BRPI0612870A2 - uso de hidroquinona ansamicins e composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0612870A2
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aralkyl
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Julia Brain
Yun Gao
Asimina T Georges Evangelinos
David Grayzel
Louis Grenier
Emmanuel Normant
Roger H Pak
Vito Palombella
James R Porter
Jeffrey K Tong
James L Wright
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Abstract

USO DE HIDROQUINONA ANSAMICINS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção proporciona usos de compostos de hidroquinona ansamicin para a fabricação de composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios, tais como câncer, pela administração.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE HIDROQUINONA ANSAMICINS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de Patentedos Estados Unidos N0 de Série 11/180.314, depositado em 13 de julho de2005; o relatório descritivo do qual é, desse modo, incorporado em sua tota-lidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A proteína de choque térmico 90 ("Hsp90") é uma proteína alta-mente abundante que é essencial para viabilidade da célula, e exibe funçõesde proteção duplas (J. Cell BioL (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sei.(1999) 24:136-141). Ela desempenha um papel-chave na resposta a tensãocelular pela interação com muitas proteínas após sua conformação nativa tersido alterada por várias tensões ambientais, tal como, choque térmico, asse-gurando dobramento de proteína adequado, e impedindo agregação não-específica (Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513). Em adição, resultadosrecentes sugerem que a Hsp90 pode também desempenhar um papel notamponamento contra os efeitos de mutação, presumivelmente pela corre-ção do dobramento inapropriado de proteínas mutantes (Nature (1998)396:336-342). Contudo, a Hsp90 também tem um papel regulatório impor-tante sob condições fisiológicas normais, e é responsável pela estabilidadeconformacional, e maturação de um número de proteínas clientes específi-cas, do qual cerca de 40 são conhecidas (Ver, Expert. Opin. Bioi Ther.(2002) 2:3-24). Os antagonistas de Hsp90 estão atualmente sendo expostosem um grande número de contextos biológicos onde um efeito terapêuticopode ser obtido para uma condição ou distúrbio pela inibição de um ou maisaspectos de atividade de Hsp90. Embora o foco principal tenha sido em dis-túrbios proliferativos, tais como cânceres, o uso de antagonistas de Hsp90para tratar outras condições está sendo explorado.
A geldanamicin é um Iactam macrocíclico que é um membro dafamília de ansamicins contendo benzoquinona de produtos naturais. A po-tência nanomolar da geldanamicin e seletividade aparente para matar célu-Ias tumorais, bem como a descoberta que seu alvo-principal em células ma-míferas é Hsp90, têm estimulado o interesse em seu desenvolvimento comofármaco anticâncer. Contudo, a solubilidade extremamente baixa destas mo-léculas e a associação de hepatotoxicidade com a administração de gelda-namicins têm conduzido a dificuldades no desenvolvimento de um agenteaprovável para aplicações terapêuticas. Em particular, a geldanamicin tempobre solubilidade em água, tornando-a difícila de distribuir em doses tera-peuticamente efetivas. Conseqüentemente, permanece uma necessidade dese descobrir análogos mais solúveis de ansamicins contendo benzoquinona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a métodos para tratamento e mo-dulação de distúrbios associadas com hiperproliferação, tal como câncer.
Em um aspecto, a invenção caracteriza um método de tratamen-to de uma condição anormal em um mamífero, onde a condição anormalestá associada com uma aberração em uma trajetória de transdução de sinalmediada por um cKit kinase. O método compreende a etapa de administrarao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dehidroquinona ansamicin. A condição anormal pode ser selecionada a partirdo grupo consistindo em mastocitose, a presença de um ou mais tumores demastócito de mama haste, asma, rinite crônica associada à alergia, e a pre-sença de um mais tumores estromais gastrointestinais.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de trata-mento de um distúrbio mieloproliferativa em um mamífero, onde o métodocompreende a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade terapeuti-camente efetiva de um composto de hidroquinona ansamicin. O distúrbiomieloproliferativo pode ser selecionado a partir do grupo consistindo emtrombocitemia essencial, metaplasia mielóide agnogênica, policitemia vera, esíndrome hipereosinofílica.
Em outro aspecto a invenção caracteriza um método de trata-mento de uma condição anormal em um mamífero, onde a condição anormalestá associada com uma aberração em uma trajetória de transdução de sinalmediada por PDGFRa, onde o método compreende a etapa de administrarao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dehidroquinona ansamicin.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de trata-mento de um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo a etapa de admi-nistrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com-posto de hidroquinona ansamicin, onde o distúrbio hiperproliferativo está as-sociado com uma aberração em uma trajetória de transdução de sinal medi-ada por uma proteína mutante; ou por uma proteína de função de ganho mu-tante, por exemplo, EGFR1 VEGFR1 Flt-3, Her-2 ou b-Raf. O distúrbio podeser selecionada a partir do grupo consistindo em mieloma múltiplo, leucemiamielóide aguda, a presença de pelo menos um tumor estromal gastrointesti-nal, câncer de seio, câncer de pulmão de célula não-pequena, carcinoma decélula renal, melanoma, e câncer de próstata.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de trata-mento de um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo a etapa de admi-nistrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com-posto de hidroquinona ansamicin, onde o distúrbio hiperproliferativo está as-sociado com uma aberração em uma trajetória de transdução de sinal medi-ada por uma proteína de fusão, por exemplo, Bcr-Abl, Trp-Met, ou Runxl-Eto. O distúrbio pode ser leucemia mielóide crônica.
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método detratamento de um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo a etapa deadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de hidroquinona ansamicin, onde o distúrbio hiperproliferativo estáassociado com uma aberração em uma trajetória de transdução de sinalmediada por uma proteína cliente de Hsp90, por exemplo, Chkl, telomerase,Hiflcc, MMP2, Met, FAK, RIP, PLK, ou NPM-AL.
A invenção também caracteriza um método de tratamento de umdistúrbio hiperproliferativo, compreendendo a etapa de administrar a ummamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de hi-droquinona ansamicin, onde o distúrbio hiperproliferativo está associado comuma proteína selecionada a partir do grupo consistindo em Zap-70, Akt,Her2, IKK e NF-kappaB.
Os aspectos da invenção podem incluir uma ou mais das seguin-tes características: o mamífero pode ser um ser humano; o modo de admi-nistração pode ser por inalação, oral, intravenosa, sublingual, ocular, trans-dermal, retal, vaginal, tópica, intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutâ-nea, administração bucal; e o composto hidroquinona ansamicin pode serrepresentado pela fórmula 1:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou a basè livre deste;
no qual independentemente para cada ocorrência:
W é oxigênio ou enxofre;
Q é oxigênio, NR, N(acila), ou uma ligação;
X" é uma base conjugada de um ácido farmaceuticamenteaceitável;
R para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;
R1 é hidroxila, alcoxila, -OC(O)R8, -OC(O)R9, -OC(O)NR10R11,-OSO2Ri2, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13Rm, ou haleto; e R2 é hidrogênio,alquila, ou aralquila;
ou R1 e R2 tomados juntos, junto com o carbono ao qual elesestão ligados, representam -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, ou -(C=N-R)-;
R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e -[(CR2)P]-R16;ou R3 tomado junto com R4 representa um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído 4-8 membrado;
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila,aralquila, e um grupo tendo a fórmula 1a:
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual R17 é selecionado independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, haleto, hidroxila, alcóxi, arilóxi, acilóxi, amino,alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida,carboxila, -CORi8, -CO2Ri8, -N(R18)CO2Ri9, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19,-N(R18)C(O)N(R18)(R19), e -CH20-heterociclila;
R6 e R7 são ambos hidrogênio; ou R8 e R7 tomados juntos for-mam uma ligação;
R8 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;
R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pI-R18;
R1O e R11 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e [(CR2)P]-R16; e
R10 e R11 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados repre-sentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;
R12 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)P]-Ri6;
R13 e R14 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)P]-R16;ou R^ e R14 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados re-presentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;
R16 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, acilamino, -N(R18)CORi9,-N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19)1 -CON(R18)(R19)1 -OC(O)N(R18)(R19)1-SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR181 -COORR18, -C(O)N(OH)(R18),-OS(O2)OR18, SO2-OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(ORi9),e-P(O)(OR18)(OR19);
ρ é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R18 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;
R19 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou R18 tomado junto comR19 representam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 mem-brado;
R20, R21, R22, R23, R24 e R25 para cada ocorrência são indepen-dentemente alquila;
R23 é alquila, -CH2OH, -CHO-, -COOR18l ou CH(OR18)2;
R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
e a estereoquímica absoluta em um centro estereogênico defórmula 1 pode ser R ou S, ou uma mistura destes, e a estereoquímica deuma ligação dupla pode ser E ou Z, ou uma mistura destes. Em particular, ocomposto hidroquinona ansamicin pode ser 17-alilamino-17-demetóxi-18,21-dihidrogeldamacin, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como osal cloridrato de 17-alilamino-17-demetóxi-18,21-dihidrogeldanamicin.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
As definições de termos usados aqui são significativas para in-corporar as definições do estado da técnica atual reconhecidas para cadatermo nos campos químicos e farmacêuticos. Onde apropriado, exemplifica-ção é provida. As definições se aplicam aos termos conforme eles são usa-dos através de todo este relatório, a menos que de outro modo limitado aexemplos específicos, ou individualmente, ou como parte de um grupo maior.
Onde a estereoquímica não é especificamente indicada, todosos estereoisômeros dos compostos da invenção são incluídos dentro do es-copo desta invenção, como compostos puros, bem como misturas destes. Amenos que de outro modo indicado, enantiômeros individuais, diastereôme-ros, isômeros geométricos, e combinações e misturas destes são todos en-volvidos pela presente invenção. Formas cristalinas polimórficas e solvatossão também envolvidos dentro do escopo desta invenção.
Conforme aqui usado, o termo "benzoquinona ansamicin" refere-se a um composto compreendendo uma Iactam macrocíclica, compreenden-do adicionalmente somente uma Iactam no anel e uma porção de benzoqui-nona no anel de lactam, no qual a porção de benzoquinona tem pelo menosum substituinte de nitrogênio, no qual pelo menos um substituinte de nitro-gênio é parte da referida porção de amido no anel de lactam. Exemplos es-pecíficos de benzoquinona ansamicin que ocorrem naturalmente incluem,mas não estão limitados a, geldamicin e herbimicin. O termo "análogo degeldamicin" refere-se a uma benzoquinona ansamicin que pode ser derivadade geldamicin, por exemplo, por manipulação química; por exemplo, 17-alilamino-17-demetoxigeldamicin (17-AAG) ou 17-(2-dimetilaminoetila) ami-no-17-demetoxigeldamicin (17-DMAG). Conforme aqui usado, o termo "hi-droquinona ansamicin" refere-se a uma benzoquinona ansamicin na qual aporção de benzoquinona foi reduzida (uma redução de dois elétrons) à por-ção de hidroquinona correspondente. Um exemplo de tal redução em umsistema simplificado é a redução de dois elétrons de benzoquinona em hi-droquinona.
Conforme aqui usado, o termo "isolado" significa que o compos-to não está em uma célula ou organismo, e o composto é separado de al-gum ou de todos os componentes que tipicamente o acompanham na natu-reza.
Conforme aqui usado, o termo "puro" significa que a amostraisolada contém pelo menos 60% em peso do composto. Preferivelmente, aamostra isolada contém pelo menos 70% em peso do composto. Mais prefe-rivelmente, a amostra isolada contém pelo menos 80% em peso do compos-to. Ainda mais preferivelmente, a amostra isolada contém pelo menos 90%em peso do composto. Mais preferivelmente, a amostra isolada contém pelomenos 95% em peso do composto. A pureza de uma amostra isolada de umcomposto pode ser acessada por um número de métodos ou uma combina-ção deles; por exemplo, cromatografia instantânea ou preparativa de cama-da delgada, espectrometria de massa, HPLC, análise de RMN, e similares.
O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica, e refere-se aum átomo de qualquer elemento outro do que carbono ou hidrogênio. Hete-roátomos ilustrativos incluem boros, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre eselênio.
O termo "alquila" é reconhecido na técnica, e inclui grupos alifá-ticos saturados, incluindo grupo alquila de cadeia reta, grupos alquila de ca-deia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclico), grupos cicloalquila alquilasubstituídos, e grupos cicloalquila alquila substituída. Em certas concretiza-ções, uma alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem cerca de 30 oupouco menos átomos de carbono em seu suporte (por exemplo, C1-C30 paracadeia ramificada), e alternativamente 20 ou pouco menos. Do mesmo mo-do, as cicloalquilas têm de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono emsua estrutura de anel, e alternativamente cerca de 5, 6 ou 7 carbonos naestrutura de anel.
A menos que o número de carbonos seja, de outro modo especi-ficado, "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila, conforme definido aci-ma, mas tendo de um a cerca de dez carbonos, alternativamente de um acerca de seis átomos de carbono em sua estrutura de suporte. Do mesmomodo, "alquila inferior" e "alquinila inferior" têm comprimentos de cadeia si-milares.
O termo "aralquila" é reconhecido na técnica, e refere-se a umgrupo alquila substituído com um grupo arila (por exemplo, um grupo aromá-tico ou heteroaromático).
Os termos "alquenila" e "alquinila" são reconhecidos na técnica,e se referem a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento, epossível substituição aos alquis acima descritos, mas que contêm pelo me-nos uma dupla ou tripla ligação respectivamente.
O termo "arila" é reconhecido na técnica, e refere-se a gruposaromáticos de anel simples 5-, 6- e 7-membrado que podem incluir de zero aquatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno, pireno,pirrole, furano, tiofeno, imidazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piri-dazina e pirimidina, e similares. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos naestrutura de anel podem também serem referidos como "heterociclos arila "ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma oumais posições de anel com tais substituintes conforme descrito acima, porexemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,hidroxila, alcóxi, alcoxila, amino, nítro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fos-finato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, ce-tona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáti-cas, -CF3, -CN, ou similares. O termo "arila" também inclui sistemas de anelpolicíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonossão comuns a dois anéis de união (os anéis são "anéis fundidos") nos quaispelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicospodem ser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris e/ou heterociclis.
O termo "heterociclila", "heteroarila", ou "grupo heterocíclico" sãoreconhecidos na técnica, e se referem a estruturas de anel 3- a cerca de 10-membros, alternativamente anéis 3- a cerca de 7-membros, cujas estruturasde anel incluem um a quatro heteroátomos. Os heterociclos podem tambémserem policiclos. Os grupos heterociclilas incluem, por exemplo, tiofeno, tian-treno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirro-le, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazi-na, indolizina, isoindole, índole, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, qui-nolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, car-bazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fe-narsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxa-zol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactams, tais como azetidino-nas e pirrolidinonas, sultams, sultonas, e similares. O anel heterocíclico podeser substituído em uma ou mais posições com tais substituintes conformedescrito acima, como, por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfona-to, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeí-do, éster, um heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -CF3,-CN, ou similares.
O termo "mutado" geralmente significa que a atividade de umaproteína é mais baixa ou mais alta do que a proteína tipo não-cultivada. "Mu-tado" pode também significar que uma proteína é mudada, tal que ela nãopode mais interagir com um par de ligação natural.
O termo "opcionalmente substituído" refere-se a um grupo quí-mico, tal como alquila, cicloalquila arila, e similares, no qual um ou mais hi-drogênio pode(m) ser substituído(s) com um substituinte conforme aqui des-crito, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato,fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, ce-tona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, ou similares.
Os termos "policiclila" ou "grupo policíclico" são reconhecidos natécnica, e se referem a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquis, cicloal-quenis, cicloalquinis, aris e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonossão comuns a dois anéis de união, por exemplo, os anéis são "anéis fundi-dos". Os anéis que são unidos através de átomos não-adjacentes são de-nominados "anéis em ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser subs-tituído com tais substituintes conforme descrito acima, como, por exemplo,halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino,nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila,éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porçãoaromática ou heteroaromática -CF3, -CN1 ou similares.
O termo "carbociclo" é reconhecido na técnica, e refere-se a umanel aromático ou não-aromático no qual cada átomo do anel é carbono.O termo "nitro" é reconhecido na técnica, e refere-se a -NO2; otermo halogênio é reconhecido na técnica e refere-se a -F1 -Cl, -Br ou -I; otermo "sulfidrila" é reconhecido na técnica, e refere-se a -SH; o termo "hidro-xila" significa -OH; e o termo "sulfonila" é reconhecido na técnica, e refere-sea -SO2". "Haleto" designa o ânion correspondente dos halogênios, e "pseu-dohaletos" tem a definição colocada em 560 de "Advanced Inoraanic Che-mistrv" por Cotton e Wilkinsons.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica, e sereferem a aminas ambas não-substituídas e substituídas, por exemplo, umaporção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual R50, R51 e R52 cada um representa independentemente um hidro-gênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61, ou R50 e R51, tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles estão fixados completam um heterociclotendo 4 a 8 átomos de carbono na estrutura de anel; R61 representa um ari-Ia, um cicloalquila, um cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m ézero ou um inteiro na faixa de 1 a 8. Em outras concretizações, R50 e R51 (eopcionalmente R52) cada um representa independentemente um hidrogênio,uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R61. Desse modo, o termo "alquila-mina" inclui um grupo amina, conforme definido acima, tendo uma alquilasubstituída ou não-substituída fixado a este, isto é, pelo menos um de R50 eR51 é um grupo alquila.
O termo "acilamino" é reconhecido na técnica, e refere-se a umaporção que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual R50 é conforme definido acima, e R54 representa um hidrogênio,uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são conformedefinidos acima.
O termo "amido" é reconhecido na técnica como um carbonilaamino substituído, e inclui uma porção que pode ser representada pela fór-mula geral:
<formula>formula see original document page 13</formula>
no qual R50 e R51 são conforme definidos acima. Certas concretizações daamida na presente invenção não incluirão imidas quepodem ser instáveis.
O termo "alquiltio" refere-se a um grupo alquila, conforme defini-do acima, tendo um radical de enxofre fixado ao mesmo. Em certas concreti-zações, a porção "alquiltio" é representada por um de -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, e -S-(CH2)mR61, no qual m e R61 são definidos aci-ma. Os grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etila tio, e similares.
O termo "carboxila" é reconhecido na técnica, e inclui tais por-ções como podem ser representadas pelas fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 13</formula>
no qual X50 é uma ligação, ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R55e R56 representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R61, ou um sal farmaceuticamente aceitável, R56 representa um hidrogênio,uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são definidosacima. Onde X50 é um oxigênio e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmularepresenta um "éster". Onde X50 é um oxigênio e R55 é conforme definidoacima, a porção é referida aqui como um grupo carboxila, e particularmentequando R55 é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico". OndeX50 é um oxigênio e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um "formato".Em geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por en-xofre, à fórmula representa um grupo "tiocarbonila". Onde X50 é um enxofree R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um "tioléster". OndeΧ50 é um enxofre e R55 é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiol-carboxílico". Onde X50 é um enxofre e R56 é hidrogênio, a fórmula repre-senta um "tiolformato". Por outro lado, onde X50 é uma ligação, e R55 não éhidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Onde X50 é umaligação e R55 é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído".
O termo "carbamoíla" refere-se a -O(C=O)NRR', onde ReR' sãoindependentemente H, grupos alifáticos, grupos arila ou grupos heteroarila.
O termo "oxo" refere-se a um oxigênio carboníla (=0).
Os termos "alcoxila" ou "alcoxi" são reconhecidos na técnica, ese referem a um grupo alquila, conforme definido acima, tendo um radicaloxigênio fixado ao mesmo. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi,etóxi, propilóxi, terc-butóxi, e similares. Um "éter" é dois hidrocarbonetos co-valentemente ligados por um oxigênio. Conseqüentemente, o substituinte deuma alquila que torna aquela alquila um éter é ou se assemelha a um alcoxi-Ia, tal como podem ser representados por um de -O-alquila, -O-alquenila, -O-aiquinila, -0-(CH2)m-R61, onde m e R61 são conforme descritos.
O termo "sulfonato" é reconhecido na técnica, e refere-se a umaporção que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R57 é um par de elétrons, hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou arila.
O termo "sulfato" é reconhecido na técnica, e inclui uma porçãoque pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R57 é conforme definido acima.
O termo "sulfonamido" é reconhecido na técnica, e inclui umaporção que pode ser representada pela fórmula geral:<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R50 e R56 são conforme definidos acima.
O termo "sulfamoíla" é reconhecido na técnica, e refere-se auma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R50 e R51 são conforme definidos acima.
O termo "sulfonila" é reconhecido na técnica, e refere-se a umaporção que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R58 é um dos seguintes: hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
O termo "sulfóxido" é reconhecido na técnica, e refere-se a umaporção que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R58 é definido acima.
Substituições análogas podem ser feitas para grupos alquenila ealquinila para produzir, por exemplo, aminoalquenis, aminoalquinis, amidoal-quenis, amidoalquinis, iminoalquenis, iminoalquinis, tioalquenis, tioalquinis,alquenis ou alquinis substituídos com carbonila.
A definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, η e simi-lares, quando ocorre mais do que uma vez em qualquer estrutura, é preten-dida para ser independente de sua definição em outra parte na mesma es-trutura.Certos compostos aqui descritos podem existir em formas geo-métricas ou estereoisoméricas particulares, que podem ser oticamente ati-vas. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo isôme-ros eis- e trans-, enantiômeros R- e S-, diastereômeros, isômeros (D), isôme-ros (L), as misturas racêmicas destes, e outras misturas destes. Átomos decarbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte,tal como um grupo alquila. Todos tais isômeros, bem como misturas destes,são pretendidos para serem incluídos nesta invenção.
Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto édesejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivaçãocom um auxiliar quiral, onde a mistura diastereômero resultante é separada,e o grupo auxiliar clivado para proporcionar os enantiômeros desejados pu-ros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcional básico,tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, sais diaste-reoméricos são formados com um ácido ou base oticamente ativo apropria-do, seguido por resolução dos diastereômeros assim formados por cristali-zação fracional ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e re-cuperação subseqüente dos enantiômeros puros.
Será compreendido que "substituição" ou "substituído por" incluia condição implícita que tal substituição está de acordo com a valência per-mitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulta emum composto estável, por exemplo, que não suporta espontaneamentetransformação tal como rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação.
O termo "substituído" é também contemplado para incluir todosos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto am-plo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos,ramificados e não-ramifiçados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos enão-aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem,por exemplo, aqueles descritos aqui acima. Os substituintes permissíveispodem ser um ou mais e o mesmo ou diferente para compostos orgânicosapropriados. A propósito desta invenção, os heteroátomos, tais como nitro-gênio, têm substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissí-veis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfazem as valências dosheteroátomos.
A frase "grupo de proteção", conforme aqui usada, significasubstituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmentereativo de transformações químicas desejadas. Exemplos de tais grupos deproteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, silila éteres de álcoois, eacetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo de quími-ca de grupo de proteção foi revisado (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).
Para a proposta desta invenção, os elementos químicos são i-dentificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, CAS versãoHandbook of Chemistrv and Phvsics, 67th Ed., 1986-87.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal" refere-sé aum sal de um ou mais compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, seremformados pela mistura de uma solução do composto com uma solução deum ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico,ácido benzóico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico,ácido carbônico, ou similares. Onde os compostos conduzem uma ou maisporções ácidas, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados pelotratamento de uma solução do composto com uma solução de uma basefarmaceuticamente aceitável, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, tetraalquilamônio hidróxido, carbonato de lítio, carbo-nato de sódio, carbonato de potássio, amônia, alquilaminas, ou similares.
O termo "ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se a ácidosinorgânicos ou orgânicos que não exibem toxicidade substancial. Exemplosde sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fenilsul-fônico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni-co, ácido benzóico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfóri-co, ácido carbônico, e similares.O termo "co-sal" ou "co-cristal" refere-se a composições nasquais a forma de sal reduzida está presente com pelo menos um outro sal,tal como um sal de um aminoácido.
O termo "indivíduo", conforme aqui usado, refere-se a um ani-mal, tipicamente um mamífero ou um ser humano, que será ou foi o objetodo tratamento, observação e/ou experimento. Quando o termo é usado emconjunto com administração de um composto ou fármaco, então o indivíduofoi o objeto de tratamento, observação, e/ou administração do composto oufármaco.
Os termos "co-administração" e "co-administrando" referem-se aambas administração concorrente (administração de dois ou mais agentesterapêuticos ao mesmo tempo), e tempo variado de administração (adminis-tração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente daqueleda administração de uma agente ou agentes terapêuticos adicionais), consi-derando-se que os agentes terapêuticos estão presentes no paciente a al-guma extensão ao mesmo tempo.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", conforme aquiusado, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmaceutica-mente aceitável que induz a uma resposta biológica ou médica em uma cul-tura de célula, sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo procu-rado por um pesquisador, veterinário, ou médico, que inclui alívio dos sinto-mas da doença, condição ou distúrbio sendo tratada.
O termo "composição" é pretendido para envolver um produtocompreendendo os ingredientes específicos nas quantidades especificadas,bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combi-nações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas, parti-cularmente co-sais, tais como o sal de ansamicim reduzido (por exemplo,sulfato) com um sal de um aminoácido (por exemplo, glicina).
O termo "distúrbio mediado por Hsp90", ou "distúrbio mediadapor células que expressam Hsp90" referem-se a condições patológicas e dedoença nas quais Hsp90 desempenha um papel. Tais papéis podem estardiretamente relacionados às condições patológicas, ou podem estar indire-tamente relacionadas à condição. A característica comum para esta classede condições é que as condições podem ser melhoradas pela inibição daatividade, função, ou associação com outras proteínas de Hsp90.
O termo "cKit Kinase" refere-se a kinase de tirosina de proteínareceptora de membrana que é preferivelmente ativada sob ligação do Fatorde Célula de Haste (SCF) ao seu domínio extracelular (Yarden et al, 1987;Qiu et al., 1988). A kinase de tirosina receptora cKit kinase contém 5 motivossimilares à imunoglobulina no domínio extracelular, e um domínio de kinasede "divisão" citoplásmica. A seqüência de aminoácido de comprimento totalde uma cKit Kinase preferivelmente é conforme colocada em Yarden, et al.,1987, EMBO J. 11:3341 -3351 ;e Qiu, et al., 1988, EMBO J7:1003-1011, quesão incorporados por referência aqui em sua totalidade, incluindo quaisquerdesenhos. Versões mutantes de cKit Kinase são envolvidas pelo termo "cKitKinase", e incluem aquelas que caem em duas classes: (1) tendo uma subs-tituição simples de aminoácido, por exemplo, em códon 816 da cKit Kinasehumana, ou sua posição equivalente em outra espécie (Ma et al., 1999, J.Invest Dermatol 112:165-170), e (2) aquelas que têm mutações envolvendoa justamembrana z-espiral putativa da proteína (Ma, et al., 1999, J. BiolChem 274:13399-13402). Ambas estas publicações são incorporadas porreferência aqui em sua totalidade, incluindo quaisquer desenhos.
O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se aum meio que é usado para preparar uma forma de dosagem desejada de umcomposto. Um transportador farmaceuticamente aceitável pode incluir um oumais solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos; auxiliadores de dis-persão ou suspensão; agentes ativos de superfície; agentes isotônicos; a -gentes de espessamento ou emulsificante; conservantes; Iigantes sólidos;lubrificantes; e similares. Remington's Pharmaceutical Sciences, Quinta Edi-ção, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) e Handbook ofPharmaeeutical Excipients, Terceira Edição, A. H. Kibbe ed. (AmericanPharmaceutical Assoc. 2000), revelam vários transportadores usados naformulação de composições farmacêuticas, e técnicas conhecidas para apreparação destas.Compostos
Exemplos de hidroquinona ansamicins incluem um composto deFormula 1:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou a base livre deste;
no qual independentemente para cada ocorrência:
W é oxigênio ou enxofre;
é oxigênio, NR, N(acila), ou uma ligação;é uma base conjugada de um ácido farmaceuticamenteaceitável;
<formula>formula see original document page 20</formula>
R para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila, heteroarila, e.heteroaralquila;
R1 é hidroxila, alcoxila, -OC(O)R8, -OC(O)R9,'-OC(O)NR10Ri 1,-OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13Rm, ou haleto; e R2 é hidrogênio,alquila, ou aralquila;
ou R-i e R2 tomados juntos, junto com o carbono ao qual eles estãoligados, representam -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, ou -(C=N-R)-;
R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e -[(CR2)P]-Ri6;ou R3 tomado junto com R4 representa um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído 4-8 membrado;
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila,aralquila, e um grupo tendo a fórmula 1a:<formula>formula see original document page 21</formula>
no qual R17 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindoem hidrogênio, haleto, hidroxila, alcóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino,arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxila,-COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19)1 -N(R18)SO2R19,-N(R18)C(O)N(R18)(R19), e-CH20-heterociclila;
Re e R7 são ambos hidrogênio; ou R8 e R7 tomados juntos for-mam uma ligação;
R8 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R18;
R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;
R10 e R11 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e [(CR2)pJ-R18; eR1O e Ri1 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados repre-sentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;
R12 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;
R-13 e R-14 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;ou R13 e R14 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados re-presentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;
R16 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, acilamino, -N(R18)COR19,-N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SCUR19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19)1-SO2N(R18)(R19),-N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COORR18, -C(O)N(OH)(R18)1 -OS(O2)OR18, SO2-OR18, -OP(O)(ORi8)(OR19)1 -N(R18)P(O)(OR18)(ORie),e -P(O)(OR18)(OR19);ρ é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R18 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;
R-I9 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou R18 tomado junto comR19 representam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 mem-brado;
R20, R21, R22, R23, R24 e R25 para cada ocorrência são indepen-dentemente alquila;
R23 é alquila, -CH2OH1 -CHO-, -COOR18, ou CH(OR18)2;R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
provido que quando R1 é hidroxila, R2 é hidrogênio, R6 e R7 to-mados juntos formam uma ligação dupla, R20 é metila, R21 é metila, R22 émetila, R23 é metila, R24 é metila, R25 é metila, R26 é hidrogênio, R27 é hidro-gênio, Q é uma ligação, e W é oxigênio; R3 e R4 não são ambos hidrogênionem quando tomados juntos representam uma azetidina não-substituída; e
a estereoquímica absoluta em um centro estereogênico de fór-mula 1 pode ser R ou S, ou uma mistura destes, e a estereoquímica de umaligação dupla pode ser E ou Z, ou uma mistura destes.
Outros exemplos incluem compostos com a estequiometria ab-soluta, conforme mostrado na fórmula 3:
<formula>formula see original document page 22</formula>no qual X" é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto, brometo,iodeto, H2PO4", HSO4", metilsulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfo-nato, trifluormetilsulfonato, e 10-camprossulfonato, ácido-5-sulfônico naftale-no-1-sulfonato, etan-1-ácido sulfônico-2-sulfonato, sal de ácido ciclâmico, salde ácido tiociâmico, naftaleno-2-sulfonato, e oxalato.
Em certas concretizações, a presente invenção se refere aocomposto antes mencionado e as presentes definições, no qual X' é cloreto.
Em certas concretizações, a presente invenção se refere aocomposto antes mencionado e as presentes definições, no qual X" é brome-to.
Em uma concretização, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula 4:
no qual, independentemente para cada ocorrência:W é oxigênio ou enxofre;Z é oxigênio ou enxofre;Q é oxigênio, NR, N(acila), ou uma ligação;η é igual a 0,1 ou 2;m é igual a 0,1 ou 2;
XeY são independentemente C(R30)2; no qual R30 para cada
ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, eheteroaralquila; ou -[(CR2)pJ-Ri6;
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;R para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;
Ri é hidroxila, alcoxila, -OC(O)R8, -OC(O)R9, -OC(O)NR10Rii,-OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13Ri4, ou haleto; e R2 é hidrogênio, alquila, ouarila; ou Ri e R2 tomados juntos, junto com o carbono ao qual eles estão li-gados, representam -(C=O)-, (C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, ou -(C=N-R)-;
R3 são cada independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, he-terocicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila, e -[(CR2)P]-Ri6;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila,aralquila, e um grupo tendo a Fórmula 4a:
<formula>formula see original document page 24</formula>
no qual Ri7 é selecionado independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, haleto, hidroxila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, amino,alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida,nitrila, -CORi8, -CO2Ri8, -N(R18)CO2Ri9-, -OC(O)N(R18)(R19)-, -N(R18)SO2R19-,-N(R18)C(O)N(R18)(R19), e CH20-heterociclila;
R5 e R6 são ambos hidrogênio; ou R5 e R6 tomados juntos for-mam uma ligação;
R8 é hidrogênio, alquila,.alquenila, alquinila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou -[(CR2)P]-R16;
R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou -[(CR2)P]-R16;
R1O e R11 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e -[(CR2)P]-R16;ou R1O e R11 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados re-presentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;R-I2 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou -[(CR2)P]-Ri6;
R13 e Ri4 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou -[(CR2)P]-Ri6;ou R13 e Ri4 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados re-presentam um anel heterocíclico opcionalmente substituído 4-8 membrado;
R-I6 para cada ocorrência é selecionado independentemente apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, acilamino, -N(R18)CORi9-,-N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19),-N(R18)(R19), -OC(O)(R18), -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18,-S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)N(OR18)(OR19), e -P(O)(OR18)(OR19),-N(R18)P(O)(OR18)(OR19), e -P(O)(OR18)(OR19);ρ é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R18 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
R19 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou R18tomado junto com R19 representa um anel opcionalmente substituído 4-8membrado;
R20, R21, R22, R24e R25 para cada ocorrência são independente-mente alquila;
R23 é alquila, -CH2OH, -CHO, -COOR18, ou -CH(OR18)2;
R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; e
a estereoquímica absoluta em um centro estereogênico de fór-mula 4 pode ser R ou S, ou uma mistura destes, e a estereoquímica de umaligação dupla pode ser E ou Z, ou uma mistura destes.
Exemplos específicos incluem os compostos mostrados abaixo:<formula>formula see original document page 26</formula>
As concretizações descritas acima e nas seções seguintes en-volvem análogos de hidroquinona da família geldanamicin de moléculas. Emadição às formas reduzidas de 17-AAG (17-alilamino-18,21-dihidro-17-deme-toxigeldanamicin), outros compostos preferidos aqui descritos se referem àfamília de 18,21-dihidro-geldanamicin incluindo, mas não limitado a, 18,21-dihidro análogos de 17-Amino-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-Me-tilamino-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-Ciclopropilamino- 4,5-dihi-dro-17-demetoxigeldanamicin; 17-(2'-Hidroxietilamino)- 4,5-dihidro-17-deme-toxigeldanamicin; 17-(2-Metoxietilamino)- 4,5-dihidro-17-demetoxigeldana-micin; 17-(2'-Fluoretilamino)- 4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-(S)-(+)-2-Hidroxipropilamino-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-Azetidin-1 -il-4,5-dihidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-(3-Hidroxiazetidin-1 -ila)-4,5-di-hidro-17-demetoxigeldanamicin; 17-Azetidin-1 -il-4,5-dihidro-11 -alfa-flúor-17-demetoxigeldanamicin; 17-(2'-Cianoetilamino-17-demetoxigeldanamicin; 17-(2'-Fluoretilamino)- 17-demetoxigeldanamicin; 17-Amino-22-(2'-metoxifena-cila)-17-demetoxigeldanamicin; 17-Amino-22-(3'-metoxifanacila)-17-demeto-xigeldanamicin; 17-Amino-22-(4'-clorofenacila)- 17-demetoxigeldanamicin;17-Amino-22-(3',4'-diclorofenacila)- 17-demetoxigeldanamicin; 17-Amino-22-(4'-amino-3'-iodofenacila)- 17-demetoxigeldanamicin; 17-Amino-22-(4'-azido-3'-iodofenacila)-17-demetoxigeldanamicin; 17-Amino-11-alfa-flúor-17-deme-toxigeldanamicin; 17-Alilamino-11 -alfa-flúor-17-demetoxigeldanamicin; 17-Propargilamino-11 -alfa-flúor-17-demetoxigeldanamicin; 17-(2'-Fluoretilami-no)-11 -alfa flúor-17-demetoxigeldanamicin; 17-Azetidin-1 -il-11 -(4'-azidofe-nila) sulfamilcarbonil-17-demetoxigeldanamicin; 17-(2'-Fluoretilamino)-11-ce-to-17-demetoxigeldanamicin; 17-Azetidin-1 -il-ceto-17-demetoxigeldanamicin;e 17-(3'-Hidroxiazetidin-1 -ila)-11 -ceto-17-demetoxigeldanamicin.As composições descritas aqui existem como sais da ansamicinreduzida, por exemplo, sais de HCI ou H2SO4. Em outra concretização, oscompostos são co-cristalizados com outro sal, tal como um aminoácido, porexemplo, glicina. Em geral, nestes documentos, a razão de aminoácido paraansamicin pode variar, mas é preferivelmente de 2:1 a 1:2 aminoácido: an-samicin.
Métodos de Produção
Uma variedade de metodologias pode ser adaptada para gera-ção dos compostos aqui descritos. Em geral, as etapas envolvem (1) conver-ter a ansamicin a um 17-demetóxi-17-amino análogo (por exemplo, 17-AAG),(2) reduzir a benzoquinona na ansamicin para dar uma hidroquinona, e (3)tratar referida hidroquinona com um ácido de Bronsted. Metodologias adicio-nais podem ser encontradas em WO 2005/063714.
Uma molécula macrocíclica contendo benzoquinona pode serobtida via fermentação de uma cepa que produz o composto (por exemplo,ver WO 03/072794 e Patente dos Estados Unidos No 3.595.955). Alternati-vamente, metodologia sintética ou semi-sintética pode ser usada para pro-duzir a ansamicin (ver Patente dos Estados Unidos No 5.387.584 e WO00/03737). Adicionalmente, existem fornecedores comerciais de materiais defermentação isolados, tais como geldanamicin; portanto, tais materiais sãoprontamente disponíveis.
Em concretizações preferidas, a metodologia sintética é usadapara criar análogos de um produto natural isolado a partir de um organismousando-se métodos conhecidos. Por exemplo, a geldanamicin é isolada deuma cultura de fermentação de um microorganismo apropriado, e pode serderivatizada usando-se uma variedade de reações de funcionalização co-nhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem reações de acopla-mento catalisadas por metal, oxidações, reduções, reações com nucleófilos,reações com eletrófilos, reações pericíclicas, instalação de grupos de prote-ção, remoção de grupos de proteção, e similares. Muitos métodos são co-nhecidos na técnica para geração de análogos das várias ansamicins debenzoquinona (por exemplo, ver Patentes dos Estados Unidos Nss 4.261.989;5.387.584; e 5.932.566, e J. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812, aqui incorpo-rados por referência). Estes análogos são prontamente reduzidos, usando-se métodos aqui esboçados, para produzir os derivados 18-21-dihidro aquidescritos.
Uma vez que o material de partida é obtido, a benzoquinona éreduzida para formar uma hidroquinona e, em seguida, reagido com um áci-do, por exemplo, HCI, para gerar uma C-17 amônio hidroquinona ansamicinem uma forma de sal estável. Em uma concretização, a base livre de hidro-quinona é reagida com um haleto ácido de um aminoácido no lugar de umácido de Bronsted para gerar derivados de co-sal de C-17 amônio hidroqui-nona ansamicin. Este método é exemplificado no Exemplo 3.
Uma variedade de métodos e condições de reação pode se usa-da para reduzir a porção de benzoquinona da ansamicin. Hidrossulfeto desódio pode ser usado como o agente de redução. Outros agentes de redu-ção que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, pó de zincocom anidrido acético, ou ácido acético, ácido ascórbico, e reduções eletro-químicas.
A redução de porção de benzoquinona do derivado de ansamicinpode ser acompanhada usando-se hidrossulfeto de sódio em uma misturade reação bifásica. Tipicamente, o análogo de geldanamicin é dissolvido emum solvente orgânico, tal como EtOAc. Outros solventes que podem ser u-sados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, clorofórmio, diclo-roetano, clorobenzeno, THF, MeTHF, dietila éter, diglime, 1,2-dimetoxietano,MTBE, THP, dioxano, 2-etoxibutano, metila butila éter, acetato de metila, 2-butanona, água, e misturas destes. Dois ou mais equivalentes de hidrossulfi-to de sódio são, em seguida, adicionados como uma solução em água (5-30% (m/v), preferivelmente 10% (m/v)), ao vaso de reação à temperaturaambiente. Soluções aquosas de hidrossulfito de sódio são instáveis e, por-tanto, necessitam ser recentemente preparadas imediatamente antes do u-so. Mistura vigorosa da mistura bifásica assegura taxas de reação razoáveis.
A reação pode prontamente ser seguida nesta etapa por inspe-ção visual, visto que o material de partida 17-AAG tem uma cor púrpura quedesaparecerá à medida que a reação procede ao produto dihidro-17AAG,que é amarelo. Contudo, HPLC/UV ou outros métodos analíticos podem serusados para monitorar a reação.
Após completação da redução, o produto da mistura de reaçãocru pode ser usado na próxima etapa sem purificação para minimizar a oxi-dação da hidroquinona. Contudo, a purificação, preferivelmente por recrista-lização, pode ser realizada se as condições são monitoradas para manter aforma reduzida da benzoquinona.
A ansamicin contendo hidroquinona é instável e, na presença dequantidades pequenas de oxigênio, ou outros oxidantes, a porção de hidro-quinona pode ser rapidamente oxidada à espécie de quinona. Marcadamen-te, a hidroquinona pode ser convertida em uma espécie estável no ar pelareação com um ácido, ou pela reação com um haleto ácido de um aminoáci-do. Nos exemplos, o grupo C-17 alilamino é protonatado para gerar uma va-riedade de análogos de C-17 sal de amônio hidroquinona geldanamicin ins-táveis no ar. Em adição, as C-17 sai de amônia hidroquinonas formadas têmo benefício adicionado de ser altamente solúvel em soluções aquosas (>200mg/mL), diferente de 17-AAG (<100 μg/mL).
O sal de amônia hidroquinona é formado pela adição de umasolução de um ácido, tal como HCI, em um solvente orgânico, tais como E-tOAc, DMC, IPA, ou dioxano, a ansamicincontendo hidroquinona em umasolução orgânica; os solventes orgânicos podem ser independentementeacetona, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, clorobenzeno, THF, Me-THF, dietila éter, diglime, 1,2-dimetoxietano, MTBE, THP, dioxano, 2-eto-xibutano, metila butila éter, macetato de etila, 2-butanona, sob nitrogênio.
O sal de amônia da hidroquinona é coletado por filtração em ca-sos onde o produto precipita a partir da solução. Em casos onde o sal deamônia hidroquinona não precipita, a solução de reação é concentrada sobpressão reduzida para produzir o produto.
Uma variedade de sal de amônia hidroquinona ansamicins está-veis no ar pode ser sintetizada usando-se ácidos orgânico ou inorgânico.Alguns ácidos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a,HCI, HBr, H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidotríflico, ácido canfrosulfônico, naftaleno-1,5-ácido dissulfônico, etan-1,2-ácidodissulfônico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido naftaleno-2-sulfônico,ácido oxálico, e similares. Ver, por exemplo, Berger et al. (1977) "Pharma-ceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1-19. O ácido usado preferivelmente deveter um pKa suficiente para protonatar à anilina nitrogênio. Desse modo,qualquer ácido com um pKa entre cerca de -10 e cerca de 7, preferivelmentecerca de -10 e cerca de 4, mais preferivelmente entre cerca de -10 e cercade 1, e ainda mais preferivelmente entre cerca de -10 e cerca de -3, podeser usado para gerar o sal de amônia hidroquinona.
A recristalização é acompanhada pela dissolução do compostona quantidade mínima de um solvente orgânico polar inerte, tais como Me-OH, EtOH, ou IPA, e adicionando-se vagarosamente um solvente orgânicomiscível, tais como éter alifático, acetato de etila, acetato de metila, cloro- fórmio, ou DCM, fazendo com que a solução se torne turva. A mistura é, emseguida, permitida assentar por um período adequado de tempo, e opcio-nalmente arrefecida, e o sólido resultante é coletado por filtração, lavado esecado sob pressão reduzida.
Composições Farmacêuticas
Quando os compostos da Fórmula 1 e 3 e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis são usados como agentes antiproliferativos, tais comoagentes anticâncer, eles podem ser administrados a um indivíduo mamíferoou sozinhos ou em combinação com transportadores farmaceuticamenteaceitáveis ou diluentes, em uma composição farmacêutica de acordo com aprática farmacêutica padrão.
Conforme colocado acima, certas concretizações dos presentescompostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou al-quilamino, e são, desse modo, capazes de formar sais farmaceuticamenteaceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farma-ceuticamente aceitáveis", neste particular, refere-se a sais de adição de áci-do inorgânico e orgânico relativamente não-tóxicos de compostos da presen-te invenção. Estes sais podem ser preparados in situ no veículo de adminis-tração ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou pela reaçãoseparadamente de um composto purificado da invenção em sua forma debase livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o salassim formado durante purificação subseqüente. Sais representativos inclu-em o bromidrato, cloridrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, valerato, olea-to, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato,meleato, fumarato, succinato, tartrato, naftalato, mesilato, glucoheptonato,lactobionato, e sais de sulfonato de laurila, e similares. (Ver, por exemplo,Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Prarm. Sci 66:1-19).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui des-critos incluem os sais não-tóxicos convencionais ou sais de amônia quater-nária dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânico e inorgânico não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aquelesderivados de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfúrico,sulfâmico, fosfórico, nítrico, e similares; e os sais preparados de ácidos or-gânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maléico, hidroximaléico, fenila-cético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumári-co, toluenossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico, e similares.
Em outros casos, os compostos aqui descritos podem conter umou mais grupos funcionais acídicos, e, desse modo, são capazes de formarsais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", nestes exemplos, se referemaos sais de adição base inorgânico e orgânico relativamente não-tóxicos doscompostos aqui descritos. Estes sais podem, do mesmo modo, serem prepa-rados in situ no veículo de administração e no processo de fabricação deforma de dosagem, ou pela reação separadamente do composto purificadoem sua forma ácida livre com uma base adequada, tais como o hidróxido,carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitá-vel, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciá-ria farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinos terrosos repre-sentativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, e simi-lares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais deadição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina,dietanolamina, piperazina, e similares (Ver, por exemplo, Berger et al, su-pra).
Agentes de umedecimento, emulsificantes e lubrificantes, taiscomo Iaurila sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentesde coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes,aromatizantes e agentes de perfume, conservantes, agentes de solubiliza-ção, tampões e antioxidantes, podem estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-em, mas não estão limitados a: (1) antioxidantes solúveis em água, tais co-mo ácido ascórbico, cisteína cloridrato, bisulfato de sódio, metabisulfito desódio, sulfito de sódio, tioglicerol, mercaptoacetato de sódio, e sódio formal-deído sulfoxilato; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato deascorbila, hidroxianisol butilatado (BHA), hidroxitolueno butilatado (BHT),iecitin, gaiato de propila, alfa-íocoferol.
Exemplos de agentes de tamponamento farmaceuticamente a-ceitáveis incluem, mas não estão limitados a, citrato, ascorbato, fosfato, bi-carbonato, carbonato, fumarato, acetato, tartarato e malato.
Exemplos de agentes de solubilização farmaceuticamente acei-táveis incluem, mas não estão limitados a, polioxietileno sorbitan ésteres deácido graxo (incluindo polissorbato 80), polioxietileno estearatos, álcool ben-zílico, álcool etilico, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerina, ciclodextrine poloxâmeros.
Exemplos de agentes de complexação farmaceuticamente acei-táveis incluem, mas não estão limitados a, ciclodextrins (alfa, beta, gama),especialmente ciclodextrins beta substituídas, tais como 2-hidroxipropil-beta,dimetila beta, 2-hidroxietila beta, 3-hidroxipropila beta, trimetila beta.
Exemplos de agentes quelantes de metal farmaceuticamenteaceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, ácido etilenodi-amina tetraacético (EDTA) e seu sal, DPTA (ácido dietileno-triamina-pentaacético) e seu sal, EGTA e seu sal, NTA (ácido nitriloacético) e seu sal, sor-bitol e seu sal, ácido tartárico e seu sal, N-hidróxi iminodiacetato e seu sal,ácido hidroxietil-etileno diamina tetracético e seu sal, 1- e 3- propanodiaminaácido tetracético e seus sais, ácido 1 - e 3- diamino-2-hidróxi propano tetracé-tico e seus sais, gluconato de sódio, ácido hidróxi etano disfosfônico e seusal, e ácido fosfórico e seu sal.
As composições farmacêuticas aqui descritas adequadas paraadministração parenteral compreendem um ou mais compostos da invençãoem combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ouemulsões aquosas ou não-aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamenteaceitáveis, ou pós-estéreis que podem ser reconstituídos em soluções oudispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem con-ter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, agentes quelantes, solutosque tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendidoou suspensão ou agentes de espessamento. Nos exemplos, os ingredientesativos são trazidos juntos com os transportadores farmaceuticamente aceitá-veis em soluções e, em seguida, Iiofilizados para produzir um pó seco. O póseco é acondicionado em forma de dosagem de unidade e, em seguida, re-constituído para administração parenteral pela adição de uma solução estéri-la, tal como água ou salina normal, ao pó.
Exemplos de transportadores aquosos e não-aquosos adequa-dos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da inven-ção incluem água, etanol, polióis (tais como, glicerol, propileno glicol, polieti-Ieno glicol, e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, taiscomo óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila.Fluidez correta pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de re-vestimento, tal como lecitin, pela manutenção do tamanho de partícula redu-zido no caso de dispersões, e pelo uso de tenso-ativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes, tais comoconservantes, agentes de umedecimento, agentes de emulsificação e agen-tes de dispersão. A prevenção da ação de microorganismos sob os compos-tos aqui descritos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes anti-bacteriais e antifungais, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácidosórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos,tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares, nas composições. Em adi-ção, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser providapela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como alumínio mo-noestearato e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fármaco,é desejável abaixar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intra-muscular. Isto pode ser acompanhado pelo uso de uma suspensão líquidade material cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em água. A taxa deabsorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que,por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alterna-tivamente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmenteadministrado é acompanhada pela dissolução ou suspensão do fármaco emum óleo vegetal.
É importante para as formulações dos compostos aqui descritosproporcionar solubilidade e estabilidade redox para este sal de hidroquinona.
Os compostos aqui descritos são significantemente solubilizados em pHmais baixo quando a amina é protonatada. A distribuição de espécie é im-portante, visto que a forma ionizada é mais solúvel, enquanto a base livre(forma não-ionizada) é menos solúvel. Portanto, uma formulação otimizará asolubilidade pelo controle do pH da solução. Um agente de tamponamento,tal como citrato, que tem uma alta capacidade de tamponamento em um fai-xa de pH preferida, é um tal componente de formulação preferido. Preferi-velmente agentes de tamponamento tamponarão a formulação entre um pHde cerca de 1,5 a cerca de 5,0, mais preferivelmente entre um pH de cercade 1,8 a cerca de 3,5, e ainda mais preferivelmente entre um pH de cerca de3 a cerca de 3,3.
Os análogos de hidroquinona aqui descritos podem oxidar emduração prolongada em solução. Metais pesados, tais como ferro e cobre,são capazes de catalisar reações de oxidação, e podem ser encontrados emquantidades de traço em reagentes típicos e artigo de laboratório. A prote-ção da natureza oxidante de metais pesados pode ser proporcionada porquilantes de metal, tais como EDTA (ácido etileno diamina tetraacético). Ou-tros quilantes conhecidos são, por exemplo, ácido cítrico, DTPA (dietileno-triamina-penta-ácido acético) e seu sal, EGTA e seu sal, NTA (ácido nitriloa-cético) e seu sal, sorbitol e seu sal, ácido tartárico e seu sal, N-hidróxi-iminodiacetato e seu sal, ácido hidroxietil-etileno diamina- tetraacético e seusal, 1- e 3-propanodiamina ácido tetra acético e seus sais, ácido 1- e 3-diamino-2-dihidróxi propano tetra-acético e seus sais, gluconato de sódio,ácido hidróxi-etano difosfônico e seu sal, e ácido fosfórico e seu sal.
Outro método importante de impedir oxidação é adicionar umantioxidante. Um antioxidante preferido é ácido ascórbico (ascorbato). Estereagente protege os compostos de efeito oxidante de oxigênio moleculardissolvido em meio aquoso. Em certas concretizações, ascorbato é usadocomo um componente em formulações dos análogos de hidroquinona aquidescritos.
Métodos de Terapia e Tratamento
As hidroquinona ansamicins aqui descritas são solúveis em á-gua, e podem, portanto, ser administradas em indivíduos em soluções aquo-sas. Estes compostos oxidam rapidamente a análogos de 17-benzoquinonageldanamicin amino substituída (por exemplo, 17-AAG) in vitro e in vivo empH fisiológico. Por exemplo, o Composto 2 e 17-AAG se interconvertem emcondições fisiológicas. Como tais, as hidroquinona ansamicins exibem ativi-dades biológicas similares e perfis terapêuticos como análogos de 17-geldanamicin amino substituída, e podem ser usadas para as mesmas indi-cações terapêuticas que os análogos de 17-geldanamicin amino substituídasão úteis no tratamento. Os análogos de 17-geldanamicin amino substituída,e, em particular 17-AAG, são inibidores altamente potentes e seletivos deHsp90.
A invenção proporciona métodos para tratamento, melhorandoum ou mais dos sintomas, e reduzindo a severidade de distúrbios hiperproli-ferativas, por exemplo, câncer, bem como outras distúrbios ou condiçõesmediadas por Hsp90. Os métodos da presente invenção envolvem adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma hidroquinonaansamicin a um indivíduo que sofre de qualquer destas condições.
Exemplos de distúrbios hiperproliferativos que podem ser trata-dos com as hidroquinona ansamicins aqui descritas incluem cânceres dosistema hematopoiético, sistema imune, sistema endócrino, sistema pulmo-nar, sistema gastrointestinal, sistema musculoesqueletal, sistema hepato-biliar, sistema reprodutivo, sistema nervoso central, ou sistema urológico.
Também incluídos estão cânceres localizados nas células mie-lóides, tecidos linfóides, pâncreas, tireóide, pulmões, intestino delgado, có-lon, reto, fígado, pele, osso, ovários, útero, colo do útero, seio, próstata, tes-tículos, cérebro, meninges, rim; ou bexiga.
Adicionalmente incluídos estão câncer de seio, mieloma múltiplo(MM)1 câncer de próstata, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma de não-Hodgkin, leu-cemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemiamielóide aguda, leucemia mielóide crônica (CML), carcinoma de célula renal,melanoma maligno, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer esofageal,câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena oucâncer de pulmão de célula não pequena), carcinoma coloretal, câncer decólon, câncer de cérebro, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de ca-beça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de tireóide, câncer de ovário,câncer cervical, ou síndrome mielodisplástica.
Distúrbios mieloproliferativos, incluindo trombocitemia essencial,metaplasia mielóide agnogênica, policitemia vera, e síndrome hipereosinofí-lica (HES) são também incluídos.
Mastocitose sistêmica, protuberâncias dermatofibrossarcoma,carcinoma sinovial, sarcoma de Ewing, leucemia mielomonocítica crônica,leucemia mielogênea crônica, hipereosinofilia familiar, leucemia eosinofílicacrônica, câncer de tiróide, carcinoma cístico de adenóide da cabeça e pes-coço, carcinoma tímico, adenocarcinoma gástrico, e cordoma estão adicio-nalmente incluídos.
A presente invenção proporciona métodos para tratamento dedistúrbios hiperproliferativos associados com aberrações em trajetórias detransdução de sinal mediadas por proteínas de fusão ou kinases tirosina re-ceptoras independentes de ligante. Por exemplo, Gorre et al têm mostradoque a inibição de Hsp90 pode induzir degradação de proteínas de fusão mu-tante Bcr-Abl. Blood (2002) 100:3041-44. Células hematopoiéticas que ex-pressam duas proteínas de fusão mutante Bcr-Abl encontradas em pacien-tes resistentes a imatinib mesilato (que hospeda mutações T3151 ou E225K)foram derivadas e testadas para sensibilidade a 17-AAG. Este compostoinduz a degradação de proteínas tipo selvagem e mutante-Bcr-Abl, bem co-mo inibe crescimento celular, que sugere que as hidroquinona ansamicins dapresente invenção podem ser usadas para tratar cânceres, tais como, CML,associados com proteínas de fusão, incluindo aquelas com mutações deponto.
Shen et al. mostraram que 17-AAG bloqueia fatores de cresci-mento de hepatócito/receptor de kinase tirosina c-Met mediado por fator dedifusão (Bioorg. Med. Chem. (2005) 13:4960-71), que sugere a utilidade dashidroquinona ansamicins aqui descritas no tratamento de distúrbios hiperpro-Iiferativos associados com aberrações em trajetórias de transdução de sinalmediadas pela proteína de fusão Trp-Met, tais como câncer gástrico e cân-cer de pulmão de célula pequena.
Marsee et al mostraram que a inibição de função de Hsp90 com17-AAG reduz níveis de proteína de RET/PTC1 (uma forma rearranjada dakinase tirosina RET comumente vista em carcinomas de tiróide papilar). J.Biol. Chem. (2004) 279-43990-7). Isto sugere que as hidroquinona ansami-cins aqui descritas podem ser usadas para tratar cânceres associados comaberração em uma trajetória de transdução de sinal mediada por RET, talcomo câncer de tiróide.
Yang et al mostraram que a proteína de fusão RUNX1-ETOpromove a expansão de haste hematopoiética/células progenitoras, e induzleucemia em associação com outras alterações genéticas. 17-AAG foi mos-trada para disparar a degradação desta proteína. Oncogene (2006)1-11. Istosugere que as hidroquinona ansamicins aqui descritas podem ser usadaspara tratar distúrbios hiperproliferativas associadas com aberração na traje-tória de transdução de sinal mediada por esta proteína.A invenção também proporciona métodos para tratamento dedistúrbios hiperproliferativos associados com aberrações em trajetórias detransdução de sinal por proteínas de função de ganho mutante, tal como c-Kit. Por exemplo, Fumo et al mostraram que tratamento com 17-AAG da Ii-nha de célula mastro HCM-1.2, abrigando uma mutação de Val560Gly sim-ples, faz com que o nível e atividade de Kit sejam regulados inferiormente epromovam morte celular em ambas as linhagens de célula. Em adição, célu-las mastroneoplásticas isoladas de pacientes com mastocitose, incubadascom 17-AAG ex vivo, são sensíveis a 17-AAG. Blood (2004) 103: 1078-84.Estes dados sugerem que as hidroquinona ansamicins aqui descritas podemser efetivas no tratamento de doenças relacionadas a c-Kit, incluindo masto-citose, tumores estromais gastrointestinais (GISTs), leucemia de célula mas-tro, subtipos de leucemia mielógena aguda, e câncer testicular.
A inibição de Hsp90 pelo Composto 2 foi em imatinib mesilato elinhas de célula GIST (GIST430, GIST48, GIST62) resistentes a IM que sãocaracterizadas pelas mutações de domínio de kinase secundárias (GIST48 eGIST430), e pela perda de expressão de Kit (GIST62). As conseqüênciasbiológicas de inibição de Hsp90 foram determinadas pelo imuno-blotting detrajetórias de sinalização de Kit, e por proliferação celular e ensaios de apop-tose. O composto 2 inibe oncoproteínas KIT sensíveis a IM e resistentes aIM: IC50s para fosfo e Kit total eram 150 nM em GIST882, 160nM e 200 nMem GIST48, e 100nM e 70nM em GIST430. A inibição de intermediários desinalização à jusante AKT e S6 foi vista nos GISTs positivo de Kit (GIST882,GIST430 e GIST48), mas não no GIST62 negativo de Kit, sugerindo que osefeitos do Composto 2 dependem do Kit alvo. Do mesmo modo, a inibiçãode proliferação de célula pelo Composto 2 (500 nM) foi vista em GIST48 eGIST430 (88% e 34% de inibição, respectivamente), mas não no GIST62(12% de inibição). O composto 2 (>100nM) induziu apoptose nos GISTs po-sitivo de Kit. Estes resultados indicam que inibição de Hsp90 pelo Composto2 tem forte efeitos antiproliferativos e proapoptótico em GISTs resistentes aIM em doses clinicamente alcançáveis. Bauer et al., pôster apresentado emEORTC (2005).ΤΚ3 similar a FMS ("FLT-3"), um membro das kinases tirosinareceptoras de classe III, é uma proteína cliente conhecida de Hsp90. O tra-tamento com 17-AAG foi mostrado romper a associação de chaperona deHsp90 com FLT-3, direcionando-a para polibiquitilação e degradação prote-asomal. Blood (2005) 105:1768-76.
Tem sido mostrado que a presença da mutação de duplicaçãoem tandem interna de ativação (ITD) no domínio de justa-membrana, ouuma mutação de ponto no domínio de kinase da kinase-3 de torosina similara FMS (FLT-3) que media sinalização de crescimento e sobrevivência inde-pendente de Iigante em aproximadamente um terço de pacientes de leuce-mia mielógena aguda (AML). Em adição, estudos prévios demonstraram quetratamento de células humanas AML MV4 11 (contendo um ITD FLT 3) com17-AAG atenua os níveis de FLT-3 pela inibição da associação com o Hsp90chaperona, e estimulando a poliubiquitinação e degradação protesonal deFLT-3.
As células MV4 11 foram tratadas com concentrações aumenta-das de Composto 2 ou 17-AAG por 3 dias. Ambos os compostos foram cito-tóxicos, com um IC50 de aproximadamente 30 nM. Níveis de expressão deITD FLT-3 fosforilatados são também inibidos nestas células com um IC50aparente de 50 nM em 24 horas. Existe boa correlação entre degradação deFLT-3 e citotoxicidade por ambos 17-AAG e Composto 2 em células MV4 11.
Por contraste, outra linhagem de célula AML, que expressa a forma tipo sel-vagem do receptor de FLT-3, exibiu menos sensibilidade ao Composto 2com relação a citotoxicidade (72 h) e degradação (24 horas) da proteínaFLT-3 fosforilatada tipo selvagem. Estes dados indicam que FLT-3 com mu-tação é mais dependente da função Hsp90 do que FLT-3 tipo selvagem. Es-tes dados sugerem um papel para as hidroquinona ansamicins aqui descri-tas para tratamento de condições, tais como AML, associadas com uma a-berração em uma trajetória de transdução de sinal mediada por FLT-3.
A invenção proporciona ainda um método para tratamento decânceres, tais como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), as-sociados com o receptor de fator de crescimento epidermal ("EGFR"). Shi-mamura et al., mostraram que proteínas EGFR mutantes encontradas emNSCLC são proteínas clientes de Hsp90, e são degradadas em seguida àinibição de Hsp90. A expressão de EGFR mutante foi exaurida após somen-te 4 horas de exposição a geldanamicin, pelo que a diminuição de EGFR tiposelvagem foi menos substancial e vista somente seguindo 12 horas de ex-posição. Câncer Research (2005) 65:6401-6408. Estes dados sugerem quea inibição de Hsp90, por exemplo, usando os compostos de hidroquinonaansamicins aqui descritos, pode ser usada para o tratamento de cânceres,tais como EGFR-mutante NSCLC, e outras condições associadas com umaaberração na trajetória de transdução de sinal mediada por EGFR.
A invenção proporciona um método para tratamento de cânce-res, tal como CLL, associado com a proteína zeta-associada de 7- kDa(ZAP-70). Castro et al. mostraram que células ZAP-70+ CLL expressam pro-teína de choque térmico ativada 90 (Hsp90) com alta afinidade de ligaçãopara inibidores de Hsp90, tais como 17-AAG, pelo que linfócitos normais oucélulas ZAP-70-CLL expressam Hsp90 não-ativada. Blood (2005) 106: 2506-2512. O tratamento com 17-AAG induz degradação de ZAP-70 e apoptoseem células CLL, mas não em células T, e também receptores de célula Benfraquecidos que sinalizam em células de leucemia. Isto sugere que inibi-dores de Hsp90, tais como as hidroquinona ansamicins aqui relevadas, po-dem ser terapeuticamente valiosos em pacientes com CLL agressivo e ou-tras condições associadas com ZAP-70.
A invenção proporciona adicionalmente um método para trata-mento de cânceres, tais como câncer de seio ou pulmão, associados comHer2/Erb2, e bem como outras condições associadas com uma aberraçãona trajetória de transdução de sinal mediada por Her2/Erb2. Como um e-xemplo ilustrativo, de Candia et al. trataram camundongos com 17-AAG edemonstraram a eficiência de 17-AAG no tratamento de tumores de seio de-pendentes de Her2/neu. PNAS (2003) 100:12337-12342.
Jerome et al. demonstraram o papel de inibidores de Hsp90 naestabilização de receptores de fator de crescimento, tais como o receptor dePDGF. Growth Factors (1991) 4:317-27. Isto sugere a utilidade das hidroqui-nona ansamicins aqui descritas em tratamento de cânceres, tais como HES1e outras condições associadas com uma aberração na trajetória de transdu-ção de sinal mediada pelo receptor de PDGF.
A invenção proporciona um método para tratamento de cânce-res, tais como câncer de próstata, associado com Akt (onde o estado su-pressor de tumor de PTEN é PTEN-/- ou PTEN+/-). Georgakis et al. mostra-ram que inibição de função de Hsp90 por 17-AAG em células de Iinfoma deHodgkin regula descendentemente Akt kinase, kinase regulada de sinal ex-tracelular defosforilatos, e induz captura de ciclo celular e morte celular. Clin.Câncer Res. (2006) 12:584-90. Isto sugere a utilidade das hidroquinona an-samicins aqui descritas no tratamento de câncer de próstata e Iinfoma deHodgkin, e outras condições associadas com Akt.
Mutações no receptor andrógeno (AR) pode contar, em parte,para progressão de câncer de próstata após castração ou tratamento comantiandrógenos. 17-AAG tem se mostrado estimular a degradação rápida doAR em células de câncer de próstata. Clin. Câncer Res. (2002) 8:986-993.
LnCAP, uma linhagem de célula de câncer de próstata de secre-ção de PSA expressando um AR com mutação, foi incubada com concentra-ções aumentadas de Composto 2. O nível de proteína AR e a resposta cito-tóxica foram monitorados. Estudos de Alamar Blue demonstraram que oComposto 2 era citotóxico para células de LnCAP com um EC50 de ~ 75 nM.
Um experimento de Western blot mostrou que a proteína AR foi significan-temente reduzida com > 30 nM de Composto 2 24 horas após tratamento.Estes dados demonstram que a AR é significantemente degradada em res-posta ao tratamento do Composto 2, e isto se correlaciona com morte celularpelo Composto 2. Isto sugere que os compostos de hidroquinona ansamicinaqui descritos podem ser úteis na inibição de crescimento e sobrevivênciade célula de próstata. Eles podem também ser usados para tratar condiçõesassociadas com aberrações na trajetória de transdução de sinal mediadapelo receptor de estrogênio, o receptor de progesterona, ou o receptor deglucocorticóide.
A invenção proporciona um método para tratamento de cânce-res, tais como melanoma, associado com uma aberração em uma trajetóriade transdução de sinal mediada por B-Raf. Grbovic et al. mostraram que ex-posição de células de melanoma e tumores a 17-AAG resulta na degradaçãode mutante B-Raf1 inibição de ativação de proteína kinase ativada por mito-gênio e proliferação de célula, indução de apoptose, e atividade antitumor.PNAS (2006) 103:57-62. Isto sugere que inibição de Hsp90 usando-se, porexemplo, as hidroquinona ansamicins aqui descritos, representa uma estra-tégia terapêutica para o tratamento de melanoma.
Mitsiades et al. mostraram que inibidores de Hsp90 simultanea-mente suprimem em células de MM a expressão e/ou função de níveis múl-tiplos de efetuadores de sinalização tais como IKK e NF-kappaB. Blood(2006) 107:1092-100. Isto sugere que as hidroquinona ansamicins aqui des-critas podem ser usadas para tratar distúrbios hiperproliferativas com aber-ração da trajetória de transdução de sinal mediada por IKK ou NF-kappaB.
As hidroquinona ansamicins aqui descritas podem ser usadaspara tratar condições associadas com qualquer proteína cliente de Hsp90.Exemplos de tais proteínas incluem Chk1, Telomerase, Hifla, MMP2, MET1FAK, RIP1 PLK e NPM-AL.
Em adição, a presente invenção proporciona métodos para tratarmelanoma ( Ver, Anti-Cancer Drugs (2004)15:377-388), câncer de próstata(Ver, Clin. Câncer Res. (2002) 8: 986-993), câncer de seio (Ver Câncer Res.(2001) 61:2945-2952), câncer de pulmão de célula não pequena (Ver, Ann.Thorac. Surg. (2000) 70:1853-1860), leucemia (Ver, CancerRes. (2001) 61:1799-1804), e câncer de cólon (Ver, J. NatL Câncer Inst. (2003) 95: 1624-1633).
Terapia de Combinação
Os compostos aqui descritos podem ser usados em níveis cito-tóxicos ou sub-citotóxicos em combinação com pelo menos um outro agentede modo a alcançar atividade seletiva ou aperfeiçoada no tratamento decâncer. Em certas concretizações, os compostos aqui descritos são usadospara reduzir os níveis celulares de proteínas clientes Hsp90 corretamentedobradas, que são, em seguida, efetivamente inibidas pelo segundo agente,ou cuja degradação na proteasome é inibida usando-se um inibidor de pro-teasome, por exemplo, Velcade™. A ligação das proteínas clientes a Hsp90estabiliza as proteínas clientes e as mantêm em uma forma inativa solúvelpronta para responder a estímulo de ativação. A ligação de uma hidroquino-na ansamicin a Hsp90 resulta no alvo da proteína cliente a proteasome, esubseqüente degradação. Usando-se um agente que tem como alvo e inibea degradação de proteasome, bloqueia-se a proteasome, conduzindo a au-mento na apoptose celular e morte da célula.
Alguns exemplos de agentes antineoplásticos que podem serusados em combinação com os métodos da presente invenção incluem, emgeral, agentes de alquilatação; agentes anti-angiogênicos; antimetabólitos;epidofillotoxin; uma enzima antineoplástica; um inibidor de topoisomerase;procarbazina; mitoxantrone; complexos de coordenação de platina; antimitó-ticos; modificadores de resposta biológica e inibidores de crescimento; agen-tes terapêuticos hormonais/anti-hormonais, e fatores de crescimento hema-topoiético.
Classes exemplares de agentes antineoplásticos incluem adicio-nalmente a família de antraciclina de fármacos, os fármacos vinca, as mito-micins, as bleomicins, os nucleotídeos citotóxicos, os epotilones, discoder-molide, a família pteridina de fármacos, diynenos e podofilotoxins.
Membros particularmente úteis destas classes incluem, por e-xemplo, carminomicin, daunorrubicin, aminopterin, metotrexato, metopterin,diclorometotrexato, mitomicin C, porfiromicin, 5-fluoracila, 6-mercaptopurina,gemicitabina, citosina arabinosida, podofilotoxin, ou derivados de podofilo-toxdin, tais como, etoposídeo, fosfato etoposídeo ou teniposídeo, melfalan,vinblastina, leurosidina, Velcade, doxorrubicin, vindesina, leurodina, mesilatode imatinib, paclitaxel, taxol, e similares. Em uma concretização preferida, oagente antineoplástico é Velcade, doxorrubicina, taxotere, docetaxel, paclita-xel, cis-platin, imitinib mesilato, ou gemcitebina. Em uma concretização pre-ferida, o agente antineoplástico é Velcade ou doxorrubicina.
Outros agentes antineoplásticos úteis incluem estramustina, car-boplatin, ciclofosfamida, bleomicin, gemcitibina, ifosamida, melfalan, hexa-metila melamina, tiotepa, citarabin, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina,L-asparaginase, camptotecin, CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, Ieu-prolide, derivados de piridobenzoindol, interferons e interleukins.
Os compostos aqui descritos podem também ser usados emcombinação com inibidores de kinase, incluindo sunitinib, gefitinib, trastuzu-mab, bevacizumab, e lapatinib.
O agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação podem seradministrados de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos natécnica. Será aparente àqueles versados na técnica que a administração doagente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação pode ser variada depen-dendo da doença sendo tratada, e dos efeitos conhecidos do agente quimio-terapêutico e/ou terapia de radiação naquela doença. Também, de acordocom o conhecimento do versado, os protocolos terapêuticos (por exemplo,quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser variadosem vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados(isto é, agente antineoplástico ou radiação) no paciente, e em vista das res-postas observadas da doença aos agentes terapêuticos administrados.
Também, em geral, os compostos aqui descritos e o agentequimioterapêutico não têm que ser administrados na mesma composiçãofarmacêutica, e podem, devido às características físicas e químicas diferen-tes, terem que ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, os com-postos aqui descritos podem ser administrados intravenosamente para gerare manter bons níveis de sangue, enquanto o agente quimioterapêutico podeser administrado oralmente. A determinação do modo de administração e aprudência de administração, onde possível, na mesma composição farma-cêutica, está bem dentro do conhecimento do perito. A administração inicialpode ser feita de acordo com os protocolos estabelecidos conhecidos natécnica, baseados nos efeitos observados, na dosagem, modos de adminis-tração e tempos de administração, podem ser modificados pelo perito.
A escolha particular de agente quimioterapêutico ou radiaçãodependerá do diagnóstico do médico atendente e seu julgamento da condi-ção do paciente, e do protocolo de tratamento apropriado.Um composto aqui descrito, e agente quimioterapêutico e/ouradiação podem ser administrados concorrentemente (por exemplo, simulta-neamente, essencialmente simultaneamente, ou dentro do mesmo protocolode tratamento), ou seqüencialmente, dependendo da natureza da doençaproliferativa, da condição do paciente, e da escolha atual do agente quimio-terapêutico e/ou radiação a serem administrados em conjunto (isto é, dentrode um protocolo de tratamento simples) com um composto aqui descrito.
Se um composto aqui descrito, e o agente quimioterapêuticoe/ou radiação não são administrados simultaneamente ou essencialmentesimultaneamente, então a ordem ótima de administração do composto aquidescrito, e o agente quimioterapêutico e/ou radiação, podem ser diferentespara tumores diferentes. Desse modo, em certas situações, o composto aquidescrito pode ser administrado primeiro, seguido pela administração do a-gente quimioterapêutico e/ou radiação; e, em outras situações, o agentequimioterapêutico e/ou radiação podem ser administrados primeiro, seguidopela administração de um composto aqui descrito. Esta administração alter-nada pode ser repetida durante um protocolo de tratamento simples. A de-terminação da ordem de administração, e o número de repetições de admi-nistração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento,está bem dentro do conhecimento do médico após avaliação da doençasendo tratada e da condição do paciente. Por exemplo, o agente quimiotera-pêutico e/ou radiação podem ser administrados primeiro, especialmente seele é um agente citotóxico, e, em seguida, o tratamento continuado com aadministração de um composto aqui descrito seguido, onde determinadovantajosamente, pela administração do agente quimioterapêutico e/ou radia-ção, e desse modo, até que o protocolo de tratamento seja completado.
Desse modo, de acordo com a experiência e conhecimento, omédico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de umcomposto (agente terapêutico, isto é, composto aqui descrito, agente quimio-terapêutico e/ou radiação) do tratamento, de acordo com as necessidadesindividuais do paciente, à medida que o tratamento procede.
DosagemQuando os compostos aqui descritos são administrados comofarmacêuticos, a seres humanos e animais, eles podem ser dados por si, oucomo uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99%(mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação comum transportador farmaceuticamente aceitável.
Níveis de dosagem atuais dos ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas aqui descritas podem ser variados de modo a obter umaquantidade do ingrediente ativo que é efetiva para alcançar a resposta tera-pêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de admi-nistração, sem-ser tóxico ao paciente.
O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedadede fatores, incluindo a atividade do composto particular aqui descrito empre-gado, ou sal deste, da via de administração, do tempo de administração, dataxa de excreção ou metabolismo do composto particular sendo empregado,da taxa e extensão de absorção, da duração do tratamento, outros fármacos,compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particularempregado, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médicaanterior do paciente sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos nastécnicas médicas.
Um médico ou veterinário tendo perícia na técnica pode pronta-mente determinar e prescrever a quantidade efetiva da composição farma-cêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode começar comdoses dos compostos da invenção empregada na composição farmacêuticaem níveis mais baixos do que requeridos de modo a alcançar o efeito tera-pêutico desejado, e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito de-sejado seja alcançado.
Em geral, uma dose adequada de um composto da invençãoserá aquela quantidade do composto que é a dose segura e efetiva maisbaixa para produzir um efeito terapêutico. Tal dose efetiva geralmente de-penderá dos fatores aqui descritos. Geralmente, doses intravenosas doscompostos aqui descritos para um paciente variarão de cerca de 10 mg acerca de 1000 mg por metro2 dosado duas vezes por semana, preferível-mente entre cerca de 75 mg a 750 mg por metro2 dosada duas vezes porsemana, e, ainda mais preferivelmente, 100 mg a 500 mg por metro2 dosadaduas vezes por semana.
Enquanto é possível para um composto aqui descrito ser admi-nistrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma formulaçãofarmacêutica (composição).
O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal emnecessidade, incluindo primatas, em seres humanos particulares, e outrosanimais como eqüinos, bovino, suíno e ovelhas; e aves domésticas e ani-mais de estimação em geral.
Um ou mais outros compostos ativos podem ser adicionados àsformulações descritas acima para proporcionar formulações para combina-ção de terapia de câncer.
Os compostos podem ser administrados parenteralmente, isto é,outra do que por administração enteral e tópica. Os compostos podem seradministrados por injeção, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intra-peritoneal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarac-nóide, intra-espinhal e injeção intrasternal e infusão.
O composto pode também ser administrado sistemicamente ouperifericamente, isto é, administração outra dò que diretamente no sistemanervoso central, tal que ele entra no sistema do paciente e, desse modo, ésubmetido a metabolismo e outros processos similares, por exemplo, admi-nistração subcutânea.
EXEMPLIFICACÃO
A invenção agora sendo geralmente descrita, ela será maisprontamente compreendida por referência aos exemplos seguintes, que sãoincluídos meramente para proposta de ilustrações de certos aspectos e con-cretizações da presente invenção, e não são pretendidos para limitar a in-venção. Adicionalmente, os aminoácidos são representados na forma zwite-riônica, e podem ser adicionalmente protonatados e existirem como o sal.
Exemplo 1Preparação de Derivados de Hidroquinona Estáveis no Ar daFamília de Geldanaminicin de Moléculas
17-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicin (10,0 g, 17,1 mmols) emacetato de etila (200 ml_) foi agitado vigorosamente com uma solução recen-temente preparada de hidrossulfeto de sódio aquoso 10% (200 mL) por 2horas à temperatura ambiente. A cor mudada de púrpura escura para ama-relo claro, indica uma reação completa. As camadas foram separadas, e afase orgânica foi secada com sulfato de magnésio (15 g). O agente de seca-gem foi enxaguado com acetato de etila (50 mL). O filtrado combinado foiacidificado com cloreto de hidrogênio 1,5 M em acetato de etila (12 mL) a pH2 por 20 minutos. A pasta fluida resultante foi agitada por 1,5 hora à tempe-ratura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração, enxaguados comacetato de etila (50 mL), e secados a 40 graus C, 1 mm de Hg, por 16 horas,para proporcionar 9,9 g (91%) de sólido não-branco. Cloridrato de hidroqui-nona bruta (2,5 g) foi adicionada a uma solução agitada de 5% de ácido clo-rídrico 0,01 N aq. em metanol (5 mL). A solução resultante foi clareada porfiltração, em seguida diluída com acetona (70 mL). Os sólidos apareceramapós 2-3 minutos. A pasta fluida resultante foi agitada por 3 horas à tempe-ratura ambiente, em seguida por 1 hora a 0-5 graus C. os sólidos foram iso-lados por filtração, enxaguados com acetona (15 mL), e secados.Exemplo 2
<formula>formula see original document page 49</formula>
Geldanamicin (1,12 g, 2 mmols, 1 equiv) foi adicionada a DCManidro (5 mL). NH3 em MeOH foi adicionado a esta solução (9 mL, 100mmols, 50 equiv), e foi permitido agitar por 24 horas. Neste ponto a soluçãode reação foi diluída com DCM, e extraída com água, seguido por diluto HCI.A camada orgânica simples foi coletada lavada com salmoura, secada sobreNa2S04, e concentrada para produzir um sólido púrpuro. Este sólido foi re-cristalizado duas vezes de acetona/heptanos para produzir 0,239 de 17-amino-17-demetoxigeldanamicin.
17-amino-17-Demetoxigeldanamicin (0,55 g, 1 mmol, 1 equiv) foidissolvido em EtOAc (100 mL). Uma solução recentemente preparada dehidrossulfeto de sódio aquoso 10% (10 mL) foi adicionada e agitada por 1hora à temperatura ambiente. A cor mudada de púrpura escura para amareloclaro, indica uma reação completa. As camadas foram separadas, e a faseorgânica foi secada com sulfato de magnésio. O agente de secagem foi en-xaguado com acetato de etila (2X10 mL). O filtrado combinado foi acidifica-do com cloreto de hidrogênio 1,5 M em acetato de etila (1 mL) a pH 2 por 20minutos. A pasta fluida resultante foi agitada por 1,5 horas à temperaturaambiente. Os sólidos foram isolados por filtração, enxaguados com acetatode etila (10 mL), e secados sob vácuo para produzir o produto (0,524 g, 87%de rendimento).Exemplo 3
<formula>formula see original document page 50</formula>
Geldanamicin (0,600 g, 0,892 mmol, 1 equiv) foi adicionada emTHF (10 mL) 3-amino-1,2-propanodiol (0,813 g, 8,92 mmols, 10 equiv). Areação foi agitada por 64 horas. A reação foi, em seguida, resfriada rapida-mente com diluto HCI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi coleta-da, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O materialcru foi purificado usando-se cromatografia de coluna para produzir 27 mg do17-amino substituído geldanamicin.
vido em EtOAc (4 mL), e tratada com uma solução 10% recentemente pre-parada de Na2S2O4 em água (4 mL). Esta mistura foi vigorosamente agitadapor 1 hora. A camada orgânica foi, em seguida, coletada. A camada aquosafoi extraída com 2 X 5 mL de EtOAc. As camadas foram combinadas, lava-das com água, secada com Na2SO4. A camada orgânica foi, em seguida,tratada com HCI em EtOAc (1,6 M, 0,6 mL), e agitada por 20 minutos. A so-lução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produ-to (0,009 g).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 50</formula>
Geldanamicin (0,22 g, 0,04 mmol, 1,5 equiv) e BODIPY-FL-EDA-HCI (0,010 g, 0,26 mmol, 1 equiv) foram adicionados a DCM anidro (2 mL),DIPEA (30 uL, 0,16 mmol, 6 equiv) foi adicionado, e a solução de reação foiagitada sob nitrogênio por 72 horas. A reação foi, em seguida, diluída comDMC, extraída com água, secada sobre NaaSO4, e concentrada sob pressãoreduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzirbenzoquinona 17-amino substituída. Este material foi dissolvido em EtOAc(20 mL) e tratado com uma solução 10% recentemente preparada deNa2S2O4 em água (5 mL). Esta mistura foi vigorosamente agitada por 1 hora.A camada orgânica foi, em seguida, coletada. A camada aquosa foi extraídacom 2 X 5 mL de EtOAc. As camadas foram combinadas, lavadas com água,secada com Na2SO4. A camada orgânica foi, em seguida, tratada com HCIem EtOAc (1,6 M, 0,6 mL), e agitada por 20 minutos. A solução de reaçãofoi, em seguida, concentrada para selagem sob pressão reduzida. O cru foipurificado por refluidização de pasta do material de EtOAc/MTBE. O sólidofoi lavado com MTBE e secado sob pressão reduzida para produzir o produ-to (0,04 g).
<formula>formula see original document page 51</formula>
Acetato de etila anidro (170 mL) foi adicionado a um frasco, se-guido por 17-AAG (8,41 g, 1,44 mmol, 1 equiv). A mistura púrpura resultantefoi agitada vigorosamente sob nitrogênio. Uma solução recentemente prepa-rada de Na2S2O4 10% (aq) (1,682 g em 170 mL de água deionizada, 10,1mmols, 7 equiv) foi adicionada e a mistura vigorosamente agitada por 70minutos. A cor mudada de púrpura para laranja indica uma reação completa.As camadas foram permtidas separar, e a camada aquosa de fundo foi re-movida usando-se um funila separador. A camada orgânica foi secada comMgSO4. O agente de secagem foi removido por filtração. O filtrado foi trans-ferido para um frasco evaporador rotativo. Acetato de etila (50 mL) foi usado,em porções, para lavar a almofada de MgSO4 e o filtrado lavado foi tambémadicionado ao frasco evaporador rotativo.
A mistura laranja-marrom foi concentrada no evaporador rotativoem um óleo. O acetato de etila remanescente foi removido sob vácuo.
Enquanto esta mistura foi concentrada, uma solução 5,3 M deHCI em acetato de etila foi preparada. Acetato de etila (16,8 mL) foi adicio-nado a um frasco Erlenmeyer, e gás HCI borbulhado na mistura de agitaçãopor 1 hora (com arrefecimento, acetona/gelo) para alcançar saturação. Asolução foi, em seguida, aquecida à temperatura ambiente sob um espaçoprincipal de nitrogênio.
O óleo foi dissolvido em acetona (252 mL) e transferido para umfrasco de reação equipado com um funila de adição, um agitador, um ter-mômetro, e uma atmosfera de nitrogênio. O filtrado combinado e enxaguadofoi acidificado por 5 minutos a um pH final de 2,5. A pasta fluida resultante foiagitada por 18 minutos à temperatura ambiente, e os sólidos foram, em se-guida, isolados por filtração e lavados duas vezes com acetona (84 mL). Osólido foi, em seguida, secado sob pressão reduzida para produzir o produto.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 52</formula>
17-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicin (1,0 g, 1,71 mmol) emacetato de etila (200 mL) foi agitado vigorosamente com uma solução recen-temente preparada de hidrossulfeto de sódio aquoso 10% (2 g em 20 mL deágua) por 30 minutos à temperatura ambiente. A cor mudada de púrpuraescura para amarelo claro indica uma reação completa. As camadas foramseparadas, e a fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio (1 g). Osolvente de reação foi coletado e o agente de secagem foi enxaguado comacetato de etila (1 mL). O filtrado combinado foi arrefecido a 0°C e acidifica-do com brometo de hidrogênio 1,5 M em acetato de etila até que um precipi-tado se formou. A pasta fluida resultante foi agitada por 30 minutos à tempe-ratura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração, enxaguados comacetato de etila (1 mL), e secados a 40°C, 1 mm de Hg, por 16 horas, paraproporcionar 0,352 g (31%) de sólido não-branco.
Exemplo 7
Materiais e Métodos para Análise In Vitro de Culturas CelularesAs linhagens de célula de câncer humano SKBr3, MV4-11,K562, SK-MEL-28, LnCAP1 e MDA-MB-468 foram obtidas a partir de Ameri-can Type Culture Collection (Manassas, V. A). As células de mieloma múlti-plo RPMI-8226 e MM1 foram de Dr. Teru Hideshima (Jerome Lipper MultipleMyeloma Center, Dana Farber Câncer Instutute, Boston, MA, USA). Todasas linhas de células foram determinadas para serem livres de micoplasma.As células foram mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% deFBS inativado por calor, 50 unidades/mL de estreptomicin e 50 unidades/mLde penicilina, e incubadas a 37 graus C em 5% de CO2. As células aderen-tes foram dissociadas com 0,5% de tripsina e 0,02% de EDTA em soluçãosalina tampão fosfato (PBS) sem cálcio e magnésio antes de revestimentopara experimentação.
Análise In Vitro
Citotoxicidade de Células MM1
Ensaios Alamar Blue. Células MM1 (50.000/cavidade) foram in-cubadas por 72 horas com concentrações aumentadas do composto teste.Alamar blue foi adicionado às cavidades, e fluorescência medida 4 horasapós incubação a 37°C.
Citotoxicidade de Célula SKBr3
Células SKBr3 foram incubadas por 72 horas com concentra-ções aumentadas do composto teste. Para os estudos de viabilidade, Alamarblue foi adicionado, e as cavidades lidas após uma incubação de 6 horas.Citotoxicidade de Célula MDA-MB-468
Células MDA-MB-468 foram incubadas por 72 horas com con-centrações aumentadas do composto teste. Para os estudos de viabilidade,Alamar blue foi adicionado, e as cavidades lidas após uma incubação de 6horas.
Citotoxicidade de Célula MV4-11
Células MV4-11 foram incubadas por 3 dias com concentraçõesaumentadas do composto teste. A viabilidade da célula foi acessada usando-se uma leitura de Alamar blue.
Citotoxicidade de Célula K562
Células K562 foram incubadas com concentrações aumentadasdo composto teste. A viabilidade da célula foi acessada usando-se uma Ieitu-ra de Alamar blue.
Citotoxicidade de Célula SK-MEL-28
Concentrações aumentadas do composto teste foram adiciona-das às células SK-MEL-28 em cultura por 2, 3 ou 4 dias, e a viabilidade dascélulas foi medida usando-se Alamar blue.
Citotoxicidade de Célula LnCAP
Concentrações aumentadas do composto teste adicionado àscélulas LnCAP em cultura por 4 dias, e a viabilidade das células foi medidausando-se Alamar blue.
Exemplo 8
Análise In Vivo
Modelo de Mieloma Múltiplo
Os efeitos do composto teste foram estudados em uma linha decélula de mieloma múltiplo humano RPMI-8226 em camundongos SCID/NODmachos. Neste estudo, os camundongos machos foram implantados subcu-taneamente com células RPMI-8226 (1 χ 107 células). Quando o tamanhomédio do tumor alcançou 100 mm3, os animais foram aleatoriamente transfe-ridos para grupos de tratamento (N=10-15/grupos) para receberem, ou veí-culo (50 mM de citrato, 50 mM de ascorbato, 2,4 mM de EDTA ajustado parapH 3,0) ou 100 mg/kg (300 mg/m2 do composto teste três dias consecutivospor semana. O artigo teste ou veículo foi administrado intravenosamente (IV)via a veia em um volume de 0,2 mL por aproximadamente 20 segundos(seg). Os animais foram sacrificados após 45 dias, e os volumes do tumorcomparados.
Modelo de Carcinoma de Seio
Um estudo foi realizado no modelo de carcinoma de seio MDA-MB-468 para acessar a capacidade do composto teste para reduzir o volumedo tumor subcutâneo. Neste estudo, camundongos atímicos nu/nu fêmeasforam implantados subcutaneamente com células de MDA-MB-468 (1 χ 107células). Quando o tamanho médio do tumor alcançou 100 mm3, os animaisforam aleatoriamente transferidos (N=10-15/grupo) para um dos seguintesgrupos de tratamento; veículo ou o composto teste em 100 mg/kg (300mg/m2) duas vezes por semana toda semana. O artigo teste ou veículo foiadministrado intravenosamente (IV) via a veia em um volume de 0,2 mL poraproximadamente 20 segundos (seg). Os animais foram sacrificados após120 dias, e os volumes do tumor comparados.
Modelo de Carcinoma Ovariano
Um estudo foi realizado no modelo de xenoenxerto de camun-dongo SKOV-3 ovariano para acessar a capacidade do composto teste parareduzir o volume do tumor subcutâneo. Neste estudo, camundongos atími-cos nu/nu fêmeas foram implantados subcutaneamente com células deSKOV-3 (1 χ 107 células). Quando o tamanho médio do tumor alcançou 100mm3, ps animais foram aleatoriamente transferidos para grupos de tratamen-to (N=10-15/grupo) para receber qualquer veículo, o composto teste em 100mg/kg (300 mg/m2) duas vezes por semada. O artigo teste ou veículo foiadministrado intravenosamente (IV) via a veia em um volume de 0,1 mL poraproximadamente 10 segundos (seg). Os animais foram sacrificados após88 dias, e os volumes do tumor comparados.
Modelo de pulmão de Murino Lewis
Um estudo foi realizado no modelo de pulmão de Lewis de ca-mundongo para acessar a capacidade do composto aqui descrito para redu-zir ambos o volume do tumor subcutâneo, bem como a incidência de metás-tase de pulmão. Neste estudo, camundongos C57B1/6 foram implantadossubcutaneamente com células de pulmão de Lewis (1 χ 106 células). Quandoo tamanho médio do tumor alcançou 71 mm3, os animais foram aleatória-mente transferidos (N=10-15/grupo) para um dos seguintes grupos de trata-mento; veículo e Composto 2 75 mg/m2 Segunda, Quatra e Sexta feira(MWF) por 3 ciclos. Cada cicloconsistia em 5 dias por semanad de tratamento.O artigo teste ou veículo foi administrado via a veia em um volume de 0,2 mLpor aproximadamente 30 segundos (seg). Os animais foram sacrificadosapós 25 dias, e os volumes do tumor comparados.
Carcinoma de Próstata
Dois estudos foram realizados em modelos de xenoenxerto depróstata de camundongo PC-3 para acessar a capacidade do composto tes-te para reduzir o volume do tumor subcutâneo como um agente simples ouem combinação com padrão atual de cuidado. Em ambos os estudos, ca-mundongos atímicos nu/nu fêmeas foram implantados subcutaneamentecom células de PC-3 (1 χ 107 células). Quando o tamanho médio do tumoralcançou 100 mm3, os animais foram aleatoriamente transferidos (N=10-15/grupo). No primeiro estudo, os camundongos receberam qualquer veícu-lo, o composto teste 100 mg/kg (300 mg/m2) duas vezes por semada. O arti-go teste ou veículo foi administrado via a veia em um volume de 0,2 mL poraproximadamente 20 segundos (seg). Os animais foram sacrificados após64 dias, e os volumes do tumor comparados.
Um segundo estudo foi realizado neste modelo para acessar ocomposto teste em combinação com o padrão de cuidado, Taxotere. Nesteestudo, grupos separados de 10-15 camundongos foram aleatoriamente trans-feridos para receberem veículo, o composto teste 100 mg/kg (300 mg/m2) duasvezes por semada, Taxotere 5 mg/kg (15 mg/mm2) uma vez por semana oucombinação do composto teste com Taxotere. Os animais foram sacrificadosapós 64 dias, e os volumes do tumor comparados.
Exemplo 9
Resultados Biológicos
Os resultados a partir da análise de atividade biológica das hi-droquininas da invenção são apresentados abaixo. Todos os valores sãoexpressos como a média ± SEM. A análise dos dados consistiu em umaanálise de uma via de diferença, e se apropriado, seguido por teste de Dun-nets para acessar diferenças entre veículos e grupos de tratamento. As dife-renças são consideradas significantes em ρ < 0,05.
Resultados In Vitro
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Resultados In Vivo
<table>table see original document page 57</column></row><table>
<table>table see original document page 57</column></row><table>
EQUIVALENTES & INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
É compreendido que os exemplos e concretizações aqui descri-tos são para proposta ilustrativa somente, e que várias modificações ou mu-danças à luz destas serão sugeridas aos técnicos no assunto, e são incluí-das dentro do espírito e campo desta aplicação e escopo das reivindicaçõesem anexo. Todos as Patentes dos Estados Unidos e publicações de pedidode patente dos Estados Unidos aqui citadas são, desse modo, incorporadaspor referência em sua totalidade.

Claims (12)

1. Uso de um composto de hidroquinona ansamicin represen-tando pela fórmula 1:na qual, independentemente para cada ocorrência,W é oxigênio ou enxofre;Q é oxigênio, NR, N(acila), ou uma ligação;X" é uma base conjugada de um ácido farmaceuticamenteaceitável;R para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;R1 é hidroxila, alcoxila, -OC(O)R8, -OC(O)R9, -OC(O)NRi0Rn,-OSO2Ri2, -Oc(O)NHSO2NRi3Ri4, -NR13R14, ou haleto; e R2 é hidrogênio,alquila, ou aralquila; ou R1 e R2 tomados juntos, junto com o carbono ao qualestão ligados, representam -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, ou -(C=N-R)-;R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e -[(CR2)P]-R16;ou R3 tomado junto com R4 representa um anel heterocíclico de 4-8 mem-bros opcionalmente substituído;Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, a-ralquila, e um grupo tendo a fórmula 1a:<formula>formula see original document page 58</formula>na qual R17 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindoem hidrogênio, haleto, hidroxila, alcóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino,arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxila, ni-trila, -COR18l-CO2Ri8, -N(R18)CO2Ri9, -OC(O)N(R18)(R19)1 -N(R18)SO2R19,-N(R18)C(O)N(R18)(R19)1 e -CH20-heterociclila;R6 e R7 são hidrogênio; ou R6 e R7 tomados juntos formam umaligação;R8 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R1S;R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;R1O e R11 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e [(CR2)pJ-R16; ouR10 e R11 tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados represen-tam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente substituído;R12 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;R e Ru são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e [(CR2)pJ-R16; ouR-í3 e Ru tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados represen-tam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente substituído;R16 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, acilamino, -N(R18)COR19l-N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19)1-SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18)1-OS(O)2OR18, S(O)2-OR181 -OP(O)(OR18)(OR19)1 -N(R18)P(O)(OR18)(OR19)1 e -P(O)(OR18)(OR19);ρ é 1,2, 3, 4, 5 ou 6;R18 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;R19 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou Ri8 tomado junto comR19 representam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente subs-tituído;R20, R21, R22, R24 e R25 para cada ocorrência são independente-mente alquila;R23 é alquila, -CH2OH, -CHO-, -COOR18, ou CH(OR18)2;R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ea estereoquímica absoluta em um centro estereogênico de fór-mula 1 pode ser R ou S, ou uma mistura destes, e a estereoquímica de umaligação dupla pode ser E ou Z, ou uma mistura destes,caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composi-ção farmacêutica para o tratamento de um ou mais tumores estromais gas-trointestinais em um mamífero.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o referido composto de hidroquinona ansamicin é representado pelafórmula<formula>formula see original document page 60</formula>na qual X" é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto, brometo,iodeto, H2PO4", HSO4", metilsulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato,trifluormetilsulfonato, 10-camprosulfonato, ácido-5-sulfônico naftaleno-1-sulfonato, etan-1-ácido sulfônico-2-sulfonato, sal de ácido ciclâmico, sal deácido tiociâmico, naftaleno-2-sulfonato, e oxalato.
3. Uso1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o referido composto de hidroquinona ansamicin é um sal farmaceuti-camente aceitável de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicin.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que o referido composto de hidroquinona ansamicin é o cloreto de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicin.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que a composição é formulada para administraçãopor inalação, oral, intravenosa, sublingual, ocular, transdermal, retal, vaginal,tópica, intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea, bucal ou nasal.
7. Composição farmacêutica para o tratamento de um ou maistumores estromais gastrointestinais em um mamífero caracterizada pelo fatode compreender uma quantidade eficaz de um composto de hidroquinonaansamicin representando pela fórmula 1: <formula>formula see original document page 61</formula> na qual, independentemente para cada ocorrência,W é oxigênio ou enxofre;Q é oxigênio, NR, N(acila), ou uma ligação;X" é uma base conjugada de um ácido farmaceuticamenteaceitável;R para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;R1 é hidroxila, alcoxila, -OC(O)R8, -OC(O)R9, -OC(O)NRi0Rn,-0S02Ri2, -OC(O)NHSO2NR13Ri4, -NR13Rh, ou haleto; e R2 é hidrogênio,alquila, ou aralquila; ou R1 e R2 tomados juntos, junto com o carbono ao qualestão ligados, representam -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, ou -(C=N-R)-;R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e -[(CR2)pI-Rie;ou R3 tomado junto com R4 representa um anel heterocíclico de 4-8 mem-bros opcionalmente substituído;Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, a-ralquila, e um grupo tendo a fórmula 1a: <formula>formula see original document page 62</formula> na qual R17 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindoem hidrogênio, haleto, hidroxila, alcóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino,arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxila, ni-trila, -COR18l-CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19,-N(R18)C(O)N(R18)(R19), e -CH20-heterociclila;R6 e R7 são hidrogênio; ou R6 e R7 tomados juntos formam umaligação;R8 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)P]-R16;R9 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;R10 e R11 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, e [(CR2)pJ-R16; ouR10 e R11 tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados represen-tam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente substituído;R12 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo-alquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou [(CR2)pJ-R16;R13 e R14 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalqui-la, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e [(CR2)pJ-Rie; ouR13 e Ri4 tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados represen-tam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente substituído;R16 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, acilamino, -N(R18)COR19l-N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19)1 -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19)1-SO2N(R18)(R19)1 -N(R18)(R19)1 -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18)1-OS(O)2OR181 S(O)2-OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), e -P(O)(OR18)(OR19);ρ é 1,2, 3, 4, 5 ou 6;R18 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila;R19 para cada ocorrência é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ou R18 tomado junto comR19 representam um anel heterocíclico de 4-8 membros opcionalmente subs-tituído;R20, R21, R22, R24 e R25 para cada ocorrência são independente-mente alquila;R23 é alquila, -CH2OH, -CHO-, -COOR18, ou CH(OR18)2;R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila; ea estereoquímica absoluta em um centro estereogênico de fór-mula 1 pode ser R ou S, ou uma mistura destes, e a estereoquímica de umaligação dupla pode ser E ou Z, ou uma mistura destes.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o referido composto de hidroquinona ansamicin é represen-tado pela fórmula<formula>formula see original document page 64</formula>na qual X" é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto, brometo,iodeto, H2PO4", HSO4", metilsulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato,trifluormetilsulfonato, 10-camprosulfonato, ácido-5-sulfônico naftaleno-1-sulfonato, etan-1-ácido sulfônico-2-sulfonato, sal de ácido ciclâmico, sal deácido tiociâmico, naftaleno-2-sulfonato, e oxalato.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o referido composto de hidroquinona ansamicin é um salfarmaceuticamente aceitável de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicin.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que o referido composto de hidroquinona ansamicin é o cloretode 17-alilamino-17-demetoxi-18,21 -dihidrogeldanamicin.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 10, caracterizada pelo fato de que o referido mamífero é um serhumano.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 11, caracterizada pelo fato de estar formulada para administraçãopor inalação, oral, intravenosa, sublingual, ocular, transdermal, retal, vaginal,tópica, intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea, bucal ou nasal.
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