BRPI0612935A2 - composição farmacêutica e uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO. A presente invenção trata de uma composição farmacéutica, em particular dermatológica, que contém, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto da família das avermectinas e hidrocortisona, bem como de seu uso para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de afecções da pele, em particular da rosácea.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO"

A presente invenção trata de uma composição farmacêutica, e emparticular dermatológica, destinada ao tratamento de afecções da pele, emparticular ao tratamento da rosácea (denominada antigamente acne rosácea). Emparticular, a presente invenção trata de uma composição farmacêutica, em particulardermatológica, que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelomenos um composto da família das avermectinas e hidrocortisona.

A rosácea é uma dermatose inflamatória crônica que afetaprincipalmente a parte mediana do rosto e as pálpebras de certos adultos. Ela secaracteriza por eritema telangiectásico, ressecamento da pele, pápulas e pústulas.

Classicamente, a rosácea de desenvolve nos adultos entre 30 e50 anos de idade; ela atinge mais freqüentemente as mulheres, embora aafecção seja geralmente mais severa nos homens.

Apesar de seu antigo nome, a acne rosácea não é uma afecçãodo folículo pilo-sebáceo como a acne juvenil, mas uma afecção primariamentevascular cujo estágio inflamatório é desprovido de cisto e de comedõescaracterísticos da acne vulgar.

A etiologia da rosácea é ainda mal compreendida, emboradiversas teorias tenham sido elaboradas. A tese mais comum se baseia napresença característica do parasita Demodex folliculorum nos pacientesacometidos de rosácea. Esse organismo está ausente na acne vulgar. Outrosfatores foram descritos como podendo contribuir para o desenvolvimento darosácea, tais como os fatores hormonais e em endócrinos, os fatores climáticosimunológicos e bacterianos pela presença de Helicobacter pylorí, uma bactériaassociada aos distúrbios gastrointestinais.

A rosácea evolui em quatro estágios durante vários anos por surtosagravados pelas variações de temperatura, o álcool, os condimentos, a exposiçãosolar, as emoções. Os diferentes estágios da doença são os seguintes:Estágio 1: Estágio dos episódios de eritema. Os pacientesapresentam surtos de eritrose devida à dilatação brutal das arteríolas do rostoque apresenta então um aspecto congestivo, vermelho. Esses surtos sãoprovocados pelas emoções, as refeições, as mudanças de temperatura.

Estágio 2: Estágio da cuperose, ou seja, do eritema permanentecom telangiectasias. Certos pacientes apresentam também edemas nas maçãsdo rosto e da testa.

Estágio 3: Estágio inflamatório com aparecimento de pápulas epústulas inflamatórias mas sem atingir o folículo sebáceo e portanto comausência de cistos e de comedões.

Estágio 4: Estágio do rinofima. Essa fase tardia atingeessencialmente os homens. Os pacientes apresentam um nariz volumoso,vermelho, bulboso com hiperplasia sebácea e espessamento fibroso do tecidoconjuntivo.

Classicamente, a rosácea é tratada por via oral ou tópica comantibióticos tais como as tetraciclinas, a eritromicina, a clindamicina, ometronidazol, mas também com a vitamina A, o ácido salicílico, agentesantifúngicos, esteróides, o metronidazol (um agente antibacteriano), comantiinfectiosos, tal como o peróxido de benzoíla ou com a isotretinoína nasformas mais severas ou ainda com hidrocortisona.

A hidrocortisona (ou 11 beta, 17 alfa, 21-triidroxipregn-4-eno-3,20dioona) é conhecida na arte anterior como glicocorticóide, antiinflamatório,imunossupressor, dermocorticóide, mineralocorticóide e antialárgico. Ahidrocortisona é um antiinflamatório misto que atua na inflamação primária esecundária no estado agudo da inflamação. Ela estabiliza a membranaIisossomial durante a fase catabólica proteolítica e aumenta o tônus capilardurante a fase reacional exsudativa. A hidrocortisona atua no estágio dogranuloma durante a fase anabólica proliferativa de reparação, com umainibição da proliferação dos fibroblastos, da síntese dos mucopolissacarídeos eda formação de colágeno.

A patente US 5,952,372 descreve também um método detratamento da rosácea que utiliza a ivermectina por via oral ou tópica parareduzir e eliminar o parasita Demodex folliculorum presente na pele dospacientes. A ivermectina pertence à família das avermectinas, um grupo deIactonas macrocíclicas produzido pela bactéria Streptomyces avermititis(Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia, 29a Edição,Pharmaceutical Press, London).

As avermectinas incluem em particular a ivermectina, ainvermectina, a avermectina, a abamectina, a doramectina, a eprinomectina e aselamectina.

A ivermectina é conhecida na arte anterior por suas propriedadesantiparasitárias e anti-helmínticas. A atividade antiparasitária seria devida àabertura de um canal cloro na membrana dos neurônios do parasita sob oefeito de uma liberação aumentada do neuromediador GABA (ácido gama-aminobutírico) que induz uma paralisia neuromuscular que pode levar à mortede certos parasitas. A ivermectina interage também com outros canais cloro,em particular os que dependem do neuromediador GABA (ácido gama-aminobutírico).

A invermectina é utilizada classicamente no tratamentodermatológico das manifestações endoparasitárias tais como a oncocercose ea miase. A patente US 6,133,310 descreve o uso da ivermectina no tratamentoda rosácea a fim de reduzir e eliminar o parasita Demodex folliculorumpresente na pele dos pacientes.

Todavia, esses tratamentos apresentam inconvenientes tais comofenômenos de irritação e de intolerância, em particular quando são utilizadospor um tempo prolongado. Por outro lado, esses tratamentos são apenassupressivos e não curativos, agindo em particular sobre os surtos pustulososdesenvolvidos no estágio inflamatório. Além disso, a hidrocortisona provocafreqüentemente um efeito rebote após o fim do tratamento.

Considerando a natureza crônica da rosácea, o tratamento idealrequer um uso prolongado e que seja seguro e eficaz. Levando em conta o quefoi dito acima, existe portanto uma necessidade de realizar uma composição quemostre uma eficácia melhorada no tratamento da rosácea e que não apresente osefeitos secundários descritos na arte anterior. Existe em particular uma necessidadede realizar uma composição que confira uma maior tolerância dos princípios ativos,e que diminua ao mesmo tempo seus efeitos secundários.

A composição que compreende a associação pode permitir aindaeliminar o efeito rebote habitualmente observado no fim do tratamento com ahidrocortisona.

Por esse motivo, a presente invenção tem por objeto umacomposição farmacêutica, em particular dermatológica, que compreende emum meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto da família dasavermectinas e hidrocortisona.

Por meio fisiologicamente aceitável, entende-se qualquer meiocompatível com a pele, as mucosas e/ou os fâneros.

A hidrocortisona de acordo com a presente invenção pode serutilizada como tal, ou então sob a forma de um sal com uma basefarmaceuticamente aceitável, ou ainda sob a forma de um éster ou de umderivado. Por ésteres, entendem-se em particular o 21-sucinato, o 21-acetato,o 21-butirato, o 17-butirato, o 17-valerato, o 21-betaciclopetanopropionato (oucipionato), o aceponato ou ainda o buteprato. Por derivados, entendem-secompostos que se distinguem da hidrocortisona por substituição, adição ousupressão de um ou mais grupos químicos e que apresentam sensivelmente amesma atividade.A presente invenção tem por objeto uma composiçãofarmacêutica, em particular dermatológica, que compreende, em um meiofisiologicamente aceitável, pelo menos um composto da família dasavermectinas, e pelo menos um composto escolhido entre a hidrocortisona,seus sais, seus ésteres e seus derivados.

A presente invenção tem preferencialmente por objeto umacomposição farmacêutica, em particular dermatológica, que compreende, emum meio fisiologicamente aceitável, pelo menos ivermectina e hidrocortisona.

A presente invenção tem também por objeto o uso dessa composiçãopara a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento da pele.

Essa composição se destina em particular a uma aplicação tópica.

A presente invenção e as vantagens que dela decorrem serãomais bem compreendidos com a leitura da descrição de modos de realizaçãonão limitativos apresentados a seguir.

Os compostos da família das avermectinas utilizáveis de acordocom a presente invenção incluem em particular a invermectina, a ivermectina, aavermectina, a abamectina, a doramectina, a eprinomectina e a selamectina.De modo preferencial, o composto da família das avermectinas é a ivermectina.

Nas composições de acordo com a presente invenção, o referidocomposto da família das avermectinas está presente em concentraçõescompreendidas entre 0,001 e 10% em peso, em relação ao peso total dacomposição, de preferência entre 0,01 e 5% em peso.

Nas composições de acordo com a presente invenção, ahidrocortisona, seus sais, seus ésteres e/ou seus derivados, está presente emconcentrações compreendidas entre 0,01 e 30% em peso em relação ao pesototal da composição, de preferência entre 0,01 e 15% e de modoparticularmente preferida entre 0,01 e 5% em peso.

Em todo o presente texto, salvo especificação diferente, deve-seentender que quando são dados intervalos de concentrações, eles incluem oslimites superiores e inferiores do referido intervalo.

Vantajosamente, as composições da presente invençãocompreendem, além do pelo menos um composto da família das avermectinas ahidrocortisona, pelo menos outro agente terapêutico suscetível de aumentar aeficácia do tratamento. A título de exemplos não Iimitativos desses agentes, pode-secitar antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, antiparasitários,agentes antifungicos, anestésicos, analgésicos, antialérgicos, retinóides, anti-radicais livres, antipruriginosos, queratolíticos, anti-seborréicos, anti-histamínicos,sulfetos, produtos imunossupressores ou antiproliferativos ou suas misturas.

As composições de acordo com a presente invenção podemcompreender ainda qualquer adjuvante habitualmente utilizado no campocosmético e dermatológico, compatível como referido composto da família dasavermectinas e a hidrocortisona. Pode-se citar em particular agentes quelantes,antioxidantes, filtros solares, conservantes, cargas, eletrólitos, umectantes,corantes, bases ou ácidos usuais, minerais ou orgânicos, perfumes, óleosessenciais, ativos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos graxos essenciais,esfingolipídios, compostos autobronzeantes, agentes calmantes e protetores dapele, agentes pro-penetrantes, gelificantes ou suas misturas. Esses adjuvantes,bem como sua concentração devem ser tais que eles não prejudiquem aspropriedades vantajosas da mistura de acordo com a presente invenção. Essesaditivos podem estar presentes na composição à razão de 0 a 20% em pesoem relação ao peso total da composição, de preferência de 1 a 10% em peso.

Como conservantes, pode-se citar a título de exemplo, o cloretode benzalcônio, o fenoxietanol, o ácido benzílico, a diazolidiniluréia, osparabenos ou suas misturas.

Como agentes umectantes, pode-se citar em particular a glicerinae o sorbitol.Como agentes quelantes, pode-se citar a título de exemplo, oácido etilenodiaminotetraacético (EDTA)1 bem como seus derivados ou seussais, a di-hidroxietilglicina, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou suas misturas.

Como agentes pro-penetrantes, pode-se citar em particular opropileno glicol, o dipropileno glicol, o propileno glicol dipelargonato, olauroglicol, e o etoxidiglicol.

As composições de acordo com a presente invenção são úteispara o tratamento e/ou a prevenção da rosácea.

De acordo com um primeiro modo de realização da presenteinvenção, o uso da composição se destina à fabricação de um medicamentopara o tratamento da pele e de preferência para o tratamento da rosácea, daacne vulgar e/ou da dermatite seborréica e de modo particularmente preferidopara o tratamento da rosácea.

A presente invenção trata ainda do uso de pelo menos umcomposto da família das avermectinas para a preparação de uma composiçãofarmacêutica, em particular dermatológica, destinada à prevenção e/ou aotratamento de uma afecção da pele. Nesse uso, a composição é tal comodefinida anteriormente.

A composição de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica, e em particular dermatológica, que pode seapresentar sob todas as formas galênicas classicamente utilizadas para umaaplicação tópica e em particular em forma de géis aquosos, de soluçõesaquosas ou hidroalcoólicas. Ela pode também, por adição de uma fase graxaou oleosa, se apresentar sob a forma de dispersões do tipo loção ou soro, deemulsões de consistência líquida ou semilíquida do tipo leite obtidas pordispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (O/A) ou inversamente(A/O), ou de suspensões ou emulsões de consistência mole semilíquida ousólida do tipo creme ou gel ou pomada ou ainda de emulsões múltiplas (A/O/Aou O/A/O), de microemulsões, de microcápsulas, de micropartículas ou dedispersões vesiculares de tipo iônico e/ou não-iônico, ou dispersões cera/faseaquosa. Essas composições são preparadas pelos métodos habituais.

Quando a composição estiver na forma de emulsão, a proporçãoda fase oleosa da emulsão pode variar por exemplo de 5 a 80% em peso, e depreferência de 5 a 50% em peso em relação ao peso total da composição. Osóleos, os emulsionantes e os co-emulsionantes utilizados na composição sob aforma de emulsão são escolhidos entre os que são classicamente utilizados nocampo dermatológico. O emulsionante e o co-emulsionante estão geralmentepresentes na composição em uma proporção que varia de 0,3 a 30% em peso,e de preferência de 0,5 a 20% em peso em relação ao peso total dacomposição. A emulsão pode ainda conter vesículas lipídicas.

Como matérias graxas utilizáveis na presente invenção, pode-secitar os óleos e em particular os óleos minerais (óleo de vaselina), os óleos deorigem vegetal (óleo de abacate, óleo de soja), os óleos de origem animal(lanolina), os óleos de síntese (peridroesqualeno), os óleos siliconados(ciclometicona) e os óleos fluorados (perfluoropoliéteres). Pode-se tambémutilizar, como matérias graxas, álcoois graxos tais como o álcool cetílico, ácidosgraxos, ceras e gomas, em particular as gomas de silicone.

Como emulsionantes e co-emulsionantes utilizáveis na presenteinvenção, pode-se citar, por exemplo, os ésteres de ácido graxo e de polietilenoglicol tais como o estearato de PEG-100, o estearato de PEG-50 e o estearato dePEG-40; os ésteres de ácido graxo e de poliol tais como o estearato de glicerila, otriestearato de sorbitano e os estearatos de sorbitano oxietilenados disponíveis comos nomes comerciais Tween 20 ou Tween 60, por exemplo; e suas misturas.

Como gelificantes, a título de exemplos não limitativos, pode-secitar a família das poliacrilamidas tais como a mistura de copolímero deacriloildimetiltaurato de sódio / iso-hexadecano / polissorbato 80 vendida com onome de Simulgel™ 600 pela Seppic™, a mistura de poliacrilaida / isoparafinaC13-14 / lauret-7 como, por exemplo, a que vendida com o nome de Sepigel305™ pela Seppic™, a família dos polímeros acrílicos acoplados a cadeiashidrófobas tais como o PEG-150 / decil / copolímero SMDI vendido com onome de Aculyn 44™ (policondensado que compreende pelo menos comoelementos um polietilenoglicol com 150 ou 180 mois de óxido de etileno, álcooldecílico ou metileno bis(4-ciclo-hexilisocianato) (SMDI), a 35% em peso emuma mistura de propilenoglicol (39%) e água (26%)), a família dos amidosmodificados tais como o amido de batata modificado vendido com o nome deStructure Solanace™ ou ainda suas misturas.

Os gelificantes preferidos são provenientes da família daspoliacrilamidas tais como o Simulgel 600™ ou o Sepigel 305™ ou suas misturas.

O gelificante tal como descrito acima pode ser utilizado a umaconcentração que varia de 0,1 a 15% e, de preferência, de 0,5 a 5%.

Claims (11)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, em particulardermatológica, em que compreende, em um meio fisiologicamenteaceitável, pelo menos um composto da família das avermectinas e pelomenos um composto escolhido entre a hidrocortisona, seus sais, seusésteres e seus derivados.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato do composto da família das avermectinas ser escolhidoentre a invermectina, a avermectina, a abamectina, a doramectina, aeprinomectina e a selamectina.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato do composto da família das avermectinas ser a ivermectina.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato do composto da família dasavermectinas representar entre 0,001 e 10% em peso, em relação ao peso totalda composição, de preferência entre 0,01 e 5% em peso.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato da concentração de hidrocortisona,de seus sais, seus ésteres e/ou seus derivados estar compreendida entre 0,01e 30% em peso em relação ao peso total da composição, de preferência entre 0,01 e 15% e mais preferencialmente ainda entre 0,01 e 5% em peso.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser de aplicação tópica.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de conter ainda pelo menos umagente ativo escolhido no grupo que compreende os antibióticos, os agentesantibacterianos, os antivirais, os antiparasitários, os antifúngicos, osanestésicos, os analgésicos, os antialérgicos, os retinóides, os anti-radicaislivres, os antipruriginosos, os queratolíticos, os anti-seborréicos, os anti-histamínicos, os sulfetos, os produtos imunossupressores ou antiproliferativos.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de conter ainda pelo menos umaditivo escolhido no grupo que compreende os agentes quelantes, osantioxidantes, os filtros solares, os conservantes, as cargas, os eletrólitos, osumectantes, os corantes, as bases ou os ácidos usuais, minerais ou orgânicos,os perfumes, os óleos essenciais, os ativos cosméticos, os hidratantes, asvitaminas, os ácidos graxos essenciais, os esfingolipídios, os compostosantibronzeantes, os agentes calmantes e protetores da pele, os agentes pro-penetrantes, os gelificantes ou suas misturas.

9. USO, de pelo menos um composto da família dasavermectinas e de pelo menos um composto escolhido entre a hidrocortisona,seus sais, seus ésteres e/ou seus derivados, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8 para a fabricação de um medicamento destinado àprevenção e/ou ao tratamento de uma afecção da pele.

10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato do medicamento se destinar ao tratamento e/ou à prevenção da rosácea,da acne vulgar e/ou da dermatite seborréica.

11. USO, de acordo com a reivindicação 9 ou 10,caracterizado pelo fato do medicamento se destinar ao tratamento e/ou àprevenção da rosácea.