BRPI0612580A2 - glicinamidas substituìdas, seus sais fisiologicamente aceitáveis e seu uso, composições farmacêuticas, bem como seu processo de preparação - Google Patents

glicinamidas substituìdas, seus sais fisiologicamente aceitáveis e seu uso, composições farmacêuticas, bem como seu processo de preparação Download PDF

Info

Publication number
BRPI0612580A2
BRPI0612580A2 BRPI0612580-8A BRPI0612580A BRPI0612580A2 BR PI0612580 A2 BRPI0612580 A2 BR PI0612580A2 BR PI0612580 A BRPI0612580 A BR PI0612580A BR PI0612580 A2 BRPI0612580 A2 BR PI0612580A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
alkyl
groups
substituted
formula
Prior art date
Application number
BRPI0612580-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Priepke
Georg Dahmann
Kai Gerlach
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
Sandra Handschuh
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Internac
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Internac filed Critical Boehringer Ingelheim Internac
Publication of BRPI0612580A2 publication Critical patent/BRPI0612580A2/pt
Publication of BRPI0612580A8 publication Critical patent/BRPI0612580A8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

GLICINAMIDAS SUBSTITUIDAS, SEUS SAIS FISIOLOGICAMENTE ACEITáVEIS E SEU USO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, BEM COMO SEU PROCESSO DE PREPARAçãO. A presente invenção refere-se a novas glicinamidas substituidas de fórmula geral (1) na qual D, M, R^3^, R^4^ e R^5^ são definidos conforme indicados na descrição, os tautómeros, enanciómeros, diastereómeros, misturas e sais dos mesmos, especialmente os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, que são fornecidos com características valiosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GLICINAMI-DAS SUBSTITUÍDAS, SEUS SAIS FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEIS ESEU USO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, BEM COMO SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se a novas glicinamidas substituídasde fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
aos seus tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais, parti-cularmente os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou basesinorgânicos ou orgânicos, que tenham propriedades valiosas.
Os compostos da fórmula geral (I) acima, assim como os seustautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais, particularmenteos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ouorgânicos, e os seus estereoisômeros, têm propriedades farmacológicas vali-osas, particularmente uma atividade antitrombótica e uma atividade de inibi-ção de fator Xa.
O presente pedido refere-se a novos compostos da fórmula geral(I) acima, a sua preparação, às composições farmacêuticas contendo oscompostos farmacologicamente eficazes, a sua preparação e ao seu uso.
Uma primeira concretização da presente invenção inclui aquelescompostos de fórmula geral (I), na qual
D denota um sistema em anel bicíclico substituído de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
K1 e K4 cada um independentemente um do outro, denotam um grupo-CH2-, -CHR7a, -CR7bR7c ou um grupo -C(O), e
R7a/R7b/R7c
cada um independentemente do outro, denotam um átomo deflúor, um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, tetraidrofuranila, oxetanila, amina,Ci-5-alquilamina, di-(Ci.5-alquil)-amina, C3-5-cicloalquilenoimino ou Ci-5-alquil-carbonilamina,
um grupo Ci-5-alquila, que pode estar substituído com 1-3 áto-mos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, Ci-5-alquilóxi-Ci.5-alquila, amino-Ci-5-alquila, Ci-s-alquilamino-Cvõ-alquila, di-(Ci-5-alquil)-amino-Ci.5-alquila,C4.7-cicloalquilenoimino-Ci-5-alquila, carbóxi-C0-5-alquila, Ci.5-alquiloxicarbo-nil-Co-5-alquila, aminocarbonil-C0-5-alquila, Ci.5-alquilaminocarbonil-C0-5-alquila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonil-Co-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoiminocar-bonil-Co-5-alquila,
um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, quepode estar substituído com 1-2 substituintes selecionados dentre um gruponitro, amina, hidróxi, metóxi, ciano, Ci-5-alquila ou um átomo de flúor, cloroou bromo,
em que os dois grupos R7b/R7c não podem estar, ambos, simultaneamenteligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um heteroátomo, exceto se-C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2,
ou
dois grupos R7tVR7c em conjunto com o átomo de carbono cíclico podemformar um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-leno, hexametilenoimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexa-hidropiridazina,piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrai-dro-2(1 H)-pirimidinona, [1,3] oxazinan-2-ona,
em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposCi-3-alquila ou CF3, e/ou
os seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ouem que um grupo -CH2 adjacente a um átomo de N pode ser substituído porum grupo -CO, e/ou
os grupos imino dos quais podem estar substituídos, em cada caso, com umgrupo Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila, e/ouem que o átomo de enxofre pode estar oxidado para formar um grupo sulfó-xido ou sulfona,
K2 e K3
cada um independentemente do outro, denotam um grupo -CH2, -CHR8a1 -CR8bR8c ou -C(O)-, e
R8a/R8b/R8c
cada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci-5-alquila, quepode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C-alquilóxi-Ci-õ-alquila, amino-C^-alquila, C1.5-alquilamino-C1.5-alquila, di-(Ci-5-alquil)-amino-Ci-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-Ci.5-alqui-la, carbóxi-Co-5-alquila, Ci-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila, C1.5-alquilaminocarbonil-C0.5-alquila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonil-C0-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila,ou dois grupos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono cíclico podemformar um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-leno, hexametilenoimina, hexa-hidropiridazina, tetraidro-2(1H)-pirimidi-nona,[1,3] oxazinan-2-ona,
em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposCi-3-alquila ou CF3, e/ou
os seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ouem que um grupo -CH2 próximo a um átomo de nitrogênio pode ser substitu-ido por um grupo -CO, e/ou
os grupos imino dos quais podem estar substituídos, em cada caso, com umgrupo Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila, e/ou
em que o átomo de enxofre pode estar oxidado para formar um grupo sulfó-xido ou sulfona,
com a condição de que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c pode nãoestar separado de X na fórmula (I) por somente um átomo de carbono, eem todos deve haver não mais do que quatro grupos selecionados dentreR7a1 R7b, R7c, R8a1 R8b e R8c na fórmula (II), e
X denota um átomo de oxigênio ou de enxofre, um grupo sulfeno,sulfona ou NR1, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3-alquilóxi, amina, Ci-3-alquilamina, di-(Ci.3-alquil)-amina, Ci-5-alquila, C2.5-alquenil-CH2, C2^aIquiniI-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, Ci-5-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila,C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci-5-alquil-sulfonila, C3.6-cicloalquil-sulfonila, ami-nocarbonila, C^-alquilaminocarbonila, dHCvs-alquiO-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,
em que os grupos metileno e metila, presentes nos grupos mencionadosacima, podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci-3-alquila,carbóxi, Ci.5-alcoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, amina,C1-5-alquilamina, Ci-5-dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno e metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ou
um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,contanto que os grupos metileno e metila não estejam diretamente ligados aum heteroátomo selecionado dentre O, N ou S,e em que
A1 denota ou N ou CR10,
A2 denota ou NouCR11,
A3 denota ou N ou CR12,
em que R10, R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo C1.5-alquila, CF3, C2.5-alquenila, C2.5-alquinila, ciano, carbóxi, Cvs-alquiloxi-carbonila, hidróxi, Ci-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amina, Cv5-alquilamina, di-(Ci-5-alquil)-amino ou C4-7-cicloalquilenoimino, ou
D denota um dos quatro grupos (11-1), (II-2), (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 6</formula>
em que os grupos Α1, A2, A3, Κ1, K2, K3, K4 são conforme anteriormentedefinidos, e
Ânion em (II-4) denota um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidroge-nossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citratoou tartarato,
R3 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, e
R4 e R5 cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio,
um grupo Ci-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ra-mificada,
em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos metileno e/ou metila dogrupo Ci-e-alquila, C2.6-alquenila ou CWaIquiniIa de cadeia linear ou ramifi-cada, opcionalmente, podem ser totalmente ou parcialmente substituídos porátomos de flúor, e/ou
um ou dois átomos de hidrogênio do grupo Ci-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ramificada, em seus fragmentos de metilenoe/ou metila, opcionalmente, podem ser substituídos, independentemente umdo outro, por um grupo C3.7-cicloalquila, nitrila, hidróxi ou Ci.5-alquilóxi,em que os átomos de hidrogênio do grupo Ci.5-alquilóxi, opcionalmente, po-dem ser completamente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,um grupo alilóxi, propargilóxi, fenilmetilóxi, fenetilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi,Ci-5-alquiloxicarbonilóxi, carbóxi-Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquiloxicarbonil-Ci-5-alquilóxi, Ci.5-alquilóxi-C2-5-alquilóxi, mercapto, Ci.5-alquilsulfanila, C1.5-alquilsulfinila, C^-alquilsulfonila, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocar-bonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C1^alquil-aminocarbonilóxi, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonilóxi, C4-7-cicloalquilenoimino-carbonila, aminossulfonila, C1^alquilaminossulfonilal dHC^-alquiO-aminos-sulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, dHCvs-alquilHosforila, amina,Ci-5-alquilamina, dKC^-alquiO-amina, Cvs-alquilcarbonilamina, trifluoraceti-lamina, C1-5-alquilóxi-C1.5-alquilcarbonilamina, fenilcarbonilamina, C1^alquil-aminocarbonilamina, di-íC^-alquiO-aminocarbonilamina, C^-alquilóxi-car-bonilamina, fenilmetilóxi-carbonilamina, C^-alquilóxi-C^-alquilóxi-C!-;;-alquilcarbonilamina, C^-alquilsulfonilamina, A/-(C1.5-alquilsulfonil)-C1.5-alquil-amina, C3-6-cicloalquilcarbonilamina, 4-morfolinocarbonilamina, ou um grupomorfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrofurani-la, tetraidropiranila,
em que os carbo- e heterociclos mencionados acima no anel, podem estar,cada um, substituídos com 1 a 4 grupos C1^alquila ou C1^alquilcarbonilaou podem estar, cada um, substituídos com 1 ou 2 grupos oxo, e/ouos grupos fenila ou heteroarila mencionados acima podem ser substituídospor 1 ou 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, me-tóxi, amino ou trifluorometila ou dois átomos de carbono adjacentes de umanel fenila podem estar substituídos com um grupo -CH2-O-CH2, e/ouos grupos alquila mencionados acima podem estar substituídos com umgrupo ciano-C^-alquiloxicarbonila ou carbóxi,
em que o ácido carboxílico ou a amida do ácido sulfônico mencionados aci-ma, opcionalmente, podem estar substituídos, no nitrogênio, com um grupoC-alquila,
e/ou os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono hibridizados como Sp2do grupo C2.6-alquenila de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente, po-dem ser completamente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,um grupo carbóxi, aminocarbonila, C1^alquilaminocarbonila, C3-6-cicloal-quilaminocarbonila, di-(C1.5-alquil)-aminocarbonila, C1^alquiloxicarbonila,C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,um grupo fenila, heteroarila mono- ou bicíclica, fenil-Ci-5-alquila ou heteroa-ril-Ci-5-alquila mono- ou bicíclica,
os quais, opcionalmente, podem estar mono- a trissubstituídos na porçãofenila ou heteroarila com substituintes idênticos ou diferentes selecionadosdentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e grupo Ci-5-alquila, trifluorome-tila, benzila, amina, nitro, C^s-alquil-amina, di-íC^-alquiO-amina, hidróxi, C1.5-alquilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi- e Ci-5-alquiloxicarbonila,ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila podem estar substi-tuídos com um grupo -CH2-O-CH2,
ou
um grupo C3.7-cicloalquila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,
que podem estar opcionalmente substituídos com um a dois grupos selecio-nados, independentemente um dos outros, dentre Ci.3-alquila, acetila, C1-5-alquiloxicarbonila, e hidroxicarbonila, ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C3-7-cicloalquila ou C5-7-cicloalquenila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquilapode ser substituído por um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um grupo -NH, -N(Ci.5-alquila), -N(Ci-4-alquilcarbonila), -N(Ci-4-alquiloxicarbonila)- ouum grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/ou
dois grupos metileno diretamente adjacentes de um grupo C4-7-cicloalquila podem, em conjunto, ser substituídos por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci-5-alquila), -S(O)2NH ou -S(0)2N(Ci-5-alquila), e/ou
1 a 3 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcio-nalmente, podem estar substituídos, cada um independentemente do outro,com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos Ci-5-alquila ou umgrupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, formilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi, Ci-5-alquilsul-fanila, Ci-5-alquilsulfonila, aminossulfonila, Ci.5-alquilaminossulfonila, di-(Ci-5-alquil)-aminossulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, amina, Ci-5-alquil-amina, di-(C1.5-alquil)-amina, Ci-5-alquilcarbonilamina, Ci-5-alquilsulfonil-amina, A/-(Ci.5-alquilsulfonil)-Ci.5-alquilamina, C3.6-cicloalquilcarbonilamina,nitrila, carbóxi-Ci-5-alquila, Ci.5-alquiloxicarbonil-Ci-5-alquila, carbóxi, C1-S-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, e/ou
1 a 2 átomos de carbono de um grupo C5-7-cicloalquenila, opcio-nalmente, podem estar substituídos, independentemente um do outro, com,em cada caso, um grupo Ci-5-alquila, nitrila, carbóxi-Ci-5-alquila, C1^alqui-loxicarbonil-Ci-5-alquila, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C3-6-cicloalquilenoimino-carbonila, aminossulfonila, Ci-5-alquilaminossulfonila, di-(Ci-5-alquil)-aminos-sulfonila, C3.6-cicloalquilenoiminossulfonila ou 1 -2 átomos de flúor, e/ou
1 a 2 átomos de carbono de um grupo C4-7-cicloalquenila, quenão estejam ligados a outro átomo de carbono por uma ligação dupla, opcio-nalmente, podem estar substituídos, independentemente um do outro, comum grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi, Ci-5-alquilsulfanila,Ci-5-alquilsulfonila, amina, Ci-5-alquilamina, di-(Ci-5-alquil)-amina, Ci-5-alquil-carbonilamina, Ci-5-alquilsulfonilamina, /V-(Ci.5-alquilsulfonil)-Ci.5-alquilaminoou C3-6-cicloalquilcarbonilamina,
com a condição de que um grupo C3-7-cicloalquila ou C5-7-cicloalquenila desse tipo formado a partir de R4 e R5 em conjunto,
em que dois heteroátomos no grupo cíclico selecionados dentreoxigênio e nitrogênio estão separados um do outro por precisamente umgrupo -CH2 opcionalmente substituído, e/ou
em que um ou ambos os grupos metileno do grupo cíclico, queestejam diretamente ligados ao átomo de carbono ao qual os grupos R4 e R5estejam ligados, são substituídos por um heteroátomo selecionado dentreoxigênio, nitrogênio e enxofre, e/ou
em que um substituinte ligado ao grupo cíclico, que é caracteri-zado pelo fato de que um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogê-nio, enxofre e flúor está ligado diretamente ao grupo cíclico, está separadode um outro heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre,com a exceção do grupo sulfona, por precisamente um grupo metileno,opcionalmente substituído, e/ouem que dois átomos no anel formam uma ligação -0-0 ou -S-0-,é excluído,
M denota um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III),
<formula>formula see original document page 10</formula>
o qual está ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio da posição 2 eo qual está substituído na posição 5 com R2 e, opcionalmente, adicionalmen-te, com R6, em que
R2 denota um átomo hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou umgrupo metóxi, Ci.2-alquila, formila, NH2CO ou etinila,
R6 denota um átomo hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou umgrupo Ci-2-alquila ou amina,
em que, a menos se afirmado de maneira diferente, o termo "grupo heteroa-rila" anteriormente mencionado nas definições denota um grupo heteroarilade 5 ou 6 membros monocíclico, em que
o grupo heteroarila de 6 membros contém um, dois ou três áto-mos de nitrogênio, e
o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino op-cionalmente substituído com um grupo Ci-3-alquila, ou um átomo de oxigênioou enxofre, ou
um grupo imino opcionalmente substituído com um grupo C1-3-alquila ou um átomo de oxigênio ou enxofre e, adicionalmente, um ou doisátomos de nitrogênio, ou
um grupo imino opcionalmente substituído com um grupo C1-3-alquila e três átomos de nitrogênio,
e, além disso, um anel fenila opcionalmente substituído com umátomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo Ci.3-alquila, hidróxi, Ci-3-alquilóxi,amina, Ci-3-alquilamina, di-(C1-3-alquil)-amino ou C3.6-cicloalquilenoimino, oanel fenila pode estar fundido aos grupos heteroarila monocíclicos mencio-nados acima por meio de dois átomos de carbono adjacentes,e a ligação é efetuada por meio de um átomo de nitrogênio oude um átomo de carbono da porção heterocíclica ou de um anel fenila a elafundida,
e em que, a menos se afirmado de maneira diferente, pelo termo "átomo dehalogênio" anteriormente mencionado nas definições entende-se umátomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo,
e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi, contidos nas defi-nições previamente mencionadas, que tenham mais do que dois átomos decarbono, podem ser, a menos se afirmado de maneira diferente, de cadeialinear ou ramificada, e os grupos alquila nos grupos dialquilados previamentemencionados, por exemplo, os grupos dialquilamina, podem ser idênticos oudiferentes,
e os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila, contidos nas defini-ções anteriores, a menos se afirmado de maneira diferente, podem ser com-pletamente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos são os grupos piri-dila, /V-óxi-piridila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, [1,2,3] triazini-la, [1,3,5] triazinila, [1,2,4] triazinila, pirrolila, imidazolila, [1,2,4] triazolila,[1,2,3] triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, [1,2,3] oxadiazolila,[1,2,4] oxadiazolila, furazanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, [1,2,3] tiadiazoli-la, [1,2,4] tiadiazolila ou [1,2,5] tiadiazolila.
Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos são os grupos benzi-midazolila, benzofuranila, benzo[c] furanila, benzotiofenila, benzo[c] tiofenila,benzotiazolila, benzo[c] isotiazolila, benzo[c/| isotiazolila, benzoxazolila, ben-zo[c] isoxazolila, benzo[d\ isoxazolila, benzo[1,2,5] oxadiazolila, benzo[1,2,5]tiadiazolila, benzo[1,2,3] tiadiazolila, benzo[c/| [1,2,3] triazinila, benzo[1,2,4]triazinila, benzotriazolila, cinolinila, quinolinila, /V-óxi-quinolinila, isoquinolinila,quinazolinila, /V-óxi-quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, indolila, isoindolilaou 1-oxa-2,3-diaza-indenila.
Exemplos dos grupos Ci-6-alquila mencionados anteriormentenas definições são os grupos metila, etila, 1-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, terc-biAWa, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, neo-pentila, 3-metil-2-butila,1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,2-dimetil-3-butila ou 2,3-dimetil-2-butila.
Exemplos dos grupos C1-5-alquilóxi mencionados anteriormentenas definições são os grupos metilóxi, etilóxi, 1-propilóxi, 2-propilóxi, n-butilóxi, sec-butiíóxi, terc-butilóxi, 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi ou neo-pentilóxi.
Exemplos dos grupos C2-5-alquenila mencionados anteriormentenas definições são os grupos etenila, 1-propen-1-ila, 2-propen-1-ila, 1-buten-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, 1-penten-1-ila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4-penten-1-ila, 1-hexen-1-ila, 2-hexen-1-ila, 3-hexen-1-ila, 4-hexen-1-ila,5-hexen-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-2-ila, but-1-en-3-ila, 2-metil-prop-2-en-1-ila, pent-1-en-2-ila, pent-2-en-2-ila, pent-3-en-2-ila, pent-4-en-2-ila, pent-1-en-3-ila, pent-2-en-3-ila, 2-metil-but-1-en-1-ila, 2-metil-but-2-en-1-ila, 2-metil-buí-3-en-1-ila ou 2-etil-prop-2-en-1-ila.
Exemplos dos grupos C2-5-alquinila mencionados anteriormentenas definições são os grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butin-1 -ita, 1-butin-3-ila, 2-butin-1 -ila, 3-butin-1-ila, 1 -pentin-1 -ila, 1 -pentin-3-ila, 1-pentin-4-ila, 2-pentin-1 -ila, 2-pentin-3-ila, 3-pentin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 2-metil-1-butin-4-ila, 3-metil-1 -butin-1 -ila ou 3-metil-1 -butin-3-ila.
Uma segunda concretização da presente invenção inclui aquelescompostos de fórmula geral (I), na qual
D denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula (II),
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual
K1 e K4
cada um independentemente do outro, denotam um grupo -CH2,-CHR7a, -CR7bR7c ou -C(O), em que
R7a/R7b/R7c
cada um independentemente do outro, denotam um átomo deflúor, um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, um grupo Ci-5-alquila, que pode estarsubstituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C1-5-alquilóxi-C1-5-alquila, ou um grupo fenila, que pode estar substituído com 1-2substituintes selecionados dentre um grupo nitro, amina, hidróxi-metóxi, cia-no, C1-5-alquila ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo heteroa-rila de 5 ou 6 membros,
em que os dois grupos R7tVR7c não podem estar ambos, simultaneamente,ligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um heteroátomo, exceto se-C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2, ou
dois grupos R7b/R7c podem formar, em conjunto com o átomo de carbonocíclico, um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, tetraidrofurano ou tetraidropirano,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposCi-3-alquila ou CF3, e/ou
os seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, eK2 e K3
cada um independentemente do outro, representam um grupo -CH2, -CHR8a,-CR8bR8c ou -C(O)-, e
R8a/R8b/R8c
cada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci-5-alquila, quepode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C-i-5-alquilóxi-Ci-5-alquila,
ou dois grupos R8tYR8c podem formar, em conjunto com o átomo de carbonocíclico, um grupo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclo-penteno, cicloexeno, oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposCi-3-alquila ou CF3, e/ou
os seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1 -2 átomos de flúor,
com a condição de que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c tem quenão estar separado de X na fórmula (I) por somente um átomo de carbono, eem todos na fórmula (II) deve haver não mais do que quatro grupos selecio-nados dentre R7a, R7b1 R7c1 R8a1 R8b e R8c1 e
X denota um átomo de oxigênio ou de enxofre, um grupo sulfeno,sulfona ou um grupo NR11 em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou grupo Ci-5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2, C3-6-cícloalquila, C4.6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, Ci-5-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila,C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci.5-alquil-sulfonila, C3-6-cicloalquil-sulfonila, ami-nocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C1.5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,
em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionados a-cima podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci-3-alquila,carbóxi, Ci-5-alcoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, amina,C1-5-alquilamina, Ci.5-dialquilamino ou C4.7-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ou
um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,contanto que os grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligadosa um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S,e em que
A1, A2 e A3 são, cada um, definidos conforme descrito na primeira concreti-zação, ou
D denota um dos quatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 15</formula>
em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme definidos anteri-ormente, e
Ânion em (II-4) denota um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidroge-nossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citratoou tartarato,
R3 denota um átomo de hidrogênio, e
R4, R5 e M são, cada um, definidos conforme descrito na primeira concreti-zação,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Uma terceira concretização da presente invenção inclui aquelescompostos da fórmula geral (I), na qual
D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual
K1, K2, K3 e K4 são definidos conforme descrito na primeira ou segundaconcretizações, e
e
X denota um grupo NR1, no qual
R1 denota um átomo de hidrogênio ou
um grupo Ci.5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2.5-alquinil-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila,
em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos acima menciona-dos podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci-3-alquila,carbóxi, Ci.5-alcoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, amina,Ci-5-alquilamina, Ci-5-dialquilamino ou C^-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ou
um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,tanto quanto os grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligadosao átomo de nitrogênio,e em que
A1 denota ou N ou CR10,
A2 denota ou N ou CR11,
A3 denota ou N ou CR121
em que R10, R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou um grupo Ci-5-alquila, CF3,ciano, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, Ci-3-alquilóxi, CF3O1 CHF2O,CH2FO-, ou
D denota um dos quatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) ou (II-4)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme definidos anteri-ormente, e Ânion em (II-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato e tar-tarato, e
R31 R4, R5 e M são, cada um, definidos como na primeira ou na segundaconcretizações, em que R6 denota um átomo de hidrogênio,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Uma quarta concretização da presente invenção inclui aquelescompostos de fórmula geral (I), na qual
D, R3 e M são, cada um, definidos como na primeira, segunda ou terceiraconcretizações, e
R4 denota um grupo C3-6-alquenila ou C3-6-alquinila de cadeia linearou ramificada,
um grupo Ci-6-alquila de cadeia linear ou ramificada,em que os átomos de hidrogênio do grupo Ci-6-alquila de cadeia linear ouramificada, opcionalmente, podem ser completamente ou parcialmente subs-tituídos por átomos de flúor,
e em que, opcionalmente, um a dois átomos de hidrogênio podem ser substi-tuídos, independentemente um do outro, por um grupo C3-7-cicloalquila, hi-dróxi, C^-alquilóxi, fenilmetilóxi, fenetilóxi, carbóxi-Ci-5-alquilóxi, C1-5-alquiloxicarbonil-Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquilóxi-C2-5-alquilóxi, Ci.5-alquilsulfanila,Ci-5-alquilsulfinila, Ci.5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci.5-alquiloxicarbonila, amino-carbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquil-aminocarbonilóxi, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonilóxi, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, amina, Ci-5-alquilamino ou di-(C1.5-alquil)-amina, Ci-5-alquilcarbonÍlamina, trifluoracetilamina, Ci-5-alquilóxi-Ci-5-alquilcarbonilamina, fenilcarbonilamina, Ci-5-alquilaminocarbonilamina, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonilamina, Ci-5-alquilóxi-carbonilamina, fenilmetilóxi-carbonilamina, Ci-5-alquilóxi-C2-5-alquilóxi-Ci.2-alquilcarbonilamina, C1-5-alquilsulfonilamina, C3-6-cicloalquilcarbonilamina, 4-morfolinocarbonilamina,em que os carbo- e heterociclos mencionados acima no anel podem estarsubstituídos, cada um, com 1 a 4 grupos Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonilaou podem estar substituídos, cada um, com 1 ou 2 grupos oxo, e/ouos grupos fenila e héteroarila mencionados acima podem ser substituídospor 1 a 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, metóxiou trifluorometila, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilapodem estar substituídos com um grupo -CH2-O-CH2l e/ouos grupos alquila mencionados acima podem estar substituídos com umgrupo ciano-Ci-5-alquiloxicarbonila ou carbóxi, em que o ácido carboxílico oua amida do ácido sulfônico acima mencionados, opcionalmente, podem estaradicionalmente substituídos com um grupo Ci-5-alquila,um grupo fenila, fenil-Ci-2-alquila, heteroaril-Ci-2-alquila ou grupo heteroarilaligado a C, em que o grupo heteroarila é selecionado dentre imidazolila, fu-ranila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, benzimidazolila, indolila, pirimi-dinila, pirazinil-oxazolila, 1,2,4-triazolila e piridinila, e que, opcionalmente,podem estar mono- a dissubstituídos na porção fenila ou heteroarila comsubstituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de cloro ouflúor ou grupos Ci-3-alquila, benzila, hidróxi, amina, CF3, CH3O- ou CHF2O,R5 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-4-alquila de cadeialinear ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos grupos C1-4-alquila de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente, podem ser completa-mente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, ou um grupo pro-pargila ou Ci-3alquilóxi-Ci-3-alquila, ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C5-6-cicloalquenila ou C3-7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquila podem sersubstituídos por um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um grupo -NH-, -N(Ci.5-alquila), -N(Ci-4-alquilcarbonila), carbonila, sulfinila ou sulfonila, oudois grupos metileno imediatamente adjacentes de um grupo C4-7-cicloalquila podem ser substituídos, em conjunto, por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci.5-alquila), -S(O)2NH- ou -S(O)2N(Ci^aIquiIa)1e/ou 1 a 2 átomos de carbono de um grupo C3.7-cicloalquila, opcionalmente,podem estar substituídos, independentemente um do outro, em cada caso,com um ou dois átomos dè flúor ou dois grupos Ci.5-alquila ou um grupo hi-dróxi, Ci-5-alquilóxi, formilóxi, amina, Ci-5-alquilamina, di-(Ci-5-alquil)-amina,CT-5-alquilcarbonilamina, C3.6-cicloalquilcarbonilamina, nitrila, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquila)-aminocarbonila ou C^y-cicloalquilenoiminocarbonila,com a condição de que um grupo C3-7-cicloalquila deste tipo, formado a par-tir de R4 e R5 em conjunto,
em que dois heteroátomos no grupo cíclico selecionados dentre oxigênio enitrogênio estão separados um do outro por precisamente um grupo -CH2opcionalmente substituídos, e/ou
em que um ou ambos os grupos metileno do grupo cíclico, que estejam dire-tamente ligados ao átomo de carbono ao qual os grupos R4 e R5 estão liga-dos, são substituídos por um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, ni-trogênio e enxofre, e/ou
em que um substituinte ligado ao grupo cíclico, que é caracterizado pelo fatode que um heteroátomo selecionado dentre átomo de oxigênio, nitrogênio,enxofre e flúor está ligado diretamente ao grupo cíclico, está separado deoutro heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre por pre-cisamente um grupo metileno opcionalmente substituído, e/ouem que dois átomos no anel formam uma ligação -0-0 ou -S-0-,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.cada um independentemente do outro, representa, um grupo -CH2, -CHR7aou -CR7bR7c-, em que
<formula>formula see original document page 19</formula>
cada um independentemente do outro denotam um grupo Ci.2-alquilaou um grupo fenila, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes se-lecionados dentre um grupo nitro, amina, hidroxila, metóxi, ciano, C-i-5-alquilaé excluído,
Uma quinta concretização da presente invenção inclui aquelescompostos de fórmula geral (I), na qual
D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qualou átomo de flúor, cloro ou bromo,
K2 e K3
cada um denotam um grupo -CH2
X denota um grupo NR1, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou
um grupo CWaIquiIa, C2-^aIqueniI-CH2, C2-4-alquinil-CH2 ou C3.6-cicloalquila,
em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos C2.5-alquila previ-amente mencionados podem estar substituídos com um a três átomos deflúor, tanto quanto os grupos metileno ou metila não estejam diretamenteligados ao átomo de nitrogênio,e em que
A1 denota ou N ou CR10,
A2 denota ou N ou CR11,
A3 denota ou N ou CR12,
em que R10, R11 e R121 cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo Ci-3-alquíla, CF3, hidróxiou CH3O-,
ou
D denota um dos grupos (II-3) ou (II-4)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme anteriormentedefinidos, e o ânion em (II-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato outartarato, e
R3 denota um átomo de hidrogênio,R4 denota um grupo C3-6-alquenila ou C3-6-alquinila de cadeia linearou ramificada,
um grupo C-i-4-alquila de cadeia linear ou ramificada,em que os átomos de hidrogênio do grupo C-M-alquila de cadeia linear ouramificada, opcionalmente, podem ser parcialmente substituídos por até qua-tro átomos de flúor,
e em que opcionalmente um a dois átomos de hidrogênio podem ser substi-tuídos, independentemente um do outro, por um grupo C3-7-cicloal-quila, hi-dróxi, Ci-5-alquilóxi, fenilmetilóxi, Ci.5-alquilsulfanila, Ci-5-alquilsul-finila, C1-5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila,Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloaíquileno-iminocarbonila, amina, Ci-5-alquilamino ou di-(Ci-5-alquil)-amina, Ci-5-alquil-carbonilamina, carbóxi-Ci-5-alquilcarbonilamino ou C1.5-alquiloxicarbonil-C1.5-alquilcarbonilamina,
em que os grupos fenila mencionados acima podem ser substituídos por 1ou 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, metóxi outrifluorometila, ou em que a amida do ácido carboxílico mencionada acima,opcionalmente, pode estar adicionalmente substituída, no átomo de nitrogê-nio, com um grupo Ci-5-alquila,
um grupo fenila, fenil-Ci-2-alquila, heteroaril-Ci-2-alquila ou grupo heteroarilaligado a C, em que o grupo heteroarila é selecionado dentre imidazolila, fu-ranila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, benzimidazolila, indolila, pirimi-dinila, pirazinila, oxazolila e piridinila, e os quais, opcionalmente, podem es-tar mono- a dissubstituídos na porção fenila ou heteroarila com substituintesidênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de cloro ou flúor, ou gru-pos C-i-3-alquíla, CF3, HO, CH3O ou CHF2O-,
R5 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-4-alquila de cadeialinear ou ramificada, um grupo propargila ou Ci-3-alquilóxi-Ci-3-alquila, ouR4 e R5 em conjunto com ao átomo de carbono ao qual eles estão liga-dos formam um grupo C5.6-cicloalquenila ou C3-7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquila pode sersubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo sulfonila, ou1 a 2 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcionalmente, podeestar substituído, independentemente um do outro, com, em cada caso, umou dois grupos C1^alquila, ou um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, formilóxi, nitri-la, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila,di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,com a condição de que um grupo C3.7-cicloalquila deste tipo formado a partirde R4 e R5 em conjunto,
em que um dos grupos metileno do grupo cíclico, que esteja ligado direta-mente ao átomo de carbono, ao qual os grupos R4 e R5 estão ligados, ésubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,é excluído, e
M denota um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III),
<formula>formula see original document page 22</formula>
que está ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio da posição 2 eestá substituído com R2 na posição 5, no qual
R2 denota um átomo de cloro ou bromo ou um grupo etinila, e
R6 denota um átomo de hidrogênio,
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi contidos nas defini-ções mencionadas previamente, que tenham mais do que dois átomo decarbono, podem ser, a menos se indicado de maneira diferente, de cadeialinear ou ramificada, e os grupos alquila nos grupos dialquilados menciona-dos previamente, por exemplo, os grupos dialquilamina, podem ser idênticosou diferentes,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Uma sexta concretização da presente invenção inclui aquelescompostos da fórmula geral (I), correspondendo às concretizações 1, 2, 3, 4ou 5, na qual o grupo
D denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula (II),<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual
K1 e K4
cada um independentemente do outro, representa, um grupo -CH2, -CHR7aou -CR7bR7c-, em que
R7a/R7b/R7c
cada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci-2-alquila,K2 e K3
cada um denotam um grupo -CH2,
X denota um grupo NR1, no qual
R1 denota um átomo de hidrogênio ou
um grupo Ci-5-alquila ou C3-6-cicloalquila,
em que, nos grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionadosacima, um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomosde flúor, contanto que os grupos metileno e metila não estejam ligados dire-tamente ao átomo de nitrogênio,e em que
A1 denota CR10,
A2 denota CR11,
A3 denota CR12,
nos quais R10, R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo Ci-3-alquila, CF3, HO,CH3O-,ou
D denota o grupo (II-4)
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme definidos anteri-ormente, e o ânion em (11-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato outartarato,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Uma sétima concretização da presente invenção inclui aquelescompostos da fórmula geral (I), correspondendo às concretizações 1, 2, 3, 4,5 ou 6, na qual nem
R4 nem R5 podem representar um átomo de hidrogênio,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Uma oitava concretização da presente invenção inclui aquelescompostos da fórmula geral (I), correspondendo às concretizações 1, 2, 3, 4,5 ou 6, na qual
R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C5-6-cicloalquenila ou C3.7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquila pode sersubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,
com a condição de que um grupo C3.7-cicloalquila deste tipo formado a partirde R4 e R5 em conjunto,
em que um dos grupos metileno do grupo cíclico, que esteja ligado direta-mente ao átomo de carbono, ao qual os grupos R4 e R5 estão ligados, ésubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,é excluído,
os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
Os seguintes sistemas de anel são mencionados como exem-pios particularmente preferidos dos grupos cíclicos, que podem ser formadosa partir de R4/R5 e do átomo de carbono ao qual eles estejam ligados:
Os seguintes compostos preferidos de fórmula geral (I) sãomencionados por meio de exemplo, tanto quanto os seus tautômeros, enan-ciômeros, diastereômeros, misturas ou sais:amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [cfl azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico,
amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico,
Λ/-[1-(3-etil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
amida do ácido 5-etinil-N-[1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [cflazepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etíl}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[ 1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-metóxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c/j azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [cfl azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico,
amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-Λ/-(3-metil·2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [cfl azepin-7-il)-tetraidrotiofeno-3-carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-il)-ciclobutano-1-carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopent-3-eno-1 -carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-il)-ciclohexano-1-carboxílico,
/V-[2-benzilóxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [cfl azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido(R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
/V-[2-benzilóxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
/V-[2-hidróxi-1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcar-bamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,N-[3-hidróxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcar-bamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico,
N-[1 -metil-3-dimetil-aminocarbonil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[2-(4-hidróxi-fenil)-1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [cfl azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[1-metil-1-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-{ 1 -metil-1 -[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[2-etóxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
/V-[3-metóxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
/\/-[2-isopropilóxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[3-benzilóxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H- benzo [cfl azepin-7-ilcarba-moil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dimetóxi-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico,
A/-[C-(1 -metil-pirazol-S-ilJ-C-CS-metil^.S^.S-tetraidro-l H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
/V-[2-fenil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
A/-[2-(furan-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(4-metóxi-fenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcar-bamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(4-hidróxi-3-nitro-fenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(4-hidróxi-fenil)-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcar-bamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,N-[2-ciclohexil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-fS-aminocarbonii-l-ÍS-metil^.S^.S-tetraidro-l /-/-benzo [d\ azepin-7-ilcar-bamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-acetilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarba-moil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-benzoilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-ilcar-bamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(2-hidróxi-carbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido(R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(2-hidróxi-carbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido(R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
N-[2-(4-metóxi-carbonil-butil)carbonilamino-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido(R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
iodeto de N-tl-metil-l-ÍS.S-dimetil^.S^.S-tetraidro-l Η-benzo [d] azepínio-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-il)-tetraidrofurano-3-carboxílico.
A invenção também refere-se a sais fisiologicamente aceitáveisdos compostos de acordo com as concretizações definidas acima e com osExemplos.
A invenção também refere-se a composições farmacêuticas con-tendo um composto ou um sal fisiologicamente aceitável de um composto deacordo com as concretizações definidas acima e com os Exemplos, opcio-nalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
A invenção também refere-se ao uso de um composto ou de umsal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo com as concretiza-ções definidas acima e com os Exemplos, para a preparação de uma com-posição farmacêutica com um efeito inibidor em fator Xa e/ou um efeito inibi-dor em proteases relacionadas à serina.
A invenção também refere-se a um processo para a preparaçãode uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que, por ummétodo não químico, um composto ou um sal fisiologicamente aceitável deum composto de acordo com as concretizações definidas acima e com osExemplos, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I)são obtidos por processos por si conhecidos, por exemplo, pelos processosseguintes:
(a) A preparação de um composto de fórmula geral (Ia)
<formula>formula see original document page 28</formula>
na qual A1 a A3, K1 a K4, X e R1 a R6 são conforme definidos na concretização 1,
e os quais, opcionalmente, podem estar protegidos em quaisquer gruposamina, hidróxi, carbóxi ou tiol presentes, pelos grupos de proteção usuais,tais como, por exemplo, aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em"Protective Groups in Organic Synthesis" e os grupos de proteção dos quaispodem ser clivados de uma maneira conhecida a partir da literatura,é descrita nos exemplos de concretização ou pode ser realizada, por exem-plo, de acordo com um dos seguintes esquemas de fórmula 1 e 2:Esquema 1
<formula>formula see original document page 29</formula>Esquema 2
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
Q denota um grupo hidróxi ou C-M-alquilóxi, um átomo de halo-gênio ou um grupo alquiloxicarbonilóxi ou acilóxi e
PG denota um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção para a funçãoamino conhecido a partir da literatura, tal como, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila o trifluoroacetila.
As etapas de reação i) - iii) descritas nos Esquemas 1 e 2, porexemplo, podem ser realizadas conforme descrito nos Exemplos ou sobcondições conhecidas a partir da literatura, como se segue:
i) acilação de uma amina (IV) ou (VII) com um ácido carboxílico(V) ou (VI) ou (VIII) opcionalmente ativado
A acilação é realizada vantajosamente com um halogeneto ouanidrido correspondente, em um solvente, tal como cloreto de metileno, clo-rofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetraidrofurano, dioxano, benzeno,tolueno, acetonitrila, dimetilformamida, solução de hidróxido de sódio ou sul-folano, opcionalmente, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, emtemperaturas entre -20 e 200°C, mas, de preferência, em temperaturas entre-10 e 160°C.
Entretanto, a acilação também pode ser realizada com o ácidolivre, opcionalmente, na presença de um agente ativador de ácido ou de umagente desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobutila,cloreto de tionila, trimetilclorossilano, cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, tricloreto de fósforo, pen-tóxido de fósforo, 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (EEDQ), /V,/V-dicicloexilcarbodiimida, Λ/,/V-dicicloexilcarbodiimida/ácido canforsulfônico,/V1Zv^icicloexilcarbodiimidazzv-Iiidroxi-Succinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol,/V,/V-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V,/V-tetrametil-urônio//V-metil-morfolina, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V,/V-tetrametil-urônio//V-etildiisopropilamina, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-A/,/V,/V',/V-tetrametil- urônio/trietilamina, /V,/V-tionildiimidazolou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, em temperaturas entre -20 e 200°C,mas, de preferência, em temperaturas entre -10 e 160°C.
A acilação também pode ser realizada com um éster de ácidocarboxílico (V) ou (VI) e a amina (IV), por ativação com trimetil-alumínio.
A acilação de um composto de fórmula geral (IV), no entanto,também pode ser realizada com um derivado de ácido carboxílico reativo defórmula geral (IX)
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual R4 a R6 e R2 são conforme definidos na concretização 1. A acilaçãoé, então, realizada de maneira conveniente em um solvente, tal como, porexemplo, tolueno, tetraidrofurano ou dimetilformamida, com a adição de umácido, tal como ácido acético ou ácido canforsulfônico, ou, opcionalmente,na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco ou cloreto decobre(ll) e, opcionalmente, pela adição de bases de amina, tais como, porexemplo, diisopropiletilamina, trietilamina ou N-metilmorfolina, em temperatu-ras entre -10 e 100°C, por exemplo, usando um forno de microondas ou con-forme descrito em P. Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153.
Os compostos de fórmula geral (IX) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula geral (V), de maneira conveniente, em umsolvente ou mistura de solventes, tais como diclorometano, triclorometano,tetracloreto de carbono, benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, hexametil-dissiloxano, éter, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrila, piridina, opcionalmen-te, na presença de A/./V-dicicloexilcarbodiimida, Λ/,/V-dicicloexilcarbodiimida//V-hidróxi-succinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol, Λ/,/V-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V,/V-tetrametil-urônio//V-metil-morfolina, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,/\/,/V,A/'-tetrametil-urônio/A/-etildiisopropilamina, ou em anidrido acético, emtemperaturas entre -20 e 200°C, mas, de preferência, em temperaturas entre-10 e 100°C.
Outros processos de acoplamento de amida são descritos, porexemplo, em P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan em "ComprehensiveFunctional Group Interconversions", Vol. 5, página 257 e seguintes, Perga-mon 1995 ou em Volume Suplementar 22 a Houben-WeyI, Thieme Verlag,2003, e na literatura aqui citada,
ii) ou iii) Clivagem de um grupo de proteção
A clivagem subseqüente opcional de qualquer grupo de proteçãousado é realizada de maneira hidrolítica, por exemplo, em um solvente a-quoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água oudioxano/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, áci-do clorídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base de metal alcali-no, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ouclivagem com éter, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, em tem-peraturas entre 0 e 100°C, de preferência, em temperaturas entre 10 e 50°C.
No entanto, um grupo benzila, metóxi-benzila ou benzilóxi-carbonila pode ser clivado hidrogenoliticamente, por exemplo, com hidrogê-nio, na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão em um solven-te, tal como metanol, etanol, acetato de etila, dimetilformamida, dimetilfor-mamida/acetona ou ácido acético glacial, opcionalmente, com a adição deum ácido, tal como ácido clorídrico, em temperaturas entre 0 e 50°C, mas,de preferência, à temperatura ambiente, e sob uma pressão de hidrogêniode 0,1 a 0,7 MPa (1 a 7 bar), mas, de preferência, de 0,1 a 0,5 MPa (1 a 5bar).
processos descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Protective Groups inOrganic Synthesis".
(b) Os compostos de fórmula geral
<formula>formula see original document page 33</formula>
Um grupo de proteção, contudo, também pode ser clivado pelos (b)na qual A1, A21 A3, K1, K2, K3, K4, X e R3 são conforme definidos na concreti-zação 1, e
e que, opcionalmente, podem estar protegidos em quaisquer grupos amina,hidróxi, carbóxi ou tiol presentes, pelos grupos de proteção usuais, tais co-mo, por exemplo, aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Pro-tective Groups in Organic Synthesis" e os grupos de proteção dos quais po-dem ser clivados de uma maneira conhecida a partir da literatura, no cursoda seqüência de síntese, para formar compostos de fórmula (I),são conhecidos a partir da literatura, ou suas sínteses são descritas nasconcretizações exemplificativas, ou eles podem ser preparados, por exem-plo, usando-se processos de síntese conhecidos a partir da literatura ou ana-logamente a processos de síntese conhecidos a partir da literatura, conformedescritos, por exemplo, em DE4429079, US4490369, DE3515864,US5175157, DE1921861, W085/00808 ou em G. Bobowski et al.,J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 ou em P.D. Johnson et al., Bioorg.Med. Chem. Lett 2003, 4197. Fragmentos de ligação em ponte na porção deazepina, conforme mostrado nas fórmulas 11-1 ou II-2, podem, por exemplo,ser preparados analogamente a J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48,3474 ou J.W. Coe et al., pedido de patente norte-americano númeroUS2005/0020616.
As modificações de benzazepina na fórmula II-3 ou II-4 podemser preparadas, por exemplo, por oxidação usando ácido meta-cloroperbenzóico ou alquilação com um halogeneto de alquila a partir deprecursores de benzepina adequados, conforme descrito na seção experi-mental.
Por exemplo, um composto de fórmula geral (IV), na qual R3 de-nota um átomo de halogênio e A1, A2, A3, KT1 K2, K3, K4 e X são conformedefinidos na concretização 1, pode ser preparado por redução do grupo nitrode um composto de fórmula geral (III)
<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 e X são conforme definidos na concreti-zação 1, como se segue.
A redução do grupo nitro é realizada, por exemplo, de maneiraconveniente, em um solvente ou mistura de solventes, tais como água, solu-ção aquosa de cloreto de amônio, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fos-fórico, ácido fórmico, ácido acético, anidrido acético, com metais de base,tais como compostos de ferro, zinco, estanho ou enxofre, tais como sulfetode amônio, sulfeto de sódio ou ditionito de sódio, ou por hidrogenação catalí-tica, por exemplo, sob uma pressão entre 0,05 e 10 MPa (0,5 e 100 bar),mas, de preferência, entre 0,1 e 5 MPa (1 e 50 bar), ou com hidrazina comoagente redutor, convenientemente, na presença de um catalisador, tal como,por exemplo, níquel de Raney, carvão de paládio, óxido de platina, platinasobre fibras minerais ou ródio, ou com hidretos complexos, tais como hidretode alumínio e lítio, borohidreto de sódio, ciano-borohidreto de sódio, hidretode diisobutil-alumínio, de maneira conveniente em um solvente ou misturade solventes, tais como água, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexa-no, cicloexano, heptano, benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, propiona-to de metila, glicol, glicol dimetil éter, dietileneglicol dimetil éter, dioxano, te-traidrofurano, A/-metilpirrolidinona ou A/-etil-diisopropilamina, N-C^5-alquilmorfolina, /V-Ci-5-alquilpiperidina, /V-Ci-5-alquilpirrolidina, trietilamina,piridina, por exemplo, em temperaturas entre -30 e 250°C, mas, de preferên-cia, entre 0 e 150°C.
(c) Os componentes de fórmula geral
<formula>formula see original document page 35</formula>
na qual R41 R5, R6 e R2 são conforme definidos na concretização 1, e na qualQ denota um grupo hidróxi ou C1-4-alquilóxi, um átomo de halo-gênio ou um grupo alquiloxicarbonilóxi ou acilóxi
o qual, opcionalmente, pode estar protegido em quaisquer grupos amina,hidróxi, carbóxi ou tiol presentes, pelos grupos de proteção usuais, tais co-mo, por exemplo, aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Pro-tective Groups in Organic Synthesis", e os grupos de proteção dos quais po-dem ser clivados de uma maneira conhecida a partir da literatura no cursoda seqüência de síntese, para formar compostos de fórmula (I),
são conhecidos a partir da literatura, ou a sua síntese é descrita nas concre-tizações exemplificativas, ou eles podem ser preparados, por exemplo, u-sando-se processos de síntese conhecidos a partir da literatura ou analoga-mente a processos de sínteses conhecidos a partir da literatura, conformedescrito, por exemplo,Esquema 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
Por exemplo, eles também podem ser preparados de acordocom o Esquema 3, por reação de um composto (VIII) com uma amina (VI-1),na qual Q denota um grupo hidróxi ou Ci-4-alquilóxi, um átomo de halogênioou um grupo alquiloxicarbonilóxi ou acilóxi e Q-I denotes um grupo hidróxi ouC1-^alquiloxi, o qual, opcionalmente, pode ser convertido em Q depois daetapa de acilação por saponificação e ativação conforme descrito acima. Aacilação pode ser realizada de acordo com as condições de acilação descri-tas acima.
Os derivados de aminoácidos (VI-1) são conhecidos a partir daliteratura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos apartir da literatura conforme descrito nos Exemplos, por exemplo, a partir dederivados de aminoácidos obteníveis comercialmente.
Nas reações descritas anteriormente, quaisquer grupos reativospresentes, tais como grupos hidróxi, carbóxi, amina, alquilamino ou iminopodem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencio-nais, os quais são clivados novamente depois da reação.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi pode-ria ser o grupo metóxi, benzilóxi, trimetilsilila, acetila, benzoíla, terc-biMa,tritila, benzila ou tetraidropiranila.
Grupos de proteção para um grupo carboxila poderia ser o grupotrimetilsilila, metila, etila, terc-biAWa, benzila ou tetraidropiranila.
Um grupo de proteção para um grupo amina, alquilamino ou imi-no poderia ser o grupo acetila, trifluoroacetila, benzoíla, etoxicarbonila, terc-bívtoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, meíoxibenziia ou 2,4-dimetoxibenzila e, adicionalmente, para o grupo amina, o grupo ftalila.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo etinila pode-ria ser o grupo trimetilsilila, difenilmetilsilila, terc-òutildimetilsilila ou a 1-hidróxi-1 -metil-etila.
Outros grupos de proteção, que podem ser usados, e sua remo-ção são descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Or-ganic Synthesis", Wiley, 1991 e 1999.
Qualquer grupo de proteção usado é, opcionalmente, clivadosubseqüentemente, por exemplo, por hidrólise em um solvente aquoso, porexemplo, em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água,na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ouácido sulfúrico ou, na presença de uma base de metal alcalino, tal como, hi-dróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por meio declivagem com éter, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, em tempe-raturas entre O e 100°C, de preferência, em temperaturas entre 10 e 50°C.
Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila, no entan-to, é clivado por hidrogenólise, por exemplo, por exemplo, com hidrogênio,na presença de um catalisador, tal como, paládio/carvão em um solvente, talcomo metanol, etanol, acetato de etila, dimetilformamida, dimetilformami-da/acetona ou ácido acético glacial, opcionalmente, com a adição de um á-cido, tal como ácido clorídrico, em temperaturas entre 0 e 50°C, mas, de pre-ferência, à temperatura ambiente, e sob uma pressão de hidrogênio de 0,1 a0,7 MPa (1 a 7 bar), mas, de preferência, 0,1 a 0,5 MPa (1 a 5 bar).
Um grupo metoxibenzila também pode ser clivado na presença deum agente oxidante, tal como nitrato de amônio e cério (IV), em um solvente,tal como cloreto de metileno, acetonitrila ou acetonitrila/água, em temperatu-ras entre 0 e 50°C, mas, de preferência, em temperatura ambiente.
Um grupo metóxi é convenientemente clivado na presença detribrometo de boro, em um solvente, tal como cloreto de metileno, em tempe-raturas entre -35 e -25°C.
Entretanto, um grupo 2,4-dimetoxibenzila é clivado, de preferên-cia, em ácido trifluoroacético, na presença de anisol.
Um grupo terc-biAWa ou terc-bt/tiloxicarbonila é clivado, de prefe-rência, por tratamento com um ácido, tal como trifluoroacético ou ácido clorí-drico, opcionalmente, usando um solvente, tal como, cloreto de metileno,dioxano ou éter.
Um grupo ftalila é clivado, de preferência, na presença de hidra-zina ou de uma amina primária, tal como metilamina, etilamina ou n-butilamina, em um solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolue-no/água ou dioxano, em temperaturas entre 20 e 50°C.
Um grupo aliloxicarbonila é clivado por tratamento com umaquantidade catalítica de tetraquis-(trifenílfosfina)-paládio(0), de preferência,em um solvente, tal como tetraidrofurano, e, de preferência, na presença deum excesso de uma base, tal como morfolina ou 1,3-dimedona, em tempera-turas entre 0 e 100°C, de preferência, à temperatura ambiente, e sob gásinerte, ou por tratamento com uma quantidade catalítica de cloreto de tris-(trifenilfosfina)-ródio(l), em um solvente, tal como etanol aquoso, e, opcio-nalmente, na presença de uma base, tal como 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octa-no, em temperaturas entre 20 e 70°C.
Além disso, os compostos de fórmula geral (I) obtidos podem serresolvidos em seus enanciômeros e/ou diastereômeros.
Portanto, por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) obti-dos, que ocorrem como racemados, podem ser separados por processos porsi conhecidos (conforme Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereoche-mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em seus enanciômeros ópticos ecompostos de fórmula geral (I), com pelo menos 2 átomos de carbono assi-métricos, podem ser resolvidos em seus diastereômeros, com base em suasdiferenças físico-químicas usando-se processos por si conhecidos, por e-xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada, e, se estes compos-tos forem obtidos em forma racêmica, eles podem, subseqüentemente, serresolvidos nos enanciômeros, conforme mencionado acima.
Os enanciômeros são separados, de preferência, por separaçãoem colina sobre fases quirais ou por recristalização a partir de um solventeopticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa queforme sais ou derivados, tais como, por exemplo, ésteres ou amidas, com ocomposto racêmico, particularmente ácidos e os seus derivados ativados ouálcoois, e separação da mistura diastereomérica de sais ou derivados assimobtidos, por exemplo, com base em suas diferenças de solubilidade, emboraos antípodas livres possam ser liberados a partir dos sais ou derivados dias-tereoméricos puros, pela ação de agentes adequados. Ácidos opticamenteativos em uso comum são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartáricoou de ácido dibenzoil-tartárico, ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácidomandélico, ácido canforsulfônico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácidoquínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo, (+) ou (-)-mentol, e um grupo acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, podeser uma (+)- ou (-)-mentiloxicarbonila.
Além disso, os compostos de fórmula (I) obtidos podem ser con-vertidos nos seus sais, particularmente para uso farmacêutico, nos sais fisio-Iogicamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos quepodem ser usados para essa finalidade incluem, por exemplo, ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico,ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ouácido maléico.
Além disso, se os novos compostos de fórmula (I) contiverem umgrupo carbóxi, se desejado, eles podem ser subseqüentemente convertidosnos seus sais, com bases inorgânicas ou orgânicas, particularmente para usofarmacêutico, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Bases adequadaspara essa finalidade incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, cicloexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Conforme já anteriormente mencionado, os compostos de fórmu-la geral (I) e os seus tautômeros, enanciômeros, diastereômeros e sais fisio-logicamente aceitáveis têm valiosas propriedades farmacológicas, particu-larmente uma atividade antitrombótica, que se baseia, de preferência, emum efeito sobre trombina ou fator Xa, por exemplo, em uma atividade inibidorade trombina ou inibidora de fator Xa1 em um efeito de prolongamento sobre otempo de aPTT e em um efeito inibidor sobre proteases de serina liberadas,tais como, por exemplo, uroquinase, fator Vila, fator IX, fator Xl e fator XII.
Os compostos listados na Seção Experimental foram investiga-dos com relação a seu efeito sobre a inibição de fator Xa, como se segue:Método:
A medição de cinética de enzima com substrato cromogênico. Aquantidade de p-nitroanilina (pNA) liberada a partir do substrato cromogênicoincolor por fator Xa humano é determinada fotometricamente a 405 nm. Elaé proporcional à atividade da enzima usada. A inibição da atividade da enzi-ma pela substância de teste (em relação ao solvente de controle) é determi-nada em várias concentrações de substância de teste e a partir disto a CI5o écalculada, como a concentração que inibe o fator Xa usado em 50%.
Material:
Tampão de tris(hidróxi-metil)-aminometano (100 mmols) e clore-to de sódio (150 mmols), pH 8,0 mais 1 mg/mL Fração V de Albumina Hu-mana, Fator Xa livre de protease (Calbiochem), Atividade específica: 217Ul/mg, concentração final: 7 UI/mL para cada mistura de reação.
Substrato S 2765 (Chromogenix), concentração final: 0,3 mM/L(1 KM) para cada mistura de reação.
Substância de teste: concentração final de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3,0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 μηιοΙε/Ι..
Procedimento:
10 μL de uma solução de partida concentrada 23,5 vezes dasubstância de testes ou solvente (controle), 175 μΙ_ de tampão TRIS/HSA e25 μL de uma solução de trabalho de 65,8 U/L de Factor Xa são incubadosdurante 10 minutos a 37°C. Depois da adição de 25 μΙ_ de solução de traba-lho de S 2765 (2,82 mmols/L), a amostra é medida em um fotômetro (Spec-traMax 250) a 405 nm durante 600 segundos a 37°C.Avaliação:
1. Determinação do aumento máximo (delta OD/minutos) sobre 21 pontos demedição.
2. Determinação da % de inibição com base no controle de solvente.
3. Traçado de uma curva de dosagem/atividade (% de inibição versus con-centração de substância).
4. Determinação da Cls0 por interpolação do valor de X (concentração desubstância) da curva de dosagem/atividade em Y = 50% de inibição.
Todos os compostos testados tiveram um valor de CI50 de me-nos do que 100 pmols/L.
Os compostos preparados de acordo com a invenção são, emgeral, bem-tolerados.
Em vista de suas propriedades farmacológicas, os novos com-postos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são adequados para a pre-venção e o tratamento de doenças trombóticas venosas e arteriais, tais co-mo, por exemplo, a prevenção e o tratamento de trombose de veia profundada perna, para a prevenção de reoclusões depois de operações de desvioou de angioplastia (PT(C)A) e oclusão em doenças arteriais periféricas, epara a prevenção e o tratamento de embolia pulmonar, coagulação intravas-cular disseminada e sépsi severa, para a prevenção e o tratamento de DVTem pacientes com COPD exacerbada, para o tratamento de colite ulcerativa,para a prevenção e o tratamento de trombose coronária, para a prevençãode derrame e a oclusão de derivações.
Em adição, os compostos de acordo com a invenção são ade-quados para o suporte antitrombótico no tratamento trombolítico, tais como,por exemplo, com alteplase, reteplase, tenecteplase, estafiloquinase ou es-treptoquinase, para a prevenção de restenose de longo prazo depois dePT(C)A, para a prevenção e o tratamento de eventos isquêmicos em pacien-tes com todas as formas de doenças cardíacas coronarianas, para a preven-ção de metástase e do crescimento de tumores e de processos inflamató-rios, por exemplo, no tratamento de fibrose pulmonar, para a prevenção e otratamento de artrite reumatóide, para a prevenção e o tratamento de ade-sões de tecido dependentes de fibrina e/ou a formação de tecido cicatricial epara a promoção de processos de cura de ferimentos.
Em vista de suas propriedades farmacológicas, os novos com-postos e seus sais fisiologicamente aceitáveis são também adequados parao tratamento de Doença de Alzheimer e de Doença de Parkinson. Uma ex-plicação para isso se origina, por exemplo, a partir das constatações seguin-tes, a partir das quais pode-se concluir que os inibidores de trombina ou ini-bidores de fator Xa1 por inibição da formação de trombina ou da atividade detrombina, podem ser drogas valiosas para o tratamento de Doença de Al-zheimer e de Doença de Parkinson. Estudos clínicos e experimentais indi-cam que mecanismos neurotóxicos, por exemplo, a inflamação que está as-sociada com a ativação de proteases da cascata de coagulação, estão en-volvidos na morte de neurônios seguindo lesão cerebral. Vários estudos a-pontam para o envolvimento de trombina em processos neurodegenerativos,por exemplo, seguindo um derrame, operações de desvio repetidas ou lesãocerebral traumática. Uma atividade de trombina aumentada tem sido de-monstrada alguns dias depois de dano a nervo periférico, por exemplo.
Também foi mostrado que a trombina provoca uma retração de neurito, as-sim como a proliferação de glia, e apoptose em culturas primárias de célulasde neurônios e de neuroblastomas (para um resumo, ver: Neurobiol. Aging2004, 25(6), 783-793). Além disso, vários estudos in vitro nos cérebros depacientes com Doença de Alzheimer indicaram que a trombina desempenhaum papel na patogênese desta doença (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54).
Uma concentração de trombina imunorreativa tem sido detectada em placasde neuritos nos cérebros de pacientes com Doença de Alzheimer. Demons-trou-se in vitro que a trombina também desempenha um papel na regulaçãoe na estimulação da produção da "Proteína Precursora de Amilóide" (APP),assim como na clivagem de da APP em fragmentos que podem ser detecta-dos nos cérebros de pacientes com Doença de Alzheimer. Além disso, de-monstrou-se que a ativação microglial induzida por trombina conduz, in vivo,à degeneração de neurônios dopaminérgicos nigrais. Essas constataçõesconduzem a se concluir que a ativação microglial, desencadeada por subs-tância(s) endógena(s), tais como trombina, por exemplo, estão envolvidas noprocesso neuropatológico da morte celular de neurônios dopaminérgicos dotipo que ocorre em pacientes com Doença de Parkinson (J. Neurosci. 2003,23, 5877-86).
A dosagem necessária para se conseguir um tal efeito é, apro-priadamente, de 0,01 a 3 mg/Kg, de preferência, de 0,03 a 1,0 mg/Kg, porrota intravenosa, e de 0,03 a 30 mg/Kg, de preferência, de 0,1 a 10 mg/Kg,por rota oral, em cada caso administrados 1 a 4 vezes ao dia.
Para essa finalidade, os compostos de fórmula (I), preparadosde acordo com a invenção, podem ser formulados, opcionalmente, em con-junto com outras substâncias ativas, com um ou mais veículos e/ou diluentesinertes convencionais, por exemplo, com amidos de milho, lactose, glicose,celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácidocítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, á-gua/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetil-estearílico, carboximetilce-lulose ou substâncias graxas, tais como gordura sólida ou suas misturas a-dequadas, para produzir preparações galênicas convencionais, tais comocomprimidos plenos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositó-rios.
Os novos compostos e os seus sais fisiologicamente aceitáveispodem ser usados terapeuticamente em conjunção com ácido acetilsalicílico,com inibidores de agregação de plaquetas, tais como antagonistas de recep-tor de fibrinogênio (por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, roxifiban),com ativadores fisiológicos e inibidores do sistema de coagulação e os seusanálogos recombinantes (por exemplo, proteína C, TFPI, antitrombina), cominibidores de agregação induzida por ADP (por exemplo, clopidogrel, ticlopi-dina), com antagonistas de receptor de P2T (por exemplo, cangrelor) ou comantagonistas de receptor de trombozano/inibidores de sintetase combinados(por exemplo, terbogrel).
Seção Experimental
Os Exemplos que se seguem pretendem ilustrar a invenção,sem restringir o seu escopo.Como uma regra, pontos de fusão e/ou espectros de IV, UV1 1H-NMR e/ou massa foram obtidos para os compostos preparados. A menos seafirmado de maneira diferente, valores de Rf foram determinados usando-seplacas de TLC 60 F254 de sílica-gel recém preparadas (E. Merck, Darmstadt,Item número 1.05714) sem câmara de saturação. Os valores de Rf dadossob o cabeçalho Alox foram determinados usando -se placas de TLC 60 F254de oxido de alumínio recém preparadas (E. Merck, Darmstadt, Item número1.05713) sem câmara de saturação. Os valores de Rf dados sob o cabeça-lho Fase reversa - 8 (FR-8) foram determinados usando-se placas de TLCF254s de FR-8 recém preparadas (E. Merck, Darmstadt, Item número1.15684) sem câmara de saturação. As razões dadas para os eluentes sereferem a unidades em volume dos solventes em questão. Para cromatográ-fica, foi usada sílica-gel feita por Messrs Millipore (MATREX®, 35-70 μιτι).A menos que seja fornecida informação mais detalhada, com relação à con-figuração, não está claro se os produtos são estereoisômeros puros ou mis-turas de enanciômeros e diastereômeros.
As abreviações seguintes são usadas nas descrições de teste:
BOC terc-butoxicarbonila
DIPEA /V-etil-diisopropilamina
DMF Λ/,/V-dimetilformamida
sat. saturado
h hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de a(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V-tetrametilurônio
NaHMDS Hexametildissilazida de sódio
i. vac. in vácuo
conc. concentrado
min minuto(s)
NMM /V-metil-morfolina
Rf Fator de retenção
Tr Tempo de retenção
TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-/V,/V,/V,/V-tetrametilurônioTEA trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TF Tetraidrof urano.
O termo "tiofen-2-ila" ou "tien-2-ila" denota o grupo mostrado aseguir:
Os dados de HPLC-EM foram obtidos sob as seguintes condições:
Método 1:
Espectrômetro de massa Waters ZQ2000, auto-amostrador Gil-son G215, HP1100 HPLC e detectorcom arranjo de diodos.
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,10%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%
tempo em min %A %B taxa de escoamento em mL/min
<table>table see original document page 45</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna X-Terra EM C18, 3,5pm, 4,6 mm χ 50 mm.
A detecção com arranjo de diodos foi realixada em uma faixa decomprimentos de onda de 210-500 nm.
Método 2:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996, ZQ 2002
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,10%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%<table>table see original document page 46</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna Waters X-Terra EMC18, 2,5 pm, 4,6 mm χ 30 mm.
Método 3:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,13%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%tempo em min %A %B taxa de escoamento em mUmin
<table>table see original document page 46</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna Varian Microsorb 100C18; 3,5 pm; 4,6 mm χ 50 mm.
Método 3a:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,1 %
B: acetonitrila com TFA a 0,1%<table>table see original document page 47</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna Varian Microsorb 100C18; 2,5 μm ; 4,6 mm χ 30 mm.
Método 4:
Aqilent 1100A fase móvel usada foi:A: água com ácido fórmico a 0,10%B: acetonitrila com ácido fórmico a 0,10%
tempo em min %A %B taxa de escoamento em mUmin
<table>table see original document page 47</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna Zorbax StabIeBondC18; 3,5 pm ; 4,6 mm χ 75 mm.
Método 5:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,1 %
B: acetonitrila com TFA a 0,1 %
tempo em min %A %B taxa de escoamento em mL/min
<table>table see original document page 47</column></row><table>A fase estacionária usada foi uma coluna Interchim HS Strategy
C18-2; 5 pm; 4,6 mm χ 50 mm.
Método 6:
Waters Alliance 26905, PDA Detector 996
A fase móvel usada foi:
A: água com TFA a 0,1%
B: acetonitrila com TFA a 0,1%
tempo em min %A %B taxa de escoamento em mL/min
<table>table see original document page 48</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna MerckChromoIith Spe-edRod RP-18e; 4,6 mm χ 50 mm.
Exemplo 1
Amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino] -/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
(a) 7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzoíc/l Tazepina
8,4 g (29,0 mmols) de 3-trifluoroacetil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepina são suspensos sob uma atmosfera de nitrogênio em80 ml de metanol e combinados com 5 ml_ de solução de NaOH (50%) e agi-tados durante duas horas a 70°C.
O metanol é removido por destilação usando-se o evaporadorrotativo, o resíduo é combinado com água e extraído com terc-butW etil éter.A fase orgânica é lavada com solução de NaOH (50%) e solução de cloretode sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura emvácuo.
Rendimento: 5,1 g (91%)Valor de Rf: 0,28 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C10H12N2O2 (192,22)
Espectro de massa: (M+H)+ = 193
(b) 3-metil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepina
5,0 g (26,0 mmols) de 7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ [a-zepina são misturados em 9,8 mL (260,1 mois) de ácido fórmico com 15,5mL (208,1 mmols) de solução de formalina em água (37%), com agitação, àtemperatura ambiente, e agitados durante uma noite a 70°C. A mistura dereação é tornada alcalina com solução de NaOH (50%), enquanto se resfriacom um banho de gelo e extraída com terc-bu\.\\ metil éter. A fase orgânica éseca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura em vácuo.Rendimento: 4,8 g (90%)
Valor de Rf: 0,65 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C11H14N2O2 (206,24)
Espectro de massa: (M+H)+ = 207
(c) 3-metil-2.3,4,5-tetraidro-1 H-benzo Γ dl azepin-7-ilamina
4,8 g (23,2 mmols) de 3-metil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d\ azepina são dissolvidos em 45 mL de metanol e combinados com 400 mgPd/C 10%. A mistura é hidrogenada em um aparelho Parr, à temperaturaambiente, à pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar), durante 5 horas. Aseguir, o catalisador é removido por filtração e o filtrado é reduzido por eva-poração em vácuo.
Rendimento: 3,9 g (96%)
Valor de Rf: 0,36 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 98:2)C11H16N2 (176,26)
Espectro de massa: (M+H)+ =177
(d) Cloridrato de ácido 3-amino-tetraidrofuran-3-carboxílico
3,5 g (15,1 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-tetraidrofuran-3-carboxílico são dissolvidos em 150 mL de ácido clorídrico 1M e agitados durante uma hora, à temperatura ambiente. A seguir, a misturade reação é liofilizada.
Rendimento: 2,5 g (100%)C5H9NO3tHCI (167,59)
Espectro de massa: (M+H)+ =132
(e) Ácido 3-r(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino1 -tetraidrofuran-3-carboxílico
3,1 g (14,9 mmols) de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico em 50mL diclorometano são combinados com 5,4 mL (74,6 mmols) de cloreto detionila com agitação à temperatura ambiente e agitados durante 3,5 h, emtemperatura de refluxo. A seguir, a mistura de reação é evaporada à secura.2,5 g (14,9 mmols) de cloridrato de ácido 3-amino-tetraidrofuran-3-carboxílico são dissolvidos em 2,0 mL (14,9 mmols) de TEA e 150 mL deacetonitrila e combinados com 5,9 mL (22,4 mmols) de /V,0-bis-(trimetilsilil)-triflúor-acetamida com agitação e refluxados durante 4 h com agitação. Amistura de reação é combinada com 4,1 mL (29,8 mmols) de TEA e a solu-ção do cloreto de ácido preparado em 50 mL de acetonitrila, agitados duran-te 15 min à temperatura de refluxo, e, então, resfriados lentamente para atemperatura ambiente. A seguir, a mistura é evaporada à secura em vácuo,o resíduo é combinado com água e solução de carbonato de sódio 2 M elavado com dietil éter. A fase aquosa é ajustada para pH 1 com 20 mL deácido clorídrico concentrado, o precipitado é filtrado sob sucção e seco a50°C no armário de secagem à vácuo.Rendimento: 3,6 g (75%)
C10H10BrNO4S (320,16)
Espectro de massa: (M-H)' = 318/320 (isótopos de bromo)
(f) Amida do ácido 3-f(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino1 -N-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo \d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
700,0 mg (2,19 mmols) de ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetraidrofuran-3-carboxílico são combinados com 890,0 mg(2,34 mmols) de HATU e 601,0 pL (5,47 mmols) de NMM em 10 mL de DMFcom agitação à temperatura ambiente e agitados durante 10 min. A seguir,385,0 mg (2,19 mmols) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilamina são adicionados e a mistura é agitada durante uma noite a 65°C. Amistura de reação é combinada com água e solução de hidrogeno carbonatode sódio saturada, o precipitado é removido por filtração e purificado porcromatografia sobre óxido de alumínio (eluente: diclorometano/etanol 100:0a 98:2).
Rendimento: 850,0 mg (81%)
Valor de Rf: 0,62 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C2IH24BrN3O3S (478,40)
Espectro de massa: (M+H)+ = 478/480 (isótopos de bromo)
Exemplo 2
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamíno] -/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d] azepinT7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
1,59 g (9,8 mmols) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico sãodissolvidos em 30 mL de DMF e agitados com 3,61 g (10,7 mmols) de 3-amino-tetraidrofuran-3-carboxilato de benzila e 3,46 g (10,8 mmols) de TBTUe 4,3 mL (39 mmols) de NMM, à temperatura ambiente, durante 20 h. A se-guir, a mistura é reduzida por evaporação e purificada por cromatografia so-bre sílica-gel (eluente: diclorometano/etanol 100:0 a 94:6).Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,59 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)Ci7H16CINO4S (365,83)
Espectro de massa: (M+H)+ = 366/368 (isótopos de cloro)
(b) Ácido 3-r(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-tetraidrofuran-3-carboxílico
3,6 g (9,8 mmols) de 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetraidrofuran-3-carboxilato de benzila são dissolvidos em 60 mL de etanol ecombinados com 39,1 mL (39,1 mmols) de solução de hidróxido de sódioaquosa 1 M e agitados durante 6 h, à temperatura ambiente. Depois de eva-poração em vácuo, o resíduo é combinado com ácido clorídrico aquoso 1 M,
(a) 3-f(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-tetraidrofuran-3-carboxilatode benzilaenquanto se resfria com um banho de gelo, o precipitado é filtrado sob suc-ção e seco a 60°C, no armário de secagem à vácuo.Rendimento: 2,5 g (91%)
Valor de Rf: 0,13 (sílica-gel; diclorometano/etanol 9:1)C10H10CINO4S (275,71)
Espectro de massa: (M-H)' = 274/276 (isótopos de cloro)
(c) Amida do ácido 3-f(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-A/-(3-metil-2.3.4.5-tetraidro-1 Η-benzo Γ c/l azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Preparado analogamente ao Exemplo 2(a) a partir de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetraidrofuran-3-carboxílico ' e 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [c/] azepin-7-ilamina, com TBTU e TEA em THF, àtemperatura ambiente, com purificação subseqüente por cromatografia comoxido de alumínio (eluente: diclorometano/etanol 100:0 a 97:3).
Rendimento: 67%
Valor de Rf: 0,63 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C21H24CIN3O3S (433,95)
Espectro de massa: (M+H)+ = 434/436 (isótopos de cloro)
Exemplo 3
N-[1 -(3-ciclopropil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4.4-dimetil-4H-oxazol-5-ona
1,0 g (4,0 mmols) de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico em 30 ml_ de anidrido acético são agitados durante umahora, a 85°C. A seguir, a mistura de reação é evaporada à secura.
Rendimento: 927,3 mg (100%)
C9H8CINO2S (229,68)
Espectro de massa: (M+H)+ = 230 .
(b) N-n-(3-ciclopropil-2.3.4.5-tetraidro-1H-benzo \d\ azepin-7-ilcarbamoilVI-metil-etill-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
200,0 μL (10,0 μmols) de uma solução 0,05 M de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4/-/-oxazol-5-ona em tolueno/ácido acético 9:1, sãocombinados com 200,0 μL (10,0 pmols) de uma solução 0,05 M de 3-ciclopropil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d\ azepin-7-ilamina em DMF e 1,7 pL(10,0 pmols) de DIPEA, aquecidos a 80°C durante uma noite e deixados re-pousar durante 2 dias, à temperatura ambiente. A solução de reação é filtra-da através de óxido de alumínio básico e o filtrado é reduzido por evapora-ção em vácuo
Rendimento: quantitativo
Valor de Tr: 3,31 min (HPLC-EM, método 1)
C22H26CIN3O2S (431,99)
Espectro de massa: (M+H)+ = 432/434 (isótopos de cloro)
Exemplo 4
N-{1 -metil-1 -[3-(2,2,2-triflúor-acetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
(a) Ácido 2-f(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-2-metil-propiônico
4,5 g (27,7 mmols) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico sãocombinados com 8,0 ml_ (110,7 mmols) de cloreto de tionila em 250 mL dediclorometano, com agitação à temperatura ambiente, e agitados durante 3horas, à temperatura de refluxo. A seguir, a mistura de reação é evaporada àsecura.
2,9 g (27,7 mmols) de ácido 2-amino-isobutírico são combinadoscom 8,0 mL (30,4 mmols) de /\/,0-bis-(trimetilsilil)-trÍflúor-acetamida em 300mL acetonitrila com agitação, e agitou-se durante 3,5 h, à temperatura derefluxo. A mistura de reação é combinada com 8,5 mL (60,9 mmols) de TEAe a solução do cloreto de ácido preparado em 75 mL acetonitrila, agitadadurante 15 min à temperatura de refluxo, e, então, lentamente resfriada paratemperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada à secura em vácuo,o resíduo é misturado com água e solução de carbonato de sódio 2 M e la-vado com dietil éter. A fase aquosa é ajustada para pH 1 com 20 mL de áci-do clorídrico concentrado, o precipitado é filtrado sob sucção e seco a 50°C,no armário de secagem à vácuo.Rendimento: 5,9 g (86%)
C9H10CINO3S (247,70)
Espectro de massa: (M+H)+ = 248/250 (isótopos de cloro)
(b) N-(1 -metil-1 -r3-(2.2.2-triflúor-acetil)-2.3.4.5-tetraidro-1 Η-benzo \d\azepin-7-ilcarbamoil1-etil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparado analogamente ao Exemplo 2-c a partir ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico e 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-amina com TBTU e NMM emDMF, à temperatura ambiente, com filtração subseqüente através de oxidode alumínio.
Rendimento: (95%)
Valor de Rf: 0,65 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)C21H2ICIF3N3O3S (487,92)
Espectro de massa: (M-H)" = 486/488 (isótopos de cloro)
Exemplo 5
N-[1 -metil-1 -(2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amidado ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
500,0 mg (1,03 mmols) de N-{1-metil-1-[3-(2,2,2-triflúor-acetil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico são combinados com 637,0 mg (4,61 mmols) decarbonato de potássio em 15 mL de metanol e 10 mL de água com agitação,á temperatura ambiente, e agitados durante 3 horas, à temperatura de reflu-xo. A mistura de reação é reduzida por evaporação em vácuo, o resíduo écombinado com água, o precipitado é removido por filtração e seco no armá-rio de secagem à vácuo, a 50°C.
Rendimento: 340,0 mg (85%)
Valor de Rf: 0,20 (sílica-gel; diclorometano/metanol/solução de amônia con-centrada = 80:20:2)C19H22CIN3O2S (391,92)
Espectro de massa: (M+H)" = 390/392 (isótopos de cloro)
Exemplo 6
N-[1-(3-acetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
100,0 mg (0,26 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílicoN-[1 -metil-1 -(2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amidasão combinados com 43,0 μΙ_ (0,31 mmol) de TEA e 27,0 μι. (0,29 mmol) deanidrido acético em 5 ml_ de THF com agitação, à temperatura ambiente, eagitados durante duas horas, à temperatura ambiente. A mistura de reação émisturada com água, o precipitado é removido por filtração e seco no armá-rio de secagem à vácuo, a 50°C.
Rendimento: 80,0 mg (72%)
Valor de Rf: 0,90 (sílica-gel; diclorometano/metanol/solução de amônia con-centrada = 80:20:2)C2IH24CIN3O3S (433,95)
Espectro de massa: (M+H)+ = 434/436 (isótopos de cloro)
Exemplo 7
N-[1 -(3-etil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
100,0 mg (0,26 mmol) de N-[1-metil-1-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 5ml_ de acetona são combinados com 74,0 mg (0,54 mmol) de carbonato depotássio e 21,0 pL (0,26 mmol) de iodo-etano com agitação, à temperaturaambiente, e agitados durante 3 h, à temperatura de refluxo. A mistura de rea-ção é misturada com água, à temperatura ambiente, o precipitado é removidopor filtração e seco no armário de secagem à vácuo, a 50°C.Rendimento: 60,0 mg (56%)
Valor de Rf: 0,30 (sílica-gel; diclorometano/metanol/solução de amônia con-centrada = 80:20:2)
C2IH26CIN3O2S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro)Exemplo 8
Amida do ácido 5-etinil·N-[1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
(a) 5-Trimetilsililetinil-tiofeno-2-carboxilato de etila
Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 32,5 g (138,0mmols) de 5-bromo-tiofeno-2-carboxilato de etila em 320 mL de acetonitrila e640 mL de THF é combinada com 1,3 g (7,0 mmols) de iodeto de cobre (I) e39,0 g (276,0 mmols) de trimetil-silil-acetileno com agitação, a mistura é agi-tada durante 5 min e, então, 5,6 g (7,0 mmols) de 1,1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paládio(ll))-PdCI2 em um complexo com CH2CI2 1/1 e 57,4mL (414,0 mmols) de TEA são adicionados. A mistura de reação é agitadadurante uma noite, à temperatura ambiente, reduzida por evaporação emvácuo, o resíduo é combinado com acetato de etila e lavado com solução deamônia (5%) é água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evapo-rada à secura em vácuo. O resíduo é combinado com dietil éter, o precipita-do é filtrado sob sucção e seco.Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,71 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 8:2)C12H16O2SSi (252,41)
Espectro de massa: (M+H)+ = 253
(b) Ácido 5-etinil-tiofeno-2-carboxílico
A solução de 36,2 g (114,0 mmols) de 5-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carboxilato de etila em 185 mL de etanol é combinada com 730,0mL (1,46 mol) de solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M e agitada duran-te uma noite, a 50°C. A mistura de reação é evaporada à secura em vácuo,combinada com água e lavada com diclorometano. A fase aquosa é acidifi-cada com ácido clorídrico aquoso 6 M, enquanto se resfria com um banho degelo, o precipitado é removido por filtração e seco a 50°C, no armário de se-cagem à vácuo.
Rendimento: 8,9 g (41%)
Valor de Rf: 0,64 (RP-8; metanol/solução de NaCI (5%) = 6:4)C7H4O2S (152,17)
Espectro de massa: (M-H)' =151
(c) 2-r(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilaminol-2-metil-propionato de metila
Uma solução de 6,0 g (39,4 mmols) de ácido 5-etinil-tiofeno-2-carboxílico em 180 mL de THF é combinada com 20,6 mL (118,3 mmols) deDIPEA e 13,9 g (43,3 mmols) de TBTU com agitação e agitada durante 10min. A seguir, 6,1 g (39,4 mmols) de cloridrato de 2-amino-isobutirato de me-tila são adicionados e a mistura é agitada durante uma noite, à temperaturaambiente. A mistura de reação é evaporada à secura em vácuo, misturadacom acetato de etila e lavada com água e solução de hidrogeno carbonatode sódio (5%). A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e reduzida porevaporação em vácuo.Rendimento: 9,3 g (94%)
Valorde R^ 0,71 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)C12H13NO3S (251,30)
Espectro de massa: (M+H)+ = 252
(d) Ácido 2-r(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino1-2-metil-propiônico
9,3 g (37,1 mmols) de 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propionato de metila são dissolvidos em 550 mL de água e 370 mLTHF e combinados com 74,2 mL (74,2 mmols) de solução de hidróxido delítio aquosa 1 M e agitados durante duas horas, à temperatura ambiente.THF é removido por destilação em vácuo, e o resíduo é extraído com diclo-rometano. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico aquoso 3 Μ, oprecipitado é removido por filtração e seco a 50°C, no armário de secagem àvácuo.
Rendimento: 8,4 g (95%)Valor de Rf: 0,20 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)Ci1Hi1NO3S (237,28)
Espectro de massa: (M+H)+ = 238
e) 2-(5-etinil-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4H-oxazol-5-ona
Preparado analogamente ao Exemplo 3-a a partir de ácido 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico em anidrido acético, a65°C, com purificação subseqüente por cromatografia sobe sílica-gel, com oeluente (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1).
Rendimento: 3,1 g (84%)
Valor de Rf.- 0,67 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 7:3)C11H9NO2S (219,26)
Espectro de massa: (M+H)+ = 220
f) Amida do ácido 5-etinil-N-M-metil-1-(3-metil-2.3 A5-tetraidro-1 H-benzo \d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil1-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de 150,0 mg (0,7 mmol) de 2-(5-etinil-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4/-/-oxazol-5-ona em 7,5 mL de tolueno e 850,0 μ!_ de ácido acé-tico é combinado com uma solução de 134,2 mg (0,8 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina em 8,5 mL de DMF com agi-tação e agitados durante uma noite, a 65°C. A mistura de reação é evapora-da à secura em vácuo, dissolvida em diclorometano e etanol e filtrada atra-vés de oxido de alumínio. O filtrado é combinado com água, o precipitado éfiltrado sob sucção e seco a 55°C, no armário de secagem à vácuo.Rendimento: 260,0 mg (96%)
Valor de Rf: 0,43 (RP-8; metanol/solução de NaCI (5%) = 6:4)C22H25N3O2S (395,52)
Espectro de massa: (M+H)+ = 396
Exemplo 9
N-[1 -metil-1 -(4-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H- benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxíiico /
N-[1-metil-1-(2-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico<formula>formula see original document page 59</formula>
3-trifluoroacetil-7-nitro-2.3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo í c/l azepina
12,5 g (51,39 mmols) de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepina em 30 mL de anidrido acético são dissolvidos em 18,9 ml(352,0 mmols) de ácido sulfúrico (conc.) e à -5°C a O0C, lentamente combi-nados com 3,6 mL (51,39 mmols) de ácido nítrico (65%) e agitados duranteuma hora, a 0°C. A mistura de reação é adicionada à água, extraída comacetato de etila, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada àsecura. O resíduo é recristalizado a partir de etanol.Rendimento: 10,4 g (70%)
Valor de Rf: 0,78 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 95:5)
C12HnF3N2O3 (288,22)
Espectro de massa: (M+H)+ = 289
(b) 7-nitro-2,3,4,5-tetraidrobenzo \d\ azepin-3-carboxilato de terc-butila
5,0 g (17,34 mmols) de 3-trifluoroacetil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepina em 50 mL de THF são combinados com 10,4 mL(20,81 mmols) de solução de hidróxido de sódio 2 M e agitados durante 30min, à temperatura ambiente. A solução de reação é combinada com 1,88 g(17,69 mmols) carbonato de sódio e 5,0 mL de água e enquanto se resfriacom um banho de gelo, uma solução de 3,98 g (18,21 mmols) de dicarbona-to de diterc-butila em 15 mL de THF é adicionada dosadamente e a misturaé agitada durante uma hora, à temperatura ambiente. A seguir, a matériainsolúvel é removida por filtração, o filtrado é combinado com acetato de etilae lavado com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secasobre sulfato de sódio e o filtrado é evaporado à secura em vácuo.Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,81 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 95:5)C15H20N2O4 (292,33)
Espectro de massa: (M-isobuteno + H)+ = 237
(c) 8-nitro-1.3,4,5-tetraidrobenzo Tc/I azepin-2-ona/7-nitro-1.3,4.5-tetraidrobenzo \d\ azepin-2-ona
5,1 g (17,3 mmols) 7-nitro-2,3,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepina-3-carboxilato de terc-butila em 50 mL de acetato de etila e 70 mL de água sãocombinados com 8,9 g (41,63 mmols) de metaperiodato de sódio, 0,54 g(2,60 mmols) cloreto de rutênio * H2O com agitação vigorosa e agitados du-rante 3,5 h, à temperatura ambiente. A seguir, a matéria insolúvel é removi-da por filtração, o filtrado é combinado com acetato de etila e lavado comsolução de dissulfito de sódio (10%) e solução de cloreto de sódio saturada.A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o filtrado é evaporado à se-cura em vácuo. O resíduo é dissolvido em 60 mL de diclorometano, 6,0 mLde TFA são adicionados e a mistura é agitada durante uma noite. A soluçãode reação è evaporada à secura em vácuo, combinada com diclorometano,lavada com água e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada, secasobre sulfato de sódio e evaporada à secura em vácuo.Rendimento: 2,3 g (65%)
Valor de Rf: 0,52 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)C10H10N2O3 (206,20)
Espectro de massa: (M+H)+ = 207
(d) 8-amino-1,3,4.5-tetraidrobenzoTc/l azepin-2-ona /
7-amino-1,3,4,5-tetraidrobenzo fdl azepin-2-ona2,3 g (11,2 mmols) de 8-nitro-1,3,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-2-ona/7-nitro-1,3,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-2-ona são dissolvidos em 40 mLde metanol e combinados com 300 mg Pd/C 10%. A mistura é hidrogenadaem um aparelho Parr, à temperatura ambiente, à pressão de hidrogênio de0,3 MPa (3 bar), durante 17 horas. A seguir, o catalisador é removido porfiltração e o filtrado é reduzido por evaporação em vácuo.Rendimento: 1,51 g (77%)
Valor de Rf: 0,10 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 95:5)C10H12N2O (176,22)
Espectro de massa: (M+H)+ = 177
(e) N-M-metil-1 -(4-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo ídl azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etiH-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico /
N-í1-metil-1 -(2-oxo-2.3.4,5-tetraidro-1 Η-benzo [c/l azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etin-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparados analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino-2-metil-propiônico com HATU, NMM e 8-amino-1,3,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-2-ona/7-amino-1,3,4,5-tetraidrobenzo [d] azepin-2-ona em DMF com purificação subseqüente porcromatografia sobre sílica-gel com o eluente (diclorometano/etanol 100:0 a92:8).
Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,40 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)C19H20CIN3O3S (405,90)
Espectro de massa: (M+H)+ = 406/408 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados analogamente
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Os seguintes compostos podem ser preparados analogamenteao Exemplo 8:
<table>table see original document page 68</column></row><table>Exemplo 35
N-[3-hidroxicarbonil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil] propilamida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
93 mg (0,15 mmol) de N-[3-terc-butoxicarbonil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 W-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico são combinados com 1 ml_ ácido trifluoroacético em 1mL de diclorometano, com agitação à RT, e agitados durante 1,5 h, à tempe-ratura ambiente e concentrados por evaporação.Rendimento: 78,0 mg (92%)
C21H24CIN3O4S (449,959)
Espectro de massa: (M+H)+ = 450/52 (isótopos de cloro)
Exemplo 36
N-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
(a) Ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-ciano-butírico
5,0 g (20,3 mmols) de (R)-N-a-(terc-butoxicarbonil)-D-glutaminasão combinados com 2,30 ml (24,3 mmols) de anidrido acético em 55 ml depiridina com agitação, à temperatura ambiente, e agitados durante 20 h. Amistura de reação é reduzida por evaporação em vácuo, o resíduo é combi-nado com acetato de etila e lavado 3 vezes com ácido cítrico a 5% e 3 vezescom solução saturada de NaCI. A fase orgânica é seca sobre sulfato de só-dio e concentrada por evaporação em vácuo. A seguir, ela é purificada porcromatografia sobre sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 90:10).Rendimento: 3,16 g (68%)Valorde Rf: 0,3 (sílica-gel; diclorometano/metanol = 9:1)C10H16N2O4 (228,25)
Espectro de massa: (M-H)"= 227
(b) (RH3-ciano-1-(3-metil-2.3,4.5-tetraidro-1 H-benzo [c/l azepin-7-ilcarbamoiO-propill-carbamato de terc-butila
1,0 g (4,0 mmols) de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-ciano-butírico é dissolvido em 10 mL DMF e agitado com 1,29 g (4,03mmols) de TBTU e 2,79 mL (20,1 mmols) de TEA, à temperatura ambiente,durante 30 min. A seguir, 1,0 g (4,01 mmols) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-7-ilamina é adicionado e a mistura é agitada durante umanoite a 35°C. A mistura de reação é evaporada à secura em vácuo e extraí-da com acetato de etila. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e redu-zida por evaporação em vácuo. A seguir, ela é purificada por cromatografiasobre sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5).Rendimento: 450 mg (29%)
Valor de Rf.- 0,15 (sílica-gel; diclorometano/metanol = 95:5)
C21H30N4O3 (386,49)
Espectro de massa: (M+H)+= 387
(c) (RH1 -(3-metil-2.3,4.5-tetraidro-1 H-benzo [c/l azepin-7-ilcarbamoil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-carbamato de terc-butila
200 mg (0,52 mmol) de (R)-[3-ciano-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil] carbamato de terc-butila são colo-cados em 1 mL de DMF e combinados com 80 mg (1,23 mmol) de azida desódio e 66 mg (1,23 mmol) de cloreto de amônio. A mistura de reação é agi-tada durante uma noite a 100°C, a seguir, acidificada com TFA e separadausando-se material RP (eluente: água/acetonitrila 95 :5 => 5:95).Rendimento: 49,8 mg (18%)C21H31N7O3 (429,53)
Espectro de massa: (M+H)+= 430
(d) (R)-2-amino-N-(3-metil-2.3,4.5-tetraidro-1 Η-benzo Γ c/l azepin-7-il)-4-(1H-tetrazol-5-il)-butiramida
49,8 mg (90 pmols) de (R)-[1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-carbamato de terc-butilasão agitados em 1 mL de ácido clorídrico aquoso 2 M1 a 50°C, durante 2,5 he, a seguir, evaporados à secura.
Rendimento: 32,7 mg (89%)C16H23N7O (329,41)
Espectro de massa: (M+H)+ = 330
(e) Ν-Γ3-Μ H-tetrazol-5-il)-1 -(3-metil-2,3.4.5-tetraidro-1 H- benzo f c/lazepin-7-ilcarbamoil)-propin-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
13 mg (0,08 mmol) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico sãodissolvidos em 0,5 mL de DMF, misturados, à temperatura ambiente, com 26mg (0,08 mmol) de TBTU e 50 pL (0,45 mmol) de NMM e agitados durante15 min. Uma solução de 32 mg (0,08 mmol) de (R)-2-amino-N-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-butiramida em1 mL de DMF é adicionada à mistura de reação e ela é agitada durante umanoite, à temperatura ambiente. A mistura de reação é acidificada com TFA,separada por cromatografia através de material RP (eluente: á-gua/acetonitrila 95:5 => 5:95) e, a seguir, liofilizado.
Rendimento: 18,8 mg (40%)Valor de Tr: 2,29 min (HPLC-EM; método 2)C2IH24CIN7O2S (473,99)
Espectro de massa: (M+H)+ = 474/6 (isótopos de cloro)
Exemplo 37
N-[2-benzilóxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
(a) (R) 2-amino-3-benzilóxi-/V-(3-metil-2,3.4.5-tetraidro-1H-benzofc/lazepin-7-il)-propionamida
0,117 g (0,60 mmol) de ácido (R)-3-benzilóxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico são reagidos analogamente ao Exemplo 2(a) com 0,116 g (0,66 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] aze-pin-7-ilamina, TBTU, DIPEA em THF. A seguir, o grupo de proteção de BOCé clivado analogamente ao Exemplo 1 (d), tornado básico com hidróxido desódio e extraído com acetato de etila.
Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,48 (RP-8; metanol/solução de NaCI a 5% = 6 :4)C2i H27N3O2 (353,46)
Espectro de massa: (M+H)+ = 354
(b) N-r2-benzilóxi-1-(3-metil-2.3.4.5-tetraidro-1 H-benzo fc/l azepin-7-ilcarbamoiD-etill-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,117 g (0,72 mmol) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico sãocombinados com 0,26 mL (3,60 mmols) de cloreto de tionila e 0,01 mL deDMF em 15 mL de diclorometano com agitação, à temperatura ambiente, erefluxados durante duas horas, com agitação. A seguir, a mistura de reaçãoé reduzida por evaporação em vácuo.
0,230 g (0,65 mmol) de (R) 2-amino-3-benzilóxi-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-propionamida em 10 mL de THFsão combinados com 0,27 mL (1,95 mmol) de TEA e a solução do cloreto deácido preparada em 10 mL de THF, à temperatura ambiente, com agitação eagitada durante 15 horas. A seguir, a mistura é diluída com acetato de etila,lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e.concentrada por evaporaçãoem vácuo. A purificação é realizada por cromatografia através de óxido dealumínio (eluente: diclorometano/etanol 100:0 => 98.5:1.5)Rendimento: 0,14 g (43%)
Valor de Rf: 0,81 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C26H28CIN3O2S (498,04)
Espectro de massa: (M+H)+ = 498/00 (isótopos de cloro)Exemplo 38
N-[1-(3-isopropil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do acido 5-cloro-tiofeno -2-carboxilico
<formula>formula see original document page 73</formula>
(a) 3-isopropil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo Γ c/l azepina
0,96g (5,00 mmols) de 7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ a-zepina e 0,404 mL (5,50 mmols) de acetona são dissolvidos em 20 mL deTHF, a seguir, 0,414 mL (7,50 mmols) de ácido acético e 0,10 g de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada durante 30 min, àtemperatura ambiente. À temperatura ambiente, 1,378 g (6,50 mmols) triace-tóxi-borohidreto de sódio são adicionados e agitados durante 23 h. A seguir,a mistura é tornada alcalina com solução saturada de hidrogeno carbonatode sódio e extraída com acetato de etila, a seguir, a fase orgânica é secacom sulfato de sódio e concentrada por evaporação em vácuo.Rendimento: quantitativoC13H18N2O2 (234,29)
Espectro de massa: (M+H)+ = 235
(b) 3-isopropil-2.3.4,5-tetraidro-1 Η-benzo Γ c/l azepin-7-ilamina
Preparado analogamente ao Exemplo 1 (c), a partir de 3-isopropil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] azepina em metanol comPd/C 10%, à temperatura ambiente. A seguir, o produto é concentrado porevaporação.
Rendimento: 0,920 g (89%)
Valor de Rf: 0,14 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 9:1)C13H20N2 (204,31)
Espectro de massa: (M+H)+ = 205
(c) Ν-Γ1 -(3-isopropil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepín-7-ilcarbamoiD-1-metil-etill-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparado analogamente ao Exemplo 1(f) a partir de 3-isopropil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilamina e de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico com HATU e NMM em DMF, à tempe-ratura ambiente, com subseqüente cromatografia através de oxido de alumí-nio (eluente: diclorometano/etanol 98:2) e através de material RP (ZorbaxStabIeBond C18; 7 μιη 220 g; eluente: água/acetonitrila/ácido fórmico =95:5:0,1 => 10:90:0,1) e liofilização.
Rendimento: 0,386 g (40%)
Valor de Rf: 0,70 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C22H28CIN3O2S (434,0)
Espectro de massa: (M+H)+ = 434/6 (isótopos de cloro)
Exemplo 39
N-[1-(8-metóxi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 A7-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
(a) 2,2,2-triflúor-1-(7-metóxi-8-nitro-1.2,4.5-tetraidrobenzo Γ c/l aze-pin-3-il)-etanona
1,30 g (4,27 mmols) de 2,2,2-triflúor-1-(7-hidróxi-8-nitro-1,2,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-3-il)-etanona são dissolvidos em 20 mL de DMF. Àtemperatura ambiente, 0,59 g (4,27 mmols) de carbonato de potássio e 0,26mL (4,27 mmols) de iodeto de metila são adicionados e a mistura é agitadadurante uma noite. A seguir, filtra-se e o filtrado é concentrado por evapora-ção em vácuo, o resíduo é triturado com água e filtrado sob sucção e secono secador de ar circulante, a 45°C.
Rendimento: 1,30 g (96%)
Valor de Rf: 0,59 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 1:1)Ci3Hi3F3N2O4 (318,25)
Espectro de massa: (M+H)+ =319
(b) 7-metóxi-8-nitro-2,3.4.5-tetraidro-1 Η-benzo íc/l azepina1,30 g (4,08 mmols) de 2,2,2-triflúor-1-(7-metóxi-8-nitro-1,2,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-3-il)-etanona e 3,06 mL (6,13 mmols) de soluçãode hidróxido de sódio 2 M são dissolvidos em 20 mL de THF, à temperaturaambiente, e agitados durante 3 horas. A seguir, a mistura é concentrada porevaporação em vácuo, diluída com água e extraída com terc-butil metil éter.
A fase orgânica é lavada com solução de hidróxido de sódio a 50% e solu-ção saturada de NaCI, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evapo-ração em vácuo.
Rendimento: 0,87 g (96%)
Valor de Rf: 0,15 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 1:1)CnH14N2O3 (222,24)
Espectro de massa: (M+H)+ = 223
(c) 7-metóxi-3-metil-8-nitro-2.3.4.5-tetraidro-1/-/-benzo \d\ azepinaPreparado analogamente ao Exemplo 1 (b), a partir 7-metóxi-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepina e de solução aquosa de formali-na em ácido fórmico.Rendimento: 0,80 g (86%)
Valor de Rf: 0,59 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C12H16N2O3 (236,27)
Espectro de massa: (M+H)+ = 237
(d) 8-metóxi-3-metil-2.3.4,5-tetraidro-1 H-benzo [c/l azepin-7-ilaminaPreparado analogamente ao Exemplo 1 (c), a partir de 7-metóxi-
3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1/Y-benzo [d\ azepina com Pd/C 10% em me-tanol.
Rendimento: 0,67 g (96%)
Valor de Rf: 0,63 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C12H18N2O (236,27)
Espectro de massa: (M+H)+ = 207
(e) N-H-(8-metóxi-3-metil-2.3,4.5-tetraidro-1/-/-benzo \d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etill-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparado analogamente ao Exemplo 1 (f), a partir 8-metóxi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d] azepin-7-ilamina e de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonílamino]-2-metil-propiônico com HATU e NMM em DMF, àtemperatura ambiente. A seguir, a mistura é concentrada por evaporação emvácuo e purificada por cromatografia através de sílica-gel (eluente: dicloro-metano/etanol 100:0 => 98:2).
Rendimento: 0,55 g (63%)
Valor de Rf: 0,61 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C2IH26CIN3O3S (435,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 436/8 (isótopos de cloro)
Exemplo 40
N-[1-(8-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [af] azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
(a) 1 -(7-benzilóxi-8-nitro-1,2,4,5-tetraidrobenzo fofl azepin-3-il)-2,2.2-triflúor-etanona
1,30 g (4,27 mmols) de 2,2,2-triflúor-1-(7-hidróxi-8-nitro-1,2,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-3-il)-etanona é colocado em 20 mL de DMF e, àtemperatura ambiente, 0,65 g (4,70 mmols) de carbonato de potássio e0,508 mL (4,27 mmols) de brometo de benzila são adicionados e a mistura éagitada durante 3 horas. A seguir, ela é filtrada e o filtrado é concentrado porevaporação em vácuo, o resíduo é triturado com água, filtrado sob sucção eseco a 45°C, no secador de ar circulante.
Rendimento: 1,67 g (99%)
Valor de Rf: 0,64 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 7:3)
Ci9H17F3N2O4 (394,34)
Espectro de massa: (M+NH4)+ =412
(b) 7-benzilóxi-8-nitro-2,3.4.5-tetraidro-1/-/-benzo ídl azepinaPreparado analogamente ao Exemplo 39 (b), a partir de 1-(7-benzilóxi-8-nitro-1,2,4,5-tetraidrobenzo [d\ azepin-3-il)-2,2,2-triflúor-etanona.Rendimento: 1,04 g (83%)
Valor de Rf: 0,46 (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etila = 3:7)Ci7H18N2O3 (298,34)
Espectro de massa: (M+H)+ = 299(c) 7-benzilóxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepina
Preparado analogamente ao Exemplo 1 (b), a partir de 7-benzilóxi-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepina e solução aquosa deformalina em ácido fórmico.
Rendimento: 1,08 g (99%)
Valor de Rf: 0,8 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C18H20N2O3 (312,36)
Espectro de massa: (M+H)+ =313
(d) 8-amino-3-metil-2.3.4.5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepin-7-ol
0,50 g (1,60 mmol) de 7-benzilóxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-benzo [d] azepina é dissolvido em 20 mL de metanol e combinadoscom 100 mg de Pd/C 10%. A hidrogenação é realizada em um aparelhoParr, à temperatura ambiente, à pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar),durante duas horas. A seguir, o catalisador é removido por filtração e o filtra-do é concentrado por evaporação em vácuo.
Rendimento: 0,26 g (84%)
Valor de Rf: 0,1 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C11H16N2O (192,26)
Espectro de massa: (M+H)+ = 193
(e) N-f1-(8-hidróxi-3-metil-2.3.4.5-tetraidro-1H-benzo \d\ azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etin-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparado analogamente ao Exemplo 1 (f), a partir de 8-amino-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-ol e de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico com HATU e NMM em DMF, àtemperatura ambiente. A seguir, a mistura é concentrada por evaporação emvácuo e purificada por cromatografia através de material RP (Zorbax Stable-Bond C18; 8 pm; eluente: água com 1,5% ácido fórmico/acetonitrila = 95:5=> 5:95).
Rendimento: 0,30 g (49%)
Valor de Rf: 0,40 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C20H24CIN3O3S (421,95)
Espectro de massa: (M+H)+ = 422/4 (isótopos de cloro)Os compostos seguintes podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofe-no-carboxílico, opcionalmente protegidos, analogamente aos métodos desíntese descritos nos Exemplos anteriores:
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Exemplo 52
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [cfl azepin-7-il)-1 -oxo-tetraidro-tiofeno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
90 mg (0,16 mmol) de amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrotiofeno-3-carboxílico (Ex. 20) são dissolvidos em 3,4 mL de dicloro-metano e 0,34 mL ácido acético glacial e 39,3 mg (0,16 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico são adicionados a -5°C. A seguir, a mistura é agitadadurante uma hora, a 0°C, então, aquecida para temperatura ambiente e agi-tada durante 3 horas. A reação é lavada com solução de hidrogeno carbona-to de sódio a 5% e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentra-da por evaporação. O produto bruto é purificado com material RP (ZorbaxStabIeBond C18; 3,5 pm; 4,6 χ 75 mm eluente: água/acetonitrila/ácido fórmi-co = 95:5:0.1 => 10:90:0.1).
Rendimento: 14,6 mg (18%)
Valor de Rf: 0,25 (sílica-gel; diclorometano/etanol/amônia = 8:2:0,2)C2IH24CIN3O3S2 (466,02)
Espectro de massa: (M+H)+ = 466/468 (isótopos de cloro)
Exemplo 53
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-il)-1,1-dioxo-tetraidro-tiofeno-3-carboxflico
<formula>formula see original document page 81</formula>foi isolado como um sub-produto na preparação do Exemplo 52.
Rendimento: 1,8 mg (2%)
Valor de Rf: 0,11 (sílica-gel; diclorometano/etanol/amônia = 8:2:0.2)C2IH24CIN3O4S2 (482,02)
Espectro de massa: (M+H)+ = 482/484 (isótopos de cloro)
Exemplo 54
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino] -A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 tf-benzo [afj azepin-7-il)-pirrolidin-1-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico
O composto do título foi preparado analogamente à seqüênciade síntese nos Exemplos 1 e/1 f, a partir de ácido 3-amino-pirrolidin-1-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico, cloreto de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico e 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d\ azepin-7-ilamina.
Rendimento: T5,5 mg
Valor de Rf: 0,34 (RP-8; metanol/solução de NaCI a 5% = 6:4)C26H33CIN4O4S (533,09)
Espectro de massa: (M+H)+ = 533/535 (isótopos de cloro)
Exemplo 55
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d] azepin-7-il)-pirrolidin-3-carboxílico10 mg (0,02 mmol) de amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-2,3,4I5-tetraidro-1 H- benzo [dj azepin-7-il)-pirrolidin-1-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico são dissolvidos em 0,25 mL deTHF e, à temperatura ambiente, 0,3 mL de ácido clorídrico 6 M são adicio-nados e a mistura é agitada durante 1h. A seguir, ela é concentrada por e-vaporação em vácuo.
Rendimento: 10 mg (80%)
Valor de Rf: 0,44 (RP-8; metanol/solução de NaCI a 5% = 6:4)C21H25CIN4O2S (432,98)
Espectro de massa: (M+H)+ = 433/435 (isótopos de cloro)
Os compostos seguintes podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácidos, de derivados de benzazepina e de derivados de áci-do tiofeno-carboxílico, analogamente aos métodos de síntese descritos nosExemplos anteriores ou conhecidos a partir da Iiteratura:
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table> Exemplo 58
N-[2-metóxi-1-metoximetil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
(a) (1-hidróxi-metil-2-metóxi-1-metoximetil-etil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
1,14 g (6,16 mmols) de 2-amino-3-metóxi-2-metoximetil-propan-1 -ol é suspenso em 9 mL de THF1 resfriado no banho de gelo e combinadoscom 2,56 mL (18,4 mmols) de TEA. 1,12 g (6,19 mmols) de cloreto de ácido5-clorotiofeno-2-carboxílico é dissolvido em 6 mL de THF e adicionados gotaa gota. Depois de 1,5 h, a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado porevaporação em vácuo. A seguir, ele é purificado por cromatografia atravésde material RP (Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrila/ácido triflu-oroacético = 90:10:0,1 => 0:100:0,1).
Rendimento: 0,20 g (8%)Valor de Tr: 4,25 min (HPLC-EM método 3)
CHH16CINO4S (293,77)
Espectro de massa: (M+H)+ = 294/296 (isótopos de cloro)
(b) Ácido_2-f(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino1-3-metóxi-2-metoximetil-propiônico
0,20 g (0,49 mmols) de (1-hidróxi-metil-2-metóxi-1-metoximetil-etil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico é dissolvido, à temperaturaambiente, em 3 mL de água/3 mL de acetonitrila e combinado com 0,08 g(0,51 mmol) de radical de 2,2,6,6-tetrametiM-piperidinilóxi radical (TEMPO)e 0,13 g (1,55 mmol) de hidrogeno carbonato de sódio. A seguir, 1,5 mL(3,14 mmols) de hipoclorito de sódio a 13% é adicionado gota a gota e amistura é agitada durante duas horas. A mistura de reação é concentradapor evaporação em vácuo e purificada por cromatografia através de materialRP (Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrila/ácido trifluoroacético =90:10:0,1 =>0:100:0,1).
Rendimento: 0,10 g (66%)Valor de Tr: 4,16 min (HPLC-EM método 3)CiiH14CINO5S (307,75)
Espectro de massa: (M+H)+ = 306/308 (isótopos de cloro)
(c) N-f2-metóxi-1 -metoximetil-1 -(3-metil-2.3.4,5-tetraidro-1 H-benzo[dl azepin-7-ilcarbamoil)-etill-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico0,05 g (0,16 mmol) de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metóxi-2-metoximetil-propiônico é dissolvido em 1,5 mL de THF e,à temperatura ambiente, 0,04 g (0,16 mmol) de 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (EEDQ) é adicionado. Depois de 30 min, 0,029 g (0,16 mmol)de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina é adicionado e amistura é agitada durante 12 h, a 40°C. A seguir, ela é concentrada por eva-poração em vácuo e purificada por cromatografia através de material RP(Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrila/ácido trifluoroacético =90:10:0,1 => 0:100:0,1).
Rendimento: 13,9 mg (15%)Valor de Tr: 4,09 min (HPLC-EM método 3)C22H28CIN3O4S (466,00)
Espectro de massa: (M+H)+ = 466/468 (isótopos de cloro)
Exemplo 60
N-[3-metóxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [c/J azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
(a) 2-benzidrilidenamino-4-metóxi-butanoato de etila
15,0 g (56 mmols) éster de N-(difenilmetileno) glicina-etila sãoresfriados para -78°C, em 150 mL de THF, combinados com 60 mL de solu-ção de NaHMDS 1 M e agitados durante uma hora. A seguir, 11 mL (117mmols) de 1 -bromo-2-metoxietano são adicionados e a mistura é lentamenteaquecida para 5°C. Depois de filtração, a mistura é purificada por cromato-grafia repetida (sílica-gel, éter de petróleo : acetato de etila 9:1).
Rendimento: 8,1 g
(b) 2-benzidrilidenamino-4-metóxi-2-metilbutanoato de etila
Analogamente ao Exemplo 60 (a), ácido 2-benzidrilidenamino-4-metóxi-butanóico é reagido com iodeto de metila para produzir o compostodo título.
C21H25NO3 (339,43)
Espectro de massa: (M+H)+ = 340
(c) N-(1-etóxi-carbonil-3-metóxi'1-metil-propil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,57 g de 2-benzidrilidenamino-4-metóxi-2-metilbutanoato deetila em 2,5 mL de THF é combinado com 0,7 mL de HCI 4 M e agitados du-rante duas horas, à temperatura ambiente. A seguir, a mistura é combinadacom acetato de etila e HCI 1 Μ. A fase aquosa é extraída três vezes comacetato de etila e, então, liofilizada. O produto bruto é reagido com cloreto deácido 5-cloro-tiofeno-carboxílico analogamente ao Exemplo 1(e), para pro-duzir o composto do título.C2IH25NO3 (339,43)
Espectro de massa: (M+H)+ = 340
(d) N-[3-metóxi-1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ a-zepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,60 mL de uma solução 2 M de trimetil-alumínio em tolueno éadicionado a uma mistura de 130 mg (0,738 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina em diclorometano e agitados durante15 min. A seguir, a mistura é adicionada a 233 mg (0,729 mmol) de N-(1-etoxicarbonil-3-metóxi-1-metil-propil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e agitados durante 3 dias. A seguir, ela é vertida por sobre águacom gelo/NaOH 2 N, extraída várias vezes com acetato de etila e seca comsulfato de sódio. O produto bruto é purificado por cromatografia.
Valor de Tr: 2,53 min (HPLC-EM método 2)C22H28CIN3O3S (450)
Espectro de massa: (M+H)+ = 450/452 (isótopos de cloro)Exemplo 61
N-[2-metóxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílicometil-serina em 100 mL de acetonitrila é combinada com, em cada caso, umquinto de 7,8 g (34 mmols) de oxido de prata e 4,3 ml (68 mmols) de iodo-metano, com agitação vigorosa, à intervalos horários dentro de 5 horas e amistura é agitada durante 4 dias. A seguir, ela é filtrada e o produto bruto éreagido com 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d\ azepin-7-ilamina e cloretode ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico analogamente às condições de reaçãodescritas no Exemplo 1f, 55 e 58a, para se obter o composto de título.
Valor de Rf.- 0,63 (oxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5)C2IH26CIN3O3S (435,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 436/438 (isótopos de cloro)
Uma mistura de 1,5 g (6,8 mmols) de N-terc-butoxicarbonil-a-Os compostos seguintes podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, de derivados de benzazepina e de derivados de ácidotiofeno-carboxílico, analogamente aos métodos de síntese descritos nos E-xemplos anteriores:
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 64
N-[3-hidróxi-1-metil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
(a) 2-f(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino1-propionato de metila5,18 g (25,30 mmols) de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico sãoagitados em 20 mL de cloreto de tionila durante uma hora a 60°C e, a seguir,a mistura é concentrada por evaporação em vácuo.3,52 g (25,26 mmols) de DL-OMe-AIa-HCL são colocados em100 mL de diclorometano com 20 mL (142,25 mmols) de TEA1 a seguir, a0°C o cloreto de ácido é adicionado gota a gota a 20 mL de diclorometano. Àtemperatura ambiente, a mistura é agitada durante 16 h e concentrada porevaporação em vácuo. A seguir, é adicionada solução de hidrogeno carbo-nato de sódio e a mistura é extraída 3x com acetato de etila. A fase orgânicaé lavada 1x com ácido clorídrico 1 Me 1x com solução saturada de hidroge-no carbonato de sódio e seca com sulfato de sódio. A seguir, ela é concen-trada por evaporação em vácuo e purificada por cromatografia através desílica-gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo 1:3 => 1:2).Rendimento: 6,0 g (82%)
Valor de Rf: 0,17 (sílica-gel; acetato de etila/éter de petróleo = 30:70)C9H10BrNO3S (292,15)
Espectro de massa: (M+H)+ = 290/292 (isótopos de bromo)
(b) N-(3-metil-2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (preparado analogamente a J. Org. Chem.. 1993. 58,6966)
1,90 mL (22,62 mmols) de diisopropilamina e 5,00 mL (33,34mmols) de Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametil-etilenodiamina (TMEDA) são colocados em110 mL THF, a O0C, e lentamente combinados com 14,2 mL (22,62 mmols)de n-butil-lítio 1,6 M em n-hexano. A seguir, a mistura é agitada durante 20min e resfriada para -78°C, a seguir, 2,12 g (7,26 mmols) de 2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propionato de metila em 50 mL de THF são len-tamente adicionados gota a gota e a mistura é agitada durante uma hora.
Em um frasco de duas bocas, 4,0 mL (80,91 mmols) de óxido deetileno são condensados a -78°C, e isso é, a seguir, adicionado à mistura dereação. A mistura é agitada durante 20 h, à temperatura ambiente. A seguir,nitrogênio é passado através do vaso de reação, a fim de se expelir o exces-so de óxido de etileno, então, a mistura de reação é combinada com soluçãoaquosa de cloreto de amônio e concentrada por evaporação em vácuo.O resíduo é combinado com ácido clorídrico 1 M e THF e extraído com ace-tato de etila. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e purificada porcromatografia através de material de RP (eluente: água/acetonitrila 90:10 =>0:100).
Rendimento: 0,20 g (9%)
Valor de Rf: 0,52 (sílica-gel; acetato de etila/éter de petróleo = 30:10)Ci0H10BrNO3S (304,16)
Espectro de massa: (M+H)+ = 304/306 (isótopos de bromo)
(c) N-f3-hidróxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo fdl a-zepin-7-ilcarbamoil)-propin-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
0,16 g (0,66 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] a-zepina é suspenso, à temperatura ambiente, em 3 mL de diclorometano,1,30 ml (2,60 mmols) de solução 2M de trimetil-alumínio em tolueno é adi-cionado gota a gota a isto, e a mistura é agitada durante 30 min. 0,20 g (0,66mmol) de (3-metil-2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico em 6 mL de THF é adicionado gota a gota à mistura de reação.
Ela é, a seguir, agitada durante 20 h, à temperatura ambiente. A seguir, areação é vertida por sobre 60 mL de solução 2 M de hidróxido de sódio eextraída 3x com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secascom sulfato de sódio e purificadas por cromatografia através de material RP(Microsorb C18 Varian eluente: água/acetonitrila 90:10 => 0:100).
Rendimento: 0,14 g (38%)Valor de Tr: 2,22 min (HPLC-EM; métodO-3a)C2IH26BrN3O3S (480,43)
Espectro de massa: (M+H)+ = 480/482 (isótopos de bromo)Exemplo 65
N-[1 -metil-3-dimetilaminocarbonil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H- benzo [d\azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,20 g (0,77 mmol) de ácido N-BOC-a-metil-D,L-glutâmico em 5mL de THF é combinado com 0,24 g (0,77 mmol) de TBTU e 0,10 mL (0,77mmol) de TEA, com agitação, à temperatura ambiente, e agitados durante 5min. A seguir, 0,38 mL (0,77 mmols) de dimetilamina 2M em THF é adicio-nado e a mistura é agitada durante 15 h, à temperatura ambiente. A misturade reação é concentrada por evaporação em vácuo e reagida analogamenteaos Exemplos anteriores para formar o composto do título.
Valor de Rf: 0,3 (sílica-gel; diclorometano/etanol/amônia 80:20:2)C24H3ICIN4O3S (491,05)
Espectro de massa: (M+H)+ = 491/493 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, de derivados de benzazepina e de derivados de ácidotiofeno-carboxílico, analogamente aos métodos de síntese descritos nosExemplos anteriores:
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 69
N-[2-(3-metóxi-carbonil-propilóxi)-1 -metil-1 -(S-metil^.S^.S-tetraídro-l H-benzo [c/j azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
(a) (R)-/V-í2-(3-metoxicarbonil-prop-2-enilóxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3.4,5-tetraidro-1 Η-benzo Γ c/l azepin-7-ilcarbamoil)-etil1-carbamato de terc-butila
Uma mistura de 120 mg (0,226 mmol) de (R)-/V-[2-(prop-2-enilóxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)etil]-carbamato de terc-butila (preparada a partir de (R)-O-alil-oc-metil-N-butoxicarbonil-serina e 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [c/j azepin-7-ilamina) em cloreto de etileno, é rinsada durante 30 min com argônio,combinada com 0,42 mL (4,66 mmols) de acrilato de metila e catalisador deGrubbs de segunda geração, e aquecida à ebulição durante 4 h. A seguir, amistura é concentrada por evaporação e purificada por cromatografia.
Valor de Tr: 2,53 min (HPLC-EM; método 2)
(b) N-r2-(3-metoxicarbonil-propilóx0-1 -metil-1 -(3-metil-2,3.4.5-tetraidro-1 Η-benzo fofl azepin-7-ilcarbamoil)-etin-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(R)-/V-[2-(3-metoxicarbonil-prop-2-enilóxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-carbamato de terc-butila é reagido por uma seqüência de síntese de 3 etapas, analogamenteao Exemplo 1 (c), 35 e 1 (f), para formar o composto do título.
Valor de Tr: 1,79 min (método 6)C25H32CIN3O5S (522,06)Espectro de massa: (M+H)+ = 522/524 (isótopos de cloro)
Exemplo 70
N-[2-(3-hidróxi-carbonil-propilóxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
é preparada a partir do Exemplo 69, por saponificação com hidróxido de lítio,analogamente ao Exemplo 8 (d).
Valor de Tr: 2,4 min (HPLC-EM; método 2)
C24H30CIN3O5S (508,03)
Espectro de massa: (M+H)+ = 508/510 (isótopos de cloro)
Exemplo 71
N-[1-metil-1-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo Tc/l azepin-7-ilamina e 3,5-dimetil-2.3,4.5-tetraidro-1/-/-benzo Tcfl azepin-8-ilamina
Partindo-se de l-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepina,uma mistura dos dois compostos do título pode ser preparada pela seqüên-cia de síntese da Reação de Leuckart-Wallach, analogamente ao Exemplo1(b), nitrogenação, analogamente ao Exemplo 9(a) e redução, analogamenteao Exemplo 9(d), e a mistura pode ser purificada por cromatografia (sílica-gel, cloreto de metileno/(etanol: amônia 95:5) 99/1 -> 8/2):
3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina
Valor de Rf: 0,70 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol/amônia 80/20/2)Ci2H18N2 (190,29)
Espectro de massa: (M+H)+ =191
3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1/7-benzo [d\ azepin-8-ilaminaValor de Rf: 0,75 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol/amônia 80/20/2)C12H18N2 (190,29)
Espectro de massa: (M+H)+ =191
(b) N-F1 -metil-1 -(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepin-7-ilcarbamoiD-etill-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílicoé preparada por reação de 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina analogamente ao Exemplo 1(f).
Valor de Rt: 0,6 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol/amônia 80/20/2)C2IH26CIN3O2S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro)
Exemplo 72
N-[1 -metil-1 -(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [cfl azepin-8-ilcarbamoil)-etilj-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
é preparada a partir de 3,5-dimetil-2,3A5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepin-8-ilamina
(ver o Exemplo 71a) analogamente ao Exemplo 1(f).
Valor de Rf: 0,8 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol/amônia 80/20/2)C2IH26CIN3O2S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro)
Exemplo 73
N-{1 -metil-1 -[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
(a) 3-metil-5-fenil-2,3.4.5-tetraidro-1H-benzo \d\ azepina1,00 g (4,48 mmols) de 1-fenil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ a-zepina é absorvido em 1,7 mL de ácido fórmico e combinado com 1,22 mLde solução de formalina a 37%, a seguir, aquecidos para 70°C, durante duashoras. A mistura de reação é concentrada, tornada básica com NaOH 10 Me extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são secas com sulfato desódio, então, filtradas e reduzidas por evaporação.
Valor de Rf: 0,35 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol/amônia 95/5/0,5)C17H19N (237,34)
Espectro de massa: (M+H)+ = 238
(b) 3-metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2,3,4.5-tetraidro-1 Η-benzo \d\ azepina
3-Metil-5-fenil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d\ azepina é nitrogenada analo-gamente ao Exemplo 9(a) e purificada por cromatografia (sílica-gel: éter depetróleo/acetato de etila 1/1 -> 1/100)
Valor de Rf: 0,2 (sílica-gel; acetato de etila)C17H17N3O4 (327,33)
Espectro de massa: (M+H)+ = 328
(c) N-f 1 -metil-1 -f3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3.4,5-tetraidro-1 H- benzo\d\ azepin-7-ilcarbamoil1-etil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
é preparada por hidrogenação de 3-metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepina analogamente ao Exemplo 1(c), e subse-qüente reação com ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico analogamente ao Exemplo 1 (f).
Valor de Rf: 0,6 (oxido de alumínio; cloreto de metileno/etanol 95/5)C26H29CIN4O2S (497,05)
Espectro de massa: (M+H)+ = 497/499 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, de derivados de benzazepina e de derivados de ácidotiofeno-carboxílico analogamente aos métodos de síntese descritos nos E-xemplos ou conhecidos a partir da literatura:<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplo 83
N-[2-(2-metoxietilóxi)-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo . [cfj azepin-7-- ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
(a) N-(5-clorotiofen-2-il)carbonil-aziridina-2-carboxilato de metila
Uma mistura de 4,40 g (43,5 mmols) de aziridina-2-carboxilatode metila e 13,5 ml (97,3 mmols) de trietilamina em 30 mL de cloreto de me-tileno é combinada com 8,80 g (48,6 mmols) de cloreto de ácido 5-cloro-tiofeno-carboxílico em 30 mL de cloreto de metileno, enquanto se resfria comgelo e, subseqüentemente, depois da remoção do banho de resfriamento,agitada durante 3 h, à temperatura ambiente. A seguir, a mistura é diluídacom água, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de sódio, con-centrada e purificada por cromatografia (sílica-gel, éter de petróleo/acetatode etila 80/15 -> 80/20), para se obter o composto do título levemente con-taminado.
Valor de Rf: 0,42 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol 80/20)C9H8CINO3S (245,68)
Espectro de massa: (M+H)+ = 246/248 (isótopos de cloro)
(b) 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2-metoxietilóxi) propionatode metila
Uma mistura de 0,30 g (cerca de 1 mmol) de N-(5-clorotiofen-2-il) carbonil-aziridina-2-carboxilato de metila e 0,29 mL (3,7 mmols) de 2-metóxi-etanol em 4 mL de cloreto de metileno, é lentamente combinada com0,16 mL de eterato de trifluoreto de boro e agitada durante 3 h. A mistura dereação é concentrada e purificada por cromatografia (sílica-gel, éter de pe-tróleo/acetato de etila 80/20 -> 40/60).
Valor de Rf: 0,05 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol 80/20)C12H16CINO5S (321,78)
Espectro de massa: (M+H)+ = 322/324 (isótopos de cloro)
(c) N-f2-(2-metoxietilóxi)-1 -(3-metil-2,3,4.5-tetraidro-1 Η-benzo fc/lazepin-7-ilcarbamoil)-etin-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
O composto do título é preparado a partir de 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2-metoxietilóxí) propionato de metila por saponificação comhidróxido de Iftio e subseqüente reação com 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-ilamina com EEDQ, analogamente ao Exemplo 58(c).
Valor de Tr: 3,98 min (método 3)
C22H28CIN3O4S (465,99)
Espectro de massa: (M+H)+ = 466/468 (isótopos de cloro)
Exemplos 84 e 85
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-diidróxi-/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-it)-ciclopentano-1-carboxílico (84) e
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3-formilóxi-4-hidróxi-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1-carbo-xílico (85)<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 0,10 g (0,348 mmols) de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-epóxi-ciclopentano-1-carboxílico, 0,113 g (0,352mmol) de TBTU e 0,116 ml (1,055 mmol) de NMM em 1,5 ml DMF, é agitadadurante 30 min e, a seguir, combinada com 62 mg (0,352 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d] azepin-7-ilamina e agitada durante uma noite.
Água é adicionada, a mistura é extraída com acetato de etila, concentrada eo resíduo é absorvido em DMF e ácido trifluoroacético e purificado por cro-matografia por HPLC.
Exemplo 84
Valor de Tr: 3,53 min (método 3)C22H26CIN3O4S (463,98)
Espectro de massa: (M+H)+ = 464/466 (isótopos de cloro)Exemplo 85
Valor de Tr: 3,72 min (método 3)C23H26CIN3O5S (491,99)
Espectro de massa: (M+H)+ = 492/494 (isótopos de cloro)Exemplo 86
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dimetóxi-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
(a) 1-r(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-3.4-epóxi-ciclopentano-1-carboxilato de metila
Uma mistura de 0,85 g (2,9 mmols) de 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-ciclopent-3-eno-1-carboxilato de metila e 20 mL de cloreto demetileno é combinada com 0,92 g de meta-cloroperbenzóico a 70%, a 0°C, eagitada durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura é lavada com solu-ção saturada de hidrogeno carbonato de sódio e concentrada.C12H12CINO4S (301,75)
Espectro de massa: (M+H)+ = 302/304 (isótopos de cloro)
(b) 1 -[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-diidróxi-ciclopentano-1 -carboxilato de metila
Uma mistura de 0,76 g (1,84 mmol) de 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-epóxi-ciclopentano-1-carboxilato de metila, 3,0 mL deácido acético e 0,38 g de hidrogeno sulfato de potássio são agitados durante
4 horas a 40°C. A seguir, a mistura é concentrada por evaporação, dissolvi-da em DMF, acidificada com ácido trifluoroacético e purificada por HPLCpreparativa.
C12H14CINO5S (319,76)
Espectro de massa: (M+H)+ = 320/322 (isótopos de cloro)
(c) Amida do ácido l-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dimetóxi-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de 1 -[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-diidróxi-ciclopentano-1-carboxilato de metila por me-tilação, analogamente ao Exemplo 61, e subseqüente saponificação comLiOH e reação-com 3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [cfl azepin-7-ilamina.Valor de Tr: 4,09 min (HPLC-EM; método 3)C24H30CIN3O4S (492,04)
Espectro de massa: (M+H)+ = 492/494 (isótopos de cloro)
Exemplo 87
N-[2-(5-metil-oxazol-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de 0,70 g (2,5 mmols) de (R)-2-terc-butóxi-carbonilamino-3-propargil-aminocarbonil-propionato de metila, 10 mg de tri-cloreto de ouro e 9,0 mL de acetonitrila é agitada durante 16 h, a 50°C. Aseguir, a mistura é filtrada, concentrada por evaporação e purificada por H-PLC. O produto bruto é reagido analogamente ao Exemplo 64(c) com metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-ilamina, a seguir, submetido à cliva-gem de BOC e reação com ácido 5-bromotiofeno-carboxílico analogamenteao Exemplo 1(f), para formar o composto do título.
Valor de Tr: 2,52 min (HPLC-EM; método 2)C23H25BrN4O3S (517,45)
Espectro de massa: (M+H)+ = 517/519 (isótopos de bromo)
Os seguintes compostos podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, de derivados de benzazepina e de derivados de ácidotiofeno-carboxílico analogamente aos métodos de síntese descritos nos E-xemplos ou conhecidos a partir da literatura:
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo 157
Iodeto de 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico N-[1-metil-1-(3,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d] azepínio-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de 0,50 g (2,43 mmols) de 3-metil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina, 0,44 mL (7,0 mmols) de iodo-metano e 2,0mL de acetonitrila é agitada durante uma hora, à temperatura ambiente, edurante uma hora, à temperatura de ebulição. O precipitado formado é filtra-do sob sucção e seco. A seguir, a mistura é hidrogenada analogamente aoExemplo 1(c), e reagida para formar o composto do título analogamente ao1(f).
Valor de Tr: 2,7 min (HPLC-EM; método 4)C21H27CIN3O2S I (547,88)
Espectro de massa: = 420/422 (isótopos de cloro)Exemplo 158
Amida do ácido 1 -[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-3-óxi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de 0,20 g (0,46 mmol) de amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ a-zepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxílico, 0,12 mL de ácido meta-cloro-perbenzóico a 70% e 10,0 mL de clorofórmio é agitada durante duas horas,à temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e umas poucas gotasde NaOH a 2 N e acetato de etila. A mistura é mantida durante uma noite nofreezer, e depois de derreter, é encontrada uma camada cristalina entre asduas fases, que é removida por filtração e seca.
Valor de Tr: 3,14 min (HPLC-EM; método 4)C22H26CIN3O3S (447,98)
Espectro de massa: (M+H)+ = 448/450 (isótopos de cloro)Exemplo 159
N-[1 -(7-benzil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido [4,5-0] azepin-2-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
(a) 1-benzil-5-cloro-azepan-4-carbaldeído310 mL (4 mois) de DMF são tomados e à, 10-20°C, 273 mL (3mois) de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a eles durante umperíodo de 40 min, a seguir, a mistura é agitada durante 30 min e, então,combinada com 400 mL de diclorometano e 239,7 g (1 mol) de 1-benzil-hexa-hidro-4/-/-azepinona e agitados durante 4 h. Ela é vertida sobre 3 L deágua em gelo e agitada durante 30 min, depois do que ela é extraída comdiclorometano. A fase orgânica é seca e concentrada por evaporação emvácuo, a seguir, o produto bruto é triturado com acetona.
Rendimento: 177,8 g (62%)
Valor de Rf: 0,69 (sílica-gel: diclorometano/acetato de etila/etanol = 4:2:0,1)C14H16CINO (249,74)
(b) 7-benzil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-c/l azepin-2-ilamina4,60 g (0,20 mol) de sódio são dissolvidos em 250 mL de etanole, à temperatura ambiente, combinados com 5,90 g (0,10 mmol) de cloridra-to de guanidina e 24,97 g (0,10 mol) de 1-benzil-5-cloro-azepan-4-carbaldeído. A seguir, a mistura é refluxada durante 5 horas, então, agitadadurante 15 h, à temperatura ambiente. Ela é, a seguir, concentrada por eva-poração em vácuo, combinada com 500 mL diclorometano e lavada 3 vezescom 400 mL de água. Ela é purificada por cromatografia através de sílica-gel(eluente: diclorometano/metanol 95:5), concentrada por evaporação em vá-cuo e triturada com etanol.
Rendimento: 1,97 g (8%)C15Hi8N4 (254,33)
Espectro de massa: (M+H)+ = 255
(c) N-[1-(7-benzil-6.7.8,9-tetraidro-5/-/-pirimidof4.5-c/l_azepin-2-ilcarbamoil)-1-metil-etil1-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,63 g (2,75 mmols) de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4H-oxazol-5-ona e 0,70 g (2,75 mmols) de 7-benzil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-c(] azepin-2-ilamina são suspensos em 0,350 mL de ácido acéti-co glacial, 3,15 mL de tolueno e 3,5 mL de DMF e agitados durante 20 h a1100C. A mistura é separada por cromatografia através de sílica-gel (eluen-te: diclorometano/etanol 100:0 => 93:7). A seguir, ela é combinada com ace-tato de etila e lavada com solução a 5% de hidrogeno carbonato de sódio eágua, seca com sulfato de sódio e concentrada por evaporação em vácuo.
Rendimento: 0,20 g (15%)Valor de Rf: 0,5 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 90:10)C24H26ClN5O2S (484,01)
Espectro de massa: (M-H)- = 482/4 (isótopos de cloro)Exemplo 160
N-[1 -metil-1 -(6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
(a) 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido [2,3-c/l azepin-2-ilamina
1,2 g (3,68 mmols) de 7-benzil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilamina são dissolvidos em 20 ml_ de metanol e combinados com0,12 g de oxido de paládio. A mistura é hidrogenada em um aparelho Parr a,50°C, à pressão de hidrogênio de 0,1 MPa (1 bar). A seguir, o catalisador éremovido por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação em vácuo.
Ele é recristalizado a partir de metanol.
Rendimento: 0,50 g (57%)
Valorde Rf: 0,21 (sílica-gel; diclorometano/metanol/amônia = 5:1:0,1)ponto de fusão: 290°C
C9H13N3 (163,22)
(b) 2-amino-5.6.8.9-tetraidro-pirido [2.3-dl azepin-7-carboxilato deterc-butila
0,38 g (1,61 mmol) de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido [2,3-d] azepin-2-ilamina são suspensos em 10 ml_ diclorometano, a seguir, 0,667 g (4,83mmols) de carbonato de potássio são adicionados e a mistura é agitada, àtemperatura ambiente, durante 10 min. A seguir, 0,369 g (1,69 mmol) deBOC-anidrido em 10 mL de diclorometano são lentamente adicionados gotaa gota, enquanto se resfria com gelo, depois do que a mistura é agitada du-rante 17 h, à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de diclorometano elavada com água. O produto bruto é seco com sulfato de sódio, concentradopor evaporação e purificado por cromatografia através de sílica-gel (eluente:diclorometano/etanol 98:2 = >90:10).
Rendimento: 0,20 g (47%)Valor de Rf: 0,5 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 90:10)Ci4H21N3O2 (263,34)
(c) 2-(2-r(5-cloro-tiofen-2-il)-carbamilaminol-2-metil-propionilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirido [2.3-dl azepina-7-carboxilato de terc-butila
Preparado analogamente ao Exemplo 1(f), a partir de 2-amino-5,6,8,9-tetraidro-pirido[2,3-d] azepin-7-carboxilato de terc-butila e ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiônico com HATU e NMM emDMF, a 70°C, e purificação subseqüente através de sílica-gel (eluente: diclo-rometano/etanol 100:0 => 97:3).
Rendimento: 0,15 g (40%)
Valor de Rf: 0,65 (sílica-gel; diclorometano/etanol = 90:10)C23H29CIN4O4S (493,02)
(d) Ν-Γ1 -metil-1 -(6,7.8,9-tetraidro-5/-/-pirido í2,3-d1 azepin-2-ilcarbamoil)-etin-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
0,150 g (0,30 mmol) de 2-{2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbamilamino]-2-metil-propionilamino}-5,6,8,9-tetraidro-pirido [2,3-d] azepina-7-carboxilatode terc-butila são dissolvidos, à temperatura ambiente, em 2 mL de dicloro-metano, combinados com 0,40 mL (5,23 mmols) de ácido trifluoroacético eagitados durante duas horas. A seguir a mistura é concentrada por evapora-ção em vácuo e purificada por cromatografia através de material RP (ZorbaxStabIeBond C18, 3,5 μητι; eluentê: água/acetonitrila/ácido fórmico = 80:20:0,1=>10:90:0,1)
Rendimento: 0,080 g (52%)
Valor de R^ 0,25 (sílica-gel; diclorometano/etanol/amônia = 90:10:1)Ci8H21CIN4O2S (392,91)
Espectro de massa: (M+H)+ = 393/5 (isótopos de cloro)
Exemplo 161
N-[1 -metil-1 -(7-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido [2,3-d] azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>70 mg (0,14 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico N-[1 -metil-1 -(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-pirido [2,3-d] azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida são dis-solvidos em 1 ml (26,50 mmols), a seguir, 15,0 μΙ_ (0,20 mmol) de solução a37% formaldeído em água são adicionados e a mistura é agitada durante 3horas, a 90°C. A seguir, ela é concentrada por evaporação em vácuo.
Rendimento: 40 mg (56%)
Valor de Fty 0,25 (sílica-gel; diclorometano/etanol/amônia = 80:20:2)Ci9H23CIN4O2S (604,94)
Espectro de massa: (M+H)+ = 407/9 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados a partir de deri-vados de aminoácido, de derivados de benzazepina e de derivados de ácidotiofeno-carboxílico analogamente aos métodos de síntese descritos nos E-xemplos ou conhecidos a partir da literatura:
<table>table see original document page 119</column></row><table>Exemplo 164
<formula>formula see original document page 120</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-iI)-ciclopentano-3-terc-butóxi-1-carboxílico
Exemplo 165
<formula>formula see original document page 120</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-3-hidróxi-1 -carboxílico
Exemplo 166
<formula>formula see original document page 120</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-ciclopentano-3-oxo-1 -carboxílico
Exemplo 167
<formula>formula see original document page 120</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/V-(3-metil-5-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [c/J azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 168
<formula>formula see original document page 120</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-íetraidrofuran-3-carboxílicoExemplo 169
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(7-metil-6,7,8,9-tetraidro-5/-/-pirido[2,3-c(] azepin-3-il)-ciclopentano-1-carboxílico
Exemplo 170
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/V-(3-metil-1-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 171
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-1-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 172
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-1-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 173
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-5-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [c/] azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílicoExemplo 174
<formula>formula see original document page 122</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-1-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 175
<formula>formula see original document page 122</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-1,1-diflúor-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d] azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 176
<formula>formula see original document page 122</formula>
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-5-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1 /-/-benzo [d\ azepin-7-il)-tetraidrofuran-3-carboxílico
Exemplo 177
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-[l-metil-1-(3-metil-9-ciano-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 178
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-[1 -metil-1 -(10-metil-10-aza-triciclo[6,3,2,02,7] trideca-2(7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílicoExemplo 179
<formula>formula see original document page 123</formula>
N-[1 -metil-1 -(10-metil-10-aza-triciclo[6,3,1,02,7] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 180
<formula>formula see original document page 123</formula>
N-[4-metil-sulfonil-amino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d\ azepin-7-ilcarbamoil)-buíil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 181
<formula>formula see original document page 123</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-3-ciano ciclopentano-1-carboxílico
Exemplo 182
<formula>formula see original document page 123</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-3-dimetilaminocarbonil ciclopentano-1 -carboxílico
Exemplo 183
<formula>formula see original document page 123</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo [d] azepin-7-il)-3-metoxicarbonil ciclopentano-1 -carboxílicoExemplo 184
<formula>formula see original document page 124</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-/V-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d\ azepin-7-il)-3-hidroxicarbonil ciclopentano-1-carboxílico
Exemplo 185
<formula>formula see original document page 123</formula>
N-[1 -metil-1 -(3-metil-9-ciano-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 186
<formula>formula see original document page 123</formula>
Amida do ácido 1-[(5-cloro-íiofen-2-il)-carbonilamino]-/\/-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d\ azepin-7-il)-3-ciano ciclopentano-1 -carboxílico
Os exemplos a seguir descrevem a preparação das formulaçõesfarmacêuticas, que contêm, como substância ativa, qualquer composto defórmula geral (I) desejado.
Exemplo A
Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa por 10 mL
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Preparação:
Substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Depois de embalagem,a solução é liofilizada. Para produzir a solução pronta para uso para inje-ções, o produto é dissolvido em água.
Exemplo B
Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa por 2 mL
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Preparação:
Substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Depois de embalagem,a solução é liofilizada. Para produzir a solução pronta para uso para inje-ções, o produto é dissolvido em água.
Exemplo C
Comprimido contendo 50 mg de substância ativa
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados em conjunto e granulados com uma soluçãoaquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessamistura, são prensados comprimidos, biplanares, facetados em ambos oslados e com uma ranhura divisória em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo D
Comprimido contendo 350 mg de substância ativa
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados em conjunto e granulados com uma soluçãoaquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessamistura, são prensados comprimidos, biplanares, facetados em ambos oslados e com uma ranhura divisória em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm.
Exemplo E
Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa
<table>table see original document page 126</column></row><table>
Preparação:
(1) é triturado com (3). Esse triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) comagitação vigorosa. Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatinadura de tamanho 3, em uma máquina de enchimento de cápsulas.
Exemplo F
Cápsula contendo 350 mg de substância ativa
<table>table see original document page 126</column></row><table>
Preparação:
(1) é triturado com (3). Esse triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) comagitação vigorosa. Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatinadura de tamanho 0, em uma máquina de enchimento de cápsulas.
Exemplo G
Supositórios contendo 100 mg de substância ativa
<table>table see original document page 127</column></row><table>
Preparação:
O polietileneglicol é fundido em conjunto com monoestearato depolietileno-sorbitano. A 40°C, a substância ativa moída é homogeneamentedispersada na massa em fusão. Ela é resfriada para 38°C e vertida em mol-des de supositórios levemente resfriados.

Claims (12)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam fór-mula geral (I) <formula>formula see original document page 128</formula> na qualD denota um sistema em anel bicíclico substituído de fórmula (II), <formula>formula see original document page 128</formula> na qualK1 e K4 cada um independentemente um do outro, denotam um grupo-CH2-, -CHR7a, -CR7bR7c ou um grupo -C(O), eR7a/R7b/R7ccada um independentemente do outro, denotam um átomo deflúor, um grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, tetraidrofuranila, oxetanila, amina, C1^-alquilamina, di-(Ci-5-alquil)-amina, C3.5-cicloalquilenoimino ou C^-alquilcar-bonilamina,um grupo Ci-5-alquila, que pode estar substituído com 1-3 átomosde flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, Ci-5-alquilóxi-Ci-5-alquila, amino-Ci.5-alquila, Ci-5-alquilamino-Ci.5-alquila, di-(Ci-5-alquil)-amino-Ci.5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-C^s-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, C1.5-alquiloxicarbonil-C0.5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila, Ci.5-alquilaminocarbonil-Co-5-alquila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonil-Co-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila,um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, quepode estar substituído com 1-2 substituintes selecionados dentre um gruponitro, amina, hidróxi, metóxi, ciano, Ci-5-alquila ou um átomo de flúor, cloroou bromo,em que os dois grupos R7b/R7c não podem estar, ambos, simultaneamenteligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um heteroátomo, exceto se-C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2,oudois grupos R7b/R7c em conjunto com o átomo de carbono cíclico podemformar um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-leno, hexametilenoimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexa-hidropiridazina,piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrai-dro-2(1H)-pirimidinona, [1,3] oxazinan-2-ona,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposC1-3-alquila ou CF3, e/ouos seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ouem que um grupo -CH2 adjacente a um átomo de N pode ser substituído porum grupo -CO, e/ouos grupos imino dos quais podem estar substituídos, em cada caso, com umgrupo Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila, e/ouem que o átomo de enxofre pode estar oxidado para formar um grupo sulfó-xido ou sulfona,K2 e K3cada um independentemente do outro, denotam um grupo -CH2, -CHR8a,-CR8bR8c ou -C(O)-, eR8a/R8b/R8ccada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci-5-alquila, quepode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci.5-alquila, Ci-5-alquilóxi-Ci.5-alquila, amino-Ci.5-alquila, Ci.5-alquilamino-C1.5-alquila, di-(Ci.5-alquil)-amino-Ci-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-Ci.5-alqui-la, carbóxi-Co-5-alquila, Ci-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila, Ci-5-alquilaminocarbonil-C0-5-alquila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonil-C0.5-alquila, C4.7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila,ou dois grupos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono cíclico podemformar um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-Ieno1 hexametilenoimina, hexa-hidropiridazina, tetraidro-2(1H)-pirimidinona,[1,3] oxazinan-2-ona,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposC1-3-alquila ou CF3, e/ouos seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ouem que um grupo -CH2 próximo a um átomo de nitrogênio pode ser substi-tuído por um grupo -CO, e/ouos grupos imino dos quais podem estar substituídos, em cada caso, com umgrupo Ci_3-alquila ou C^-alquilcarbonila, e/ouem que o átomo de enxofre pode estar oxidado para formar um grupo sulfó-xido ou sulfona,com a condição de que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c pode nãoestar separado de X na fórmula (I) por somente um átomo de carbono, eem todos deve haver não mais do que quatro grupos selecionados dentreR7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c na fórmula (II), eX denota um átomo de oxigênio ou de enxofre, um grupo sulfeno,sulfona ou NR1, em queR1 denota um átomo de hidrogênio oü um grupo hidróxi, C1-3-alquilóxi, amina, Ci-3-alquilamina, dKC^-alquiO-amina, Ci-5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2, C3.6-cicloaIquiIa1 C4.6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, C^-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila,C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci.5-alquil-sulfonila, C3-6-cicloalquil-sulfonila, ami-nocarbonila, Ci.5-alquilaminocarbonila, di-(C1.5-alquil)-aminocarbonila, C1-S-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,em que os grupos metileno e metila, presentes nos grupos mencionadosacima, podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci.3-alquila,carbóxi, Ci-5-alcoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, amina,Cvõ-alquilamina, C1^dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno e metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ouum a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,contanto que os grupos metileno e metila não estejam diretamente ligados aum heteroátomo selecionado dentre O, N ou S1e em queA1 denota ou N ou CR10,A2 denota ou N ou CRA3 denota ou N ou CRem que R10, R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo Ci_5-alquila, CF3, C2-5-alquenila, C2-5-alquinila, ciano, carbóxi, Ci-5-alquiloxicar-bonila, hidróxi, Ci-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amina, Ci.5-alquilamina,di-íCí-s-alquiO-amino ou C4-7-cicloalquilenoimino, ouD denota um dos quatro grupos (11-1), (II-2), (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 131</formula>em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme anteriormentedefinidos, eânion em (II-4) denota um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidroge-nossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citratoou tartarato,R3 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-^alquila, eR4 e R5 cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio,um grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ra-mificada,em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos metileno e/ou metila dogrupo Ci_6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ramifi-cada, opcionalmente, podem ser total ou parcialmente substituídos por áto-mos de flúor, e/ouum ou dois átomos de hidrogênio do grupo Ci-e-alquila, C2-6-alquenila ouC2-6-alquinila de cadeia linear ou ramificada, em seus fragmentos de metile-no e/ou metila, opcionalmente, podem ser substituídos, independentementeum do outro, por um grupo C3-7-cicloalquila, nitrila, hidróxi ou Ci.5-alquilóxi,em que os átomos de hidrogênio do grupo Ci.5-alquilóxi, opcionalmente, po-dem ser completa ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,um grupo alilóxi, propargilóxi, fenilmetilóxi, fenetilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi,Ci-5-alquiloxicarbonilóxi, carbóxi-C^-alquilóxi, C1.5-alquiloxicarbonil-C1.5-alquilóxi, C1.5-alquilóxi-C2-5-alquilóxi) mercapto, Ci-5-alquilsulfanila, C1.5-alquilsulfinila, Ci.5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocar-bonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, Ci-s-alquil-aminocarbonilóxi, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonilóxi, C4-7-cicloalquilenoimino-carbonila, aminossulfonila, Ci-5-alquilaminossulfonila, di-(Ci.5-alquil)-aminos-sulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, di-(Ci.5-alquil)-fosforila, amina,Ci-5-alquilamina, di-(Ci.5-alquil)-amina, Ci-5-alquilcarbonilamina, trifluoraceti-lamina, Ci_5-alquilóxi-Ci-5-alquilcarbonilamina, fenilcarbonilamina, C1-5-alquilaminocarbonilamina, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonilamina, Ci.5-alquilóxi-carbonilamina, fenilmetilóxi-carbonilamina, C1.5-alquii0xi-C2.5-alquii0xi-C1.2-alquilcarbonilamina, Ci.5-alquilsulfonilamina, A/-(Ci.5-alquilsulfonil)-Ci.5-alquil-amina, C3-6-cicloalquilcarbonilamina, 4-morfolinocarbonilamina, ou um grupomorfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrofurani-la, tetraidropiranila,em que os carbo- e heterociclos mencionados acima no anel, podem estar,cada um, substituídos com 1 a 4 grupos Ci.3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonilaou podem estar, cada um, substituídos com 1 ou 2 grupos oxo, e/ou os gru-pos fenila ou heteroarila mencionados acima podem ser substituídos por 1ou 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, metóxi,amino ou trifluorometila ou dois átomos de carbono adjacentes de um anelfenila podem estar substituídos com um grupo -CH2-O-Chh, e/ouos grupos alquila mencionados acima podem estar substituídos com umgrupo ciano-Ci-5-alquiloxicarbonila ou carbóxi,em que o ácido carboxílico ou a amida do ácido sulfônico mencionados aci-ma, opcionalmente, podem estar substituídos, no nitrogênio, com um grupoCi.5-alquila,e/ou os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono hibridizados como sp2do grupo C2-6-alquenila de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente, po-dem ser completamente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,um grupo carbóxi, aminocarbonila, C1^alquilaminocarbonila, C3-6-cicloalquil-aminocarbonila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonila, Ci.5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,um grupo fenila, heteroarila mono- ou bicíclica, fenil-Ci-5-alquila ou heteroa-ril-Ci-5-alquila mono- ou bicíclica,os quais, opcionalmente, podem estar mono- a trissubstituídos na porçãofenila ou heteroarila com substituintes idênticos ou diferentes selecionadosdentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e grupo Ci-5-alquila, trifluorome-tila, benzila, amina, nitro, Ci.5-alquil-amina, di-(Ci-5-alquil)-amina, hidróxi, Ci.-5-alquilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi- e Ci-5-alquiloxicarbonila,ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila podem estar substi-tuídos com um grupo -CH2-O-CH2,ouum grupo C3.7-cicloalquila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,que podem estar opcionalmente substituídos com um a dois grupos selecio-nados, independentemente uns dos outros, dentre Ci-3-alquila, acetila, C1-S-alquiloxicarbonila, e hidroxicarbonila, ouR4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C3.7-cicloalquila ou C5-7-cicloalquenila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquilapode ser substituído por um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um grupo-NH, -N(Ci-5-alquila), -N(Cl-ZraIquiIcarboniIa), -N(C1^alquiIoxicarboniIa)- ouum grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/oudois grupos metileno diretamente adjacentes de um grupo C4_7-cicloalquila podem, em conjunto, ser substituídos por um grupo -C(O)NH1-C(O)N(C1^aIquiIa), -S(O)2NH ou -S(O)2N(Ci^aIquiIa)1 e/ou-1 a 3 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcio-nalmente, podem estar substituídos, cada um independentemente do outro,com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos Ci.5-alquila ou umgrupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, formilóxi, Ci.5-alquilcarbonilóxi, Ci-5-alquilsul-fanila, Ci.5-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1^alquilaminossulfonila, di-(Ci_5-alquil)-aminossulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, amina, Ci.5-alquil-amina, di-íC^s-alquiO-amina, C^s-alquilcarbonilamina, C1^alquilsulfonil-amina, /V-íC^õ-alquilsulfoniO-CT-s-alquilamina, C3.6-cicloalquilcarbonilamina,nitrila, carbóxi-C^-alquila, C^-alquitoxicarbonil-C^-alquila, carbóxi, C1^-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C^s-alquilaminocarbonila, di-(Ci-s-alquil)-aminocarbonila ou C4_7-cicloalquilenoiminocarbonila, e/ou-1 a 2 átomos de carbono de um grupo C5.7-cicloalquenila, opcio-nalmente, podem estar substituídos, independentemente um do outro, com,em cada caso, um grupo C^s-alquila, nitrila, carbóxi-C^s-alquila, C^s-alquilo-xicarbonil-C1.5-alquila, carbóxi, Cvs-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C-1.5-alquilaminocarbonila, di-íC^-alquiO-aminocarbonila, C3.6-cicloalquilenoimino-carbonila, aminossulfonila, C^s-alquilaminossulfonila, di-íC^s-alquiO-aminos-sulfonila, C3-6-cicloalquilenoiminossulfonila ou 1-2 átomos de flúor, e/ou-1 a 2 átomos de carbono de um grupo C4-7-cicloalquenila, quenão estejam ligados a outro átomo de carbono por uma ligação dupla, opcio-nalmente, podem estar substituídos, independentemente um do outro, comum grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, C^s-alquilcarbonilóxi, Cvõ-alquilsulfanila, C1.-5-alquilsulfonila, amina, C1^alquilamina, dKC^s-alquiO-amina, C1^alquilcar-bonilamina, C1^alquilsulfonilamina, /V-íC^s-alquilsulfoniO-C^s-alquilamino ouC3-6-cicloalquilcarbonilamina,com a condição de que um grupo C3.7-cicloalquila ou C5.7-cicloalquenila desse tipo formado a partir de R4 e R5 em conjunto,em que dois heteroátomos no grupo cíclico selecionados dentreoxigênio e nitrogênio estão separados um do outro por precisamente umgrupo -CH2 opcionalmente substituído, e/ouem que um ou ambos os grupos metileno do grupo cíclico, queestejam diretamente ligados ao átomo de carbono ao qual os grupos R4 e R5estejam ligados, são substituídos por um heteroátomo selecionado dentreoxigênio, nitrogênio e enxofre, e/ouem que um substituinte ligado ao grupo cíclico, que é caracteri-zado pelo fato de que um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogê-nio, enxofre e flúor está ligado diretamente ao grupo cíclico, está separadode um outro heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre,com a exceção do grupo sulfona, por precisamente um grupo metileno, op-cionalmente substituído, e/ouem que dois átomos no anel formam uma ligação -0-0 ou -S-0-,é excluído,M denota um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III),<formula>formula see original document page 135</formula>o qual está ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio da posição 2 eo qual está substituído na posição 5 com R2 e, opcionalmente, adicionalmen-te, com R6, em queR2 denota um átomo hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou umgrupo metóxi, Ci-2-alquila, formila, NH2CO ou etinila,R6 denota um átomo hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou umgrupo C1^alquila ou amina,em que, a menos se afirmado de maneira diferente, o termo "grupo heteroa-rila" anteriormente mencionado nas definições denota um grupo heteroarilade 5 ou 6 membros monocíclico, em queo grupo heteroarila de 6 membros contém um, dois ou três áto-mos de nitrogênio, eo grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino op-cionalmente substituído com um grupo C^-alquila, ou um átomo de oxigênioou enxofre, ouum grupo imino opcionalmente substituído com um grupo C1.3-alquila ou um átomo de oxigênio ou enxofre e, adicionalmente, um ou doisátomos de nitrogênio, ouum grupo imino opcionalmente substituído com um grupo C1.3-alquila e três átomos de nitrogênio,e, além disso, um anel fenila opcionalmente substituído com umátomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo Ci.3-alquila, hidróxi, Ci_3-alquilóxi,amina, Ci-3-alquilamina, di-(Ci-3-alquil)-amino ou C3-6-cicloalquilenoimino, oanel fenila pode estar fundido aos grupos heteroarila monocíclicos mencio-nados acima por meio de dois átomos de carbono adjacentes,e a ligação é efetuada por meio de um átomo de nitrogênio oude um átomo de carbono da porção heterocíclica ou de um anel fenila a elafundida,e em que, a menos se afirmado de maneira diferente, pelo termo "átomo dehalogênio" anteriormente mencionado nas definições entende-se um átomoselecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo,e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi, contidos nas defi-nições previamente mencionadas, que tenham mais do que dois átomos decarbono, podem ser, a menos se afirmado de maneira diferente, de cadeialinear ou ramificada, e os grupos alquila nos grupos dialquilados previamentemencionados, por exemplo, os grupos dialquilamina, podem ser idênticos oudiferentes,e os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila, contidos nas defini-ções anteriores, a menos se afirmado de maneira diferente, podem ser com-pletamente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
2. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de queD denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula (II),<formula>formula see original document page 137</formula> na qualK1 e K4cada um independentemente do outro, denotam um grupo -CH2,-CHR7a1 -CR7bR7c ou -C(O)1 em queR7a/R7b/R7ccada um independentemente do outro, denotam um átomo deflúor, um grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, um grupo Ci.5-alquila, que pode estarsubstituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C1.5-alquilóxi-Ci-5-alquila, ou um grupo fenila, que pode estar substituído com 1-2substituintes selecionados dentre um grupo nitro, amina, hidróxi-metóxi, cia-no, Ci-5-alquila ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo heteroa-rila de 5 ou 6 membros,em que os dois grupos R7b/R7c não podem estar ambos, simultaneamente,ligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um heteroátomo, exceto se-C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2, oudois grupos R7b/R7c podem formar, em conjunto com o átomo de carbonocíclico, um grupo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou umanel ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, tetraidrofurano ou tetraidropirano,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposCi-3-alquila ou CF3, e/ouos seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, eK2 e K3cada um independentemente do outro, representam um grupo -CH2, -CHR8a,-CR8bR8c ou -C(O)-, eR8a/R8b/R8ccada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci.5-alquila, quepode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci.5-alquila, Ci-s-alquilóxi-C^s-alquila,ou dois grupos R8tVR8c podem formar, em conjunto com o átomo de carbonocíclico, um grupo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclo-penteno, cicloexeno, oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano,em que os seus grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 gruposC1-3-alquila ou CF3, e/ouos seus grupos metileno, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo,podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor,com a condição de que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c tem quenão estar separado de X na fórmula (I) por somente um átomo de carbono, eem todos na fórmula (II) deve haver não mais do que quatro grupos selecio-nados dentre R7a1 R7b, R7c, R8a1 R8b e R8c, eX denota um átomo de oxigênio ou de enxofre, um grupo sulfeno,sulfona ou um grupo NR1, em queR1 denota um átomo de hidrogênio ou grupo C1^alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, Ci.5-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila,C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci-5-alquil-sulfonila, C3-6-cicloalquil-sulfonila, ami-nocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonila, C1.5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionados a-cima podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci-3-alquila,carbóxi, Ci.5-alquoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, amina,C1-5-alquilamina, Ci.5-dialquilamino ou C^r-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ouum a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,contanto que os grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligadosa um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S,e em queA1, A2 e A3 são, cada um, definidos conforme descrito na reivindicação 1, ouD denota um dos quatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 139</formula> em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, Κ4 são conforme definidos anteri-ormente, eÂnion em (II-4) denota um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidroge-nossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citratoou tartarato,eR3 denota um átomo de hidrogênio, eR4, R5 e M são, cada um, como definidos na reivindicação 1,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
3. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizados pelo fato de queD denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula (II), <formula>formula see original document page 139</formula> na qualK1, K2, K3 e K4 são como definidos na reivindicação 1 ou 2, eX denota um grupo NR1, no qualR1 denota um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-5-alquila, C2_5-alquenil-CH2, C2-S-SlquiniI-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila,em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos acima menciona-dos podem estar adicionalmente substituídos com um grupo Ci-3-alquila,carbóxi, C1-5-alcoxicarbonila ou com um grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, amina,C1-5-alquilamina, Ci.5-dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, contanto queos grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligados a um heteroá-tomo selecionado dentre O, N ou S, e/ouum a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor,tanto quanto os grupos metileno ou metila não estejam diretamente ligadosao átomo de nitrogênio,e em queA1 denota ou N ou CR101A2 denota ou N ou CR11,A3 denota ou N ou CR121em que R10, R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou um grupo Ci.5-alquila, CF3,ciano, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, Ci.3-alquilóxi, CF3O, CHF2O1CH2FO-, ouD denota um dos quatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 140</formula>em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme definidos anteri-ormente, e ânion em (II-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato e tar-tarato, eR3, R4, R5 e M são, cada um, com definidos na reivindicação 1 ou 2, em queR6 denota um átomo de hidrogênio,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
4. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de queD, R3 e M são, cada um, como definidos em uma das reivindicações 1 a 3, eR4 denota um grupo C3.6-alquenila ou C3-6-alquinila de cadeia linearou ramificada,um grupo Ci.6-alquila de cadeia linear ou ramificada,em que os átomos de hidrogênio do grupo Ci.6-alquila de cadeia linear ouramificada, opcionalmente, podem ser completamente ou parcialmente subs-tituídos por átomos de flúor,e em que, opcionalmente, um a dois átomos de hidrogênio podem ser substi-tuídos, independentemente um do outro, por um grupo C3-7-cicloalquila, hi-dróxi, Ci.s-alquilóxi, fenilmetilóxi, fenetilóxi, carbóxi-Ci.5-alquilóxi, Ci.5-alquil-oxicarbonil-Ci-5-alquilóxi, C^-alquilóxi-C^s-alquilóxi, Ci-5-alquilsulfanila, C1-5-alquilsulfinila, Ci.5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci.5-alquiloxicarbonila, aminocar-bonila, Ci.5-alquilaminocarbonila, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, Ci.5-alquil-aminocarbonilóxi, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonilóxi, C4-7-cicloalquilenoimino-carbonila, amina, Ci.5-alquilamino ou di-(Ci.5-alquil)-amina, Ci_5-alquilcarbo-nilamina, trifluoracetilamina, Ci.5-alquilóxi-Ci-5-alquilcarbonilamina, fenilcar-bonilamina, Ci.5-alquilaminocarbonilamina, di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonil-amina, Ci.5-alquilóxi-carbonilamina, fenilmetilóxi-carbonilamina, Ci.5-alquil-óxi-C2-5-alquilóxi-Ci-2-alquilcarbonilamina, Ci.5-alquilsulfonilamina, C3.6-cicloalquilcarbonilamina, 4-morfolinocarbonilamina,em que os carbo- e heterociclos mencionados acima no anel podem estarsubstituídos, cada um, com 1 a 4 grupos C1^alquila ou Ci-s-alquilcarbonilaou podem estar substituídos, cada um, com 1 ou 2 grupos oxo, e/ouos grupos fenila e heteroarila mencionados acima podem ser substituídospor 1 a 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, metóxiou trifluorometila, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilapodem estar substituídos com um grupo -CH2-O-CH2, e/ouos grupos alquila mencionados acima podem estar substituídos com umgrupo ciano-Ci-5-alquiloxicarbonila ou carbóxi,em que o ácido carboxílico ou a amida do ácido sulfônico acima menciona-dos, opcionalmente, podem estar adicionalmente substituídos com um grupoCi-5-alquila,um grupo fenila, fenil-Ci.2-alquila, heteroaril-C^-alquila ou grupo heteroarilaligado a C, em que o grupo heteroarila é selecionado dentre imidazolila, fu-ranila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, benzimidazolila, indolila, pirimi-dinila, pirazinil-oxazolila, 1,2,4-triazolila e piridinila, e que, opcionalmente,podem estar mono- a dissubstituídos na porção fenila ou heteroarila comsubstituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de cloro ouflúor ou grupos Ci.3-alquila, benzila, hidróxi, amina, CF3, CH3O- ou CHF2O,R5 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.4-alquila de cadeialinear ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos grupos Cm-alquila de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente, podem ser completa-mente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, ou um grupo pro-pargila ou Ci.3alquilóxi-Ci-3-alquila, ouR4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C5-6-cicloalquenila ou C3-7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquila podem sersubstituídos por um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um grupo -NH-,-N(C1-5-alquila), -N(Ci.4-alquilcarbonila), carbonila, sulfinila ou sulfonila, oudois grupos metileno imediatamente adjacentes de um grupo C4-7-cicloalquila podem ser substituídos, em conjunto, por um grupo -C(O)NH,-C(0)N(Ci-5-alquila), -S(O)2NH- ou -S(O)2N(C1^alquila),e/ou 1 a 2 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcionalmente,podem estar substituídos, independentemente um do outro, em cada caso,com um ou dois átomos de flúor ou dois grupos Ci_5-alquila ou um grupo hi-dróxi, Ci_5-alquilóxi, formilóxi, amina, Ci.5-alquilamina, di-(Ci.5-alquila)-amina,C1-5-alquilcarbonilamina, C3.6-cicloalquilcarbonilamina, nitrila, carbóxi, C1.5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.5-alquilaminocarbonila, di-(Ci.5-alqui-la)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,com a condição de que um grupo C3.7-cicloalquila deste tipo, formado a par-tir de R4 e R5 em conjunto,em que dois heteroátomos no grupo cíclico selecionados dentre oxigênio enitrogênio estão separados um do outro por precisamente um grupo -CH2opcionalmente substituídos, e/ouem que um ou ambos os grupos metileno do grupo cíclico, que estejam dire-tamente ligados ao átomo de carbono ao qual os grupos R4 e R5 estão liga-dos, são substituídos por um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, ni-trogênio e enxofre, e/ouem que um substituinte ligado ao grupo cíclico, que é caracterizado pelo fatode que um heteroátomo selecionado dentre átomo de oxigênio, nitrogênio,enxofre e flúor está ligado diretamente ao grupo cíclico, está separado deoutro heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre por pre-cisamente um grupo metileno opcionalmente substituído, e/ouem que dois átomos no anel formam uma ligação -0-0 ou -S-0-,é excluído,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
5. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de queD denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula (II), <formula>formula see original document page 143</formula> na qualK1 e K4cada um independentemente do outro, representa, um grupo -CH2, -CHR7aou -CR7bR7c-, em queR7a/R7b/R7ccada um independentemente do outro denotam um grupo Ci_2-alquilaou um grupo fenila, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes se-lecionados dentre um grupo nitro, amina, hidroxila, metóxi, ciano, Ci.5-alquilaou átomo de flúor, cloro ou bromo,K2 e K3cada um denotam um grupo -CH2X denota um grupo NR11 em queR1 denota um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci.5-alquila, C2-^aIqueniI-CH2, C2-4-alquinil-CH2 ouC3-6-cicloalquila,em que os grupos metileno e metila presentes nos grupos C2.5-alquila previ-amente mencionados podem estar substituídos com um a três átomos deflúor, tanto quanto os grupos metileno ou metila não estejam diretamenteligados ao átomo de nitrogênio,e em queA1 denota ou N ou CR10,A2 denota ou N ou CR111A3 denota ou N ou CR121em que R101 R11 e R121 cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo Ci.3-alquila, CF3, hidróxiou CH3O-,<formula>formula see original document page 144</formula>D denota um dos grupos (II-3) ou (II-4)<formula>formula see original document page 144</formula>em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme anteriormentedefinidos, e o ânion em (II-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato outartarato, eR3 denota um átomo de hidrogênio,R4 denota um grupo C3.6-alquenila ou C3.6-alquinila de cadeia linearou ramificada,um grupo Ci-4-alquila de cadeia linear ou ramificada,em que os átomos de hidrogênio do grupo CM-alquila de cadeia linear ouramificada, opcionalmente, podem ser parcialmente substituídos por até qua-tro átomos de flúor,e em que opcionalmente um a dois átomos de hidrogênio podem ser substi-tuídos, independentemente um do outro, por um grupo C3-7-cicloalquila, hi-dróxi, Ci-5-alquilóxi, fenilmetilóxi, Ci.5-alquilsulfanila, Ci.5-alquilsulfinila, C^5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci-s-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.5-alquilami-nocarbonila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,amina, C1^alquilamino ou di-(Ci.5-alquil)-amina, Ci.5-alquilcarbonilamina,carbóxi-Ci.5-alquilcarbonilamino ou Ci.5-alquiloxicarbonil-Ci.5-alquilcarbonilamina,em que os grupos fenila mencionados acima podem ser substituídos por 1ou 2 substituintes selecionados dentre flúor, cloro, bromo, metila, metóxi outrifluorometila, ou em que a amida do ácido carboxílico mencionada acima,opcionalmente, pode estar adicionalmente substituída, no átomo de nitrogê-nio, com um grupo Ci-5-alquila,um grupo fenila, fenil-Ci.2-alquila, heteroaril-Ci.2-alquila ou grupo heteroarilaligado a C, em que o grupo heteroarila é selecionado dentre imidazolila, fu-ranila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, benzimidazolila, indolila, pirimi-dinila, pirazinila, oxazolila e piridinila, e os quais, opcionalmente, podem es-tar mono- a dissubstituídos na porção fenila ou heteroarila com substituintesidênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de cloro ou flúor, ou gru-pos Ci-3-alquila, CF3, HO, CH3O ou CHF2O-,R5 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.4-alquila de cadeialinear ou ramificada, um grupo propargila ou Ci-3-alquilóxi-Ci.3-alquila, ouR4 e R5 em conjunto com ao átomo de carbono ao qual eles estão liga-dos formam um grupo C5-6-cicloalquenila ou C3.7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4-7-cicloalquila pode sersubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo sulfonila, ou-1 a 2 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcionalmente, podeestar substituído, independentemente um do outro, com, em cada caso, umou dois grupos Ci.5-alquila, ou um grupo hidróxi, Ci.5-alquilóxi, formilóxi, nitri-la, carbóxi, Ci.5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.5-alquilaminocarbonila,di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,com a condição de que um grupo C3.7-cicloalquila deste tipo formado a partirde R4 e R5 em conjunto,em que um dos grupos metileno do grupo cíclico, que esteja ligado direta-mente ao átomo de carbono, ao qual os grupos R4 e R5 estão ligados, ésubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,é excluído, eM denota um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III), <formula>formula see original document page 146</formula> que está ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio da posição 2 eestá substituído com R2 na posição 5, no qualR2 denota um átomo de cloro ou bromo ou um grupo etinila, eR6 denota um átomo de hidrogênio,em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi contidos nas defini-ções mencionadas previamente, que tenham mais do que dois átomo decarbono, podem ser, a menos se indicado de maneira diferente, de cadeialinear ou ramificada, e os grupos alquila nos grupos dialquilados menciona-dos previamente, por exemplo, os grupos dialquilamina, podem ser idênticosou diferentes,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
6. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que o grupoD denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula (II), <formula>formula see original document page 146</formula> na qualK1 e K4cada um independentemente do outro, representa, um grupo -CH2, -CHR7aou -CR7bR7c-, em queR7a/R7b/R7ccada um independentemente do outro, denotam um grupo Ci_2-alquila,K2 e K3cada um denotam um grupo -CH2,X denota um grupo NR11 no qualR1 denota um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci.5-alquila ou C3.6-cicloalquila,em que, nos grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionadosacima, um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomosde flúor, contanto que os grupos metileno e metila não estejam ligados dire-tamente ao átomo de nitrogênio,e em queA1 denota CR10,A2 denota CR11,A3 denota CR12,nos quais R101 R11 e R12, cada um independentemente do outro, representamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo Ci.3-alquila, CF3, HO,CH3O-,ou<formula>formula see original document page 147</formula>em que os grupos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são conforme definidos anteri-ormente, e o ânion em (II-4) pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato outartarato,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
7. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que nem R4 nem R5podem representar um átomo de hidrogênio, os tautômeros, enanciômeros,diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
8. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de queR4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,formam um grupo C5.6-cicloalquenila ou C3-7-cicloalquila,em que um dos grupos metileno de um grupo C4.7-cicloalquila pode sersubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,com a condição de que um grupo C3-7-cicloalquila deste tipo formado a partirde R4 e R5 em conjunto,em que um dos grupos metileno do grupo cíclico, que esteja ligado direta-mente ao átomo de carbono, ao qual os grupos R4 e R5 estão ligados, ésubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre,é excluído,os tautômeros, enanciômeros, diastereômeros, misturas e sais dos mesmos.
9. Sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizados pelo fato deserem dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1a 8.
10. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecontêm um composto, como definido em pelo menos uma das reivindicações-1 a 8, ou um sal fisiologicamente aceitável, como definido na reivindicação 9,opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
11. Uso de um composto, como definido em pelo menos umadas reivindicações 1 a 8, ou de um sal fisiologicamente aceitável, como defi-nido na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para preparação deuma composição farmacêutica com um efeito inibidor sobre fator Xa e/ou umefeito inibidor sobre proteases de serina correlatas.
12. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica, como definida na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que, porum método não químico, um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um sal fisiologicamente aceitável como definido nareivindicação 9, é incorporado a um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
BRPI0612580A 2005-06-30 2006-06-28 glicinamidas substituídas, processo para a sua preparação e uso da mesma como medicamentos BRPI0612580A8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05014270.2 2005-06-30
EP05014270 2005-06-30
PCT/EP2006/063611 WO2007003536A1 (de) 2005-06-30 2006-06-28 Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0612580A2 true BRPI0612580A2 (pt) 2010-11-23
BRPI0612580A8 BRPI0612580A8 (pt) 2017-12-26

Family

ID=35907001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612580A BRPI0612580A8 (pt) 2005-06-30 2006-06-28 glicinamidas substituídas, processo para a sua preparação e uso da mesma como medicamentos

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20100216769A1 (pt)
EP (1) EP1899330B9 (pt)
JP (1) JP4768016B2 (pt)
KR (1) KR101321722B1 (pt)
CN (1) CN101213195B (pt)
AR (1) AR054627A1 (pt)
AT (1) ATE489381T1 (pt)
AU (1) AU2006265216B2 (pt)
BR (1) BRPI0612580A8 (pt)
CA (1) CA2613059C (pt)
CY (1) CY1111627T1 (pt)
DE (1) DE502006008392D1 (pt)
DK (1) DK1899330T3 (pt)
EA (1) EA015188B1 (pt)
EC (1) ECSP078058A (pt)
ES (1) ES2357029T3 (pt)
HR (1) HRP20110044T2 (pt)
IL (1) IL188323A (pt)
MX (1) MX2007016253A (pt)
MY (1) MY145883A (pt)
NO (1) NO340670B1 (pt)
NZ (1) NZ565440A (pt)
PE (1) PE20070171A1 (pt)
PL (1) PL1899330T3 (pt)
PT (1) PT1899330E (pt)
RS (1) RS51572B (pt)
SG (1) SG163540A1 (pt)
SI (1) SI1899330T1 (pt)
TW (1) TWI392495B (pt)
UA (1) UA94910C2 (pt)
WO (1) WO2007003536A1 (pt)
ZA (1) ZA200708525B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1799684B1 (en) 2004-10-04 2014-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CA2692440A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Cascade Therapeutics Inc. Tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepines as 5-ht2c ligands
PE20081834A1 (es) * 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2220079A2 (en) * 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
TW201026703A (en) 2008-12-05 2010-07-16 Millennium Pharm Inc Thiolactams and uses thereof
AU2010216632A1 (en) * 2009-02-17 2011-08-04 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
MX2012011300A (es) 2010-03-30 2012-11-29 Sinai School Medicine Vacunas del virus de influenza y usos de las mismas.
HK1200102A1 (en) 2011-09-20 2015-07-31 西奈山医学院 Influenza virus vaccines and uses thereof
NZ627796A (en) 2012-12-18 2017-07-28 Icahn School Med Mount Sinai Influenza virus vaccines and uses thereof
US9499532B2 (en) * 2014-02-07 2016-11-22 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
MA53085B1 (fr) 2018-07-05 2022-12-30 Bayer Ag Thiophènecarboxamides substitués et analogues comme agents antibactériens
CN111196772B (zh) * 2018-11-16 2022-09-30 沈阳化工研究院有限公司 一种芳酰氨基异丁酰衍生物及其应用
EP4077317B1 (en) 2019-12-20 2024-06-26 Bayer Aktiengesellschaft Thienyloxazolones and analogues
EP4240348B1 (en) 2020-11-06 2026-02-11 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-[thiophen-2-yl)formamido]-n-(phenyl)-2-methylpropanamide derivatives and the use thereof as medicament
WO2025019631A1 (en) 2023-07-19 2025-01-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Immunogenic compositions containing inactivated influenza a virus and cpg oligonucleotide adjuvant and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855715B1 (en) 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU4344101A (en) * 2000-03-21 2001-10-03 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
AU2002342682A1 (en) 2001-05-17 2002-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2004300133A (ja) * 2002-11-19 2004-10-28 Takeda Chem Ind Ltd アミン誘導体
AU2003280838A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
EP1747217A1 (de) 2004-05-13 2007-01-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005111013A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CA2565186A1 (en) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted thiophen-carboxylic acid amides, the production and the use thereof in the form of a drug
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20081834A1 (es) 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008546741A (ja) 2008-12-25
MX2007016253A (es) 2008-03-07
US20100216769A1 (en) 2010-08-26
IL188323A (en) 2013-08-29
AU2006265216A1 (en) 2007-01-11
EP1899330B1 (de) 2010-11-24
CN101213195A (zh) 2008-07-02
UA94910C2 (ru) 2011-06-25
NO340670B1 (no) 2017-05-29
US9062034B2 (en) 2015-06-23
TWI392495B (zh) 2013-04-11
SG163540A1 (en) 2010-08-30
NO20075186L (no) 2008-02-14
CY1111627T1 (el) 2015-10-07
IL188323A0 (en) 2008-04-13
HRP20110044T1 (hr) 2011-02-28
HRP20110044T2 (hr) 2012-02-29
SI1899330T1 (sl) 2011-03-31
CN101213195B (zh) 2012-05-09
NZ565440A (en) 2011-04-29
US20130184256A1 (en) 2013-07-18
DK1899330T3 (da) 2011-02-21
PT1899330E (pt) 2011-01-11
TW200738692A (en) 2007-10-16
ECSP078058A (es) 2008-01-23
HK1116190A1 (en) 2008-12-19
AR054627A1 (es) 2007-07-04
JP4768016B2 (ja) 2011-09-07
PE20070171A1 (es) 2007-03-08
DE502006008392D1 (de) 2011-01-05
ATE489381T1 (de) 2010-12-15
EP1899330B9 (de) 2011-11-09
KR20080033318A (ko) 2008-04-16
CA2613059C (en) 2013-12-24
EA015188B1 (ru) 2011-06-30
AU2006265216B2 (en) 2011-09-29
BRPI0612580A8 (pt) 2017-12-26
WO2007003536A1 (de) 2007-01-11
PL1899330T3 (pl) 2011-05-31
ZA200708525B (en) 2009-08-26
US20150252050A1 (en) 2015-09-10
US9676781B2 (en) 2017-06-13
ES2357029T3 (es) 2011-04-15
EA200702620A1 (ru) 2008-06-30
MY145883A (en) 2012-05-15
KR101321722B1 (ko) 2013-10-25
RS51572B (sr) 2011-08-31
EP1899330A1 (de) 2008-03-19
CA2613059A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9676781B2 (en) Substituted glycinamides, process for their manufacture and use thereof as medicaments
US7476663B2 (en) Substituted thiophene carboxamides
AU2007341335A1 (en) Process for the synthesis of derivatives of 3-amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and use thereof as medicaments
CA2641912A1 (en) Substituted prolinamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2008514665A (ja) 新規置換チオフェンカルボン酸アミド、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
US20070032473A1 (en) Substituted amides and their use as medicaments
JP2007537179A (ja) 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
US7732466B2 (en) Substituted thiophene carboxamides, process for their preparation and their use as medicaments
CN101208328B (zh) 包含饱和连接基团的杂芳基取代的酰胺以及它们作为药物的用途
CA2565698A1 (en) Benzimidazoles, method for producing them and the use thereof as drugs
CN101014591A (zh) 新颖被取代的噻吩羧酰胺，其制备方法及作为药物的用途
HK1116190B (en) Substituted glycinamides having an antithrombotic and factor xa-inhibiting effect
WO2009063029A2 (en) Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B11D Dismissal acc. art. 38, par 2 of ipl - failure to pay fee after grant in time