultadosde análise farmacocinética não-compartimentalizadaindicam que a L-lisina-d-anfetamina é um composto de"clearance" alto com um volume moderado de distribuição(Vss) que se aproxima da água corporal total (0,7 L/kg).
0 valor médio de "clearance" foi de 2087 mL/h.kg (34,8mL/min.kg) e similar ao fluxo sangüíneo hepático no cão(40 mL/min.kg).
A L-lisina-d-anfetamina foi rapidamente absorvida apósadministração oral com Tmáx em 0,5 horas nos três cães. Abiodisponibilidade oral absoluta média foi de 33% o quesugere que a. L-lisina-d-anfetamina é muito bem absorvidapelo cão. A meia-vida terminal aparente foi de 0,3 9horas, indicando eliminação rápida, conforme observadoapós administração intravenosa.
Os perfis de concentração plasmática-tempo de d-anfetamina após administração intravenosa ou oral de L-lisina-d-anfetamina eram similares. Vide Tabela 39. A umadose oral de 1 mg/kg de L-lisina-d-anf etamina, a Cmáxmédia de d-anfetamina foi de 104,3 ng/ml. A meia-vida ded-anfetamina foi de 3,1 a 3,5 horas, muito mais longa secomparada com a L-lisina-d-anfetamina.
Nesse estudo, a L-lisina-d-anfetamina foi injetadadurante um período de 3 0 minutos. Devido ao "clearance"rápido de L-lisina-d-anfetamina é provável que abiodisponibilidade de d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina diminuiria se uma dose similar fosseadministrada através de injeção intravenosa de bolus.
Mesmo quando administrada como infusão, abiodisponibilidade de d-anfetamina de L-lisina-d-anfetamina não excedeu a de uma dose similar administradaoralmente e a concentração tempo-pico foisubstancialmente retardada. Esses dados sustentam aindaque a L-lisina-d-anf etamina propicia uma redução nopotencial de abuso de d-anfetamina através de injeçãointravenosa.
Tabela 38 - Parâmetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina em cães beagle após administração oral ouintravenosa de L-lisina-d-anf etamina (1 mg/kg de base ded-anfetamina).
<table>table see original document page 65</column></row><table>
a : médio(faixa)
As abreviações de parâmetros f armacocinéticos são asseguintes:
Cmax, concentração plasmática máxima observada;Tmáx, tempo quando Cmáx é observado;
AUCo-t/ área total sob a curva de concentração plasmáticaversus tempo de 0 até o último ponto de dados;
AUCo-inf, área total sob a curva de concentraçãoplasmática versus tempo;
ti/2, meia-vida terminal aparente;
MRT, tempo de residência médio;
CL/F, "clearance" oral;
Vss, volume de distribuição em estado constante;F, biodisponibilidade.
Tabela 3 9 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaem cães beagle após administração oral ou intravenosa deL-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 66</column></row><table>
a: médio (faixa)
Tabela 40: Farmacocinética de L-lisina-d-anfetamina emcães Beagle após 3 0 min de administração intravenosa deL-lisina-d-anf etamina (1 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 66</column></row><table>
a: médio (faixa); b: não determinado
CL, "clearance" após administração IV
Tabela 41 - Parâmetros farmacocinéticos de L-lisina-d-anfetamina em cães Beagle após administração oral de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
a: médio (faixa)
Tabela 42 - Farmacocinética de d-anfetamina em cãesbeagle após 3 0 minutos de administração intravenosa de L-lisina-d-anfetamina (1 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 67</column></row><table>
a: médio (faixa)
Tabela 43 - Farmacocinética de d-anfetamina em cãesbeagle após administração oral de L-lisina-d-anfetamina(1 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 67</column></row><table>
a: médio (faixa)
Tabela 44 - Farmacocinética de d-anfetamina em cãesBeagle após administração oral de L-lisina-d-anfetaminaou sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 67</column></row><table>Tabela 45 - Farmacocinética de d-anfetamina em cãesbeagle após administração oral de L-lisina-d-anf etaminaou sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kg de base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Tabela 46 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetaminaem cães e cadelas Beagle após administração oral de L-lisina-d-anfetamina ou sulfato de d-anfetamina (1,8 mg/kgde base de d-anfetamina)
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 17 - Efeitos cardiovasculares retardados dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina em comparação com d-anfetamina após infusão intravenosa
A pressão arterial sistólica e diastólica aumentam com ad-anfetamina mesmo em doses terapêuticas. Uma vez que seespera que a L-lisina-d-anfetamina libere d-anfetamina(embora lentamente) como resultado do metabolismosistêmico, um estudo preliminar foi realizado utilizandodoses equimolares de d-anfetamina ou de L-lisina-d-anfetamina em 4 cães (2 cães e 2 cadelas) . Os resultadossugerem que o profármaco de amida é inativo e que umaliberação lenta de alguma d-anfetamina ocorre 2 0 minutosapós a primeira dose. Em relação à d-anfetamina, porém,os efeitos são menos acentuados. Por exemplo, a pressãoarterial média é apresentada em gráfico na Fig. 43.
Consistentemente com dados previamente publicados (Kohlie Goldberg, 1982), observou-se que pequenas doses de d-anfetamina tinham efeitos rápidos sobre a pressãoarterial. A dose mais baixa (0,2 02 mg/kg, equimolar para0,5 mg/kg de L-lisina-d-anfetamina) produziu umduplicação aguda da pressão arterial média seguida delenta recuperação durante 3 0 minutos.
Ao contrário, a L-lisina-d-anfetamina produziu alteraçãomuito pequena na pressão arterial média atéaproximadamente 3 0 minutos após injeção. Na ocasião, apressão aumentou em cerca de 20-50%. A liberação continuade d-anfetamina é provavelmente responsável pelo aumentolento e constante da pressão arterial durante o cursorestante do experimento. Mediante injeções subseqüentes,observa-se que a d-anfetamina repete seus efeitos deforma não dependente da dose. Ou seja, o aumento da doseem dez vezes desde a primeira injeção produziu umaelevação até a mesma pressão máxima. Isso pode refletir oestado de níveis de catecolamina nos terminais nervososatravés do estímulo sucessivo de injeções de bolus de d-anfetamina. Observe que o aumento na pressão arterialmédia observado após doses sucessivas de L-lisina-d-anf etamina (Fig. 43) produz um efeito mais gradual emenos intenso. Resultados similares foram observados napressão ventricular esquerda (Fig. 44) . Esses resultadosconfirmam ainda a redução significativa nabiodisponibilidade de d-anfetamina pela via intravenosaquando administrada na forma de L-lisina-d-anfetamina.
Como resultado, elimina-se o início rápido do efeitofarmacológico de d-anfetamina, procurado por pessoas queinjetam o fármaco.
Tabela 47 - Efeitos de L-lisina-d-anfetamina sobre osparâmetros cardiovasculares no cão anestesiado (valoresmédios, n=2).
<table>table see original document page 70</column></row><table>
SAP:pressão arterial sistólica (mmHg); MAP:pressãoarterial média (mmHg)
DAP: pressão arterial diastólica (mmHg); LVP: pressãoventricular esquerda (mmHg)
% alteração: alteração percentual do respectivo Tempo 0
Tabela 48 - Efeitos de d-anfetamina sobre os parâmetroscardiovasculares no cão anestesiado (valores médios, n=2)
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 18 - Resposta farmacodinâmica (Iocomotora) àanfetamina vs. diHcl de L-lisina-d-anfetamina através deadministração oral
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade, e foramsubmetidos a jejum da noite para o dia e dosados atravésde gavagem oral com 6 mg/kg de anfetamina ou L-lisina-d-anfetamina contendo a quantidade equivalente de d-anfetamina. A atividade locomotora horizontal (HLA) foiregistrada durante o ciclo de luz utilizando câmaras deatividade a fotocélula (San Diego Instruments) . Ascontagens totais foram registradas a cada 12 minutosdurante todo o teste. Os ratos foram monitorados em trêsexperimentos separados para 5, 8 e 12 horas,respectivamente. As contagens de tempo vs. HLA para d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina são mostradas nasFiguras 45 e 46. Em cada experimento, o tempo até aatividade de pico foi retardado, e o efeitof armacodinâmico mostrou-se evidente por um período detempo prolongado para L-lisina-d-anfetamina em comparaçãocom d-anf etamina. As contagens de atividade total paraHLA de ratos dosados com Lys-Amp aumentaram (11-41%) emrelação às induzidas por d-anfetamina em todos os trêsexperimentos.
Tabela 49 - Atividade locomotora de ratos oralmenteadministrados com d-anfetamina vs. L-lisina-d-anfetamina (5h)
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 19 - Resposta farmacodinâmica à d-anfetamina vs.diHcl de L-lisina-d-anfetamina através de administraçãointranasal
Ratos Sprague-Dawley foram dosados através deadministração intranasal com d-anfetamina ou L-lisina-d-anf etamina (1,0 mg/kg) . Num segundo grupo de animaisdosados de forma similar, carboximetil celulose (CMC) foiadicionada às soluções de fármaco a uma concentração de62,6 mg/ml (aproximadamente 2 vezes mais alta que aconcentração de L-lisina-d-anfetamina e 5 vezes mais altaque o teor de d-anfetamina) . As misturas de fármaco comCMC foram totalmente suspensas antes que cada dosefosse administrada. A atividade locomotora foi monitoradautilizando o procedimento descrito no Exemplo 18.Conforme mostra a Fig. 47 e a Fig. 48, a atividade vs.tempo (1 hora ou 2 horas) é mostrada para anfetamina/CMCvs. L-lisina-d-anf etamina e comparada com a de anfetaminavs. L-lisina-d-anfetamina CMC. Conforme é observado naFig. 47, a adição de CMC à L-lisina-d-anfetamina diminuiua resposta de atividade em ratos dosados intranasalmente(IN) em níveis similares ao controle de água/CMC, aopasso que nenhum efeito foi observado na atividade daanfetamina mediante adição de CMC. O aumento na atividadesobre a linha de referência de L-lisina-d-anfetamina comCMC foi de apenas 9% comparado com 34% para L-lisina-d-anfetamina sem CMC quando comparado com a atividadeobservada para animais dosados com d-anfetamina (Tabela51). A CMC não apresentou efeito observável sobre aatividade de d-anfetamina induzida pela administração IN.
Tabela 51 - Atividade Locomotora de d-anfetaminaintranasal vs. L-lisina-d-anfetamina com e sem CMC
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 20 - Resposta farmacodinâmica à d-anfetamina vs.diHcl de L-lisina-d-anfetamina através de administraçãointravenosa
Ratos Sprague-Dawley foram dosados através deadministração intravenosa com d-anfetamina ou L-lisina-d-anfetamina (1,0 mg/kg). A atividade expressada comocontagens de atividade total durante um período de trêshoras é mostrada na Fig. 49. A atividade induzida pela L-lisina-d-anfetamina foi substancialmente reduzida, e aatividade de tempo-pico foi retardada. 0 aumento naatividade sobre a linha de referência de L-lisina-d-anfetamina foi de 34% para L-lisina-d-anfetamina quandocomparado com a atividade observada para animais dosadoscom d-anfetamina (Tabela 52).
Tabela 52 - Contagens de atividade total apósadministração intravenosa de d-anfetamina vs. L-lisina-d-anf etamina
<table>table see original document page 73</column></row><table>Exemplo 21 - Redução na toxicidade de diHcl de L-Iisina-d-anfetamina administrada oralmente
Três ratos e três ratas Sprague-Dawley por gruporeceberam administração oral única de L-lisina-d-anfetamina em 0,1, 1,0, 10, 60, 100 ou 1000 mg/kg (Tabela53). Cada animal foi observado quanto aos sinais detoxicidade e morte nos Dias 1-7 (com o Dia 1 sendo o diada dose) e um rato/sexo/grupo foi necropsiado após amorte (programada ou não programada).
Tabela 53 - Tabela de dosagem para administração oral deL-lisina-d-anfetamina - teste de toxicidade
<table>table see original document page 74</column></row><table>
As principais observações deste estudo incluem:
Todos os animais dos Grupos 1-3 não apresentaram sinaisobserváveis em toda conduta do estudo.
Todos os animais dos Grupos 4-6 exibiram atividade motoraaumentada duas horas pós-dose, o que perdurou até o Dia 2.
Uma rata dosada em 1000 mg/kg foi encontrada morta no Dia2. A necropsia revelou cromodacriorréia, cromorinorréia,estômago distendido (gases), glândulas adrenaisaumentadas, e intestinos edematosos e distendidos.Um total de 4 ratos apresentaram lesões cutâneas comgraus variados de gravidade no Dia 3.
Um rato dosado em 1000 mg/kg foi submetido à eutanásia noDia 3 devido a lesões abertas na pele da parte ventral dopescoço.
Todos os animais restantes estavam normais do Dia 4 até oDia 7 .
Os animais foram observados quanto a sinais de toxicidadea 1, 2e4h pós-dose, e uma vez ao dia durante 7 diasapós dosagem, tendo sido registradas as observações najaula. Os animais encontrados mortos ou sacrificadosquando moribundos foram necropsiados e descartados.
As observações em jaula e os achados de necrópsia estãoresumidos acima. 0 LD50 oral de sulfato de d-anfetamina éde 96,8 mg/kg. Para o dimesilato de L-lisina-d-anfetamina, embora os dados não sejam suficientes paraestabelecer uma dose letal, o estudo indica que a doseoral letal de L-lisina-d-anf etamina está acima de 1000mg/kg já que apenas uma morte ocorreu num grupo de seisanimais. Embora, por razões humanas, um segundo animalneste grupo de dose fosse submetido à eutanásia no Dia 3,considerou-se que esse animal poderia ter se recuperadocompletamente. As observações sugeriram estresse droga-induzido nos Grupos 4-6 o que é característico detoxicidade por anfetamina (NTP, 1990; NÚMERO REGISTRONIOSHI: SI1750000; Goodman et.al., 1985). Todos osanimais mostraram sinais anormais nos Dias 4-7 sugerindorecuperação completa em cada nível de tratamento.
Acredita-se que a falta de dados para confirmar uma doseletal estabelecida deve-se a um suposto efeito protetorde conjugar anfetamina com lisina. A L-lisina-d-anf etamina intacta demonstrou ser inativa, mas torna-seativa no metabolismo na forma não conjugada (d-anfetamina). Assim, em altas doses, a saturação dometabolismo de L-lisina-d-anfetamina na forma nãoconjugada pode explicar a falta der toxicidade observada,o que era esperado em doses superiores a 100 mg/kg, o queé consistente com o sulfato de d-anfetamina (NTP, 1990).
A taxa de formação de d-anfetamina e a extensão daformação de anfetamina podem ser atribuídas à toxicidadereduzida. Alternativamente, a absorção oral de L-Iisina-d-anfetamina pode também ser saturada em taisconcentrações altas, o que pode sugerir baixa toxicidadedevido à biodisponibilidade limitada de L-lisina-d-anf etamina.
Exemplo 22 - Avaliação in vivo da atividadefarmacodinâmica de diHcl de L-lisina-d-anfetaminaFoi previsto que a acilação de anfetamina, como nosconjugados de aminoácido aqui discutidos, poderia reduzirsignificativamente a atividade estimulante do fármacooriginal. Por exemplo, Marvola (197 6) mostrou que a N-acetilação de anfetamina aboliu completamente os efeitosintensificadores de atividade locomotora em camundongos.Para confirmar que o conjugado não atuava diretamentecomo estimulante, testamos (NovaScreen, Hanover, MD) aligação especifica de Lys-Amp (10' "9 a IO-5M) aos sítios deligação de transporte de dopamina recombinante humana enorepinefrina utilizando ensaios padrão de ligação comradioligante.Os resultados (Tabela 54) indicam que Lys-Amp não se ligou a esses sítios. Parece improvável que oconjugado retenha a atividade estimulante à luz dessesresultados. (Marvola M. (197 6) "Effect of acetylatedderivados of some sympathomimetic amines on the acutetoxicity, locomotor activity and barbiturate anesthesiatime in mice.". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 38(5):474-89).
Tabela 54 - Resultados de experimentos de ligação comradioligante utilizando L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 76</column></row><table>
* Nenhuma atividade é definida ao se produzir entre -20%e 20% inibição de ligação com radioligante (Novascreen)
Tabela 55 - Inibição percentual de DAT e NET com L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 2 3 - Avaliação in vitro para liberação deanfetamina de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina"Testes de cozinha" foram realizados em antecipação atentativas de químicos ilegais de liberar anfetaminalivre do conjugado de anfetamina. Os conjugados deanfetamina preferidos são resistentes a tais tentativas.
Os testes de cozinha iniciais avaliaram a resistência deconjugados de anfetamina à água, ácido (vinagre) e base(fermento em pó e bicarbonato de sódio) onde, em cadacaso, a amostra era aquecida até a ebulição durante 20-60minutos.
A L-lisina-d-anfetamina e GGG-Amp não liberaram nenhumaanfetamina livre detectável
Tabela 56 - Avaliação in vitro
<table>table see original document page 77</column></row><table>
A estabilidade do conjugado anfetamínico foi avaliada sobcondições concentradas, incluindo HCl concentrado e emsolução de NaOH ION a temperaturas elevadas. Soluçõesconcentradas de Lys-Amp foram preparadas em H2O ediluídas 10 vezes com HCl concentrado até umaconcentração final de 0,4 mg/mL e um volume final de 1,5mL. As amostras foram aquecidas em banho maria até cercade 9 O0C durante 1 hora, resfriadas até 20°C,neutralizadas e analisadas através de HPLC para d-anfetamina livre. Os resultados sugerem que apenas umaquantidade mínima de d-anfetamina é liberada sob essascondições concentradas.
Tabela 57 - Estabilidade sob condições concentradas
<table>table see original document page 77</column></row><table>
A estabilidade do conjugado de anfetamina foi avaliadasob condições ácidas.
Tabela 58 - Ácidos usados para estudo de estabilidade
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
À temperatura ambiente, somente uma quantidade limitadade d-anfetamina foi liberada. A 9 0°C, somente umaquantidade limitada de d-anfetamina foi liberada, porém adecomposição de L-lisina-d-anfetamina foi maispronunciada. Isso sugere que a ligação de amida éestável, e que o conjugado geralmente se degrada antesque uma quantidade apreciável seja hidrolisada. Emcondições de refluxo, o ácido clorídrico concentrado eácido sulfúrico a 50% liberaram 85% e 59%,respectivamente, do teor de d-anfetamina, mas transformouo fármaco numa solução ácida indesejável. O processo pararecuperar d-anfetamina da solução ácida também reduz orendimento.
Em teste similar, o refluxo em HCl concentrado resultouem alguma hidrólise após 5 horas (28%) com hidróliseadicional ocorrendo após 22 horas (76%) . O refluxo emH2SO4 concentrado durante 2 horas resultou emdecomposição completa de Lys-Amp e liberou potencialmented-anfetamina. Conforme acima descrito, a recuperação ded-anfetamina da solução ácida poderia ainda reduzir orendimento.
A estabilidade de conjugado de anfetamina foi tambémavaliada sob condições básicas, incluindo concentraçõesvariáveis de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de amônio, dietilamina, etrietilamina. A liberação máxima de d-anfetamina foi de25,4% obtida através de hidróxido de sódio 3M; todas asoutras condições básicas resultaram numa liberaçãoinferior a 3%.
Exemplo 24 - Estabilidade de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina sob tratamento com produtos disponíveis nocomércio
A estabilidade de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina foiavaliada sob ácidos, bases e coquetéis de enzimadisponíveis no mercado. Para ácidos e bases (Tabela 59),10 mg de Lys-Amp foram misturados com 2ml de cada soluçãoconcentrada, e a solução foi sacudida a 20°C. Paratratamento enzimático (Tabela 60) , 10 mg de Lys-Amp forammisturados com 5 ml de cada coquetel de enzima, e asolução foi sacudida a 37°C. Cada alíquota (0, Ie 24h)foi neutralizada e filtrada antes da análise através deHPLC. Muitos dos reagentes disponíveis no comérciocontinham diversos solventes e/ou surfactantes.
Salvo se indicado de outra forma, as soluções foramusadas diretamente do recipiente e combinadas com sólidode Lys-Amp puro. Lewis Red DevilOLye, Enforcer DrainCare®Septic Treatment (tratamento séptico) e Rid-X®Septic Treatment (tratamento séptico) foram preparados naforma de soluções saturadas em H2O. As enzimas usadasforam adquiridas da Sigma e diretamente dissolvidas emágua (3 mg/ml de pepsina, 10 mg/ml de pancreatina, 3mg/mlpronase, 3 mg/ml de esterase) , ao passo que osnutracêuticos contendo enzima tais como o Omnigest® e oVitãlZym® foram primeiramente ou triturados ou abertos (1comprimido ou cápsula por 5 ml de H2O).
Os ácidos e bases comerciais mostraram-se ineficazes nahidrólise de Lys-Amp. Somente o tratamento com Miracle-Gro® (7% liberação) e 01ympic®Deck Cleaner (limpador) (4%liberação) mostraram alguma liberação, mas mesmo após 24horas, a quantidade de d-anfetamina era insignificante.
Entre os produtos enzimáticos, somente misturas deesterase pura (19% liberação) ou pronase (24% liberação)clivaram lisina com sucesso (após 24 horas).
Tabela 59 - Estabilidade de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina sob tratamento com ácidos e bases disponíveisno comércio
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Tabela 60 - Estabilidade de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina sob tratamento com coquetéis de enzimadisponíveis no mercado.
<table>table see original document page 80</column></row><table> Exemplo 25 - Biodisponibilidade de diversos conjugadosanfetamínicos peptídicos (sais de HCl) administradospelas vias oral, intranasal e intravenosa
Administração oral: Ratos Sprague-Dawley receberam água àvontade e foram submetidos a jejum da noite para o dia edosados através de gavagem oral com anfetamina ouconjugados de aminoácido-anfetamina contendo a quantidadeequivalente de anfetamina.
Administração intranasal: Ratos Sprague-Dawley foramdosados através de administração intranasal comanfetamina ou lisina-anfetamina (1,8 mg/kg).
O desempenho relativo in vivo de diversos compostos deaminoácido-anf etamina é mostrado na Fig. 50 - Fig. 58 eresumidos na Tabela 61. A biodisponibilidade intranasalde anfetamina de Ser-Amp foi reduzida até certo grau emrelação à anfetamina livre. Porém, esse composto não erabioequivalente com anfetamina através da via oral deadministração. A fenilalanina era bioequivalente comanfetamina através da via oral de administração, porém,observou-se pouca ou nenhuma redução nabiodisponibilidade através de vias parenterais deadministração. Gly3-Amp tinha biodisponibilidade quaseigual (90%) por via oral acompanhada de redução na Cmax(74%). Além disso, Gly3-Amp mostrou uma redução nabiodisponibilidade em relação à anfetamina através dasvias intranasal e intravenosa.TABELA 61
<table>table see original document page 82</column></row><table>Diversos conjugados de anfetamina de aminoácido simplestinham biodisponibilidade oral comparável (80-100%) à d-anfetamina. Conjugados Lys, Gly, e Phe, por exemplo,demonstraram biodisponibilidade oral similar à do fármacooriginal. Os profármacos dipeptídicos geralmentemostraram biodisponibilidade mais baixa do que osrespectivos análogos de aminoácido, e os compostostripeptidicos não apresentaram tendência perceptível.
Diversos conjugados anfetamínicos de aminoácidoapresentaram biodisponibilidade parenteral reduzida.
Conjugados preferidos, tais como Lys-Amp, exibem tantobiodisponibilidade oral comparável à da d-anfetamina comobiodisponibilidade parenteral reduzida se comparada comd-anfetamina.
Exemplo 2 6 - Cmáx oral reduzida de conjugados de d-anfetamina
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade, e foramsubmetidos a jejum da noite para o dia, e dosados atravésde gavagem oral com conjugado de anfetamina ou sulfato ded-anfetamina. Todas as doses continham quantidadesequivalentes de base de d-anfetamina. As concentraçõesplasmáticas de d-anfetamina foram medidas através deELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation,Lexington, KY). O ensaio é específico para d-anfetaminacom ocorrência de reatividade apenas mínima (0,6%) doprincipal metabólito de d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina) . As concentrações plasmáticas de d-anfetaminae de L-lisina-d-anfetamina foram medidas através deLC/MS/MS conforme indicam os exemplos.
Exemplo 2 7 - Biodisponibilidade intranasal reduzida (AUCe Cmax) de conjugados de d-anfetamina
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade e as dosesforam administradas colocando-se 0,2 ml de água contendoconjugado de anfetamina ou sulfato de d-anfetamina noscondutos nasais. Todas as doses continham quantidadesequivalentes de base de d-anfetamina. As concentraçõesplasmáticas de d-anfetamina foram medidas através deELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation,Lexington, KY) . O ensaio é específico para d-anfetaminacom ocorrência de reatividade apenas mínima (0,6%) doprincipal metabólito de d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina). As concentrações plasmáticas de d-anfetaminae de L-lisina-d-anfetamina foram medidas através deLC/MS/MS conforme indicado nos exemplos.
Exemplo 2 8 - Biodisponibilidade intravenosa reduzida (AUCe Cmax) de conjugados de d-anfetamina
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade e as dosesforam administradas através de injeção intravenosa emveia caudal de 0,1 ml de água contendo conjugado deanfetamina ou sulfato de d-anfetamina. Todas as dosescontinham quantidades equivalentes de base de d-anfetamina. As concentrações plasmáticas de d-anfetaminaforam medidas através de ELISA (Amphetamine Ultra,109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY). 0 ensaio éespecífico para d-anfetamina com ocorrência dereatividade apenas mínima (0,6%) do principal metabólitode d-anfetamina (para-hidroxi-d-anfetamina) . As
concentrações plasmáticas de d-anfetamina e de L-Iisina-d-anfetamina foram medidas através de LC/MS/MSconforme indicado nos exemplos.
Exemplo 2 9 - Ligação de anfetamina a uma variedade deporções químicas
Os exemplos acima demonstram o uso de um conjugado deanfetamina numa porção química, tal como um aminoácido,que é útil na redução do potencial de "overdose",enquanto mantém seu valor terapêutico. A eficácia deligação de anfetamina a uma porção química foidemonstrada através da ligação de anfetamina à lisina(K), embora os exemplos acima tenham a finalidade deilustração apenas. A ligação de anfetamina a qualquervariedade de porções químicas (ou seja, peptídeos,glicopeptídeos, carboidratos, nucleosídeos, ou vitaminas)conforme descrito abaixo através de procedimentossimilares, utilizando os seguintes materiais de partidarepresentativos.
Exemplos Sintéticos de Anfetamina:
Síntese de Gly2-Amp
Gly2-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-Gly-Gly-OSu.
Síntese de Glu2-Phe-Amp
Glu2-Phe-Amp foi sintetizado através de um método similarexceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-Glu(OtBU)-Glu(OtBu)-OSu e o conjugado farmacológico departida era o Phe-Amp (vide síntese de Phe-Amp).
Síntese de His-Amp
His-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-His(Trt)-OSu.
Síntese de Lys-Gly-Amp
Lys-Gly-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-Lys(Boc)-OSu e o conjugado farmacológico de partida era oGly-Amp (vide síntese de Gly-Amp).
Síntese de Lys-Glu-Amp
Lys-Glu-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-Lys(Boc)-OSu e o conjugado farmacológico de partida era oGlu-Amp.
Síntese de Glu-Amp
Glu-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de aminoácido era o Boc-Glu(OtBU)-OSu.
Síntese de (d)-Lys-(1)-Lys-Amp
(d)-Lys-(1)-Lys-Amp foi sintetizado através de um métodosimilar, exceto que o material de partida de aminoácidoera o Boc-(d)-Lys(Boc)-(1)-Lys(Boc)-OSu.
Síntese de Ácido Gulônico-Amp
Gul-Amp foi sintetizado através de um método similar,exceto que o material de partida de carboidrato era oácido gulônico-Osu.Exemplo 30 - Não detecção de diHCl de L-lisina-d-anfetamina em tecido cerebral após administração oral
Ratos Sprague-Dawley receberam água à vontade, foramsubmetidos a jejum da noite para o dia, e dosados atravésde gavagem oral com L-lisina-d-anfetamina ou sulfato ded-anfetamina. Todas as doses continham quantidadesequivalentes de base de d-anfetamina. Conforme mostra aFig. 59, níveis similares de d-anfetamina foramdetectados no soro, bem como no tecido cerebral apósadministração de sulfato de d-anfetamina ou de L-lisina-d-anf etamina. A d-anfetamina de L-lisina-d-anfetaminamostrou uma presença sustentada no cérebro, em comparaçãocom níveis de d-anfetamina de sulfato de d-anfetamina. Oconjugado de L-lisina-d-anfetamina estava presente emquantidades apreciáveis no soro, porém não foi detectadoem tecido cerebral indicando que o conjugado nãoatravessa a barreira hemato-encefálica para acessar osítio de ação do sistema nervoso central.
Exemplo 31 - Composição farmacêutica de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
Uma forma de dosagem de cápsula gelatinosa foi preparadacom três potências de dosagem. As cápsulas gelatinosasduras foram impressas com a inscrição NRP104 e a potênciade dosagem. A carga da cápsula contém um pó de aparênciauniforme de branco a esbranquiçado e finamente dividido.TABELA 62 - COMPOSICAO DE CAPSULAS DE DIMESILATO DE L-LISINA-D-ANFETAMINA
<table>table see original document page 87</column></row><table>Outros diluentes, desintegrantes, lubrificantes ecorantes, etc. podem ser usados. Da mesma forma, umingrediente especifico pode ser usado para cumprir umafunção diferente das relacionadas acima.
A composição farmacêutica foi preparada triturando-sedimesilato de L-lisina-d-anfetamina desfragmentado (malhatamanho 20) com celulose microcristalina. A mistura foipassada por peneira malha 3 0 e então misturada comcroscarmelose sódica. Estearato de magnésio previamentepeneirado (malha 30) foi adicionado, e a composiçãomisturada até que se tornasse uniforme para formar umacarga de cápsula.
Exemplo 32 - Avaliação farmacocinética clinica ebiodisponibilidade oral de cápsulas de 70 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina em adultos sadios sobcondições de jejum durante 7 dias.
Neste estudo simples e efetuado em aberto, adultos sadioscom idades entre 18 e 55 anos receberam 7 0 mg dedimesilato de L-lisina-d-anf etamina com 8 onças de águauma vez ao dia (7 da manhã) durante 7 dias consecutivos.
Os pacientes foram submetidos a jejum pelo menos 10 horasantes e 4 horas após a dosagem final. Amostras de sanguevenoso (7 ml) foram colhidas em vacutainers EDTA tantoantes da dosagem da medicação nos dias 0, 1, 6 e 7 (demanhã) e em 16 pontos de tempo (horas 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 48 e 72) após a dosagemfinal no dia 7. Imediatamente após coleta da amostra, ostubos vacutainer foram centrifugados a 3000 rpm a 4°Cdurante 10 minutos; a 1 hora da coleta, eles foramarmazenados a -20°C. Amostras de plasma foram analisadaspara L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina utilizando ummétodo LC/MS/MS validado.
Na dose 5, a d-anfetamina atingiu o estado constante.
Após a dose 7, a AUC50 média era de 1113 ng.h/ml, AUCo-00era de 1453 ng.h/ml, Cmáx média era de 90,1 ng.h/ml, e Tmáxmédio foi de 3,68 horas. Vide Tabela 63 e Fig.60.Comparativamente, os sais de anf etamina de liberaçãoprolongada exibem um Tmáx de 5,8 horas e AUCo-oo de 853ng.h/ml após um jejum da noite para o dia. J.F.Auiler etal., "Effect of food on early drug exposure fromextended-release stimulants: results from the Concerta,Adderall XR Food Evaluation (CAFE) study", Curr Med ResOpin 18:311-316 em 313 (2002).
A L-lisina-d-anfetanina intacta foi rapidamenteconvertida em d-anfetamina. Após a dose 7, a AUC0-24 médiafoi de 60,66 ng.h/ml, e a AUC0-oo foi de 61,0 6 ng.h/ml.
Vide Tabela 63 e Fig. 60. Além disso, a Cmax média era de47,9 ng.h/L e o Tmax médio era de 1,14 horas para a L-lisina-d-anfetamina intacta. A L-lisina-d-anfetamina foicompletamente eliminada no prazo de aproximadamente 6horas.
Não houve diferenças quanto ao sexo na exposiçãosistêmica à d-anf etamina, embora a Cmáx fosse 12% maior emhomens após normalização pelo peso corporal.
0 perfil farmacocinético multidose de d-anfetaminaliberada do profármaco L-lisina-d-anfetamina é compatívelcom as propriedades de liberação prolongada. Os eventosadversos que ocorreram neste cenário são consistentes comoutros estimulantes e sugerem que a L-lisina-d-anfetamina70 mg é bem tolerada.
Tabela 63 - Parâmetros farmacocinéticos em estadoconstante (n=ll)
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 33 - Avaliação farmacocinética clínica ebiodisponibilidade oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina comparada com produtos anfetamínicos deliberação prolongada Adderall XR® e Dexedrine Spansule®utilizados no tratamento de TDAH.
Tabela 64 - Grupos de tratamento e dosagem para avaliaçãofarmacocinética clínica de L-lisina-d-anfetamina emcomparação com Adderall XR® -ou Dexedrine Spansule®.
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Foi realizada uma avaliação clínica da farmacocinética eda biodisponibilidade oral de L-lisina-d-anf etamina emhumanos. A L-lisina-d-anfetamina foi administradaoralmente em doses que se aproximavam do extremo de dosemenor (2 5mg) e do extremo de dose maior (75 mg) da faixaterapêutica com base no teor de base de d-anfetamina dasdoses. Adicionalmente, a dose maior foi comparada a dosesde Adderall XR® (Shire) ou Dexedrine Spansule®(GlaxoSmithKline) contendo base de anfetamina equivalenteem relação à dose maior de L-lisina-d-anfetamina. Osgrupos de tratamento e doses estão resumidos na Tabela64. Todos os níveis abaixo do limite quantificável (blq <0,5 ng.ml) foram tratados como zero para fins de análisefarmacocinética.
As concentrações de d-anfetamina e de conjugado intactode L-lisina-d-anfetamina após administração de L-lisina-d-anf etamina na dose baixa e alta para cada sujeitoindividual, bem como os parâmetros farmacocinéticos sãoapresentados na Tabela 65-Tabela 70. As concentrações ded-anfetamina após administração de Adderall XR® ouDexedrine Spansu-le® para cada sujeito individual, bemcomo os parâmetros farmacocinéticos são apresentados naTabela 69 e Tabela 70, respectivamente. As curvas deconcentração-tempo mostrando conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina e d-anfetamina são apresentados naFig. 61 e Fig. 62. A liberação prolongada de d-anfetaminae de L-lisina-d-anfetamina foi observada para ambas asdoses e os parâmetros farmacocinéticos (Cm^ e AUC) foramproporcionais às doses quando os resultados da dose maisbaixa e mais alta foram comparados (Fig. 61 e Fig.62) .Níveis significativos de d-anfetamina não foramobservados até meia hora após administração. Somentepequenas quantidades (1,6 e 2,0 por cento de absorçãototal do fármaco, respectivamente para doses de 2 5 e 7 5mg; AUCinf-base molar) de conjugado intacto de L-lisina-d-anfetamina foram detectadas com níveis atingindo o picoem cerca de uma hora (Tabela 66 e Tabela 68) . A pequenaquantidade de conjugado intacto absorvida foi rápida ecompletamente eliminada, sem concentrações detectáveispresentes em cinco horas, mesmo na dose mais alta.
Num projeto cruzado (sujeitos idênticos receberam dosesde Adderall XR® após um período de descanso de 7 dias), adose mais alta de L-lisina-d-anfetamina foi comparada comuma dose equivalente de Adderall XR®. 0 Adderall® é umtratamento de liberação prolongada de uma vez ao dia paraTDAH que contém uma mistura de d-anfetamina e de sais de1-anfetamina (quantidades iguais de sulfato de d-anfetamina, sulfato de d-/1-anfetamina, sacarato de d-anfetamina e aspartato de d-/l-anfetamina). Uma doseequivalente de Dexedrine Spansule® de liberaçãoprolongada (contendo formulação de sulfato de d-anfetamina de liberação prolongada) foi também incluídano estudo. Conforme observado nos estudosfarmacocinéticos em ratos, a administração oral de L-lisina-d-anfetamina resultou em curvas de concentração-tempo de d-anfetamina similares às do Adderall XR® e
Dexedrine Spansule® (Fig. 63 e Fig. 64) . Abiodisponibilidade (AUCinf) de d-anfetamina apósadministração de L-lisina-d-anfetamina foiaproximadamente equivalente a ambos produtosanfetaminicos de liberação prolongada (Tabela 71).
Durante o período de doze horas, tipicamente o temponecessário para tratamento eficaz de TDAH uma vez ao dia,a biodisponibilidde para L-lisina-d-anfetamina foiaproximadamente equivalente à do Adderall XR® (d-anfetamina mais níveis de 1-anfetamina) e mais que vintepor cento maior que a de Dexedrine Spansule®. Com basenos resultados deste estudo clínico, a L-lisina-d-anfetamina poderia ser um tratamento eficaz de TDAH umavez ao dia. Além disso, a L-lisina-d-anfetamina produziufarmacocinética similar em humanos e modelos animais, ouseja, liberação retardada de d-anfetamina resultando emcinética de liberação prolongada. Com base nessasobservações, a L-lisina-d-anfetamina também tempropriedades resistentes ao abuso em humanos.<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>TABELA 66
<table>table see original document page 89</column></row><table>TABELA 66 ( cont.)
<table>table see original document page 89</column></row><table>TABELA 67
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>TABELA 68 ( CONT.)
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>Exemplo 34 - Avaliação farmacocinética clínica ebiodisponibilidade oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
Em pacientes pediátricos (6-12 anos) com TDAH, o Tmáx ded-anfetamina foi de aproximadamente 3, 5 horas apósadministração oral em dose única de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina de 30 mg, 50 mg ou 70 mg após umjejum de oito horas da noite para o dia. Vide Fig. 65. OTmax de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina foi deaproximadamente 1 hora. A f armacocinética linear de d-anfetamina após administração oral em dose única dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina foi estabelecida nafaixa de dose de 3 0 mg a 7 0 mg em crianças.
Tabela 72 - Parâmetros farmacocinéticos de d-anfetamina ede dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Não há acúmulo esperado de d-anfetamina em estadoconstante em crianças com TDAH e nenhum acúmulo dedimesilato de L-lisina-d-anf etamina após dosagem de umavez ao dia durante 7 dias consecutivos.
Alimentos não afetam o grau de absorção de d-anfetaminaem adultos sadios após administração oral em dose únicade 70 mg de cápsulas de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina, mas retarda o Tmax em aproximadamente 1 hora(de 3,7 8 horas no estado de jejum a 4,72 horas apósrefeição com alto teor de gordura) . Após um jejum de 8horas, o grau de absorção de d-anfetamina apósadministração oral de dimesilato de L-lisina-d-anfetaminaem solução e na forma de cápsulas intactas, foiequivalente.Não houve diferenças aparentes entre homens e mulheres naexposição, conforme medido através de Cmáx dose-normalizada e AUC, embora a faixa de valores fosse maisalta em crianças do que em adultos. Isso é conseqüênciada correlação significativa entre Cmáx dose-normalizada eAUC e peso corporal e, assim, as diferenças devem-se àsdoses mais altas em mg/kg administradas a crianças. Nãohouve diferenças aparentes em T1/2 entre homens emulheres, e nenhuma relação aparente entre ti/2 e idade oupeso corporal.
Os resultados repreentativos de avaliação farmacocinéticaclinica são apresentados na Fig. 66 (AUC) , Fig. 67 (Cmáx)e Fig. 68 (Tm4x)
Exemplo 35 - Eficácia de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina em ensaios clínicos pediátricos
A eficácia de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina foiestabelecida num estudo duplo-cego, randomizado,controlado por placebo e de grupo paralelo conduzido comcrianças de 6-12 anos de idade (N=290) que atenderam aoscritérios DSM-IV para TDAH (do tipo combinado ou do tipohiperativo-impulsivo) . Os pacientes foram randomizados emgrupos de tratamento de dose fixa recebendo doses finaisde 30, 50 ou 70 mg de dimesilato de L-lisina-d-anfetaminaou placebo uma vez ao dia pela manhã, durante quatrosemanas. Para pacientes randomizados em 50 e 70 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina, a dosagem foiaumentada através de titulação forçada. Melhorassignificativas nos sinais e sintomas de TDAH, conformeclassificadas pelos investigadores (Escala deClassificação de TDAH; TDAH-RS) e pais (Escala de Connorde Classificação para Pais; CPRS), foram demonstradaspara todas as doses de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina em comparação com placebo, durante todas asquatro semanas, incluindo a primeira semana detratamento, quanto todos os pacientes tratados comdimesilato de L-lisina-d-anfetamina estavam recebendo umadose de 3 0 mg/dia. A melhoria adicional de resposta àdose foi demonstrada nos grupos de 50 e 7 0 mg,respectivamente. Pacientes tratados com dimesilato de L-lisina-d-anfetamina mostraram melhoras significativas,conforme medido pelos escores CPRS, de manhã (-10 damanhã) , após o almoço (~14h) e à tarde (~18h) emcomparação com os pacientes tratados com placebo,demonstrando a eficácia ao longo do dia. Os resultados daanálise de eficácia primária, a alteração do escore totalda linha de referência até o ponto final para a populaçãoITT, são mostrados na Fig. 69.
A eficácia também foi medida através de escore SKAMP. Umtotal de 52 crianças de 6 a 12 anos que atenderam aoscritérios DSM-IV para TDAH (do tipo combinado ou do tipohiperativo-impulsivo) foram admitidas num estudo cruzadoduplo-cego, randomizado e controlado por placebo.
Os pacientes foram randomizados para receber doses fixase ótimas de L-lisina-d-anfetamina (30, 50, 70 mg) .Adderall XR® (10, 20, ou 3 0 mg) ou placebo uma vez ao diade manhã durante 1 semana para cada tratamento). O pontofinal de eficácia primária neste estudo foi o escore deSKAMP-comportamento (escala de classificação de Swanson,Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham). Tanto a L-lisina-d-anfetamina como o Adderall XR® mostraram-se altamenteeficazes se comparados com placebo. Os efeitossignificativos de L-lisina-d-anfetamina ocorreram 2 horasapós a dose matinal e prosseguiram por todo o ponto detempo da última avaliação, 12 horas após a dose matinal,em comparação com placebo, proporcionando uma duração deação de 12 horas. Vide Figura 70.
Exemplo 3 6 - Potencial de abuso de L-lisina-d-anfetaminaintravenosa
A L-lisina-d-anf etamina 50 mg, d-anfetamina 20 mg eplacebo foram administrados intravenosamente durante 2minutos em intervalos de 48 horas a 9 abusadores deestimulantes num projeto cruzado duplo-cego para avaliaro potencial de abuso. Os fármacos foram administrados deacordo com quadrados latinos 3x3 balanceados. Cada diade dosagem, as medições de sinais vitais e os efeitossubjetivos e comportamentais foram avaliados comquestionários antes da dosagem ea0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4,5, 6, 9, 12, 16 e 24 horas após dosagem. Nessas horas eaos 5 minutos, uma amostra de sangue (5 ml) foi colhidapara determinar os níveis de d-anfetamina.
Para a d-anfetamina, o nível de pico plasmático médio de77,7 ng/ml de d-anfetamina ocorreu aos 5 minutos e entãodiminuiu rapidamente. A administração de d-anfetaminaproduziu os efeitos esperados similares à d-anfetaminacom respostas de pico médio em 15 minutos. A respostamáxima média á d-anfetamina na variável primária de"Subject Liking VAS" foi significativamente maior que oplacebo (p=0,01).
Para a L-lisina-d-anfetamina, o nível de pico plasmáticomédio de 3 3,8 ng/ml de d-anfetamina ocorreu em 3 horas epermaneceu neste nível durante toda a observação de 4horas. A L-lisina-d-anfetamina produziu efeitoscomportamentais subjetivos similares à d-anfetamina esinais vitais com respostas de pico médio em 1 a 3horas.Para a variável primária de "Subject Liking VAS", aresposta não foi maior que o placebo (p=0,29). Asalterações na pressão arterial após L-lisina-d-anfetaminaforam significativas.
No final do estudo, os indivíduos foram questionados aqual tratamento se submeteriam novamente. Seis indivíduosescolheram d-anfetamina 2 0 mg, dois indivíduos nãoescolheram nenhum tratamento, e um indivíduo optou pelaL-lisina-d-anfetamina 50 mg. Resumindo, a L-lisina-d-anfetamina 50 mg, não causou euforia nem efeitossubjetivos similares à anfetamina, embora tenha havidouma ocorrência tardia de aumento na pressão arterial. Osachados sugerem que a própria L-lisina-d-anfetamina éinativa. Após 1 a 2 horas, a L-lisina-d-anfetamina éconvertida em d-anfetamina. Quando administradaintravenosamente, a L-lisina-d-anfetamina possuipotencial de abuso significativamente menor do que aliberação imediata de d-anfetamina contendo umaquantidade igual de base de d-anfetamina.
Exemplo 3 7 - Avaliações preliminares de potencial deabuso reduzido com L-lisina-d-anfetamina vs. d-anfetaminaem adultos sadios com história de abuso de estimulantesEsse estudo randomizado, unicêntrico, duplo-cego, comaumento gradual da dose utilizou parâmetrosfarmacocinéticos para obter avaliações preliminares depotencial de abuso para L-lisina-d-anfetamina (30-150 mg)vs. sulfato de d-anfetamina (40 mg) e placebo em adultossadios que atendiam aos critérios DSM-IV para abuso deestimulantes. Os indivíduos foram divididos em 3 gruposde 4 pacientes cada; todos receberam doses únicas de L-lisina-d-anfetamina com intervalo mínimo de 48 horas, comsulfato de d-anfetamina (40 mg) e placebo randomicamentedispersados. 0 grupo 1 recebeu doses de L-lisina-d-anfetamina de 30, 50, 70, 100 mg; o grupo 2 recebeu dosesde 50, 70, 100, 130 mg; e o grupo 3 recebeu doses de 70,100, 130 e 150 mg.
A AUCiast de d-anfetamina durante as primeiras 4 horas foisubstancialmente menor com 100 mg de L-lisina-d-anf etamina (165,3-213,1 ng/ml) vs. 40 mg de d-anfetamina245,5-316,8 ng/ml). A Cmáx e AUCiast aumentaram com a dosepara 30-130 mg de L-lisina-d-anfetamina, atenuando entrea dose de 130mg e 150 mg. O Tmáx variou de 3,78-4,25h comL-lisina-d-anfetamina vs. sulfato de d-anfetamina (1,88-2,74). A meia-vida de L-lisina-d-anfetamina (faixa, 0,44-0,7 6h) indicou "clearance" rápido. As reações adversasforam brandas quanto à severidade, sem alteraçõessignificativas nos sinais vitais ou nos parâmetros deECG. A L-lisina-d-anfetamina teve uma liberação maislenta de d-anfetamina se comparada com o sulfato de d-anfetamina. Em doses tão altas quanto 150 mg, parecehaver uma atenuação da concentração máxima, sugerindo quedoses mais altas de L-lisina-d-anfetamina não levará aoutros aumentos na Cmax e AUCiast. Esses resultados sugeremum perfil de fármaco consistente com potencial reduzidode abuso.
Ficará entendido que as concretizações específicas dainvenção aqui mostradas e descritas são apenas para finsde exemplo. Diversas variações, alterações, substituiçõese equivalentes ocorrerão aos habilitados na técnica semfugir do espírito e escopo da invenção. Em especial, ostermos usados neste pedido devem ser lidos de formaabrangente à luz de termos similares utilizados nospedidos relacionados. Conseqüentemente, pretende-se quetodo o objeto aqui descrito e mostrado nos desenhosanexos seja considerado como ilustrativo apenas, e não nosentido restritivo e que o escopo da invenção sejaunicamente determinado pelas reivindicações em anexo.

Claims (41)

1. Método para tratar narcolepsia, caracterizado pelofato de compreender administrar um composto, ou sal domesmo, de fórmula III:A-X1-(X)n-I (III)onde A é um dextro-isômero de uma anfetamina;X1 é um L-aminoácido;cada X é independentemente uma porção química; eη é um incremento de 1 a 50.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Xi ser lisina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de A ser anfetamina, metanf etamina oumetilfenidato.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de A ser anfetamina.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de o composto ser L-lisina-d-anfetamina.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de o composto ser dimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o composto ser administrado uma vez ao dia.
8. Composição farmacêutica para administração oral,caracterizada pelo fato de compreender um profármacoanfetaminico, ou um sal do mesmo, de fórmula III:A-X1-(X)n-I (III)onde A é um dextro-isômero de uma anfetamina, Xi é um L-aminoácido, cada X é independentemente "uma porçãoquímica, e η é um incremento de 1 a 50; epelo menos um aditivo farmacêutico;sendo que a composição farmacêutica libera uma quantidadeterapeuticamente eficaz de anfetamina quando a composiçãofarmacêutica é administrada oralmente; esendo que a composição farmacêutica exibe uma taxareduzida de absorção de anfetamina se comparada comanfetamina não ligada.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de o profármaco anfetamínico serdimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 10 mga cerca de 250 mg de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de compreender cerca de 30 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de compreender cerca de 50 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de compreender 7 0 mg dedimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de a Cmáx de anfetamina liberadaestar na faixa de cerca de 80% a cerca de 120% de umvalor selecionado, onde dito valor é de 53,2±9,62 ng/ml,-93,3±18,2 ng/ml ou 134+26,1 ng/ml.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de o Tmáx de anfetamina liberadaestar na faixa de cerca de 80% a cerca de 120% de umvalor selecionado, onde dito valor é de 3,41±1,09 horas,-3,58±1,18 horas, ou 3,46±1,34 horas.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de a AUC de anfetamina liberadaestar na faixa de cerca de 80% a cerca de 120% de umvalor selecionado, onde dito valor é de 8451117 ng.h/ml,-1510+242 ng.h/ml, ou 21571383 ng.h/ml.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 40% acerca de 90% em peso de um diluente.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 55% acerca de 80% em peso de um diluente.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de o diluente ser celulosemicrocristalina.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 1% acerca de 10% em peso de um desintegrante.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 1% acerca de 5% em peso de um desintegrante.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de o desintegrante sercroscarmelose sódica.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de compreender menos de cerca de 5% em peso de um lubrificante.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 1% acerca de 1,5% em peso de um lubrificante.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de o lubrificante ser estearatode magnésio.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de consistir essencialmente de:a. de cerca de IOmg a cerca de 250 mg de dimesilato de L-lisina-d-anf etamina,-b. de cerca de 40% a cerca de 90% em peso de celulosemicrocristalina;c. de cerca de 1% a cerca de 10% em peso de croscarmelosesódica; ed. menos de cerca de 5% em peso de estearato de magnésio.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de consistir essencialmente de:a. cerca de 30 mg de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina;b. cerca de 151 mg de celulose microcristalina;c. cerca de 4,69 mg de croscarmelose sódica;d. cerca de 1,88 mg de estearato de magnésio.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de consistir essencialmente de:a. cerca de 50 mg de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina;b. cerca de 70 mg de celulose microcristalina;c. cerca de 3,12 mg de croscarmelose sódica;d. cerca de 1,88 mg de estearato de magnésio.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de consistir essencialmente de:a. cerca de 70 mg de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina;b. cerca de 98 mg de celulose microcristalina;c. cerca de 4,37 mg de croscarmelose sódica;d. cerca de 2,63 mg de estearato de magnésio.
30. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição farmacêutica, conforme definidana reivindicação 9, sendo que a composição farmacêutica éencapsulada numa cápsula gelatinosa de tamanho 3.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 60% deAUC.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 80% deAUC.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 90% deAUC.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 95% deAUC.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 98% deAUC.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidadeparenteral de anfetamina liberada ser inferior a cerca de- 70% de AUC.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidadeparenteral de anfetamina liberada ser inferior a cerca de 50% de AUC.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidadeparenteral de anfetamina liberada ser inferior a cerca de 15% de AUC.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidadeparenteral de anfetamina liberada ser inferior a cerca de 10% de AUC.
40. Composição, de acordo com a reivindicação 39,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidadeparenteral de anfetamina liberada ser inferior a cerca de 1% de AUC.
41. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de a biodisponibilidade oral deanfetamina liberada ser de cerca de pelo menos 60% de AUCe a biodisponibilidade parenteral de anfetamina liberadaser inferior a cerca de 15% de AUC.
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