BRPI0612728A2 - anticorpos de anti-il-23p19, composições, métodos e usos - Google Patents

Abstract

ANTICORPOS DE ANTI-IL-23P19, COMPOSIçõES, MéTODOS E USOS. A presente invenção refere-ase a um anticorpo de anti-IL-23p19, incluindo ácidos nucléicos isolados que codificam pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19, vetores, células hospedeiras, animais ou plantas transgênicos, e métodos de fazer e usar o mesmo que tem aplicações em composições, métodos e dispositivos diagnósticos e/ou terapêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICOR-POS DE ANTI-IL-23P19, COMPOSIÇÕES, MÉTODOS E USOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a anticorpos, incluindo porçõesou variantes especificadas, específicos para pelo menos uma proteína de IL-23 ou fragmento desta, como também anticorpos anti-idiotípicós, e ácidosnucléicos codificando anticorpos de anti-IL-23p19, ácidos nucléicos com-plementares, vetores, células hospedeiras, e métodos de fazer e usar estes,incluindo formulações terapêuticas, administração e dispositivos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Interleucina (IL)-12 é dJma citocina heterodimérica segregadacompreendida de .2 subunidades de proteína glicosilada ligada a dissulfeto,designadas p35 e p40 para seus pesos moleculares aproximados. IL-12 éproduzida primariamente por células de apresentação de antígenos e dirigeimunidade mediada por célula ligando a um complexo de receptor de duascadeias que é expresso na superfície de células T ou células assassinasnaturais (NK). A cadeia do receptor beta-1 de IL-12 (IL-12Rp1) liga à subu-nidade de p40 de IL-12, fornecendo a interação primária entre IL-12 e seureceptor. Porém, é a ligação de IL-12p35 da segunda cadeia do receptor, IL-12RP2, que confere sinalização intracelular (por exemplo fosforilação deSTAT4) e ativação da célula portadora de receptor (Presky et al, 1996). Si-nalização de IL-12 simultânea com a apresentação de antígeno é supostoinvocar diferenciação de células T para ojenótipo ajudante 1 de T (ThT)1caracterizado através da produção de interferona gania (IFNy) (Trinchieri,2003). É acreditado que células de Th1 promovam imunidade para algunspatógenos intracelulares, gerem isótipos de anticorpo de fixação de com-plemento, e contribuam para imunovigilância do tumor. Desse modo, IL-12 ésuposta ser um componente significativo para ser hospedar mecanismos dedefesa imunes.

Foi descoberto que a subunidade de proteína de p40 de IL-12pode também associar-se com uma subunidade de proteína separada, de-signada p19, para formar uma citocina nova, IL-23 (Oppman et al, 2000).IL-23 também sinaliza através de um complexo de receptor de duas cadeias.Uma vez que a subunidade de p40 é compartilhada entre IL-12 e IL-23, se-gue que a cadeia de IL-12Rp1 também ser compartilhada entre IL-12 e IL-23. Porém, é a ligação de IL-23p19 do segundo componente do complexode receptor de IL-23, IL-23R, que confere sinalização intracelular específicade IL-23 (por exemplo, fosforilação de STAT3) e produção subseqüente deIL-17 através de células T (Parham et al, 2002; Aggarwal et al. 2003). Estu-dos recentes demonstraram que as funções biológicas de IL-23 são distintasdaquelas de IL-12, apesar da similaridade estrutural entre as duas citocinas(Langrish et al, 2005).

Regulação anormal de populações de IL-12 e de células de Th1foi associada a muitas doenças imunemediadas uma vez que a neutraliza-ção de IL-12 através de anticorpos é eficaz em tratar modelos animais depsoríase, esclerose múltipla (MS), artrite reumatóide, doença inflamatória dointestino, diabetes melito insulino-dependente (tipo 1), e uveíte (Leonard etal, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998). Porém,uma vez que estes estudos alvejaram a subunidade de p40 compartilhada,tanto IL-12 quanto IL-23 foram neutralizadas in vivo. Portanto, estava incertose IL-12 ou IL-23 estava mediando a doença, ou se ambas as citocinas ne-cessitavam ser inibidas para alcançar supressão da doença. Recentes estu-dos confirmaram através de camundongos deficientes de IL-23p19 ou neu-tralização de anticorpo específico de IL-23 que inibição de IL-23 pode forne-cer benefício equivalente como estratégias de anti-IL-12p40 (Cua et al,2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004). Portanto, há evidência cres-cente para o papel específico de IL-23 em doença imunemediada. Neutrali-zação de IL-23 sem inibição das vias de IL-12 poderia depois proporcionarterapia eficaz de doença imunemediada com impacto limitado no mecanis-mo imune de defesa do hospedeiro importante. Isto representaria uma me-lhoria significativa sobre as opções terapêuticas atuais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece anticorpos isolados mamíferos,incluindo, sem limitação, humanos, que ligam à subunidade de IL-23 de p19,anticorpos de anti-IL-23p19 (também referidos como anticorpos de IL-23p19), imunoglobulinas, fragmentos, produtos de clivagem e outras por-ções especificadas e suas variantes, como também composições de anti-corpo de anti-IL-23p19, anticorpos de antiidiotipo de IL-23p19, ácidos nu-cléicos de codificação ou complementares, vetores, células hospedeiras,composições, combinações, formulações, dispositivos, animais transgêni-cos, plantas transgênicas, e métodos de fazer e os usar.

A presente invenção fornece, em um aspecto, moléculas com-preendendo ácido nucléico isolado, complementar, ou hibridado com, umpolinucleotídeo que codifica anticorpos específicos de anti-IL-23p19 ou anti-corpos de antiidiotipo, compreendendo pelo menos uma seqüência especifi-cada, domínio, porção ou variante desta. A presente invenção também for-nece vetores recombinantes compreendendo as ditas moléculas de ácidonucléico de anticorpo de anti-IL-23p19, células hospedeiras contendo taisácidos nucléicos e/ou vetores recombinantes, como também métodos defazer e/ou usar tais ácidos nucléicos de anticorpo, vetores e/ou células hos-pedeiras.

A presente invenção também fornece pelo menos um métodopara expressar pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19, ou anticorpo deAntiidiotipo de IL-23p19, em uma célula hospedeira, compreendendo cultivaruma célula hospedeira como descrita aqui sob condições em que pelo me-nos um anticorpo de anti-IL-23p19 é expresso em quantidades detectáveise/ou recuperáveis.

A presente invenção também fornece pelo menos uma composi-ção compreendendo (a) um anticorpo de anti-IL-23p19 isolado que codificaácido nucléico e/ou anticorpo como descrito aqui; e (b) um veículo ou diluen-te adequado e/ou farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece pelo menos um método deanticorpo ou composição de anti-IL-23p19, para administrar em uma quanti-dade terapeuticamente eficaz para modular ou tratar pelo menos uma Con-dição relacionada a IL-23p19 em uma célula, tecido, órgão, animal ou paci-ente e/ou, antes, subseqüente, ou durante uma condição relacionada, comoconhecido na técnica e/ou como descrito aqui.

A presente invenção também fornece pelo menos uma composi-ção, dispositivo e/ou método de liberação de uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19, deacordo com a presente invenção.

A presente invenção também fornece pelo menos um método deanticorpo de anti-IL-23p19 ou composição, para diagnosticar pelo menosuma condição relacionada a IL-23 em uma célula, tecido, órgão, animal oupaciente e/ou, antes, subseqüente, ou durante uma condição relacionada,como conhecido na técnica e/ou como descrito aqui.

A presente invenção também fornece pelo menos uma composi-ção, dispositivo e/ou método de liberação para diagnosticar pelo menos umanticorpo de anti-IL-23p19, de acordo com a presente invenção.

Também fornecido é um dispositivo médico, compreendendopelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 mamífero isolado da invenção,em que o dispositivo é adequado para contatar ou administrar Pelo menosum anticorpo de anti-IL-23p19, anticorpo anti-idiotípico de IL-23p19, molécu-la de ácido nucléico, composto, proteína, e/ou composição.

Também fornecido é um artigo de fabricação para o uso farma-cêutico ou diagnóstico humano, compreendendo material de embalagem eum recipiente compreendendo uma solução ou uma forma Iiofilizada de pelomenos um anticorpo de anti-IL-23p19 isolado da presente invenção. O artigode fabricação pode opcionalmente ter o recipiente como um componente deum dispositivo ou sistema de liberação.

A presente invenção também provê qualquer invenção descritaaqui.

DESCRIÇÃO DAS fiquraS

A figura 1 mostra que anticorpos de IL23p19 especificamenteligam ao monômero hrlL-23 e não hrlL-12 ou hrp40. Um anticorpo de p40 deanti-IL12/IL23 é mostrado ligar IL-23, IL-12 e ao monômero de p40. Um anti-corpo de anti-IL12 (20C2) é mostrado ligar IL-12 apenas.

A figura 2 mostra a ligação de IL-23 aos anticorpos de IL-23p19imobilizados em placa da invenção em que todos os quatro anticorpos tes-tados mostram curvas de ligação similares.

A figura 3A mostra que os anticorpos C1249 e C1269 bloqueiamligação normal de IL-23/IL-23R.

A figura 3B mostra que os anticorpos C1273 e C1275 bloqueiamligação normal de IL-23/IL-23R.

A figura 4 mostra que os anticorpos de IL-23p19 da invençãoinibem produção de IL-17 mediada por hrlL-23.

A figura 5 mostra o impacto das Mutações de IL-23 na Ligaçãode C1249, C1269 e CNTO 209.

A figura 6 mostra um modelo estrutural de IL-23 humana emuma representação de tiras.

A figura 7 mostra os resultados da análise de competição deanticorpos C1249 eC1269.

A figura 8A mostra uma análise de ELISA de proteínas de IL-23mutantes que ligam ao anticorpo C1249.

A figura 8B mostra uma análise de ELISA de proteínas de IL-23mutantes que ligam ao anticorpo C1269.

A figura 9 mostra uma comparação da atividade de ligação rela-tiva para as proteínas de IL-23 mutantes que ligam ao anticorpo C1249,C1269 e de controle.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece anticorpos de anti-IL-23p19 isola-dos, recombinantes e/ou sintéticos, incluindo, sem limitação, anticorposmamíferos (por exemplo, anticorpos humanos) e de antiidiotipo de IL-23p19para estes, como também composições e moléculas de codificação de ácidonucléico compreendendo pelo menos um polinucleotídeo que codifica pelomenos um anticorpo de anti-IL-23p19 ou anticorpo antiidiotipo. A presenteinvenção também inclui, mas não é limitada a, métodos de fazer e usar taisácidos nucléicos e anticorpos e anticorpos de antiidiotipo, incluindo compo-sições, métodos e dispositivos diagnósticos e terapêuticos.

Como aqui usado, um "anticorpo de anti-IL-23p19", "anticorpode IL-23p19", "porção de anticorpo de anti-IL-23p19", ou "fragmento de anti-corpo de anti-IL-23p19" e/ou "variante de anticorpo de anti-IL-23p19" e simi-lares incluem qualquer proteína ou peptídeo contendo molécula compreen-dendo pelo menos uma porção de uma molécula de imunoglobulina, comomas não limitada a, pelo menos uma região de determinação de comple-mentaridade (CDR) de uma cadeia pesada ou leve ou uma porção de liga-ção de ligando desta, uma região variável de cadeia pesada ou de cadeialeve, uma região constante de cadeia pesada ou cadeia leve, uma região deestrutura, ou qualquer porção destas, ou pelo menos uma porção de um re-ceptor de IL-23 ou proteína de ligação que pode ser incorporada em um an-ticorpo da presente invenção. Tal anticorpo opcionalmente também afeta umligando específico, como mas não limitado a, onde tal anticorpo modula, di-minui, aumenta, antagoniza, agoniza, mitiga, alivia, bloqueia, inibe, ab-rogae/ou interfere com pelo menos uma atividade ou ligação de IL-23, ou comatividade ou ligação de receptor de IL-23, in vitro, in situ e/ou in vivo. Comoum exemplo não-limitativo, um anticorpo de anti-IL-23p19 adequado, porçãoespecificada ou variante da presente invenção pode ligar Pelo menos umamolécula de IL-23, ou porções, variantes ou domínios especificados desta.Um anticorpo de anti-IL-23p19, porção especificada, ou variante adequadapode também opcionalmente afetar pelo menos uma da atividade ou funçãode IL-23p19, como mas não limitado a, síntese de RNA, DNA ou de proteí-na, liberação de IL-23, sinalização de receptor de IL-23, clivagem de IL-23de membrana, atividade de IL-23, produção e/ou síntese de IL-23.

O termo "anticorpo" é também intencionado abranger anticor-pos, fragmentos de digestão, porções especificadas e variantes destes, in-cluindo, sem limitação, miméticos de anticorpo ou porções compreendendoanticorpos que mimetizam a estrutura e/ou função de um anticorpo ou frag-mento ou porção especificada deste, incluindo, sem limitação, anticorpos decadeia simples, anticorpos de domínio simples, e fragmentos destes. Frag-mentos funcionais incluem fragmentos de ligação de antígeno que ligam aum IL-23p19 humano. Por exemplo, fragmentos de anticorpo capazes deligar IL-23p19 ou porções deste, incluindo, mas não limitados a, Fab (porexemplo, através de digestão de papaína), Fab' (por exemplo, por digestãoe redução parcial de pepsina) e F(ab')2 (por exemplo, através de digestão depepsina), facb (por exemplo, através de digestão de plasmina), pFc' (porexemplo, por digestão de pepsina ou plasmina), Fd (por exemplo, por diges-tão, redução parcial e reagregação de pepsina), fragmentos de Fv ou scFv(por exemplo, através de técnicas de biologia molecular), são abrangidospela invenção (vide, por exemplo, Colligan, Immunology, supra).

Tais fragmentos podem ser produzidos por clivagem enzimática,técnicas sintéticas ou recombinantes, como conhecidas na técnica e/ou co-mo descritas aqui. Anticorpos podem também ser produzidos em uma varie-dade de formas truncadas usando genes de anticorpo que foram introduzi-dos em um ou mais códons de parada a montante do sítio de parada natu-ral. Por exemplo, um gene de combinação que codifica uma porção de ca-deia pesada de F(ab')2 pode ser projetado para incluir seqüências de DNAque codificam o domínio de CHi e/ou região de dobradiça da cadeia pesada.As várias porções de anticorpos podem ser unidas quimicamente através detécnicas convencionais, ou podem ser preparadas como uma proteína con-tígua usando técnicas de engenharia genética.

O termo "anticorpo humano", como aqui usado, é intencionadoincluir anticorpos tendo regiões variáveis e constantes derivadas de seqüên-cias de imunoglobulina de linhagem germinal humana ou estritamente equi-paradas. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos deaminoácidos não codificados por seqüências de imunoglobulina de linhagemgerminal humana (por exemplo, mutações introduzidas aleatórias ou muta-gênese específica in vitro ou através de mutação somática in vivo). Dessemodo, como aqui usado, o termo "anticorpo humano" refere-se a um anti-corpo em que substancialmente toda parte da proteína (por exemplo, CDR,estrutura, CL, domínios de CH (por exemplo, Ch1, Ch2, Ch3), dobradiça, (VL,Vh)) é substancialmente similar a um anticorpo de linhagem germinal huma-na. Anticorpos humanos foram classificados em agrupamentos com baseem suas similaridades de seqüência de aminoácido, vide por exemplohttp://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Desse modo, usando uma pesquisade similaridade de seqüência, um anticorpo com seqüência linear similarpode ser selecionado como um modelo para criar "anticorpos humanizados".

"Humanização" (também chamada Reformatação ou enxerto deCDR) é agora uma técnica bem estabelecida para reduzir a imunogenicida-de de anticorpos monoclonais (mAbs) de fontes xenogenéicas (comumenteroedor) e para melhorar as funções efetoras (ADCC, ativação de comple-mento, ligação de C1q). O mAb criado é criado usando as técnicas de biolo-gia molecular, porém enxerto de CDR simples das regiões de determinaçãode complementaridade roedoras (CDRs) em estruturas humanas freqüen-temente resulta em perdà da afinidade e/ou especificidade de ligação domAb original. Para humanizar um anticorpo, o projeto do anticorpo humani-zado inclui variações como substituições de aminoácido conservadoras emresíduos das CDRs, e re-substituição de resíduos do mAb roedor nas regi-ões de estrutura humanas (remutações). As posições podem ser discernidasou identificadas por comparação da seqüência para análise estrutural ou poranálise de um modelo de homologia da estrutura 3D das regiões variáveis.

O processo de maturação de afinidade tem mais recentemente usado biblio-tecas de fago para variar os aminoácidos nas posições escolhidas. Similar-mente, muitos métodos foram usados para selecionar as estruturas huma-nas mais apropriadas para enxertar as CDRs de roedor. À medida que osconjuntos de dados de parâmetros conhecidos para as estruturas de anti-corpo aumenta, assim também aumenta a sofisticação e refinamento destastécnicas. Seqüências de consensos ou de linhagem germinal de um anticor-po simples ou fragmentos das seqüências de estrutura dentro de cada regi-ão variável de cadeia leve ou pesada de vários mAbs humanos diferentespodem ser usados. Outro método para humanização é modificar apenasresíduos de superfície da seqüência de roedor com os resíduos mais co-muns encontrados em mAbs humanos e foi denominada "faceamento" ou"restauração". Seqüências de Ig humana conhecidas são descritas, por e-xemplo, em www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblast;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.kabatdatabase.com/top.html; www.anti-bodyresource.com/onlinecomp.html; www.appliedbiosystems.com; www.bio-design.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch;www.crvst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Depart. Health (1983), cada um completamente incorporado aqui por re-ferência. Freqüentemente, o anticorpo humano ou humanizado é substanci-almente não-imunogênico em seres humanos.

Similarmente, anticorpos designados primatas (macaco, babuí-no, chimpanzé, etc.), roedor (camundongo, rato, coelho, cobaia, porquinho-da-índia, e similares) e similares mamíferos designam tais espécies, subgê-nero, gênero, subfamília, e anticorpos específicos para família. Anticorposadicionais, quiméricos podem incluir qualquer combinação dos acima. Taisalterações ou variações opcional e preferivelmente retêm ou reduzem a i-munogenicidade em seres humanos ou outras espécies com relação aosanticorpos não-modificados. Desse modo, um anticorpo humano é distintode um anticorpo quimérico ou humanizado.

É indicado que um anticorpo humano pode ser produzido por umanimal não-humano ou célula procariótica ou eucariótica que é capaz deexpressar genes de imunoglobulina humana funcionalmente rearranjados(por exemplo, cadeia pesada e/ou cadeia leve). Também, quando um anti-corpo humano for um anticorpo de cadeia simples ou de domínio simples,ele pode compreender um peptídeo Iigante que não é encontrado em anti-corpos humanos nativos. Por exemplo, um Fv pode compreender um peptí-deo ligante, como dois a cerca de oito outros resíduos de glicina ou de ami-noácido que conectam à região variável da cadeia pesada e à região variá-vel da cadeia leve. Tais peptídeos Iigantes são considerados ser de origemhumana.

Anticorpos biespecíficos, heteroespecíficos, heteroconjugadosou similares podem também ser usados que são anticorpos monoclonais,preferivelmente, humanos ou humanizados, que têm especificidades de li-gação Pelo menos dois antígenos diferentes. No caso presente, uma dasespecificidades de ligação é para pelo menos uma subunidade de proteínade IL-23p19, a outra é para qualquer outro antígeno. Métodos para fazeranticorpos biespecíficos são conhecidos na técnica. Tradicionalmente, aprodução recombinante de anticorpos biespecíficos é com base na co-expressão de dois pares de imunoglobulina de cadeia leve-cadeia pesadaonde as duas cadeias pesadas têm especificidades diferentes (Milstein eCuello1 Nature 305:537 (1983)). Por causa do sortimento aleatório das ca-deias pesadas e leves da imunoglobulina, estes hibridomas (quadromas)produzem uma mistura potencial de 10 moléculas de anticorpo diferentesdos quais apenas um tem a estrutura biespecífica correta. A purificação damolécula correta é usualmente feita através de etapas de cromatografia deafinidade. Procedimentos similares são descritos, por exemplo, em WO93/08829, patentes US Nos, 6210668, 6193967, 6132992, 6106833,6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448,5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549,4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker et al., EMBOJ. 10:3655 (1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986),cada uma completamente incorporada aqui por referência.

Anticorpos de anti-IL-23p19 úteis nos métodos e composiçõesda presente invenção podem opcionalmente ser caracterizados por afinida-de alta ligando a IL-23p19 e, opcional e preferivelmente, como tendo baixatoxicidade. Em particular, um anticorpo, fragmento especificado ou varianteda invenção onde os componentes individuais, como a região variável, regi-ão constante e estrutura, individual e/ou coletivamente, opcional e preferi-velmente possuem baixa imunogenicidade, são úteis na presente invenção.

Os anticorpos que podem ser usados na invenção são opcionalmente carac-terizados por sua habilidade para tratar os pacientes durante períodos es-tendidos com alívio mensurável de sintomas e toxicidade baixa e/ou aceitá-vel. Imunogenicidade baixa ou aceitável e/ou afinidade alta, como tambémoutras propriedades adequadas, podem contribuir para os resultados tera-pêuticos alcançados. "Imunogenicidade baixa" é definida aqui como a inci-dência de níveis tituláveis de anticorpos para o anticorpo de anti-IL-23p19em pacientes tratados com anticorpo de anti-IL-23p19 como ocorrendo emmenos que 25 % dos pacientes, preferivelmente, em menos que 10 % dospacientes tratados com a dose recomendada para o curso recomendado deterapia durante o período de tratamento.

Os ácidos nucléicos isolados da presente invenção podem serusados para a produção de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 ouvariante especificada deste, que podem ser usado para medir ou realizar emuma célula, tecido, órgão ou animal (incluindo mamíferos e seres humanos),diagnosticar, monitorar, modular, tratar, aliviar, ajudar a impedir a incidência,ou reduzir os sintomas, de pelo menos uma condição relacionada a IL-23,selecionada de, mas não limitada a, pelo menos um de um distúrbio ou do-ença imune, um distúrbio ou doença cardiovascular, um distúrbio ou doençainfecciosa, maligna, e/ou neurológica, ou outra condição relacionada a IL-23conhecida ou especificada.

Um tal método pode compreender administrar uma quantidadeeficaz de uma composição ou uma composição farmacêutica compreenden-do pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 a uma célula, tecido, órgão,animal ou paciente em necessidade de tal modulação, tratamento, alívio,prevenção, ou redução nos sintomas, efeitos ou mecanismos. A quantidadeeficaz pode compreender uma quantidade de cerca de 0,001 a 500 mg/kgpor administração simples (por exemplo, bolus), múltipla ou contínua, oupara alcançar uma concentração de soro de concentração de soro de 0,01-5000 μg/ml por administração simples, múltipla, ou contínua, ou qualquerfaixa eficaz ou valor nela, como feito e determinado usando métodos conhe-cidos, como descritos aqui ou conhecidos nas técnicas relevantes.

ANTICORPOS DA PRESENTE INVENÇÃO - PRODUÇÃO E GERAÇÃO

Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 da presente invençãopode ser opcionalmente produzido por uma linhagem celular, uma linhagemcelular misturada, uma célula imortalizada ou população clonal de célulasimortalizadas, como bem-conhecido na técnica. Vide, por exemplo, Ausubel,et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc.,NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Ma-nual, 2- Edição, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow e Lane, Antibodies,a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds.,Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001);Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY,NY, (1997-2001).

Anticorpos que são específicos para proteínas humanas de IL-23p19 ou fragmentos destas podem ser suscitados contra um antígeno imu-nogênico apropriado, como uma proteína de IL-23p19 isolada e/ou uma por-ção desta (incluindo moléculas sintéticas, como peptídeos sintéticos). Outrosanticorpos específicos ou gerais, incluindo, sem limitação, anticorpos mamí-feros, podem ser suscitados similarmente. Preparação de antígenos imuno-gênicos, e produção de anticorpo monoclonal pode ser executada usandoqualquer técnica adequada.

Em um método, um hibridoma é produzido fundindo uma linha-gem celular imortal adequada (por exemplo, uma linhagem celular de mie-loma, como, mas não limitado a, Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937,MLA 144, AÇÃO IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A, ou outros, ou heteromilo-mas, produtos de fusão destes, ou qualquer célula ou célula de fusão deri-vada deles, ou qualquer outra linhagem celular adequada como conhecidana técnica) (vide, por exemplo, www.atcc.org,www.lifetech.com., e simila-res), com células produtoras de anticorpo, como, mas não limitadas a, baçoisolado ou clonado, sangue periférico, linfa, amídala, ou outras células imu-nes ou contendo células B, ou quaisquer outras células expressando se-qüências constantes ou variáveis de cadeia pesada ou leve ou de estruturaou de CDR, ou como ácido nucléico endógeno ou heterólogo, como recom-binante ou endógeno, viral, bacteriano, algal, procariótico, anfíbio, inseto,réptil, peixe, mamífero, roedor, eqüino, ovino, cabra, ovelha, primata, eucari-ótico, DNA genômico, cDNA, rDNA, DNA ou RNA mitocondrial, DNA ou RNAde cloroplasto, hnRNA, mRNA, tRNA, simples, bi ou trifilamentar, hibridado,e similares ou qualquer combinação destes. Vide, por exemplo, Ausubel1supra, e Colligan, Immunology, supra, capítulo 2, completamente incorpora-do aqui por referência.

Células produtoras de anticorpos podem também ser obtidas dosangue periférico ou, preferivelmente, do baço ou Iinfonodos1 de seres hu-manos ou outros animais adequados que foram imunizados com o antígenode interesse. Qualquer outra célula hospedeira adequada pode também serusada para expressar ácido nucléico heterólogo ou endógeno que codificaum anticorpo, fragmento especificado ou variante deste, da presente inven-ção. As células fundidas (hibridomas) ou células recombinantes podem serisoladas usando condições de cultura seletivas ou outros métodos conheci-dos adequados, e clonadas limitando a diluição ou classificação das células,ou outros métodos conhecidos. Células que produzem anticorpos com a es-pecificidade desejada podem ser selecionadas por um ensaio adequado(por exemplo, ELISA).

Métodos para criar ou humanizar anticorpos não-humanos ouhumanos podem também ser usados e são bem-conhecidos na técnica. Umanticorpo humanizado ou modificado pode ter um ou mais resíduos de ami-noácido uma fonte que seja não-humana, por exemplo, mas não limitado a,camundongo, rato, coelho, primata não-humano ou outro mamífero. Estesresíduos de aminoácido não-humanos são substituídos por resíduos quesão freqüentemente referidos como resíduos de "importação" que são tipi-camente tirados de uma variável de "importação", constante ou outro domí-nio de uma seqüência humana conhecida.

As seqüências de Ig humana conhecidas são descritas, porexemplo, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/iqblast;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php;www.kabatdatabase.com/top.html; ftp. ncbi.nih.gov/repository/kabat;www.sciquest.com;www.abcam.com;

www.antibodvresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/~pedro/research tools.html;www.whfreeman.com/imunoloqy/CH05/kubv05.htm;www.hhmi.org/qrants/lectures/1996/vlab;www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html;

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www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.jerini.de; Kabat et al.,Seguences of Proteins of Immunological lnterest, U. S. Dept. Health (1983),cada uma completamente incorporada aqui por referência.

Tais següências importadas podem ser usadas para reduzir i-munogenicidade ou reduzir, intensificar ou modificar a ligação, afinidade,taxa interna, taxa externa, avidez, especificidade, meia-vida, ou qualqueroutra característica adequada, como conhecido na técnica. Em geral, os re-síduos de CDR são direta e substancialmente envolvidos em influenciar Ii-gação de antígeno. Conseqüentemente, parte ou todas as seqüências deCDR não-humanas ou humanas são mantidas enquanto as seqüências não-humanas das regiões variáveis e constantes podem ser substituídas comaminoácidos humanos ou outros.

Anticorpos podem também opcionalmente ser humanizados oumodificados ou anticorpos humanos modificados com retenção de afinidadealta para o antígeno e outras propriedades biológicas favoráveis. Para al-cançar esta meta, anticorpos humanizados (ou seres humanos) podem seropcionalmente preparados por um processo de análise das seqüências pa-rentais e vários produtos conceituais humanizados e modificados usandomodelos tridimensionais das seqüências parentais, modificadas e humani-zadas. Modelos de imunoglobulina tridimensionais estão comumente dispo-níveis e são familiarizadas àqueles versados na técnica. Programas de com-putação estão disponíveis que ilustram e exibem estruturas conformacionaistridimensionais prováveis das seqüências de imunoglobulina candidatas se-lecionadas. Inspeção destas exibições permite análise do possível papel dosresíduos no funcionamento da seqüência de imunoglobulina candidata, istoé, a análise de resíduos que influenciam a habilidade da imunoglobulinacandidata para ligar seu antígeno. Desse modo, resíduos de estrutura (FR)podem ser selecionados e combinados das seqüências de consensos e im-portar seqüências de forma que a característica de anticorpo desejada, co-mo afinidade aumentada para o(s) antígeno(s), seja alcançado.

Além disso, o anticorpo de IL-23p19 da presente invenção podecompreender uma estrutura de cadeia leve de linhagem germinal humana.Em particular modalidades, a seqüência de linhagem germinal de cadeialeve é selecionada das seqüências de VK humanas incluindo, mas não limi-tadas a, Α1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3,A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20,L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, 01, 011, 012, 014, 018, 02,04, e 08. Em certas modalidades, esta estrutura de linhagem germinal hu-mana de cadeia leve é selecionada de V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18,V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1,V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, e V5-6. Vide PCT WO2005/005604 para uma descrição das seqüências de linhagem germinal di-ferentes.

Em outras modalidades, o anticorpo de IL-23 da presente inven-ção pode compreender uma estrutura de linhagem germinal humana de ca-deia pesada. Em particular modalidades, esta estrutura de linhagem germi-nal humana de cadeia pesada é selecionada de VH1-18, VH1-2, VH1-24,VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70,VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66,VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39,VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, e VH7-81. Vide PCT WO2005/005604 para uma descrição das seqüências de linhagem germinal di-ferentes.

Em particular modalidades, a região variável de cadeia leve e/ouregião variável de cadeia pesada compreende uma região de estrutura oupelo menos uma porção de uma região de estrutura (por exemplo, contendo2 ou 3 sub-regiões, como FR2 e FR3). Em certas modalidades, pelo menosFRL1, FRL2, FRL3, ou FRL4 é completamente humana. Em outras modali-dades, pelo menos FRH1, FRH2, FRH3, ou FRH4 é completamente huma-na. Em algumas modalidades, pelo menos FRL1, FRL2, FRL3, ou FRL4 éuma seqüência de linhagem germinal (por exemplo, linhagem germinal hu-mana) ou compreende seqüências de consenso humanas para a estruturaparticular (facilmente disponível nas fontes de seqüências de Ig humana co-nhecidas descritas acima). Em outras modalidades, pelo menos FRH1, F-RH2, FRH3, ou FRH4 é uma seqüência de linhagem germinal (por exemplo,linhagem germinal humana) ou compreende seqüências de consenso hu-manas para a estrutura particular. Em modalidades preferidas, a região deestrutura é uma região de estrutura humana.

Humanização ou modificação de anticorpos da presente inven-ção pode ser executada usando qualquer método conhecido, como mas nãolimitado àqueles descritos em Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986);Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chotia e Lesk,J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), patentes USNos: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323,5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089,5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630,US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755;W090/14443, W090/14424, W090/14430, EP 229246, cada um completa-mente incorporado aqui por referência, inclusas referências neles citadas.

Em certas modalidades, o anticorpo compreende uma região deFc alterada (por exemplo, mutada). Por exemplo, em algumas modalidades,a região de Fc foi alterada para reduzir ou intensificar as funções efetoras doanticorpo. Em algumas modalidades, a região de Fc é um isótipo seleciona-do de IgM1 IgA, IgG, IgE, ou outro isótipo.

Alternativa ou adicionalmente, pode ser útil combinar modifica-ções de aminoácido com uma ou mais modificações de aminoácido adicio-nais que alteram ligação de C1q e/ou a função de citotoxicidade dependentede complemento (CDC) da região de Fc de uma molécula de ligação de IL-23p19. O polipeptídeo de ligação de interesse particular pode ser um queliga a C1q e exibe citotoxicidade dependente de complemento. Polipeptí-deos com atividade de ligação de C1q pré-existente, tendo também opcio-nalmente a habilidade para mediar CDC, podem ser modificados de modoque um ou ambas destas atividades são intensificadas. Modificações de a-minoácido que alteram C1q e/ou modificam sua função de citotoxicidadedependente de complemento são descritas, por exemplo, em W0/0042072,que é por este meio incorporado por referência.

ComO descrito acima, pode-se projetar uma região de Fc do an-ticorpo de IL-23p19 da presente invenção com função efetora alterada, porexemplo, modificando ligação de C1q e/ou ligação de FcyR e assim a ativi-dade de CDC e/ou a atividade de ADCC variável. "Funções efetoras" sãoresponsáveis para ativar ou diminuir uma atividade biológica (por exemplo,em um sujeito). Exemplos de funções efetoras incluem, mas não são limita-das a: ligação de C1q; citotoxicidade dependente de complemento (CDC);receptor de ligação de Fc; citotoxicidade mediada por célula dependente deanticorpo (ADCC); fagocitose; sub-regulação de receptores de supérfície decélula (por exemplo, receptor de célula B; BCR), etc. Tais funções efetoraspodem requerer que a região de Fc seja combinada com um domínio de li-gação (por exemplo, um domínio variável de anticorpo) e podem ser avalia-das usando vários ensaios (por exemplo, ensaios de ligação de Fe, ensaiosde ADCC, ensaios de CDC, etc.).

Por exemplo, pode-se gerar uma região de Fc variante do anti-corpo de IL-23p19 com ligação de C1q melhorada e ligação de FcyRIII me-lhorada (por exemplo, ambos tendo atividade de ADCC melhorada e ativida-de de CDC melhorada). Alternativamente, se for desejado que a função efe-tora seja reduzida ou removida, uma região de Fc variante pode ser criadacom atividade de CDC reduzida e/ou atividade de ADCC reduzida. Em ou-tras modalidades, apenas uma destas atividades pode ser aumentada, e,opcionalmente, também a outra atividade reduzida (por exemplo, para geraruma região variante de Fc com atividade de ADCC melhorada, mas ativida-de de CDC reduzida e vice-versa).

Mutações de Fc podem também ser introduzidas na engenhariapara alterar sua interação com o receptor de Fc neonatal (FcRn) e melhorarsuas propriedades farmacocinéticas. Uma coletânea de variantes de Fc hu-manas com ligação melhorada para o FcRn foi descrita (Shields et al.,(2001). High resolution mapping of the binding site on human IgGI for FcyRI,FcyRII, FcyRIII, and FcRn and design of IgGI variants with improved bindingto the FcyR, J. Biol. Chem. 276:6591 -6604).

Outro tipo de substituição de aminoácido serve para alterar opadrão de glicosilação da região de Fc do anticorpo de IL-23p19. Glicosila-ção de uma região de Fc é tipicamente ligada a N ou O. Ligada a N refere-se à ligação da porção de carboidrato à cadeia lateral de um resíduo de as-paragina. Glicosilação O-Iigada refere-se à ligação de um dos açúcares N-acetilgalactosamina, galactose, ou xilose a um ácido hidroxiamino, comu-mente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina possamtambém ser usados. As seqüências de reconhecimento para ligação enzi-mática da porção de carboidrato para as seqüências de peptídeo de cadeialateral de asparagina são asparagina-X-serina e asparagina-X-treonina ondeX é qualquer aminoácido exceto prolina. Desse modo, a presença de qual-quer uma destas seqüências de peptídeo em um polipeptídeo cria um sítiode glicosilação potencial.

O padrão de glicosilação pode ser alterado, por exemplo, exclu-indo um ou mais sítios de glicosilação encontrados no polipeptídeo, e/ouadicionando um ou mais sítios de glicosilação que não estão presentes nopolipeptídeo. Adição de sítios de glicosilação à região de Fc de um anticorpode IL-23p19 é convenientemente realizada alterando a seqüência de amino-ácido modo que ela contenha uma ou mais das seqüências de tripeptídeoacima descritas (para sítios de glicosilação N-ligados). Uma variante de gli-cosilação exemplar tem uma substituição de aminoácido resíduo Asn 297 dacadeia pesada. A alteração pode também ser feita pela adição, ou substitui-ção, de um ou mais resíduos de serina ou de treonina para a seqüência dopolipeptídeo original (para sítios de glicosilação O-ligados). Adicionalmente,uma alteração de Asn 297 para Ala pode remover um dos sítios de glicosilação.

Em certas modalidades, o anticorpo de IL-23p19 da presenteinvenção é expresso em células que expressam beta (1,4)-N-acetil-glucosaminiltransferase Ill (GnT III), de modo que GnT Ill adiciona GIcNAcao anticorpo de IL-23p19. Métodos para produzir anticorpos em um tal ma-neira são fornecidos em WO/9954342, WO/03011878, publicação de paten-te 20030003097A1, e Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, feve-reiro de 1999. Um anticorpo de anti-IL-23p19 pode ser opcionalmente gera-do por imunização de um animal transgênico (por exemplo, camundongo,rato, hamster, primata não-humano, e similares) capaz de produzir um re-pertório de anticorpos humanos, como descrito aqui e/ou como conhecidona técnica. Células que produzem um anticorpo de anti-IL-23p19 podem serisoladas de tais animais e imortalizadas usando métodos adequados, comoos métodos descritos aqui.

Camundongos transgênicos que podem produzir um repertóriode anticorpos humanos que ligam a antígenos humanos podem ser produzi-dos através de métodos conhecidos (por exemplo, mas não limitados a,Pats. U. S. Nos: 5.770.428, 5.569.825, 5.545.806, 5.625.126, 5.625.825,5.633.425, 5.661.016 e 5.789.650 emitida por Lonberg et al.; Jakobovits etal. WO 98/50433, Jakobovits et al. WO 98/24893, Lonberg et al. WO98/24884, Lonberg et al. WO 97/13852, Lonberg et al. WO 94/25585, Ku-cherlapate et al. WO 96/34096, Kucherlapate et al. EP 0463 151 B1, Ku-cherlapate et al. EP 0710 719 A1, Surani et al. Pat. US No. 5.545.807, Brug-gemann et al. WO 90/04036, Bruggemann et al. EP 0438 474 B1, Lonberget al. EP 0814 259 A2, Lonberg et al. GB 2 272 440 A, Lonberg et al. Nature368:856-859 (1994), Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994), Greenet al, Nature Genetics 7:13-21 (1994), Mendez et al., Nature Genetics15:146-156 (1997), Taylor et al., Nucieic Aeids Research 20(23):6287-6295(1992), Tuaillon et al., Proe NatiAead Sei USA 90(8)3720-3724 (1993), Lon-berg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995) e Fishwald et al., Nat Biote-ehnol 14(7):845-851 (1996) que são cada um completamente incorporadoaqui por referência). Em geral, estes camundongos compreendem pelo me-nos um transgene compreendendo o DNA de pelo menos um Iocus de imu-noglobulina humana que é rearranjado funcionalmente, ou que pode sofrerrearranjo funcional. Os Ioci de imunoglobulina endógena podem ser rompi-dos em tais camundongos ou deletados para eliminar a capacidade do ani-mal de produzir anticorpos codificados por genes endógenos.

Triagem de anticorpos para ligação específica para proteínas oufragmentos similares pode ser convenientemente alcançada usando biblio-tecas de exibição de peptídeo. Este método envolve a triagem de coletâneasgrandes de peptídeos para membros individuais tendo a função ou estruturadesejada. Triagem de anticorpo de bibliotecas de exibição de peptídeo ébem-conhecida na técnica. As seqüências de peptídeo exibidas podem serde 3 a 5000 ou mais aminoácidos em comprimento, freqüentemente de 5-100 aminoácidos de comprimento, e freqüentemente de cerca de 8 a 25 a-minoácidos de comprimento. Além dos métodos sintéticos químicos diretospara gerar bibliotecas de peptídeo, vários métodos de DNA recombinanteforam descritos. Um tipo envolve a exibição de uma seqüência de peptídeona superfície de um bacteriófago ou célula. Cada bacteriófago ou célula con-tém a seqüência de nucleotídeo que codifica a seqüência de peptídeo parti-cular exibida. Tais métodos são descritos nas Publicações de Patente PCTNos. 91/17271, 91/18980, 91/19818, e 93/08278.

Outros sistemas para gerar bibliotecas de peptídeos têm aspec-tos tanto da síntese química in vitro como métodos recombinantes. Vide,Publicações de Patente PCT Nos. 92/05258, 92/14843, e 96/19256. Videtambém, patentes U. S. Nos. 5.658.754; e 5.643.768. Bibliotecas de exibi-ção de peptídeo, vetor, e kits de triagem estão comercialmente disponíveisde tais provedores como Invitrogen (Carlsbad, CA), e Cambridge AntibodyTechnologies (Cambridgeshire, UK). Vide, por exemplo, Pats. U. S. Nos.4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621,5656730, 5763733, 5767260, 5856456, atribuída a Enzon; 5223409,5403484, 5571698, 5837500, atribuídas a Dyax, 5427908, 5580717, atribuí-da a Affymax; 5885793, atribuída a Cambridge Antibody Technologies;5750373, atribuída a Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435,5693493, 5698417, atribuída a Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; ouSambrook, supra.

Anticorpos da presente invenção podem também ser preparadosusando pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 que codifica ácido nucléi-co para fornecer animais ou mamíferos transgênicos, como cabras, vacas,cavalos, ovelha, coelhos e similares, que produzam tais anticorpos em seuleite. Tais animais podem ser fornecidos usando métodos conhecidos. Vide,por exemplo, mas não limitado a, patentes US Nos. 5.827.690; 5.849.992;4.873.316; 5.849.992; 5.994.616; 5.565.362; 5.304.489, e similares, cadauma destas é completamente incorporada aqui por referência.

Anticorpos da presente invenção podem ser adicionalmentepreparados usando pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 que codificaácido nucléico para fornecer plantas transgênicas e células de plantas culti-vadas (por exemplo, mas não limitadas a, tabaco e milho) que produzem taisanticorpos, porções especificadas ou variantes nas partes de plantas ou emcélulas cultivadas delas. Como um exemplo não-limitativo, folhas de tabacotransgênico expressando proteínas recombinantes foram de forma bem su-cedida usadas para fornecer quantidades grandes de proteínas recombinan-tes, por exemplo, usando um promotor induzível. Vide, por exemplo, Crameret al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) e referências nelecitadas. Também, milho transgênico foi usado para expressar proteínasmamíferas em níveis de produção comercial, com atividades biológicas e-quivalentes às produzidas em outros sistemas recombinantes ou purificadasde fontes naturais. Vide, por exemplo, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol.464:127-147 (1999) e referências nele citadas. Anticorpos foram tambémproduzidos em quantidades grandes de sementes de plantas transgênicasincluindo fragmentos de anticorpo, como anticorpos de cadeia simples(scFv), incluindo sementes de tabaco e tubérculos de batata. Vide, por e-xemplo, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) e referências nelecitadas. Desse modo, anticorpos da presente invenção podem também serproduzidos usando plantas transgênicas, de acordo com os métodos conhe-cidos. Vide também, por exemplo, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem.30:99-108 (out., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma etal., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soe. Trans.22:940-944 (1994); e referências neles citadas.

Os anticorpos da invenção podem ligar IL-23p19 humano comuma gama extensiva de afinidades (KD). Em uma modalidade preferida, pe-lo menos um mAb da presente invenção pode opcionalmente ligar IL-23p19humano com afinidade alta. Por exemplo, um mAb humano ou outro podeligar IL-23p19 humano com uma Kd igual ou menor que cerca de 10~7 M,como mas não limitado a, 0,1-9,9 (ou qualquer faixa ou valor nela) X 10'7,10"8, 10"9, 10'10, 10"11, 10"12, 10"13, 10"14, 10"15 ou qualquer faixa ou valor nela,como determinado por ressonância de plasmon de superfície ou pelo méto-do de Kinexa, como praticado por aqueles versados na técnica. Em umamodalidade, os anticorpos da invenção ligam IL-23 humana, ou mais especi-ficamente, IL-23p19, com uma K0 entre cerca de 3,38 X 10'10 M e cerca de4,3 X 10~11 M.

A afinidade ou avidez de um anticorpo para um antígeno podeser determinada experimentalmente usando qualquer método adequado.(Vide, por exemplo, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen lnteractions", EmFundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: Nova Iorque, Nl(1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: Nova Ior-que, Nl (1992); e métodos descritos aqui). A afinidade medida de uma inte-ração de anticorpo-antígeno particular pode variar se medida sob condiçõesdiferentes (por exemplo, concentração de sal, pH). Desse modo, mediçõesde afinidade e similares parâmetros de ligação de antígeno (por exemplo,Kd, Kon» Kotf) são preferivelmente feitas com soluções padronizadas de anti-corpo e antígeno, e um tampão padronizado, como o tampão descrito aqui.

Certas modalidades dos anticorpos de anti-IL-23p19 da inven-ção têm as seqüências mostradas nas Tabelas de Seqüência abaixo. Porexemplo, um anticorpo de anti-IL-23p19 da invenção tem uma das seqüên-cias de CDR1 de cadeia leve da SEQ ID NOS: 9, 19, 29, e 39; uma das se-qüências de CDR2 de cadeia leve da SEQ ID NOS: 10, 20, 30, e 40; umadas seqüências de cadeia leve de CDR3 da SEQ ID NOS: 11, 21, 31, e 41;uma das seqüências de CDR1 de cadeia pesada da SEQ ID NOS: 4, 14, 24,e 34; uma das seqüências de CDR2 de cadeia pesada da SEQ ID NOS: 5,15, 25, e 35; e/ou uma das seqüências de CDR1 de cadeia pesada da SEQID NOS: 6, 16, 26, e 36.

MOLÉCULAS DE ÁCIDO NUCLÉICO

Usando a informação fornecida aqui, por exemplo, as seqüên-cias de nucleotídeo que codificam pelo menos 70-100 % dos aminoácidoscontíguos de pelo menos uma das regiões variáveis de cadeia leve da SEQID NOS: 7, 17, 27, e 37 e pelo menos uma das regiões variáveis de cadeiapesada da SEQ ID NOS: 2, 12, 22, e 32, fragmentos especificados, varian-tes ou seqüências de consenso destas, ou um vetor depositado compreen-dendo pelo menos uma destas seqüências, uma molécula de ácido nucléicoda presente invenção que codifica pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 pode ser obtida usando métodos descritos aqui ou como conhecidosna técnica.

Moléculas de ácido nucléico da presente invenção podem ser naforma de RNA, como mRNA, hnRNA, tRNA ou qualquer outra forma, ou naforma de DNA, incluindo, mas não limitado a, cDNA e DNA genômico obtidoclonando ou produzindo sinteticamente, ou qualquer combinação destes. ODNA pode ser trifilamentar, bifilamentar ou unifilamentar, ou qualquer com-binação destes. Qualquer porção de pelo menos um filamento do DNA ouRNA pode ser o filamento de codificação, também conhecido como o fila-mento sense, ou pode ser o filamento de não-codificação, também referidocomo o filamento anti-sentido.

Moléculas de ácido nucléico isolado da presente invenção po-dem incluir moléculas de ácido nucléico compreendendo uma estrutura deleitura aberta (ORF), opcionalmente, com um ou mais íntrons, por exemplo,mas não limitado a, pelo menos uma porção especificada de pelo menosuma CDR, como CDR1, CDR2 e/ou CDR3 de pelo menos cadeia leve (9,10,11,19, 20, 21, 29, 30, 31, 39, 40, 41) ou pelo menos uma cadeia pesada(SEQ ID NOS: 4, 5, 6, 14, 15, 16, 24, 25, 26, 34, 35, e 36); moléculas deácido nucléico compreendendo a seqüência de codificação para um anticor-po de anti-IL-23p19 ou região de variável (por exemplo, regiões variáveis decadeia leve da SEQ ID NOS: 7, 17, 27, e 37 e regiões variáveis de cadeiapesada da SEQ ID NOS: 2, 12, 22, e 32); e moléculas de ácido nucléicocompreendendo uma seqüência de nucleotídeo substancialmente diferentedaquelas descritas acima mas que, devido à degeneração do código genéti-co, ainda codificam pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 como descri-to aqui e/ou como conhecido na técnica. Claro que, o código genético ébem-conhecido na técnica. Desse modo, seria rotineiro para alguém versadona técnica gerar tais variantes de ácido nucléico degeneradas que codificampara anticorpos específicos de anti-IL-23p19 da presente invenção. Vide,por exemplo, Ausubel, et al., supra, e tais variantes de ácido nucléico sãoincluídas na presente invenção.

Como indicado aqui, moléculas de ácido nucléico da presenteinvenção compreendendo um ácido nucléico que codifica um anticorpo deanti-IL-23p19 podem incluir, mas não são limitadas a, aquelas codificando aseqüência de aminoácido um fragmento de anticorpo, por si só; a seqüênciade codificação para o anticomprimento total ou uma porção desta; a se-qüência de codificação para um anticorpo, fragmento ou porção, como tam-bém seqüências adicionais, como a seqüência de codificação de pelo me-nos um peptídeo líder de sinal ou de fusão, com ou sem as seqüências decodificação adicionais acima mencionadas, comPelo menos um íntron, juntocom seqüências de não-codificação adicionais, incluindo mas não limitadasa, seqüências de não-codificação de 5' e 3', como as seqüências transcritas,não-transladadas que representam um papel na transcrição, processamentode mRNA, incluindo sinais de encaixe e de poliadenilação (por exemplo, Ii-gação de ribossoma e estabilidade de mRNA); uma seqüência de codifica-ção adicional que codifica para aminoácidos adicionais, como aqueles quefornecem funcionalidades adicionais. Desse modo, a seqüência que codificaum anticorpo pode ser fundida com uma seqüência rotuladora, como umaseqüência que codifica um peptídeo que facilita a purificação do anticorpofundido compreendendo um fragmento de anticorpo ou porção.

POLINUCLEOTÍDEOS SELETIVAMENTE HIBRIDAM COM UM POLINU-CLEOTÍDEO COMO DESCRITO AQUI

A presente invenção fornece ácidos nucléicos isolados que hi-bridam sob condições de hibridação seletivas com um polinucleotídeo des-crito aqui. Desse modo, os polinucleotídeos desta modalidade podem serusados para isolar, detectar, e/ou quantificar os ácidos nucléicos compreen-dendo tais polinucleotídeos. Por exemplo, polinucleotídeos da presente in-venção podem ser usados para identificar, isolar, ou amplificar clones parci-ais ou de comprimento total em uma biblioteca depositada. Em algumasmodalidades, os polinucleotídeos são genômicos ou seqüências de cDNAisoladas, ou do contrário complementares a, um cDNA de uma biblioteca deácido nucléico humana ou mamífera.

Preferivelmente, a biblioteca de cDNA compreende pelo menos80% de seqüências de comprimento total, preferivelmente, pelo menos 85%ou 90% de seqüências de comprimento total, e, mais preferivelmente, pelomenos 95% de seqüências de comprimento total. As bibliotecas de cDNApodem ser normalizadas para aumentar a representação de seqüências ra-ras. Condições de hibridação de severidade baixa ou moderada são tipica-mente, mas não exclusivamente, empregadas com seqüências que têm umaidentidade de seqüência reduzida com relação às seqüências complementa-res. Condições de severidade moderada e alta podem opcionalmente serempregadas para seqüências de maior identidade. Condições de severidadebaixa permitem hibridação seletiva das seqüências que têm cerca de 70%de identidade de seqüência e podem ser empregadas para identificar se-qüências ortólogos ou parólogas.

Opcionalmente, polinucleotídeos desta invenção codificarãPelomenos uma porção de um anticorpo codificado pelos polinucleotídeos des-critos aqui. Os polinucleotídeos desta invenção abrangem seqüências deácido nucléico que podem ser empregadas para hibridação seletiva com umpolinucleotídeo que codifica um anticorpo da presente invenção. Vide, porexemplo, Ausubel, supra; Colligan, supra, cada um completamente incorpo-rado aqui por referência.

CONSTRUÇÃO DE ÁCIDOS NUCLÉICOS

Os ácidos nucléicos isolados da presente invenção podem serfeitos usando (a) métodos recombinantes, (b) técnicas sintéticas, (c) técni-cas de purificação, e/ou (d) combinações destas, como bem-conhecidas natécnica.

Os ácidos nucléicos podem convenientemente compreenderseqüências além de um polinucleotídeo da presente invenção. Por exemplo,um sítio de multiçlonagem compreendendo um ou mais sítios de restrição deendonuclease pode ser inserido no ácido nucléico para auxiliar no isolamen-to do polinucleotídeo. Também, seqüências traduzíveis podem ser inseridaspara auxiliar no isolamento do polinucleotídeo transladado da presente in-venção. Por exemplo, uma seqüência de rotulador de hexa-histidina forneceum meio conveniente para purificar as proteínas da presente invenção. Oácido nucléico da presente invenção, excluindo a seqüência de codificação,é opcionalmente um vetor, adaptador, ou Iigante para clonagem e/ou ex-pressão de um polinucleotídeo da presente invenção.

Seqüências adicionais podem ser acrescentadas a tais seqüên-cias de clonagem e/ou de expressão para otimizar sua função de clonageme/ou expressão, auxiliar no isolamento do polinucleotídeo, ou melhorar aintrodução do polinucleotídeo em uma célula. Uso de vetores de clonagem,vetores de expressão, adaptadores, e Iigantes são bem-conhecidos na téc-nica. (Vide, por exemplo, Ausubel, supra; ou Sambrook, supra)

MÉTODOS RECOMBINANTES PARA CONSTRUIR ÁCIDOS NUCLÉICOS

As composições de ácido nucléico isolado desta invenção, comoRNA, cDNA, DNA genômico, ou qualquer combinação destes, podem serobtidas de fontes biológicas usando qualquer número de metodologias declonagem conhecidas àqueles versados na técnica. Em algumas modalida-des, sondas de oligonucleotídeo que seletivamente hibridam, sob condiçõesrigorosas, com os polinucleotídeos da presente invenção são usadas paraidentificar a seqüência desejada em uma biblioteca de cDNA ou de DNAgenômica. O isolamento de RNA, e construção de cDNA e bibliotecas ge-nômicas, são bem-conhecidos àqueles versados na técnica. (Vide, por e-xemplo, Ausubel, supra; ou Sambrook, supra)

MÉTODOS DE TRIAGEM E DE ISOLAMENTO DE ÁCIDO NUCLÉICO

Uma biblioteca de cDNA ou genômica pode ser tríada usandouma sonda com base na seqüência de um polinucleotídeo da presente in-venção, como aquele descrito aqui. As sondas podem ser usadas para hi-bridar com seqüências de DNA ou de cDNA genômicas para isolar geneshomólogos nos mesmos organismos ou diferentes. Aqueles versados natécnica apreciarão que vários graus de severidade de hibridação podem serempregados no ensaio; e ou a hibridação ou o meio de lavagem pode serrigoroso. À medida que as condições para hibridação ficam mais rigorosas,deve haver um maior grau de complementaridade entre a sonda e o alvopara formação dupleta ocorrer. O grau de severidade pode ser controladopor um ou mais de temperatura, resistência iônica, pH e pela presença deum solvente parcialmente desnaturando, como formamida. Por exemplo, aseveridade de hibridação é convenientemente variada alterando a polarida-de da solução de reagente através de, por exemplo, manipulação da con-centração de formamida dentro da faixa de 0 % a 50 %. O grau de comple-mentaridade (identidade de seqüência) requerido para ligação detectávelvariará de acordo com a severidade do meio de hibridação e/ou meio delavagem. O grau de complementaridade será otimamente 100%, ou 70-100%, ou qualquer faixa ou valor nela. Porém, deveria ser entendido quevariações de seqüência secundária nas sondas e preparadores podem sercompensadas reduzindo a severidade da hibridação e/ou meio de lavagem.

Métodos de amplificação de RNA ou DNA são bem-conhecidosna técnica e podem ser usados de acordo com a presente invenção semexperimentação imprópria, com base no ensinamento e orientação apresen-tados aqui.

Métodos conhecidos de DNA ou amplificação de RNA incluem,mas não são limitados a, reação em cadeia de polimerase (PCR) e proces-sos relacionados à amplificação (vide, por exemplo, Patentes U. S. Nos.4.683.195, 4.683.202, 4.800.159, 4.965.188, para Mullis, et al.; 4.795.699 e4.921.794 para Tabor. et al; 5.142.033 para Innis; 5.122.464 para Wilson, etal.; 5.091.310 para Innis; 5.066.584 para Gyllensten, et al; 4.889.818 paraGelfand, et al; 4.994.370 Silver, et al; 4.766.067 para Biswas; 4.656.134 pa-ra Ringold) e amplificação mediada por RNA que usa RNA anti-sentido paraa seqüência alvo como um modelo para síntese de DNA bifilamentar (paten-te U. S. No. 5.130.238 para Malek, et al, com o nome comercial NASBA), osconteúdos inteiros destas referências são incorporadas aqui por referência.(Vide, por exemplo, Ausubel, supra; ou Sambrook1 supra.)

Por exemplo, tecnologia de reação em cadeia de polimerase(PCR) pode ser usada para amplificar as seqüências de polinucleotídeos dapresente invenção e genes relacionados diretamente das bibliotecas deDNA ou de cDNA genômicas. PCR e similares métodos de amplificação invitro podem também ser úteis, por exemplo, para clonar seqüências de áci-do nucléico que codificam para proteínas a ser expressas, para fazer ácidosnucléicos para usar como sondas para detectar a presença do mRNA dese-jado nas amostras, para seqüenciação de ácido nucléico, ou para outrospropósitos. Exemplos de técnicas suficientes para direcionar as pessoas dehabilidade através de métodos de amplificação in vitro são encontrados emBerger, supra, Sambrook, supra, e Ausubel, supra, como também Mullis, etal., Patente U. S. No. 4.683.202 (1987); e Innis, et al., PCR Protocols A Gui-de to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA(1990). Kits comercialmente disponíveis para amplificação de PCR genômi-ca são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Kit de PCR Genômica Ad-vantage-GC (Clontech). Adicionalmente, por exemplo, o gene de proteína deT4 32 (Boehringer Mannheim) pode ser usado para melhorar o rendimentodos produtos de PCR longos.

MÉTODOS SINTÉTICOS PARA CONSTRUIR ÁCIDOS NUCLÉICOSOs ácidos nucléicos isolados da presente invenção podem tam-bém ser preparados por síntese química direta através de métodos conheci-dos (vide, por exemplo, Ausubel, et al., supra). Síntese química em geralproduz um oligonucleotídeo unifilamentar que pode ser convertido em DNAbifilamentar para hibridação com uma seqüência complementar ou para po-limerização com uma DNA polimerase usando o filamento simples como ummodelo. Alguém de habilidade na técnica reconhecerá que embora a síntesequímica de DNA possa ser limitada às seqüências de cerca de 100 ou maisbases, seqüências mais longas podem ser obtidas pela ligação de seqüên-cias mais curtas.

CASSETES DE EXPRESSÃO RECOMBINANTES

A presente invenção também fornece cassetes de expressãorecombinantes compreendendo um ácido nucléico da presente invenção.Uma seqüência de ácido nucléico da presente invenção, por exemplo, umcDNA ou uma seqüência genômica que codifica um anticorpo da presenteinvenção, pode ser usada para construir um cassete de expressão recombi-nante que pode ser introduzido pelo menos em uma célula hospedeira dese-jada. Um cassete de expressão recombinante tipicamente compreenderáum polinucleotídeo da presente invenção operavelmente ligado às seqüên-cias reguladoras de iniciação transcripcionais que direcionarão a transcriçãodo polinucleotídeo na célula hospedeira intencionada. Promotores heterólo-go e não-heterólogos (isto é, endógenos) podem ser empregados para dire-cionar a expressão dos ácidos nucléicos da presente invenção.

Em algumas modalidades, ácidos nucléicos isolados que servemcomo promotor, intensificador, ou outros elementos podem ser introduzidosna posição apropriada (a montante, a jusante ou no íntron) de uma formanão-heteróloga de um polinucleotídeo da presente invenção para sobre ousub-regular a expressão de um polinucleotídeo da presente invenção. Porexemplo, os promotores endógenos podem ser alterados in vivo ou in vitroatravés de mutação, deleção e/ou substituição.

VETORES E CÉLULAS HOSPEDEIRAS

A presente invenção também diz respeito aos vetores que inclu-em moléculas de ácido nucléico isolado da presente invenção, células hos-pedeiras que são criadas geneticamente com os vetores recombinantes, e àprodução de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 através de técnicasrecombinantes, como é bem-conhecido na técnica. Vide, por exemplo,Sambrook, et al., supra; Ausubel, et al., supra, cada um completamente in-corporado aqui por referência.

Os polinucleotídeos podem opcionalmente ser unidos a um vetorque contém um rotulador selecionável para propagação em um hospedeiro.

Em geral, um vetor de plasmídeo é introduzido em um precipitado, como umprecipitado de fosfato de cálcio, ou em um complexo com um lipídio carre-gado. Se o vetor for um vírus, ele pode ser empacotado in vitro usando umalinhagem celular de embalagem apropriada e depois transduzido para célu-las hospedeiras.

A inserção de DNA deveria ser operativamente ligada a umpromotor apropriado. Os constructos de expressão também conterão sítiospara iniciação de transcrição, terminação e, na região transcrita, um sítio deligação de ribossoma para translação. A porção de codificação das transcri-ções maduras expressas pelos constructos preferivelmente incluirá umatranslação que inicia no princípio e um códon de terminação (por exemplo,UAA1 UGA ou UAG) apropriadamente posicionado no término do mRNA aser transladado, com UAA e UAG preferidos para expressão de célula ma-mífera ou eucariótica.

Vetores de expressão de preferência mas opcionalmente inclui-rãPelo menos um rotulador selecionável. Tais rotuladores incluem, por e-xemplo, mas não são limitados a, metotrexato (MTX), diidrofolato reductase(DHFR, Pats. U.S. N9s. 4.399.216; 4.634.665; 4.656.134; 4.956.288;5.149.636; 5.179.017, ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenólico, ouglutamina sintetase (GS, Pat. U.S. Nos. 5.122.464; 5.770.359; 5.827.739) deresistência à cultura de célula eucariótica, e genes de resistência à tetraci-clina ou ampicilina para cultivar em E. colie outras bactérias ou procarióticos(as patentes acima são por este meio completamente incorporadas por refe-rência). Meios e condições de cultura apropriados para as células hospedei-ras acima descritas são conhecidos na técnica. Vetores adequados serãofacilmente evidentes ao artesão versado. Introdução de uma construção devetor em uma célula hospedeira pode ser realizada através de transfecçãode fosfato de cálcio, transfecção mediada por DEAE-dextrano, transfecçãocatiônica mediada por lipídio, eletroporação, transdução, infecção ou outrosmétodos conhecidos. Tais métodos são descritos na técnica, como Sambro-ok, supra, Capítulos 1-4 e 16-18; Ausubel, supra, Capítulos 1, 9, 13, 15, 16.

Pelo menos um anticorpo da presente invenção pode ser ex-presso em uma forma modificada, como uma proteína de fusão, e não sópode incluir sinais de secreção, mas também regiões funcionais heterólogasadicionais. Por exemplo, uma região de aminoácidos adicionais, particular-mente aminoácidos carregados, pode ser acrescentada ao término N de umanticorpo para melhorar a estabilidade e persistência na célula hospedeira,durante a purificação, ou durante a manipulação e armazenamento subse-qüentes. Também, porções de peptídeo podem ser acrescentadas a um an-ticorpo da presente invenção para facilitar a purificação. Tais regiões podemser removidas antes da preparação final de um anticorpo ou pelo menos umfragmento deste. Tais métodos são descritos em muitos manuais de labora-tório padrão, como Sambrook, supra, Capítulos 17.29-17.42 e 18.1-18.74;Ausubel, supra, Capítulos 16, 17 e 18.

Aqueles versados usual na técnica são instruídos sobre os nu-merosos sistemas de expressão disponíveis para expressão de um ácidonucléico que codifica uma proteína da presente invenção. Alternativamente,ácidos nucléicos da presente invenção podem ser expressados em uma cé-lula hospedeira transformando (através de manipulação) em uma célulahospedeira que contém DNA endógeno que codifica um anticorpo da pre-sente invenção. Tais métodos são bem-conhecidos na técnica, por exemplo,como descritos nas patentes US Nos. 5.580.734, 5.641.670, 5.733.746, e5.733.761, completamente incorporadas aqui por referência.

Ilustrativas de culturas de células úteis para a produção dos an-ticorpos, porções especificadas ou variantes destes, são células mamíferas.Sistemas de células mamíferas freqüentemente serão na forma de mono-camadas de células embora suspensões de células mamíferas ou biorreato-res possam também ser usados. Várias linhagens de célula hospedeira a-dequadas capazes de expressar proteínas glicosiladas intactas foram de-senvolvidas na técnica, e incluem linhagens celulares de COS-1 (por exem-pio, ATCC CRL 1650), COS-7 (por exemplo, ATCC CRL-1651), HEK293,BHK21 (por exemplo, ATCC CRL-10), CHO (por exemplo, ATCC CRL 1610)e BSC-1 (por exemplo, ATCC CRL-26), células de Cos-7, células de CHO,células de hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, células 293, células de He-La e outras, que estão facilmente disponíveis, por exemplo, American TypeCulture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Células hospedeiras pre-feridas incluem células de origem linfóide, como células de mieloma e delinfoma. Células hospedeiras particularmente preferidas são células deP3X63Ag8.653 (Número de Acesso de ATCC CRL-1580) e células deSP2/0-Ag14 (Número de Acesso de ATCC CRL-1851). Em uma modalidadeparticularmente preferida, a célula recombinante é uma célula deP3X63Ab8.653 ou uma de SP2/0-Ag14.

Vetores de expressão para estas células podem incluir uma oumais das seqüências de controle de expressão a seguir, como, mas não li-mitadas a, uma origem de replicação; um promotor (por exemplo, promoto-res de SV40 tardios ou prematuros, promotor de CMV (Pats. U. S. Nos.5.168.062; 5.385.839), um promotor de tk de HSV, um promotor de pgk (fos-foglicerato cinase), um promotor de EF-1 alfa (Pat. US No. 5.266.491), pelomenos um promotor de imunoglobulina humana; um intensificador, e/ou sí-tios de processamento de informação, como sítios de ligação de ribossoma,sítios de encaixe de RNA, sítios de poliadenilação (por exemplo, um sítio deadição de poli A de T Ag grande de SV40), e seqüências terminadorastranscripcionais. Vide, por exemplo, Ausubel et al., supra; Sambrook, et al.,supra. Outras células úteis para produção de ácidos nucléicos ou proteínasda presente invenção são conhecidas e/ou disponíveis, por exemplo, doAmerican Type Culture Collection Catalogue de Linhagens Celulares e Hi-bridomas (www.atcc.org) ou outras fontes conhecidas ou comerciais.

Quando células hospedeiras eucarióticas forem empregadas,seqüências terminadoras de poliadenilação ou de transcrição são tipicamen-te incorporadas no vetor. Um exemplo de uma seqüência terminadora é aseqüência de poliadenilação do gene de hormônio de crescimento bovino.Seqüências para encaixe preciso da transcrição podem também ser incluí-das. Um exemplo de uma seqüência de encaixe é o íntron de VP1 de SV40(Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Adicionalmente, seqüências degene podem ser incorporadas para controlar a replicação na célula hospe-deira no vetor, como conhecido na técnica.

PURIFICAÇÃO DE UM ANTICORPO

Um anticorpo de anti-IL-23p19 pode ser restabelecido e purifica-do de culturas de células recombinantes através de métodos bem-conhecidos incluindo, mas não limitados a, purificação de proteína A, preci-pitação de sulfato de amônio ou etanol, extração de ácido, cromatografia depermuta de ânion ou cátion, cromatografia de fosfocelulose, cromatografiade interação hidrofóbica, cromatografia de afinidade, cromatografia de hi-droxilapatita e cromatografia de lectina. Cromatografia líquida de alto de-sempenho ("HPLC") pode também ser empregada para purificação. Vide,por exemplo, Colligan, Current Protocols in Immunology, ou Current Proto-cols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), por e-xemplo, Capítulos 1, 4, 6, 8, 9, 10, cada um completamente incorporado a-qui por referência.

Anticorpos da presente invenção incluem produtos naturalmentepurificados, produtos de procedimentos sintéticos químicos, e produtos pro-duzidos através de técnicas recombinantes de um hospedeiro eucariótico,incluindo, por exemplo, células de levedura, planta mais alta, inseto e mamí-feras. Dependendo do hospedeiro empregado em um procedimento de pro-dução recombinante, o anticorpo da presente invenção pode ser glicosiladoou não-glicosilado, com glicosilado preferido. Tais métodos são descritos emmuitos manuais de laboratório padrão, como Sambrook, supra, Seções17.37-17.42; Ausubel, supra, Capítulos 10, 12, 13, 16, 18 e 20, Colligan,Protein Science, supra, Capítulos 12-14, todos completamente incorporadosaqui por referência.ANTICORPOS DE ANTI-IL-23p19

Um anticorpo de anti-IL-23p19 de acordo com a presente inven-ção inclui qualquer proteína ou peptídeo que contém molécula compreen-dendo pelo menos uma porção de uma molécula de imunoglobulina, comomas não limitado a, pelo menos uma porção de ligação de ligando (LBP),como mas não limitada a, uma região de determinação de complementari-dade (CDR) de uma cadeia pesada ou leve ou uma porção de ligação deligando desta, uma região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, umaregião de estrutura (por exemplo, FR1, FR2, FR3, FR4 ou fragmento desta,outro compreendendo opcionalmente pelo menos uma substituição, inser-ção ou deleção), uma região constante de cadeia pesada ou cadeia leve,(por exemplo, compreendendo pelo menos uma Ch1 , dobradiçal, dobradi-ça2, dobradiça3, dobradiça4, CH2, ou CH3 ou fragmento destes, outra com-preendendo opcionalmente pelo menos uma substituição, inserção ou dele-ção), ou qualquer porção desta, que pode ser incorporada em um anticorpoda presente invenção. Um anticorpo da invenção pode incluir ou derivar dequalquer mamífero, como mas não limitado a, um humano, um camundon-go, um coelho, um rato, um roedor, um primata, ou qualquer combinaçãodestes, e similares.

Os anticorpos isolados da presente invenção compreendem asseqüências de aminoácido de anticorpo descritas aqui codificadas por qual-quer polinucleotídeo adequado, ou qualquer anticorpo isolado ou preparado.

Preferivelmente, o anticorpo humano ou fragmento de ligação de antígenoIL-23p19 humano e, assim, parcial ou substancialmente neutraliza pelo me-nos uma atividade biológica da proteína. Um anticorpo, ou porção ou varian-te especificada deste, que parcialmente ou de preferência substancialmenteneutraliza pelo menos uma atividade biológica de pelo menos uma proteínade IL-23 ou fragmento, pode ligar a proteína ou fragmento e assim inibir asatividades mediadas através da ligação de IL-23 a um ou mais dos recepto-res de IL-23 ou através de similares mecanismos dependentes ou mediadospor IL-23. Como aqui usado, o termo "anticorpo de neutralização" refere-sea um anticorpo que pode inibir uma atividade dependente de IL-23 por cercade 20-120 %, preferivelmente por pelo menos cerca de 10, 20, 30, 40, 50,55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % oumais dependendo do ensaio. A capacidade de um anticorpo de anti-IL-23p19 para inibir uma atividade dependente de IL-23 é preferivelmente ava-liada por pelo menos um ensaio de proteína de IL-23 ou receptor adequado,como descrito aqui e/ou como conhecido na técnica. Um anticorpo humanoda invenção pode ser de qualquer classe (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) ouisótipo e pode compreender uma cadeia leve capa ou lambda. Em uma mo-dalidade, o anticorpo humano compreende uma cadeia pesada de IgG oufragmento definido, por exemplo, pelo menos um de isótipos, IgGI, lgG2,lgG3 ou lgG4 (por exemplo, γ1, γ2, γ3, ou γ4). Anticorpos deste tipo podemser preparados empregando um camundongo transgênico ou outro mamífe-ro não-humano transgênico compreendendo pelo menos um transgene decadeia leve humana (por exemplo, IgG, IgA, e IgM) como descrito aqui e/oucomo conhecido na técnica. Em outra modalidade, o anticorpo de anti-IL-23p19 humano compreende uma cadeia pesada de IgGI e uma cadeia levede IgGI.

Pelo menos um anticorpo da invenção liga pelo menos um epi-topo específico especificado para pelo menos uma proteína de IL-23p19,subunidade, fragmento, porção ou qualquer combinação desta. Pelo menosum epitopo pode compreender pelo menos um região de ligação de anticor-po compreendendo pelo menos uma porção da proteína, cujo epitopo é pre-ferivelmente compreendido de pelo menos uma porção externa ou citoplás-mica extracelular, solúvel, hidrófila da proteína. Pelo menos um epitopo es-pecificado pode compreender qualquer combinação de pelo menos uma se-qüência de aminoácido de pelo menos 1-3 aminoácidos para a porção es-pecificada inteira de aminoácidos contíguos de resíduos de aminoácido 93-104 e 127-137 da SEQ ID NO: 1 (que contém a seqüência de sinal de 19aminoácidos inicial para a subunidade de proteína de p19) (ou resíduos deaminoácido 74-85 e 108-118 da seqüência de p19 sem inclusão da seqüên-cia de sinal), por exemplo, resíduos de aminoácido 93, 93-94, 93-95, 93-96,97-99, 100-102, 127, 127-128, 128-129, etc. da SEQ ID NO: 1, etc. que in-cluem qualquer porção ou combinações destas seqüências.

Em geral, o anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno dapresente invenção compreenderá uma região de ligação de antígeno com-preendendo pelo menos uma região de determinação de complementarida-de (CDR1, CDR2 e CDR3) ou variante de pelo menos uma região variávelde cadeia pesada e pelo menos uma região de determinação de comple-mentaridade (CDR1, CDR2 e CDR3) ou variante de pelo menos uma regiãovariável de cadeia leve. Opcionalmente, as seqüências de CDR podem serderivadas de seqüências de linhagem germinais humanas ou seqüências delinhagem germinal estritamente equiparadas. Por exemplo, as CDRs de umabiblioteca sintética derivada das CDRs de camundongo originais podem serusadas. Estas CDRs podem ser formadas mediante incorporação de substi-tuições conservadoras da seqüência de camundongo de original. Como umexemplo não-limitativo, a porção ou variante de ligação de anticorpo ou antí-geno pode compreender pelo menos uma da CDR3 de cadeia pesada, porexemplo, selecionada da SEQ ID NOS: 6, 16, 26, e 36, e/ou uma CDR3 decadeia leve, por exemplo, selecionada da SEQ ID NOS: 11, 21, 31, e 41. Emuma modalidade particular, o anticorpo ou fragmento de ligação de antígenopode ter uma região de ligação de antígeno compreendendo pelo menosuma porção de pelo menos uma CDR de cadeia pesada (isto é, CDR1, C-DR2 e/ou CDR3) (por exemplo, aquelas descritas aqui). Em outra modalida-de particular, a porção ou variante de ligação de anticorpo ou antígeno podeter uma região de ligação de antígeno compreendendo pelo menos umaporção de pelo menos uma CDR de cadeia leve (isto é, CDR1, CDR2 e/ouCDR3) (por exemplo, aquelas descritas aqui).

Em uma modalidade preferida, a três CDRs de cadeia pesada eas três CDRs de cadeia leve do fragmento de ligação de anticorpo ou antí-geno podem ser preparadas quimicamente unindo as várias porções (porexemplo, CDRs, estrutura) do anticorpo usando técnicas convencionais,preparando e expressando uma molécula de ácido nucléico (isto é, uma oumais) que codifica o anticorpo usando técnicas convencionais de tecnologiade DNA recombinante ou usando qualquer outro método adequado.O anticorpo de anti-IL-23p19 pode compreender pelo menos umde uma região variável de cadeia pesada ou leve tendo uma seqüência deaminoácido definida. Por exemplo, em uma modalidade preferida, o anticor-po de anti-IL-23p19 compreende pelo menos um de pelo menos uma regiãovariável de cadeia pesada opcionalmente selecionada da SEQ ID NOS: 3,13, 23, e 33 e/ou pelo menos uma região variável de cadeia leve opcional-mente selecionada da SEQ ID NOS: 8, 18, 28, e 38. Anticorpos que ligam aIL-23p19 humano e que compreendem uma região variável de cadeia pesa-da ou leve definida pode ser preparados usando métodos adequados, comoexibição de fago (Katsube, Y., et al., Int J Moi Med, 1 (5):863-868 (1998)) oumétodos que empregam animais transgênicos, como conhecido na técnicae/ou como descrito aqui. Por exemplo, um camundongo transgênico, com-preendendo transgene de cadeia pesada de imunoglobulina humana funcio-nalmente rearranjado e um transgene compreendendo o DNA de um Iocusde cadeia leve de imunoglobulina humana pode sofrer rearranjo funcional,ser imunizado com IL-23 humana ou um fragmento desta para suscita aprodução de anticorpos. Se desejado, as células produtoras de anticorpopodem ser isoladas e hibridomas ou outras células produtoras de anticorpoimortalizadas podem ser preparadas como descrito aqui e/ou como conheci-do na técnica. Alternativamente, o anticorpo, porção especificada ou varian-te pode ser expressa usando o ácido nucléico de codificação ou porção des-te em uma célula hospedeira adequada.

CÓDIGOS DE AMINOÁCIDO

Os aminoácidos que compõem os anticorpos de anti-IL-23p19da presente invenção são freqüentemente abreviados. As designações deaminoácido podem ser indicadas designando o aminoácido por seu códigode uma letra, seu código de três letras, nome, ou três códons de nucleotí-deo, como são bem-entendidos na técnica (vide Alberts, B., et al., MolecularBiology of the Cell, Terceira Ed., Garland Publication, Inc., Nova Iorque,1994). Um anticorpo de anti-IL-23p19 da presente invenção pode incluir umaou mais substituições, deleções ou adições de aminoácido, ou de mutaçõesmanipulação natural ou humana, como especificado aqui. Aminoácidos emum anticorpo de anti-IL-23p19 da presente invenção que são essenciais pa-ra a função podem ser identificados por métodos conhecidos na técnica,como mutagênese dirigida ou mutagênese de varredura por alanina (porexemplo, Ausubel, supra, Capítulos 8, 15; Cunningham e Wells, Science244:1081-1085 (1989)). O procedimento posterior introduz mutações de ala-nina simples em cada resíduo na molécula. As moléculas mutantes resultan-tes são depois testadas para atividade biológica, como, mas não limitada a,pelo menos uma atividade de neutralização dell_-23. Sítios que são críticospara ligação de anticorpo podem também ser identificados por análise estru-tural, como cristalização, ressonância magnética nuclear ou marcação defotoafinidade (Smith, et ai., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) e de Vos, et al.,Science 255:306-312 (1992)).

Anticorpos de anti-IL-23p19 da presente invenção podem incluir,mas não são limitados a, pelo menos uma porção, seqüência ou combina-ção selecionada de 5 a todos os aminoácidos contíguos das seqüências deregião variável da SEQ ID NOS: 8, 18, 28, e 38 e SEQ ID NOS: 3, 13, 23, e 33.

Variantes não-limitativas que podem intensificar ou manter pelomenos uma das atividades listadas incluem, mas não são limitadas a, qual-quer um dos polipeptídeos acima, adicionalmente compreendendo pelo me-nos uma mutação que corresponde Pelo menos uma substituição nos resí-duos variados entre as seqüências de aminoácido variantes descritas.

Um anticorpo de anti-IL-23p19 pode também opcionalmentecompreender um polipeptídeo com uma seqüência de aminoácido que variada seqüência da SEQ ID NOS: 3-6, 8-11,13-16, 18-21, 23-26, 28-31, 33-36,e 38-41 (por exemplo, uma ou mais substituições conservadoras das se-qüências fornecidas aqui). Também, a presente invenção compreende vari-antes da seqüência de aminoácido de uma região variável de cadeia leve daSEQ ID NOS: 8, 18, 28, e 38 ou a seqüência de aminoácido de uma regiãovariável de cadeia pesada da SEQ ID NOS: 3, 13, 23, e 33.

Como aqueles versados apreciarão, a presente invenção incluipelo menos um anticorpo biologicamente ativo da presente invenção. Anti-corpos biologicamente ativos têm uma atividade específica de pelo menos20 %, 30 %, ou 40 %, e, preferivelmente, pelo menos 50 %, 60 %, ou 70 %,e, o mais preferivelmente, pelo menos 80 %, 90 %, ou 95 %-1000 % ou maisque do anticorpo nativo (não-sintético), endógeno ou relacionado e conheci-do. Métodos de ensaiar e quantificar as medidas de atividade enzimática eespecificidade de substrato são bem-conhecidos àqueles versados na técnica.

Em outro aspecto, a invenção diz respeito aos anticorpos huma-nos e fragmentos de ligação de antígeno, como descritos aqui, que são mo-dificados pela ligação covalente de uma porção orgânica. Tal modificaçãopode produzir um anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno com pro-priedades farmacocinéticas melhoradas (por exemplo, meia-vida de soro invivo aumentada). A porção orgânica pode ser um grupo polimérico hidrófilolinear ou ramificado, grupo ácido graxo, ou grupo éster de ácido graxo. Emparticular modalidades, o grupo polimérico hidrófilo pode ter um peso mole-cular de cerca de 800 a cerca de 120.000 Dáltons e pode ser um polialcanoglicol (por exemplo, polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG)), po-límero de carboidrato, polímero de aminoácido ou polivinil pirolidona, e ogrupo ácido graxo ou éster de ácido graxo pode compreender de cerca deoito a cerca de quarenta átomos de carbono.

Os anticorpos modificados e fragmento de ligação de antígenosda invenção podem compreender uma ou mais porções orgânicas que sãocovalentemente ligadas, direta ou indiretamente, ao anticorpo. Cada porçãoorgânica que é ligada a um anticorpo ou fragmento de ligação de antígenoda invenção pode independentemente ser um grupo polimérico hidrófilo, umgrupo de ácido graxo ou um grupo éster de ácido graxo. Como aqui usado, otermo "ácido graxo" abrange ácidos monocarboxílicos e ácidos dicarboxíli-cos. Um "grupo polimérico hidrófilo", como o termo é aqui usado, refere-se aum polímero orgânico que é mais solúvel em água que em octano. Por e-xemplo, polilisina é mais solúvel em água que em octano. Desse modo, umanticorpo modificado pela ligação covalente de polilisina é abrangido pelainvenção. Polímeros hidrófilos adequados para modificar anticorpos da in-venção podem ser lineares ou ramificados e podem incluir, por exemplo,polialcano glicóis (por exemplo, PEG1 monometóxi-polietileno glicol (mPEG),PPG e similares), carboidratos (por exemplo, dextrano, celulose, oligossaca-rídeos, polissacarídeos e similares), polímeros de aminoácidos hidrófilos(por exemplo, polilisina, poliarginina, poliaspartato e similares), óxidos depolialcano (por exemplo, oxido de polietileno, óxido de polipropileno e simila-res) e polivinil pirolidona. Preferivelmente, o polímero hidrófilo que modifica oanticorpo da invenção tem um peso molecular de cerca de 800 a cerca de150.000 Dáltons como uma entidade molecular separada. Por exemplo,PEG5000 e PEG2o.ooo, em que a subscrição é ò peso molecular médio do po-límero em Dáltons, podem ser usados. O grupo polimérico hidrófilo pode sersubstituído com um a cerca de seis grupos alquila, ácido graxo ou éster deácido graxo. Polímeros hidrófilos que são substituídos com um grupo ácidograxo ou éster de ácido graxo podem ser preparados empregando métodosadequados. Por exemplo, um polímero compreendendo um grupo aminapode ser acoplado a um carboxilato do ácido graxo ou éster de ácido graxo,e um carboxilato ativado (por exemplo, ativado com N, N-carbonil diimidazol)em um ácido graxo ou éster de ácido graxo pode ser acoplado a um grupohidroxila em um polímero.

Ácidos graxos e ésteres de ácido graxo adequados para modifi-car os anticorpos da invenção podem ser saturados ou conter uma ou maisunidades de insaturação. Ácidos graxos que são adequados para modificaranticorpos da invenção incluem, por exemplo, n-dodecanoato (C12, laurato),n-tetradecanoato (Cu, miristato), n-octadecanoato (Cie, estearato), n-eicosa-noato (C20, araquidato), n-docosanoato (C22, beenato), n-triacontanoato(C30), n-tetracontanoato (C40)1 cis-A9-octadecanoato (C-ιβ, oleato), todo cis-Δ5,8,11,14-eicosatetraenoato (C20, araquidonato), ácido octanodióico, ácidotetradecanodióico, ácido octadecanodióico, ácido docosanodióico, e simila-res. Ésteres de ácido graxo adequados incluem mono-ésteres de ácidos di-carboxílicos compreendendo um grupo alquila inferior linear ou ramificado. Ogrupo alquila inferior pode compreender de um a cerca de doze, preferivel-mente, um a cerca de seis, átomos de carbono.Os anticorpos humanos modificados e fragmentos de ligação deantígeno podem ser preparados usando métodos adequados, como por rea-ção com um ou mais agentes modificadores. Um "agente modificador" comoo termo é aqui usado, refere-se a um grupo orgânico adequado (por exem-pio, polímero hidrófilo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo) que com-preende um grupo ativador. Um "grupo ativador" é uma porção química ougrupo funcional que pode, sob condições apropriadas, reagir com um se-gundo grupo químico assim formando uma ligação covalente entre o agentemodificador e o segundo grupo químico. Por exemplo, grupos ativadoresreativos com amina incluem grupos eletrofílicos, como tosilato, mesilato, ha-lo (cloro, bromo, flúor, iodo), ésteres de N-hidroxissuccinimidila (NHS), e si-milares. Grupos ativadores que podem reagir com tióis incluem, por exem-plo, maleimida, iodoacetila, acrilolila, dissulfetos de piridila, tiol de ácido 5-tiol-2-nitrobenzóico (TNB-tiol), e similares. Um aldeído grupo funcional podeser acoplado às moléculas contendo amina ou hidrazida, e um grupo azidapode reagir com um grupo fósforo trivalente para formar ligações de fosfo-ramidato ou de fosforimida. Métodos adequados para introduzir grupos deativação nas moléculas são conhecidos na técnica (vide por exemplo, Her-manson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA(1996)). Um grupo de ativação pode ser diretamente ligado ao grupo orgâni-co (por exemplo, polímero hidrófilo, ácido graxo, éster de ácido graxo), ouatravés de uma porção ligante, por exemplo, um grupo C1-C12 divalente emque um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroá-tomo, como oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Porções Iigantes adequadasincluem, por exemplo, tetraetileno glicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- e -CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH-NH-. Agentes modificadorescompreendendo uma porção Iigadora podem ser produzidos, por exemplo,reagindo um mono-Boc-alquildiamina (por exemplo, mono-Boc-etilenodiamina, mono-Boc-diaminoexano) com um ácido graxo na presençade 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) para formar uma liga-ção de amida entre a amina livre e o carboxilato de ácido graxo. O grupo deproteção de Boc pode ser removido do produto através de tratamento comácido trifluoroacético (TFA) para expor uma amina primária que pode seracoplada a outro carboxilato, como descrito, ou pode ser reagido com ani-drido maléico e o produto resultante ciclizado para produzir um derivado demaleimido ativado do ácido graxo. (Vide, por exemplo, Thompson, et al.,WO 92/16221, os ensinamentos inteiros deste são incorporados aqui porreferência.)

Os anticorpos modificados da invenção podem ser produzidosreagindo um anticorpo humano ou fragmento de ligação de antígeno comum agente modificador. Por exemplo, as porções orgânicas podem ser Iiga-das ao anticorpo em uma maneira não específica ao sítio empregando umagente modificador reativo com amina, por exemplo, um éster de NHS dePEG. Anticorpos humanos modificados ou fragmentos de ligação de antíge-no podem também ser preparados reduzindo as ligações de dissulfeto (porexemplo, ligações de dissulfeto de intracadeia) de um anticorpo ou fragmen-to de ligação de antígeno. O anticorpo reduzido ou fragmento de ligação deantígeno pode depois ser reagido com um agente modificador reativo comtiol para produzir o anticorpo modificado da invenção. Anticorpos humanosmodificados e fragmentos de ligação de antígeno compreendendo uma por-ção orgânica que está ligada aos sítios específicos de um anticorpo da pre-sente invenção podem ser preparados usando métodos adequados, comoproteólise reversa (Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992); Wer-Ien et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al., ProteinSei. 6(10):2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996);Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), e os métodosdescritos em Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press:San Diego, CA (1996).

ANTICORPOS DE ANTIIDIOTIPO PARA COMPOSIÇÕES DE ANTICORPODEANTI-IL-23P19

Além dos anticorpos de anti-IL-23p19 monoclonais, a presenteinvenção é também direcionada a um anticorpo antiidiotípico (anti-id) especí-fico para tais anticorpos da invenção. Um anticorpo anti-id é um anticorpoque reconhece determinantes únicos em geral associados à região de liga-ção de antígeno de outro anticorpo. O anti-id pode ser preparado imunizan-do um animal da mesma espécie e tipo genético (por exemplo, cepa de ca-mundongo) como a fonte do anticorpo Id com o anticorpo ou uma CDR con-tendo região deste. O animal imunizado reconhecerá e responderá aos de-terminantes idiotípicos do anticorpo imunizante e produzirá um anticorpoanti-id. O anticorpo anti-id pode também ser usado como um "imunógeno"para induzir uma resposta imune em ainda outro animal, produzindo um as-sim-chamado anticorpo anti-anti-id.

A presente invenção também fornece pelo menos uma composi-ção de anticorpo anti-IL-23p19 compreendendo pelo menos um, pelo menosdois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menosseis ou mais anticorpos de anti-IL-23p19 deste, como descrito aqui e/ou co-mo conhecido na técnica que é fornecida em uma composição de ocorrêncianão-natural, mistura ou forma. Tais composições compreendem composi-ções de ocorrência não-natural compreendendo pelo menos uma ou duasvariantes de comprimento total, C- e/ou N-terminalmente excluídas, domí-nios, fragmentos, ou variantes especificadas, da seqüência de aminoácidoanticorpo anti-IL-23p19 selecionada do grupo que consiste em 70-100 %dos aminoácidos contíguos da SEQ ID NOS: 3-6, 8-11, 13-16, 18-21, 23-26,28-31, 33-36, e 38-41, ou fragmentos, domínios ou variantes especificadosdestas. Composições de anticorpo anti-IL-23p19 preferidas incluem pelomenos um ou dois fragmentos de comprimento total, domínios ou variantesde pelo menos uma CDR ou porções contendo LBP da seqüência de anti-corpo anti-IL-23p19 descrita aqui, por exemplo, 70-100% da SEQ ID NOS:3-6, 8-11, 13-16, 18-21, 23-26, 28-31, 33-36, e 38-41, ou fragmentos, domí-nios ou variantes especificados destas. Outras composições preferidascompreendem, por exemplo, 40-99% de pelo menos um de 70-100% daSEQ ID NOS: 3-6, 8-11, 13-16, 18-21, 23-26, 28-31, 33-36, e 38-41, oufragmentos, domínios ou variantes especificados destas. Tais porcentagensde composição são em peso, volume, concentração, molaridade, ou molali-dade como soluções líquidas ou secas, misturas, suspensão, emulsões, par-tículas, pó, ou colóides, como conhecido na técnica ou como descrito aqui.COMPOSIÇÕES DE ANTICORPO COMPREENDENDO OUTROS INGRE-DIENTES TERAPEUTICAMENTE ATIVOS

As composições de anticorpo da invenção podem opcionalmen-te também compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um compos-to ou proteína selecionada de pelo menos um de um fármaco antiinfeccioso,um fármaco do sistema cardiovascular (CV)1 um fármaco do sistema nervo-so central (CNS), um fármaco do sistema nervoso autonômico (ANS)1 umfármaco do trato respiratório, um fármaco do trato gastrointestinal (Gl), umfármaco hormonal, um fármaco para equilíbrio de fluido ou de eletrólito, umfármaco hematológico, um antineoplástico, um fármaco de imunomodula-ção, um fármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fármaco tópico, um fármaconutricional ou outros. Tais fármacos são bem-conhecidos na técnica, inclu-indo formulações, indicações, doseamento e administração para cada umapresentado aqui (vide, por exemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21êedição, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional'sDrug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, lnc, UpperSaddle River, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton &Lange, Stamford, CT, cada um completamente incorporado aqui por refe-rência).

O fármaco antiinfeccioso pode ser pelo menos um selecionadode amebicidas ou pelo menos um antiprotozoários, anti-helmínticos, antifún-gicos, antimaláricos, antituberculósicos ou pelo menos um antilepróticos,aminoglicosidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluo-roquinolonas, antivirais, antiinfecciosos de macrolida, e antiinfecciosos di-versos. O fármaco de CV pode ser pelo menos um selecionado de inotrópi-cos, antiarrítmicos, antianginais, anti-hipertensivos, antilipêmicos, e fárma-cos cardiovasculares diversos. O fármaco de CNS pode ser pelo menos umselecionado de analgésicos não-narcóticos ou pelo menos um selecionadode antipiréticos, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais, narcótico ou pe-Io menos um analgésico opióide, hipnóticos sedativos, anticonvulsivos, anti-depressivos, fármacos antianxiedade, antipsicóticos, estimulantes do siste-ma nervoso central, antiparquinsonianos, e fármacos diversos do sistemanervoso central. O fármaco de ANS pode ser pelo menos um selecionado decolinérgicos (parassimpatomiméticos), anticolinérgicos, adrenérgicos (sirripa-tomiméticos), bloqueadores adrenérgicos (simpatolíticos), relaxantes dosmúsculos esqueléticos, e bloqueadores neuromusculares. O fármaco do tra-to respiratório pode ser pelo menos um selecionado de anti-histamínicos,broncodilatores, expectorantes ou pelo menos um antitussivo, e fármacosrespiratórios diversos. O fármaco do trato Gl pode ser pelo menos um sele-cionado de antiácidos ou pelo menos um adsorvente ou pelo menos um an-tiflatulento, enzima digestiva ou pelo menos um solubilizante de cálculo bili-ar, antidiarréicos, laxantes, antieméticos, e fármacos antiúlcera. O fármacohormonal pode ser pelo menos um selecionado de corticosteróides, andró-geno ou pelo menos um esteróide anabólico, estrogênio ou pelo menos umaprogestina, gonadotropina, fármaco antidiabético ou pelo menos um gluca-gon, hormônio da tireóide, antagonista de hormônio da tireóide, hormôniopituitário, e fármaco semelhante à paratireóide. O fármaco para fluido e e-quilíbrio de eletrólitos pode ser pelo menos um selecionado de diuréticos,eletrólitos ou pelo menos uma solução de substituição, acidificante ou pelomenos um alcalinizante. O fármaco hematológico pode ser pelo menos umselecionado de hematínicos, anticoagulantes, derivados de sangue, e enzi-mas trombolíticas. Os antineoplásticos pode ser pelo menos um selecionadode fármacos de alquilação, antimetabolitos, antineoplásticos antibióticos,antineoplásticos que altera o equilíbrio hormonal, e antineoplásticos diver-sos. O fármaco de imunomodulação pode ser pelo menos um selecionadode imunossupressores, vacinas ou pelo menos um toxóide, antitoxina oupelo menos um antiveneno, soro imune, e modificador de resposta biológica.Os fármacos oftálmicos, óticos, e nasais podem ser pelo menos um selecio-nado de antiinfecciosos oftálmicos, antiinflamatórios oftálmicos, mióticos,midriáticos, vasoconstritores oftálmicos, oftálmicos diversos, óticos, e fárma-cos nasais. O fármaco tópico pode ser pelo menos um selecionado de anti-infecciosos locais, escabicidas ou pelo menos um pediculicida ou corticoste-róide tópico. O fármaco nutricional pode ser pelo menos um selecionado devitaminas, minerais, ou calóricos. Vide, por exemplo, conteúdos de Nursing2001 Drug Handbook, supra.

Pelo menos um amebicida ou antiprotozoário pode ser pelo me-nos um selecionado de atovaquona, cloridrato de cloroquina, fosfato de clo-roquina, metronidazol, cloridrato de metronidazol, e isetionato de pentamidi-na. Pelo menos um anti-helmíntico pode ser pelo menos um selecionado demebendazol, pamoato de pirantel, e tiabendazol. Pelo menos um antifúngicopode ser pelo menos um selecionado de anfotericina B, complexo de anfote-ricina B - sulfato de colesterila, complexo de anfotericina B-lipídio, anfoterici-na B lipossomal, fluconazol, flucitosina, griseofulvina de microtamanho, gri-seofulvina de ultramicrotamanho, itraconazol, cetoconazol, nistatina, e clori-drato de terbinafina. Pelo menos um antimalárico pode ser pelo menos umselecionado de cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, doxiciclina,sulfato de hidroxicloroquina, cloridrato de mefloquina, fosfato de primaquina,pirimetamina, e pirimetamina com sulfadoxina. Pelo menos um antitubercu-lótico ou antileprótico pode ser pelo menos um selecionado de clofazimina,ciclosserina, dapsona, cloridrato de etambutol, isoniazid, pirazinamida, rifa-butina, rifampina, rifapentina, e sulfato de estreptomicina. Pelo menos umaaminoglicosida pode ser pelo menos uma selecionada de sulfato de amica-cina, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina,e sulfato de tobramicina. Pelo menos uma penicilina pode ser pelo menosuma selecionada de amoxcilina/clavulanato de potássio, triidrato de amoxici-lina, ampicilina, ampicilina sódica, triidrato de ampicilina, ampicilina sódi-ca/sulbactama de sódio, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, mezlocilinasódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, penicilina G de benzatina, penicili-na G de potássio, penicilina G de procaína, penicilina G sódica, penicilina Vde potássio, piperacilina sódica, piperacilina sódica/tazobactama de sódio,ticarcilina dissódica, e ticarcilina de dissódio/clavulanato de potássio. Pelomenos uma cefalosporina pode ser pelo menos uma selecionada de cefa-clor, cefadroxil, cefazolina sódica, cefdinir, cloridrato de cefepima, cefixima,cefmetazol sódico, cefonicid sódico, cefoperazona sódica, cefotaxima sódi-ca, cefotetan dissódico, cefoxitina sódica, proxetil de cefpodoxima, cefprozil,ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, axetil decefuroxima, cefuroxima sódica, cloridrato de cefalexina, monoidrato de cefa-lexina, cefradina, e loracarbef. Pelo menos uma tetraciclina pode ser pelomenos uma selecionada de cloridrato de demeclociclina, cálcio de doxicicli-na, hiclato de doxiciclina, cloridrato de doxiciclina, monoidrato de doxiciclina,cloridrato de minociclina, e cloridrato de tetraciclina. Pelo menos uma sulfo-namida pode ser pelo menos uma selecionada de co-trimoxazol, sulfadiazi-na, sulfametoxazol, sulfisoxazol, e sulfisoxazol acetil. Pelo menos uma fluo-roquinolona pode ser pelo menos uma selecionada de mesilato de alatroflo-xacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, cloridrato de lomefloxacina,ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, sparfloxacina, e mesilato de trova-floxacina. Pelo menos uma fluoroquinolona pode ser pelo menos uma sele-cionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxa-cina, cloridrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina,esparfloxacina, e mesilato de trovafloxacina. Pelo menos um antiviral podeser pelo menos um selecionado de sulfato de abacavir, aciclovir sódico, clo-ridrato de amantadina, amprenavir, cidofovir, mesilato de delavirdina, dida-nosina, efavirenz, fanciclovir, fomivirsen sódico, foscarnet sódico, ganciclo-vir, sulfato de indinavir, lamivudina, lamivudina/zidovudina, mesilato de nelfi-navir, nevirapina, fosfato de oseltamivir, ribavirin, cloridrato de rimantadina,ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, estavudina, cloridrato de valaci-clovir, zalcitabina, zanamivir, e zidovudina. Pelo menos um antiinfeccioso demacrolina pode ser pelo menos um selecionado de azitromicina, claritromici-na, diritromicina, base de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinatode eritromicina, Iactobionato de eritromicina, e estearato de eritromicina. Pe-Io menos um antiinfeccioso diverso pode ser pelo menos um selecionado deaztreonam, bacitracina, sucinato de sódio de cloranfenicol, cloridrato de clin-damicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina,imipenem e cilastatina sódica, meropenem, macrocristais de nitrofurantoína,microcristais de nitrofurantoína, quinupristina/dalfopristina, cloridrato de es-pectinomicina, trimetoprim, e cloridrato de vancomicina. (Vide, por exemplo,págs. 24-214 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um inotrópico pode ser pelo menos um selecionadode Iactato de anrinona, digoxina, e Iactato de milrinona. pelo menos um anti-arrítmico pode ser pelo menos um selecionado de adenosina, cloridrato deamiodarona, sulfato de atropina, tosilato de bretílio, cloridrato de diltiazem,disopiramida, fosfato de disopiramida, cloridrato de esmolol, acetato de fle-cainida, fumarato de ibutilida, cloridrato de lidocaína, cloridrato de mexileti-na, cloridrato de moricizina, fenitoína, fenitoína sódica, cloridrato de procai-namida, cloridrato de propafenona, cloridrato de propranolol, bissulfato dequinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato dequinidina, sotalol, cloridrato de tocainida, e cloridrato de verapamil. Pelo me-nos um antianginal pode ser pelo menos um selecionado de besilato de a-mlodipidina, nitrito de amila, cloridrato de bepridil, cloridrato de diltiazem,dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida, nadolol, cloridrato denicardipina, nifedipina, nitroglicerina, cloridrato de propranolol, verapamil, ecloridrato de verapamil. Pelo menos um anti-hipertensivo pode ser pelo me-nos um selecionado de cloridrato de acebutolol, besilato de amlodipina, ate-nolol, cloridrato de benazepril, cloridrato de betaxolol, fumarato de bisoprolol,cilexetil de candesartan, captopril, cloridrato de carteolol, carvedilol, clonidi-na, cloridrato de clonidina, diazóxido, cloridrato de diltiazem, mesilato de do-xazosina, enalaprilat, maleato de enalapril, mesilato de eprosartan, felodipi-na, mesilato de fenoldopam, fosinopril sódico, acetato de guanabenz, sulfatode guanadrel, cloridrato de guanfacina, cloridrato de hidralazina, irbesartan,isradipina, cloridrato de labetalol, lisinopril, potássio de losartan, metildopa,cloridrato de metildopato, succinato de metoprolol, tartarato de metoprolol,minoxidil, cloridrato de moexipril, nadolol, cloridrato de nicardipina, nifedipi-na, nisoldipina, nitroprussida sódica, sulfato de penbutolol, erbumina de pe-rindopril, mesilato de fentolamina, pindolol, cloridrato de prazosina, cloridratode propranolol, cloridrato de quinapril, ramipril, telmisartan, cloridrato de te-razosina, maleato de timolol, trandolapril, valsartan, e cloridrato de verapa-mil. Pelo menos um antilipêmico pode ser pelo menos um selecionado deatorvastatina de cálcio, cerivastatina sódica, colestiramina, cloridrato de co-lestipol, fenofibrato (micronized), fluvastatina sódica, genfibrozil, lovastatina,niacina, pravastatina sódica, e sinvastatina. Pelo menos um fármaco de CVdiverso pode ser pelo menos um selecionado de abciximab, alprostadil, clo-ridrato de arbutamina, cilostazol, bissulfato de clopidogrel, dipiridamol, eptifi-batida, cloridrato de midodrina, pentoxifilina, cloridrato de ticlopidina, e clori-drato de tirofiban. (Vide, por exemplo, págs. 215-336 de Nursing 2001 DrugHandbook.)

Pelo menos um analgésico de não-narcótico ou antipirético podeser pelo menos um selecionado de acetaminofeno, aspirina, trisalicilato demagnésio de colina, diflunisal, e salicilato de magnésio. Pelo menos um fár-maco antiinflamatório não-esteroidal pode ser pelo menos um selecionadode celecoxib, diclofenaco de potássio, diclofenaco sódico, etodolaco, feno-profeno de cálcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, triidrato de sódiode indometacina, cetoprofeno, trometamina de cetorolaco, nabumetona, na-proxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxicam, rofecoxib, e sulindaco.

Pelo menos um narcótico ou analgésico de opióide pode ser pelo menos umselecionado de cloridrato de alfentanil, cloridrato de buprenorfina, tartaratode butorfanol, fosfato de codeína, sulfato de codeína, citrato de fentanila,sistema transdérmico de fentanila, fentanila transmucosal, cloridrato de hi-dromorfona, cloridrato de meperidina, cloridrato de metadona, cloridrato demorfina, sulfato de morfina, tartarato de morfina, cloridrato de nalbufina, clo-ridrato de oxicodona, pectinato de oxicodona, cloridrato de oximorfona, clori-drato de pentazocina, cloridrato de pentazocina e cloridrato de naloxona,Iactato de pentazocina, cloridrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno,cloridrato de remifentanil, citrato de sufentanil, e cloridrato de tramadol. Pelomenos um sedativo-hipnótico pode ser pelo menos um selecionado de hi-drato de cloral, estazolam, cloridrato de flurazepam, pentobarbital, pento-barbital sódico, fenobarbital sódico, secobarbital sódico, temazepam, triazo-lam, zaleplon, e tartarato de zolpidem. Pelo menos um anticonvulsivo podeser pelo menos um selecionado de acetazolamida sódica, carbamazepina,clonazepam, clorazepato dipotássio, diazepam, divalproex sódico, etosu-ximda, fosfenitoína sódica, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnésio,fenobarbital, fenobarbital sódico, fenitoína, fenitoína sódica, fenitoína sódica(estendida), primidona, cloridrato de tiagabina, topiramato, valproato sódico,e ácido valpróico. Pelo menos um antidepressivo pode ser pelo menos umselecionado de cloridrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, amoxapi-na, cloridrato de bupropion, hidrobrometo de citalopram, cloridrato de clomi-pramína, cloridrato de desipramina, cloridrato de doxepina, cloridrato de flu-oxetina, cloridrato de imipramina, pamoato de imipramina, mirtazapina, clori-drato de nefazodona, cloridrato de nortriptilina, cloridrato de paroxetina, sul-fato de fenolzina, cloridrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, maleatode trimipramina, e cloridrato de venlafaxina. Pelo menos um fármaco de an-tianxiedade pode ser pelo menos um selecionado de alprazolam, cloridratode buspirona, clordiázepóxido, cloridrato de clordiazepóxido, clorazepato dedipotássio, diazepam, cloridrato de doxepina, embonato de hidroxizina, clo-ridrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, mefrobamato, clo-ridrato de midazolam, e oxazepam. Pelo menos um fármaco antipsicóticopode ser pelo menos um selecionado de cloridrato de clorpromazina, cloza-pina, decanoato de flufenazina, enantato de fluefenazina, cloridrato de flufe-nazina, haloperidol, decanoato de haloperidol, Iactato de haloperidol, clori-drato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, cloridratode molindona, olanzapina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, fumaratode quetiapina, risperidona, cloridrato de tioridazina, tiotixeno, cloridrato detiotixeno, e cloridrato de trifluoperazina. Pelo menos um estimulante do sis-tema nervoso central pode ser pelo menos um selecionado de sulfato deanfetamina, cafeína, sulfato de dextroanfetamina, cloridrato de doxapram,cloridrato de metanfetamina, cloridrato de metilfenidato, modafinil, pemolina,e cloridrato de fentermina. Pelo menos um antiparkinsoniano pode ser pelomenos um selecionado de cloridrato de amantadina, mesilato de benztropi-na, cloridrato de biperiden, Iactato de biperiden, mesilato de bromocriptina,carbidopa-levodopa, entacapona, levodopa, mesilato de pergolida, cloridratode pramipexol, cloridrato de ropinirol, cloridrato de selegilina, tolcapona, ecloridrato de triexifenidila. Pelo menos um fármaco do sistema nervoso cen-trai diverso pode ser pelo menos um selecionado de cloridrato de bupropion,cloridrato de donepezil, droperidol, maleato de fluvoxamina, carbonato delítio, citrato de lítio, cloridrato de naratriptan, polacrilex de nicotina, sistematransdérmico de nicotina, propofol, benzoato de rizatriptan, monoidrato decloridrato de sibutramina, succinato de sumatriptan, cloridrato de tacrina, ezolmitriptan. (Vide, por exemplo, págs. 337-530 de Nursing 2001 DrugHandbook.)

Pelo menos um colinérgico (por exemplo, parassimatomimético)pode ser pelo menos um selecionado de cloreto de betanocol, cloreto deedrofônio, brometo de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, salicilato defisostigmina, e brometo de piridostigmina. Pelo menos um anticolinérgicopode ser pelo menos um selecionado de sulfato de atropina, cloridrato dediciclomina, glicopirrolato, hiosciamina, sulfato de hiosciamina, brometo depropantelina, escopolamina, butilbrometo de escopolamina, e hidrobrometode escopolamina. Pelo menos um adrenérgico (simpatomiméticos) pode serpelo menos um selecionado de cloridrato de dobutamina, cloridrato de do-pamina, bitartarato de metaraminol, bitartarato de norepinefrina, cloridratode fenilefrina, cloridrato de pseudoefedrina, e sulfato de pseudoefedrina.

Pelo menos um bloqueador adrenérgico (simpatolítico) pode ser pelo menosum selecionado de mesilato de diidroergotamina, tartarato de ergotamina,maleato de metisergida, e cloridrato de propranolol. Pelo menos um relaxan-te muscular esquelético pode ser pelo menos um selecionado de baclofeno,carisoprodol, clorzoxazona, cloridrato de ciclobenzaprina, dantroleno sódico,metocarbamol, e cloridrato de tizanidina. Pelo menos um bloqueador neu-romuscular pode ser pelo menos um selecionado de besilato de atracúrio,besilato de cisatracúrio, cloreto de doxacúrio, cloreto de mivacúrio, brometode pancurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rapacurônio, brometode rocurônio, cloreto de succinilcolina, cloreto de tubocurarina, e brometo devecurônio. (Vide, por exemplo, págs. 531-84 de Nursing 2001 Drug Handbo-ok.)

Pelo menos um anti-histamínico pode ser pelo menos um sele-cionado de maleato de bronfeniramina, cloridrato de cetirizina, maleato declorfeniramina, fumarato de clemastina, cloridrato de ciproeptadina, cloridra-to de difenidramina, cloridrato de fexofenadina, loratadina, cloridrato de pro-metazina, teoclato de prometazina, e cloridrato de triprolidina. Pelo menosum broncodilatador pode ser pelo menos um selecionado de albuterol, sulfa-to de albuterol, aminofilina, sulfato de atropina, sulfato de efedrina, epinefri-na, bitartarato de epinefrina, cloridrato de epinefrina, brometo de ipratrópio,isoproterenol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, cloridratode levalbuterol, sulfato de metaproterenol, oxtrifilina, acetato de pirbuterol,xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina, e teofilina. Pelo menos umexpectorante ou antitussivo pode ser pelo menos um selecionado de benzo-natato, fosfato de codeína, sulfato de codeína, hidrobrometo de dextrametor-fano, cloridrato de difenidramina, guaifenosina, e cloridrato de hidromorfona.

Pelo menos um fármaco respiratório diverso pode ser pelo menos um sele-cionado de acetilcisteína, dipropionato de beclometasona, beractant, bude-sonida, calfactant, cromolina sódica, dornase alfa, epoprostenol sódico, flu-nisolida, propionato de fluticasona, montelukast sódico, nedocromil sódico,palivizumab, acetonida de triancinolona, zafirlukast, e zileuton. (Vide, porexemplo, págs. 585-642 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um antiácido, adsorvente, ou antiflatulento pode serpelo menos um selecionado de carbonato de alumínio, hidróxido de alumí-nio, carbonato de cálcio, magaldrato, hidróxido de magnésio, óxido de mag-nésio, simeticona, e bicarbonato de sódio. Pelo menos uma enzima digesti-va ou solubilizante de cálculo biliar pode ser pelo menos um selecionado depancreatina, pancrelipase, e ursodiol. Pelo menos um antidiarréico pode serpelo menos um selecionado de atapulgita, subsalicilato de bismuto, policar-bofil de cálcio, cloridrato de difenoxilato e sulfato de atropina, loperamida,acetato de octreotida, tintura de ópio, e tincure de ópio (canforado). Pelomenos um laxante pode ser pelo menos um selecionado de bisocodil, poli-carbofil de cálcio, extrado fluido de casca sagrada aromático, extrato fluidode casca sagrada, óleo de rícino, docusato cálcio, docusato sódico, gliceri-na, lactulose, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, sulfato de mag-nésio, metilcelulose, óleo mineral, polietileno glicol ou solução de eletrólito,psílio, sene, e fosfato de sódio. Pelo menos um antiemético pode ser pelomenos um selecionado de cloridrato de clorpromazina, dimenidrinato, mesi-Iato de dolasetron, dronabinol, cloridrato de granisetron, cloridrato de mecli-zina, cloridrato de metocloproamida, cloridrato de ondansetron, perfenazina,proclorperazina, edisilato de proclorperazina, maleato de proclorperazina,cloridrato de prometazina, escopolamina, maleato de tietilperazina, e clori-drato de trimetobenzamida. Pelo menos um fármaco de antiúlcera pode serpelo menos um selecionado de cimetidina, cloridrato de cimetidina, famotidi-na, lansoprazol, misoprostol, nizatidina, omeprazol, rabeprozol sódico, citra-to de bismuto de rantidina, cloridrato de ranitidina, e sucralfato. (Vide, porexemplo, págs. 643-95 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um corticosteróide pode ser pelo menos um sele-cionado de betametasona, acetato de betametasona ou fosfato de sódio debetametasona, fosfato de sódio de betametasona, acetato de cortisona, de-xametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona,acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipio-nato de hidrocortisona, fosfato de sódio de hidrocortisona, succinato de só-dio de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, suc-cinato de sódio de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona,fosfato de sódio de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, tri-ancinolona, acetonida de triancinolona, e diacetato de triancinolona. Pelomenos um andrógeno ou esteróide anabólico pode ser pelo menos um sele-cionado de danazol, fluoximasterona, metiltestosterona, decanoato de nan-drolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testostero-na, enantato de testosterona, propionato de testosterona, e sistema trans-dérmico de testosterona. Pelo menos um estrogênio ou progestina pode serpelo menos um selecionado de estrogênios estereficados, estradiol, cipiona-to de estradiol, sistema transdérmico de estradiol/acetato de noretindrona,valerato de estradiol, estrogênios (conjugados), estropipato, estradiol de eti-nila, estradiol de etinila e desogestrel, estradiol de etinila e diacetato de eti-nodiol, estradiol de etinila e desogestrel, estradiol de etinila e diacetato deetinodiol, estradiol de etinila e levonorgestrel, estradiol de etinila e noretin-drona, estradiol de etinila e acetato de noretindrona, estradiol de etinila enorgestimato, estradiol de etinila e norgestrel, estradiol de etinila e noretin-drona e acetato e fumarato ferroso, levonorgestrel, acetato de medroxipro-gesterona, mestranol e noretindron, noretindrona, acetato de noretindrona,norgestrel, e progesterona. Pelo menos uma gonadroptropina pode ser pelomenos uma selecionada de acetato de ganirelix, acetato de gonadorrelina,acetato de histrelina, e menotropinas. Pelo menos um antidiabético ou glu-cagon pode ser pelo menos um selecionado de acarbose, clorpropamida,glimepirida, glipizida, glucagon, gliburida, insulinas, cloridrato de metformina,miglitol, cloridrato de pioglitazona, repaglinida, maleato de rosiglitazona, etroglitazona. Pelo menos um hormônio da tireóide pode ser pelo menos umselecionado de Ievotiroxina sódica, Iiotironina sódica, liotrix, e tireóide. Pelomenos um antagonista de hormônio da tireóide pode ser pelo menos umselecionado de metimazol, iodeto de potássio, iodeto de potássio (soluçãosaturada), propiltiouracila, iodo radioativo (131I iodeto de sódio), e solução deiodo forte. Pelo menos um hormônio pituitário pode ser pelo menos um sele-cionado de corticotropina, cosintropina, acetato de desmofressina, acetatode leuprolida, corticotropina repositória, somatrem, somatropina, e vaso-pressina. Pelo menos um fármaco semelhante à paratireóide pode ser pelomenos um selecionado de calcifediol, calcitonina (humana), calcitonina(salmão), calcitriol, diidrotacisterol, e dissodioetidronato. (Vide, por exemplo,págs. 696-796 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um diurético pode ser pelo menos um selecionadode acetazolamida, acetazolamida sódica, cloridrato de amilorida, bumetani-da, clortalidona, etacrinato sódico, ácido etacrínico, furosemida, hidrocloroti-azida, indapamida, manitol, metolazona, espironolactona, torsemida, triam-tereno, e uréia. Pelo menos um eletrólito ou solução de substituição podeser pelo menos uma selecionada de acetato de cálcio, carbonato de cálcio,cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio,gluconato de cálcio, Iactato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), fosfato decálcio (tribásico), dextrano (peso molecular alto), dextrano (peso molecularbaixo), heta-amido, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, acetato depotássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potás-sio, injeção de Ringer, injeção de Ringer (Iactada), e cloreto de sódio. Pelomenos um acidificante ou alcalinizante pode ser pelo menos um selecionadode bicarbonato de sódio, Iactato de sódio, e trometamina. (Vide, por exem-plo, págs. 797-833 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um hematínico pode ser pelo menos um seleciona-do de fumarato terroso, gluconato terroso, sulfato terroso, sulfato terroso(secado), dextrano de ferro, sorbitol de ferro, complexo de polissacarídeo-ferro, complexo de sódio-gluconato férrico. Pelo menos um anticoagulantepode ser pelo menos um selecionado de ardeparina sódica, dalteparina só-dica, danaparóide sódico, enoxaparina sódica, heparina de cálcio, heparinasódica, e warfarina sódica. Pelo menos um derivado de sangue pode serpelo menos um selecionado de albumina 5 %, albumina 25 %, fator anti-hemofílico, complexo coagulante de anti-inibidor, antitrombina Ill (humana),fator IX (humano), complexo de fator IX, e frações de proteína do plasma.

Pelo menos uma enzima trombolítica pode ser pelo menos uma selecionadade alteplase, anistreplase, reteplase (recombinante), estreptocinase, e uro-cinase. (Vide, por exemplo, págs. 834-66 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um fármaco de alquilação pode ser pelo menos umselecionado de bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina,ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, cloridrato de mecloretamina, melfalan,cloridrato de melfalan, estreptozocina, temozolomida, e tiotepa. Pelo menosum antimetabólito pode ser pelo menos um selecionado de capecitabina,cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, hidroxi-uréia, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, e tioguanina. Pelomenos um antibiótico antineoplástico pode ser pelo menos um selecionadode sulfato de bleomicina, dactinomicina, Iipossomal de citrato de daunorrubi-cina, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato dedoxorrubicina lipossomal, cloridrato de epirrubicina, cloridrato de idarrubici-na, mitomicina, pentostatina, plicamicina, e valrubicina. Pelo menos um anti-neoplástico que altera o equilíbrio hormonal pode ser pelo menos um sele-cionado de anastrozol, bicalutamida, fosfato de estramustina sódica, exe-mestano, flutamida, acetato de goserrelina, letrozol, acetato de leuprolida,acetato de megestrol, nilutamida, citrato de tamoxifeno, testolactona, e citra-to de toremifeno. Pelo menos um antineoplástico diverso pode ser pelo me-nos um selecionado de asparaginase, bacillus Calmette-Guerin (BCG) (in-travesical viva), dacarbazina, docetaxel, etoposida, fosfato de etoposida,cloridrato de gencitabina, cloridrato de irinotecan, mitotano, cloridrato de mi-toxantrona, paclitaxel, pegaspargase, porfímero sódico, cloridrato de procar-bazina, rituximab, teniposida, cloridrato de topotecan, trastuzumab, tretinoí-na, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, e tartarato de vinorelbina.(Vide, por exemplo, págs. 867-963 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um imunossupressor pode ser pelo menos um sele-cionado de azatioprina, basiliximab, ciclosporinao, daclizumab, linfócito imu-noglobulina, muromonab-CD3, mofetil de micofenolato, cloridrato de mofetilde micofenolato, sirolimus, e tacrolimus. Pelo menos uma vacina ou toxóidepode ser pelo menos uma selecionada de vacina de BCG, vacina de cólera,toxóides de difteria e de tétano (adsorvidos), toxóides de difteria e de tétanoe vacina de coqueluche acelular adsorvida, toxóides de difteria e de tétano evacina de coqueluche de célula inteira-, vacinas conjugadas de Haemophili-us b, vacina de hepatite A (inativada), vacina de hepatite B (recombinante),vacina de vírus infIuenza 1999-2000 tipos trivalentes A & B (antígeno de su-perfície purificado), vacina de vírus influenza 1999-2000 tipos trivalentes A &B (subvirion ou subvirion purificado), vacina de vírus influenza 1999-2000tipos trivalentes A & B (virion inteiro), vacina de vírus de encefalite japonesa(inativada), vacina da doença de Lyme (OspA recombinante), vacina de sa-rampo e caxumba e rubéola (viva), vacina de sarampo e caxumba e rubéola(viva atenuada), vacina de sarampo (viva atenuada), vacina de polissacarí-deo meningocócico, vacina anticaxumba (viva), vacina de pestilência, vacinapneumocócica (polivalente), vacina de poliovírus (inativado), vacina de poli-ovírus (viva, oral, trivalente), vacina anti-rábica (adsorvida), vacina anti-rábica (célula diplóide humana), vacina de rubéola e anticaxumba (viva), va-cina de rubéola (viva, atenuada), toxóide de tétano (adsorvido), toxóide detétano (fluido), vacina antitífica (oral), vacina antitífica (parenteral), vacina depolissacarídeo Vi de tifóide, vacina do vírus de varicela, e vacina da febreamarela. Pelo menos uma antitoxina ou antiveneno pode ser pelo menos umselecionado de antiveneno de aranha viúva negra, antiveneno de Crotalidae(polivalente), antitoxina de difteria (eqüina), e antiveneno de Micrurusfulvius.

Pelo menos um soro imune pode ser pelo menos um selecionado de imuno-globulina de citomegalovírus (intravenesa), imunoglobulina de hepatite B(humana), imunoglobulina intramuscular, imunoglobulina intravenosa, imu-noglobulina de raivas (humana), imunoglobulina intravenosa de vírus sincici-al respiratório (humana), Rh0(D) imunoglobulina (humana), imunoglobulinaintravenosa de Rh0(D) (humana), imunoglobulina de tétano (humana), e i-munoglobulina de varicela-zoster. Pelo menos um modificador de respostabiológica pode ser pelo menos um selecionado de aldesleucina, alfa de e-poetina, filgrastim, acetato de glatirâmero para injeção, interferona alfacon-1,interferona alfa-2a (recombinante), interferona alfa-2b (recombinante), inter-ferona beta-1a, interferona beta-1b (recombinante), interferona gama-1b,cloridrato de levamisol, oprelvecina, e sargramostima. (Vide, por exemplo,págs. 964-1040 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um antiinfeccioso oftálmico pode ser selecionado debacitracina, cloranfenicol, cloridrato de ciprofloxacina, eritromicina, sulfato degentamicina, ofloxacina 0,3 %, sulfato de polimixina B, sulfacetamida sódica10 %, sulfacetamida sódica 15 %, sulfacetamida sódica 30 %, tobramicina, evidarabina. Pelo menos um antiinflamatório oftálmico pode ser pelo menosum selecionado de dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, diclo-fenaco sódico 0,1 %, fluorometolona, fIurbiprofeno sódico, trometamina decetorolaco, acetato de prednisolona (suspensão) e fosfato de sódio de pred-nisolona (solução). Pelo menos um miótico pode ser pelo menos um sele-cionado de cloreto de acetilocolina, carbacol (intra-ocular), carbacol (tópico),iodeto de ecotiofato, pilocarpina, cloridrato de pilocarpina, e nitrato de pilo-carpina. Pelo menos um midriátrico pode ser pelo menos um selecionado desulfato de atropina, cloridrato de ciclopentolato, cloridrato de epinefrina, bo-rato de epinefrila, hidrobrometo de homatropina, cloridrato de fenilefrina,hidrobrometo de escopolamina, e tropicamida. Pelo menos um vasoconstri-tor oftálmico pode ser pelo menos um selecionado de cloridrato de nafazoli-na, cloridrato de oximatazolina, e cloridrato de tetraidrozolina. Pelo menosum oftálmico diverso pode ser pelo menos um selecionado de cloridrato deapraclonidina, cloridrato de betaxolol, tartarato de brimonidina, cloridrato decarteolol, cloridrato de dipivefrina, cloridrato de dorzolamida, difumarato deemedastina, fluoresceína sódica, fumarato de cetotifeno, latanoprost, clori-drato de levobunolol, cloridrato de metipranolol, cloreto de sódio (hipertôni-co), e maleato de timolol. Pelo menos um ótico pode ser pelo menos umselecionado de ácido bórico, peróxido de carbamida, cloranfenicol, e con-densato de oleato de polipeptídeo de trietanolamina. Pelo menos um fárma-co nasal pode ser pelo menos um selecionado de dipropionato de beclome-tasona, budesonida, sulfato de efedrina, cloridrato de epinefrina; flunisolida,propionato de fluticasona, cloridrato de nafazoliria, cloridrato de oximatazoli-na, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de tetraidrozolina, acetonida de trian-cinolona, e cloridrato de xilometazolina. (Vide, por exemplo, págs. 1041-97de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos um antiinfeccioso local pode ser pelo menos umselecionado de aciclovir, anfotericina B, creme de ácido azeláico, bacitraci-na, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato deeconazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, cetoconazol, acetato de ma·fenida, metronidazol (tópico), nitrato de miconazol, mupirocina, cloridrato denaftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de prata,cloridrato de terbinafina, terconazol, cloridrato de tetraciclina, tioconazol, etolnaftato. Pelo menos uma escabicida ou pediculicida pode ser pelo menosuma selecionada de crotamiton, lindano, permetrina e piretrinas. Pelo menosum corticosteróide tópico pode ser pelo menos um selecionado de dipropio-nato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol,desonida, desoximatasona, dexametasona, dexametasona fosfato de sódio,diacetato de diflorasona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, flurandre-nolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hi-drocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocorisona, furoatode mometasona, e acetonida de triancinolona. (Vide, por exemplo, págs.1098-1136 de Nursing 2001 Drug Handbook.)

Pelo menos uma vitamina ou mineral pode ser pelo menos umselecionado de vitamina A, vitamina do complexo de B1 cianocobalamina,ácido fólico, hidroxocobalamina, cálcio de leucovorina, niacina, niacinamida,cloridrato de piridoxina, riboflavina, cloridrato de tiamina, vitamina C, vitami-na D, colecalciferol, ergocalciferol, análogo de vitamina D, doxercalciferol,paricalcitol, vitamina E, análogo de vitamina K1 fitonadiona, fluoreto de sódio,fluoreto de sódio (tópico), elementos de traço, cromo, cobre, iodo, manga-nês, selênio, e zinco. Pelo menos um calórico pode ser pelo menos um se-lecionado de infusões de aminoácido (cristalinas), infusões de aminoácidoem dextrose, infusões de aminoácido com eletrólitos, infusões de aminoáci-do com eletrólitos em dextrose, infusões de aminoácido para insuficiênciahepática, infusões de aminoácido para tensão metabólica alta, infusões deaminoácido para insuficiência renal, dextrose, emulsões graxas, e triglicerí-deos de cadeia média. (Vide, por exemplo, págs. 1137-63 de Nursing 2001Drug Handbook.)

Composições de anticorpo de anti-IL-23p19 da presente inven-ção podem também compreender pelo menos um de qualquer quantidadeadequada e eficaz de uma composição ou composição farmacêutica com-preendendo pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 contatado ou admi-nistrado a uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade detal modulação, tratamento ou terapia, adicionalmente compreendendo op-cionalmente pelo menos um selecionado de pelo menos um antagonista deTNF (por exemplo, mas não limitado a, um antagonista de TNF químico oude proteína, anticorpo monoclonal ou policlonal de TNF ou fragmento, umreceptor de TNF solúvel (por exemplo, p55, p70 ou p85) ou fragmento, poli-peptídeos de fusão destes, ou um antagonista de TNF de molécula peque-na, por exemplo, Proteína de Ligação de TNF I ou Il (TBP-1 ou TBP-II), ne-relimonmab, infliximab, etanorcept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, Iener-cept, e similares), um anti-reumático (por exemplo, metotrexato, auranofina,aurotioglicose, azatioprina, etanorcept, tiomalato de sódio de ouro, sulfatode hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzina), um relaxante muscular, umnarcótico, um fármaco antiinflamatório não-esteróide (NSAID), um analgési-co, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neu-romuscular, um antimicrobiano (por exemplo, aminoglicosida, um antifúngi-co, um antiparasitário, um antiviral, um carbapenem, cefalosporina, uma flu-rorquinolona, uma macrolida, uma penicilina, uma sulfonamida, uma tetraci-clina, outro antimicrobiano), um antipsoriático, um corticosteróide, um este-róide anabólico, um agente relacionado a diabetes, um mineral, um nutricio-nal, um agente tireóide, uma vitamina, um hormônio relacionado a cálcio,um antidiarréico, um antitussivo, um antiemético, um antiúlcera, um laxante,um anticoagulante, uma eritropoietina (por exemplo, epoetina alfa), um fil-grastim (por exemplo, G-CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF1 Leu-kine), uma imunização, uma imunoglobulina, um imunossupressor (por e-xemplo, basiliximab, ciclosporinao, daclizumab), um hormônio de crescimen-to, um fármaco de substituição hormonal, um modulador de receptor de es-trogênio, um midriático, um cicloplégico, um agente de alquilação, um anti-metabólito, um inibidor de mitótico, um radiofarmacêutico, um antidepressi-vo, agente antimaníaco, um antipsicótico, um anxiolítico, um hipnótico, umsimpatomimético, um estimulante, donepezil, tacrina, uma medicação deasma, um agonista beta, um esteróide inalado, um inibidor de leucotrieno,uma metilxantina, uma cromolina, uma epinefrina ou análogo, dornase alfa(Pulmozyme), uma citocina ou um antagonista de citocina. Exemplos não-Iimitativos de tais citocinas incluem, mas não são limitados a, qualquer de IL-1 a IL-28 (por exemplo, IL-1, IL-2, etc.)· Dosagens adequadas são bem-conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacothe-rapy Handbook, 2- Edição, Appleton e Lange1Stamford, CT (2000); PDRPharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe,Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), cada uma destas referênciasé completamente incorporada aqui por referência.

Tal anticâncer ou antiinfecciosos podem também incluir molécu-las de toxina que são associadas, ligadas, co-formuladas ou co-adminis-tradas com pelo menos um anticorpo da presente invenção. A toxina podeatuar opcionalmente para seletivamente matar a célula patológica ou tecido.

A célula patológica pode ser um câncer ou outra célula. Tais toxinas podemser, mas não são limitadas a, toxina purificada ou recombinante ou fragmen-to de toxina compreendendo pelo menos um domínio citotóxico funcional detoxina, por exemplo, selecionada de pelo menos um de ricina, toxina de dif-teria, uma toxina de veneno, ou uma toxina bacteriana. O termo toxina tam-bém inclui endotoxinas e exotoxinas produzidas por quaisquer bactérias ouvírus de ocorrência natural, mutantes ou recombinantes que podem causarqualquer condição patológica nos humanos e similares mamíferos, incluindochoque de toxina que pode resultar em morte. Tais toxinas podem incluir,mas não são limitadas a, enterotoxina instável ao calor de E. colienterotoxi-gênica (LT), enterotoxina estável ao calor (ST), citotoxina de Shigella, ente-rotoxinas de Aeromonas, toxina-1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1),enterotoxina de Estafilocócica A (MAR), B (SEB), ou C (SEC), enterotoxinasEstreptocócicas e similares. Tais bactérias incluem, mas não são limitadasa, cepas de uma espécie de E. coli enterotoxigênica (ETEC), E. colientero-hemorrágica (por exemplo, cepas de sorotipo 0157:H7), espécies de Estafi-lococos (por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes),espécies de Shigella (por exemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri,Shigella boydii, e Shigella sonnei), espécies de Salmonella (por exemplo,Salmonella typhi, Salmonella eholera-suis, Salmonella enteritidis), espéciesde Clostridium (por exemplo, Clostridium perfringens, Clostridium difieile,Clostridium botulinum), espécies de Camphlobaeter (por exemplo, Camphlo-baeter jejuni, Camphlobaeter fetus), espécies de Heliobacter, (por exemplo,Heliobacter pylori), espécies de Aeromonas (por exemplo, Aeromonas sobri-a, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonas shigelloides,Yersina enteroeolitiea, espécies de Vibrios (por exemplo, Vibrios eholerae,Vibrios parahemolytieus), Klebsiella species, Pseudomonas aeruginosa, eStreptoeoeei. Ver, por exemplo, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3ã ed.,págs. 1-13, Little, Brown and Co., Boston, (1990); Evans et ai., eds., Bacteri-al Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2-. Ed., págs 239-254,Plenum Medicai Book Co., Nova Iorque (1991); Mandell et al, Principies andPractice of Infectious Diseases, 3-. Ed., Churchill Livingstone, Nova Iorque(1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16ê edição, Merck e Co.,Rahway, N.J., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705-711 (1990), os conteúdos des-tas referências são completamente incorporados aqui por referência.

Compostos de anticorpo de anti-IL-23p19, composições oucombinações da presente invenção podem também compreender pelo me-nos um de qualquer auxiliar adequado, como, mas não limitado a, diluente,aglutinante, estabilizante, tampões, sais, solventes lipofílicos, conservante,adjuvante ou outros. Auxiliares farmaceuticamente aceitáveis são preferidos.

Exemplos não-limitativos, e métodos de preparar tais soluções estéreis sãobem-conhecidos na técnica, como, mas limitado a, Gennaro, Ed., Reming-ton' Pharmaceutical Sciences, 18ê Edição, Mack Publishing Co. (Easton, PA)1990. Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser habitualmente se-lecionados que sejam adequados para o modo de administração, solubilida-de e/ou estabilidade do anticorpo de anti-IL-23p19, fragmento ou composi-ção variante como bem-conhecido na técnica ou como descrito aqui.

Excipientes farmacêuticos e aditivos úteis na composição pre-sente incluem, mas não são limitados a, proteínas, peptídeos, aminoácidos,lipídios, e carboidratos (por exemplo, açúcares, incluindo monossacarídeos,di-, tri-, tetra-, e oligossacarídeos; açúcares derivatizados, como alditóis, áci-dos aldônico, açúcares estereficados e similares; e polissacarídeos ou polí-meros de açúcar) que podem estar presentes isoladamente ou em combina-ção, compreendendo sozinho ou em combinação 1-99,99 % em peso ouvolume. Excipientes de proteína exemplares incluem albumina de soro, co-mo albumina de soro humano (HSA), albumina humana recombinante (rHA),gelatina, caseína, e similares. Componentes de aminoácido/anticorpo repre-sentativos que podem também funcionar em uma capacidade de tampona-ção, incluem alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutâmico,ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenila-lanina, aspartame, e similares. Um aminoáeido preferido é glicina.

Excipientes de carboidrato adequados para o uso na invençãoincluem, por exemplo, monossacarídeos, como frutose, maltose, galactose,glicose, D-manose, sorbose, e similares; dissacarídeos, como lactose, saca-rose, trealose, celobiose, e similares; polissacarídeos, como rafinose, mele-zitose, maltodextrinas, dextranos, amidos, e similares; e alditóis, como mani-tol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol de xilitol (glucitol), mioinositol e similares.Excipientes de carboidrato preferidos para o uso na presente invenção sãomanitol, trealòse, e rafinose.

Composições de anticorpo de anti-IL-23p19 podem também in-cluir um tampão ou um agente de ajuste de pH; tipicamente, o tampão é umsal preparado de um ácido ou base orgânica. Tampões representativos in-cluem sais de ácidos orgânicos, como sais de ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido glucônico, ácido carbônico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acé-tico, ou ácido itálico; Tris, cloridrato de trometamina, ou tampões de fosfato.Tampões preferidos para o uso nas composições presentes são sais de áci-dos orgânicos, como citrato.

Adicionalmente, composições de anticorpo de anti-IL-23p19 dainvenção podem incluir excipientes/aditivos poliméricos, como polivinilpirroli-donas, ficóis (um açúcar polimérico), dextratos (por exemplo, ciclodextrinas,como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), polietileno glicóis, agentes aromatizan-tes, agentes antimicrobianos, adoçantes, antioxidantes, agentes antiestáti-cos, tensoativos (por exemplo, polissorbatos, como "TWEEN 20" e "TWEEN80"), lipídios (por exemplo, fosfolipídeos, ácidos graxos), esteróides (por e-xemplo, colesterol), e agentes quelantes (por exemplo, EDTA).

Estes e excipientes e/ou aditivos farmacêuticos adicionais co-nhecidos adequados para o uso no anticorpo de anti-IL-23p19, porção oucomposições variantes de acordo com a invenção são conhecidos na técni-ca, por exemplo, como listado em "Remington: The Science & Practice ofPharmacy", 19§ ed., Williams & Williams, (1995), e na "Physician's Desk Re-ference", 52- ed., Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), as descriçõesdestas são completamente incorporadas aqui por referência. Materiais deveículo ou de excipiente preferidos são carboidratos (por exemplo, sacarí-deos e alditóis) e tampões (por exemplo, citrato) ou agentes poliméricos.Molécula de veículo exemplares são mucopolissacarídeo, ácido hialurônicoque pode ser útil para liberação intra-articular.

FORMULAÇÕES

Como observado acima, a invenção provê formulações estáveisque preferivelmente compreendem um tampão de fosfato com soluçãosalina ou um sal escolhido, como também soluções e formulações preser-vadas que contêm um conservante como também formulações preservadsde multiuso adequadas para uso farmacêutico ou veterinário, compre-endendo pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 em uma formulaçãofarmaceuticamente aceitável. Formulações preservadas contêm pelo menosum conservante conhecido ou opcionalmente selecionadas do grupo queconsiste em pelo menos um fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol,álcool benzílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldeído, clorobu-tanol, cloreto de magnésio (por exemplo, hexahidrato), alquilparabeno(metila, etila, propila, butila e similares), cloreto de benzalcônio, cloreto debenzetônio, deidroacetato de sódio e timerosal, polímeros, ou misturasdestes em um diluente aquoso. Qualquer concentração ou misturaadequada pode ser usada como conhecido na técnica, como cerca de0,0015 %, ou qualquer faixa, valor, ou fração nela. Exemplos não-limitativosincluem, nenhum conservante, cerca de 0,1-2 % de m-cresol (por exemplo,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), cerca de 0,1-3 % de álcool benzílico (porexemplo, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %), cerca de 0,001-0,5 % detimerosal (por exemplo, 0,005, 0,01), cerca de 0,001-2,0 % de fenol (porexemplo, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,0005-1,0 % dealquilparabeno(s) (por exemplo, 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005,0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9,1,0%), e similares.

Como observado acima, a invenção fornece um artigo de fabri-cação, compreendendo material de embalagem e pelo menos um frascocompreendendo uma solução de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19com os tampões e/ou conservantes prescritos, opcionalmente em um diluen-te aquoso, em que o dito material de embalagem compreende uma marca-ção que indica que tal solução pode ser mantida por um período de 1, 2, 3,4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas ou mais. A in-venção também compreende um artigo de fabricação, compreendendo ma-terial de embalagem, um primeiro frasco compreendendo Iiofilizado pelomenos um anticorpo de anti-IL-23p19, e um segundo frasco compreendendoum diluente aquoso de tampão ou conservante prescrito, em que o dito ma-terial de embalagem compreende uma marcação que ensina que um paci-ente reconstitua Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 no diluente a-quoso para formar uma solução que pode ser mantida por um período devinte e quatro horas ou mais.

Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 usado de acordo coma presente invenção pode ser produzido através de meios recombinantes,incluindo de preparações de células mamíferas ou transgênicas, ou podeser purificado de outras fontes biológicas, como descritas aqui ou como co-nhecidas na técnica.

A faixa de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 no produtoda presente invenção inclui quantidades que rendem sob reconstituição, seem um sistema seco/molhado, concentrações de cerca de 1,0 μg/ml a cercade 1000 mg/ml, embora concentrações inferiores e mais altas são operáveise são dependentes do veículo de liberação intencionado, por exemplo, for-mulações de solução diferirão do emplasto transdérmico, métodos de mi-crobombeameto pulmonar, transmucosal, ou osmótico.

Preferivelmente, o diluente aquoso opcionalmente tambémcompreende um conservante farmaceuticamente aceitável. Conservantespreferidos incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, álcool benzílico, alquilparabeno (meti-la, etila, propila, butila e similares), cloreto de benzalcônio, cloreto de benze-tônio, deidroacetato de sódio e timerosal, ou misturas destes. A concentra-ção de conservante usada na formulação é uma concentração suficienterender um efeito antimicrobiano. Tais concentrações são dependentes doconservante selecionado e são facilmente determinadas pelo artesão versado.

Outros excipientes, por exemplo, agentes de isotonicidade, tam-pões, antioxidantes, e intensificadores conservantes, podem ser opcional-mente e de preferência acrescentados ao diluente. Um agente de isotonici-dade, como glicerina, é comumente usado em concentrações conhecidas.Um tampão fisiologicamente tolerado é preferivelmente adicionado para for-necer controle de pH melhorado. As formulações podem cobrir uma gamaextensiva de pHs, como de cerca de pH 4 a cerca de pH 10, e faixas preferi-das de cerca de pH 5 a cerca de pH 9, e uma faixa mais preferida de cercade 6,0 a cerca de 8,0, Preferivelmente, as formulações da presente inven-ção têm um pH entre cerca de 6,8 e cerca de 7,8. Tampões preferidos inclu-em tampões de fosfato, o mais preferivelmente, fosfato de sódio, particular-mente, solução salina tamponada com fosfato (PBS).

Outros aditivos, como uns solubilizantes farmaceuticamente a-ceitável como Tween 20 (monolaurato de sorbitano de poíioxietileno (20)),Tween 40 (monopalmitato de sorbitano de poíioxietileno (20)), Tween 80(monooleato de sorbitano de poíioxietileno (20)), Pluronic F68 (copolímerosde bloco de poíioxietileno - polioxipropileno), e PEG (polietileno glicol) outensoativos não-iônicos, como polissorbato 20 ou 80 ou poloxâmero 184 ou188, polilas de Pluronic®, outros co-polímeros de bloco, e quelantes, comoEDTA e EGTA, podem opcionalmente ser acrescentados às formulações oucomposições para reduzir a agregação. Estes aditivos são particularmenteúteis se uma bomba ou recipiente de plástico for usado para administrar aformulação. A presença de tensoativo farmaceuticamente aceitável mitiga atendência da proteína se agregar.

As formulações da presente invenção podem ser preparadas porum processo compreendendo misturar pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 e um conservante selecionado do grupo que consiste em fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, álcool benzílico, alquilparabeno, (meti-la, etila, propila, butila e similares), cloreto de benzalcônio, cloreto de benze-tônio, deidroacetato de sódio e timerosal ou misturas destes em um diluenteaquoso. Mistura do pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 e conservan-te em um diluente aquoso é realizada usando procedimentos de dissoluçãoe mistura convencionais. Para preparar uma formulação adequada, por e-xemplo, uma quantidade medida de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 em solução tamponada ela é combinada com o conservante deseja-do em uma solução tamponada em quantidades suficiente paa fornecer aproteína e conservante nas concentrações desejadas. Variações deste pro-cesso seriam reconhecidas por alguém versado técnica. Por exemplo, a or-dem que os componentes são adicionados, se aditivos adicionais são usa-dos, a temperatura e pH sob os quais a formulação é preparada, são todosfatores que podem ser otimizados para a concentração e meios de adminis-tração usados.

As formulações reivindicadas podem ser fornecidas a pacientescomo soluções claras ou como frascos duais compreendendo um frasco deIiofilizados de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 que é reconstituídocom um segundo frasco contendo água, um conservante e/ou excipientes,preferivelmente, um tampão de fosfato e/ou solução salina e um sal escolhi-do, em um diluente aquoso. Um frasco de solução simples ou frasco dualque requer reconstituição pode ser usado de novo múltiplas vezes e podeser suficiente durante uns ciclos simples ou múltiplos de tratamento do paci-ente e desse modo fornecer um regime de tratamento mais conveniente quecorrentemente disponível.

Os artigos de fabricação presentes reivindicados são úteis paraadministração em um período que varia de imediato a vinte e quatro horasou mais. Conseqüentemente, os artigos de fabricação presentemente rei-vindicados oferecem vantagens significativas para o paciente. Formulaçõesda invenção podem opcionalmente ser seguramente armazenadas em tem-peratura de cerca de 2°C a cerca de 40°C e retém a atividade biológica daproteína durante períodos estendidos de tempo, desse modo permitindouma marcação de pacote que indica que a solução pode ser mantida e/ouusada em um período de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, ou 96 horas ou mais. Sediluente preservado for usado, tal marcação pode incluir uso até 1-12 me-ses, porção, uma porção e meia, e/ou dois anos.

As soluções de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 dainvenção podem ser preparadas por um processo compreendendo misturarpelo menos um anticorpo em um diluente aquoso. Mistura é realizada usan-do procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Preparar um dilu-ente adequado, por exemplo, uma quantidade medida de pelo menos umanticorpo em água ou tampão é combinada em quantidades suficientes parafornecer a proteína e, opcionalmente, um conservante ou tampão nas con-centrações desejadas. Variações deste processo seriam reconhecidas poralguém versado técnica. Por exemplo, a ordem que os componentes sãoadicionados, se aditivos adicionais são usados, a temperatura e pH aosquais a formulação é preparada, são todos fatores que podem ser otimiza-dos para a concentração e meios de administração usados.

Os produtos reivindicados podem ser fornecidos a pacientescomo soluções claras ou como frascos duais compreendendo um frasco deIiofilizados de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 que é reconstituídocom um segundo frasco contendo o diluente aquoso. Um frasco de soluçãosimples ou frasco dual que requerem reconstituição podem ser usados denovo múltiplas vezes e podem ser suficientes durante uns ciclos simples oumúltiplos de tratamento do paciente e desse modo fornecer um regime detratamento mais conveniente que correntemente disponível.

Os produtos reivindicados podem ser fornecidos indiretamenteaos pacientes fornecendo às farmácias, clínicas, ou outras tais instituições einstalações, soluções claras ou frascos duais compreendendo um frasco deIiofilizados de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19, que é reconstituí-do com um segundo frasco contendo o diluente aquoso. A solução claraneste caso pode estar até um litro ou até mais em tamanho, fornecendo umreservatório grande do qual porções menores da pelo menos uma soluçãode anticorpo podem ser recuperadas uma ou múltiplas vezes por transferên-cia em frascos menores e pode ser fornecida pela farmácia ou clínica a seusclientes e/ou os pacientes.

Dispositivos reconhecidos compreendendo sistemas de frascosimples incluem dispositivos de injetor de caneta para liberação de uma so-lução, como BD Pens, BD Autojector®, Humaject®' NovoPen®, B-D®Pen, Au-toPen®, and OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®,Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®,Intraject®, Medi-Ject®, por exemplo, como feitos ou desenvolvidos por Bec-ton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic(Burgdorf, Suíça, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon(www.bioject.com); National Medicai Products, Weston Medicai (Peterborou-gh, UK, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Mineápolis, MN,www.mediject.com), e dispositivos adequados similares. Dispositivos reco-nhecidos compreendendo um sistema de frasco dual incluem aqueles sis-temas de caneta-injetor para reconstituir um fármaco Iiofilizado em um car-tucho para liberação da solução reconstituída, como o HumatroPen®. Exem-plos de similares dispositivos adequados incluem seringas preenchidas, au-to-injetores, injetores livres de agulha e conjuntos de infusão livres de agulha IV.

Os produtos presentemente reivindicados incluem material deembalagem. O material de embalagem fornece, além da informação reque-rida pelos órgãos fiscalizadores, as condições sob as quais o produto podeser usado. O material de embalagem da presente invenção fornece instru-ções ao paciente para reconstituir Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 no diluente aquoso para formar uma solução e usar a solução em umperíodo de 2-24 horas ou mais para o produto dos dois frascos, se-co/molhado. Para o produto de solução de frasco simples, a marcação indi-ca que tal solução pode ser usada em um período de 2-24 horas ou mais.Os produtos presentemente reivindicados são úteis para uso de produtofarmacêutico humano.

As formulações da presente invenção podem ser preparadas porum processo compreendendo misturar pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 e um tampão selecionado, preferivelmente, um tampão de fosfatoque contém solução salina ou um sal escolhido. Mistura do pelo menos umanticorpo de anti-IL-23p19 e tampão em um diluente aquoso é realizada u-sando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Para prepararuma formulação adequada, por exemplo, uma quantidade medida de pelomenos um anticorpo em água ou tampão é combinada com o agente tam-ponante desejado em água em quantidades suficiente para fornecer a prote-ína e tampão nas concentrações desejadas. Variações deste processo seri-am reconhecidas por alguém versado técnica. Por exemplo, a ordem que oscomponentes são adicionados, se aditivos adicionais são usados, a tempe-ratura e pH sob os quais a formulação é preparada, são todos fatores quepodem ser otimizados para a concentração e meios de administração usados.

As formulações reivindicadas estáveis ou preservadas podemser fornecidas aos pacientes como soluções claras ou como frascos duaiscompreendendo um frasco de Iiofilizados de pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19 que é reconstituído com um segundo frasco contendo um con-servante ou tampão e excipientes em um diluente aquoso. Um frasco desolução simples ou frasco dual que requer reconstituição pode ser usado denovo múltiplas vezes e pode ser suficiente durante uns ciclos simples oumúltiplos de tratamento do paciente e desse modo fornece um regime detratamento mais conveniente que correntemente disponível.

Outras formulações ou métodos de estabilizar o anticorpo deanti-IL-23p19 pode resultar em diferente de uma solução clara de pó Iiofili-zado compreendendo o anticorpo. Entre as soluções não-claras estão for-mulações compreendendo suspensões particuladas, os ditos particuladossendo uma composição que contém o anticorpo de anti-IL-23p19 em umaestrutura de dimensão variável e variadamente conhecidos como uma mi-croesfera, micropartícula, nanopartícula, nanoesfera, ou lipossoma. Taisformulações essencialmente esféricas, particuladas relativamente homogê-neas contendo um agente ativo podem ser formadas contatando uma faseaquosa que contém o agente ativo e um polímero e uma fase não-aquosaseguido por evaporação da fase não-aquosa para causar a coalescênciadas partículas da fase aquosa como ensinado na U. S. 4.589.330. Micropar-tículas porosas podem ser preparados usando uma primeira fase contendoagente ativo e um polímero disperso em um solvente contínuo e removendoo dito solvente da suspensão mediante secagem por congelamento ou dilui-ção-extração-precipitação como ensinado em U. S. 4.818.542. Polímerospreferidos para tais preparações são copolímeros naturais ou sintéticos oupolímeros selecionados do grupo que consiste em ágar de gleatina, amido,arabinogalactana, albumina, colágeno, ácido poliglicólico, ácido poliláctico,glicolida-L (-)lactídeo poli(episilon-caprolactona), ácido láctico de poli (epsi-lon-caprolactona-CO), ácido glicólico de poli(epsilon-caprolactona-CO), áci-do butírico de poli(P-hidróxi), oxido de polietileno, polietileno, poli(alquil-2-cianoacrilato), metacrilato de poli(hidroxietila), poliamidas, poli(amino) áci-dos, poli(2-hidroxietil DL-aspartamida), uréia de poli(éster), poli(L-fenilala-nina/etileno glicol/1,6-diisocianatoexano) e metacrilato de poli(metila). Polí-meros particularmente preferidos são poliésteres, como ácido poliglicólico,ácido poliláctico, glicolida-L (-) lactídeo poli(episilon-caprolactona), ácido lác-tico de poli(epsilon-caprolactona-CO), e ácido glicólico de poli(epsilon-caprolactona-CO). Solventes úteis para dissolver o polímero e/ou o ativoincluem: água, hexafluoroisopropanol, metilenocloreto, tetraidrofurano, he-xano, benzeno, ou sesquiidrato de hexafluoroacetona. O processo de dis-persar a fase contendo ativo com uma segunda fase pode incluir pressãoforçando a dita primeira fase através de um orifício em um bico para afetar aformação de gotícula.

Formulações de pó seco podem ser o resultado de processosdiferentes de liofilização, como por secagem de atomização ou extração desolvente por evaporação ou por precipitação de uma composição cristalinaseguido por uma ou mais etapas para remover o solvente aquoso ou não-aquoso. Preparação de uma preparação de anticorpo secada por pulveriza-ção é ensinada em U. S. 6.019.968. As composições de pó seco baseadasem anticorpo podem ser produzidas através de soluções de secagem porpulverização ou pastas do anticorpo e, opcionalmente, excipientes, em umsolvente sob condições para fornecer um pó seco respirável. Solventes po-dem incluir compostos polares, como água e etanol que podem ser secadosfacilmente. Estabilidade do anticorpo pode ser intensificada executando apulverização procedimentos de secagem na ausência de oxigênio, como sobuma manta de nitrogênio ou usando nitrogênio como o gás secante. Outraformulação relativamente seca é uma dispersão de uma pluralidade de mi-croestruturas perfuradas dispersas em um meio de suspensão que tipica-mente compreende um propulsor de hidrofluoroalcano como ensinado emWO 9916419. As dispersões estabilizadas podem ser administradas aopulmão de um paciente usando um inalador de dose medida. Equipamentoútil na fabricação comercial de medicamentos secados por pulverização éfabricado por Buchi Ltd. ou Niro Corp.

Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 ou as formulações ousoluções estáveis ou preservadas descritas aqui, podem ser administradas aum paciente de acordo com a presente invenção por meio de uma variedadede métodos de liberação incluindo injeção de SC ou IM; transdérmica, pul-monar, transmucosal, implante, bomba osmótica, cartucho, micro bomba, ououtros meios apreciados pelo artesão versado, como bem-conhecido natécnica.

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma doença relacionada a IL-23, em uma célula, tecido,órgão, animal, ou paciente, como conhecido na técnica ou como descritoaqui, usando pelo menos um anticorpo de IL-23p19 da presente invenção,por exemplo, administrando ou contatando a célula, tecido, órgão, animal,ou paciente com uma quantidade eficaz terapêutica de anticorpo de IL-23p19. A presente invenção também provê um método para modular ou tra-tar pelo menos uma doença relacionada a IL-23, em uma célula, tecido, ór-gão, animal, ou paciente incluindo, mas não limitado a, pelo menos um deobesidade, uma doença relacionada imune, uma doença cardiovascular,uma doença infecciosa, uma doença maligna ou uma doença neurológica.

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma doença relacionada imune relacionada a IL-23, emuma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente incluindo, mas não limitada a,pelo menos uma de artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite reu-matóide juvenil de princípio sistêmico, artrite psoriática, espondilite ancilo-sante, úlcera gástrica, artropatias seronegativas, osteoartrite, osteólise, a-frouxamento asséptico de implantes ortopédicos, doença inflamatória dointestino, colite ulcerativa, lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de antifos-folipídios, iridociclite/uveíte/neurite óptica, fibrose pulmonar idiopática, vas-culite sistêmica/granulomatose de wegener, sarcoidose, procedimentos dereversão de orquite/vasectomia, doenças alérgicas/atópicas, asma, rinitealérgica, eczema, dermatite de contato alérgica, conjuntivite alérgica, pneu-monite de hipersensibilidade, transplantes, rejeição de transplante de órgão,doença de enxerto-versus-hospedeiro, síndrome de resposta inflamatóriasistêmica, síndrome de sepse, sepse gram-positiva, sepse gram-negativa,sepse negativa de cultura, sepse fúngica, febre neutropênica, urosepse,meningococcemia, trauma/hemorragia, queimaduras, exposição à radiaçãoionizante, pancreatite aguda, síndrome de angústia respiratória adulta, artritereumatóide, hepatite induzida por álcool, patologias inflamatórias crônicas,sarcoidose, patologia de Crohn, anemia de célula de foicinho, diabetes, ne-frose, doenças atópicas, reações de hipersensibilidade, rinite alérgica, febredo feno, rinite perene, conjuntivite, endometriose, asma, urticária, anafalaxiasistêmica, dermatite, anemia perniciosa, doença hemolítica, trombocitopeni-a, enxerte rejeição de qualquer órgão ou tecido, rejeição de transplante derim, rejeição de transplante de coração, rejeição de transplante de fígado,rejeição de transplante de pâncreas, rejeição de transplante pulmonar,transplante de medula óssea (BMT) rejeição, rejeição de aloenxerto de pele,rejeição de transplante de cartilagem, rejeição de enxerto de osso, rejeiçãode transplante de intestino delgado, rejeição de implante de timo fetal, rejei-ção de transplante da paratireóide, rejeição de xenoenxerto de qualquer ór-gão ou tecido, rejeição de aloenxerto, reações de hipersensibilidade de anti-receptor, doença de Grave, doença de Raynaud, diabetes insulino-resistentedo tipo B, asma, miastenia grave, citotoxicidade mediada por anticorpo, rea-ções de hipersensibilidade do tipo III, síndrome de POEMS (polineuropatia,organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, e síndrome de alte-ração de pele), polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatiamonoclonal, síndrome de alteração de pele, síndrome de antifosfolipídeos,pênfigo, escleroderma, doença de tecido conjuntivo misturada, doença deAddison idiopática, diabetes melito, hepatite ativa crônica, cirrose biliar pri-mária, vitiligo, vasculite, síndrome pós-MI cardiotomia, hipersensibilidade dotipo IV, dermatite de contato, pneumonite de hipersensibilidade, rejeição dealoenxerto, granulomas devido a organismos intracelulares, sensibilidade defármaco, metabólica/idiopática, doença de Wilson, hemacromatose, defici-ência de alfa-1 -antitripsina, retinopatia diabética, tiroidite de Hashimoto, os-teoporose, avaliação de eixo geométrico hipotalâmico-pituitário-ad-renal,cirrose biliar primária, tiroidite, encefalomielite, caquexia, fibrose cística, do-ença pulmonar crônica neonatal, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), Iinfoistiocitose hematofagocítica familial, condições dermatológicas,psoríase, alopecia, síndrome nefrótica, nefrite, nefrite glomerular, insuficiên-cia renal aguda, hemodiálise, uremia, toxicidade, preeclampsia, terapia deokt3, terapia de anti-cd3, terapia de citocina, quimioterapia, terapia de radia-ção (por exemplo, incluindo mas não limitado a, astenia, anemia, caquexia,e outras), intoxicação de salicilato crônica, e similares. Vide, por exemplo,Merck Manual, 12â-17- Edições, Merck & Company, Rahway, NJ (1972,1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells et al.,eds., Segunda Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000),cada uma completamente incorporada por referência.

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma doença cardiovascular em uma célula, tecido, órgão,animal, ou paciente, incluindo, mas não limitado a, pelo menos um de sín-drome cardíaca, infartação do miocárdio, parada cardíaca congestiva, aci-dente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia,síndrome coronária aguda, arteriosclerose, aterosclerose, restenose, doençaaterosclerótica diabética, hipertensão, hipertensão arterial, hipertensão re-novascular, síncope, choque, sífilis do sistema cardiovascular, parada cardí-aca, cor pulmonar, hipertensão pulmonar primária, arritmias cardíacas, bati-das ectópicas atriais, agitação atrial, fibrilação atrial (contínua ou paroximal),síndrome de pós-perfusão, resposta de inflamação de desvio cardiopulmo-nar, caótico ou multifocal taquicardia atrial, taquicardia de QRS estreita regu-lar, arritmias específicas, fibrilação ventricular, arritmias de feixe His, blo-queio atrioventricular, bloco de ramificação de feixe, distúrbios isquêmicosdo miocárdio, doença de artéria coronária, angina pectoris, infartação domiocárdio, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva dilatada, cardiomiopa-tia restritiva, doenças de coração valvulares, endocardite, doença pericardi-al, tumores cardíacos, aneurismas aórticos e periféricos, dissecação aórtica,inflamação da aorta, oclusão da aorta abdominal e suas ramificações, dis-túrbios vasculares periféricos, distúrbios arteriais oclusivos, doença ateros-cleróticas periférica, tromboangite obliterans, distúrbios arteriais periféricosfuncionais, fenômeno e doença de Raynaud, acrocianose, eritromelalgia,doenças venosas, trombose venosa, veias varicosas, fístula arteriovenosa,linfoderma, lipedema, angina instável, lesão de reperfusão, síndrome de pósbomba, lesão de isquemia-reperfusão, e similares. Um tal método pode op-cionalmente compreender administrar uma quantidade eficaz de uma com-posição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um anti-corpo de anti-IL-23p19 a uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente emnecessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.

A presente invenção também prove um método para modular outratar pelo menos uma doença infecciosa relacionada a IL-23 em uma célu-la, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitado a, pelomenos uma de: infecção bacteriana aguda ou crônica, processos parasitá-rios ou infecciosos agudos e crônicos, incluindo infecções bacterianas, viraise fúngicas, infecção por HlV/neuropatia de HIV, meningite, hepatite (por e-xemplo, A, B ou C, ou outras), artrite séptica, peritonite, pneumonia, epigloti-te, 0157:h7 de E. coli, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopêni-ca trombolítica, malária, febre hemorrágica de dengue, leishmaniase, lepra,síndrome de choque tóxico, miosite estreptocócica, gangrena gasosa, tuber-culose de micobactéria, micobactéria de avium intracelular, pneumonia porpneumociste carinii, doença inflamatória pélvica, orquite/epididimite, Iegione-la, doença de Lyme, influenza a, vírus de epstein-barr, síndrome hemafago-cítica viral associada, encefalite viral/meningite asséptica, e outras.

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma doença maligna relacionada IL-23 em uma célula,tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menosuma de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leu-cemia linfocítica aguda, ALL de célula B, célula T ou de FAB, leucemia mie-lóide aguda (AML), leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocítica crô-nica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de célula pilosa,síndrome mielodisplástica (MDS), um linfoma, doença de Hodgkin, um Iin-foma maligno, linfoma de não-hodgkin, linfoma de Burkitt1 míeloma múltiplo,sarcoma de Kaposi, carcinoma colorretal, carcinoma pancreático, carcinomade nasofaringeano, histiocitose maligna, síndrome paraneoplástica/hiper-calcemia de malignidade, tumores sólidos, câncer de bexiga, câncer demama, câncer colorretal, câncer de endometrial, câncer de cabeça, câncerde pescoço, câncer de não-polipose hereditária, linfoma de Hodgkin, câncerde fígado, câncer do pulmão, câncer do pulmão de célula não-pequena,câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de célu-la renal, câncer testicular, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno,hemangioma, doença metastática, ressorção óssea relacionada a câncer,dor óssea relacionada a câncer, e outras.

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma doença neurológica relacionada a IL-23 em uma cé-lula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelomenos uma de: doenças neurodegenerativas, esclerose múltipla, dor de ca-beça de enxaqueca, complexo de demência de AIDS, doenças desmielini-zantes, como esclerose múltipla e mielite transversal aguda; distúrbios ex-trapiramidais e cerebelares, como lesões do sistema corticoespinhal; distúr-bios dos gânglios basais; distúrbios de movimento hipercinético, como o Co-réia de Huntington e coréia senil; distúrbios de movimento induzidos porfármaco, como aqueles induzidos por fármaços que bloqueiam receptoresde dopamina do CNS; distúrbios de movimento hipocinético, como doençade Parkinson; paralisia de supranúcleo progressiva; lesões estruturais docerebelo; degenerações espinocerebelares, como ataxia espinhal, ataxia deFriedreich, degenerações corticais cerebelares, degenerações de sistemasmúltiplos (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, e Machado-Joseph); dis-túrbios sistêmicos (doença de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia, telangiec-tasia, e distúrbio de multi-sistema mitocondrial); distúrbios de núcleos des-mielinizantes, como esclerose múltipla, mielite transversal aguda; e distúr-bios da unidade motora, como atrofias musculares neurogênicas (degenera-ção de célula de corno anterior, como esclerose lateral amiotrófica, atrofiamuscular espinhal infantil e atrofia muscular espinhal juvenil); doença deAlzheimer; Síndrome de Down em meia-idade; Doença difusa de corpos deLewy; Demência Senil do tipo corpos de Lewy; síndrome de Wernicke-Korsakoff; alcoolismo crônico; doença de Creutzfeldt-Jakob; panencefaliteesclerosante subaguda, doença de Hallerrorden-Spatz; Demência pugilísti-ca; lesão neurotraumática (por exemplo, lesão de espinha dorsal, lesão decérebro, choque, choque repetitivo); dor; dor inflamatória; autismo; depres-são; acidente vascular cerebral; distúrbios cognitivos; epilepsia; e similares.

Um tal método pode opcionalmente compreender administrar uma quantida-de eficaz de uma composição ou composição farmacêutica compreendendopelo menos um anticorpo de TNF ou porção especificada ou variante a umacélula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade de tal modulação,tratamento ou terapia. Vide, por exemplo, Merck Manual,. 16a Edição, Merck& Company, Rahway, NJ (1992).

A presente invenção também provê um método para modular outratar pelo menos uma ferida, trauma ou lesão de tecido relacionada a IL-23,ou condição crônica relacionada, em uma célula, tecido, órgão, animal oupaciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de: lesão corporalou um trauma associado à cirurgia oral incluindo cirurgia peridental, extra-ção(ões) de dente, tratamento endodôntico, inserção de implantes de dente,aplicação e uso de prótese de dente; ou em que a ferida é selecionada dogrupo que consiste em feridas assépticas, feridas contusadas, feridas inci-sas, feridas laceradas, feridas não-penetrantes, feridas abertas, feridas pe-netrantes, feridas perfurantes, feridas puntiformes, feridas sépticas, infarta-ções e feridas subcutâneas; ou em que a ferida é selecionada do grupo queconsiste em úlceras isquêmicas, chagas de pressão, fístulas, mordidas se-veras, queimaduras térmicas e feridas no sítio de doador; ou em que a feri-da é uma ferida aftosa, uma ferida traumática ou uma ferida associada a herpes.

Feridas e/ou úlceras são normalmente encontradas protraindo-se da pele ou em uma superfície mucosa ou como resultado de uma infarta-ção em um órgão ("acidente vascular cerebral"). Uma ferida pode ser umresultado de um defeito de tecido macio ou uma lesão ou de uma condiçãosubjacente. No contexto presente, o termo "pele" diz respeito à superfíciemais externa do corpo de um animal, incluindo um ser humano, e abrangepele intacta ou quase intacta como também uma superfície de pele ferida. Otermo "mucosa" diz respeito à mucosa não danificada ou estragada de umanimal, como um ser humano, e pode ser a mucosa oral, bucal, auricular,nasal, pulmonar, olho, gastrointestinal, vaginal, ou retal.

No contexto presente o termo "ferida" denota uma lesão corporalcom rompimento da integridade normal das estruturas do tecido. O termo étambém intencionado abranger os termos "chaga", "lesão", "necrose", e "úl-cera", Normalmente, o termo "chaga" é um termo popular para quase qual-quer lesão da pele ou membranas mucosas e o termo "úlcera" é um defeitolocal, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzidamudando de tecido necrótico. Lesão em geral diz respeito a qualquer defeitode tecido. Necrose está relacionada ao tecido morto que é o resultado deinfecção, lesão, inflamação ou infartações.

O termo "ferida" usado no contexto presente denota qualquerferida (vide abaixo para uma classificação de feridas) e a qualquer estágioparticular no processo curativo, incluindo o estágio antes de qualquer curater iniciado ou mesmo antes de uma ferida específica como uma incisão ci-rúrgica ser feita (tratamento profiláctico). Exemplos de feridas que podemser impedidas e/ou tratadas de acordo com a presente invenção são, porexemplo, feridas assépticas, feridas contusadas, feridas incisas, feridas Ia-ceradas, feridas não-penetrantes (isto é, feridas em que hão nenhum rom-pimento da pele mas hão lesão da estruturas subjacentes), feridas abertas,feridas penetrantes, feridas perfurantes, feridas puntiformes, feridas sépti-cas, feridas subcutâneas, etc. Exemplos de chagas são chagas de leito,chagas bucais, chagas de cromo, chagas frias, chagas de pressão, etc. E-xemplos de úlceras são, por exemplo, uma úlcera péptica, úlcera duodenal,úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquêmica hipertensi-va, úlcera de estase, ulcus cruris (úlcera venosa), úlcera sublingual, úlcerasubmucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, e úlcera vené-rea, por exemplo, causada por gonorréia (incluindo uretrite, endocervicite eproctite). Condições relacionadas às chagas ou feridas que podem ser deforma bem sucedida tratadas de acordo com a invenção são queimaduras,antraz, tétano, gangrena gasosa, escarlatina, erisipelas, sicose da barba,foliculite, impetigo contagioso, ou impetigo bolhoso, etc. Há freqüentementeuma certa sobreposição entre o uso dos termos "ferida" e "úlcera" e "ferida"e "chaga" e, além disso, os termos são freqüentemente usados ao acaso.Portanto, como mencionado acima, no contexto presente o termo "ferida"abrange os termos "úlcera", "lesão", "chaga" e "infartação", e os termos sãoindiscriminadamente usados a menos que do contrário indicado.

Os tipos de feridas a ser tratadas de acordo com a invenção in-cluem também (i) feridas gerais, como, por exemplo, feridas cirúrgicas,traumáticas, infecciosas, isquêmicas, térmicas, químicas e bolhosa; (ii) feri-das específicas para a cavidade oral, como, por exemplo, feridas pós-extração, feridas endodônticas especialmente com relação a tratamento decistos e abscessos, úlceras e lesões de origem bacteriana, viral ou autoimu-nológica, feridas mecânicas, químicas, térmicas, infecciosas e liquenóides;úlceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerativa necrosante agudae síndrome de boca ardente são exemplos específicos; e (iii) ferida na pele,como, por exemplo, neoplasma, queima (por exemplo químico, térmico), le-sões (bacterianas, virais, autoimunológicas), mordidas e incisões cirúrgicas.Outro modo de classificar as feridas é como (i) perda de tecido pequena de-vido a incisões cirúrgicas, abrasões secundárias e mordidas menores, oucomo (ii) perda de tecido significativa. O grupo posterior inclui úlceras is-quêmicas, chagas de pressão, fístulas, dilacerações, mordidas severas,queimaduras térmicas e feridas de sítio de doador (em tecidos macios e du-ros) e infartações.

Outras feridas que são de importância com relação à presenteinvenção são feridas como úlceras isquêmicas, chagas de pressão, fístulas,mordidas severas, queimaduras térmicas é feridas de sítio de doador. Úlce-ras isquêmicas e chagas de pressão são feridas que normalmente apenascuram muito lentamente e especialmente em tais casos, um processo me-lhorado e curativo mais rápido é, claro, de grande importância para o pacien-te. Além disso, os custos envolvidos no tratamento de pacientes que sofremde tais feridas são notadamente reduzidos quando a cura é melhorada eocorre mais rapidamente.

Feridas de sítio de doador são feridas que, por exemplo, ocor-rem com relação à remoção de tecido duro de uma parte do corpo para ou-tra parte do corpo, por exemplo, com relação à transplantação. As feridasque são o resultado de tais operações são muito dolorosas e uma cura me-lhorada é portanto muito valiosa. O termo "pele" é usado em um sentidomuito vasto que abrange a camada epidérmica da pele e - naqueles casosonde a superfície de pele está mais ferida - também a camada dérmica dapele. Além do estrato córneo, a camada epidérmica da pele é a camada ex-terna (epitelial) e a camada de tecido conjuntivo mais profunda da pele échamada a derme.

A presente invenção também provê um método para modular outratar psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, esclerose múltipla, eneurite ótica, entre as outras doenças listadas acima como relacionadas aIL-23, em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente incluindo, mas não-limitadas a, pelo menos uma de doença relacionada imune, doença cardio-vascular, infecciosa, maligna e/ou doença neurológica. Um tal método podeopcionalmente compreender administrar uma quantidade eficaz de pelo me-nos uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelomenos um anticorpo de anti-IL-23p19 para uma célula, tecido, órgão, animalou paciente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.

Qualquer método da presente invenção pode compreender ad-ministrar uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farma-cêutica compreendendo pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 a umacélula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade de tal modulação,tratamento ou terapia. Um tal método pode opcionalmente também compre-ender co-administração ou terapia de combinação para tratar tais doençasou distúrbios, em que a administração do dito pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19, porção especificada ou variante deste, também compreendeadministrar, antes, simultaneamente, e/ou após, pelo menos um selecionadode pelo menos um antagonista de TNF (por exemplo, mas não limitado a,um TNF químico ou antagonista de proteína, anticorpo de TNF monoclonalou policlonal ou fragmento, um receptor de TNF solúvel (por exemplo, p55,p70 ou p85) ou fragmento, polipeptídeos de fusão destes, ou um antagonis-ta de TNF de molécula pequena, por exemplo, Proteína Ligadora de TNF Iou Il (TBP-1 ou TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanorcept (Enbrel™),adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, e simila-res), um anti-reumático (por exemplo, metotrexato, auranofin, aurotioglicose,azatioprina, tiomalato de sódio de ouro, sulfato de hidroxicloroquina, Ieflu-nomida, sulfasalzina), um relaxante muscular, um narcótico, um fármacoantiinflamatório não-esteróide (NSAID), um analgésico, um anestésico, umsedativo, uma anestesia local, um bloqueador neuromuscular, um antimicro-biano (por exemplo, aminoglicosida, um antifúngico, um antiparasitário, umantiviral, um carbapenem, cefalosporina, uma flurorquinolona, uma macroli-da, uma penicilina, uma sulfonamida, uma tetraciclina, outro antimicrobiano),um antipsoriático, um corticosteróide, um esteróide anabólico, um agenterelacionado a diabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tireóide,uma vitamina, um hormônio relacionado a cálcio, um antidiarréico, um anti-tussivo, um antiemético, um antiúlcera, um laxante, um anticoagulante, umaeritropoietina (por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G-CSF, Neupogen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização,uma imunoglobulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclos-porina, daclizumab), um hormônio de crescimento, um fármaco de substitui-ção de hormônio, um modulador de receptor de estrogênio, um midriático,um cicloplégico, um agente de alquilação, um antimetabólito, um inibidormitótico, um radiofarmacêutico, um antidepressivo, agente antimaníaco, umantipsicótico, um anxiolítico, um hipnótico, um simpatomimético, um estimu-lante, donepezil, tacrina, uma medicação de asma, um agonista beta, umesteróide inalado, um inibidor de leucotrieno, uma metilxantina, uma cromo-lina, uma epinefrina ou análogo, dornase alfa (Pulmozyme), uma citocina ouum antagonista de citoeina. Dosagens adequadas são bem-conhecidas natécnica. Vide, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook,2- Edição, Appleton e Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publi-shing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edi-ção, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's DrugGuide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang1 Prentice-Hall, Inc, Upper SaddleRiver, NJ, cada uma destas referências é completamente incorporada aquipor referência.

Antagonistas de TNF adequados para composições, terapia decombinação, co-administração, dispositivos e/ou métodos da presente in-venção (adicionalmente compreendendo pelo menos um anticorpo, porçãoespecificada e variante deste, da presente invenção), incluem, mas não sãolimitados, anticorpos de anti-TNF (por exemplo, pelo menos um antagonistade TNF como definido acima), fragmento de ligação de antígenos destes, emoléculas de receptor que especificamente ligam a TNF; compostos queimpedem e/ou inibem síntese de TNF, liberação de TNF ou sua ação emcélulas alvos, como talidomida, tenidap, inibidores de fosfodiesteráse (porexemplo, pentoxifilina e rolipram), agonistas de receptor de adenosina deA2b e intensificadores de receptor de adenosina de A2b; compostos queimpedem e/ou inibem sinalização de receptor de TNF, como inibidores deproteína cinase ativada por mitógeno (MAP); compostos que bloqueiam e/ouinibem clivagem de membrana de TNF, como inibidores de metaloproteina-se; compostos que bloqueiam e/ou inibem a atividade de TNF, como inibido-res de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (por exemplo, captopril);e compostos que bloqueiam e/ou inibem a produção de TNF e/ou síntese,como inibidores de MAP cinase.

Como aqui usado, um "anticorpo de fator de necrose tumoral","anticorpo de TNF", "anticorpo de TNFa", ou fragmento e similares diminui,bloqueia, inibe, ab-roga ou interfere com a atividade de TNFa in vitro, in situe/ou, preferivelmente, in vivo. Por exemplo, um anticorpo humano de TNFadequado da presente invenção pode ligar TNFa e inclui anticorpos de anti-TNF1 fragmentos de ligação de antígeno destes, e mutantes ou domíniosespecificados destes que especificamente ligam a TNFa. Um anticorpo deTNF adequado ou fragmento pode também diminuir, bloquear, ab-rogar, in-terferir, impedir e/ou inibir a síntese de RNA, DNA ou de proteína de TNF,liberação de TNF, sinalização de receptor de TNF, clivagem de TNF demembrana, atividade de TNF, produção e/ou síntese de TNF.

Um exemplo de um anticorpo de TNF ou antagonista é o anti-corpo quimérico cA2. Exemplos adicionais de anticorpos de anti-TNF mono-clonais que podem ser usados na presente invenção são descritos na técni-ca (vide, por exemplo, Patente U. S. No. 5.231.024; Mòller, A., et al., Cytoki-ne 2(3):162-169 (1990); Pedido de Patente U. S. No. 07/943.852 (deposita-do em 11 de setembro de 1992); Rathjen et al., Publicação Internacional No.WO 91/02078 (publicada em 21 de fevereiro de 1991); Rubin et al., Publica-ção de Patente de EPO No. 0 218 868 (publicada em 22 de abril de 1987);Yone et al., Publicação de Patente de EPO No. 0 288 088 (26 de outubro de1988); Liang, et al., Biochem. Biofis. Res. Comm. 137:847-854 (1986); Mea-ger, et al., Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly et al., Hybridoma 6:359-369(1987); Bringman, et al., Hybridoma 6:489-507 (1987); e Hirai, et al., J. Im-munoi. Met. 96:57-62 (1987).

MOLÉCULAS DE RECEPTOR DE TNF

Moléculas de receptor de TNF preferidas úteis na presente in-venção são aquelas que ligam TNFa com afinidade alta (vide, por exemplo,Feldmann et al., Publicação Internacional No. WO 92/07076 (publicada em30 de abril de 1992); Schall et al., Celi61:361-370 (1990); e Loetscher et al.,Cell 61:351-359 (1990) cujas referências são completamente incorporadasaqui por referência) e opcionalmente possuem baixa imunogenicidade. Emparticular, os receptores de superfície de célula de TNF de 55 kDa (TNF-Rde p55) e de 75 kDa (TNF-R de p75) são úteis na presente invenção. For-mas truncadas destes receptores, compreendendo os domínios extracelula-res (ECD) dos receptores ou porções funcionais destes (vide, por exemplo,Corcoran et al., Eur. J. Biochem. 223:831-840 (1994)), são também úteis napresente invenção. Formas truncadas dos receptores de TNF, compreen-dendo ECD1 foram detectadas em urina e soro como inibidores de proteínasligadoras de TNFa de 30 kDa e 40 kDa (Engelmann, H., et ai., J. Biol. Chem.265:1531-1536 (1990)). Moléculas multiméricas de receptor de TNF e molé-culas de fusão de imunorreceptor de TNF, e derivados e fragmentos ou por-ções destas, são exemplos adicionais de moléculas de receptor de TNF quesão úteis nos métodos e composições da presente invenção.

Moléculas multiméricas de receptor de TNF úteis na presenteinvenção compreendem todo ou uma porção funcional do ECD de dois oumais receptores de TNF ligados por meio de um ou mais Iigantes de polipep-tídeo ou outros Iigantes não-peptídicos, como polietileno glicol (PEG). Umexemplo de uma tal molécula de fusão de imunorreceptor de TNF é proteínade fusão de receptor/lgG de TNF. Moléculas de fusão de imonorreceptor deTNF e métodos para sua produção foram descritos na técnica (Lesslauer etai, Eur. J. Immunol. 21:2883-2886 (1991); Ashkenazi et ai, Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 88:10535-10539 (1991); Peppel et ai, J. Exp. Med. 174:1483-1489 (1991); Kolls et ai, Proc. Nati Acad. Sei. USA 97:215-219 (1994); Bu-tler et ai, Cytokine 6(6):616-623 (1994); Baker et ai, Eur. J. Immunol.24:2040-2048 (1994); Beutler et ai, Patente U. S. No. 5.447.851; e Pedidode Patente U. S. No. 08/442.133 (depositado em 16 de maio de 1995), cadauma destas referências são completamente incorporadas aqui por referên-cia). Métodos para produzir moléculas de fusão de imunorreceptor podemtambém ser encontrados em Capon et ai, Patente U.S. No. 5.116.964; Ca-pon et al., Patente U. S. No. 5.225.538; e Capon et al., Nature 337:525-531(1989), cujas referências são completamente incorporadas aqui por referência.

Citocinas incluem qualquer citocina conhecida. Vide, por exem-plo, CopewithCitokines.com. Antagonistas de citocina incluem, mas não sãolimitados a, qualquer anticorpo, fragmento ou mimético, qualquer receptorsolúvel, fragmento ou mimético, qualquer antagonista de molécula pequena,ou qualquer combinação destes.

TRATAMENTOS TERAPÊUTICOS

Qualquer método da presente invenção pode compreender ummétodo para tratar um distúrbio mediado por IL-23, compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de uma composição ou composição farma-cêutica compreendendo pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 a umacélula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade de tal modulação,tratamento ou terapia. Um tal método pode opcionalmente também compre-ender co-administração ou terapia de combinação para tratar tais doençasou distúrbios, em que a administração do dito pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19, porção especificada ou variante deste, também compreendeadministrar antes, simultaneamente, e/ou após, pelo menos um selecionadode um fármaco antiinfeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV),um fármaco do sistema nervoso central (CNS), um fármaco do sistema ner-voso autonômico (ANS)1 um fármaco do trato respiratório, um fármaco dotrato gastrointestinal (Gl), um fármaco hormonal, um fármaco para equilíbriode fluido ou de eletrólito, um fármaco hematológíco, um antineoplástico, umfármaco de imunomodulação, um fármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fár-maco tópico, um fármaco nutricional ou outros, pelo menos um antagonistade TNF (por exemplo, mas não limitado a um anticorpo de TNF ou fragmen-to, um receptor de TNF solúvel ou fragmento, proteínas de fusão deste, ouum antagonista de TNF de molécula pequena), um anti-reumático (por e-xemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglicose, azatioprina, etanorcept, ti-omalato de sódio de ouro, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfa-salzina), um relaxante muscular, um narcótico, um fármaco antiinflamatórionão-esteróide (NSAID), um analgésico, um anestésico, um sedativo, umaanestesia local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano (por e-xemplo, aminoglicosida, um antifúngico, um antiparasitário, um antiviral, umcarbapenem, cefalosporina, um flurorquinolona, uma macrolida, uma penici-lina, uma sulfonamida, uma tetraciclina, outro antimicrobiano), um antipso-riático, um corticosteróide, um esteróide anabólico, um agente relacionado adiabetes, um mineral, um nutricional, um agente da tireóide, uma vitamina,um hormônio relacionado a cálcio, um antidiarréico, um antitussivo, um anti-emético, um antiúlcera, um laxante, um anticoagulante, uma eritropoietina(por exemplo, epoetina alfa), um filgrastim (por exemplo, G-CSF, Neupo-gen), um sargramostim (GM-CSF, Leukine), uma imunização, uma imuno-globulina, um imunossupressor (por exemplo, basiliximab, ciclosporina, da-clizumab), um hormônio de crescimento, um fármaco de substituição hor-monal, um modulador de receptor de estrogênio, um midriático, um ciclòplé-gico, um agente de alquilação, um antimetabólito, um inibidor mitótico, umradiofarmacêutico, um antidepressivo, agente antimaníaco, um antipsicótico,um anxiolítico, um hipnótico, um simpatomimético, um estimulante, donepe-zil, tacrina, uma medicação de asma, um agonista beta, um esteróide inala-do, um inibidor de leucotrieno, uma metilxantina, uma cromolina, uma epine-frina ou análogo, dornase alfa (Pulmozyme), uma citocina ou um antagonistade citocina. Tais fármacos são bem-conhecidos na técnica, incluindo formu-lações, indicações, doseamento e administração para cada um apresenta-dos aqui (vide, por exemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21 - edição,Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Gui-de 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, lnc, Upper Saddle Ri-ver, NJ; Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange,Stamford, CT, cada uma completamente incorporada aqui por referência).

Tipicamente, tratamento de condições patológicas é realizadoadministrando uma quantidade ou dosagem eficaz de pelo menos umacomposição de anticorpo anti-IL-23p19 que uma faixa total, em média, depelo menos cerca de 0,01 a 500 miligramas de pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19 por quilograma de paciente por dose, e, preferivelmente, depelo menos cerca de 0,1 a 100 miligramas de anticorpo/quilograma de paci-ente por administração simples ou múltipla, dependendo da atividade espe-cífica do agente ativo contido na composição. Alternativamente, a concen-tração de soro eficaz pode compreender 0,1-5000 μg/ml de concentração desoro por administração simples ou múltipla. Dosagens adequadas são co-nhecidas aos médicos e, claro, dependerão do estado de doença particular,atividade específica da composição sendo administrada, e do paciente parti-cular que passa pelo tratamento. Para alcançar a quantidade terapêuticadesejada, pode ser necessário prover administração repetida em algumascircunstâncias, isto é, administrações individuais repetidas de uma dose par-ticular monitorada ou medida onde as administrações individuais são repeti-das até a dose diária desejada ou efeito ser alcançado.

Doses preferidas podem opcionalmente incluir cerca de 0,1-99e/ou 100-500 mg/kg/administração, ou qualquer faixa, valor ou fração desta,ou para alcançar uma concentração de soro de cerca de 0,1-5000 μg/ml deconcentração de soro por administração simples ou múltipla, ou qualquerfaixa, valor ou fração desta. Uma faixa de dosagem preferida para o anticor-po de anti-IL-23p19 da presente invenção é de cerca de 1 mg/kg, até cercade 3, cerca de 6 ou cerca de 12 mg/kg de peso do corpo do paciente.

Alternativamente, a dosagem administrada pode variar, depen-dendo de fatores conhecidos, como as características farmacodinâmicas doagente particular, e seu modo e rota de administração; idade, saúde, e pesodo recipiente; natureza e extensão dos sintomas, tipo de tratamento simul-tâneo, freqüência de tratamento, e o efeito desejado. Usualmente uma do-sagem de ingrediente ativo pode ser cerca de 0,1 a 100 miligramas por qui-lograma de peso do corpo. Ordinariamente 0,1 a 50, e, preferivelmente, 0,1a 10 miligramas por quilograma por administração ou em forma de liberaçãocontínua é eficaz para obter resultados desejados.

Como um exemplo não-limitativo, tratamento de humanos ouanimais pode ser fornecido como uma dosagem única ou periódica de pelomenos um anticorpo da presente invenção cerca de 0,1 a 100 mg/kg ouqualquer faixa, valor ou fração desta por dia, em pelo menos um de dia 1 -40, ou, alternativa ou adicionalmente, pelo menos um de semana 1-52, ou,alternativa ou adicionalmente, pelo menos um de 1-20 anos, ou qualquercombinação destas, usando infusão simples, ou doses repetidas.

Formas de dosagem (composição) adequadas para administra-ção interna em geral contêm de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 500miligramas de ingrediente ativo por unidade ou recipiente. Nestas composi-ções farmacêuticas o ingrediente ativo ordinariamente estará presente emuma quantidade de cerca de 0,5-99,999 % em peso com base no peso totalda composição.

Para administração parenteral, o anticorpo pode ser formuladocomo uma solução, suspensão, emulsão, partícula, pó, ou pó Iiofilizado emassociação, ou separadamente fornecido, com um veículo parenteral farma-ceuticamente aceitável. Exemplos de tais veículos são água, solução salina,solução de Ringer, solução de dextrose, e cerca de 1-10 % albumina de so-ro humano. Lipossomas e veículos não-aquosos, como óleos fixos, podemtambém ser usados. O veículo ou pó Iiofilizado pode conter aditivos quemantêm isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, manitol) e estabilidadequímica (por exemplo, tampões e conservantes). A formulação é esterilizadaatravés de técnicas conhecidas ou adequadas.

Veículos farmacêuticos adequados são descritos na mais recen-te edição de Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto dereferência padrão neste campo.

ADMINISTRAÇÃO ALTERNATIVA

Muitos modos conhecidos e desenvolvidos podem ser usadosde acordo com a presente invenção para administrar quantidades farmaceu-ticamente eficazes de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 de acordocom a presente invenção. Embora administração pulmonar seja usada nadescrição a seguir, outros modos de administração podem ser usados deacordo com a presente invenção com resultados adequados. Anticorpos deIL-23p19 da presente invenção podem ser liberados em veículo, como umasolução, emulsão, colóide, ou suspensão, ou como um pó seco, usandoqualquer de uma variedade de dispositivos e métodos adequados para ad-ministração por inalação ou outros modos descritos aqui dentro ou conheci-dos na técnica.

FORMULAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO PARENTERAIS

Formulações para administração parenteral podem conter comoexcipientes comuns água estéril ou solução salina, polialquileno glicóis, co-mo polietileno glicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados esimilares. Suspensões aquosas ou oleosas para injeção podem ser prepa-radas usando um emulsificante ou umidificante apropriado e um agente desuspensão, de acordo com os métodos conhecidos. Agentes para injeçãopodem ser um agente diluente não-tóxico, não-oralmente administrável, co-mo solução aquosa, uma solução ou suspensão injetável estéril em um sol-vente. Como o veículo utilizável ou solvente, água, solução de Ringer, solu-ção salina isotônica, etc. são permitidos; como um solvente usual ou solven-te suspensor, pode ser usado óleo não-volátil estéril. Para estes propósitos,qualquer tipo de óleo não-volátil e ácido graxo pode ser usado, incluindo ó-leos graxos ou ácidos graxos naturais ou sintéticos ou semi-sintéticos; mo-no· ou di- ou tri-glicerídeos naturais ou sintéticos ou semi-sintéticos. Admi-nistração parental é conhecida na técnica e inclui, mas não é limitada a,meios convencionais de injeções, uma injeção de menos agulha pressuriza-da a gás como descrita na Pat. U. S. No. 5.851.198, e um dispositivo perfu-rador a laser como descrito na Pat. U. S. No. 5.839.446 completamente in-corporada aqui por referência.

LIBERAÇÃO ALTERNATIVA

A invenção também diz respeito à administração de pelo menosum anticorpo de anti-IL-23p19 por meios parenterais, subcutâneos, intra-musculares, intravenosos, intra-articulares, intrabronquiais, intra-abdominais,intracapsulares, intracartilaginosos, intracavitários, intraceliais, intracerebela-res, intracerebroventriculares, intracólicos, intracervicais, intragástricos, in-tra-hepáticos, intramiocárdicos, intra-osteais, intrapélvicos, intrapericardía-cos, intraperitoneais, intrapleurais, intraprostáticos, intrapulmonares, intrarre-tais, intrarrenais, intrarretinais, intra-espinhais, intrassinoviais, intratorácicos,intra-uterinos, intravesicais, intralesionais, bolus, vaginais, retais, bucais,sublinguais, intranasais, ou transdérmicos. Pelo menos uma composição deanticorpo de anti-IL-23p19 pode ser preparada para uso para administraçãoparenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) ou qualquer outraparticularmente na forma de soluções ou suspensões líquidas; para uso emadministração vaginal ou retal particularmente em formas semi-sólidos, co-mo, mas não limitados a, cremes e supositórios; para administração bucal,ou sublingual, como, mas não limitados a, na forma de comprimidos ou cáp-sulas; ou intranasalmente, como, mas não limitados a, a forma de pós, gotasnasais ou aerossóis ou certos agentes; ou transdermicamente, como nãolimitados a um gel, ungüento, loção, suspensão ou sistema de liberação deemplasto com intensificadores químicos como sulfóxido de dimetila paramodificar a estrutura da pele ou aumentar a concentração de fármaco noemplasto transdérmico (Junginger, et al. Em "Crug Permeation Enhance-ment"; Hsieh, D. S., Eds., págs. 59-90 (Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque1994, completamente incorporada aqui por referência), ou com agentes oxi-dantes que permitem a aplicação de formulações contendo proteínas e pep-tídeos sobre a pele (WO 98/53847), ou aplicações de campos elétricos paracriar vias de transporte transientes, como eIetroporação, ou para aumentar amobilidade dos fármacos carregados através da pele, como iontoforese, ouaplicação de ultra-som, como sonoforese (Pats. U. S. Nos. 4.309.989 e4.767.402) (as publicações e patentes acima sendo completamente incorpo-radas aqui por referência).

ADMINISTRAÇÃO PULMONAR/NASAL

Para administração pulmonar, preferivelmente, pelo menos umacomposição de anticorpo de anti-IL-23p19 é liberada em um tamanho departícula eficaz para alcançar as vias aéreas inferiores do pulmão ou seios.De acordo com a invenção, pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 podeser liberado por qualquer de uma variedade de inalação ou dispositivos na-sais conhecidos na técnica para administração de um agente terapêuticoatravés de inalação. Estes dispositivos capazes de depositar formulaçõesaerosolizadas na cavidade dos seios ou alvéolos de um paciente inclueminaladores de dose medida, nebulizadores, geradores de pó secos, pulveri-zadores, e similares. Outros dispositivos adequados para direcionar a admi-nistração pulmonar ou nasal de anticorpos são também conhecidos na téc-nica. Todos tais dispositivos podem usar formulações adequadas para aadministração dispensando o anticorpo em um aerossol. Tais aerossóis po-dem ser compreendidos de quaisquer soluções (tanto aquosas como nãoaquosas) ou partículas sólidas.

Inaladores de dose medida como o inalador de dose medidaVentolin®, tipicamente usam um gás propulsor e requerem atuação durantea inspiração (Vide, por exemplo, WO 94/16970, WO 98/35888). Inaladoresde pó seco como Turbuhaler® (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo),inalador de Spiros (Dura), dispositivos comercializados por Inalam Thera-peutics, e o inalador de pó de Spinhaler® (Fisons)1 usam atuação de respira-ção de um pó misturado (US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 lnhale, WO 94/06498Fisons, completamente incorporados aqui por referência). Nebulizadorescomo AERx® Aradigm, o nebulizador de Ultravent® (Mallinckrodt), e o nebuli-zador de Acorn II® (Marquest Medicai Products) (US 5404871 Aradigm, WO97/22376), as referências acima completamente incorporadas aqui por refe-rência, produzem aerossóis de soluções, inaladores de dose medida, inala-dores de pó seco, etc. geram aerossóis de partícula pequena. Estes exem-plos específicos de dispositivos de inalação comercialmente disponíveis sãointencionados ser um representativo dos dispositivos específicos adequadospara a prática desta invenção, e não são intencionados a limitar o escopo dainvenção.

Preferivelmente, uma composição compreendendo pelo menosum anticorpo de anti-IL-23p19 é liberada por um inalador de pó seco ou umpulverizador. Há várias características desejáveis de um dispositivo de ina-lação para administrar pelo menos um anticorpo da presente invenção. Porexemplo, liberação pelo dispositivo de inalação é vantajosamente segura,reprodutível, e precisa. O dispositivo de inalação pode opcionalmente liberarpartículas secas pequenas, por exemplo, menores que cerca de 10 μιτι, pre-ferivelmente cerca de 1-5 μιη, para respirabilidade boa.

ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE ANTICORPO DE IL-23p19COMO UMA PULVERIZAÇÃO

Uma pulverização incluindo composição de anticorpo de IL-23p19 pode ser produzida forçando uma suspensão ou solução de pelo me-nos um anticorpo de anti-IL-23p19 através de um bico sob pressão. O tama-nho e configuração do bico, a pressão aplicada, e a taxa de alimentaçãolíquida podem ser selecionados para alcançar a saída e tamanho desejadosda partícula. Uma eletropulverização pode ser produzida, por exemplo, porum campo elétrico com relação a um vaso capilar ou alimentação de bico.Vantajosamente, partículas de pelo menos uma composição de anticorpo deanti-IL-23p19 liberada por um pulverizador têm um tamanho de partículamenor que cerca de 10 μιτι, preferivelmente, na faixa de cerca de 1 μηι acerca de 5 μπτ, e, o mais preferivelmente, cerca de 2 μιτι a cerca de 3 μιτι.

Formulações de pelo menos uma composição de anticorpo deanti-IL-23p19 adequada para o uso com um pulverizador tipicamente inclu-em composição de anticorpo em uma solução aquosa a uma concentraçãode cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de pelo menos uma composição deanticorpo de anti-IL-23p19 por ml de solução ou mg/gm, ou qualquer faixa,valor, ou fração nela. A formulação pode incluir agentes, como um excipien-te, um tampão, um agente de isotonicidade, um conservante, um tensoativo,e, preferivelmente, zinco. A formulação pode também incluir um excipienteou agente para estabilização da composição de anticorpo, como um tam-pão, um agente redutor, uma proteína de volume, ou um carboidrato. Prote-ínas de volume úteis na formulação das composições de anticorpo incluemalbumina, protamina, e similares. Carboidratos típicos úteis na formulaçãodas composições de anticorpo incluem sacarose, manitol, lactose, trealose,glicose, e similares. A formulação de composição de anticorpo pode tambémincluir um tensoativo que pode reduzir ou impedir agregação induzida porsuperfície da composição de anticorpo causada por atomização da soluçãoformando um aerossol. Vários tensoativos convencionais, como ésteres ealcoóis de ácido graxo de polioxietileno, e ésteres de ácido graxo de sorbitolde polioxietileno, podem ser empregados. Quantidades em geral variarãoentre 0,001 e 14 % em peso da formulação. Tensoativos especialmente pre-feridos para os propósitos desta invenção são monooleato de sorbitano depolioxietileno, polissorbato 80, polissorbato 20, e similares. Agentes adicio-nais conhecidos na técnica para formulação de uma proteína, como anticor-pos de IL-23p19, ou porções ou variantes especificadas, podem também serincluídos na formulação.

ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE ANTICORPO DE IL-23P19 PORUM NEBULIZADOR

Composições de anticorpo da invenção podem ser administra-das por um nebulizador, como nebulizador a jato ou um nebulizador ultra-sônico. Tipicamente, em um nebulizador a jato, uma fonte de ar comprimidoé usada para criar um jato de ar de alta velocidade através de um orifício. Àmedida que o gás se expande além do bico, uma região de baixa pressão écriada que extrai uma solução de composição de anticorpo através de umtubo capilar conectado a um reservatório líquido. O fluxo líquido do tubo ca-pilar é cisalhado em filamentos instáveis e gotículas à medida que sai dotubo, criando o aerossol. Uma faixa de configurações, taxas de fluxo, e tiposde abafador podem ser empregados para alcançar as características de de-sempenho desejadas de um nebulizador de jato dado. Em um nebulizadorultra-sônico, freqüência alta é usada para criar energia elétrica vibratória,energia mecânica, tipicamente empregando um transdutor priezoelétrico.Esta energia é transmitida diretamente à formulação de composição de anti-corpo ou através de um fluido de acoplamento, criando um aerossol incluin-do a composição de anticorpo. Vantajosamente, as partículas da composi-ção de anticorpo liberadas por um nebulizador têm um tamanho de partículamenor que cerca de 10 μm, preferivelmente, na faixa de cerca de 1 μm acerca de 5 μm, e, o mais preferivelmente, cerca de 2μm a cerca de 3 μm.

Formulações de pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 ade-quado para o uso com um nebulizador, jato ou ultra-sônico, tipicamente in-cluem uma concentração de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de pelomenos uma proteína de anticorpo de anti-IL-23p19 por ml de solução. Aformulação pode incluir agentes, como um excipiente, um tampão, um agen-te de isotonicidade, um conservante, um tensoativo, e, preferivelmente, zin-co. A formulação pode também incluem um excipiente ou agente para esta-bilização da pelo menos uma composição de anticorpo de anti-IL-23p19,como um tampão, um agente redutor, uma proteína de volume, ou um car-boidrato. Proteínas de volume úteis na formulação de pelo menos umascomposições de anticorpo anti-IL-23p19 incluem albumina, protamina, ououtras. Carboidratos típicos úteis na formulação de pelo menos um anticor-po de anti-IL-23p19 incluem sacarose, manitol, lactose, trealose, glicose, ououtros. Pelo menos uma formulação de anticorpo de anti-IL-23p19 podetambém incluir um tensoativo que pode reduzir ou impedir agregação indu-zida por superfície do pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 causadapor atomização da solução na formação de um aerossol. Vários tensoativosconvencionais podem ser empregados, como ésteres e alcoóis de ácidograxo de polioxietileno, e ésteres de ácido graxo de sorbital de polioxietileno.

Quantidades em geral variarão entre cerca de 0,001 e 4 % em peso da for-mulação. Tensoativos especialmente preferidos para propósitos desta in-venção são monooleato de sorbitano de polioxietileno, polissorbato 80, po-lissorbato 20, ou outros. Agentes adicionais conhecidos na técnica para for-mulação de uma proteína, como proteína de anticorpo, podem também serincluídos na formulação.

ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE ANTICORPO DE IL-23P19 PORUM INALADOR DE DOSE MEDIDA

Em um inalador de dose medida (MDI), um propulsor, pelo me-nos um anticorpo de anti-IL-23p19, e quaisquer excipientes ou outros aditi-vos são contidos em uma lata como uma mistura incluindo um gás compri-mido liquidificado. Atuação da válvula dosadora libera a mistura como umaerossol, preferivelmente contendo partículas no tamanho variando de me-nos que cerca de 10 μιτι, preferivelmente, cerca de 1 μη a cerca de 5 μη, e,o mais preferivelmente, cerca de 2 μη a cerca de 3 μηι. O tamanho de par-tícula de aerossol desejado pode ser obtido empregando uma formulação decomposição de anticorpo produzida por vários métodos conhecidos àquelesversados na técnica, incluindo moagem a jato, secagem por pulverização,condensação de ponto crítico, ou outros. Inaladores de dose medida preferi-dos incluem aqueles fabricados por 3M ou Glaxo e empregando um propul-sor de hidrofluorocarbono. Formulações de pelo menos um anticorpo de an-ti-IL-23p19 para uso com um dispositivo inalador de dose medida em geralincluirão um pó finamente dividido contendo pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19 como uma suspensão em um meio não-aquoso, por exemplo,suspenso em um propulsor com a ajuda de um tensoativo. O propulsor podeser qualquer material convencional empregado para este propósito, comoclorofluorocarbono, um hidroclorofluorocarbono, um hidrofluorocarbono, ouum hidrocarboneto, incluindo triclorofluorometano, diclorodifluorometano,diclorotetrafluoroetanol e 1,1,1,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (hidrofluroalca-no-134a), HFA-227 (hidrofluroalcano-227), ou outros. Preferivelmente1 Όpropulsor é um hidrofluorocarbono. O tensoativo pode ser selecionado paraestabilizar Pelo menos um anticorpo de anti-IL-23p19 como uma suspensãono propulsor, para proteger o agente ativo contra degradação química, esimilares. Tensoativos adequados incluem trioleato de sorbitano, Iecitina desoja, ácido oléico, ou outros. Em alguns casos, aerossóis de solução sãopreferidos usando solventes, como etanol. Agentes adicionais conhecidosna técnica por formulação de uma proteína podem também ser incluídos naformulação. Alguém versado técnica reconhecerá que os métodos da inven-ção atual podem ser alcançados por administração pulmonar de pelo menosuma composição de anticorpo de anti-IL-23p19 por meio de dispositivos nãodescritos aqui.

FORMULAÇÕES ORAIS E ADMINISTRAÇÃO

Formulações para administração oral contam com a co-admi-nistração de adjuvantes (por exemplo, resorcinóis e tensoativos não-iônicos,como éter de oleíla de polioxietileno e éter de n-hexadecilpolietileno) paraartificialmente aumentar a permeabilidade das paredes intestinais, comotambém a co-administração de inibidores enzimáticos (por exemplo, inibido-res pancreáticos de tripsina, diisopropilfluorofosfato (DFF) e trasilol) parainibir degradação enzimática. Formulações para liberação de agentes hidró-filos incluindo proteínas e anticorpos e uma combinação de pelo menos doistensoativos intencionados para administração oral, bucal, mucosa, nasal,pulmonar, transmembrana vaginal, ou retal são ensinadas na U. S.6.309.663. O composto constituinte ativo da forma de dosagem do tipo sóli-do para administração oral pode ser misturado com pelo menos um aditivo,incluindo sacarose, lactose, celulose, manitol, trealose, rafinose, maltitol,dextrano, amidos, ágar, arginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma tra-gacanto, goma arábica, gelatina, colágeno, caseína, albumina, polímero sin-tético ou semi-sintético, e glicerídeo. Estas formas de dosagem podem tam-bém conter outro(s) tipo(s) de aditivos, por exemplo, agente diluente inativo,lubrificante, como estearato de magnésio, parabeno, agente preservante,como ácido sórbico, ácido ascórbico, alfa- tocoferol, antioxidante como ciste-ína, desintegrador, aglutinante, espessante, agente tamponante, agente a-doçante, agente aromatizante, agente perfumante, etc.

Comprimidos e pílulas podem ser também processados em pre-parações revestidas entéricas. As preparações líquidas para administraçãooral incluem emulsão, xarope, elixir, preparações de suspensão e de solu-ção permissíveis para uso médico. Estas preparações ordinariamente po-dem conter agentes diluentes inativos usados no dito campo, por exemplo,água. Lipossomas têm também sido descritos como sistemas de liberaçãode fármaco para insulina e heparina (Pat. U. S. No. 4.239.754). Mais recen-temente, microesferas de polímeros artificiais de aminoácidos misturados(proteinóides) foram usadas para liberar farmacêuticos (Pat. U. S. No.4.925.673). Além disso, os compostos de veículo descritos na Pat. U. S. No.5.879.681 e Pat. U. S. No. 5.871.753 e usados para oralmente liberar agen-tes biologicamente ativos são conhecidos na técnica.

FORMULAÇÕES MUCOSAS E ADMINISTRAÇÃO

Uma formulação para oralmente administrar um agente bioativoencapsulado em um ou mais excipientes de polímero ou copolímero bio-compatíveis, preferivelmente, um polímero ou copolímero biodegradável,fornecendo microcápsulas que devido ao tamanho apropriado das micro-cápsulas resultantes resultam no agente alcançando e sendo absorvido pe-los folículos linfáticos agregados, do contrário conhecidos como o "emplastode Peyer", ou "GALT" do animal sem perda de eficácia devido ao agentetendo passado pelo trato gastrointestinal. Folículos linfáticos agregados simi-lares podem ser encontrados nos tubos dos brônquios (BALT) e no intestinogrosso. Os tecidos acima descritos são referidos em geral como tecidos Iin-forreticulares mucosalmente associados (MALT). Para absorção através dassuperfícies da mucosa, composições e métodos de administrar pelo menosum anticorpo de anti-IL-23p19 incluem uma emulsão compreendendo umapluralidade de partículas de submícron, uma macromolécula mucoadesiva,um peptídeo bioativo, e uma fase contínua aquosa que promovem absorçãoatravés das superfícies mucosas alcançando mucoadesão das partículas daemulsão (Pat. U. S. No. 5.514.670). Superfícies mucosas adequadas paraaplicação das emulsões da presente invenção podem incluir rotas córneas,conjuntivais, bucais, sublinguais, nasais, vaginais, pulmonares, estomacais,intestinais, e retais de administração. Formulações para administração vagi-nal ou retal, por exemplo, supositórios, podem conter como excipientes, porexemplo, polialquilenoglicóis, vaselina, manteiga de cacau, e outras. Formu-lações para administração intranasal podem ser sólidas e conter como exci-pientes, por exemplo, Iactose ou ser soluções aquosas ou oleosas de gotasnasais. Para administração bucal, excipientes incluem açúcares, estearatode cálcio, estearato de magnésio, amido pré-gelinatinizâdo, e similares (Pat.U. S. No. 5.849.695).

FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS E ADMINISTRAÇÃO

Para administração transdérmica, pelo menos um anticorpo deanti-IL-23p19 é encapsulado em um dispositivo de liberação, como um Ii-possoma ou nanopartículas poliméricas, micropartícula, microcápsula, oumicroesferas (referidas coletivamente como micropartículas a menos que docontrário declarado). Vários dispositivos adequados são conhecidos, incluin-do micropartículas feitas de polímeros sintéticos, como poliidroxi ácidos,como ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros destes, poliortoéste-res, polianidridos, e polifosfazenos, e polímeros naturais, como colágeno,poliamino ácidos, albumina e outras proteínas, alginato e similares polissa-carídeos, e combinações destes (Pat. U. S. No. 5.814.599).

ADMINISTRAÇÃO PROLONGADA E FORMULAÇÕES

Pode ser desejável liberar os compostos da presente invençãoao sujeito em períodos prolongados de tempo, por exemplo, durante perío-dos de uma semana a um ano de uma administração simples. Várias formasde dosagem de liberação lenta, depósito ou implante podem ser usadas. Porexemplo, uma forma de dosagem pode conter um sal não-tóxico farmaceuti-camente aceitável dos compostos tendo um baixo grau de solubilidade emfluidos do corpo, por exemplo, (a) um sal de adição de ácido com um ácidopolibásic.o, como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico,ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácidos naf-taleno mono- ou di-sulfônicos, ácido poligalacturônico, e similares; (b) um salcom um cátion de metal polivalente, como zinco, cálcio, bismuto, bário,magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e similares, ou com umcátion orgânico formado por exemplo de, Ν,Ν'-dibenzil-etilenodiamina ouetilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b), por exemplo, um sal de ta-nato de zinco. Adicionalmente, os compostos da presente invenção ou, pre-ferivelmente, um sal relativamente insolúvel, como aqueles recém-descritos,pode ser formulado em um gel, por exemplo, um gel de monoestearato dealumínio com, por exemplo, óleo de gergelim, adequado para injeção. Saisparticularmente preferidos são sais de zinco, sais de tanato de zinco, sais depamoato, e similares. Outro tipo de formulação de depósito de liberação len-ta para injeção conteria o composto ou sal disperso para encapsulação emum polímero degradante, não-tóxico, não-antigênico lento, como um políme-ro de ácido poliláctico/ácido poliglicólico por exemplo como descrito na Pat.U. S. No. 3.773.919. Os compostos ou, preferivelmente, sais relativamenteinsolúveis, como aqueles descritos acima, podem também ser formuladosem péletes silásticas de matriz de colesterol, particularmente para uso emanimais. Formulações adicionais de liberação lenta, depósito ou de implan-te, por exemplo, gás ou Iipossomas líquidos, são conhecidas na literatura(Pat. U. S. No. 5.770.222 e "Sustained and Controlled Release Drug DeliverySystems", J. R. Robinson ed., Mareei Dekker, Inc., N. Y., 1978).

Tendo em geral descrito a invenção, a mesma será entendidamais facilmente em referência aos exemplos a seguir que são fornecidos porvia de ilustração e não são intencionados como limitação.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 - ESPECIFICIDADE DA SUBUNIDADE DOS ANTICORPOSMONOCLONAIS DE IL-23P19

mAbs de IL-23 anti-humano de camundongo purificados foramavaliados em ELISA de captura de citocina para determinar sua especifici-dade da subunidade de antígeno. Brevemente, mAbs de IL-23 foram reves-tidos sobre placas e incubadas com 100 ng/ml (h = recombinante humano)hrlL-23, hrlL-12, e hrp40, respectivamente. Seguindo incubação com mAbde anti-p40 biotinilado, a ligação foi detectada usando estreptavidina conju-gada com HRP. Um mAb de anti-p40 e um mAb de anti-IL-12 (20C2, Catá-logo No. 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) com especificidade co-nhecida foi usado como controles.

Figura 1 demonstra que quatro mAbs especificamente ligamhrlL-23 e não monômero de hrlL-12 ou de hrp40. Porque a subunidade deIL-23p19 deve covalentemente associar-se a p40 para ser segregada dascélulas mamíferas, mAbs de IL-23 não reconhecem o monômero de p40 outêm que ligar à subunidade de IL-23p19 sozinhos ou um epitopo de junçãodo heterodímero de p19-p40. Portanto, estes mAbs de IL-23 são referidoscomo mAbs de IL-23p19. Todos os quatro mAbs de anti-IL-23p19 humanosdemonstram curvas de ligação similares a hrlL-23 (Figura 2) e análise deBIAcore subseqüente demonstrou afinidades variando de 43-338 pM. Foitambém determinado que estes mAbs de IL-23 não reagem cruzado com IL-23 murino (dados não mostrados).

EXEMPLO 2 - INIBICÃO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE IL-23 PORmAbs DE IL-23p19

Para demonstrar que os mAbs de IL-23p19 são anticorpos neu-tralizantes contra a subunidade de p19, os mAbs foram testados para suainibição de ligação de IL-23 e IL-23R. Neste experimento, IL-23R foi imobili-zado em uma placa. HrlL-23 biotinilado ou foi adicionado sozinho à placa ouapós pré-incubação com mAbs de IL-23p19 individuais. IL-23R solúvel (IL-23R-Fc) foi usado como um controle positivo. Ligação de IL-23 foi detectadacom estreptavidina HRP-conjugada. Como mostrado na figura 3, todos osquatro mAbs de IL-23p19 puderam impedir ligação de IL-23/IL-23R com po-tência comparável ao IL-23R-Fc solúvel. Em contraste, quando IL-12Rpi foiimobilizado em uma placa, nenhum dos mAbs de IL-23p19 puderam inibirligação de IL-23/IL-12Rp1 (dados não mostrados). Similarmente, os mAbsde IL-23p19 não bloqueiam ligação de IL-12/IL-12Rpi (dados não mostra-dos). A inibição seletiva de ligação de IL-23/IL-23R e a carência de interfe-rência com IL-12 ou IL-23 ligando IL-12RP1 também demonstra que estesmAbs de IL-23p19 não ligam à subunidade de p40 e desse modo são anti-corpos de anti-IL-23p19 neutralizantes humanos.

EXEMPLO 3 - NEUTRALIZAÇÃO DA FUNÇÃO BIOLÓGICA DE IL-23 PORmAbs de IL-23p19

IL-23 é conhecido induzir fosforilação de STAT3 intracelular eprodução de IL-17 através de células T. Portanto, mAbs de IL-23p19 foramtestados por sua habilidade em inibir estas funções biológicas de IL-23 hu-mano.

Em um experimento, células assassinas naturais (NKL) foramestimuladas com hrlL-23 sozinhas ou após pré-incubação com mAbs de IL-23p19 individuais. As células tratadas foram tingidas com anticorpos de anti-fosfo-STAT3 conjugado com fluorocromo e analisadas através de citometriade fluxo intracelular. Foi mostrado que todos os quatro mAbs de IL-23p19inibem fosforilação de STAT3 com potência comparável a um mAb de anti-p40 neutralizante.

Em outro experimento, esplenócitos murinos recentemente iso-lados foram tratados com hrlL-23 pré-incubados com mAbs de IL-23p19 titu-lados ou mAbs de controle. hrlL-23 sem pré-incubação de anticorpo foi usa-do como o controle positivo. Após 3 dias em cultura, os sobrenadantes decélula foram colhidos e ensaiados por ELISA usando conjunto dual de ELI-SA de IL-17 (R&D Systems). Como mostrado na figura 4, mAbs de IL-23p19inibem produção de IL-17 mediada por hrlL-23. Estes mAbs foram tambémmostrados inibir produção de IL-17 mediada por IL-23 humano nativo (pro-duzido por PBMC humano).

Em comparação, mAbs de IL-23p19 foram também testados porsua habilidade para inibir produção de IFNy induzida por IL-12. Brevemente,células de NK92MI foram tratadas com IL-12 pré-incubado com mAbs de IL-23p19 titulados ou mAbs de controle. IL-12 sem pré-incubação de anticorpofoi usado como o controle positivo. Análise de ELISA executada 24 horaspós-estimulação não mostrou nenhum efeito de mAbs de IL-23p19 na pro-dução de IFNy induzida por IL-12 que demonstra que os anticorpos não li-gam à subunidade de p40 compartilhada por IL-12 e IL-23.

EXEMPLO 4 - IDENTIFICAÇÃO DE EPITOPO DE mABs DE IL-23P19 E Ll-GACAO COMPETITIVA

Análise de ligação de competição foi executada para determinarse os quatro mAbs de IL-23p19 neutralizantes ligam a epitopos de IL-23p19similares ou diferentes. mAbs de IL-23 foram revestidos individualmente emplacas de ELISA. mAbs de competição foram adicionados, seguido pela adi-ção de hrlL-23 biotinilado. Para controle positivo, o mesmo mAb para reves-timento foi usado como o mAb de competição ("auto-competição"). Ligaçãode IL-23 foi detectada usando estreptavidina. C1269, C1273 e C1275 todosmostram competição cruzada indicando ligação a um sítio espacialmentesimilar. C1249 mostra pouca ou nenhuma competição com C1269 ou C1273e inibição parcial de C1275. Estes resultados indicam que os mAbs reco-nhecem epitopos similares ou parcialmente de sobreposição em IL-23.

ELISA de competição de anticorpo de C1269 rotulado ligado aIL-23 foi executado como mostrado na figura 7. 5 μί de 20 μg/ml de hlL-23revestido na placa, misturados com 10 nM de C1269 rotulado e serialmentediluídos de 3000 nM a 0 competidor não-rotulado, C1269 e C1249, em 25μί. Ligação relativa foi calculada ajustando o sinal na ausência de competi-dor para 100%. Os resultados indicam que os anticorpos C1249 e C1269não competem para o mesmo epitopo de ligação.

Para mapear seus epitopos de ligação diretamente, os mAbs deIL-23p19, 75 μg de C1249 ou IgG de camundongo, foram misturados comcerca de 65 μg de IL-23 e incubados a 4°C durante a noite. O complexo deantígeno-anticorpo foi isolado através de cromatografia em gel e transferidospara tampão de digestão (0,1 M de Tris-HCL pH 8,5) usando uma unidadede filtro de 100,000 NMWL. Depois, 4 μg de tripsina (0,16 unidades) emtampão de digestão foram adicionados e incubados durante 2 horas a 37°C.Após incubação, os complexos foram capturados através de contas de Pro-teína G, lavados duas vezes com PBS e uma vez com bicarbonato de amô-nio, e os peptídeos capturados eluídos em 30 μί de tampão de elução (10%de Acetonitrila, 0,5% de TFA). Formação do complexo e digestão com tripsi-na de C1269 foram realizadas da mesma maneira.

Os peptídeos eluídos foram analisados através de espectrome-tria de massa de MALDI-TOF como descrito abaixo. Eluentes do complexode digestão com tripsina foram dessalgados pipetando a amostra através deum Zip Tip de C18, a Zip Tip foi intumescida com 100 % de Acetonitrila se-guido por equilibração com 0,1% de TFA. O eluente foi depois ligado aosmeios, lavados com 0,1% de TFA e eluído em um volume de 2 μΙ_ de matrizde a-ciano (10 mg/mL de a-ciano, 0,1% de TFA, 50% de Acetonitrila em á-gua) e diretamente manchado no alvo de MALDI-TOF. O MALDI-TOF (Vo-yager-DE™ STR, ABI) foi calibrado com mistura de Calibração 2 (ABI). Osespectros foram obtidos em intensidade de laser entre 1500-1800 unidadese faixa de massa de aquisição de 800 a 5000 m/z.

Um peptídeo de p19 a m/z = 1248 (74lHQGLIFYEK83) foi captu-rado pelos mAbs de C1249 e C1269. Porém, com C1269, este peptídeo foimenos intenso e não-especificamente pôde ser ligado. Estes resultados in-dicam que a região de 74lHQGLIFYEK83 contribui para o epitopo de ligaçãopara C1249 eC1269.

ANÁLISE DE EPITOPO POR MUTAGÊNESE DE TROCA DE PROTEÍNASDE hulL-23p19/mulL-23p19

Foi observado que C1269 e C1249 não ligam à IL-23 de camun-dongo, porém, C1269, mas não C1249, neutraliza IL-23 nativa de macacocinomolgo. Portanto, diferenças de seqüência entre IL-23p19 de humano,macaco cinomolgo, e camundongo foram analisadas para identificar as regi-ões de ligação putativas para estes anticorpos monoclonais. A subunidadede p19 de macaco cinomolgo foi clonada e seqüenciada em Centocor. Ali-nhamento das seqüências de p19 humano, cinomolgo e para camundongo émostrado da região identificada como compreendendo pelo menos uma por-ção da região de epitopo para os anticorpos da presente invenção -74IHQGLIFYEK83· Nesta região de aminoácido de 10 resíduos, há apenasuma diferença simples em H75 entre o IL-23p19 humano e de macaco ci-nomolgo. Isto indica que H75 é crítico para a ligação de C1249 que não neu-traliza IL-23p19 de cinomolgo, mas não parece ser crítico para ligação deG1269.

Com base no alinhamento de seqüência, mutagênese de trocade espécies foi executada. Uma proteína de IL-23 humana mutante (desig-nada "3220") foi gerada em que a região de peptídeo tríptica foi mutada naseqüência de camundongo, 74lRQGLAFYKH83, com as quatro mutações re-alçadas em negrito (quatro mutações de ponto simples em 3220 - 75His hu-mano 7õArg de camundongo, yglle humano -> 79Ala de camundongo, 82GI11humano -> 82Lys de camundongo e 83Lys humano -> 83His de camundongo.Uma segunda proteína mutante (designada "3397") foi construída que incor-pora as substituições DeK imediatamente C-terminais deste peptídeo -74IRQGLAFYKHLLDSDIFK91 (do tipo selvagem 74IHQGLIFyekllGSDOFT91)com as seis mutações realçadas em negrito (as quatro mutações de 3220junto com duas mutações de ponto simples adicionais ^sHis Humano7eArg de Camundongo, 79 He Humano 79Ala de Camundongo, 82GIU Hu-mano -» 82Lys de Camundongo e 83Lys Humano 83 His de Camundongo,86 Gly Humano ->.86-Asp de Camundongo e 91 Thr Humano·-» 91 Lys de Ca-mundongo).

Para avaliar a especificidade de ligação para as proteínas mu-tantes, ligação de ELISA foi realizada para C1249, C1269, como também oanticorpo substituto de controle CNTO 209 (IL-23p19 de anti-camundongode rato). Os resultados estão mostrados nas figuras 8A, 8B, e 9. Os resulta-dos de ELISA mostram que as mutações em IL-23 p19 (3220) reduziu a ati-vidade de ligação para C1249 e C1269 por mais que 80 % (Figura 5 e figu-ras 8A e 8B). As substituições adicionais em 3397 mutante também reduzi-ram a ligação em 95 % em C1249 e em 90 % em C1269.

Cerca de 65 μg de IL-23 foram misturados com 75 μg de C1249,C1269, IgG de camundongo, respectivamente, e incubados durante a noitea 4°C durante a noite. O complexo de antígeno-anticorpo foi transferido paratampão de digestão usando uma unidade de filtro de 100.000 NMWL. De-pois, 4 μg de tripsina (0,16 unidades) em tampão de digestão foram adicio-nados e incubados durante 2 horas a 37°C. Após digestão, contas de prote-ína G foram adicionadas para capturar o anticorpo e fragmentos ligados a -través do anticorpo. Depois, as contas de proteína G foram lavadas uma vezcom PBS e duas vezes com 50 mM de Bicarbonato de Amônio, e os com-plexos capturados foram eluídos com 30 μΙ de tampão de elução (10% deAcetonitrila, 0,5 % de Ácido Trifluoracético).

Eluentes do complexo de digesto de tripsina foram dessalgadospipetando a amostra através de ZipTip C18, lavados com 0,1% de TFA emágua, depois eluídos em 2 μΙ de matriz de α-ciano (10 mg/ml de a-ciano,0,1% de TFA, 50% de Acetonitrila em água) e manchados em um alvo deMALDI-TOF. O MALDI-TOF (Voyager-DETM STR, ABI) foram calibradoscom mistura de calibração 2 (ABI). Espectros foram obtidos em intensidadede laser entre 1.500-1.800 unidades e faixa de massa de aquisição 800-5.000 m/z.

Placas de ligação de MSD alta (Meso Scale Diagnostics, Gai-thersburg, MD) foram revestidas, a 4°C durante a noite, com 5 μΙ de amos-tras serialmente diluídas, de 100 a 0 μg/ml, de reagentes de proteína dife-rentes, incluindo IL-23 humana, IL-23 murina e duas proteínas mutantes tro-cadas em segmento, 3220 e 3397. Cento e cinqüenta μΙ de 5% de tampãode Bloqueador A de MSD foram adicionados a cada poço e incubados por 1h em temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes com 0,1 Mde tampão de HEPES, pH 7,4. Estes micro-poços de ELISA carregados comproteína foram incubados com 25 μΙ de 2 μg/mL de C1249 de MSD rotuladocom Sulfo-Tag, C1269, ou mAbs de CNTO 209. As placas foram lavadas 3vezes com 0,1 M de tampão de HEPES após incubação durante 2 horascom agitação em temperatura ambiente, (pH 7,4). Tampão MSD Read T foidiluído com água destilada (4 vezes) e dispensado em um volume de 150 μΙ/poço e analisado com um imageador SECTOR 6000.

ANÁLISE ESTRUTURAL DE IL-23

Figura 6 mostra o modelo estrutural para IL-23 humana com ba-se na estrutura de cristal de IL-12 humana (código de pdb 1f45). Está claroque os resíduos (H75, I79, E82, K83 e G86) são expostos à superfície e a-grupados entre si. Este arranjo é típico de epitopos conformacionais paraligação de anticorpo. Portanto, este segmento (74lHQGLIFYEKLLG86) podeconstituir parte do epitopo de ligação para C1249 como também determinan-tes de especificidade de espécies do epitopo. Ligação de Ab/Ag típica enco-bre cerca de 1000 Á2 da área de superfície. Isto sugere que resíduos expos-tos adicionais do IL-23p19 na redondeza do segmento acima também serãorequeridos para um sítio de ligação típico. Inspeção do modelo molecularsugere que os resíduos da hélice C vizinha (resíduos L109, L110, S113,Q114, L116, e Q117) estivessem expostos e formariam um agrupamento desuperfície estendido junto com os resíduos no segmento 74-86. Resíduosidentificados e propostos fazer parte do epitopo para C1249 são rotulados emostrados nos modelos de bastões na figura 6. A subunidade de p40 é rotu-lada 2 e a subunidade de p19 rotulada 1.

A seqüência para esta parte da hélice C é idêntica entre p19humano e murino. É plausível que como parte do epitopo estes resíduoscontribuiriam para a ligação residual dos mutantes de troca de humanos-para-murinos descrita acima. Portanto, o epitopo pode ser compreendido dedois segmentos de p19 (74-85 e 108-118) com os resíduos expostos (H75,I79, E82, K83, G86, L109, L110, S113, Q114, L116, e Q117) a estar prova-velmente mais envolvidos nas interações diretas de anticorpo.

Análise de mutagênese é executada com o segmento de IL-23p19 que atravessa os resíduos 108-118 em que os resíduos são seleti-vamente alterados individualmente e/ou em grupos (isto é, alterações múlti-pias). Atividade de IL-23 é monitorada após as mutações serem feitas comonos experimentos acima usando o segmento IL-23p19 que atravessa os re-síduos de aminoácido 74-86. O epitopo é confirmado com base na alteraçãona atividade correlatada com as várias combinações de mutações.

Para o propósito desta invenção, 70-100% de aminoácido ouidentidade de seqüência de nucleotídeo (isto é, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,97, 98, 99, 100 ou qualquer faixa ou valor nela) são determinados usandoum algoritmo de computador adequado, como conhecido na técnica.

Estará claro que a invenção pode ser praticada diferente quecomo particularmente descrita na descrição anterior e exemplos. Numerosasmodificações e variações da presente invenção são possíveis levando emconta os ensinamentos acima e, portanto, estão dentro do escopo das rei-vindicações em anexo.TABELAS DE SEQÜÊNCIASEQ ID NO:1 (subunidade de IL-23p19 humano)

Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr1 5 10 15 Ala Gln Gly Arg 20 Ala Val Pro Gly Gly 25 Ser Ser Pro Ala Trp 30 Thr GlnCys Gln Gln 35 Leu Ser Gln Lys Leu 40 Cys Thr Leu Ala Trp 45 Ser Ala HisPro Leu 50 Val Gly His Met Asp 55 Leu Arg Glu Glu Gly 60 Asp Glu Glu ThrThr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln65 70 75 80Gly Leu Arg Asp Asn 85 Ser Gln Phe Cys Leu 90 Gln Arg Ile His Gln 95 GlyLeu Ile Phe Tyr 100 Glu Lys Leu Leu Gly 105 Ser Asp Ile Phe Thr 110 Gly GluPro Ser Leu 115 Leu Pro Asp Ser Pro 120 Val Ala Gln Leu His 125 Ala Ser LeuLeu Gly 130 Leu Ser Gln Leu Leu 135 Gln Pro Glu Gly His 140 His Trp Glu ThrGln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu145 150 155 160Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala 165 170 175 Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 180 185

SEQ ID NO:2 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Pesada de C1273

Atgagcagtgaacacagacccctcaccatgaacttcgggctcagattgattttccttgtccttactttaaaaggtg

tccagtgtgacgtgaacttggtggagtctgggggaggcttagtgaagcctggagggtccctgaaactctcctgtgc

agcctctggattcactttcagtagctataccatgtcttgggttcgccagactccggagaagaggctggagtgggtc

gcaaccattagtagtggtggtacttacacctactatccagacagtgtgaagggccgattcaccatctccagagaca

atgccaagaacaccctgtacctgcaaatgagcagtctgaagtctgaggacacagccatgttttactgtacaagaga

taaccatgcttacgacaggggccctttctttgactactggggccaaggcgccactctcacagtctcctca

SEQ ID NO:3 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Pesada de C1273 (seqüênciade CDR em negrito e sublinhadas)

MSSEHRPLTMNFGLRLIFLVLTLKGVOCDVlSn^VESGGGLWPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSVfimOTPEKRLEWVATISSGGTYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMFYCTRDNHAYDRGPFFDYWGQGATLTVSS

SEQ ID NO:4 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Pesada de C1273GFTFSSYTMS

SEQ ID NO:5 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Pesada de C1273tissggtytyypdsvkg

SEQ ID NO:6 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Pesada de C1273DNHAYDRGPFFDY

SEQ ID NO:7 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Leve de C1273

Atggattcacaggcccaggttcttttgttactgctgctatgggtttctggtacctgtggggacattgtgatgtcac

agtccccatcctccctagttgtgtcagttggagagaaggttactatgagctgcaagtccagtcagaacctctttta

taggagtaatcaaaagaaccacttggcctggtaccagcagaaaccagggcagtctcctacactgctgatttactgg

acgtccactagggaatctggggtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatca

gccgtgtgaaggctgaagacctggcagtttattactgtcagcaatattatagctatcctccgacgttcggtggagg

caccaagctggaaatcaaa

SEQ ID NO:8 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1273

MdsqaqvllllllvwsgtcgdivmsqspsslvvsvgekvtmsckssqNIiFyr snqknhiavfyqqkpgqsptlli yw

tstresgvpdrftgsgsgtpftltisrvkaedlavyycqqyysypptfgggtkleik

SEQ ID NO:9 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Leve de C1273KSSQNLFYRSNQKNHLA

SEQ ID NO: 10 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Leve de C1273WTSTRESSEQ ID NOsll - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Leve de C1273QQYYSYPPT

SEQ ID NO:12 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Pesada de C1269

Atgagcagtgaacacagacccctcaccatgaacttcgggctcagattgattttccttgtcctgactttaaaaggtg

tccagtgtgacgtgaacttggtggagtctgggggaggcttagtgaagcctggagggtccctgaaactctcctgtge

agcctctggattcactttcagtagctataccatgtcttgggttcgccagactccggagaagaggctggagtgggtc

gcaaccattagtagtggtggtacttacacctactatccagacagtgtgaagggccgattcaccatttccagagaca

atgccaagaatacattgtatctgcaaatgagcagtctgaagtctgaggacacagccatettttattgtacaagaga

taaecatgcttacgacaggggccctttctttgactcctggggccaaggcgccactctcacagtctcctea

SEQ ID NO:13 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Pesada de C1269MSSEHRPLTMNFGLRLIFLVLTLKGVQCDVNLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWV

atissggtytyypdsvkgrftisrdnakntlylqmsslksedtaifyctrdnhaydrgpffdswgqgatltvss

SEQ ID NOs 14 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Pesada de C1269GFTFSSYTMS

SEQ ID NO: 15 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Pesada de C1269IS SGGTYTYYPDSVKG

SEQ ID NO: 16 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Pesada de C1269DNHAYDRGPFFDS

SEQ ID NO:17 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Leve de C1269

Atggattcacaggcccaggttcttatgttactgctgctatgggtttctggtacctgtggggacattgtgatgtcac

agtctccatcctccctagctgtgtcagttggagagaaggttactatgagctgcaagtccagtcagaacctctttta

taggaataatcaaaagaactacttggcctggtaccagcagaaaccagggcagtctcctacactgctgatttactgg

acgtccactagggagtctggggtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatca

gccgtgtgaaggctgaagacctggcagtttattactgtcagcaatattatagctatcctccgacgttcggtggagg

caccaagctggaaateaaa

SEQ ID NO:18 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1269

mdsqaqvlmllllwsgtcgdivmsqspsslavsvgekvtmsckssqnlfyrnnqknylawyqqkpgqsptlliyw

tstresgvpdrftgsgsgtdftltisrvkaedlavyycqqyysypptfgggtkleik

SEQ ID NO: 19 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Leve de C1269kssqnlfyrnnqknyla

SEQ ID N0:20 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Leve de C1269YWTSTRES

SEQ ID NO:21 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Leve de C1269qqyysyppt

SEQ ID NO:22 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Pesada de C1275

Atgtacttgggactgaactgtgtattcatagtttttctcttaaaaggtgtccagagtgaagtgaaccttgaggagt

ctggaggaggcttggtgcaacctggaagatccatgaaactctcctgtgttgcctctggattcactttcagtaacta

ctggatgacctgggtccgccagtctccagagaaggggcttgagtgggttgctgaaattagattgaaatctaataat

tatgcaacacattatgcggagtctgtgaaagggaggttcaccatctcaagagatgattccaaaagtagtgtctacc

tgcaaatgaacaacttaagagctgaagacactgccatttattaetgtaccaggggggggggttacgacgtaggagc

ctggtttgcttaetggggccaagggactctggtcactgtctctgea

SEQ ID NO:23 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Pesada de C1275MYLGLNCVFIVFLLKGVQSEVNLEESGGGLVQPGRSMKLSCVASGFTFSNYWMTWVRQSPEKGLEWVAEXRLKSNNYATHYAE SVKGRFTISRDDSKS SWLQMNNLRAEDTAIYYCTRGGGYDVGAWFAYWGQGTLVTVSA

SEQ ID NO:24 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Pesada de C1275GFTFSNYWMT

SEQ ID NO:25 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Pesada de C1275EIRLKSNNYATHYAESVKG

SEQ ID NO:26 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Pesada de C1275gggydvgawfay

SEQ ID NO:27 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Leve de C1275

Atggagtcagacacactcctgctatgggtgctgctgctctgggttccaggctccactggtgacattgtgctcaccc

aatctccagcttctttggctgtgtctctagggcagagagccaccatctcctgcagagccagtgaaaatgttgaatattatggcacaggtttaattcagtggtaccaacagaaaccaggacagccacccaaactcctcatctatgcttcatccaacgtagaatctggggtccctgccaggtttagtggcagtgggtctgggacagacttcagcctctacatccatcctgtggaggaggatgatattgcaatgtatttctgtcagcaaagtaggaaggttcettcgacgttcggtggaggcaccaagc tggaaatcaaa

seq id no:28 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1275

Mesdtlllwvlllwvpgstgdivltqspaslavslgqratiscrasenveyygtgliqwyqqkpgqppklliyass

nvesgvparfsgsgsgtdfslyihpveeddiamyfcqqsrkvpstfgggtkleik

seq id no:29 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Leve de C1275RASENVEYYGTGLIQ

seq id no:30 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Leve de C1275ASSNVES

seq id no:31 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Leve de C1275QQSRKVPST

seq id no:32 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Pesada de C1249

Atggtgttggggctgaagtgggttttctttgttgttttttatcaaggtgtgcattgtgaggtgcaacttgttgagt

ctggtggaggattggtgcagcctaaaggatcattgaaactctcatgtgccgcctctggtttcaacttcaataccta

tgccatgcactgggtctgccaggctccaggaaagggtttggaatggattggtcgcataagaagtaaaagtcataat

tatgcaacagactatgccgatccagtgaaagacagattcaccatctccagagatgattcacaaggcttgctctatc

tgctaatgaacaacctgaaaactgaggacacagccatgtattactgtatgagggagggaatctatggtagttttgc

ttactggggccaagggactctggtcactgtctctgca

seq id no:33 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Pesada de C1249

MVLGLKWVFFWFYQGVHCEVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFNFNTYAMHWVCQAPGKGLEWIGRIRSKSHN

YATDYADPVKDRFTISRDDSQGLLYLLMNNLKTEDTAMYYCMREGIYGSFAYWGQGTLVTVSA

seq id no:34 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Pesada de C1249G FNFNTYAMH

seq id no:35 - Seqüência de Aminoácido de CDR2 de Cadeia Pesada de C1249IRSKSHNYATDYADPVKD

seq id no:36 - Seqüência de Aminoácido de CDR3 de Cadeia Pesada de C1249egiygsfay

seq id no:37 - Seqüência de Nucleotídeo de Cadeia Leve de C1249

Atggagacagacacactcctgttatgggtactgctgctctgggttccaggttccactggtgacattgtgctgacac

agtctcctgcttccttagctgtatctctggggcagagggccaccatctcatgcagggccagcaaaagtgtcagttc

atctgcctatagttttttccactggtaccaacagaagccaggacagccacccaaactcctcatctatcttgcatcc

aacctacaatctggggtccctgccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcaccctcaacatccatcctg

tggaggcggaggatgctgcaacctattactgtcaacacagtggggagcttccattcacgttcggctcggggacaaa

gttggaaataaaa

seq id no:38 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1249METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSSSAYSFFHWYQQKPGQPPKLLI yiiasniiqsgvparfsgsgsgtdftlnihpveaedaatyycqhsgelpftfgsgtkleik

seq id no:39 - Seqüência de Aminoácido de CDRl de Cadeia Leve de C1249CRASKSVSSSAYSFFH

seq id n0:40 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1249LASNLQS

seq id no:41 - Seqüência de Aminoácido de Cadeia Leve de C1249CQHSGELPFTLISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

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<210> 1

<211> 189

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr1 5 10 15

Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln

20 25 30

Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His

35 40 45

Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr

50 55 60

Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln65 70 75 80

Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Xle Hie Gln Gly

85 90 95

Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu

100 105 110

Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gln Leu His Ala Ser Leu

115 120 125

Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Gln Thr

130 135 140

Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu145 150 155 160

Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala

165 170 175

Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro180 185

<210> 2

<211> 450

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 2

atgagcagtg aacacagacc cctcaccatg aacttcgggc tcagattgat tttccttgtc 60cttactttaa aaggtgtcca gtgtgacgtg aacttggtgg agtctggggg aggcttagtg 120aagcctggag ggtccctgaa actctcctgt gcagcctctg gattcacttt cagtagctat 180accatgtctt gggttcgcca gactccggag aagaggctgg agtgggtcgc aaccattagt 240agtggtggta cttacaccta ctatccagac agtgtgaagg gccgattcac catctccaga 300gacaatgcca agaacaccct gtacctgcaa atgagcagtc tgaagtctga ggacacagcc 360atgttttact gtacaagaga taaccatgct tacgacaggg gccctttctt tgactactgg 420ggccaaggcg ccactctcac agtctcctca 450

<210> 3

<211> 150

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3Met Ser Ser Glu His Arg Pro Leu Thr Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu1 5 10 15

Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly Val Gln Cys Asp Val Asn Leu

20 25 30

Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lye Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu

35 40 45

Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser Trp

50 55 60

Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Thr Xle Ser65 70 75 80

Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe

85 90 95

Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser

100 105 110

Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Phe Tyr Cys Thr Arg Asp Asn

115 120 125.

His Ala Tyr Asp Arg Gly Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala

130 135 140

Thr Leu Thr Val Ser Ser145 150

<210> 4<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 4

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser15 10

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 5

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 6

Asp Asn His Ala Tyr Asp Arg Gly Pro Phe Phe Asp Tyr1 5 10

<210> 7

<211> 399

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 7

atggattcac aggcccaggt tcttttgtta ctgctgctat gggtttctgg tacctgtggg 60gacattgtga tgtcacagtc cccatcctcc ctagttgtgt cagttggaga gaaggttact 120atgagctgca agtccagtca gaacctcttt tataggagta atcaaaagaa ccacttggcc 180tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct acactgctga tttactggac gtccactagg 240gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 300atcagccgtg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatagctat 360cctccgacgt tcggtggagg caccaagctg gaaatcaaa 399

<210> 8

<211> 133

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 8Met Asp Ser Gln Ala Gln Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Trp Val Ser1 5 10 15Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Val 20 25 30Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn35 40 45Leu Phe Tyr Arg Ser Asn Gln Lys Asn His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln50 55 60Lys Pro Gly Gln Ser Pro Thr Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg65 70 75 80Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 85 90 95Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr 100 105 110Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr115 120 125Lys Leu Glu Ile Lys 130 <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Lys Ser Ser Gln Asn Leu Phe Tyr Arg Ser Asn Gln Lys Asn His Leu1 5 10 15Ala <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Trp Thr Ser χ Thr Arg Glu Ser ς <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Pro Thr

15

<210> 12

<211> 450

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 12

atgagcagtg aacacagacc cctcaccatg aacttcgggc tcagattgat tttccttgtcctgactttaa aaggtgtcca gtgtgacgtg aacttggtgg agtctggggg aggcttagtgaagcctggag ggtccctgaa actctcctgt gcagcctctg gattcacttt cagtagctataccatgtctt gggttcgcca gactccggag aagaggctgg agtgggtcgc aaccattagtagtggtggta cttacaccta ctatccagac agtgtgaagg gccgattcac catttccagagacaatgcca agaatacatt gtatctgcaa atgagcagtc tgaagtctga ggacacagccatcttttatt gtacaagaga taaccatgct tacgacaggg gccctttctt tgactcctggggccaaggcg ccactctcac agtctcctca

60120180240300360420450

<210> 13

<211> 150

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 13Met Ser Ser Glu His Arg Pro Leu Thx Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu.1 5 10 15

Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly Val Gln Cys Asp Val Asn Leu

20 25 30

Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu35 40 45

Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser Trp

50 55 60

Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Thr lie Ser65 70 75 80

Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe

85 90 95

Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser

100 105 110

Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Ile Phe Tyr Cys Thr Arg Asp Asn

115 120 125

His Ala Tyr Asp Arg Gly Pro Phe Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Ala

130 135 140

Thr Leu Thr Val Ser Ser145 150

145 150

<210> 14

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 14

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser1 5 10

<210> 15<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 15

Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly15 10 15

<210> 16

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

Asp Asn His Ala Tyr Asp Arg Gly Pro Phe Phe Asp Ser15 10

<210> 17

<211> 399

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 17

atggattcac aggcccaggt tcttatgtta ctgctgctat gggtttctgg tacctgtggg 60gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttact 120atgagctgca agtccagtca gaacctcttt tataggaata atcaaaagaa ctacttggcc 180tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct acactgctga tttactggac gtccactagg 240gagtctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 300

atcagccgtg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatagctat 360cctccgacgt tcggtggagg caccaagctg gaaatcaaa 399

<210> 18

<211> 133

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 18 Met Asp Ser Gln Ala Gln Val Leu Met Leu Leu Leu Leu Trp Val Ser1 5 10 15Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala 20 25 30Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn 35 40 45Leu Phe Tyr Arg Asn Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln50 55 60Lys Pro Gly Gln Ser Pro Thr Leu Leu Xle Tyr Trp Thr Ser Thr Arg65 70 75 80Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 85 90 95Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Lys JVla Glu Asp Leu Ala Val Tyr 100 105 110Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 115 120 125Lys Leu Glu Ile Lys 130 <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Lys Ser Ser Gln Asn Leu Phe Tyr Arg Asn Asn Gln Lys Asn Tyr Leu1 5 10 15Ala <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Pro Thr 1 5 <210> 22 <211> 426 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22

atgtacttgg gactgaactg tgtattcata gtttttctct taaaaggtgt ccagagtgaa 60

gtgaaccttg aggagtctgg aggaggcttg gtgcaacctg gaagatccat gaaactctcc 120

tgtgttgcct ctggattcac tttcagtaac tactggatga cctgggtccg ccagtctcca 180

gagaaggggc ttgagtgggt tgctgaaatt agattgaaat ctaataatta tgcaacacat 240

tatgcggagt ctgtgaaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300

tacctgcaaa tgaacaactt aagagctgaa gacactgcca tttattactg taccaggggg 360

gggggttacg acgtaggagc ctggtttgct tactggggcc aagggactct ggtcactgtc 420

tctgca 426

<210> 23

<211> 142

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 23Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Lys Gly15 10 15

Val Gln Ser Glu Val Asn Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Glv Arg Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Asn Tyr Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His65 70 75 80

Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser

85 90 95

Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Gly Gly Gly Tyr Asp Val Gly Ala Trp

115 120 125

Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala130 135 140

<210> 24<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 24

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Thr

1 5 10

<210> 25

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 25

Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser15 10 15

Val Lys Gly

<210> 26

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 26

Gly Gly Gly Tyr Asp Val Gly Ala Trp Phe Ala Tyr15 10

<210> 27

<211> 393

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 27

atggagtcag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ctccactggt 60gacattgtgc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagagccacc 120atctcctgca gagccagtga aaatgttgaa tattatggca caggtttaat tcagtggtac 180caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg cttcatccaa cgtagaatct 240ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct ctacatccat 300cctgtggagg aggatgatat tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaggaa ggttccttcg 360acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393

<210> 28

<211> 131

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 28Met Glu Ser Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro1 5 10 15

Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala

20 25 30

Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn

35 40 45

Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Gly Leu Ile Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

50 55 60

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ser Ser Asn Val Glu Ser65 70 75 80

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser

85 90 95

Leu Tyr Ile His Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys

100 105 110

Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu115 120 125

Glu Ile Lys130

<210> 29

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 29

Arg Ala Ser Glu Asn Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Gly Leu Ile Gln1 5 10 15

<210> 30

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 30

Ala Ser Ser Asn Val Glu Ser1 5

<210> 31

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 31

Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Ser Thr1 5

<210> 32

<211> 417

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 32

atggtgttgg ggctgaagtg ggttttcttt gttgtttttt atcaaggtgt gcattgtgag 60gtgcaacttg ttgagtctgg tggaggattg gtgcagccta aaggatcatt gaaactctca 120tgtgccgcct ctggtttcaa cttcaatacc tatgccatgc actgggtctg ccaggctcca 180ggaaagggtt tggaatggat tggtcgcata agaagtaaaa gtcataatta tgcaacagac 240tatgccgatc cagtgaaaga cagattcacc atctccagag atgattcaca aggcttgctc 300tatctgctaa tgaacaacct gaaaactgag gacacagcca tgtattactg tatgagggag 360ggaatctatg gtagttttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca 417

<210> 33

<211> 139

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 33

Met Val Leu Gly Leu Lys Trp Val Phe Phe Val Val Phe Tyr Gln Gly1 5 10 15Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe

35 40 45

Asn Thr Tyr Ala Met His Trp Val Cys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser His Asn Tyr Ala Thr Asp65 70 75 80

Tyr Ala Asp Pro Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser

85 90 95

Gln Gly Leu Leu Tyr Leu Leu Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Met Arg Glu Gly Ile Tyr Gly Ser Phe Ala Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala130 135

<210> 34<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 34

Gly Phe Asn Phe Asn Thr Tyr Ala Met His15 10

<210> 35

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 35

Ile Arg Ser Lys Ser His Asn Tyr Ala Thr Asp Tyr Ala Asp Pro Val15 10 15

Lys Asp

<210> 36

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 36

Glu Gly Ile Tyr Gly Ser Phe Ala Tyr1 5

<210> 37

<211> 393

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 37

atggagacag acacactcct gttatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 120atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcatctgcct atagtttttt ccactggtac 180caacagaagc caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctacaatct 240ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300cctgtggagg cggaggatgc tgcaacctat tactgtcaac acagtgggga gcttccattc 360acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaa 393

<210> 38

<211> 131

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 38

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro15 10 15

Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala20 25 30Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser

35 40 45

Val Ser Ser Ser Ala Tyr Ser Phe Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

50 55 60

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Gln Ser65 70 75 80

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

85 90 95

Leu Asn Ile His Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

100 105 110

Gln His Ser Gly Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Glu Ile Lys130

<210> 39

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 39

Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Ser Ser Ala Tyr Ser Phe Phe His15 10 15

<210> 40

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 40

Leu Ala Ser Asn Leu Gln Ser15

<210> 41

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 41

Cys Gln His Ser Gly Glu Leu Pro Phe Thr1 5 10

Claims (70)

1. Anticorpo de IL-23p19 isolado, em que o dito anticorpo liga aIL-23p19 humano ou um fragmento deste em uma ou mais de resíduos deaminoácido 93-102, 93-110, e/ou 127-137 da SEQ ID NO: 1.

2. Anticorpo isolado de acordo com a reivindicação 1, em que odito anticorpo liga a IL-23p19 humano ou um fragmento deste no resíduo deaminoácido 94 da SEQ ID NO: 1.

3. Anticorpo isolado de acordo com a reivindicação 1, em que odito anticorpo é selecionado do grupo que consiste em quimérico, humani-zado, modificado, e humano.

4. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo pelo menosuma região variável de cadeia leve, a dita região variável de cadeia levecompreendendo pelo menos um membro do grupo que consiste em:uma seqüência de aminoácido de cadeia leve da região de de-terminação de complementaridade 1 (CDRL1) selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 9, 19, 29, e 39;uma seqüência de aminoácido da CDRL2 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 10, 20, 30, e 40; euma seqüência de aminoácido da CDRL3 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 11, 21,31, e 41.

5. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo pelo menosuma região variável de cadeia pesada, a dita região variável de cadeia pe-sada compreendendo pelo menos um membro do grupo que consiste em:uma seqüência de aminoácido de cadeia pesada da região dedeterminação de complementaridade 1 (CDRH1) selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 4, 14, 24, e 34;uma seqüência de aminoácido da CDRH2 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 5, 15, 25, e 35; euma seqüência de aminoácido da CDRH3 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 6, 16, 26, e 36.

6. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo a região vari-ável de cadeia leve de acordo com a reivindicação 4 e a região variável decadeia pesada de acordo com a reivindicação 5.

7. Anticorpo de IL-23p19 isolado de acordo com a reivindicação 6, adicionalmente compreendendo pelo menos uma região de estrutura hu-mana adjacente à pelo menos uma região de determinação de complemen-táridade.

8. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo pelo menosuma região variável de cadeia leve, a dita região variável de cadeia levecompreendendo:uma seqüência de aminoácido de cadeia leve da região de de-terminação de complementaridade 1 (CDRL1) selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 9, 19, 29, e 39;uma seqüência de aminoácido da CDRL2 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 10, 20, 30, e 40; euma seqüência de aminoácido da CDRL3 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 11, 21, 31, e 41.

9. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo pelo menosuma região variável de cadeia pesada, a dita região variável de cadeia pe-sada compreendendo:uma seqüência de aminoácido de cadeia pesada da região dedeterminação de complementaridade 1 (CDRH1) selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 4, 14, 24, e 34;uma seqüência de aminoácido de CDRH2 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 5, 15, 25, e 35; euma seqüência de aminoácido de CDRH3 selecionada do grupoque consiste em SEQ ID NOS: 6, 16, 26, e 36.

10. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo a região va-riável de cadeia leve de acordo com a reivindicação 8 e a região variável decadeia pesada de acordo com a reivindicação 9.

11. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia leve selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 8, 18, 28, e 38.

12. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia pesada selecionada do grupo queconsiste em SEQ ID NOS: 3, 13, 23, e 33.

13. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo a região va-riável de cadeia leve de acordo com a reivindicação 11 e a região variável decadeia pesada de acordo com a reivindicação 12.

14. Anticorpo isolado de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 3 a 13, em que o dito anticorpo é selecionado do grupo que consisteem quimérico, humanizado, enxertado em CDR, e modificado.

15. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia leve tendo pelo menos 90 % deidentidade a qualquer uma das seqüências de aminoácido selecionadas dogrupo que consiste em SEQ ID NOS: 8,18, 28, e 38.

16. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia pesada tendo pelo menos 90 %de identidade a qualquer uma das seqüências de aminoácido selecionadasdo grupo que consiste em SEQ ID NOS: 3, 13, 23, e 33.

17. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo a região va-riável de cadeia leve de acordo com a reivindicação 15 e a região variável decadeia pesada de acordo com a reivindicação 16.

18. Anticorpo para competitivamente ligar a IL-23p19 com o an-ticorpo de IL-23p19 isolado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

19. Anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 18, em que o dito anticorpo liga IL-23p19 com pelo menosuma afinidade selecionada de pelo menos 10'9 M, pelo menos 10"10 M, pelomenos 10'11 M, e pelo menos 10"12 M, pelo menos 10"13 M, pelo menos 10"14M, e pelo menos 10"15 M, como determinado por ressonância de plasmon desuperfície ou o método de Kinexa.

20. Anticorpo de acordo com a reivindicação 19, em que o ditoanticorpo liga IL-23p19 com uma afinidade entre cerca de 3,38 X 10'10 M ecerca de 4,3 X 10'11 M, como determinado por ressonância de plasmon desuperfície.

21. Anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17, em que o dito anticorpo modula substancialmente pelomenos uma atividade de pelo menos um polipeptídeo de IL-23.

22. Molécula de ácido nucléico isolado que codifica um anticorpode IL-23p19 isolado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

23. Molécula de ácido nucléico isolado compreendendo pelomenos um de:uma seqüência de nucleotídeo de cadeia leve selecionada dogrupo que consiste em SEQ ID NOS: 7, 17, 27, e 37; euma seqüência de nucleotídeo de cadeia pesada selecionada dogrupo que consiste em SEQ ID NOS: 2, 12, 22, e 32.

24. Vetor de ácido nucléico isolado compreendendo a moléculade ácido nucléico isolado como definida na reivindicação 22 ou 23.

25. Célula hospedeira procariótica ou eucariótica compre-endendo a molécula de ácido nucléico isolado como definida na reivindica-ção 22 ou 23.

26. Célula hospedeira de acordo com a reivindicação 25, emque a dita célula hospedeira é pelo menos uma selecionada de células deCOS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293,HeLa1 mieloma ou de linfoma, ou qualquer célula derivada, imortalizada outransformada destas.

27. Método para produzir pelo menos um anticorpo de IL-23p19,compreendendo transladar a molécula de ácido nucléico como definida nareivindicação 22 ou 23, sob condições in vitro, in vivo ou in situ, de modoque o anticorpo de IL-23p19 seja expresso em quantidades detectáveis ourecuperáveis.

28. Composição compreendendo pelo menos um anticorpo iso-lado de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17,e pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

29. Composição de acordo com a reivindicação 28, adicional-mente compreendendo pelo menos um composto ou polipeptídeo selecio-nado de uma marcação detectável ou repórter, um antagonista de TNF1 umfármaco antiinfeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fár-maco do sistema nervoso central (CNS), um fármaco do sistema nervosoautonômico (ANS), um fármaco do trato respiratório, um fármaco do tratogastrointestinal (Gl), um fármaco hormonal, um fármaco para equilíbrio defluido ou de eletrólito, um fármaco hematológico, um antineoplástico, umfármaco de imunomodulação, um oftálmico, fármaco ótico ou nasal, um fár-maco tópico, um fármaco nutricional, uma citocina, e um antagonista de ci-tocina.

30. Anticorpo antiidiotipo ou fragmento que especificamente ligapelo menos um anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17.

31. Método para diagnosticar ou tratar uma condição relacio-nada a IL-23 em uma célula, tecido, órgão ou animal, compreendendocontatar ou administrar uma composição compreendendo umaquantidade eficaz de pelo menos um anticorpo como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 17, com, ou à dita célula, tecido, órgão ou animal.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a condi-ção relacionada a IL-23 é selecionada do grupo que consiste em psoríase,artrite psoriática, doença de Crohn, esclerose múltipla, neurite ótica, e sín-drome clinicamente isolada.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a ditaquantidade eficaz é cerca de 0,001-50 mg/quilograma das ditas células, te-cido, órgão ou animal.

34. Método de acordo com a reivindicação 32, em que o ditocontato ou a dita administração é por pelo menos um modo selecionado deparenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intrabron-quial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, in-tracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, in-tragástrica, intra-hepática, intramiocárdica, intra-osteal, intrapélvica, intrap-ericardíaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal, intra-espinhal, intra-sinovial, intratorácica, intra-uterina, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, retal, bucal, sublingual, in-tranasal, e transdérmica.

35. Método de acordo com a reivindicação 32, adicionalmentecompreendendo administrar, antes, simultaneamente ou após o dito contatoou administração de pelo menos uma composição compreendendo umaquantidade eficaz de pelo menos um composto ou polipeptídeo selecionadode uma marcação detectável ou repórter, um fármaco antiinfeccioso, umfármaco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervosocentral (CNS), um fármaco do sistema nervoso autonômico (ANS), um fár-maco do trato respiratório, um fármaco do trato gastrointestinal (Gl), um fár-maco hormonal, um fármaco para equilíbrio de fluido ou de eletrólito, umfármaco hematológico, um antineoplástico, um fármaco de imunomodula-ção, um fármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fármaco tópico, um fármaconutricional, uma citocina, e um antagonista de citocina.

36. Dispositivo médico, compreendendo um anticorpo de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que odito dispositivo é adequado para contatar ou administrar o dito anticorpo deIL-23p19 por pelo menos um modo selecionado de parenteral, subcutânea,intramuscular, intravenosa, intra-articular, intrabronquial, intra-abdominal,intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, intracelial, intracerebelar, in-tracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intra-hepática,intramiocárdica, intra-osteal, intrapélvica, intrapericardíaca, intraperitoneal,intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal,intra-espinhal, intra-sinovial, intratorácica, intra-uterina, intravesical, intrale-sional, bolus, vaginal, retal, bucal, sublingual, intranasal, e transdérmica.

37. Artigo de fabricação para uso farmacêutico ou diagnósticohumano, compreendendo material de empacotamento e um recipiente com-preendendo uma solução ou uma forma Iiofilizada de um anticorpo de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

38. Artigo de fabricação de acordo com a reivindicação 37, emque o dito recipiente é um componente de um dispositivo ou sistema de Iib-eração parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular,intrabronquial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intra-cavitária, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, in-tracervical, intragástrica, intra-hepática, intramiocárdica, intra-osteal, intrapé-lvica, intrapericardíaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapul-monar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal, intra-espinhal, intra-sinovial, intra-torácica, intra-uterina, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, retal, bucal,sublingual, intranasal, ou transdérmica.

39. Método para produzir um anticorpo de IL-23p19 isoladocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendofornecer uma célula hospedeira ou animal transgênico ou planta transgênicaou célula de planta capaz de expressar em quantidades recuperáveis o ditoanticorpo.

40. Anticorpo de IL-23p19 produzido pelo método como definidona reivindicação 39.

41. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia leve codificada pela seqüência denucleotídeo selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOS: 7, 17, 27,e 37.

42. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de aminoácido variável de cadeia pesada codificada pela seqüênciade nucleotídeo selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOS: 2, 12, 22, e 32.

43. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma regiãovariável de cadeia leve codificada pelo polinucleotídeo de acordo com a rei-vindicação 41 e uma região variável de cadeia pesada codificada pela se-qüência de nucleotídeo de acordo com a reivindicação 42.

44. Anticorpo isolado de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 41 a 43, em que o dito anticorpo é selecionado do grupo que con-siste em quimérico, humanizado, enxertado em CDR, e modificado.

45. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de codificação de região variável de cadeia leve tendo pelo menos- 90% de identidade a qualquer uma das seqüências de nucleotídeo selecio-nadas do grupo que consiste em SEQ ID NOS: 7, 17, 27, e 37.

46. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo uma se-qüência de codificação de região variável de cadeia pesada tendo pelomenos 90% de identidade a qualquer uma das seqüências de nucleotídeoselecionadas do grupo que consiste em SEQ ID NOS: 2, 12, 22, e 32.

47. Anticorpo de IL-23p19 isolado, compreendendo a seqüênciade codificação de região variável de cadeia leve de acordo com a reivindica-ção 45 e a seqüência de codificação de região variável de cadeia pesada deacordo com a reivindicação 46.

48. Anticorpo que competitivamente liga a IL-23p19 com o anti-corpo de IL-23p19 isolado de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47.

49. Anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 41 a 48, em que o dito anticorpo liga IL-23p19 com pelo menosuma afinidade selecionada de pelo menos 10'9 M, pelo menos 10"10 M, pelomenos 10"11 M, e pelo menos 10"12 M, pelo menos 10'13 M, pelo menos 10"14M, e pelo menos 10'15 M, como determinado por ressonância de plasmon desuperfície ou o método de Kinexa.

50. Anticorpo de acordo com a reivindicação 49, em que o ditoanticorpo liga IL-23p19 com uma afinidade entre cerca de 3,38 X 10'10 M ecerca de 4,3 X 10"11 M, como determinado por ressonância de plasmon desuperfície.

51. Anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 41 a 47, em que o dito anticorpo modula substancialmente pelomenos uma atividade de pelo menos um polipeptídeo de IL-23.

52. Molécula de ácido nucléico isolado que codifica pelo menosum anticorpo isolado de IL-23p19 como definido em qualquer uma dasreivindicações 41 a 47.

53. Vetor de ácido nucléico isolado compreendendo a moléculade ácido nucléico isolado como definida na reivindicação 52.

54. Célula hospedeira procariótica ou eucariótica compre-endendo a molécula de ácido nucléico isolado como definida na reivindica-ção 52.

55. Célula hospedeira de acordo com a reivindicação 54, emque a dita célula hospedeira é pelo menos uma selecionada de células deCOS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO1 BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293,HeLa, mieloma ou de linfoma, ou qualquer célula derivada, imortalizada outransformada destas.

56. Método para produzir pelo menos um anticorpo de IL-23p19,compreendendo transladar a molécula de ácido nucléico como definida nareivindicação 52, sob condições in vitro, in vivo ou in situ, de modo que oanticorpo de IL-23p19 é expresso em quantidades detectáveis ou recu-peráveis.

57. Composição compreendendo pelo menos um anticorpo iso-lado de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 41 a 47 e pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

58. Composição de acordo com a reivindicação 57, adicional-mente compreendendo pelo menos um composto ou polipeptídeo selecio-nado de uma marcação detectável ou repórter, um antagonista de TNF, umfármaco antiinfeccioso, um fármaco do sistema cardiovascular (CV), um fár-maco do sistema nervoso central (CNS), um fármaco do sistema nervosoautonômico (ANS), um fármaco do trato respiratório, um fármaco do trato gas-trointestinal (Gl), um fármaco hormonal, um fármaco para equilíbrio de fluidoou de eletrólito, um fármaco hematológico, um antineoplástico, um fármaco deimunomodulação, um oftálmico, fármaco ótico ou nasal, um fármaco tópico,um fármaco nutricional, uma citocina, e um antagonista de citocina.

59. Anticorpo antiidiotipo ou fragmento que especificamente ligapelo menos um anticorpo de IL-23p19 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 a 47.

60. Método para diagnosticar ou tratar uma condição relacio-nada a IL-23 em uma célula, tecido, órgão ou animal, compreendendocontatar ou administrar uma composição compreendendo umaquantidade eficaz de pelo menos um anticorpo como definido em qualqueruma das reivindicações 41 a 47, com, ou à dita célula, tecido, órgão ou ani-mal.

61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que a condi-ção relacionada a IL-23 é selecionada do grupo que consiste em psoríase,artrite psoriática, doença de Crohn, esclerose múltipla, neurite ótica, e sín-drome clinicamente isolada.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a ditaquantidade eficaz é cerca de 0,001-50 mg/quilograma das ditas células, te-cido, órgão ou animal.

63. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o ditocontato ou a dita administração é por pelo menos um modo selecionado deparenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, , intrabronquial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, intracelial, intracere-belar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intra-hepática, intramiocárdica, intra-osteal, intrapélvica, intrapericardíaca, intraperi-toneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal, intra-espinhal, intra-sinovial, intratorácica, intra-uterina, intravesical,intralesional, bolus, vaginal, retal, bucal, sublingual, intranasal, e transdérmica.

64. Método de acordo com a reivindicação 61, adicionalmentecompreendendo administrar, antes, simultaneamente ou após o dito contatoou administração, pelo menos uma composição compreendendo uma quan-tidade eficaz de pelo menos um composto ou polipeptídeo selecionado deuma marcação detectável ou repórter, um fármaco antiinfeccioso, um fár-maco do sistema cardiovascular (CV), um fármaco do sistema nervoso cen-trai (CNS), um fármaco do sistema nervoso autonômico (ANS), um fármacodo trato respiratório, um fármaco do trato gastrointestinal (Gl), um fármacohormonal, um fármaco para equilíbrio de fluido ou de eletrólito, um fármacohematológico, um antineoplástico, um fármaco de imunomodulação, umfármaco oftálmico, ótico ou nasal, um fármaco tópico, um fármaco nutri-cional, uma citocina, e um antagonista de citocina.

65. Dispositivo médico, compreendendo um anticorpo de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 41 a 47, em queo dito dispositivo é adequado para contatar ou administrar o dito anticorpo deIL-23p19 por pelo menos um modo selecionado de parenteral, subcutâneo,intramuscular, intravenoso, intra-articular, intrabronquial, intra-abdominal, in-tracapsular, intracartilaginoso, intracavitário, intracelial, intracerebelar, in-tracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intra-hepático,intramiocárdico, intra-osteal, intrapélvico, intrapericardíaco, intraperitoneal,intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal,intra-espinhal, intra-sinovial, intratorácico, intra-uterino, intravesical, intrale-sional, bolus, vaginal, retal, bucal, sublingual, intranasal, e transdérmico.

66. Artigo de fabricação para uso farmacêutico ou diagnósticohumano, compreendendo material de empacotamento e um recipiente com-preendendo uma solução ou uma forma Iiofilizada de um anticorpo de IL-23p19 como definido em qualquer uma das reivindicações 41 a 47.

67. Artigo de fabricação de acordo com a reivindicação 66, emque o dito recipiente é um componente de um dispositivo ou sistema de lib-eração parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular,intrabronquial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intra-cavitária, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, in-tracervical, intragástrica, intra-hepática, intramiocárdica, intra-osteal, intrapé-lvica, intrapericardíaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapul-monar, intra-retal, intra-renal, intra-retinal, intra-espinhal, intra-sinovial, intra-torácica, intra-uterina, intravesical, intralesional, bolus, vaginal, retal, bucal,sublingual, intranasal, ou transdérmica.

68. Método para produzir um anticorpo de IL-23p19 isoladocomo definido em qualquer uma das reivindicações 41 a 47, compre-endendo fornecer uma célula hospedeira ou animal transgênico ou plantatransgênica ou célula de planta capaz de expressar em quantidades recu-peráveis o dito anticorpo.

69. Anticorpo de IL-23p19 produzido pelo método como definidana reivindicação 68.

70. Qualquer invenção aqui descrita.