BRPI0612771A2 - formulação de fentanil contendo um óleo essencial - Google Patents

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Abstract

FORMULAçãO DE FENTANIL CONTENDO UM óLEO ESSENCIAL. Formulações de fentanil, especialmente formulações em bomba de pulverização adequada para liberação sublingual, contendo um baixa quantidade de mezanol.

Description

FORMULAÇÃO DE FENTANIL CONTENDO UM ÓLEO ESSENCIAL
Campo da Invenção
Esta invenção se refere a uma formulação nova defentanil contendo um óleo essencial.
Antecedentes da Invenção
Fentanil é um analgésico. A droga éparticularmente utilizada quando administradasublingualmente.
O WO 2004/080382 (o conteúdo do qual éincorporado como referência) descreve uma composiçãopulveri zável compreendendo fentanil, por exemplo como abase livre, tipicamente junto com água, um solvente polar,tampão de citrato e mentol. A quantidade dada de mentol é0,25% a 7,5%.
Sumário da Invenção
Foi revelado agora que a quantidade de mentol emuma formulação de fentanil é mais importante do que sepensava anteriormente. Se a quantidade de mentol for muitoalta, e especialmente se for maior do que 0,5%, podem serformados cristais na escala de produção.
De acordo com a presente invenção, uma formulaçãodo tipo descrito no WO 2004/080382 é modificada dé formaque contenha mentol (ou um óleo essencial similar) em umaquantidade de menos do que 0,25%. Tal formulação possui boaestabilidade química e física por um longo período.
Descrição das Modalidades Preferidas
Uma formulação da invenção é preferencialmenteadministrada sublingualmente como em um pulverizador. Istoé bem tolerado quando administrado na mucosa sublingualsensível, e a administração resulta em rápido início doefeito terapêutico do fentanil.
Uma formulação da presente invenção épreferencialmente livre de qualquer propelente. Emparticular, por ser à base de água, ela evita as questões'associadas ao uso de propelentes de hidrofluorocarbonetopressurizado. A formulação é de preferência parcialmentepressurizada e livre de propelentes tais como,clorofluorocarbonetos (por exemplo, propelente 12),hidrofluoroalcanos voláteis (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano) ,alcanos voláteis (por exemplo, propano, butano) e outrassubstâncias que possuem pressão de vapor significante atemperatura e pressão ambientes.
Em uma modalidade da presente invenção, aformulação é uma solução, ao invés de uma suspensão. Apesarde ser possível pulverizar uma suspensão, o fato de que amaioria das suspensões assentarem significa que aquantidade de agente ativo incluído na dose distribuídapode ser variável. Embora o efeito do assentamento dasuspensão possa ser reduzido a um nível por agitação dacomposição antes de pulverizar, algumas suspensões podemassentar muito rapidamente, de forma que ainda existepossibilidade de variação da quantidade de agente ativoentre as doses.
Fentanil pode ser empregado na forma de um sal desolução aquosa fisiologicamente aceitável, junto com umsolvente orgânico polar. Exemplos de sais adequados incluemhidrocloreto, cloreto, sulfato, tartarato e citrato.Preferencialmente, fentanil é empregado como a base livre.
Preferencialmente, o fentanil (que deverá seraqui entendido como incluindo um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo) é empregado na formulação a umaconcentração de 0,1 a 10 mg/mL, preferencialmente 0,5 a4,4 mg/mL (onde o peso é expresso como peso de base livrede fentanil).
Exemplos de solventes orgânicos polares que podemser utilizados para aumentar a solubilidade do fentanil emágua incluem álcoois menores (por exemplo, álcoois C2-4)tais como, etanol, polióis menores (por exemplo, polióisC2-4) tais como, glicerol e propilenoglicol, epolietilenoglicóis tais como, PEG 200 e PEG 400.
Misturas das substâncias acima podem serutilizadas. O solvente orgânico polar preferido é etanol.
Em outra modalidade da presente invenção, aformulação não inclui etanol. De fato, a formulação podeser substancialmente livre de qualquer álcool oucompletamente livre de álcool. Onde a composição é livre deálcool, o veiculo utilizado é preferencialmente um poliol.Os poliois preferidos incluem propilenoglicol e glicerol.
De uma forma geral, empregar a menor quantidadede solvente orgânico polar necessário (ou um excessomoderado acima do necessário) será desejado parasolubilizar adequadamente o fentanil, de forma que ofentanil permaneça em solução sob as condições de uso ouexposição provável. A concentração de solvente orgânicopolar é preferencialmente entre 6 e 50%, maspreferivelmente 20-45%, particularmente 35-42%.
Preferencialmente, a água está de acordo com ospadrões "água purificada" da USP (farmacopéia americana) ouEP (farmacopéia européia).
As propriedades da formulação podem sermelhoradas pela inclusão de um ou mais componentes deformulação adicionais.
Um destes componentes adicionais é um tampão. Otampão é preferencialmente adaptado para estabilizar o pHda formulação em pH 7,4 a 8,5, preferencialmente em pH 8,0a 8,5, mais preferencialmente em 8, 1 a 8,3, ou ao redor de8,2. A altos valores de pH, a biodisponibilidade daformulação pode ser melhorada em relação a valores maisbaixos de pH (por exemplo, pH próximo de 6) . Sistemas detampão exemplares incluem acetato de sódio/ácido acético,acetato de amônio/edetato de disódio, ácidobórico/hidróxido de sódio, ácido ortofosfórico/hidróxido desódio, hidrogenocarbonato de sódio/carbonato de sódio,hidrogenoortofosfato de disódio/ácido cítrico (retirados dafarmacopéia inglesa). Δ utilização de um tampão de citratoé preferdia, por exemplo um tampão compreendendo ácidocítrico, citrato de sódio e hidróxido de sódio.
A concentração do componente aquoso (água ou maispreferencialmente tampão aquoso) da formulação da presenteinvenção é preferencialmente 50-94%, mais preferencialmente55-80%, e particularmente 58-65%.
Pode ser desejável incluir um ou mais dosseguintes componentes na formulação.
1) Adoçantes, aromatizantes ou agentesmascaradores de sabor (para melhorar a aceitabilidade dopaciente), por exemplo, baunilha, extrato de abacaxi,sacarina e sacarina de sódio.
2) Agentes de hidratação (para melhorar oconforto do paciente e superar a tendência a secar doetanol e outros solventes orgânicos polares), por exemplo,extrato de abacaxi, lanolina, polipropilenoglicol epolietilenoglicol.
3) Mucoaderentes (a fim de aumentar o tempo deresidência na mucosa), por exemplo, polímeros decarboxivinila, quitosanas, ácido poliacríIico, gelatina epolivinilpirrolidona.
4) Conservantes (para melhorar o longo períodode resistência à contaminação microbiana) , por exemplo,etanol, metabissulfito de sódio, cloreto de benzalquônio eNipas.
5) Antioxidantes, por exemplo, gaiatos dealquila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,ácido nordihidroguaiarético, tocoferois, ácido ascórbico emetabissulfito de sódio.
6) Tensoativos aniônicos, por exemplo,estearato de magnésio, cetoestearilsulfato de sódio,laurilsulfato de sódio, óleo de rícino sulfatado, oleato desódio, estearilfumarato de sódio e tetradecilsulfato desódio.
7) Tensoativos não-inônicos, por exemplo,monoestearato de glicerila, macrogol cetoestearil éter,poloxâmeros, polioxil estearatos, polisorbatos, ésteres desorbitan, ésteres de sucrose, tiloxapol, monoestearato depropilenoglicol, quilaia, polioxil de óleo de ricino,nonoxinois, lecitina e derivados, ácido oléico e derivados,e álcool oléico e derivados.
8) Agentes espumantes, por exemplo, ácido esais alginicos, alginato de propilenoglicol, laurilsulfatode sódio, cetoestearilsulfato de sódio, carbômeros, ehidroxietilcelulose.
Alguns destes componentes propostos acima podemainda ser incluídos na composição da presente invenção paraoutros objetivos. Agentes de hidratação adequados incluem,por exemplo, os solventes orgânicos polares, tais como,glicois, particularmente propilenoglicol, e ospolietilenoglicois líquido, glicerol, metilcelulose,hipromelose, hidroxipropilcelulose, e muitas outrasceluloses substituídas.
Um componente versátil, que melhora aceitabilidade e outras propriedades da formulação, émentol. Mentolf além de aromatizar a formulação, possuiefeito hidratantes. Ele também pode ter efeito como ummelhorador de penetração. Preferencialmente o mentol éempregado em uma faixa de concentração de menos do que0,25%, pelo menos 0,01% ou 0,1%, até 0,2%, o ótimo sendo0,1%. Qualquer aumento nesta percentagem em lotes modelopodem resultar em cristalização e poderia ser menosadequado para utilização comercial/clínica.
Uma vantagem particular do mentol é que ele écompatível com fentanil em uma formulação pulverizadora. Aocontrário, óleo de hortelã (cujo mentol é um componente),pode causar a degradação do fentanil.Em uma modalidade da invenção, a formulaçãocontém um adoçante. O adoçante preferido é sacarina ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como,sacarina de sódio. Preferencialmente, a concentração desacarina de sódio ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo é em torno de 0,1-0,5%, por exemplo em torno de 0,28%.
Preferencialmente, a formulação contém sacarina.Surpreendentemente, foi revelado que o tempo longo deestabilidade das formulações que contêm sacarina é melhordo que a estabilidade daquelas contendo sacarina de sódio.
Geralmente, não é necessário incluir umconservante na formulação quando etanol está presente,devido às suas qualidades conservantes.
Formulações da invenção são úteis em analgesia eno tratamento de dor, por exemplo, dor moderada a severa.Uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulaçãodeveria ser utilizada, e isso pode ser prontamentedeterminado por um técnico no assunto.
Formulações de acordo com a invenção sãopreferencialmente embaladas como uma solução tampãocontendo múltiplas doses em um sistema de bombapulverizadora compreendendo um recipiente vedado adaptadocom uma bomba de medição. Tal recipiente contémpreferencialmente entre 20 e 200 doses. Exemplos derecipientes são aqueles feitos de plásticos, vidro e metal(por exemplo, alumínio); recipientes de vidro sãopreferidos. Recipientes de vidro têm a vantagem que osconteúdos do recipiente podem ser vistos (por exemplo, épossível determinar visualmente quando o conteúdo estápróximo de sair). Além disto, recipientes de vidro sãomenos suscetíveis a falsificação, que é uma consideraçãoimportante para substâncias narcóticas.
Preferencialmente, um recipiente de vidro érevestido no exterior com um filme moldado adequado de ummaterial plástico, para proteger contra queda. Por exemplo,o filme pode ser de polipropileno. O material pode sercolorido e conter um absorvedor de ÜV. Opcionalmente, ointerior dos recipientes podem ser revestidos para aumentara estabilidade do produto. Revestimentos incluem polímerose laças, mas também dióxido de silicone pode ser utilizadopara sinalizar o interior do recipiente com um revestimentonão reativo.
Outro aspecto da invenção é um sistemadistribuidor de dose medida compreendendo um recipientevedado contendo uma formulação da invenção adaptado com umabomba de medida, um acionador e um dispositivo dedirecionamento. O sistema distribuidor de dose medida épreferencialmente adaptado para administração sublingual.
Bombas de medição adequadas incluem aquelasadaptadas para distribuição com o recipiente na posiçãoperpendicular ou invertida. Preferencialmente, a câmara demedição é adaptada para distribuir com o recipiente naposição perpendicular uma vez que isto facilita aadministração sob a língua. Consequentemente, a câmara demedição estará em comunicação com o volume da formulaçãopor meio de um tubo imersor.
Exemplos de bombas de medição adequadas sãoaquelas fabricadas por Valois e ilustradas no WO 01/66089.
A bomba de medição é preferencialmente um tiposem ventilação com um tubo imersor. Tais bombas de mediçãosem ventilação podem ter, por exemplo, uma câmara demedição com capacidade de 100 μΐ,. Materiais adequados parasua construção incluem polipropileno e polietileno.Materiais de vedação adequados, por exemplo, vedação dedobra termoplástica adequada para este propósito, podem serempregadas. Adicionalmente, um arco de alumínio adequadointencionalmente projetado para dobrar sobre os recipientesde vidro pode ser empregado. Elásticos de aço inoxidávelqualificado adequados serão preferencialmente adotados.
Preferencialmente, o acionador é projetado paradistribuir uma dose eficaz sublingualmente. A embalagempode ser adicionalmente melhorada pela adaptação de umsistema de bloqueio para promover a obediência dospacientes.
Um paciente é tipicamente tratado comadministração sublingual de 1 a 4 propulsões, por exemplo 1ou 2 propulsões a partir da bomba pulverizadora. É umavantagem da distribuição por pulverização sublingual que éfácil de titular pacientes por 1 ou 2 doses conformerequerido por uma propulsão única. Não é o caso com outrasformas de distribuição de drogas (ataduras, comprimidos,tabletes, supositórios).
Os seguintes exemplos ilustram a invenção etambém incluem estudos comparativos, fornecendo evidêncianas quais a presente invenção é baseada.
Exemplo 1
A seguinte formulação foi feita de:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
A formulação a partir do volume foi colocadadentro de recipientes Purguard de vidro de 10 mL earmazenada a 25 °C. As unidades foram analisadas paraconsistência antes do teste de estabilidade. Na análise, asunidades mostraram crescimento de cristais na base dostubos imersores. 10 unidades foram adicionalmentesubmetidas a ultra-som, onde os cristais dissolveram, masdepois retornaram.
O experimento foi repetido, utilizando 3 lotesdiferentes de mentol que foram dissolvidos em etanol esubmetidos à solução de tampão de citrato. Três níveisdiferentes de mentol, isto é, 0,25%, 0,50% e 0,75% foramavaliados.
As unidades foram preparadas em pequenasquantidades, implementando seis frascos de Purguard paracada concentração das várias percentagens requeridas. Foinotado que é possível preparar pequenas quantidadesutilizando 0,75% de mentol, mas em escala de mais de seisunidades por todas as percentagens, e mesmo em algumasamostras de 0,5%, cristais foram formados. 0 caminho paraparar o crescimento de cristais foi utilizar umaconcentração menor de mentol.
A conclusão do experimento indicou que o mentolutilizado neste tipo particular de formulação para bomba depulverização deve ser cuidadosamente considerado e em umaescala para produção comercial, e que um nível de cerca de0,1% deveria ser utilizado. A cristalização pode serobservada sobre o tempo de armazenagem à temperaturaambiente nos recipientes de vidro, dependendo da quantidadede mentol utilizada. Isto é consistente entre concentraçõesde 200, 400 e 600 μq.
Exemplo 2
Um exemplo de uma formulação que ilustra ainvenção, e que é adequada para uma bomba pulverizadorasublingual, fornecendo 20 μg por dose, compreende:
<table>table see original document page 10</column></row><table>Água purificada a 100%
O tampão é ajustado a pH 8,2 com solução dehidróxido de sódio ou solução de ácido citrico conformerequerido antes do tampão ser finalmente preparado parapesagem.
A preparação em grande escala de formulaçõescontendo 0,1% de mentol foi bem sucedida. Os tamanhos dolotes de 1 Kg foram produzidos para cada das váriasconcentrações. Nesta escala, aproximadamente recipientesPurgard de vidro 2500 de 10 mL foram enchidos com 4,3 g desolução.

Claims (21)

1. Uma formulação liquida farmacêutica empulverizador, compreendendo:(a) fentanil ou um sal. farmaceuticamenteaceitável do mesmo;(b) água como veiculo; e(c) um solvente orgânico polar em quantidadesuficiente para aumentar a solubilidade de fentanil ou saldo mesmo na água; e(d) mentol (ou um óleo essencial equivalente) emuma quantidade de menos do que 0,25% por peso.
2. Uma formulação, de acordo com areivindicação 1, em que fentanil está presente como a baselivre.
3. Uma formulação, de acordo com areivindicação 1 ou reivindicação 2, que é parcialmentepressuri zada.
4. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que fentanil ou sal estápresente a uma concentração de 0,1 a 10 mg/mL.
5. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o solvente orgânicopolar é selecionado dentre etanol, propilenoglicol,glicerol, polietilenoglicol e misturas dos mesmos.
6. Uma formulação, de acordo com areivindicação 5, em que o solvente orgânico polar é etanol.
7. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o solvente orgânicopolar está presente em uma quantidade de 6 a 50% p/p.
8. Uma formulação, de acordo com areivindicação 7, em que o solvente orgânico polar estápresente em uma quantidade de 35 a 42% p/p.
9. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, que é tamponada.
10. Uma formulação, de acordo com areivindicação 9, que é tamponada com tampão de citrato.
11. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, cujo pH está entre 7,4 e 8,5.
12. Uma formulação, de acordo com areivindicação 11, cujo pH é cerca de 8,2.
13. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, que contém um adoçante.
14. Uma formulação, de acordo com areivindicação 13, em que o adoçante é sacarina.
15. Uma formulação, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, para uso no tratamento dedor ou como um analgésico.
16. Um dispositivo pulverizador compreendendouma formulação conforme qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, para ser administrado sublingualmente como umpulverizador.
17. Um recipiente hermético contendo umapluralidade de doses de uma formulação conforme qualqueruma das reivindicações 1 a 16.
18. Um recipiente, de acordo com a reivindicação-19, que é feito de vidro.
19. Um sistema de distribuição de dose medidacompreendendo um recipiente hermético conforme areivindicação 17 ou reivindicação 18, e adaptado com umabomba de medida, um acionador e um dispositivo dedirecionamento.
20.
Um sistema de distribuição, de acordo com areivindicação 21, contendo uma câmara de medida que éadaptada para distribuição com o recipiente na orientaçãoperpendicular e em que a câmara de medida está emcomunicação com a formulação por meio de um tubo imersor.
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