BRPI0612817A2 - amidas heteroarila-substituìdas compreendendo um grupo ligante insaturado ou cìclico, e seu uso como agentes farmacêuticos - Google Patents

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Abstract

AMIDAS HETEROARILA-SUBSTITUìDAS COMPREENDENDO UM GRUPO LIGANTE INSATURADO OU CìCLICO, E SEU USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a N-alquilam idas da fórmula I, na qual A, Het, X, R^1^ , R^2^ e R^3^ têm os significados indicados nas reivindicações, que modulam a transcrição de óxido nítrico (NO) sintase endotelial e são compostos farmacologicamente ativos valiosos. Especificamente, os compostos da fórmula 1 supra-regulam a expressão da enzima NO sintase endotelial e podem ser aplicados em condições nas quais se deseja uma expressão aumentada da referida enzima ou um nível aumentado de NO ou a normalização de nível reduzido de NO. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação de compostos da fórmula I, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao uso dos compostos da fórmula 1 para a produção de um medicamento para a estimulação da expressão de NO sintase endotelial ou para o tratamento de várias doenças que incluem doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, trombose, doença arterial coronariana, hipertensão e insuficiência cardíaca, por exemplo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMIDASH ETE RO ARI L A-SU BSTITU ÍD AS COMPREENDENDO UM GRUPOLIGANTE INSATURADO OU CÍCLICO, E SEU USO COMO AGENTESFARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a N-alquilamidas da fórmula I,
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual A, Het, X, R11 R2 e R3 têm os significados indicados abaixo, que mo-dulam a transcrição de óxido nítrico (NO) sintase endotelial e são compostosfarmacologicamente ativos valiosos. Especificamente, os compostos da fór-mula I supra-regulam a expressão da enzima NO sintase endotelial e podemser aplicados em condições nas quais se deseja uma expressão aumentadada referida enzima ou um nível aumentado de NO ou a normalização de umnível reduzido de NO. A invenção refere-se ainda a processos para a prepa-ração de compostos da fórmula I, a composições farmacêuticas compreen-dendo os mesmos, e ao uso dos compostos da fórmula I para a produçãode um medicamento para a estimulação da expressão de NO sintase endo-telial ou para o tratamento de várias doenças que incluem doenças cardio-vasculares tais como aterosclerose, trombose, doença arterial coronariana,hipertensão e insuficiência cardíaca, por exemplo.
A NO sintase endotelial (eNOS, NOS-III) pertence a um grupode três isoenzimas que produzem óxido nítrico (monóxido de nitrogênio, NO)por oxidação de arginina. O NO liberado endotelialmente é de importânciafundamental para inúmeros mecanismos cardiovasculares essenciais. Elepossui efeito vasodilatador e inibe a agregação plaquetária, a adesão deleucócitos ao endotélio e a proliferação de células do músculo liso íntimo.
A NO sintase endotelial está sujeita à regulação fisiológica e pa-tofisiológica tanto no nível transcricional quanto no nível pós-transcricional. Aenzima já presente no endotélio pode sofrer ativação dependente de cálcioe independente de cálcio através da fosforilação de aminoácidos específi-cos, mas também por interações diretas com proteínas específicas. Os es-timuladores desta liberação de NO, geralmente transitória, são arginina ex-tracelular, 17β-β5ίκ^όηίο e o estímulo mecânico exercido sobre a superfícieIuminal do endotélio pelo fluxo sangüíneo (força de cisalhamento). Este últi-mo leva adicionalmente à regulação de eNOS no nível transcricional. Assim,por exemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) conseguiram obterum aumento acentuado em eNOS por meio de treinamento de exercício edo aumento na força de cisalhamento associada ao mesmo.
Ainda não foi comprovado se a regulação no nível pós-transcricional é relevante in vivo. Portanto, por exemplo, à administração deuma dose alta de arginina segue-se apenas uma melhora transitória no va-sorrelaxamento dependente do endotélio em pacientes com doença cardía-ca coronariana.
Por outro lado, a importância da supra-regulação da proteínaeNOS é cientificamente aceita. Assim sendo, existem achados que mostramque as propriedades protetoras do inibidor da HMG-CoA redutase sinvasta-tina podem ser atribuídas, além de à redução de lipídios, também em partea um aumento na expressão de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 95 (1998) 8880). Sabe-se ainda que mutações pontuais indi-viduais na região flanqueadora 5' do gene de eNOS ("promotor de eNOS"),e a redução na taxa de transcrição do gene de eNOS associada às mes-mas, na população japonesa está associada a um aumento no risco de es-pasmos coronarianos (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).
A atual pressuposição portanto é que os mecanismos transcri-cionais e pós-transcricionais da regulação de eNOS são seriamente pertur-bados em um grande número de distúrbios, especialmente em distúrbioscardiovasculares. Mesmo nos primeiros estágios de uma ampla variedadede distúrbios cardiovasculares é possível é possível que uma disfunção des-te tipo no endotélio que reveste os vasos sangüíneos leve a uma deficiênciade NO bioativo, que se manifesta à medida em que o distúrbio progride naforma de mudanças patofisiológicas e morfológicas mensuráveis. Assim, asetapas críticas no início da aterogênese são aceleradas por uma diminuiçãona liberação de NO endotelial, tais como, por exemplo, a oxidação de Iipo-proteínas de baixa densidade, o recrutamento e a deposição de monócitosna íntima de vasos, e a proliferação de células íntimas. Uma conseqüênciada aterogênese é a formação de placas no lado interno dos vasos sangüí-neos, que por sua vez pode levar, através de uma redução na força de cisa-lhamento, a um aumento adicional na liberação de NO endotelial e a umadeterioração adicional na patologia. Como o NO endotelial também é umvasodiIatador, uma redução do mesmo freqüentemente também leva à hi-pertensão que pode, como um fator de risco independente, causar aindadanos em órgãos.
O objetivo de uma abordagem terapêutica para o tratamentodesses distúrbios pode por conseguinte interromper esta cadeia de eventosaumentando a expressão de NO endotelial. Experiências de transferênciagenética que in vivo levam à superexpressão da NO sintase em vasos jáIesionados são na verdade capazes de neutralizar os processos descritos econstituem portanto evidência da precisão desta abordagem (Varenne et al.,Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Alguns compostos de baixo peso molecular que, em culturas decélulas, podem resultar em um efeito direto sobre a transcrição e a expres-são de eNOS estão descritos na literatura. Para as estatinas, como já foimencionado, foi possível mostrar tal aumento em eNOS in vivo como umefeito colateral. Tendo em vista a gama de efeitos colaterais conhecidosdesta classe de substâncias, no entanto, ainda não está claro até em que épossível fazer uso deste efeito em uma dose toxicologicamente segura. Liaoet al. nos documentos WO 99/47153 e WO 00/03746 reivindicam o uso deinibidores de rhoGTPase e de agentes que influenciam a organização docitoesqueleto da actina para aumentar o eNOS nas células endoteliais e pa-ra a terapia de vários distúrbios tais como, por exemplo, derrames ou hiper-tensão pulmonar sem, contudo, indicar um caminho específico para obtereste resultados. Determinados derivados de amida que supra-regulam a ex-pressão da NO sintase endotelial, em particular N-cicloalquila amidas nasquais o anel cicloalquila é fundido a um anel benzeno ou a um anel heteroa-romático, foram descritos nos documentos WO 02/064146, WO 02/064545,WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 e WO2004/014842. Certos derivados de triaza- e tetraaza-antracenodiona quesupra-regulam a expressão da NO sintase endotelial foram descritos no do-cumento WO 2004/094425. Continuam sendo necessários outros compos-tos que supra-regulem a expressão da NO sintase endotelial e possuam umperfila de propriedades favorável e sejam úteis como fármacos para o trata-mento de várias doenças tais como aterosclerose, doença arterial coronari-ana ou insuficiência cardíaca, por exemplo. Surpreendentemente, foi agoradescoberto que os compostos da fórmula I são moduladores da transcriçãoda NO sintase endotelial e em particular estimulam, ou supra-regulam, aexpressão de eNOS, e são úteis para o tratamento de várias doenças taiscomo os distúrbios cardiovasculares mencionados.
Uma matéria da presente invenção é um composto da fórmula I,
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
A é escolhido de -CH=CH-CH2-, -C?C-CH2-, grupos estes queestão ligados ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla outripla, o grupo da fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de umátomo de anel, e o grupo da fórmula III,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que nas fórmulas Il e Ill as ligações por meio das quais os grupos estãoligados aos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que come-çam nos átomos de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os grupos A po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes;Het é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membros quecontém um ou dois membros de anel hetero iguais ou diferentes escolhidosde N, NR13, OeSe que podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes R5;X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O e NH;
R1 e R2 são, independentemente um do outro escolhidos de (CrC6)-alquila,(C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-alquinila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n-e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, em que os grupos (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C6)-alquenila e (C3-C6)-alquinila podemser substituídos com um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e osgrupos CnH2n podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguaisou diferentes escolhidos de flúor e (CrC4)-alquila, e todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem, independentemente um do outro ser substituídascom um ou mais substituintes iguais ou diferentes R7,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel mono-cíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros,que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, po-de conter um ou dois outros membros de anel hetero escolhidos de N, NR12,O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de quedois membros de anel da série O, S, SO e SO2 não podem estar presentesem posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e ogrupo N-CO que os contém pode substituído com um ou mais substituintesiguais ou diferentes R8;
R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem ser substituídascom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 (Ci-C4)-alquilóxi quepodem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor, (C1-C2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor,(C1-C4^alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2, CN1CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-;
R4 é escolhido de (Ci-C4)-alquila e flúor;
R5 é escolhido de halogênio, (C1-C4)^IquiIa, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2l (C1-C4)^IquiIaminol di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3 e (Ci-C4)-alquila-S02-;
R6 é escolhido de flúor, OH1 oxo, (Ci-C4)-alquilóxi, (Ci-C4)-alquilmercapto,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC^-alquiO-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN eCF3;
R7 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH1 (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (Ci-C2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, feni-Ia-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 oxo, (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor,(Ci-C2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (C-i-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (Ci-C4)-alquila-S02-, em que todos os grupos fenila e gru-pos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-,fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, ((Ci-C4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO-, fenila-CnH2n-CO-, heteroarila-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- efenila-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenila e grupos heteroarila po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes es-colhidos de halogênio, (C1-C4^alquilal CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;
R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenila-CnH2n-, em que o gru-po fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais ou dife-rentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, emque todos os grupos R13 são independentes um do outro e podem ser iguaisou diferentes;
heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 mem-bros que contém um, dois ou três átomos de anel hetero iguais ou diferentesescolhidos de N, NR13, O e S;
η é O, 1 ou 2, em que todos os números η são independentes um do outro epodem ser iguais ou diferentes;
q é 1, 2, 3, 4 ou 5;
r é O ou 1;
s é 1, 2, 3 ou 4;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamente acei-tável do mesmo.
Uma outra matéria da presente invenção é o uso de um com-posto da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
A é escolhido de -CH=CH-CH2-, -C?C-CH2-, grupos estes queestão ligados ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla outripla, o grupo da fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de umátomo de anel, e o grupo da fórmula III,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que nas fórmulas Il e Ill as ligações por meio das quais os grupos estãoligados aos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que come-çam nos átomos de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os grupos A po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes;Het é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, de 5 membros a 10membros, que contém um ou mais átomos de anel hetero iguais ou diferen-tes escolhidos de N1 NR131 OeSe que podem ser substituídos com um oumais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O, S, NH e N((C1-C4)^IquiI), ou Xestá ausente e neste caso o grupo fenila, naftalenila ou heteroarila represen-tando o grupo R3 está fundido ao grupo Het;
R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (CrCio)-alquila,(C3-Cio)-alquenila, (C3-Ci0)-alquinila, (C3-Cio)-CicIoaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n-, naftalenila-CnH2n- e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogê-nio, em que os grupos (Ci-Cio)-alquila, (C3-ClO)-CicIoaIquiIa, (C3-C10)-alquenila e (C3-C1O)^IquiniIa podem ser substituídos com um ou mais substi-tuintes R6 iguais ou diferentes, e os grupos CnH2n podem ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila, e e todos os grupos fenila, naftalenila e heteroarila podem inde-pendentemente um do outro ser substituídos com um ou mais substituintesiguais ou diferentes R7,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel mono-cíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros,que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, po-de conter um ou dois outros membros de anel hetero escolhidos de N, NR12,O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de quedois membros de anel da série O, S, SO e SO2 não podem estar presentesem posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e ogrupo N-CO que os contém pode ser substituído com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes R8;
R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem ser substituídascom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC6)-alquila, (CrCeJ-alquilóxKCrCeJ-alquila-, OH, (CrC6)-alquilóxi quepodem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor, (C1-C3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor,(C-i-C6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino,((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C6)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2, CN,CF3, ((Ci-C6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02-, H2NSO2- e (CrC6)-alquila-S02-;
R4 é escolhido de (CrC6)-alquila, halogênio e oxo;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, fenila-CnH2n-, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-, OH, (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com umou mais átomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino,di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN1 CF3, H2NSO2-, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquila-S02-, em que o gru-po fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais ou dife-rentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, (CrC6)-alquilóxi, (CrC6)-alquilmercapto,di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2l CN eCF3;
R7 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-OH, (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (CrC3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2l CN1CF3l SF5, H2NSO2-, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquila-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, feni-Ia-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-, OH, oxo, (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor,(CrC3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN1CF3, SF5, H2NSO2- e (C1-C6)-alquila-S02-, em que todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(C1-C4)-alquila, CF3 e (C1-C4)-alquilóxi;
R12 é escolhido de hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-,fenila-CnH2n-. IieteroariIa-CnH2n-, ((Ci-C6)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO-, fenila-CnH2n-CO-, heteroarila-CnH2n-CO-, ((CrC6)-alquil)-0-C0- efenila-CnH2n-0-CO-, em que todos os grupos fenila e grupos heteroarila po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes es-colhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenila-CnH2n-, em que o gru-po fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais ou dife-rentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, emque todos os grupos R13 são independentes um do outro e podem ser iguaisou diferentes;
heteroarila um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, de 5 membros a 10membros, que contém um ou mais átomos de anel hetero iguais ou diferen-tes escolhidos de N, NR13, O e S;
η é 0, 1, 2 ou 3, em que todos os números η são independentes um do outroe podem ser iguais ou diferentes;
q é 1, 2, 3, 4 ou 5;
r é 0 ou 1;
s é 1, 2, 3 ou 4;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamente acei-tável do mesmo, para a produção de um medicamento para a estimulaçãoda expressão de NO sintase endotelial e para o tratamento de uma doençana qual se deseja tal estimulação, ou um aumento no nível de NO, por e-xemplo, um distúrbio cardiovascular tal como aterosclerose, doença arterialcoronariana ou insuficiência cardíaca ou qualquer outra doença mencionadaacima ou abaixo neste relatório.Se nos compostos das fórmulas I e Ia quaisquer grupos, substi-tuintes, membros de anel hetero, números ou quaisquer outros aspectos taiscomo, por exemplo, R4, R5, R61 R7, R81 R121 R131 grupos alquila, o número ηetc. puderem ocorrer várias vezes, todos eles podem independentementeum do outro ter qualquer um dos significados indicados e em cada caso po-dem ser iguais ou diferentes. Em um grupo dialquilamino, por exemplo, osgrupos alquila podem ser iguais ou diferentes.
Os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser lineares, istoé, de cadeia reta, ou ramificados. Isto também se aplica quando eles fazemparte de outros grupos, por exemplo, grupos alquilóxi (=grupos alcóxi, isto é,grupos alquila-O-), grupos alquiloxicarbonila ou grupos amino alquila-substituídos, ou quando eles são substituídos. Os grupos alquila, alquenila ealquinila substituídos podem ser substituídos com um ou mais, por exemplo,um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes iguais ou diferentes que podemestar localizados em quaisquer posições desejadas. Exemplos de gruposalquila são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila,decila, os n-isômeros destes grupos, isopropila, isobutila, isopentila, sec-butila, terc-butila, neopentila ou 3,3-dimetilbutila. Os grupos alquenila e osgrupos alquinila de preferência contêm uma ligação dupla ou uma ligaçãotripla, respectivamente, que pode estar presente em qualquer posição dese-jada do grupo. Exemplos de alquenila e alquinila são prop-1-enila, prop-2-enila (= alil), but-2-enila, 2-metilprop-2-enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3-enila,hex-4-enila, 4-metilhex-4-enila, dec-3-enila, dec-9-enila, prop-2-iníla (= pro-pargil), but-2-inila, but-3-inila, hex-4-inila ou hex-5-inila.
Desde que aplicável, as explicações precedentes referentes agrupos alquila, alquenila e alquinila aplicam-se igualmente a grupos alquila,alquenila e alquinila divalentes, isto é, grupos alcanodiila e grupos alquileno,grupos alquenodiila e grupos alquenileno, e grupos alquinodiila e grupos al-quinileno, tais como o grupo metileno -CH2- e os grupos -CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-, o grupo propenileno -CH=CH-CH2- e o grupo propinileno -CEC-CH2- que podem ocorrer no grupo A e em grupos alquilenodióxi divalentestais como -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-CH2-O-, e os gruposCnH2n- Desde que aplicável, estes grupos também podem ser lineares ouramificados e/ou podem ser substituídos com um ou mais, por exemplo, um,dois, três, quatro ou cinco, substituintes iguais ou diferentes que podem es-tar localizados em quaisquer posições desejadas, incluindo os átomos decarbono que fazem parte de uma ligação dupla ou de uma ligação tripla. Na-turalmente, o número de substituintes em geral não pode ultrapassar o nú-mero de átomos de hidrogênio no sistema primitivo não-substituído que po-de ser substituído com um substituinte, e pode, por exemplo, ser apenas umou dois no caso de um grupo CH2. Exemplos do grupo CnH2n, no qual o nú-mero η é 1, 2 ou 3, são -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-. Se o número η no grupo CnH2n ouo número r no grupo (CH2)r for 0 (= zero), os dois grupos que estão presosao grupo CnH2n ou (CH2)r são diretamente ligados um ao outro por meio deuma ligação simples. Da mesma forma, se o grupo X for de uma ligação di-reta, os grupos R3 e Het são diretamente ligados um ao outro por meio deuma ligação simples.
Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila. Gru-pos cicloalquila substituídos podem ser substituídos com um ou mais, porexemplo, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes iguais ou diferentesque podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. Em geral,além de quaisquer outros substituintes especificados, todos os grupos ciclo-alquila também podem conter um ou mais, por exemplo, um, dois, três, qua-tro ou cinco substituintes (CrC4)-iguais ou diferentes, por exemplo, substitu-intes metila, que podem estar localizados em quaisquer posições desejadas.
Exemplos de grupos cicloalquila alquila-substituídos são 4-metilciclohexila,4-terc-butilciclohexila ou 2,3-dimetilciclopentila.
As explicações precedentes referentes a grupos cicloalquila a-plicam-se igualmente a grupos cicloalquila divalentes, isto é, grupos cicloal-canodiila e grupos cicloalquileno, tais como o grupo da fórmula Ill e o sub-grupo cíclico que está presente no grupo da fórmula Il ou representa o grupoda fórmula Il no caso de o número r ser 0. Estes grupos também podem sersubstituídos com um ou mais, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cincosubstituintes iguais ou diferentes que podem estar localizados em quaisquerposições desejadas. Naturalmente, o número de substituintes em geral nãopode exceder o número de átomos de hidrogênio no sistema primitivo não-substituído que pode ser substituído por um substituinte. Exemplos do sub-grupo cíclico divalente presente no grupo da fórmula Il ou representando ogrupo da fórmula II, que está ligado aos grupos adjacentes por meio de doisátomos de anel nas posições 1 e 2, são ciclopropan-1,2-diila, ciclobutan-1,2-diila, ciclopentan-1,2-diila, ciclohexan-1,2-diila, cicloheptan-1,2-diila. Exem-pios do grupo divalente da fórmula III, que está ligado aos grupos adjacen-tes por meio de dois átomos de anel nas posições 1 e 3, são ciclobutan-1,3-diila, ciclopentan-1,3-diila, ciclohexan-1,3-diila, cicloheptan-1,3-diila.
Se um grupo como fenila, naftalenila e heteroarila, que pode sernão-substituído ou substituído, for substituído com um ou mais substituintes,em geral ele pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes iguaisou diferentes, por exemplo. Os substituintes podem estar localizados emquaisquer posições desejadas. Os grupos heteroarila substituídos podemser substituídos nos átomos de carbono do anel e/ou em átomos de nitrogê-nio adequados do anel, isto é, átomos de nitrogênio do anel que no sistemade anel primitido pode conter um átomo de hidrogênio, em que substituintespreferidos em tais átomos de nitrogênio substituídos do anel são grupos al-quila, por exemplo, grupos (Ci-C4)-alquila, a menos que de outra forma es-pecificado. Átomos de nitrogênio do anel adequados, tais como os átomosde nitrogênio do anel em um anel piridina ou em um anel quinolina, tambémpodem estar presentes como N-óxidos ou sais quaternários, estes últimostendo de preferência um contra-ânion que é derivado de um ácido fisiologi-camente aceitável. Nos grupos fenila monossubstituídos, o substituinte podeestar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Em um grupofenila dissubstituído, os substituintes podem estar localizados na posição2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ou naposição 3,5. Nos grupos fenila trissubstituídos os substituintes podem estarlocalizados na posição 2,3,4, na posição 2,3,5, na posição 2,3,6, na posição2,4,5, na posição 2,4,6 ou na posição 3,4,5. Naftalenila (= naftil) pode sernaftalen-1-ila ou naftalen-2-ila. Nos grupos naftalen-1-ila monossubstituídos,o substituinte, pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8, nosgrupos naftalen-2-ila monossubstituídos o substituintes pode estar localizadona posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8. Nos grupos naftalenila dissubstituídos, ossubstituintes também podem ocorrer em quaisquer posições desejadas noanel pela qual o grupo naftalenila está ligado, e/ou no outro anel.
Os grupos heteroarila a são de preferência grupos heterocícli-cos aromáticos monocíclicos de 5 membros ou de 6 membros ou gruposheterocíclicos aromáticos bicíclicos de 9 membros ou de 10 membros, emque os grupos bicíclicos contêm um anel de 6 membros fundido a um anelde 5 membros ou a dois anéis de 6 membros fundidos. Nos grupos heteroa-rila bicíclicos um ou ambos os anéis podem ser aromáticos e um ou ambosos anéis podem conter membros de anel hetero. De preferência os gruposheteroarila e outros grupos heterocíclicos contêm um, dois ou três, por e-xemplo, um ou dois, membros de anel hetero iguais ou diferentes. Os mem-bros de anel hetero ou heteroátomos de anel nos grupos heteroarila e emoutros grupos heterocíclicos geralmente são escolhidos de N, O e S em queN inclui átomos de nitrogênio do anel que contêm um átomo de hidrogênioou qualquer substituinte como é o caso em heterociclos aromáticos de 5membros tais como pirrol, pirazol ou imidazol, por exemplo. Os membros deanel hetero nos grupos heteroarila e em outros grupos heterocíclicos podemestar localizados em quaisquer posições desejadas contanto que o sistemaheterocíclico resultante seja conhecido na literatura e seja estável e ade-quado como subgrupo em uma substância de fármaco. Por exemplo, emgeral dois átomos da série OeS não podem estar presentes em posiçõesadjacentes do anel. Exemplos de heterociclos primitivos de grupos heteroari-la e outros grupos heterocíclicos são pirrol, furano tiofeno, imidazol, pirazol,1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol (= 1,3-oxazol), isoxazol (= 1,2-oxazol), tia-zol (= 1,3-tiazol), isotiazol (= 1,2-tiazol), tetrazol, piridina, piridazina, pirimidi-na, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina,indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol (= 1,2-metilenodioxibenzeno), 1,3-benzoxazol, 1,3-benzotiazol, benzoimidazol,cromano, isocromano, 1,4-benzodioxano (= 1,2-etilenodioxibenzeno), quino-lina1 isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos,1,8-naftiridina e outras naftiridinas, acridina ou pteridina. Os grupos heteroa-rila e outros grupos heterocíclicos podem ser ligados por meio de qualquerátomo de carbono adequado desejado do anel e, no caso de heterociclosnitrogenados, por meio do átomo de nitrogênio do anel. De preferência elesestão ligados por meio de um átomo de carbono do anel. Por exemplo, tio-fenila (= tienil) pode ser tiofen-2-ila ou tiofen-3-ila, piridinila (= piridil) podeser piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, imidazolila pode ser, por exem-plo, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila ou 1 H-imidazol-5-ila, quinolinila (= quinolil) pode ser quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila,quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila. Na piridin-2-ilamonossubstituída o substituinte pode estar localizado na posição 3, na posi-ção 4, na posição 5 ou na posição 6, no piridin-3-ila monossubstituído osubstituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 4, na posição 5ou na posição 6, na piridin-4-ila monossubstituída o substituinte pode estarlocalizado na posição 2 ou na posição 3.
Desde que aplicável, as explicações precedentes referentes agrupos heteroarila aplicam-se igualmente a grupos heteroarila divalentes,isto é, grupos heteroarileno, tais como o grupo Het nas fórmulas I e Ia. Emgeral, um grupo heteroarila divalente pode estar ligado aos grupos adjacen-tes por meio de quaisquer dois átomos de anel adequados desejados inclu-indo átomos de carbono do anel e/ou, no caso de heterociclos nitrogenados,átomos de nitrogênio do anel. De preferência eles estão ligados por meio dequaisquer átomos de carbono do anel, em particular no caso do grupo Het.No caso de um grupo heteroarila biciclico divalente, as posições pelas quaisele está ligado aos grupos adjacentes podem estar localizadas no mesmoanel ou em anéis diferentes. No caso de um grupo divalente derivado defurano ou tiofeno, por exemplo, os grupos adjacentes podem estar ligadosna posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5 ou na posição 3,4. Um grupodivalente derivado de 1,3-tiazol pode ser 1,3-tiazol-2,4-diila, 1,3-tiazol-2,5-diila ou 1,3-tiazol-4,5-diila. Um grupo divalente derivado de piridina pode serpiridina-2,3-diila, piridina-2,4-diila, piridina-2,5-diila, piridina-2,6-diila, piridina-3,4-diila ou piridina-3,5-diila. No caso de um grupo divalente assimétrico, apresente invenção inclui todos os isômeros posicionais, isto é, no caso deum grupo piridina-2,5-diila, por exemplo, ele inclui o composto no qual umgrupo adjacente está presente na posição 2 e o outro grupo adjacente estána posição 5 assim como o composto no qual um grupo adjacente está pre-sente na posição 5 e o outro grupo adjacente está presente na posição 2.
Dependendo da ordem dos grupos adjacentes na nomenclatura do compos-to, no nome de um composto, os números das localizações dos grupos ad-jacentes podem diferir daquelas indicadas acima e, por exemplo, uma piridi-na-2,5-diila pode ser designada como um grupo piridina-3,6-diila.
Desde que aplicável, as explicações acima também se aplicamao heterociclo aromático que é formado pela fusão do grupo R3 ao grupoHet no caso de o grupo X estar ausente. Nos compostos respectivos dafórmula Ia, o grupo heteroaromático policíclico resultante, que representa aporção R3-X-Het- na fórmula Ia, porção esta que também pode ser designa-da como porção R3-X1-Het- para distingui-la da porção R3-X-Het- nos com-postos da fórmula I, é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico ou tetracícli-co, de preferência um sistema de anel bicíclico ou tricíclico, mais preferivel-mente um sistema de anel bicíclico, e contém um ou mais, por exemplo, um,dois, três ou quatro membros de anel hetero iguais ou diferentes escolhidosde N1 NR13, O e S. Um grupo fenila ou naftalenila ou heteroarila represen-tando R3 pode ser fundido ao, ou cem quensado para, o grupo Het por meiode qualquer ligação adequada em R3 e qualquer ligação adequado no grupoHet, contanto que o grupo heteroaromático policíclico resultante seja conhe-ciddo na literatura e seja estável e adequado como um subgrupo em umasubstância medicamentosa e que no grupo resultante pelo menos o anelligado ao grupo A possa ser um anel aromático, isto é, conter seis elétronspi conjugados no caso de um anel monocíclico de 5 membros ou de 6 mem-brtos. Por exemplo, se o grupo Het em um composto da fórmula Ia for umanel piridina, X estiver ausente e R3 for fenila, o último anel carbocíclico po-derá ser fundido à ligação entre as posições 2 e 3 ou à ligação entre as po-sições 3 e 4 no anel piridina, e o grupo heteroaromático policíclico resultanterepresentando a porção R3-X-Het- é um grupo quinolinila ou isoquinolinila.Se um grupo naftalenila representando R3 for fundido a um anel piridina re-presentando Het1 o grupo heteroaromático policíclico resultante represen-tando a porção R3-X-Het- é um grupo aza-antracenila ou aza-fenantrenila. Oheteroaromático policíclico que está no caso de X estar ausente, pode serligado ao grupo A por meio de qualquer átomo de anel adequado, de prefe-rência um átomo de carbono do anel, em um anel aromático que se originado grupo Het1 e pode ser substituído com os substituintes apresentados a-cima para os grupos R3 e Het individuais.
O anel heterocíclico que pode ser formado por R1 e R2 juntocom o grupo N-CO representado nas fórmulas I e Ia que contém R1 e R2,cujo anel é um anel lactama, pode ser de 4 membros, 5 membros, 6 mem-bros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros, e pode ser satu-rado, isto é, não conter ligação dupla no anel, ou insaturado, incluindo parci-almente insaturado e aromático, em particular parcialmente insaturado, econter, por exemplo, uma, duas, três ou quatro ligações duplas no anel, con-tanto que o respectivo sistema de anel seja conhecido na literatura comosendo estável e adequado como um subgrupo em uma substância de fár-maco. Exemplos de resíduos de anéis heterocíclicos formados por R1 e R2junto com o grupo N-CO, resíduos estes que são ligados ao grupo A pormeio do átomo de nitrogênio no referido grupo N-CO representado nas fór-mulas I e Ia, são 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ila, 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -ila, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1 -ila, 2-oxo-azepan-1-ila, 2-oxo-azocan-1-ila, 2-oxo-azecan-1-ila, 2-oxo-octahidrociclopenta[b]pirrol-1 -ila, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ila, 2-oxo-octahidro-1 H-indol-1 -ila, 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ila, 1 -oxo-octahidro-1H-isoindol-2-ila, 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-1-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ila, 2-oxo-decahidroquinolin-1 -ila, 1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2-ila, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila, 1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila, 1-oxo-decahidroisoquinolin-2-ila, 3-oxo-decahidroisoquinolin-2-ila, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ila, 6-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ila, 3-oxo-pirazolidin-2-ila, 2-oxo-imidazolidin-1-ila, 5-oxo-imidazolidin-1-ila, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, 6-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ila, 2-oxo-piperazin-1-ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1-ila, 7-oxo-[1,3]diazepan-1-ila, 2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 7-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-[1.3]oxazinan-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxazepan-3-ila, 3-oxo-morfolin-4-ila, 3-oxo-[1.4]oxazepan-4-ila, 5-oxo-[1,4]oxazepan-4-ila, 2-oxo-tiazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]tiazinan-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ila, 3-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila, 5-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila. Como se aplica ao anel que pode ser formado por R1 e R2 junto com ogrupo N-CO em geral, todos os exemplos listados de grupos heterocíclicospodem ser não-substituídos ou substituídos como indicado acima, por e-xemplo, com R8. Por exemplo, eles podem ser substituídos em um ou mais,por exemplo, um, dois ou três, de preferência um ou dois, mais preferivel-mente um, átomos de carbono do anel com outros grupos oxo além do gru-po oxo mencionado nos nomes listados, e/ou com um ou mais, por exemplo,um, dois, três ou quatro, de preferência um ou dois, grupos alquila iguais oudiferentes tais como grupos metila, e/ou em um ou mais átomos de nitrogê-nio do anel com um grupo (CrC4)-alquila ou um grupo (Ci-C4)-alquila-CO-tal como metila ou acetila grupo este que representa R12. Exemplos dosgrupos listados acima que são substituídos com um outro grupo oxo incluem2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ila, 2,6-dioxo-piperidin-1 -ila, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -ila,2,6-dioxo-hexahidropirimidin-1-ila, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ila (=1,3-dioxo-isoindol-2-il) e 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila. Além disso, como se aplicaao anel que pode ser formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO em ge-ral, os átomos de enxofre de anel nos grupos heterocíclicos listados podemconter um ou dois grupos oxo, isto é, átomos de oxigênio com ligação dupla,e assim se tornarem grupos SO ou SO2, isto é, grupos sulfóxido ou sulfonaou S-óxidos ou S,S-dióxidos. Por exemplo, o átomo de enxofre em um grupo3-oxo-tiomorfolin-4-ila pode conter um ou dois grupos oxo, e além do grupo3-oxo-tiomorfolin-4-ila também os grupos 1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ila e 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ila podem estar presentes em um composto da invenção.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor,cloro ou bromo, mais preferivelmente flúor ou cloro.
Um grupo oxo, quando ligado a um átomo de carbono, substituidois átomos de hidrogênio em um átomo de carbono do sistema primitivo.Portanto, se um grupo CH2 for substituído com oxo, isto é, com um átomode oxigênio com ligação dupla, ele se torna um grupo CO. Evidentemente,um grupo oxo não pode ocorrer como substituinte em um átomo de carbonoem um anel aromático.
A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricasdos compostos das fórmulas I e Ia e seus sais. Com relação a cada centroquiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostosdas fórmulas I e Ia podem estar presentes na configuração S ou substanci-almente na configuração S, ou na configuração R ou substancialmente naconfiguração R, ou como uma mistura do isômero S e do isômero R emqualquer proporção. A invenção inclui todos os enantiômeros e diastereôme-ros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo,misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as proporções.
Portanto, os compostos de acordo com a invenção que podem existir comoenantiômeros podem estar presentes na forma enantiomericamente pura,como antípodas levorrotatórios e como antípodas dextrorrotatórios, e naforma de misturas dos dois enantiômeros em todas as proporções incluindoracematos. No caso de um isomerismo E/Z, ou isomerismo cis/trans, porexemplo, em ligações ou anéis duplos, incluindo a ligação dupla no grupo -CH=CH-CH2- e os anéis cicloalcano nos grupos das fórmulas Il e Ill repre-sentando o grupo A ou presente no mesmo, a invenção inclui tanto a formaE quanto a forma Z, ou a forma eis e a forma trans, assim como misturasdessas formas em todas as proporções. Em uma modalidade preferida dainvenção, um composto que pode ocorrer em duas ou mais formas estereoi-soméricas é um estereoisômero individual puro, ou substancialmente puro.A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, por exem-pio, por separação de uma mistura de isômeros por métodos usuais, porexemplo, por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partidaestereoquimicamente uniformes na síntese, ou por síntese estereosseletiva.
Opcionalmente é possível realizar uma derivatização antes da separaçãodos estereoisômeros. A separação de uma mistura de estereoisômeros po-de ser efetuada no estágio do composto da fórmula I ou da fórmula Ia ou noestágio de um material de partida ou de um intermediário durante a síntese.
A presente invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos com-postos das fórmulas I e Ia e seus sais.
No caso de os compostos das fórmulas I e Ia conterem um oumais grupos ácidos e/ou básicos, isto é, grupos formadores de sal, a inven-ção também compreende seus sais fisiologicamente ou toxicologicamenteaceitáveis correspem quentes, isto é, sais não-tóxicos, em particular seussais farmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, os compostos das fór-mulas I e Ia que contêm um grupo ácido podem estar presentes em taisgrupos, e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, comosais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amô-nio. Exemplos mais específicos de tais sais incluem sais de sódio, sais depotássio, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de amônio quaternário taiscomo sais de tetraalquilamônio, ou sais de adição de ácido com amônia ouaminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietano-Iamina ou aminoácidos. Compostos das fórmulas I e Ia que contêm um gru-po básico, isto é, um grupo que pode ser protonado, podem estar presentesem tais grupos, e podem ser usados de acordo com a invenção, por exem-pio, na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo dehidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxáli-co, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzói-co, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácidomalônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico,ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácidoascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, eoutros ácidos conhecidos pelo versado na técnica. Se os compostos dasfórmulas I e Ia contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na mo-lécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, saisinternos ou betaínas ou zwitrerions. Os sais dos compostos das fórmulas I eIa podem ser obtidos por métodos usuais que são conhecidos pelo versadona técnica como, por exemplo, por contato do composto da fórmula I ou Iacom um ácido ou base orgânicas ou inorgânicas em um solvente ou diluen-te, ou por troca aniônica ou troca catiônica de um outro sal. A presente in-venção também inclui todos os sais dos compostos da fórmula I que, devidoà pouca compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados parauso em agentes farmacêuticos mas que podem ser usados, por exemplo,como intermediários para reações químicas ou para a preparação de saisfisiologicamente aceitáveis.
A presente invenção inclui ainda todos os solvatos dos compos-tos das fórmulas I e Ia, por exemplo, hidratos ou adutos com álcoois, meta-bólitos ativos dos compostos das fórmulas I e Ia, e também pró-fármacos ederivados dos compostos das fórmulas I e Ia que in vitro podem não neces-sariamente apresentar atividade farmacológica mas que in vivo são conver-tidos em compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, ésteres ouamidas de grupos ácido carboxílico.
O grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia é de preferênciaescolhido de -CH=CH-CH2-, -CEC-CH2-, grupos estes que estão ligados aogrupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla ou tripla, e o grupoda fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo de anel,
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em que na fórmula II, as ligações por meio das quais o grupo está conecta-do aos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que começamem um átomo de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os grupos A po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes.Mais preferivelmente o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia é esco-Ihido de -C?C-CH2-, grupo este que está ligado ao grupo Het pelo átomoterminal da ligação tripla, e o grupo da fórmula II, que está ligado ao grupoHet por meio de um átomo de anel, em que na fórmula Il as ligações pormeio das quais o grupo está conectado aos grupos adjacentes estão repre-sentadas pelas linhas que começam em um átomo de anel e no grupo(CH2)r, e em que todos os grupos A podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R4 iguais ou diferentes. Particularmente de preferência o grupoA nos compostos das fórmulas I e Ia é o grupo da fórmula II, que está ligadoao grupo Het por meio de um átomo de anel, em que na fórmula II, as Iiga-ções por meio das quais o grupo está conectado aos grupos adjacentes es-tão representadas pelas linhas que começam em um átomo de anel e nogrupo (CH2)r, e em que o grupo da fórmula Il pode ser substituído com umou mais substituintes R4 iguais ou diferentes. Em uma modalidade da inven-ção o grupo A é escolhido de -CH=CH-CH2- e -CEC-CH2-, grupos estes queestão ligados ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla outripla e que podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes R4. Em uma outra modalidade da invenção, o grupo A é escolhidoo grupo da fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de um átomode anel, e o grupo da fórmula III, em que nas fórmulas Il e Ill as ligações pormeio das quais os grupos estão ligados aos grupos adjacentes estão repre-sentadas pelas linhas que começam nos átomos de anel e no grupo (CH2)r,e em que os grupos das fórmulas Il e Ill podem ser substituído com um oumais substituintes R4 iguais ou diferentes.
O número q no grupo da fórmula Il é de preferência 1, 2 ou 3,mais preferivelmente 1 ou 2. Em uma modalidade da invenção, o número qé 1, 3 ou 4. Em uma outra modalidade da invenção, o número q é 1 e o gru-po da fórmula Il resultante representando o grupo A nas fórmulas I e Ia éportanto um grupo da fórmula Ila compreendendo um anel ciclopropano,
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que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo de anel, e em que asligações por meio das quais o grupo está conectado aos grupos adjacentes,estão representadas pelas linhas que começam em um átomo de anel e nogrupo (CH2)r, e em que o grupo da fórmula Ila pode ser substituído com umou mais substituintes R4 iguais ou diferentes. O número r que ocorre nasfórmulas Il e Ila é de preferência zero, e os grupos da fórmula Il ou Ila resul-tantes, isto é, os grupos das fórmulas Ilb e lie, que representam o grupo A,estão diretamente ligados ao grupo NR2 por meio de uma ligação dupla. Nasfórmulas Ilb e Ilc as ligações por meio das quais os grupos estão ligados aosgrupos adjacentes estão representadas pelas linhas que começam em áto-mos de anel. Os grupos das fórmulas Ilb e Ilc podem ser substituídos comum ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes. Em uma modalidade dainvenção, o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia é o grupo Ilc em queas ligações por meio das quais o grupo está conectado aos grupos adjacen-tes estão representadas pelas linhas que começam em átomos de anel eque podem ser substituídas com um ou mais substituintes R4 iguais ou dife-rentes. Em uma outra modalidade da invenção, o grupo A é o grupo da fór-mula llb. O número s que ocorre na fórmula Ill é de preferência 1 ou 2, maispreferivelmente 1. Em uma modalidade da invenção, o número s é 2 ou 3.
Em uma modalidade da invenção, o grupo A é não-substituído, isto é, não ésubstituídos com substituintes R4. Em uma outra modalidade da invenção,os grupos R3-X-Het- e -CH2-N(R2)-CO-R1 ligados à porção -CH=CH- no gru-po -CH=CH-CH2- representando o grupo A estão presentes na posição E (=posição trans) um em relação ao outro. Em uma outra modalidade da inven-ção os grupos R3-X-Het- e -CH2-N(R2)-CO-R1, ou os grupos R3-X-Het- e -N(R2)-CO-R1 no caso do número r ser zero, que estão ligados ao anel ciclo-alcano nos grupos das fórmulas II, lia, llb, Ilc represenando o grupo A, estãopresentes na posição E (= posição trans) um em relação ao outro. Em umaoutra modalidade da invenção os grupos R3-X-Het- e -N(R2)-CO-R1 ligadosao anel cicloalcano no grupo da fórmula Ill representando o grupo A estãopresentes na posição E (= posição trans) um em relação ao outro.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo divalente Het é de prefe-rência como definido nos compostos da fórmula I. Isto é, uma modalidadeda presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I, que édefinido da maneira indicada acima, em qualquer uma de suas formas este-reoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquerproporção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a produçãode um medicamento para a estimulação da expressão da NO sintase endo-telial e para o tratamento de uma doença na qual se desejada tal estimula-ção, ou um aumento no nível de NO, por exemplo, um distúrbio cardiovascu-lar tal como aterosclerose, doença arterial coronariana ou insuficiência car-díaca ou quaisquer outras doenças mencionadas acima ou abaixo nesterelatório.
Mais preferivelmente, o grupo divalente Het nos compostos dasfórmulas I e Ia é um grupo aromático divalente da fórmula IV
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na qual G é escolhido de N e CH e L é escolhido de S, O, NR13, CH=CH,CH=N e N=CH, e que podem ser substituídos com um ou mais substituintesR5 iguais ou diferentes, isto é na qual um ou mais átomos de carbono po-dem conter um substituinte R5 no lugar dos átomos de hidrogênio que estãopresentes nos átomos de carbono representados na fórmula IV ou que estãoespecificados na definição dos grupos GeL, com a condição de que o sis-tema de anel representado na fórmula IV compreenda pelo menos ummembro de anel hetero, isto é, um grupo NR13 ou um átomo de N, S ou O,como membro de anel. R5 e R13 no sistema de anel da fórmula IV são defi-nidos da maneira indicada acima em relação aos compostos das fórmulas Ie Ia. Particularmente de preferência o grupo Het nos compostos das fórmu-las I e Ia e o grupo da fórmula IV é escolhido dos grupos heteroarileno, piri-dinadiila, tiazoldiila, oxazoldiila, imidazoldiila e tiofenodiila, isto é, os resíduosdivalentes de piridina, tiazol, oxazol, imidazol e tiofeno, que podem ser subs-tituídos com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes e em que umdos átomos de nitrogênio do anel do grupo imidazoldiila, que representa oátomo de nitrogênio no grupo NR13 na definição do grupo L, contém um gru-po escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila. Mais particularmente de prefe-rência o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia e o grupo da fórmulaIV é escolhido dos grupos heteroarileno, piridinadiila, tiazoldiila, imidazoldiilae tiofenodiila, especialmente de preferência de piridinadiila e tiazoldiila, quepodem ser substituídos com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentese em que um dos átomos de nitrogênio do anel do grupo imidazoldiila, querepresenta o átomo de nitrogênio no grupo NR13 na definição do grupo L,contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila. Em uma moda-lidade da invenção, o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia e o gru-po da fórmula IV é um grupo piridinadiila que pode ser substituída com umou mais substituintes R5 iguais ou diferentes.
Os grupos preferidos representando o grupo Het nos compostosdas fórmulas I e Ia, incluindo o grupo da fórmula IV na qual as ligações pormeio das quais ele está ligado aos dois grupos adjacentes R3-X e A são re-presentadas pelas linhas que intersectam as laterais do anel, podem serligados aos grupos adjacentes R3-X e A por meio de quaisquer dois átomosde carbono do anel. De preferência um grupo piridinadiila representando Hetou o grupo da fórmula IV está ligado aos grupos adjacentes pelas posições3 e 6 do anel piridina, posições estas que também podem ser numeradascomo posições 5 e 2, respectivamente, dependendo da ordem dos gruposligados ao anel piridina, em que cada um dos grupos R3-X e A pode estarpresente em cada uma das posições. Isto é, no referido grupo piridinadiila,que está ligado pelas posições 3 e 6, o grupo R3-X pode estar presente naposição 3 e o grupo A na posição 6, assim como o grupo R3-X e o grupo Ana posição 3, e de preferência o grupo R3-X está presente na posição 6 e ogrupo A na posição 3.
De preferência o grupo da fórmula IVa,
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que representa Het ou o grupo da fórmula IV e na qual L é O, S ou NR13,isto é, que é um grupo oxazoldiila, tiazoldiila ou imidazoldiila, está ligado aosgrupos adjacentes pelas posições 2 e 5 ou pelas posições 2 e 4, particular-mente de preferência pelas posições 2 e 4, em que cada um dos grupos R3-X e A podem estar presentes em cada uma das posições e de preferência ogrupo R3-X está presente na posição 4 e o grupo A na posição 2.
De preferência um grupo tiofenodiila que representa Het ou ogrupo da fórmula IV está ligado aos grupos adjacentes pelas posições 2 e 5ou pelas posições 2 e 4, estas últimas posições também podendo ser nume-radas como posições 5 e 3, particularmente de preferência pelas posições 2e 4, em que cada um dos grupos R3-X e A pode estar presente em cadauma das posições e de preferência o grupo R3-X está presente na posição 4e o grupo A na posição 2.
Grupos Het ou grupos da fórmula IV preferidos incluem portantoos grupos heteroaromáticos divalentes representados nas fórmulas Va a Vga seguir que representam modalidades preferidas da porção estrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia, e nas quais o grupo heteroaromá-tico pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintesR5 iguais ou diferentes.
Grupos Het ou grupos da fórmula IV particularmente preferidosincluem os grupos heteroaromáticos divalentes representados nas fórmulasVb, Ve e Vg, especialmente o grupo representado na fórmula Vb1 que repre-sentam modalidades particularmente e especialmente preferidas da porçãoestrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo X é de preferência esco-lhido de uma ligação direta, CH2, O e NH, ou X está ausente e neste últimocaso o grupo fenila ou heteroarila representando o grupo R3 está fundido aogrupo Het. Particularmente de preferência, o grupo X nos compostos dasfórmulas I e ou Ia é escolhido de uma ligação direta e O, ou nos compostosda fórmula Ia o grupo X está ausente, e mais particularmente de preferênciao grupo X nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de uma ligaçãodireta e O. Em uma modalidade da presente invenção, o grupo X nos com-postos das fórmulas I e Ia é uma ligação direta. Em uma outra modalidadeda presente invenção, o grupo X nos compostos da fórmula Ia está ausentee nesta modalidade o grupo fenila, naftalenila ou heteroarila representandoo grupo R3 está fundido ao grupo Het. Em uma outra modalidade da presen-te invenção o grupo X nos compostos da fórmula Ia não pode estar ausente,isto é, nesta modalidade o grupo X nos compostos da fórmula Ia é escolhidode uma ligação direta, CH2, O, S, NH e N((CrC4)-alquil). Em todos os casosnos quais X está ausente o grupo fenila, naftalenila ou heteroarila represen-tando o grupo R3 está fundido ao grupo Het ou ao sistema de anel represen-tado na fórmula Il que contém os grupos G e L. No caso de X poder estarausente, em uma modalidade particularmente preferida da presente inven-ção a porção estrutural R3-X-Het- nos compostos das fórmulas I e Ia é umgrupo heteroarila bicíclico que compreende um anel heteroaromático de 5membros ou de 6 membros que representa o grupo Het e ao qual o grupo Aestá ligado, e um anel benzeno que é fundido ao referido sistema de anelheteroaromático que representa o grupo R3, em que o anel heteroaromáticopode ser substituído com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes eo anel benzeno pode ser substituído da maneira indicada acima em relaçãoa R3. No caso de X estar ausente, a referida porção estrutural R3-X-Het- émais particularmente de preferência escolhida de quinolinila, isoquinolinila,benzoimidazolila, benzotiazolila e benzotienila, especialmente de preferênciade quinolinila, benzoimidazolila e benzotiazolila, que são todos ligadas aogrupo A por meio do anel heterocíclico e que podem ser substituídas damaneira indicada.
Se o anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2 junto como grupo N-CO que os contém for um sistema de anel monocíclico, ele é depreferência saturado ou parcialmente insaturado, e mais preferivelmente eleé saturado ou contém uma ou duas ligações duplas no anel, e particular-mente de preferência ele é saturado ou contém uma ligação dupla no anel,e especialmente de preferência ele é saturado. Se o referido anel for umsistema de anel bicíclico, o anel específico do sistema de anel bicíclico aoqual o grupo A está ligado é de preferência saturado ou é parcialmente insa-turado, e mais preferivelmente ele contém uma ou duas ligações duplas noanel em que uma ligação dupla pode ser comum aos dois anéis, e o segun-do anel do sistema de anel bicíclico é de preferência um anel saturado ouum anel aromático, mais preferivelmente um anel aromático tal como umanel benzeno. De preferência, um anel monocíclico formado pelos grupos R1e R2 junto com o N-CO que os contém contém 4, 5, 6 ou 7 membros no anele um sistema de anel bicíclico contém 9 ou 10 membros no anel. O anel quepode ser formado pelos grupos R1 e R2 junto com o grupo N-CO é de prefe-rência um sistema de anel monocíclico. Além do átomo de nitrogênio do a-nel que faz parte do grupo N-CO, o anel que pode ser formado pelos gruposR1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém pode de preferência conterum outro membro de anel hetero, isto é, um outro heteroátomo ou grupo deheteroátomos no anel, que é escolhido de N, NR12, O, S, SO e SO2 e é depreferência escolhido de NR12, S, SO e SO2 e mais preferivelmente é esco-lhido de NR12 e S. Se o heterociclo formado por R1 e R2 e o grupo N-CO queos contém for substituído com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferen-tes, ele é de preferência substituído com um, dois, três, quatro ou cinco,mais preferivelmente com um, dois, três ou quatro, particularmente de prefe-rência com um, dois ou três, mais particularmente de preferência com um oudois substituintes R8 iguais ou diferentes em átomos de carbono do anel,além do grupo oxo representado nas fórmulas I e Ia e dos grupos oxo nosátomos de enxofre do anel e/ou dos grupos R12 nos átomos de nitrogênio doanel que possam estar presentes.
Se R1 e R2, junto com o grupo N-CO representado nas fórmulasI e Ia que os contém, formarem um anel, eles formam um anel monocíclicode 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, por exemplo, um anelmonocíclico de 5 membros ou de 6 membros, que, além do átomo de nitro-gênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outro grupomembro de anel hetero escolhido de N, NR121 O, S, SO e SO2, em que oanel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituí-do com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes. Outros membrosde anel hetero que estão presentes em um anel formado por R1 e R2 juntocom o grupo N-CO que os contém são de preferência escolhidos de NR121 Oe S, mais preferivelmente de NR12 e S. Particularmente de preferência, umoutro membro de anel hetero é o grupo NR12. O grupo -N(R2)-CO-R1 nasfórmulas I e Ia que resulta se R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os con-tém formarem um anel, é mais preferivelmente escolhido de 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-ila,2-oxo-azepan-1 -ila, 2-oxo-imidazolidin-1 -ila, 2-oxo-hexahidropirimidin-1 -ila,2-0X0-1,2-dihidropirimidin-1 -ila, 2-oxo-piperazin-1 -ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1 -ila, 2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 7-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxazepan-3-ila, 3-oxo-morfolin-4-ila,3-oxo-[1,4]oxazepan-4-ila, 5-oxo-[1,4]oxazepan-4-ila, 2-oxo-tiazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]tiazinan-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ila, 3-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila e 5-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila, isto é, dos grupos representados nas seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 30</formula>nas quais a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo A é re-presentada por uma linha começando em um átomo de nitrogênio do anel.Particularmente de preferência o grupo que resulta se R1 e R2 junto com ogrupo N-CO que os contém formarem um anel, é escolhido de 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-ila, 2-oxo-azepan-1-ila, 2-oxo-imidazolidin-1-ila, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1-ila, 2-oxo-tiazolidin-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, isto é, doss gru-pos representados nas seguintes fórmulas.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Todos os anéis especificados formados por R1 e R2 junto com o grupo N-COque os contém podem ser substituídos nos átomos de carbono com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes, e/ou podem conter em um átomode nitrogênio do anel que não está ligado ao grupo A um grupo R121 e/oupodem conter em um átomo de enxofre do anel um ou dois grupos oxo, paradar um grupo substituído como indicado acima. Como exemplos de tais gru-pos que são substituídos com um grupo oxo em um átomo de carbono oucom um ou dois grupos oxo em um átomo de enxofre, e que podem repre-sentar o grupo -N(R2)-CO-R1 nas fórmulas I e Ia e nas quais a ligação pormeio da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada por uma linhacomeçando em um átomo de nitrogênio do anel, podem ser mencionados osgrupos 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, 2,6-dioxo-piperidin-1-ila, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -ila, 2,6-dioxo-hexahidropirimidin-1 -ila, 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila,1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ila e 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ila, isto é, os gruposdas seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 32</formula>
que podem ser adicionalmente substituídos nos átomos de carbono com umou mais substituintes R8 iguais ou diferentes e/ou podem conter em um á-tomo de nitrogênio do anel que não está ligado ao grupo A um grupo R12.
Se R1 e R2 não formarem um anel junto com o grupo N-CO queos contém, eles de preferência são independentemente um do outro esco-lhidos de (C1-C4^alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n- e heteroa-TiIa-CnH2n-, mais preferivelmente de (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-, fe-nila, fenila-CH2-, heteroarila e heteroarila-CH2-, particularmente de preferên-cia de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-, fenila- e heteroarila-, e em cadacaso R2 pode ainda ser hidrogênio, em que os grupos (CrC4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ambos ser substituídos com um ou mais substituintesR6 iguais ou diferentes, e os grupos fenila e heteroarila podem ambos sersubstituídos com um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes. Se R1 eR2 não formarem um anel junto com o grupo N-CO que os contém, em umamodalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio e R1 é definido como in-dicado. Se R2 for um grupo alquenila ou um grupo alquinila, de preferência oátomo de nitrogênio que contém R2 não está conjugado a uma ligação duplanem a uma ligação tripla, isto é, de preferência o átomo de nitrogênio quecontém R2 não está diretamente ligado a um átomo de carbono em um gru-po alquenila ou em um grupo alquinila que faz parte de uma ligação duplaou de uma ligação tripla.
Nos compostos da fórmula Ia, os grupos R1 e R2 de preferênciasão independentemente um do outro escolhidos de (Ci-C6)-alquila, (C3-Ce)-alquenila, (C3-C6)-alquinila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n- e hete-arila-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, em que os grupos (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C6)-alquenila e (C3-C6)-alquinila podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e os gru-pos CnH2n podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)^IquiIa, e todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem ser substituídos com um ou mais substituintes R7iguais ou diferentes,
ou R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel mono-cíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membrosque, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, po-de conter um ou dois outros membros de anel hetero ou grupos de heteroá-tomos escolhidos de N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou dife-rentes, com a condição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anelformado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídoscom um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes.
Particularmente de preferência, nos compostos das fórmulas I eIa os grupos R1 e R2 são escolhidos de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n- e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio,em que os grupos (CrC4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ambos sersubstituídos com um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e todosos grupos fenila e grupos heteroarila podem ser substituídos com um oumais substituintes R7 iguais ou diferentes,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel mono-cíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que, além doátomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter umoutro membro de anel hetero escolhido de N, NR121 O, S, SO e SO2, em queo anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser subs-tituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes.
Em uma modalidade da presente invenção, os grupos R1 e R2,junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico oubicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros que, além doátomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter umou dois outros membros de anel hetero escolhidos de N, NR12, O, S, SO eSO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a condição de dois membrosdo anel da série O, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posiçõesadjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO queos contém podem ser substituídos com um ou mais substituintes R8 iguaisou diferentes, e em que os aspectos preferidos desta modalidade são aque-les mencionados acima. Por exemplo, em um aspecto preferido desta moda-lidade, o anel formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém éum anel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado,por exemplo, um anel de 5 membros ou de 6 membros, que, além do átomode nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outromembro de anel hetero que é de preferência escolhido de NR12, O e S, maispreferivelmente de NR12 e S, e particularmente de preferência é um grupoNR12, e que pode ser substituído com um grupo oxo em um átomo de car-bono.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R3 é de preferência esco-lhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem ser substituídas com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que po-de ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto,NH2, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-,di((Ci -C4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci -C4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci -C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2, CN1 CF3l H2NSO2- e (CrC4)-alquila-SO2-. Particularmente de preferência o grupo R3 nos compostos das fórmu-Ias I e Ia é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila, e de preferência éum grupo fenila ou um grupo heteroarila e mais preferivelmente é um grupofenila, grupos estes que podem ser substituídos com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila,(CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-.
De preferência os substituintes opcionais do grupo R3 são escolhidos dehalogênio, (CrC4)-alquila, (C1-C4)^IquiIoxi que pode ser substituído com umou mais átomos de flúor, e CF3, mais preferivelmente de halogênio e (CrC4)-alquila. Particularmente de preferência R3 é um grupo fenila que podeser substituída com um ou mais substituintes iguais ou diferentes que sãoescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila e CF3. Especialmente de preferên-cia R3 é um grupo fenila que é substituído com um ou mais substituintes i-guais ou diferentes escolhidos de átomos de halogênio e grupos (CrC4)-alquila, em particular de átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metila egrupos etila. Um grupo fenila representando R3 é de preferência um grupofenila substituído. Em um grupo R3 substituído o número de substituintes éde preferência um, dois, três, quatro ou cinco, mais preferivelmente um,dois, três ou quatro, particularmente de preferência um, dois ou três, maisparticularmente de preferência um ou dois. Em uma modalidade da presenteinvenção o grupo R3 é um grupo carbocíclico, isto é, um grupo fenila ou umgrupo naftalenila, e em uma outra modalidade da invenção o grupo R3 é umgrupo monocíclico, isto é, um grupo fenila ou um grupo heteroarila monocí-clico, por exemplo, um grupo tienila, e em uma outra modalidade da inven-ção R3 é um grupo fenila, um grupo naftalenila ou um grupo heteroarila mo-nocíclico, por exemplo, um grupo tienila, em que todos estes grupos podemser substituídos da maneira indicada.Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R4 é de preferência esco-lhido de (CrC4)-alquila, flúor e oxo, mais preferivelmente de (CrC4)-alquila eflúor. Átomos de halogênio representando R4 nos compostos da fórmula Isão de preferência escolhidos de flúor e cloro. Quando dois átomos de halo-gênio representando R4 estão presentes em um composto da fórmula Ia1entre outras coisas eles podem estar presentes em posições vizinhas umem relação ao outro. Particularmente de preferência, o grupo R4 nos com-postos das fórmulas I e Ia é escolhido de metila e flúor, e especialmente depreferência R4 é flúor. O número total de substituintes R4 em um grupo Asubstituído, que em geral pode ser um, dois, três, quatro, cinco ou seis, porexemplo, é de preferência um, dois, três ou quatro, mais preferivelmente umou dois.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R5 é de preferência esco-lhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, OH, (C1-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (C1-C4)-alquilmercapto, NH2, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ((C1-C4)-alquil)-CONH-, di((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3e (C1-C4)-alquila-S02-. Particularmente de preferência o grupo R5 nos com-postos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN,CF3 e (CrC4)-alquila-S02-, mais particularmente de preferência de halogê-nio, (CrC4)-alquila e CF3. Especialmente de preferência o grupo Het noscompostos das fórmulas I e Ia é não-substituído ou substituído com um oumais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor, cloro, metila eCF3, em particular flúor, cloro e metila, por exemplo, substituintes flúor, emais especialmente de preferência o grupo Het é não-substituído. O númerode substituintes R5, que estão presentes em um grupo Het substituído, depreferência é um, dois, três ou quatro, mais preferivelmente um, dois outrês, particularmente de preferência um ou dois, mais particularmente depreferência um.
Nos compostos da fórmula Ia1 o grupo R6 é de preferência esco-lhido de flúor, OH1 oxo, (CrC4)-alquilóxi, (CrC4)-alquilmercapto, di((CrC4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN e CF3. Particularmente de prefe-rência o grupo R6 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de flúor,(Ci-C4)-alquilóxi, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH e CF3, mais par-ticularmente de preferência de flúor, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila- e COOH,especialmente de preferência de ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonila- e COOH. Onúmero de substituintes R6 de preferência é um, dois ou três, mais preferi-velmente um ou dois, particularmente de preferência um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R7 é de preferência esco-lhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil) a-minocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3,H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-. Particularmente de preferência o grupo R7nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substitu-ído com um ou mais átomos de flúor, (Ci-C2)-alquilenodióxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)-alquila-S02-, mais particularmente de preferência de halogênio, (C1-C4)-alquila, NH2, (C-i-C4)-alquilamino, di((C-i-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH- e CF3, especialmente de preferência de flúor, cloro, metila, NH2 eCF3. O número de substituintes R7 de preferência é um, dois, três ou quatro,mais preferivelmente um, dois ou três, particularmente de preferência um oudois, mais particularmente de preferência um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R8 é de preferência esco-Ihido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n-,IieteroariIa-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 oxo, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil) a-minocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3,H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-, em que todos os grupos fenila e grupos he-teroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Particularmente de preferência o grupo R8nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila,fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 oxo,(CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, CONH2, CN e CF3, em que todos os grupos fenila e gru-pos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Mais particularmente de preferênciao grupo R8 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, oxo, (CrC4)-alquilóxi que podeser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi quepode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila- eCF3, especialmente de preferência de halogênio, (CrC4)-alquila, oxo, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, eCF3, mais especialmente de preferência de halogênio, (CrC4)-alquila, oxo eCF3. Os substituintes R8 que estão presentes em um anel não aromático noheterociclo formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém, emparticular no anel que contém o referido grupo N-CO1 por exemplo, em umheterociclo monocíclico não aromático formado por R1 e R2 junto com o gru-po N-CO1 são de preferência escolhidos de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n-, IieteroariIa-CnH2n-, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, oxo, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino e((C-i-C4)-alquil)-CONH-, mais preferivelmente de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n-, heteroarila-C nH2n- e oxo, particularmentede preferência de (CrC4)-alquila e oxo, em que todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. O número de substituintes R8 de pre-ferência é um, dois, três, quatro ou cinco, mais preferivelmente um, dois,três ou quatro, particularmente de preferência um, dois ou três, mais particu-larmente de preferência um ou dois.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R12 é de preferência es-colhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO-, fenila-CnH2n-CO-, heteroarila-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- e feni-Ia-CnH2n-O-CO-, em que todos os grupos fenila e grupos heteroarila podemser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhi-dos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Particularmente depreferência o grupo R12 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido dehidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-,(C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- e fenila-CnH2n-0-C0-,mais particularmente de preferência de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO- e((Ci-C4)-alquil)-0-C0-, especialmente de preferência de hidrogênio, (CrC4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, mais especialmente de preferência dehidrogênio e (Ci-C4)-alquila. Em uma modalidade da presente invenção, ogrupo R12 é hidrogênio.
Nos compostos das fórmulas I e Ia, o grupo R13 é de preferênciaescolhido de hidrogênio e (Ci-C4)-alquila e mais preferivelmente de hidrogê-nio e metila. Particularmente de preferência R13 é hidrogênio.Nos compostos da fórmula Ia um grupo heteroarila é de prefe-rência um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membrosque contém um, dois ou três membros de anel hetero iguais ou diferentesescolhidos de N, NR131 O e S. Particularmente de preferência um grupo he-teroarila nos compostos das fórmulas I e Ia é um grupo aromático monocí-clico de 5 membros ou de 6 membros que contém um ou dois membros deanel hetero iguais ou diferentes escolhidos de N, NR131 O e S.
Nos compostos da fórmula Ia o número η é de preferência 0, 1ou 2, em que todos os números η são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes. Particularmente de preferência o número η noscompostos das fórmulas I e Ia é O ou 1, em que todos os números η sãoindependentes um do outro e podem ser iguais ou diferentes.
Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou maisou todos os grupos contidos nos compostos das fórmulas I e Ia independen-temente um do outro podem ter qualquer das definições preferidas dos gru-pos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das denotações es-pecificadas acima ou qualquer uma ou algumas das denotações específicasque são compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima,todas as combinações das definições preferidas e/ou denotação específicassendo uma matéria da presente invenção. Também em relação a todas asmodalidades preferidas, a presente invenção inclui os compostos das fórmu-las I e Ia em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas este-reoisoméricas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente aceitá-veis, assim como suas formas tautoméricas.
Por exemplo, uma tal modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula Ia na qual simultaneamente.
A é escolhido de -CH=CH-CH2-, -C=C-CH2-, grupos estes queestão ligados ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla outripla, e o grupo da fórmula lia, que está ligado ao grupo Het por meio de umátomo de anel,
<formula>formula see original document page 40</formula>em que na fórmula Ila as ligações por meio das quais o grupo está conecta-do aos grupos adjacentes estão representadas pelas linhas que começamem um átomo de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os grupos A po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes R4;
Het é escolhido de piridinadiila, tiazoldiila, oxazoldiila, imidazoldiila e tiofeno-diila que podem ser substituídas com um ou mais substituintes iguais ou di-ferentes R5 e em que um dos átomos de nitrogênio do anel do grupo imida-zoldiila contém um grupo escolhido de hidrogênio e (Ci-C4)-alquila;X é escolhido de uma ligação direta e O;
R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (Ci-C4)-alquila,(C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-, fenila-CnH2n-, e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode a-inda ser hidrogênio, em que os grupos (CrC4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquilapodem ser ambos substituídos com um ou mais substituintes R6 iguais oudiferentes, e todos os grupos fenila e grupos heteroarila podem ser substitu-idos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes R7,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclomonocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, que, alémdo átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conterum outro membro de anel hetero escolhido de N, NR12, O, S, SO e SO2, emque o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituintes iguais oudiferentes que são escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, (C1-C4)^IquiIoxi que pode ser substituído com um ou maisátomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-;R4 é escolhido de metila e flúor;
R5 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil) a-mino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-;R6 é escolhido de flúor, (Ci-C4)-alquilóxi, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-,COOH e CF3;
R7 é escolhido de halogênio, (C1-C4^alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH1 (C1-C4^alquiloxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (C1-C2^alquilenodioxi que pode ser substituído com um ou mais áto-mos de flúor, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((C1-C4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-(CrC^-alquilóxi-ÍCrC^-alquila-, OH1 oxo, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (C-i-C2)-alquilenodióxi que po-de ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto,(CrC4)-alquilamino, dK^-OO-alquiOamino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, CONH2, CN e CF3,em que todos os grupos fenila e grupos heteroarila podem independente-mente um do outro ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R12 é escolhido de H, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CicIoaIquiIa-C nH2n", ((C1-C4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO- e ((CrC4)-alquil)-0-C0-;R13 é escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 mem-bros contendo um ou dois átomos de anel hetero iguais ou diferentes esco-lhidos de N, NR13, Oe S;
η é O ou 1, em que todos os números η são independentes um do outro epodem ser iguais ou diferentes;
ré Oou 1;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamente acei-tável do mesmo.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos da fórmula Ia nas quais simultaneamente.
A é o grupo da fórmula lia, que está ligado ao grupo Het pormeio de um átomo de anel,<table>table see original document page 43</column></row><table>
em que na fórmula Ila as ligações por meio das quais o grupo está conecta-do aos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que começamem um átomo de anel e no grupo (CH2)r, e em que o grupo da fórmula Ilapode ser substituído com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes;Het é escolhido de piridinadiila, tiazoldiila, oxazoldiila, imidazoldiila e tiofeno-diila que podem ser substituídas com um ou mais substituintes R5 iguais oudiferentes e em que um dos átomos de nitrogênio do anel do grupo imida-zoldiila contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;X é escolhido de uma ligação direta e O;
R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclomonocíclico, de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que, alémdo átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conterum outro membro de anel hetero escolhido de NR12, O e S, em que o anelformado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituídocom um ou mais substituintes iguais ou diferentes R8;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituintes iguais oudiferentes que são escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um oumais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (Ci-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH, (Ci-C4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN1 CF3 e (CrC4)-alquila-S02-;
R8 é escolhido de (CrC4)-alquila e oxo;
R12 é escolhido de H e (CrC4)-alquila-;
r é O ou 1;
em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura deformas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamen-te aceitável do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a com-postos da fórmula Ia na qual simultaneamente, a é o grupo da fórmula lia,que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo de anel
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que na fórmula Ila as ligações por meio das quais o grupo está conecta-do aos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que começamem um átomo de anel e no grupo (CH2)n e em que o grupo da fórmula Ilapode ser substituído com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes;Het é escolhido de piridinadiila, tiazoldiila, oxazoldiila, imidazoldiila e tiofeno-diila que podem ser substituídas com um ou mais substituintes R5 iguais oudiferentes e em que um dos átomos de nitrogênio do anel do grupo imida-zoldiila contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;X está ausente e o grupo fenila representando o grupo R3 está fundido aogrupo Het;
R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclomonocíclico, de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que, alémdo átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conterum outro membro de anel hetero escolhido de NR12, O e S1 em que o anelformado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituídocom um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituintes iguais oudiferentes que são escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, (C1-C4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um oumais átomos de flúor, (C1-C4)-alquilmercapto, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, CONH2, CN1 CF3 e (C1-C4)-alquila-S02-;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH, (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (C-i-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-R8 é escolhido de (CrC4)-alquila e oxo;
R12 é escolhido de H e (Ci-C4)-alquila-;
r é 0 ou 1;
em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura deformas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamen-te aceitável do mesmo.
Além do uso dos compostos da fórmula Ia definidos acima naqual o grupo X está ausente, para a produção de um medicamento para aestimulação da expressão de NO sintase endotelial e para o tratamento deuma doença na qual se deseja tal estimulação, ou um aumento no nível deNO, por exemplo, distúrbios cardiovasculares tais como aterosclerose, do-ença arterial coronariana ou insuficiência cardíaca ou quaisquer outras do-enças mencionadas acima ou abaixo neste relatório, também os novoscompostos da fórmula I definidos acima na qual o grupo X está ausente,propriamente ditos, isto é, os novos compostos per se, constituem uma ma-téria da presente invenção.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidadesprecedentes, que contêm definições exemplificativas de compostos de acor-do com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer umade suas definições preferidas especificadas acima ou qualquer uma ou al-gumas das denotações específicas que são compreendidas por suas defini-ções e estão especificadas acima.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a qual-quer um dos compostos individuais das fórmulas I e Ia que estão especifi-camente descritos nesta invenção, incluindo os compostos de todos os e-xemplos descritos abaixo, na forma do composto livre respectivo assim co-mo na forma dos sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos em geral e,se um sal específico estiver descrito neste relatório, na forma deste sal es-pecífico, assim como todas as formas tautoméricas dos compostos livres eseus sais de existirem formas tautoméricas. Isto é, esta modalidade abrangeos sais fisiologicamente aceitáveis em geral de qualquer composto individualespecificamente descrito nesta invenção, independente de o composto estarespecificamente descrito como o composto livre ou como um sal específico.Por exemplo, no que diz respeito ao composto 1-(3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)alil)pirrolidina-2,5-diona que está especificamente descrito como o com-posto livre, constituem matérias da presente invenção "1-(3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)alil)pirrolidina-2,5-diona" e "1-(3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)alil)pirrolidina-2,5-diona ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo".No que diz respeito ao composto 1-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona que está especificamente descrito como seu sal deácido trifluoracético, constituem matérias da presente invenção "1-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona", "1 -(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo" e"sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona".
Uma outra matéria da presente invenção são processos de pre-paração pelos quais podem ser obtidos os compostos das I e Ia ou sais dosmesmos. Existem várias maneiras de preparar os compostos reunindo blo-cos de construção adequados. De acordo com um dos processos, compos-tos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A é o grupo -CH=CH-CH2- ou ogrupo -CEC-CH2-, isto é, compostos das fórmulas Ib e Ic nas quais os gru-pos Het, X, R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I eIa, são sintetizados em uma reação de acoplamento a partir dos compostosda fórmula Vl e das amidas da fórmula Vll e VIII, respectivamente, quecompreendem uma ligação dupla terminal ou uma ligação tripla terminal nosubstituinte representado no átomo de nitrogênio.<formula>formula see original document page 47</formula>
Nos compostos das fórmulas VI, Vll e VIII, os grupos Het, X, R1,R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além dis-so, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegidaou na forma de grupos precursores que são posteriormente convertidos nosgrupos desejados. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I eIa, a porção alqueno ou alquino nos compostos das fórmulas Vll e Vlll podeser opcionalmente substituída com substituintes adequados, por exemplo,substituintes alquila. O grupo L1 nos compostos da fórmula Vl é um grupo desaída que é substituível por uma oprção alqueno ou alquino, tal como halo-gênio, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por e-xemplo, trifluormetanossulfonilóxi. A reação de um composto da fórmula Vlcom um composto da fórmula Vll ou Vlll é realizada nas condições da co-nhecida reação de Heck e reação de Sonogashira, respectivamente (cf. deMeijere et al., Angew. Chem. Int. Ed. 33 (1994) 2379). Em geral, a reação érealizada na presença de um catalisador à base de metal de transição, porexemplo, acetato de paládio na presença de um fosfano como trifenilfosfanoou tri(orto-tolil)fosfano ou cloreto de bis(trifenilfosfano)paládio ou tetrakis-(trifenilfosfano)paládio e, no caso da reação de Sonogashira, um co-catalisador à base de cobre tal como iodeto de cobre, e uma base, tal comouma amina, por exemplo, uma amina terciária como trietilamina, em um sol-vente inerte, tal como um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado, porexemplo, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, um éter, por exemplo, 1,2-dimetoxietano (= DME), tetrahidrofurano (= THF), dioxano, uma amida, porexemplo, Ν,Ν-dimetilformamida (= DMF), N-metilpirrolidin-2-ona (= NMP),uma nitrila, por exemplo, acetonitrila, uma amina, por exemplo, trietilamina,ou uma mistura de dois ou mais solventes, a temperaturas de cerca de 20°Ca cerca de 110°C, de preferência a temperaturas de cerca de 40°C a cercade 100°C. Como é de costume, as condições detalhadas de uma prepara-ção específica, incluindo o solvente, a base, a temperatura, as proporçõesmolares e outros parâmetros, normalmente são escolhidos pelo versado natécnica tendo em vista as características dos compostos de partida e docomposto-alvo.
Em vez de introduzir o grupo A no composto das fórmulas I e Iapor meio do mesmo bloco de construção que introduz a porção -N(R2)-CO-R1, o grupo A também pode ser introduzido pelo bloco de construção queintroduz a porção R3-X-Het-. Por exemplo, os compostos das fórmulas Ib eIc também podem ser sintetizados em uma reação de alquilação a partir doscompostos das fórmulas Xl e XV, respectivamente, e dos compostos dafórmula XII. Nos compostos das fórmulas XI, Xll e XV, os grupos Het, X, R1,R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além dis-so, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegidaou na forma de grupos precursores. Os grupos nos compostos da fórmula Vlsão como definidos acima.<formula>formula see original document page 49</formula>
0 grupo L2 nos compostos das fórmulas Xl e XV é um grupo desaída que é nucleofilicamente substituível pelos compostos da fórmula XII.
Exemplos de grupos de saída L2 adequados são halogênio, em particularcloro e bromo, e grupos arilsulfonilóxi e grupos alquilsulfonilóxi tais comobenzenossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, nitrobenzenossulfonilóxi, metanos-sulfonilóxi e trifluormetanossulfonilóxi.
Os compostos das fórmulas Xl e XV podem ser preparados apartir de composto da fórmula Vl primeiro reagindo o mesmo em uma rea-çãao de acoplamento de Heck catalisada por um metal de transição com uméster insaturado da fórmula IX ou da fórmula Xlll para dar os intermediáriosdas fórmulas X e XIV, respectivamente, nas quais os grupos Het, X e R3 sãocomo definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquergrupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma degrupos precursores. O grupo R nos ésteres das fórmulas IX, X, Xlll e XIVpodem ser um grupo alquila tal como (CrC4)-alquila, por exemplo. Assimcomo o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, a porção alqueno e al-quino nos compostos das fórmulas IX, X1 XI, XIII, XIV e XV pode ser opcio-nalmente substituída com substituintes adequados, por exemplo, substituin-tes alquila. As explicações acima para a reação de Heck e para a reação deSonogashira aplicam-se igualmente à preparação dos compostos das fór-mulas X e XIV. Subseqüentemente o grupo éster nos intermediários dasfórmulas X e XIV pode ser reduzido em condições convencionais para daros álcoois das fórmulas R3-X-Het-CH=CH-CH2-OH e R3-X-Het-CEC-CH2-OH, respectivamente, por exemplo, por meio de um boroidreto complexo ouhidreto de alumínio tal como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio ou hidre-to de diisobutilalumínio em um solvente tal como um álcool, como metanolou etanol, ou um éter, como tetrahidrofurano ou dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado, como tolu-eno, hexano ou diclorometano, ou uma mistura de dois ou mais solventes. Ogrupo hidroxila nos referidos álcoois pode ser então convertidos no grupo desaída L2, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi portratamento com um agente halogenante ou um agente sulfonilante adequa-dos em condições convencionais, para dar os compostos das fórmulas Xl eXV, por exemplo, por tratamento com tribrometo de fósforo ou por tratamen-to com cloreto de metanossulfonila na presença de uma amina terciária talcomo trietilamina em um solvente inerte.
A reação de alquilação dos compostos das fórmulas Xl e XV edo composto da fórmula Xll também pode ser efetuada em condições con-vencionais bastante conhecidas pelo versado na técnica. Para ligar o ácidoliberado da fórmula L2-H e/ou aumentar a nucleofilicidade do composto dafórmula Xll na reação de alquilação geralmente é vantajoso empregar umabase adequada tal como uma amina, por exemplo, uma amina terciária talcomo trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, um sal de amida, por exem-plo, amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, um composto organometáli-co, por exemplo, um composto de organolítio como n-butila lítio, um hidretode metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidreto de lítio,hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, um hidróxido de metal alcalino ou demetal alcalino-terroso ou hidróxido de amônio quaternário, por exemplo, hi-dróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cál-cio, hidróxido de benziltrimetilamônio, um alcóxido de metal alcalino ou demetal alcalino-terroso, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio,metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, ou umoutro composto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso básico, porexemplo, um carbonato como carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio, um carbonato ácido como carbonato ácido de sódio,carbonato ácido de potássio, ou um outro sal básico, ou uma mistura de du-as ou mais bases. A base pode ser empregada antes de a reação de alqui-lação propriadamente dita ser efetuada com a finalidade de converter ocomposto da fórmula Xll no seu sal correspem quente. A reação dos com-postos das fórmulas Xl e XV e do composto de fórmula Xll geralmente érealizada em um solvente inerte, que pode ser prótico ou aprótico e aquosoou não-aquoso, tal como um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado,por exemplo, n-heptano, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, uméter, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano, um éster, por exemplo, acetato de etila, butila acetato,uma amida, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, umanitrila, por exemplo, acetonitrila, um álcool, por exemplo, metanol, etanol,isopropanol, n-butanol, ou um outro solvente, por exemplo, água, piridina,dimetila sulfóxido (= DMSO), ou uma mistura de dois ou mais solventes, in-cluindo uma mistura de água e um solvente orgânico que é miscível ou imis-cível em água. A reação dos compostos das fórmulas Xl e XV e do compos-to da fórmula Xll pode ser realizada em uma ampla faixa de temperaturas.
Geralmente é vantajoso efetuar a reação a temperaturas de cerca de -20°Caté cerca do ponto de ebulição do solvente usado, de preferência a tempe-raturas de cerca de 0°C a cerca de 100°C.
Os intermediários da fórmula X também podem ser obtidos apartir de aldeídos heteroaromáticos da fórmula XVI, na qual os grupos Het,X e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores, e compostos da fórmula XVII em uma rea-ção de Knoevenagel ou em uma reação de Wittig ou em uma reação de Wit-tig-Horner rem condições convencionais.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, aporção CHO e a porção CH2 nos compostos das fórmulas XVI e XVII podemser opcionalmente substituídas com substituintes adequados, por exemplo,substituintes alquila. No caso de o átomo de carbono adjacente ao grupoHet no composto-alvo conter um substituinte alquila, o composto de partidada fórmula XVI pode então ser uma cetona no lugar de um aldeído. O grupoR nos compostos da fórmula XVII pode ser um grupo alquila tal como (CrC4)-alquila, por exemplo. No caso de ser efetuada uma reação de Knoeve-nagel, o composto da fórmula XVII pode ser um derivado de ácido malônicoe o grupo U pode ser um grupo ácido carboxílico COOH, por exemplo. Nestecaso o grupo R também pode ser hidrogênio e assim o composto da fórmulaXVII pode ser ácido malônico, e o composto da fórmula X resultante na qualo grupo R é hidrogênio pode ser esterificado para dar um composto da fór-mula X na qual R é (Ci-C4)-alquila, se desejado para a reação subseqüente.
No caso de ser efetuada uma reação de Wittig ou uma reação de Wittig-Horner, o composto da fórmula XVII pode ser um sal de fosfônio, por exem-plo, um halogeneto de ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonilmetiltrifenilfosfônio, ou umfosfonato, por exemplo, um di((Ci-C4)-alquil) ((CrC4)-alquilóxi)carbonilmetilfosfonato, e o grupo U pode ser um grupo trifenilfosfô-nio tendo um ânion de halogeneto como contraíon ou um grupo di((CrC4)-alquil)fosfonila, por exemplo. Em vez de empregar um halogeneto de ((CrC4)-alquilóxi)carbonilmetiltrifenilfosfônio e desprotonar o mesmo, o ileto defósforo estável, isto é, o ((CrC4)-alquilóxi)carbonilmetilenotrifenilfosfano,pode ser diretamente empregado na reação com os aldeídos da fórmula XVI.
Em uma outra estratégia para sintetizar compostos da fórmulaIb, intermediários da fórmula Xl podem ser preparados a partir de compos-tos da fórmula Vl e compostos alílicos da fórmula XVIII nas condições dareação de acoplamento de Heck via intermediários da fórmula XIX.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Os grupos Het, X e R3 nos compostos da fórmula XIX são comodefinidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer gruposfuncionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de gruposprecursores. Os grupos nos compostos da fórmula Vl são como definidosacima. O grupo V nos compostos das fórmulas XVII e XIX podem ser umgrupo OH hidroxila ou um grupo hidroxila protegido tal como um grupo hi-droxila esterificado, eterificado ou sililado, por exemplo, e os compostos departida da fórmula XVIII podem assim ser álcoois alílicos ou álcoois alílicosprotegidos. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia e aporção alqueno nos compostos da fórmula XI, as porções alqueno nos com-postos das fórmulas XVIII e XIX podem ser opcionalmente substituídas comsubstituintes adequados, por exemplo, substituintes alquila. As explicaçõesacima para a reação de Heck de compostos das fórmulas Vl e Vll aplicam-se igualmente à reação dos compostos das fórmulas Vl e XVIII. Os compos-tos da fórmula XIX na qual o grupo V é um grupo hidroxila podem ser entãoconvertidos em compostos da fórmula XI, na qual o grupo L2 é um grupo desaída como definido acima, em condições convencionais como explicadoacima. No caso de o grupo V nos compostos da fórmula XIX ser um grupohidroxila protegido, primeiro é realizada uma desproteção em condiçõesconvencionais.
Outras estratégicas de síntese para a preparação de compostosdas fórmulas I e Ia incluem juntar o grupo Het em uma reação de formaçãode anel a partir de compostos de partida que podem conter os grupos R3-X-e -A-N(R2)-CO-R1 ou parte destes grupos ou formas protegidas ou precurso-res dos mesmos que são então modificados em etapas reacionais subse-qüentes. Por exemplo, compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo Heté um anel tiazol, o grupo X é uma ligação direta e o grupo A é o grupo -CH=CH-CH2-, isto é, compostos da fórmula Id na qual os grupos R1, R2 e R3são como definidos acima para os compostos das fórmulas I e Ia, podemser preparados por reação de uma 2-bromo-1-R3-etanona da fórmula XXV,na qual o grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um substituinteadequado, por exemplo, um substituinte alquila, com uma 2,2-di((CrC4)-alquilóxi)tioacetamida da fórmula XXI, por exemplo, 2,2-dietoxitioacetamida,para dar um composto da fórmula XXII, isto é, um acetal de um tiazol-2-carbaldeído. A reação pode ser efetuada por agitação dos compostos departida em um solvente, por exemplo, um álcool tal como metanol ou etanol,a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C, por exemplo, à tempera-tura ambiente. O acetal da fórmula XXII pode ser então convertido em umaldeído da fórmula XVI por tratamento com um ácido diluído, por exemplo,ácido clorídrico.<formula>formula see original document page 55</formula>
0 grupo R3 nos compostos das fórmulas XX, XXII, XVIa e Xla écomo definido nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquergrupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma degrupos precursores. O grupo R nos compostos das fórmulas XXI e XXII po-de ser um grupo (Ci-C4)-alquila, por exemplo, tal como um grupo etila, comojá indicado acima. O aldeído da fórmula XVIa pode ser empregado em umareação de Knoevenagel ou em uma reação de Wittig ou em uma reação deWittig-Horner com descrito acima em relação aos aldeídos da fórmula XVIem geral para dar um composto da fórmula X na qual o grupo R3-X-Het- éum grupo tiazol-2-ila substituído por 4-R3, e neste último composto, o grupoéster COOR pode ser reduzido para um grupo álcool CH2-OH e o referidogrupo álcool pode ser convertido no grupo CH2-L2 para dar um composto dafórmula Xla como descrito acima em relação aos compostos da fórmula Xem geral. Finalmente, o composto da fórmula Xla, na qual o grupo de saídaL2 é como definido acima nos compostos da fórmula XI, pode ser reagidoem uma reação de alquilação com um composto da fórmula XII, que é comodefinido acima, para dar um composto da fórmula ld. As explicações para areação de alquilação dos compostos das fórmulas Xl e Xll aplicam-se igual-mente à reação dos compostos das fórmulas Xla e XII. Assim como o grupoA nos compostos das fórmulas I e Ia e nos compostos de partida e interme-diários mencionados acima, a porção acetal e a porção aldeído nos compos-tos das fórmulas XXI, XXII e XVIa e a porção alqueno nos compostos dafórmula Xla, assim como nos compostos da fórmula Id, pode ser opcional-mente substituída com substituintes adequados, por exemplo, substituintesalquila.
Os compostos de partida das fórmulas VI, VII, VIII, IX, XII, XIII,XVI, XVII, XVIII, XX e XXI, assim como outros compostos de partida para apreparação dos compostos da invenção discutidos neste relatório, encon-tram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordocom, ou de maneira análoga a, os procedimentos que estão descritos naliteratura e são conhecidos pelo versado na técnica. Tipos de reação úteispara a preparação de materiais de partida incluem em particular reações deacoplamento catalisadas com metal de transição e reações de substituiçãonucleofílica catalisadas e não catalisadas. Os compostos das fórmulas Vl eXVI, por exemplo, nas quais o grupo X é O, S, NH ou N((CrC4)-alquil), po-dem ser obtidos em uma reação de substituição aromática nucleofílica apartir de um composto respectivo da fórmula R3-X-H e um composto hetero-aromático adequado contendo um grupo de saída tal como um átomo dehalogênio. Os compostos das fórmulas Vl e XVI nas quais o grupo X é CH2pode ser obtido por reação de um composto heteroaromático metaladocompreendendo o grupo Het e um agente alquilante que introduz a porçãoR3-CH2-, ou por redução de um composto que contém uma porçãoR3-CO-Het- ou R3-CH(OH)-Het- que por sua vez pode ser obtido por umareação de acilação ou por reação de um aldeído com um composto heteroa-romático metalado. Os compostos das fórmulas Vl e XVI nas quais o grupoX é uma ligação direta, podem ser obtidos em uma reação de acoplamentode Suzuki catalisada com um metal de transição, ou em uma reação de Su-zuki-Miyaura, a partir de um composto heteroaromático substituído por halo-gênio compreendendo o grupo Het e um derivado de ácido borônico. Estasreações de acoplamento são vantajosamente realizadas na presença de umcatalisador à base de paládio, por exemplo, acetato de paládio ou tetra-cis(trifenilfosfano)paládio, em um solvente aquoso ou não-aquoso. Detalhesdestas reações de acoplamento de derivados de ácido borônico, que tam-bém podem ser vantajosamente usadas em outros processos para a prepa-ração dos compostos da invenção, e intermediários para os mesmos estãoexplicados em Kotha et ai., Tetrahedron 58 (2002) 9633; Miyaura, Topics inCurrent Chemistry 219 (2002) 11; ou Walker et al., Angew. Chem. Ind. Ed.43 (2004) 1871, por exemplo.
Em vez de empregar compostos de partida das fórmulas Vl eXVI que já compreendem todos os grupos R3, X e Het e então introduzir ogrupo R3-X-Het- como um todo no composto-alvo, também é possível partirde um composto que só compreende o grupo Het ou os grupos Het e X, porexemplo, e introduzir o grupo R3 ou a porção R3-X- em um estágio posteriorna seqüência de síntese. Por conseguinte, por exemplo, quando se preparaum composto da fórmula Ib ou Ic, um composto da fórmula XXIII no lugar deum composto da fórmula Vl pode ser empregado como o material de partidana reação com um composto das fórmulas VII, VIII, IX, Xlll ou XVIII. A se-guir, a reação de um composto da fórmula XXIII com um composto da fór-mula IX é dada como exemplo.<formula>formula see original document page 58</formula>
0 grupo Het nos compostos das fórmulas XXIII e XXIV é comodefinido nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer gruposfuncionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de gruposprecursores. Os grupos L1 e R nos compostos das fórmulas IX, X, XXIII eXXIV são como definidos acima. O grupo L3 nos compostos das fórmulasXXIII e XXIV é um grupo de saída que pode ser substituído pelo grupoR3-X-. Exemplos de grupos de saída L3 adequados são halogênio, por e-xemplo, cloro, bromo ou iodo, e grupos sulfonilóxi tais como trifluormetanos-sulfonilóxi. O grupo L3 pode ser igual ou diferente do grupo L1 no compostoda fórmula XXIII. Em vez de ser um grupo de saída, o grupo L3 também po-de ser uma forma protegida de um grupo de saída ou um precursor de umgrupo de saída que é convertido em um grupo de saída em uma etapa sub-seqüente, por exemplo, um grupo hidroxila, ou um grupo hidroxila protegido,que é posteriormente convertido em um grupo de saída trifluormetanossul-fonilóxi por tratamento com anidrido de trifluormetanossulfonila. Se L1 e L3nos compostos da fórmula XXIII forem ambos um grupo de saída, a forma-ção do produto desejado pode ser obtida empregando condições de reaçãoadequadas, ou empregando um composto da fórmula XXIII que contém doisgrupos de saída L1 e L3 de reatividade diferente, ou aproveitando as diferen-tes reatividades dos grupos de saída que estão presentes em diferentes po-sições do grupo Het no caso de L1 e L3 serem iguais. Esta última situaçãoaplica-se a um composto tal como 2,5-dibromopiridina, por exemplo, no qualo átomo de bromo na posição 2 é mais reativo que o átomo de bromo naposição 5 e vai reagir primeiro para dar um intermediário no qual o átomo debromo na posição pode então ser reagido (cf. Tilley et al., J. Org. Chem. 53(1988) 386).
A partir de um composto da fórmula XXIII e de um composto dafórmula IX é possível obter um composto da fórmula XXIV em reação deHeck. As explicações acima para a reação de Heck dos compostos das fór-mulas Vl e Vll aplicam-se igualmente à reação dos compostos das fórmulasXXIII e IX. Em uma etapa subseqüente o grupo L3 nos compostos da fórmu-la XXIV pode ser então substituído pelo grupo R3-X- para dar um compostoda fórmula X. As explicações acima para a preparação de compostos departida compreendendo a porção R3-X-Het- aplicam-se igualmente a estasubstituição. Por exemplo, se o grupo X for uma ligação direta, a conversãode um composto da fórmula XXIV em um composto da fórmula X pode serobtida por reação com um derivado de ácido borônico, tal como um ácidoborônico da fórmula R3-b(OH)2, em que R3 é como definido nos compostosdas fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estarpresentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores, nas con-dições da reação de acoplamento de Suzuki na presença de um catalisadorà base de paládio. O composto da fórmula X pode ser então convertido emum composto da fórmula XI, e este último composto em um composto dafórmula Ib, como explicado acima.
Os compostos da fórmula XXIV também podem ser obtidos apartir de aldeídos da fórmula XXI e compostos da fórmula XVII em uma rea-ção de Knoevenagel ou em uma reação de Wittig ou em uma reação de Wit-tig-Horner como explicado acima. Os grupos Het e L3 nos compostos dafórmula XXV asão como definidos nos compostos da fórmula XXIII. Assimcomo o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia e nos compostos de par-tida e intermediários mencionados acima, a porção aldeído nos compostosda fórmula XXV, a porção CH2 nos compostos da fórmula XVII e a porçãoalqueno nos compostos das fórmulas IX e XXIV, assim como nos compostosdas fórmulas X e XI, podem ser opcionalmente substituídas com substituin-tes adequados, por exemplo, substituintes alquila.
Além disso no estágio dos compostos da fórmula XXIV, a substi-tuição do grupo de saída L3 pelo grupo R3-X- pelos processos mencionadosacima também pode ocorrer em um outro estágio da síntese. Por exemplo,um composto da fórmula XXIV pode ser reduzido para dar um álcool da fór-mula L3-Het-CH=CH-CH2-OH como descrito acima em relação aos compos-tos da fórmula X, em cujo álcool o grupo L3 pode ser substituído pelo grupoR3-X-, ou que pode ser convertido em um composto da fórmula L3-Het-CH=CH-CH2-L2 na qual L2 é um grupo de saída como definido acima. Nesteúltimo composto o grupo L3 pode ser substituído pelo grupo R3-X- para darum composto da fórmula X, ou o último composto pode ser reagido com umcomposto da fórmula Xll para dar um composto da fórmula L3-Het-CH=CH-CH2-N(R2)-CO-R1 na qual o grupo L3 pode ser substituído pelo grupo R3-X-na etapa final de um composto da fórmula Ib. Esta variabilidade de síntesena formação dos compostos-alvo aplica-se igualmente a outros tipos decompostos da invenção, e permite que o versado na técnica adapte a estra-tégia de síntese para a preparação de um composto às particularidades docaso específico.
Os compostos de partida das fórmulas VII, Vlll e Xll podem serobtidos por acilação de aminas das fórmulas H2C=CH-CH2-NHR21 HCEC-CH2-NHR2 e R2-NH2, respectivamente, com ácidos carboxílicos da fórmulaR1-COOH ou derivados reativos dos mesmos, tais como cloretos ou anidri-dos de ácido, em que nestes compostos os grupos R1 e R2 são como defini-dos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos fun-cionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de gruposprecursores. Os compostos das fórmulas Vll e Vlll também podem ser obti-dos por alquilação de compostos da fórmula Xll com um halogeneto de alilaou um halogeneto de propargila. No caso de R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém formarem um anel, os compostos das fórmulas VII, Vlll eXll também podem ser obtidos a partir de compostos de partida bifuncionaisadequados tais como a partir de ácidos carboxílicos substituídos por aminociclização ou a partir de ácidos dicarboxílicos por conversão nas imidas, porexemplo.
Compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A é um grupoda fórmula Il e os números q e r são 1, isto é, compostos da fórmula Ie naqual os grupos Het1 X, R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos dasfórmulas I e Ia, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula Ibpor ciclopropanação da ligação dupla com um agente de ciclopropanação.<formula>formula see original document page 62</formula>
Em vez de empregar compostos da fórmula Ib na reação de ci-clopropanação, também podem ser empregados intermediários que ocorremna síntese dos compostos da fórmula Ib1 por exemplo, os compostos dafórmula X que, com a ciclopropanação da ligação dupla, produz compostosda fórmula XXVI. Os compostos da fórmula XXVI podem ser convertidos emcompostos da fórmula Ie de maneira análoga àquela descrita acima para aconversão de compostos da fórmula X em compostos da fórmula Ib. Isto é, ogrupo éster nos compostos da fórmula XXVI pode ser reduzido para dar ál-coois contendo o grupo CH2-OH no lugar do grupo COOR, nos quais o gru-po hidróxi pode ser convertido no grupo de saída L2 para dar os compostosda fórmula XXVII, que por sua vez podem ser reagidos em uma reação dealquilação com compostos da fórmula Xll para dar compostos da fórmula le.
As explicações acima para estas reações aplicam-se igualmente à conver-são dos compostos da fórmula XXVI em compostos da fórmula le. Em umaoutra abordagem de síntese, os ésteres da fórmula XXVI ou os respectivosácidos carboxílicos, isto é, os compostos que contêm o grupo ácido carboxí-Iico COOH no lugar do grupo COOR e que podem ser facilmente obtidos apartir dos ésteres, ou derivados reativos dos mesmos tais como os cloretosde ácido carboxílico, são primeiro convertidos em condições convencionaisem amidas que contêm o grupo CONHR21 ou especificamente o grupoCONH2, no lugar do grupo COOR. As amidas podem ser então reduzidaspara aminas da fórmula XXVIII, por exemplo, por meio de um boroidretocomplexo ou hidreto de alumínio, e estas últimas convertidas nos compostosda fórmula Ie em condições convencionais explicadas abaixo mais detalha-damente. Os grupos Het, X, R2 e R3 nos compostos das fórmulas XXVI,XXVII e XXVIII são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, a-lém disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma pro-tegida ou na forma de grupos precursores. Isto é, o grupo R2 nos compostosda fórmula XXVIII pode ser entre outros hidrogênios. O grupo R, que podeser um grupo alquila tal como (C-i-C4)-alquila, e o grupo de saída L2 noscompostos das fórmulas XXVI e XXVII são como definidos nos compostosdas fórmulas Xl e IX. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I eIa, a porção ciclopropano e a porção CH2 nos compostos das fórmulasXXVI, XXVII e XXVIII, assim como nos compostos da fórmula le, pode seropcionalmente substituída com substituintes adequados, por exemplo, subs-tituintes alquila.
As aminas da fórmula XXVIII, na qual o grupo R2 pode ter ossignificados indicados acima em relação aos compostos das fórmulas I e Iaincluindo hidrogênio, podem ser convertidas em compostos da fórmula Ie deacordo com procedimentos convencionais para a preparação de amidas elactamas. Por exemplo, para a introdução de um grupo acila da fórmula R1-CO- a amina pode ser reagida com um cloreto de ácido carboxílico da fór-mula R1-CO-CI ou com um anidrido da fórmula (R1-CO)2O, ou com um ácidocarboxílico da fórmula R1-COOH, em que nestes compostos o grupo R1 écomo definido nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquergrupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma degrupos precursores. A acilação com um ácido da fórmula R1-COOH geral-mente é realizada por meio de um reagente de ativação ou um reagente deacoplamento que são comumente usados na preparação de amidas. Taisreagentes adequados incluem carbodiimidas tais como N1N'-diciclohexilcarbodiimida (= DCC) ou diisopropilcarbodiimida (= DIC), tetraflu-orborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametilurônio(= TOTU), hexafluorfosfato de N,N,N',N'-tetrametila-0-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (= HATU), anidrido de ácido propanofosfônico (PPA), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), e ésteres alquílicos de ácido clorofórmico tais comocloroformiato de etila ou cloroformiato de isobutila. A acilação geralmente érealizada em um solvente tal como, por exemplo, tolueno, diclorometano,THF, dioxano, DMF, NMP, na presença de uma base tal como, por exemplo,trietilamina, etildiisopropilamina, carbonato de sódio, a uma temperatura decerca de O0C a cerca de 80°C, por exemplo, à temperatura ambiente. Nocaso de o grupo R2 ser hidrogênio, o grupo NH2 nos compostos da fórmulaXXVIII também pode ser incorporado em um anel, como podem ser forma-dos nos compostos das fórmulas I e Ia por R1 e R2 junto com o grupo N-COque os contém, por exemplo, por reação com um derivado de ácido alcano-carboxílico substituído por co-halogênio tal como um derivado de ácido 4-clorobutírico para dar um sistema de anel 2-oxopirrolidin-1-ila ou um deriva-do de ácido 5-cloropentanóico para dar um sistema de anel 2-oxopiperidin-1-ila, ou um derivado de ácido α,ω-dicarboxílico tal como anidrido succínicoou anidrido ftálico para dar um sistema de anel 2,5-dioxopirrolidin-1-ila ouum sistema de anel 1,3-dioxoisoindol-2-ila, respectivamente. Como um outroexemplo, pode-se mencionar a incorporação do grupo NH2 em um compostoda fórmula XXVIIIa, na qual R2 na fórmula XXVIII é hidrogênio, em um sis-tema de anel imidazolidinadiona. Para a preparação dos respectivos deriva-dos de imidazolidinadiona, um composto da fórmula XXVIIIa pode ser reagi-do com um éster alquílico de ácido isocianatoalcanóico, que também podeser chamado de alquiloxicarbonilalquilisocianato, tal como um éster (CrC4)-alquílico de ácido isocianatoacético, isto é, um composto da fórmula XXIX naqual o grupo R pode ser um grupo alquila tal como (CrC4)-alquila, por e-xemplo, éster etílico do ácido isocyanatoacético, em um solvente inerte, porexemplo, um éter tal como THF, dioxano ou DME ou um hidrocarboneto ouhidrocarboneto clorado, para dar um composto da fórmula XXX na qual ogrupo R pode ser um grupo alquila tal como (CrC4)-alquila.
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto da fórmula XXX pode ser ciclizado por tratamentocom um ácido ou uma base, por exemplo, com ácido clorídrico em soluçãoaquosa, para dar o derivado de imidazolidinadiona da fórmula If, na qual osgrupos Het, X e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia.Os grupos Het, X e R3 nos compostos das fórmulas XXVIIIa e XXX são co-mo definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquergrupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma degrupos precursores. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I eIa, a porção ciclopropano e a porção CH2 nos compostos das fórmulas XX-Vllla e XXX, assim como nos compostos da fórmula If, podem ser opcional-mente substituídos com substituintes adequados, por exemplo, substituintesalquila.Reagentes de ciclopropanação, que podem ser usados paraconverter os compostos das fórmulas Ib e X nos compostos das fórmulas Iee XXVI, respectivamente, geram um carbeno ou carbenóide que acrescentaa ligação dupla. Tais reagentes incluem compostos diazóicos e diiodometa-no CH2I2 na presença de um par zinco-copbre ou de um composto de zincotal como dietila zinco isto é, o conhecido reagente de Simmons-Smith. A ci-clopropanação de Simmons-Smith, que é considerada como não envolven-do um carbeno livre mas sim um carbenóide de zinco, pode ser efetuada emum solvente inerte tal como um éter, por exemplo, éter dietílico, ou um hi-drocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano. Um reagente de ciclo-propanação preferido é iodeto de trimetilsulfoxônio (CH3)2S(OCH3)+ Γ, quetambém pode ser chamado de iodeto de trimetiloxossulfônio, e o respectivocloreto de trimetilsulfoxônio, que com tratamento com uma base forte, porexemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou dimsilsódico, isto é, o sal sódico de dimetila sulfóxido que por sua vez pode serobtido a partir de dimetila sulfóxido e hidreto de sódio, dá a metilida o dedimetilsulfoxônio, que também pode ser chamado de metilida de dimetilo-xossulfônio (cf. Corey et al., J. Am. Chem Soe. 87 (1965) 1353). Este iletode enxofre imediatamente transfere um grupo metileno CH2 para ligaçõesduplas adequadas para dar os respectivos derivados de ciclopropano. A re-ação pode ser vantajosamente realizada em um solvente inerte, por exem-plo, um éter tal como tetrahidrofurano ou dioxano ou em dimetila sulfóxido, atemperaturas de cerca de O0C a cerca de 30°C, por exemplo, à temperaturaambiente.
Compostos de fórmulas I e Ia nas, quais o grupo A é um grupoda fórmula Il1 o número q é maior que 1 e o número r é 1, podem ser prepa-rados de maneira análoga aos processos descritos acima para a preparaçãode compostos da fórmula Ib, por exemplo, a partir de compostos das fórmu-las Vl e VII, ou a partir de compostos das fórmulas VI, IX e XII, ou a partir decompostos das fórmulas XXIII, IX e XII, empregando análogos cíclicos doscompostos de partida das fórmulas Vll e IX. Como mencionado acima, ogrupo A nos compostos das fórmulas I e Ia pode ser substituído com gruposalquila representando o grupo R4 e, assim como o grupo A nos compostosdas fórmulas I e Ia, as respetivas porções estruturais nos compostos de par-tida para sua síntese e nos intermediários de síntese podem ser substituídascom substituintes alquila. Se dois desses substituintes alquila, que estãopresentes em posições vizinhas da ligação dupla nos compostos de partidaou nos intermediários, estiverem formalmente ligados por uma ligação sim-ples e juntos representarem assim um substituinte alcanodiila ou alquilenodivalente, os compostos cíclicos resultantes são compostos de partida ouintermediários para a síntese dos compostos das fórmulas I e Ia contempla-dos, e fornecem tais compostos pelos processos descritos uma acima, sen-do necessária uma etapa de hidrogenação adicional para a conversão daligação dupla em uma ligação simples, por exemplo, uma hidrogenação ca-talítica na presença de um catalisador à base de paládio tal como paládiosobre carvão. Tomando a síntese acima descrita dos compostos da fórmulaIb a partir de compostos das fórmulas VI, IX e Xll como exemplo, a síntesedos compostos das fórmulas I e Ia contemplados nas quais A é um grupo dafórmula Il pode partir de um composto da fórmula Vl e um análogo de umcomposto da fórmula IX na qual cada um dos dois átomos de carbono daligação dupla é substituído por um átomo de carbono terminal de um substi-tuinte alcanodiila divalente e assim a ligação dupla faz parte de um anel ci-cloalqueno. Os análogos dos compostos da fórmula IX para a síntese doscompostos contemplados são portanto ésteres de ácido cicloalqueno-1-carboxílico tais como ésteres ciclohexeno-1-carboxílicos, por exemplo. Nosanálogos dos compostos das fórmulas X, os análogos dos respectivos com-postos contendo um grupo CH2OH no lugar do grupo COOR, os análogosdos compostos da fórmula Xl e os análogos dos compostos da fórmula Ib1que podem ser obtidos da maneira descrita acima, também a ligação duplafaz parte de um anel cicloalqueno que é formado pela referida ligação duplae pelo substituinte alcanodiila divalente. No estágio do análogo do compostode fórmula X, ou no estágio de um análogo de um intermediário posterior, ouno estágio do análogo do composto da fórmula Ib, pode ser efetuada umahidrogenação da ligação dupla que fornece o anel cicloalcano saturado pre-sente no grupo da fórmula II.
A preparação de compostos das fórmulas I e Ia nas quais ogrupo A é um grupo da fórmula Ileo número r é O pode partir de intermediá-rios adequados para a preparação de compostos das fórmulas I e Ia nasquais o grupo A é um grupo da fórmula Il e o número r é 1, intermediáriosestes que permitem separar o átomo de carbono que fornece a porção(CH2)r nos compostos posteriores. Tais intermediários adequados são oscompostos das fórmulas XXVI e seus homólogos anelares, isto é, os análo-gos discutidos acima de compostos da fórmula X na qual a ligação dupla fazparte de um anel cicloalcano e na qual a ligação dupla foi convertida emuma ligação simples por hidrogenação. Tomando a preparação de compos-tos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A é um grupo da fórmula II, o nú-mero q é 1 e o número r é 0 como exemplo, isto é, compostos da fórmula Igna qual os grupos<formula>formula see original document page 69</formula>
Het, X, R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia,os ésteres da fórmula XXVI podem ser hidrolisasdos em condições conven-cionais, por exemplo, em uma solução ácida ou em uma solução de um hi-dróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio,para dar os ácidos carboxílicos da fórmula XXXI que podem ser facilmentetransformados nas aminas da fórmula XXXIV contendo um átomo de carbo-no menos. A referida transformação pode ser obtida nas condições do co-nhecido rearranjo de Hofmann, ou do rearrarijo de Curtius1 ou da reação deSchmidt, por exemplo. O ácido da fórmula XXXI pode ser ativado, por e-xemplo, por conversão no cloreto de ácido, reagido com amônia para dar acarboxamida, e esta última pode ser tratada com hipoclorito ou hipobromitode metal alcalino, por exemplo, hipobromito de sódio, para dar a amina dafórmula XXXIV. O cloreto de ácido desejado também pode ser reagido comuma azida tal como azida de sódio ou trimetilsilila azida para dar a azida deácido que com aquecimento, dependendo das condições de reação, dá oisocianato da fórmula XXXII ou o éster de ácido carbâmico da fórmula XXXIIIou a amina da fórmula XXXIV. A reação do ácido da fórmula XXXI com áci-do hidrazóico nas condições da reação de Schmidt dá a amina da fórmulaXXXIV. Um método vantajoso para a transformação do ácido da fórmulaXXXI na amina da fórmula XXXIV ou no éster de ácido carbâmico da fórmu-la XXXIII compreende a reação do ácido com difenilfosforila azida (feni-Ia-(D)2P(O)-N3, por aquecimento dos componentes, por exemplo, até cercade 80°C, em um álcool, por exemplo, terc-butanol, na presença de uma a-mina terciária tal como trietilamina. Tratamento do éster de ácido carbâmicoda fórmula XXXIII, que é obtido nessas condições, por exemplo, com cloretode hidrogênio ou ácido trifluoracético no caso de carbamato de terc-butila,forma então a amina da fórmula XXXIII. Os grupos Het1 X e R3 nos compos-tos das fórmulas XXXI, XXXII, XXXIII e XXXIV são como definidos nos com-postos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podemestar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores. Ogrupo R nos compostos da fórmula XXXIII pode ser um grupo alquila tal co-mo (Ci-C4)-alquila. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I eIa, a porção ciclopropano nos compostos das fórmulas XXXI, XXXII, XXXIII eXXXIV, assim como nos compostos da fórmula Ig, pode ser opcionalmentesubstituída com substituintes adequados, por exemplo, substituintes alquila.
As aminas da fórmula XXXIV podem ser convertidas em com-postos da fórmula Ig de acordo com procedimentos convencionais para apreparação de amidas e Iactamas descritos acima para a conversão doscompostos das fórmulas XXVII e XXVIIa nos compostos das fórmulas Ie e If.Assim, por exemplo, para a introdução de um grupo acila da fórmula R1-CO-a amina pode ser reagida com um cloreto de ácido carboxílico da fórmulaR1-CO-CI ou com um anidrido da fórmula (R1-CO)2O1 ou com um ácido car-boxílico da fórmula R1-COOH na presença dos reagentes de ativação oudos reagentes de acoplamento acima mencionados, em que nos compostoso grupo R1 é como definido nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores. Assim, o grupo NH2 nos compostos dafórmula XXXIV podem ser incorporados em um anel, como podem ser for-mados nos compostos das fórmulas I e Ia por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém, por exemplo, por reação com um derivado de ácido al-canocarboxílico substituído por co-halogênio tal como um derivado de ácido4-clorobutírico para dar um sistema de anel 2-oxopirrolidin-1-ila ou um deri-vado de ácido 5-cloropentanóico para dar um sistema de anel 2-oxopiperidin-1-ila, ou um derivado de ácido α,ω-dicarboxílico tal como anidri-do succínico ou anidrido ftálico para dar um sistema de anel 2,5-dioxopirrolidin-1-ila ou um sistema de anel 1,3-dioxoisoindol-2-ila, respecti-vamente, ou por reação um éster alquílico de ácido isocianatoalcanóico, talcomo éster (C1-C^alquilico de ácido isocianatoacético da fórmula XXVIV, esubseqüente ciclização do derivado de uréia da fórmula XXXV, por exemplo,na presença de ácido clorídrico em um álcool tal como etanol, a uma tempe-ratura de cerca de 60°C a cerca de 100°C, por exemplo, a cerca de 90°C,para dar um derivado de imidazolidinadiona da fórmula Ih na qual Het, X eR3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia. Os grupos Het, Xe R3 nos compostos das fórmulas XXXV são como definidos nos compostosdas fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estarpresentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores. O grupoR nos compostos da fórmula XXXV pode ser alquila tal como (Ci-C4)-alquila.
Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, a porção ciclo-propano nos compostos das fórmulas XXXV, assim como nos compostos dafórmula Ih, pode ser opcionalmente substituída com substituintes adequa-dos, por exemplo, substituintes alquila.Compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A é um grupoda fórmula Ill podem ser preparados de maneira análoga aos processosdescritos acima para a preparação de compostos de fórmula Ib, por exem-plo, a partir de compostos das fórmulas Vl e Vll ou a partir de compostosdas fórmulas Vl e XVIII, empregando análogos cíclicos dos materiais de par-tida das fórmulas Vll e XVIII. Como observado acima, o grupo A nos com-postos das fórmulas I e Ia pode ser substituído com grupos alquila represen-tando o grupo R4 e, assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I eIa, as respectivas porções estruturais nos compostos de partida para suasíntese e nos intermediários de síntese podem ser substituídas com substi-tuintes alquila. Se dois destes substituintes alquila, que estão presentes nasposições 1 e 3 um em relação ao outro na porção alila dos compostos departida ou dos intermediários, estiverem formalmente ligados por uma liga-ção simples e juntos portanto representarem um substituinte alcanodiila oualquileno divalente, os compostos cíclicos resultantes são compostos departida ou intermediários para a síntese dos compostos contemplados dasfórmulas I e Ia, e fornecem tais compostos pelos processos descritos acima,sendo necessária uma etapa de hidrogenação adicional para a conversãoda ligação em uma ligação simples, por exemplo, uma hidrogenação catalíti-ca na presença de um catalisador à base de paládio tal como paládio sobrecarvão. Tomando a síntese acima descrita dos compostos da fórmula Ib apartir de compostos das fórmulas VI, XVIII e Xll como exemplo, a síntesedos compostos das fórmulas I e Ia contemplados nas quais A é um grupo dafórmula Ill pode partir de um composto da fórmula Vl e um análogo de umcomposto da fórmula XVIII na qual cada o átomo de carbono terminal daligação dupla e o grupo CH2 são substituídos por um átomo de carbono ter-minal de um substituinte alcanodiila divalente e assim a ligação dupla fazparte de um anel cicloalqueno. Os análogos dos compostos da fórmula XVIIIpara a síntese dos compostos contemplados são portanto cicloalqu-2-en-1-óis ou derivados protegidos hidroxila dos mesmos, tal como ciclohex-2-en-1-ol, por exemplo. Nos análogos dos compostos das fórmulas XIX, nos análo-gos dos compostos da fórmula Xl e nos análogos dos compostos da fórmulaIb, que podem ser obtidos da maneira descrita acima, também a ligação du-pla faz parte de um anel cicloalqueno que é formado pela referida ligaçãodupla, o grupo CH2 e o substituinte alcanodiila divalente. No estágio do aná-logo do composto da fórmula XIX, ou no estágio do análogo de um interme-diário posterior, ou estágio do análogo do composto da fórmula Ib, pode serefetuada uma hidrogenação da ligação dupla que dá o anel cicloalcano satu-rado no grupo da fórmula III.
Como explicado para a síntese dos compostos das fórmulas Ibe Ic, e também para todos os compostos das fórmulas I e Ia, incluindo oscompostos das fórmulas le, lf, Ig e Ih, é possível não empregar um compos-to de partida que já compreende todos os grupos R3, X e Het e assim intro-duzir o grupo R3-X-Het- como um todo no composto-alvo, mas sim partir deum composto que só compreende o grupo Het ou os grupos Het e X, porexemplo, e introduzir o grupo R3 ou a porção R3-X- em um estágio posteriorna seqüência de síntese. Como um outro exemplo na variabilidade de sínte-se na formação dos compostos-alvo a seguir está descrito um procedimentopara a preparação de compostos das fórmulas Ig e Ih nas quais o grupo R3é introduzido na etapa final da síntese. De acordo com este procedimento,ao qual todas as explicações acima para as respectivas reações aplicam-seigualmente, um composto da fórmula XXV, na qual L3 é um grupo de saídacomo definido acima, por exemplo, halogênio ou um grupo sulfonilóxi, podeser submetido a uma ciclopropanação, por exemplo, com iodeto de trimetil-sulfoxônio e hidreto de sódio como base da maneira descrita acima, paradar um composto da fórmula XXXVI que pode ser hidrolisado para dar umácido carboxílico da fórmula XXXVII. O ácido pode ser transformado na ami-na da fórmula XXXIX via o éster de ácido carbâmico da fórmula XXXVIII, porexemplo, por tratamento com difenilfosforila azida em um álcool tal comoterc-butanol da maneira descrita acima. A amina pode ser então convertidanos compostos da fórmula XL em geral, ou pode ser especificamente con-vertida com um composto da fórmula XXIX, via os compostos da fórmulaXLI, nos compostos de fórmula XLII, da maneira descrita acima para a con-versão dos compostos da fórmula XXXIV nos compostos das fórmulas Ig elh. Na etapa final, o grupo L3 nos compostos das fórmulas XL e XLII podeser então substituído pelo grupo R3-X- para dar os compostos das fórmulasIg e Ih da maneira descrita acima para a introdução do grupo R3-X- noscompostos da fórmula XXIV e nos compostos de partida. Por exemplo, se ogrupo X for uma ligação direta, a introdução do grupo R3-X- nos compostosdas fórmulas XL e XLII pode ser obtida por reação com um ácido borônicoda fórmula R3-b(OH)2 nas condições da reação de acoplamento de Suzukina presença de um catalisador à base de paládio.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Os grupos Het, R1 e R2 nos compostos das fórmulas XXXVI,XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI e XLII são como definidos nos compostosdas fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estarpresentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores. O grupoL3 nos compostos das fórmulas XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI eXLII é um grupo de saída que pode ser substituído pelo grupo R3-X-, tal co-mo halogênio, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi,por exemplo, trifluormetanossulfonilóxi. O grupo L3 também pode ser umaforma protegida de um grupo de saída ou um precursor de um grupo de saí-da que é convertido em um grupo de saída em uma etapa subseqüente, porexemplo, um grupo hidroxila, ou um grupo hidroxila protegido, que é posteri-ormente convertido em um grupo de saída trifluormetanossulfonilóxi. O gru-po R nos compostos da fórmula XLI pode ser um grupo alquila tal como (CrC4)-alquila. Assim como o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, a por-ção ciclopropano nos compostos das fórmulas XXXVI, XXXVII, XXXVIII,XXXIX, XL, XLI e XLII pode ser opcionalmente substituída com substituintesadequados, por exemplo, substituintes alquila.
A porção amida -N(R2)-CO-R1 nos compostos das fórmulas I eIa, incluindo os compostos das fórmulas lb, lc, ld, le, lf, Ig e Ih, e nos precur-sores de síntese dos mesmos pode ser hidrolisada em condições conven-cionais para dar um composto amino da fórmula XLIII ou, dependendo dosignificado do grupo R2, um amino composto da fórmula XLIV.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Nos compostos das fórmulas XLII e XLIII os grupos A, Het, X, R2e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores. Tal hidrólise pode ser realizada por trata-mento de um composto das fórmulas I ou Ia, por exemplo, um composto dasfórmulas I ou Ia nas quais o grupo R1 é um grupo metila e o grupo R2 é hi-drogênio, com um ácido diluído, por exemplo, ácido clorídrico, ou um hidró-xido de metal alcalino, por exemplo, uma solução de hidróxido de sódio. Nocaso de R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, no composto dasfórmula I ou Ia formarem um grupo 1,3-dioxoisoindoM-ila (= grupo ftalimido),a conversão no composto da fórmula XLIII pode ser convenientemente reali-zada por tratamento com hidrazina, por exemplo, em um solvente tal comoetanol em refluxo, isto é, de maneira análoga à conhecida síntese de Gabrielde aminas. Como descrito acima para os compostos das fórmulas XXVIII eXXXIV, em geral os compostos amino das fórmulas XLIII e XLIV podem sernovamente convertidos em outros compostos das fórmulas I e Ia e são por-tanto compostos intermediários valiosos. A conversão pode ser realizada deacordo com procedimentos convencionais para a preparação de amidas eIactamas mencionada acima, por exemplo, por reação com um cloreto deácido carboxílico da fórmula R1-CO-CI ou um anidrido da fórmula (R1-CO)2O,ou com um ácido carboxílico da fórmula R1-COOH por meio de um reagentede ativação ou de um agente de acoplamento que são normalmente usadosna preparação de amidas. Igualmente, o grupo NH2 nos compostos da fór-mula XLIII também pode ser incorporado em um anel, como pode ser for-mado nos compostos das fórmulas I e Ia por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém, pelos procedimentos descritos acima.
Outros compostos das fórmulas I e Ia podem ser obtidos a partirde compostos adequados preparados de acordo com os processos descri-tos acima por funcionalização ou modificação de grupos funcionais contidosde acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, por esterifica-ção, amidação, hidrólise, eterificação, alquilação, acilação, sulfonilação, re-dução, oxidação, conversão em sais, e outros.
Todas as reações usadas nas sínteses descritas acima doscompostos das fórmulas I e Ia são bastante conhecidas per se ao versadona técnica e podem ser realizadas em condições convencionais de acordocom ou de maneira análoga a procedimentos descritos na literatura, por e-xemplo, em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos deQuímica Orgânica), Thieme-Verlag, Stuttgart, ou Organic Reactions, JohnWiley & Sons, New York. Desde que aplicável, todos os compostos de parti-da e intermediários empregados nas sínteses descritas acima também po-dem ser empregados na forma de sais, e todos os intermediários e compos-tos-alvo finais também podem ser empregados na forma de sais. Como jáindicado acima, dependendo das circunstâncias do caso individual, para evi-tar um curso indesejado de uma reação ou reações secundárias durante asíntese de um composto, geralmente pode ser necessário ou vantajoso blo-quear temporariamente grupos funcionais introduzindo grupos protetores edesprotegê-los em um estágio posterior da síntese, ou introduzir grupos fun-cionais na forma de grupos precursores que posteriormente são convertidosnos grupos funcionais desejados. Como exemplos de grupos protetores po-dem ser mencionados grupos protetores amino que podem ser grupos acilaou grupos alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila (=Boc) que pode ser removido por tratamento com ácido trifluoracético (=TFA), um grupo benziloxicarbonila que pode ser removido por hidrogenaçãocatalítica, ou um grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonila que pode ser removidopor tratamento com piperidina, grupos protetores de grupos ácido carboxíli-cos que podem ser protegidos como grupos éster, tais como ésteres terc-butílicos que podem ser desprotegidos por tratamento com ácido trifluoracé-tico, ou ésteres benzílicos que podem ser desprotegidos por hidrogenaçãocatalítica. Como um exemplo de um grupo precursor pode-se mencionar ogrupo nitro que pode ser convertido em um grupo amino por redução, porexemplo, por hidrogenação catalítica. Tais estratégias de síntese, e gruposprotetores e grupos precursores que são adequados em um caso específico,são conhecidos pelo versado na técnica. Se desejado, os compostos defórmulas I e Ia obtidos, assim como quaisquer compostos intermediários,podem ser purificados por procedimentos de purificação usuais, por exem-pio, por recristalização ou por cromatografia.
Os compostos das fórmulas I e Ia são compostos farmacologi-camente ativos ou farmaceuticamente úteis que modulam a expressão daNO sintase endotelial, e mais especificamente supra-regulam, ou estimulam,a expressão, ou a transcrição, da NO sintase endotelial, e que podem serempregados como fármacos, ou compostos ativos de medicamentos, para otratamento de várias doenças. No contexto da presente invenção, entende-se por tratamento tanto a terapia, incluindo alívio e cura, de doenças e sin-tomas de doenças, quanto a prevenção e a profilaxia de doenças e sintomasde doenças, tais como, por exemplo, a prevenção do aparecimento de sin-tomas de doenças asmáticas ou a prevenção de infarto do miocárdio ou dereinfarto do miocárdio em pacientes com histórico. As doenças ou os sinto-mas de doenças podem ser agudos ou crônicos. Doenças que podem sertratadas com os compostos das fórmulas I e Ia incluem, por exemplo, doen-ças cardiovasculares como angina do peito estável e instável, doença cardí-aca coronariana, doença arterial coronariana, angina de Prinzmetal (espas-mo), síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca, infarto do miocár-dio, derrame, trombose, doença oclusiva da artéria periférica (= PAOD), dis-função endotelial, aterosclerose, restenose, lesão endotelial após PTCA(angioplastia coronariana transluminal percutânea), hipertensão incluindohipertensão essencial, hipertensão pulmonar e hipertensão secundária (hi-pertensão renovascular, glomerulonefrite crônica), disfunção erétila, e arrit-mia ventricular. Além disso, os compostos das fórmulas I e Ia diminuem orisco cardiovascular de mulheres na pós-menopausa ou após a ingestão decontraceptivos. Os compostos das fórmulas I e Ia podem adicionalmente serusados no tratamento, incluindo terapia e prevenção de diabetes e compli-cações de diabetes tais como nefropatia ou retinopatia, angiogênese, asmabrônquica, insuficiência renal crônica, cirrose hepática, osteoporose, de-sempenho limitado da memória ou uma capacidade de aprendizado limita-da. As indicações preferidas são agina do peito estável, doença cardíacacoronariana, hipertensão, disfunção endotelial, aterosclerose e complica-ções de diabetes.
Os compostos das fórmulas I e Ia podem ser usados em combi-nação com outros compostos farmacologicamente ativos ou fármacos, depreferência com compostos que são capazes de aumentar o efeito doscompostos de acordo com as fórmulas I e Ia. Exemplos desses outros com-postos incluem estatinas, inibidores de ACE, antagonistas de AT1, inibidoresde argininase, inibidores de PDE V, antagonistas de cálcio, alfa-bloqueadores, beta-bloqueadores, metimazol e compostos análogos; argini-na; tetrahidrobiopterina; vitaminas, em particular vitamina C e vitamina B6;niacina.
Os compostos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamenteaceitáveis, opcionalmente em combinação com outros compostos farmaco-Iogicamente ativos, podem ser administrados a animais, de preferência amamíteros, e em particular a seres humanos, como fármacos propriamenteditos, em misturas uns com outros, ou na forma de composições farmacêuti-cas. Outras matérias da presente invenção portanto são também os com-postos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamente aceitáveis para usocomo fármacos, seu uso como agentes moduladores, e mais especificamen-te como agentes estimulantes ou como agentes supra-reguladores, da ex-pressão ou transcrição da NO sintase endotelial, por exemplo, em condiçõesnas quais se deseja uma expressão aumentada da referida enzima ou umnível aumento de NO ou a normalização de um nível reduzido de NO em umpaciente, e em particular seu uso no tratamento, incluindo terapia e preven-ção, das doenças ou síndromes mencionadas acima, assim como seu usopara a preparação ou a produção de medicamentos com essas finalidades.
Além disso, uma matéria da presente invenção são composições farmacêu-ticas, ou preparações farmacêuticas, que compreendem uma fose eficaz depelo menos um composto da fórmula I ou Ia e/ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, umaou mais substâncias carreadoras e/ou aditivos farmaceuticamente aceitá-veis.
Os fármacos de acordo com a invenção podem ser administra-dos por via oral, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimi-dos laqueados, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas degelatina dura e mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes,emulsões ou suspensões, ou por via retal, por exemplo, na forma de suposi-tórios. A administração também pode ser feita por via parenteral, por exem-plo, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo, na for-ma de soluções para injeção ou infusão. Outras formas de administraçãoadequadas são, por exemplo, a administração percutânea ou tópica, porexemplo, na forma de pomadas, tinturas, sprays ou sistemas terapêuticostransdérmicos, ou a administração por via inalativa na forma de sprays na-sais ou misturas aerossóis, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes oubastões. A forma de administração preferida depende, entre outras coisas,da doença a ser tratada e de sua severidade.
A quantidade de um composto da fórmula I ou Ia e/ou de seussais fisiologicamente aceitáveis presentes nas composições farmacêuticasgeralmente varia de cerca de 0,2 a cerca de 800 mg, de preferência de cer-ca de 0,5 a cerca de 500 mg, em particular de cerca de 1 a cerca de 200mg, por dose, mas dependendo do tipo da composição farmacêutica tam-bém pode ser mais alta. As composições farmacêuticas normalmente com-preendem de cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso dos compostosda fórmula I ou Ia e/ou de seus sais fisiologicamente aceitáveis. A produçãodas composições farmacêuticas pode ser realizada conhecida per se. Paratanto, um ou mais compostos da fórmula I ou Ia e/ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis junto com uma ou mais substâncias carreadoras (veículos)farmacêuticas e/ou aditivos (ou substâncias auxiliares) sólidos ou líquidos e,caso se deseje um medicamento combinado, outros compostos farmacolo-gicamente ativos tendo ação terapêutica ou profilática são colocados emuma forma de administração ou em uma forma de dosagem adequada quepode então ser usada como fármaco em medicina humana ou veterinária.
Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revesti-dos com açúcar e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo,lactose, amido, por exemplo, amido de milho, derivados de amido, talco, á-cido esteárico ou seus sais etc. As cápsulas de gelatina mole e os supositó-rios podem compreender, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidose líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Substâncias carreadoras ade-quadas para a preparação de soluções, por exemplo, de soluções injetáveis,ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução fisiológica decloreto de sódio, álcoois tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcarinvertido, glicose, manitol, óleos vegetais, etc. Também é possível Iiofilizaros compostos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamente aceitáveis eusar os Iiofilizados resultantes, por exemplo, para preparar composiçõespara injeção ou infusão, veículos adequados para microcápsulas, implantesou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico.
Além do composto ou compostos de acordo com a invenção e das substân-cias carreadoras, as composições farmacêuticas também podem conter adi-tivos tais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrifi-cantes, agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, dispersantes,preservativos, adoçantes, corantes, flavorizantes, aromatizantes, espessan-tes, diluentes, substâncias tamponantes, solventes, solubilizantes, agentespara obter um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, a-gentes de revestimento ou antioxidantes.
A dosagem do composto da fórmula I ou Ia a ser administradae/ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo depende do caso indi-vidual e, como de costume, precisa ser adaptada às circunstâncias individu-ais para obter um ótimo efeito. Portanto, ela depende da natureza e da se-veridade do distúrbio a ser tratado, e também do sexo, da idade, do peso eda sensibilidade individual da pessoa ou do animal a ser tratado, da eficáciae da duração de ação dos compostos usados, do fato de o uso ser para aterapia de uma doença aguda ou crônica ou profilático, ou do fato de seremadministrados outros compostos ativos além dos compostos da fórmula I ouIa. Em geral, uma dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg,de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, em particular decerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg (em cada caso mg por kg de pesocorporal) é apropriada para administração a um adulto pesando cerca de 75kg para obter os resultados desejados. A dose diária pode ser administradaem uma única dose ou, em particular quando são administradas quantida-des maiores, fracionada em várias doses individuais, por exemplo, duas,três ou quatro doses individuais. Em alguns casos, dependendo da respostaindividual, pode ser necessário aumentar ou diminuir a dose diária dada.
Os compostos das fórmulas I e Ia também podem ser usadoscom outras finalidades diferentes daquelas indicadas acima. Exemplos nãoIimitativos incluem o uso como diagnóstico, por exemplo, o uso em métodospara determinar a atividade da NO sintase endotelial em amostras biológi-cas, o uso como ferramentas bioquímicas e o uso como intermediários paraa preparação de outros compostos, por exemplo, outros compostos farma-cologicamente ativos.
Exemplos
Compostos contendo um grupo básico que foram purificadospor HPLC preparatória usando um eluente que continha ácido trifluoracéticoforam em parte obtidos na forma de sais de adição de ácido com ácido tri-fluoracético (TFA) que não está representado nas fórmulas dos exemplos.Os compostos foram caracterizados por cromatografia líquida de alta pres-são (HPLC) analítica e/ou espectrometria de massa (MS) e/ou espectrome-tria de ressonância magnética nuclear (RMN). Os dados de MS foram obti-dos com ionização por electrospray (ESI). As condições de HPLC foram asseguintes.
Método HPLC A: Material da coluna: vide os exemplos específi-cos. Eluente: isopropanol contendo 0,1% de TFA. Dimensões da coluna etaxa de fluxo: 250 χ 50 mm e 50 ml/min para separações preparatórias, 250χ 4,6 mm e 0,3 ml/min para determinações analíticas do tempo de retenção.
Método HPLC B: Material da coluna: vide os exemplos específi-cos. Eluente: heptano/metanol/etanol 3:1:1 contendo 0,1% de dietilamina.Dimensões da coluna e taxa de fluxo: 250 χ 50 mm e 50 ml/min para sepa-rações preparatórias, 250 χ 4,6 mm e 1 ml/min para determinações analíti-cas do tempo de retenção.
Método HPLC C: Material da coluna: vide os exemplos específi-cos. Eluente: etanol/metanol 1:1 contendo 0,1% de dietilamina. Dimensõesda coluna e taxa de fluxo: 250 χ 50 mm e 50 ml/min para separações prepa-ratórias, 250 χ 4,6 mm e 1 ml/min para determinações analíticas do tempode retenção.
Método HPLC D: Material da coluna: vide os exemplos específi-cos. Eluente: heptano/isopropanol 4:1 contendo 0,1% de dietilamina. Di-mensões da coluna e taxa de fluxo: 250 χ 50 mm e 50 ml/min para separa-ções preparatórias, 250 χ 4,6 mm e 1 ml/min para determinações analíticasdo tempo de retenção.Método HPLC Ε: Material da coluna: vide os exemplos específi-cos. Eluente: heptano/metanol/isopropanol 5:1:1 contendo 0,1% de dietila-mina. Dimensões da coluna e taxa de fluxo: 250 χ 50 mm e 50 ml/min paraseparações preparatórias, 250 χ 4,6 mm e 1 ml/min para determinações a-nalíticas do tempo de retenção.
Exemplo 1
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)prop-2-inil)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
544 mg (3,96 mmols) de 1-(prop-2-inil)piperidin-2-ona, 500 mg(1,98 mmol) de 5-bromo-2-(2-fluorfenil)piridina, 38 mg de iodeto de cobre (I)e 139 mg de cloreto de bis-(trifenilfosfano)paládio (II) foram dissolvidos em20 ml de trietilamina e a mistura foi agitada a 50°C por 8 horas. O solventefoi removido por evaporação, e o resíduo foi purificado por HPLC preparató-ria (RP-18, acetonitrila/água contendo 0,01% de TFA). Rendimento: 152 mg.
MS: M+H+ = 309.
Exemplo 2
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)prop-2-inil)piperidina-2,6-diona
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1 apartir de 599 mg (3,96 mmols) de 1-(prop-2-inil)piperidin-2,6-diona. Rendi-mento: 130 mg.
MS: M+H+ = 323.
Exemplo 3
1 -(3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)alil)-1 H-piridin-2-ona<formula>formula see original document page 84</formula>
a) 4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-carbaldeído
5 g (23,04 mmols) de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)-etanona e 3,76 g (23,04mmols) de 2,2-dietoxitioacetamida foram agitados em 100 ml de etanol àtemperatura ambiente por 2 horas. Depois da concentração, o resíduo foiaquecido com acetato de etila, os insolúveis foram removidos por filtração, eo filtrado foi evaporado. O acetal obtido (6,2 g) foi agitado com 50 ml de ace-tona, 50 ml de água e 1 ml de ácido clorídrico a 2 N à temperatura ambientepor 4 horas. Evaporação da mistura deu 4,22 g (88%) do composto do título.MS: M+H+ = 207,2.
b) 3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ila])propenal
1 g (4,82 mmols) de 4-(4-fluorfenil)tiazol-2-carbaldeído e 1,76 g(5,79 mmols) de 2-(trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram agitados em 40ml de THF à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi evaporada, e oresíduo foi purificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água con-tendo 0,1% de TFA). Rendimento: 743 mg (66%).
c) 3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)prop-2-en-1-ol
692 mg (2,97 mmols) de 3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)propenal e 224,5 mg(5,93 mmols) de boroidreto de sódio foram agitados em 50 ml de etanol àtemperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi con-centrada. O resíduo foi recuperado com água e acetato de etila. A fase or-gânica foi separada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC prepa-ratória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 280mg (40%).
d) 2-(3-Cloropropenil)-4-(4-fluorfenil)tiazol
258 μl (3,3 mmols) de cloreto de metanossulfonila foram lenta-mente adicionados a 265 mg (1,12 mmol) de 3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)prop-2-en-1-ol e 456 mg (4,5 mmols) de trietilamina em 10 ml de dicloro-metano à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 horas. Depoisde repousar à temperatura ambiente durante o fim de semana, a mistura foiextraída com uma solução de carbonato ácido de sódio. Evaporação do sol-vente deu 280 mg do composto do título,e) 1 -(3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)alil)-1 H-piridin-2-ona23,7 mg (0,54 mmol) de hidreto de sódio (55% em óleo mineral) foram adi-cionados a 60,4 mg (0,54 mmol) de 1H-piridin-2-ona em 8 ml de DMF. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, 92 mg (0,36 mmol)de 2-(3-cloropropenil)-4-(4-fluorfenil)tiazol foram adicionados, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por mais 4 horas e subseqüentemente a50°C por 2 horas. Depois de concentração, água foi adicionada e o produtofoi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram evaporadas e oresíduo foi purificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água con-tendo 0,1% de TFA). Rendimento: 26 mg (23%).
MS: M+H+ = 313,0. Como subproduto, foram obtidos 8 mg de 2-(3-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)alilóxi)piridina.
Exemplo 4
3-(3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)alil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 3e) apartir de 92 mg (0,36 mmol) de 2-(3-cloropropenil)-4-(4-fluorfenil)tiazol e 54,4mg (0,54 mmol) de imidazolidina-2,4-diona. Rendimento: 31 mg (27%).
MS: M+H+ = 318,2.
Exemplo 5
1-(3-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)alil)pirrolidina-2,5-diona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 3e) apartir de 100 mg (0,39 mmol) de 2-(3-cloropropenil)-4-(4-fluorfenil)tiazol e46,8 mg (0,47 mmol) de pirrolidina-2,5-diona. Rendimento: 24 mg (17%).
MS: M+H+ = 317,0.Exemplo 6
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona
<formula>formula see original document page 86</formula>
a) Éster metílico do ácido 3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)acrílico
Uma mistura de 2980 mg (12,31 mmols) de éster metílico doácido 3-(6-bromopiridin-3-il)acrílico, 2067 mg (14,77 mmols) de ácido 4-fluorfenilborônico, 138,2 mg (0,61 mmol) de acetato de paládio (II), 322,9 mg(1,23 mmol) de trifenilfosfano e 14,7 ml de uma solução a 1 M de carbonatode sódio em 73 ml de tolueno e 20 ml de etanol foi aquecida ao refluxo por1,5 hora. Depois de resfriar, a mistura foi despejada em água e extraída comacetato de etila. As fases orgânicas foram evaporadas e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia (sílica gel, n-heptano/acetato de etila 5:1). Rendi-mento: 2,4 g (76%).
b) 3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ol
520 mg (2 mmols) de éster metílico do ácido 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)acrílico foram dissolvidos em 40 ml de diclorometano eresfriados para -70°C. Em uma atmosfera de argônio, 4,65 ml de uma solu-ção 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexano foram adicionados len-tamente. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, extinguida com uma so-lução de sulfato de sódio, e aquecida até a temperatura ambiente. Depoisde filtração por Celite, a fase orgânica foi separada e evaporada. Rendimen-to: 430 mg (93%)MS: M+H+: 230,1.
c) 5-(3-Cloropropenil)-2-(4-fluorfenil)piridina
436 mg (3,8 mmols) de cloreto de metanossulfonila foram len-tamente adicionados à temperatura ambiente a 513 mg (2,24 mmols) de 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ol e 679 mg (6,71 mmols) de trietilami-na em 20 ml de diclorometano. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 6 horas e extraída com uma solução de carbonato ácido de sódio. A fa-se orgânica foi evaporada para dar 550 mg do composto do título. MS: M+H+= 248,1.
d) sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidina-2,6-diona
20,9 mg (0,48 mmol) de hidreto de sódio (55% de suspensão em óleo mine-ral) foram adicionados a 35 mg (0,31 mmol) de piperidina-2,6-diona em 5 mlde DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 64 mg(0,25 mmol) de 5-(3-cloropropenil)-2-(4-fluorfenil)piridina foram adicionados,e a mistura foi agitada por 1 hora e deixada repousar por uma noite. Depoisda concentração, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetatode etila. As fases orgânicas foram evaporadas e o resíduo foi purificado porHPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Ren-dimento: 10 mg (9%).MS: M+H+ = 325,0.
Exemplo 7
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 6d) apartir de 47,5 mg (0,48 mmol) de piperidin-2-ona e 99 mg (0,4 mmol) de 5-(3-cloropropenil)-2-(4-fluorfenil)piridina. Rendimento: 8 mg (5%).MS: M+H+ = 311,0.
Exemplo 8
sal de ácido trifluoracético de 3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 6d) apartir de 48 mg (0,48 mmol) de imidazolidina-2,4-diona e 99 mg (0,4 mmol)de 5-(3-cloropropenil)-2-(4-fluorfenil)piridina. Rendimento: 24 mg (14%).MS: M+H+ = 312,0.
Exemplo 9
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)pirrolidina-2,5-diona
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 6d) apartir de 47,5 mg (0,48 mmol) de pirrolidina-2,5-diona e 99 mg (0,4 mmol) de5-(3-cloropropenil)-2-(4-fluorfenil)piridina. Rendimento: 51 mg (30%).MS: M+H+ = 311,0.
ExempIo IO
sal de ácido trifluoracético de 3-(3-(5-(4-Fluorfenil)piridin-2-il)alil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 88</formula>
400 mg (1,59 mmol) de 2-bromo-5-(4-fluorfenil)piridina, 335 mg (2,39mmols) de 3-alilimidazolidina-2,4-diona, 88 mg (0,39 mmol) de acetato depaládio (II) e 119 mg (0,39 mmol) de tri(orto-tolil)fosfano foram dissolvidosem uma mistura de 5 ml de trietilamina, 10 ml de acetonitrila e 2 ml de DMFe a mistura foi aquecida a 90°C por 6 horas. O solvente foi evaporado, o re-síduo foi recuperado em água e extraído em acetato de etila. As fases orgâ-nicas foram secadas e evaporadas, e o resíduo foi purificado por HPLC pre-paratória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,01% de TFA). Rendimento: 23 mg.
MS: M+H+ = 312.
Exemplo 11
sal de ácido trifluoracético de 3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)alil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 89</formula>
500 mg (2,0 mmols) de 5-bromo-2-(4-fluorfenil)piridina, 588 mg (3,5 mmols)de 3-alila-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, 112 mg (0,5 mmol) de acetatode paládio (II) e 152 mg (0,5 mmol) de tri(orto-tolil)fosfano foram dissolvidosem 5 ml de trietilamina e aquecidos a 90°C por 1 hora. O solvente foi evapo-rado, o resíduo foi recuperado em água e extraído com acetato de etila. Asfases orgânicas foram secadas e evaporadas, e o resíduo foi purificado porHPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,01% de TFA). Ren-dimento: 750 mg.MS: M+H+ = 340.
Exemplo 12
sal de ácido trifluoracético de 3-((E)-3-(6-(4-fluorfenilamino)piridin-3-il)alil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 89</formula>
a) (5-bromopiridin-2-il)-(4-fluorfenil)amina
5 g (21,1 mmols) de 2,5-dibromopiridina, 4,4 ml de 4-fluoranilina, 4,10 g(42,3 mmols) de terc-butanolato de sódio, 200 mg (0,8 mmol) de acetato depaládio (II) e 200 mg (0,3 mmol) de R-(+)-blNAP foram dissolvidos 60 ml dedioxano e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 1 hora. A mistu-ra foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. As fasesorgânicas foram secadas e evaporadas, e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica gel, n-heptano/etila acetate 5:2). Rendimento:2,10 g.
Sal de ácido trifluoracético de 3-((E)-3-(6-(4-Fluorfenilamino)piridin-3-il)alil)imidazolidina-2,4-diona
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11 apartir de 300 mg (1,12 mmol) de (5-bromopiridin-2-il)-(4-fluorfenil)amina, 276mg (1,97 mmol) de 3-alila-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, 63 mg (0,28mmol) de acetato de paládio (II) e 86 mg (0,28 mmol) de tri(orto-tolil)fosfanoem 3,75 ml de trietilamina. Rendimento: 17 mg.
MS: M+H+ = 327.
Exemplo 13
sal de ácido trifluoracético de 1-(3-(5-(4-Fluorfenil)piridin-2-il)alil)-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11 apartir de 323 mg (2,39 mmols) de 1 -alila-1 H-piridin-2-ona. Rendimento: 8 mg.
MS: M+H+ = 307.
Exemplo 14
(E)-3-(2-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
a) Éster metílico do ácido (E)-3-(6-bromopiridin-3-il)acrílico
5,045 g (27,12 mmols) de 6-bromopiridina-3-carbaldeído foramdissolvidos em 50 ml de THF. 9,068 g (27,12 mmols) de éster metílico doácido 2-(trifenilfosforanilideno)acético foram adicionados e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente por 4 horas. Depois de evaporação, o resíduofoi agitado com metanol e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foievaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, acetato deetila/n-heptano 1:4). Rendimento: 5,01 g (76,3%)
MS: M+H+ = 242,02.
b) Éster metílico do ácido (E)-3-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)acrílico1,0 g (4,13 mmols) de éster metílico do ácido (E)-3-(6-bromopiridin-3-il)acrílico, 782,8 mg (4,95 mmols) de ácido 2,4-difluorfenilborônico, 108,4 mg(0,413 mmol) de trifenilfosfano, 46,38 mg (0,2 mmol) de acetato de paládio(II) e 1,75 g (5,37 mmols) de carbonato de césio foram agitados em 40 ml dedioxano e 15 ml de água em uma atmosfera de argônio a 100 0C por 6 ho-ras. A mistura foi filtrada, evaporada e o resíduo foi dissolvido em metanol.Por tratamento com cloreto de tionila o éster metílico parcialmente saponifi-cado foi reesterificado. Depois de evaporação, o produto bruto foi purificadopor cromatografia (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Rendi-mento: 434 mg (25%).
MS: M+H+= 276,05.
c) Éster metílico do ácido (E)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
438,2 mg (1,99 mmol) de iodeto de trimetilsulfoxônio e 77,24 mg(1,77 mmol) de hidreto de sódio (55% em óleo mineral) foram misturadosem uma atmosfera de argônio. Com agitação foram adicionados lentamente4 ml de DMSO seco, e a mistura foi agitada por 30 minutos para dar umasolução límpida. 406 mg (1,475 mmol) de éster metílico do ácido (E)-3-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)acrílico em 6 ml de DMSO seco foram adicionadoslentamente, e a mistura foi agitada por 1,5 hora. Depois de hidrólise comágua gelada a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaevaporou e o resíduo foi purificado por cromatografia (RP18, acetonitri-la/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 161 mg (37,7%).
MS: M+H+ = 290,10.
d) Ácido (E)-2-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
161 mg (0,557 mmol) de éster metílico do ácido (E)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico foram agitados com 26,66 mg(1,11 mmol) de hidróxido de lítio em 10 ml de THF e 2 ml de água à tempe-ratura ambiente por 5 horas. Depois de evaporação, a mistura foi acidificadacom ácido clorídrico e extraída com acetato de etila para dar 186 mg docomposto do título (contendo um pouco de sal).
MS: M+H+ = 276,05.
e) sal de ácido trifluoracético de (E)-2-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropilamina
273 mg (0,99 mmol) de ácido (E)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico, 764,6 mg (2,78 mmols) de difenilfosforila azida e393 μΙ (2,82 mmols) de trietilamina foram aquecidos em 20 ml de terc-butanol em refluxo por 8 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi tra-tado com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foramevaporadas e o éster terc-butílico do ácido (2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)carbâmico bruto obtido foi agitado com 5 ml de ácido trifluoracé-tico a 90% à temperatura ambiente. Evaporação e purificação por cromato-grafia (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) deu 128 mg (35,8%)do composto do título.
MS: M+H+ = 247,10.
f) Éster metílico do ácido (3-((E)-2-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)ureído)acético
44,08 mg (0,34 mmol) de éster etílico do ácido isocianatoacéticoforam lentamente adicionados a (0,34 mmol) sal de ácido (E)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropilamina trifluoracético de 123 mg e 190 μΙ(1,37 mmol) de trietilamina em 5 ml de THF à temperatura ambiente. Depoisde 5 horas, a mistura foi evaporada e o resíduo foi recuperado em água eacetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para dar 107 mg (83,5%)do composto do título.
MS: M+H+ = 376,15.
g) 3-((E)-2-(6-(2,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
107 mg (0,285 mmol) de éster etílico do ácido (3-((E)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)ureído)acético foram aquecidos com 1 ml deetanol e 5 ml de um ácido clorídrico a 4 N a 90°C por 5 horas. A mistura foievaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (RP18, acetonitri-la/água contendo 0,1% de TFA) para dar uma mistura racêmica dos doisenantiômeros do composto do título de configuração (E) (= configuraçãotrans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralpak AD/H) deu 4 mge 5 mg, respectivamente, dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona eo outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 14-1): Tempo de retenção = 14,27 min.MS: M+H+ = 330,11.
Enantiômero 2 (exemplo 14-2): Tempo de retenção = 16,97 min.MS: M+H+ = 330,11.
Exemplo 15
3-((E)-2-(6-(3-Cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 93</formula>
De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralpak AD/H) deu 4 mge 5 mg, respectivamente, dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 15-1): Tempo de retenção = 16,49 min.
MS: M+H+ = 346,08.
Enantiômero 2 (exemplo 15-2): Tempo de retenção = 18,97 min.MS: M+H+ = 346,10.
Exemplo 16
3-((E)-2-(6-(2,3-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 94</formula>
De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralcel OJ/H) deu 14 mgde cada um dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 16-1): Tempo de retenção = 17,69 min.
MS: M+H+ = 330,14.
Enantiômero 2 (exemplo 16-2): Tempo de retenção = 21,55 min.
MS: M+H+ = 330,13.
Exemplo 17
3-((E)-2-(6-(2,3-Diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 94</formula>
De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralcel OD/H) deu 17 mge 15 mg, respectivamente, dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona eo outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 17-1): Tempo de retenção = 16,28 min.MS: M+H+ = 362,10.
Enantiômero 2 (exemplo 17-2): Tempo de retenção = 18,18 min.MS: M+H+= 362,09.
Exemplo 18
3-((E)-2-(6-(4-Flúor-3-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 95</formula>
De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralpak AD/H) deu 6 mgde cada um dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(4-flúor-3-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1 S,2R)-2-(6-(4-flúor-3-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 18-1): Tempo de retenção = 5,22 min.MS: M+H+ = 326,23.
Enantiômero 2 (exemplo 18-2): Tempo de retenção = 13,68 min.MS: M+H+ = 326,24.
Exemplo 19
3-((E)-2-(6-(3,4-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 95</formula>De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans).
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros por HPLC emuma fase quiral (método HPLC A, coluna: Daicel Chiralpak AD/H) deu 4 mge 5 mg, respectivamente, dos enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(3,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona eo outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(3,4-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 19-1): Tempo de retenção = 15,54 min.
MS: M+H+ = 330,11.
Enantiômero 2 (exemplo 19-2): Tempo de retenção = 17,63 min.
MS: M+H+ = 330,12.
Exemplo 20
3-((E)-2-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 96</formula>
De maneira análoga ao exemplo 14, foi preparada uma misturaracêmica dos dois enantiômeros do composto do título de configuração (E)(= configuração trans), isto é, uma mistura racêmica de 3-((1 R,2S)-2-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e 3-((1 S,2R)-2-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Exemplo 21
3-((E)-2-(6-(3-Cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 97</formula>
a) 6-bromopiridina-3-carbaldeído
40,1 ml de uma solução a 2 M de cloreto de n-butilmagnésio emTHF (80,2 mmols) foram adicionados a uma solução 100,2 ml de uma solu-ção a 1,6 M de n-butila Iftio em hexano (160,41 mmols) em 50 ml de toluenoe 50 ml de THF a uma temperatura de -10 0C a 0 0C durante 0,5 hora, e amistura foi agitada a -10 0C por 0,5 hora. Uma solução de 50 g (211 mmols)de 2,5-dibromopiridina em 200 ml de tolueno e 200 ml de THF foi adicionadaem gotas durante 1 hora enquanto a temperatura da mistura era mantidaabaixo de -5°C. A suspensão resultante foi agitada a -10°C por 2,5 hora eem seguida transferida para uma solução resfriada (-10°C) de 21,2 ml deDMF (274,3 mmols) em 100 ml de tolueno e 100 ml de THF durante 0,5 ho-ra. A mistura foi deixada a uma temperatura de -10 0C a -5 0C por 0,5 hora eem seguida extinguida com 400 ml de água. Depois de agitar a mistura a-baixo de 20°C por 10 minutos, a fase orgânica foi separada e a camada a-quosa foi extraída três vezes com 400 ml de acetato de etila de cada vez.
Os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentradosa vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, ciclohexa-no/acetato de etila 9:1) para dar 23,9 g (60,8%) do composto do título comoum sólido branco.
p.f. (ponto de fusão): 106 °C. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): S (ppm) = 7,6 (d,1H), 7,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10 (s, 1H).
b) Éster metílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)acrílico
20 g (59,8 mmols) de éster metílico do ácido 2-(trifenilfosforanilideno)acéticoforam adicionados, aos poucos, a uma solução de 11,1 g (59,8 mmols) de 6-bromopiridina-3-carbaldeído em THF anidro a 0 °C. A mistura foi agitada auma temperatura entre 0 0C e a temperatura ambiente por 4 horas. O sol-vente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (síli-ca gel, ciclohexano/acetato de etila 95:5) para dar 13,1 g (90,4%) do com-posto do título (razão trans/cis 95:5) como um sólido branco,p.f.: 150 °C. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) : d (ppm) = 3,75 (s, 3H), 6,4 (d, 1H),7,45 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (s, 1H).
c) Éster metílico do ácido (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico80 ml de dimetila sulfóxido anidro foram adicionados durante 15 minutos auma mistura de 0,76 g (19 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mine-ral) e 4,9 g (38,34 mmols) de iodeto de trimetilsulfoxônio resfriado em umbanho de gelo. O banho de resfriamento foi removido, e a suspensão resul-tante foi agitada por mais 30 minutos. Uma solução de 4 g (16,5 mmols) deéster metílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)acrílico em 50 ml de dimetilasulfóxido anidro foi adicionada à mistura durante 10 minutos. A solução a-marela homogênea resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambien-te e despejada em 200 ml de água fria. A solução foi extraída três vezescom 300 ml de acetato de etila de cada vez, e os extratos combinados foramlavados com 500 ml de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfatode sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia(sílica gel, ciclohexano/acetato de etila, 95:5) para dar 2,9 g (68,8%) docomposto do título como um sólido bege.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): ô (ppm) = 1,35 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,95 (m,1H), 2,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
d) Ácido (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
1,04 g (24,9 mmols) de hidróxido de lítio foram adicionados a uma soluçãoagitada de 2,9 g (11,3 mmols) de éster metílico do ácido (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico em uma mistura de 5 ml de THF1 5ml de água e 2,5 ml de etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 18 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 3ml de água e a solução resultante foi neutralizada por ácido clorídrico aquo-so a 1 N a 0°C. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter die-tílico e secado em pentóxido de fósforo para dar 2,3 g do composto do títulocomo um sólido branco.p.f.: 166 °C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): S (ppm) = 1,5 (m, 2H), 2 (m, 1H),2,5 (m, 1H), 7,6 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H), 12,1 (m, 1H; COOH).
e) Éster terc-butílico do ácido ((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)carbâmico
Uma solução de 10 g (41,3 mmols) de ácido (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico em 100 ml de terc-butanol, 10,7 ml (47,5 mmols)de difenilfosforila azida e 6,6 ml (47,5 mmols) de trietilamina foi aquecida a80°C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi dissolvidoem acetato de etila. A solução resultante foi lavada com uma solução satu-rada de carbonato ácido de sódio e com salmoura. A camada orgânica foisecada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia (sílica gel, ciclohexano/acetato de etila 8:2) para dar 10,5g (81%) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): ô (ppm) = 1,25 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 2,1 (m, 1H),2,75 (m, 1H), 4,9 (m, 1H-NH), 7,45 (d, 2H), 8,3 (s, 1H).
f) Dicloridrato de (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropilamina
41,9 ml de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano (167,6mmols) foram adicionados a uma solução de 10,5 g (33,5 mmols) de ésterterc-butílico do ácido ((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)carbâmico em 100ml de diclorometano à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por umanoite à temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O resíduofoi dissolvido em éter dietílico. O precipitado foi filtrado, lavado três vezescom éter dietílico e secado em pentóxido de fósforo para dar 9,5 g (rendi-mento quantitativo) do composto do título bruto.
p.f.: 190 °C.
g) Éster etílico do ácido (3-((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)ureído)acético
A uma solução de 9,5 g (33,5 mmols) de dicloridrato de (E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropilamina em 100 ml de THF seco foram adicionados15,4 ml (110,65 mmols) de trietilamina, seguidos de 3,83 ml (33,5 mmols) deéster etílico do ácido isocianatoacético. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissol-vido em acetato de etila e lavado quatro vezes com água. A camada orgâni-ca foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 11 g (ren-dimento quantitativo) do composto do título bruto.
p.f.: 164 °C. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 5 (ppm) = 1,25 (t, 3H), 1,3 (m, 2H),2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,9 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 5,3 (m, 2H; NH), 7,3 (d,1H), 7,35 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
h) 3-((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
Uma solução de 10,7 g (31,2 mmols) de éster etílico do ácido (3-((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)ureído)acético em 63,6 ml de ácido clo-rídrico aquoso a 5 N e de 14 ml de etanol foi aquecida ao refluxo por 3 ho-ras. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol e osolvente foi removido a vácuo. Esta operação foi repetida três vezes. O sóli-do branco resultante foi secado em pentóxido de fósforo por uma noite paradar 10,3 g do composto do título.
p.f.: 198 °C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 (ppm) = 1,55 (m, 1H), 1,65 (m,1H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 7,6 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 10,4(m, 1H; NH)
i) 3-((E)-2-(6-(3-Cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
Em uma atmosfera de argônio, uma solução de 0,13 g (0,39mmol) de 3-((E)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona,0,136 g (0,78 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorfenilborônico, 0,162 g (1,17mmol) de carbonato de potássio e 9 mg (0,0078 mmol) de tetra-cis(trifenilfosfano)paládio em 2 ml de DME e 1 ml de água foi aquecida a85°C por 5 horas. 7 ml de salmoura foram adicionados à mistura. A soluçãoresultante foi carregada em uma coluna ChemElut® e extraída com dicloro-metano. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia (sílica gel, ciclohexano/acetato de etila/etanol 5:5:0,01 a 5:5:0,1)para dar 0,082 g (60%) do composto do título de configuração (E) (= confi-guração trans), isto é, de uma mistura racêmica de 3-((1 R,2S)-2-(6-(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e 3-((1 S,2R)-2-(6-(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona, como um só-lido bege.
p.f.: 172 °C. MS: M+H+ = 346. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): S (ppm) = 1,5 (m,1H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,4 (s, 1H; NH), 7,25(m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
De acordo com o método descrito no exemplo 21 i), substituindoo ácido 3-cloro-4-fluorfenilborônico empregado no exemplo 21 pelo respecti-vo ácido borônico da fórmula R50-b(OH)2, foram preparadas as 3-((E)-2-(6-R50-piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-dionas dos exemplos 22 a 40,isto é, compostos da fórmula Ik de configuração E (= configuração trans) emque o grupo aromático ou heteroaromático R50 é aquele especificado na ta-bela 1, que são misturas racêmicas da 3-((1 R,2S)-2-(6-R50-piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e da 3-((1S,2R)-2-(6-R50-piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona das fórmulas Im e In.
Os nomes dos compostos dos exemplos 22 a 40 são obtidossubstituindo-se o identificador R50 no nome genérico 3-((E)-2-(6-R50-piridin-
3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona dos compostos da fórmula Ik pelo sig-nificado de R50 dado na tabela 1, opcionalmente permitindo uma modifica-ção do nome de acordo com as normas de nomenclatura. Por exemplo, nocaso do exemplo 25, no qual R50 é um grupo quinolin-6-ila, o composto dafórmula Ik preparado é assim 3-((E)-2-(6-(quinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona, e no caso do exemplo 28, no qual R50 éum grupo 3-ciano-4-fluorfenila, o composto preparado é 3-((E)-2-(6-(3-ciano-
4-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona que também podeser chamado de 5-(5-((E)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)ciclopropil)piridin-2-il)-2-fluorbenzonitrila.
Tabela 1. Exemplos de compostos de fórmula Ik
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 41
3-((E)-2-(6-(4-Flúor-2-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 22por HPLC em uma fase quiral (método HPLC D, coluna: Daicel ChiralcelOD/H) deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(4-flúor-2-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(4-flúor-2-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 41-1): Tempo de retenção = 18,97 min. MS: M+H+= 326.
Enantiômero 2 (exemplo 41-2): Tempo de retenção = 20,78 min. MS: M+H+= 326.
Exemplo 42
3-((E)-2-(6-(3,5-Difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 103</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 24por HPLC em uma fase quiral (método HPLC B, coluna: Daicel ChiralcelOJ/H) deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(3,5-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1 S,2R)-2-(6-(3,5-difluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 42-1): Tempo de retenção = 8,66 min.MS: M+H+ = 330.
Enantiômero 2 (exemplo 42-2): Tempo de retenção = 10,76 min.MS: M+H+ = 330.
Exemplo 43
3-((E)-2-(6-(Quinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 104</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 25por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C, coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(quinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(quinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 43-1): Tempo de retenção = 10,48 min.MS: M+H+ = 345.
Enantiômero 2 (exemplo 43-2): Tempo de retenção = 14,51 min.MS: M+H+ = 345.
Exemplo 44
3-((E)-2-(6-(2,3,4-Trifluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 104</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 26por HPLC em uma fase quiral (método HPLC B, coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(2,3,4-trifluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3,4-trifluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 44-1): Tempo de retenção = 9,34 min.MS: M+H+ = 348.
Enantiômero 2 (exemplo 44-2): Tempo de retenção = 13,13 min.MS: M+H+ = 348.
Exemplo 45
S-ÍÍEJ^-íe-ÍS^.S-TrifluorfeniOpiridin-S-iOciclopropiOimidazolidina^^-diona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 27por HPLC em uma fase quiral (método HPLC B, coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(3,4,5-trifluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(3,4,5-trifluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 45-1): Tempo de retenção = 11,19 min.
MS: M+H+ = 348.
Enantiômero 2 (exemplo 45-2): Tempo de retenção = 14,84 min.
MS: M+H+ = 348.
Exemplo 46
5-(5-((E)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-il)ciclopropil)piridin-2-il)-2-fluorbenzonitrila
<formula>formula see original document page 105</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 28por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C1 coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 5-(5-((1R,2S)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)ciclopropil)piridin-2-il)-2-fluorbenzonitrila e o outro é 5-(5-((1S,2R)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)ciclopropil)piridin-2-il)-2-fluorbenzonitrila.
Enantiômero 1 (exemplo 46-1): Tempo de retenção = 10,08 min.MS: M+H+ = 337.
Enantiômero 2 (exemplo 46-2): Tempo de retenção = 12,17 min.MS: M+H+ = 337.
Exemplo 47
3-((E)-2-(6-(3,5-Dimetilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 106</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 30por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C, coluna: Daicel ChiralcelOJ/H) deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((IS^RJ^-íe-ÍS.õ-dimetilfeniOpiridin-S-iOciclopropiOimidazolidina^^-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 47-1): Tempo de retenção = 9,89 min. MS: M+H+ =322.
Enantiômero 2 (exemplo 47-2): Tempo de retenção = 14,77 min.MS: M+H+ = 322.
Exemplo 48
3-((E)-2-(6-(2,3-Dimetilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 107</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 31por HPLC em uma fase quiral (método HPLC E, coluna: Daicel ChiralcelOD/H) deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 48-1): Tempo de retenção = 9,55 min.
MS: M+H+ = 322.
Enantiômero 2 (exemplo 48-2): Tempo de retenção = 11,08 min.
MS: M+H+ = 322.
Exemplo 49
3-((E)-2-(6-(3,4-Diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 107</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 35por HPLC em uma fase quiral (método HPLC B, coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1 R,2S)-2-(6-(3,4-diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(3,4-diclorofenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 49-1): Tempo de retenção = 16,06 min.
MS: M+H+ = 362.
Enantiômero 2 (exemplo 49-2): Tempo de retenção = 21,22 min.
MS: M+H+ = 362.Exemplo 50
3-((E)-2-(6-(4-Cloro-3-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 108</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 36por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C1 coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(4-cloro-3-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(4-cloro-3-fluorfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 50-1): Tempo de retenção = 7,82 min.MS: M+H+ = 346.
Enantiômero 2 (exemplo 50-2): Tempo de retenção = 10,42 min.MS: M+H+ = 346.
Exemplo 51
3-((E)-2-(6-(3-Flúor-4-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 108</formula>
Separação da mistura racêmica dos enantiômeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 37por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C, coluna: Daicel ChiralcelOJ/H) deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(3-flúor-4-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1 S,2R)-2-(6-(3-flúor-4-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.Enantiômero 1 (exemplo 51-1): Tempo de retenção = 9,89 min.
MS: M+H+ = 326.
Enantiômero 2 (exemplo 51-2): Tempo de retenção = 14,77 min.
MS: M+H+ = 326.
Exemplo 52
3-((E)-2-(6-(5-Metiltiofen-2-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Separacao da mistura racemica dos enantiomeros do compostodo título de configuração (E) (= configuração trans) obtido no exemplo 37por HPLC em uma fase quiral (método HPLC C, coluna: Daicel Chiralcel OJ)deu os enantiômeros puros um dos quais é 3-((1R,2S)-2-(6-(5-metiltiofen-2-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona e o outro é 3-((1S,2R)-2-(6-(5-metiltiofen-2-il)piridin-3-il)ciclopropil)imidazolidina-2,4-diona.
Enantiômero 1 (exemplo 52-1): Tempo de retenção = 12,82 min.
MS: M+H+ = 314.
Enantiômero 2 (exemplo 52-2): Tempo de retenção = 18,72 min.
MS: M+H+ = 314.
Determinação da atividade biológica
A) Ativação da transcrição de eNOS
A ativação da transcrição de eNOS foi medida da maneira des-crita detalhadamente por Li et al., "Activation of protein kinase C alpha e/orepsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthasegene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630. Em resumo, um fragmento 5' de 3,5kB de comprimento do códon inicial do gene de eNOS foi clonado, sequen-ciado e clonado em plasmídios de expressão de Iuciferase de pirilampo paramonitorar a ativação do promotor de eNOS pela atividade do gene-repórter.
Uma linhagem de célula endotelial humana transfectada de forma-estável eexpressando este constructo de promotor-repórter foi usada para testar oscompostos. As células foram incubadas por 18 horas com os compostos.
Todos os compostos foram dissolvidos em dimetila sulfóxido(DMSO) estérila. Foi permitida uma concentração final de 0,5% de DMSOem meio completo. A indução da expressão do gene-repórter nessas célulasfoi medida usando um sistema de ensaio de Iuciferase tradicional (Promega,Cat. No. E150) de acordo com as instruções do fabricante. A indução deIuciferase nas células incubadas com os compostos foi comparada com adaquelas incubadas apenas com solvente. A proporção das duas atividades(proporção de indução de transcrição, TIR) foi representada graficamenteem função da concentração de composto. Tipicamente, os valores de TIRcomeçaram em concentrações baixas a uma proporção de 1, indicando ne-nhum efeito do composto, e se estendendo até um valor de TIR máximoTIR(max) que indica o aumento da transcrição de eNOS. Os valores de EC5Odas proporções de indução de transcrição em função da concentração decomposto foram determinadas graficamente.
Numerosos compostos da presente invenção foram testadospelo ensaio descrito acima e mostraram aumentar a transcrição da proteína.
Em geral, os compostos testados apresentaram valores de EC5O inferiores acerca de 50 ^iM. Os compostos preferidos, incluindo os compostos dos e-xemplos 2, 3, 11, 32, 38, por exemplo, apresentaram valores de EC50 decerca de 5 (jM a cerca de 0,5 pM. os compostos mais preferidos, incluindoos compostos dos exemplos 14-2, 15-1, 16-1, 17-2, 18-1, 19-1, 21, 25, 28,34, 40, por exemplo, apresentaram valores de EC5O inferiores a cerca de 0,5|jM.
O efeito dos compostos sobre a transcrição de eNOS foi confir-mado em um segundo ensaio à base de detecção da proteína eNOS. Célu-las endoteliais primárias do cordão da veia umbilical humana (HUVEC) fo-ram isoladas e cultivadas de acordo com procedimentos tradicionais. Célu-las confluentes foram incubadas com compostos por 18 horas e o efeito so-bre a expressão da proteína eNOS foi determinado por um procedimento dequantitativo de western blotting. Depois da incubação com composto, asHUVEC foram Iisadas em tampão de Iise gelado contendo 10 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 1% de SDS e inibidores de protease. O Iisado foi submetido auma eletroforese em gel de poliacrilamida desnaturante tradicional e transfe-rido para membranas de nitrocelulose. Usando um anticorpo monoclonalprimário específico (Transduction Laboratories, UK) e um anticorpo secun-dário marcado com fosfatase (Jackson Labs), uma faixa de proteína eNOSespecífica foi visualizada e quantificada com base em um método de detec-ção de quimiofluorescência.
O efeito dos compostos das fórmulas I e Ia também pode ser in-vestigado nos seguintes modelos de animais (as experiências com animaissão realizadas de acordo com a lei alemã de proteção aos animais e asnormas para uso de animais experimentais dadas pelo "Guide for the Careand Use of Laboratory Animais of the US National Institutes of Health").
Animais e tratamento (experiências B - D)
São usados camundongos deficientes em ApoE e eNOS(C57BL/6J como antecedentes , Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). To-dos os animais têm 10 a 12 semanas de idade e pesam 22 a 28 g. Três diasantes da cirurgia os camundongos são divididos em em 4 grupos (controlede apoE, n = 10 a 12; apoE com compostos de teste, n = 10 a 12; controlede eNOS, n = 10 a 12; eNOS com compostos de teste, n = 10 a 12) e rece-bem uma ração para roedores tradicional (contendo 4% de gordura e0,001% de colesterol; a seguir chamado de grupo de placebo) ou uma raçãopara roedores tradicional + composto de teste (10 ou 30 mg/kg/dia p.o.).
B) Efeito anti-hipertensivo em camundongos nocauteados com A-poE
A pressão sangüínea é determinado em camundongos consci-entes usando um sistema de pulso terminal computadorizado (Visitech Sys-tems, Apex, Nc). Depois do tratamento dos camundongos deficientes emApoE e dos camundongos deficientes em eNOS com os compostos de testea pressão sangüínea é comparada com os resultados obtidos com um tra-tamento com placebo.
C) Inibição da formação de neoíntima e aterogênese (pulso da arté-ria femoral)Depois de 3 dias de tratamento dos camundongos deficientesem ApoE com o respectivo composto (10 mg/kg/dia prensados na ração), osanimais são anestesiados com uma injeção intraperitoneal de pentobarbital(60 mg/kg) seguida de uma injeção intramuscular de xilazina (2 mg/kg) e umpulso é colocado em volta da artéria femoral da maneira descrita em Moroiet al. (J Clin. Invest. 101 (1998) 1225). Em resumo, a artéria femoral es-querda é dissecada. Um pulso de polietileno de 2,0 mm não oclusivo feito deum tubo de PE 50 (diâmetro interno 0,56 mm, diâmetro externo 0,965 mm,Becton Dickinson, Mountain View, Ca) é colocado em volta da artéria e pre-so no lugar com duas suturas 7-0. A artéria femoral direta é isolado dos te-cidos vizinhos mas nenhum pulso é colocado. O tratamento com o respecti-vo composto continua por 14 dias depois da cirurgia. Em seguida os animaissão sacrificados. As aortas são retiradas para determinação das expressõesde eNOS vascular por análise quantitativa da de westem blotting. Ambas asartérias femorais são removidas, fixadas em formalina e embebidas em pa-rafina. 20 seções transversais (10 |im) são cortadas da porção com pulso daartéria femoral esquerda e do segmento correspem quente da artéria direita.
As seções são submetidas à coloração tradicional com hematoxilina e eosi-na. Análises morfométricas são efetuadas usando um programa de compu-tador de análise de imagens (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambrid-ge, GB). Para cada seção transversal é determinada área do lúmen, da neo-íntima e do meio. Para tanto, a neoíntima é definida como a área entre olúmen e a lâmina elástica interna e o meio é definido como a área entre alâmina elástica interna e a externa. A proporção entre a área da neoíntima ea área do meio é expressa como a proporção da neoíntima/meio. Os resul-tados obtidos no grupo tratado com composto são comparados com aquelesobtidos no grupo tratado com placebo.
D) Prevenção da formação de placas ateroscleróticas no tratamen-to crônico
Camundongos deficientes em ApoE são tratados durante 16semanas com o respectivo composto prensado na ração e por fim sacrifica-dos. As aortas são removidas de cada camundongo, fixadas em formalina eembebidas em parafina. A formação de placas é medida via a formação delesões lipídicas nas aortas (do arco aórtico até o diafragma) e é analisadapor coloração com vermelho O oleoso. Para quantificar o efeito do respecti-vo composto sobre a expressão de eNOS vascular as artérias femorais sãousadas nesta experiência. Os resultados obtidos no grupo tratado com com-posto são comparados com aqueles obtidos no grupo tratado com placebo.
D) Melhora da função coronariana em camundongos deficientesem ApoE doentes
Camundongos C57BLV6J selvagens machos e velhos (CharlesRiver Wiga GmbH, Sulzfeld), e camundongos deficientes em ApoE(C57BL/6J como antecedentes, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) de 6meses de idade e pesando 28 a 36 g são usados nas experiências. Os ca-mundongos são divididos em 3 grupos (C57BL/6J, n = 8; controle de apoE,n = 8; apoE com o respectivo composto, n = 8) e recebem durante 8 sema-nas uma ração para roedores tradicional (contendo 4% de gordura e 0,001%de colesterol) ou uma ração para roedores tradicional + o respectivo com-posto (30 mg/kg/dia p.o.). Os camundongos são anestesiados com pento-barbitona sódica (100 mg/kg Lp.), e os corações são rapidamente excisadose colocados em tampão de perfusão gelada. A aorta é entubada com umacânula e conectada a um aparelho de perfusão (Hugo Sachs Electronics,Freiburg, Alemanha) que é imediatamente colocado em funcionamento auma pressão de perfusão constante de 60 mm Hg. Os corações são perfun-didos de maneira retrógrada com tampão bicarbonato de Krebs modificado,equilibrado com 95% de O2 e 5% de CO2 e mantido a 37,5°C. Um pequenotubo chanfrado (PE 50) é passado pela veia pulmonar até o ventrículo es-querdo e puxado através da parede ventricular, ancorado no ápice por umaextremidade acanelada, e conectado a um micromanômetro basculante (Mil-Iar 1.4 French). O átrio esquerdo é entubado com uma cânula através damesma veia pulmonar e o coração é colocado no modo de funcionamentocom uma pressão de pré-carga constante de 10 mm Hg e uma pressão depós-carga de 60 mm Hg. O efluxo aórtico e o influxo atrial são continuamen-te medidos usando sondas de fluxo ultras-sonicas (HSE/Transonic SystemsInc.). O fluxo coronariano é calculado como a diferença entre o fluxo atrial eo fluxo aórtico. Todos os dados hemodinâmicos são digitalizados a uma taxade amostragem de 1000 Hz e registrados com um PC usando um softwareparticular (HEM1 Notocord).
Os corações são deixados estabilizar por 30 minutos. Todos osdados hemodinâmicos funcionais são medidos durante o estado de repou-so, e durante carga de volume e pressão. As curvas da função ventricularesquerda são construídas variando-se a pressão de pré-carga. Para aquisi-ção de curvas de pré-carga, a pós-carga é ajustada em 60 mm Hg e a pré-carga é ajustada em incrementos de 5 mm Hg por uma faixa de 5 a 25 mmHg. Os corações são deixados estabilizar em condições da linha basal entrea carga de pressão e volume.

Claims (15)

1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 115</formula> na qualA é escolhido de -CH=CH-CH2-, -CEC-CH2-, grupos estes que estão ligadosao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla ou tripla, o grupoda fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo de anel, eo grupo da fórmula III, <formula>formula see original document page 115</formula> em que nas fórmulas Il e Ill as ligações por meio das quais os grupos estãoligados aos grupos adjacentes estão representadas pelas linhas quecomeçam nos átomos de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os gruposA podem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguais oudiferentes;Het é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membros quecontém um ou dois membros de anel hetero iguais ou diferentes escolhidosde N, NR13, OeSe que pode ser substituído com um ou mais substituintesR5 iguais ou diferentes;X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O e NH;R1 e R2 são independentemente um do outro, escolhidos de (C-i-C6)-alquila,(C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n-e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, em que os grupos (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C6)-alquenila e (C3-C6)-alquinila podemser substituídos com um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e osgrupos CnH2n podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguaisou diferentes escolhidos de flúor e (CrC^-alquila, e todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes,ou R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anelmonocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, podem conter um ou dois outros membros de anel hetero escolhidosde N, NR121 O, S1 SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com acondição de que dois membros de anel da série O, S, SO e SO2 não podemestar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado porR1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituído com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem ser substituídascom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, OH, (C1-C4)-alquilóxi quepodem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor,(C1-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((C-i-C4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-;R4 é escolhido de (CrC4)-alquila e flúor;R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-OH, (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (C1-C4)-alquilmercapto, NH2, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ((C1-C4)-alquil)-CONH-, di((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3 e (C1-C4)-alquila-S02-;R6 é escolhido de flúor, OH1 oxo, (Ci-C4)-alquilóxi, (CrC4)-alquilmercapto,di((C1-C4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN e CF3;R7 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH, (Ci-C4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (Ci-C2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiIa-CnH2n-,fenila-CnH2n-, IieteroariIa-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, oxo,(CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos deflúor, (CrC2)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquila-S02-, em que todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-,fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-CicIoaIquiIa-CnH2n-CO-, fenila-CnH2n-CO-, heteroarila-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- efenila-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenila-C nH2n-, em que ogrupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi,em que todos os grupos R13 são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes;heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6membros que contém um, dois ou três membros de anel hetero iguais oudiferentes escolhidos de N, NR13, O e S;n é O, 1 ou 2, em que todos os números n são independentes um do outro epodem ser iguais ou diferentes;q é 1, 2, 3, 4 ou 5;r é O ou 1;s é 1, 2, 3 ou 4;em qualquer uma suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qualA é escolhido de -CH=CH-CH2-, -CEC-CH2-, grupos estes que estão ligadosao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla ou tripla, e ogrupo da fórmula lia, que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo deanel, <formula>formula see original document page 118</formula> em que na fórmuia Ila as ligações por meio das quais o grupo está ligadoaos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que começam emum átomo de anel e no grupo (CH2)r, eem que todos os grupos A podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R4 iguais ou diferentes;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, no qual A é escolhido de -CH=CH-CH2- e -CEC-CH2-, grupos estes queestão ligados ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla outripla, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, no qual A é o grupo da fórmula llc, na qual as ligações por meio dasquais o grupo está ligado aos grupos adjacentes estão representadas pelaslinhas que começam em átomos de anel, <formula>formula see original document page 118</formula> ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, no qualR1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anelmonocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, podem conter um ou dois outros membros de anel hetero escolhidosde N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com acondição de que dois membros de anel da série O, S, SO e SO2 não podemestar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado porR1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituído com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, no qualR3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituintes iguais oudiferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, (Ci-C4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um oumais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (Ci-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (Ci-C4)-alquila-S02-;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2, 5 e 6, no qualA é o grupo da fórmula lia, que está ligado ao grupo Het por meio de umátomo de anel, <formula>formula see original document page 119</formula> em que na fórmula Ila as ligações por meio das quais o grupo está ligadoaos grupos adjacentes, estão representadas pelas linhas que começam emum átomo de anel e no grupo (CH2)r, e em que o grupo da fórmula Ila podeser substituído com um ou mais substituintes R4 iguais ou diferentes;Het é escolhido de piridinadiila, tiazoldiila, oxazoldiila, imidazoldiila etiofenodiila que podem ser substituídas com um ou mais substituintes R5iguais ou diferentes e em que um dos átomos de nitrogênio do anel do grupoimidazoldiila contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;X é escolhido de uma ligação direta e O;R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclomonocíclico saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, que, alémdo átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conterum outro membro de anel hetero escolhido de NR121 O e S, em que o anelformado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituídocom um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituintes iguais oudiferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, (Ci-C4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um oumais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (Ci-C4)-alquila-S02-;R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-OH1 (CrC4)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquila-S02-R8 é escolhido de (CrC4)-alquila e oxo;R12 é escolhido de H e (Ci-C4)-alquila-;r é O ou 1;em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura deformas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, no qual X é uma ligação direta, ou um sal fisiologicamente aceitável domesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, no qual Het é um grupo piridinadiila que pode ser substituída com umou mais substituintes R5 iguais ou diferentes, ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo.
10. Processo para a preparação de um composto como definidoqualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitáveldo mesmo, no qual A é -CH=CH-CH2- (formula Ib), compreendendo reagirum composto da fórmula Vl e um composto da fórmula VII, <formula>formula see original document page 121</formula> em que Het, X, R1, R2 e R3 são como definidos nas reivindicações 1 a 9, eainda, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na formaprotegida ou na forma de grupos precursores, e L1 é um grupo de saídanucleofilicamente substituível.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para uso comoagente farmacêutico.
12. Composição farmacêutica, compreendendo uma dose eficazde pelo menos um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto da fórmula Ia1 <formula>formula see original document page 121</formula> na qualA é escolhido de -CH=CH-CH2-, -CEC-CH2-, grupos estes que estão ligados,ao grupo Het por meio do átomo terminal da ligação dupla ou tripla, o grupoda fórmula II, que está ligado ao grupo Het por meio de um átomo de anel, eo grupo da fórmula III, <formula>formula see original document page 121</formula> em que nas fórmulas Il e Ill as ligações por meio das quais os grupos estãoligados aos grupos adjacentes estão representadas pelas linhas quecomeçam nos átomos de anel e no grupo (CH2)r, e em que todos os gruposA podem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguais oudiferentes;Het é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 membros a 10membros que contém um ou mais membros de anel hetero iguais oudiferentes selecionados de N, NR13, OeSe que pode ser substituído comum ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O, S, NH e N((CrC4)-alquil), ou Xestá ausente e neste caso o grupo fenila, naftalenila ou heteroarilarepresentando o grupo R3 está fundido ao grupo Het;R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (CrCio)-alquila,(C3-C10)-alquenila, (C3-Ci0)-alquinila, (C3-Cio)-cicloalquila-CnH2n-, fenila-CnH2n-, naftalenila-CnH2n- e heteroarila-CnH2n-, e R2 pode ainda serhidrogênio, em que os grupos (CrCio)-alquila, (C3-Cio)-CicIoaIquiIa1 (C3-Ci0)-alquenila e (C3-Cio)-alquinila podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R6 iguais ou diferentes, e os grupos CnH2n podôm sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde flúor e (Ci-C4)-alquila, e e todos os grupos fenila, naftalenila e heteroarilapodem independentemente um do outro ser substituídos com um ou maissubstituintes R7 iguais ou diferentes,ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam um anelmonocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, podem conter um ou dois outros membros de anel hetero escolhidosde N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com acondição de que dois membros de anel da série O, S, SO e SO2 não podemestar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado porR1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituído com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila which podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)^lquiIoxi-(C1-C6)-HlquiIa-, OH1 (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos de flúor, (CrC3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos deflúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((Ci-C6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, ((Ci-C6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02-, H2NSO2- e (CrC6)-alquila-S02-;R4 é escolhido de (CrC6)-alquila, halogênio e oxo;R5 é escolhido de halogênio, (Ci-C6)-alquila, fenila-CnH2n-, (CrC6)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquila-, OH, (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com umou mais átomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino,di((Ci-C6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquila-S02-, em que ogrupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, (CrC6)-alquilóxi, (CrC6)-alquilmercapto,di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocar-bonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN e CF3;R7 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-OH, (CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomosde flúor, (CrC3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (C-i-C6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, SF5, H2NSO2-, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquila-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-,fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-, OH, oxo,(CrC6)-alquilóxi que podem ser substituídos com um ou mais átomos deflúor, (CrC3)-alquilenodióxi que podem ser substituídos com um ou maisátomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, SF5, H2NSO2- e (Ci-C6)-alquila-S02-, em que todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R12 é escolhido de hidrogênio, (C-i-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-,fenila-CnH2n-, heteroarila-CnH2n-, ((Ci-C6)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquila-CnH2n-CO-, fenila-CnH2n-CO-, heteroarila-CnH2n-CO-, ((CrC6)-alquil)-0-C0- efenila-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenila-C nH2n-, em que ogrupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi,em que todos os grupos R13 são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes;heteroarila é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 membros a-10 membros que contém um ou mais membros de anel hetero iguais oudiferentes selecionados de N, NR13, O e S;n é 0, 1, 2 ou 3, em que todos os números n são independentes um do outroe podem ser iguais ou diferentes;q é 1, 2, 3, 4 ou 5;ré Oou 1;s é 1, 2, 3 ou 4;em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para aestimulação da expressão da NO sintase endotelial.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 13, ouum sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a produção de ummedicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, angina dopeito estável ou instável, doença cardíaca coronariana, doença arterialcoronariana, angina de Prinzmetal, síndrome coronariana aguda,insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, derrame, trombose, doençaoclusiva da artéria periférica, disfunção endotelial, aterosclerose, restenose,lesão endotelial após PTCA, hipertensão, hipertensão essencial,hipertensão pulmonar, hipertensão secundária, hipertensão renovascular,glomerulonefrite crônica, disfunção erétila, arritmia ventricular, diabetes,complicações do diabetes, nefropatia, retinopatia, angiogênese, asmabrônquica, insuficiência renal crônica, cirrose hepática, osteoporose,desempenho limitado da memória ou uma capacidade de aprendizadolimitada, ou para diminuir o risco cardiovascular de mulheres na pós-menopausa ou depois da ingestão de contraceptivos.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 e 14, em que o composto da fórmula Ia é um composto da fórmula I comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
JP5868948B2 (ja) 2010-04-19 2016-02-24 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
EP2576536B1 (en) * 2010-06-01 2016-09-14 The University of Queensland Haematopoietic-prostaglandin d2 synthase inhibitors
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012156537A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
SG11201401066PA (en) 2011-10-20 2014-10-30 Oryzon Genomics Sa (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
CN104327065A (zh) * 2014-09-15 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法
CN104311547A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法
US10538490B2 (en) 2016-10-25 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192229A (en) * 1962-07-03 1965-06-29 Colgate Palmolive Co Phenylcyclopropyl amides
US5169854A (en) 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5187192A (en) * 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
JP2759257B2 (ja) * 1993-09-28 1998-05-28 大塚製薬株式会社 糖尿病治療剤
CA2150345A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Makoto Komatsu Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
DE19541146A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
JP2004531506A (ja) 2001-03-29 2004-10-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体
SE0202280D0 (sv) 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1471066A1 (en) 2003-04-24 2004-10-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivates, their preparation and their use as pharmaceuticals
US7576099B2 (en) * 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
NL2000284C2 (nl) * 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.

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