BRPI0613109A2 - composto, composição farmacêutica, e método para a fabricação de um medicamento - Google Patents

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BRPI0613109A2
BRPI0613109A2 BRPI0613109-3A BRPI0613109A BRPI0613109A2 BR PI0613109 A2 BRPI0613109 A2 BR PI0613109A2 BR PI0613109 A BRPI0613109 A BR PI0613109A BR PI0613109 A2 BRPI0613109 A2 BR PI0613109A2
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benzimidazol
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BRPI0613109-3A
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Masaya Hashimoto
Yoshikazu Iwasawa
Hiroshi Kawamoto
Hisashi Ohta
Satoshi Ozaki
Takeshi Sagara
Hiroki Sakoh
Atsushi Satoh
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Banyu Pharma Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODO PARA A FABRICAçãO DE UM MEDICAMENTO. é intencionado proporcionar um composto representado pela fórmula (I). (na qual R representa um grupo alquila possuindo 1 a 6 átomos de carbono substituído com 2 grupos hidroxila, Cy representa um grupo carbocíclico alifático bicíclico ou tricíclico possuindo 6 a 10 átomos de carbono que pode possuir um substituinte em alguns casos). O composto atua como um antagonista de receptor de nociceptina e é útil como, por exemplo, um agente reversivo de resistência a analgésico narcótico; um agente reverso para dependência de analgésico narcótico ou síndrome de abstinência; um agente intensificador de ação analgésica; um agente anti-obesidade ou um agente de controle de apetite; um agente melhorador ou agente preventivo para declínio em capacidades de memória e de aprendizagem ou sintoma de demência; um agente melhorador para função cognitiva no estágio de desenvolvimento; um agente terapêutico para esquizofrenia; um agente terapêutico para doença neurodegenerativa regressiva; um agente antidepressivo ou um agente de controle de emoção; um agente terapêutico ou agente preventivo para diabete insípida; um agente terapêutico ou agente preventivo para poliúria; um agente terapêutico para hipopiese e semelhantes.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTC>"
Campo técnico
Esta invenção refere-se às substâncias que exibem um antagonismo para ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORLl (receptor Opioid recepíor-like-1).
Compostos que inibem a ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORLl são úteis como analgésicos contra doenças acompanhadas com dor tais como dor cancerosa, dor pós-operativa, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônica e neuralgia; agentes aliciadores contra tolerância a analgésico narcótico representado por morfina; agentes aliviadores contra dependência de analgésico narcótico representado por morfina ou contra vício; intensificadores analgésicos; supressores de apetite ou agentes de anti-obesidade; agentes de tratamento ou de profilaxia para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença de Alzheimer; agentes para tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agentes para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agentes de tratamento ou de profilaxia para diabete insípida; agentes de tratamento ou de profilaxia para poiiúria; e remédio para hipotensão e semelhantes.
Arte anterior
Nociceptina (a mesma substância que orfanina FQ) é um
peptídeo consistindo de 17 unidades de aminoácido possuindo uma estrutura similar àquela do peptídeo opióide. Nociceptina possui uma atividade sobre a reatividade contra a estimulação nociceptiva, atividade de estimulação de apetite, atividade para redução da capacidade de aprendizado espacial, antagonismo contra ação analgésica de agonistas de opiato clássico, ação inibitória de liberação de dopamina, ação de diurese de água, ação vasodilatadora e ação de abaixamento de pressão sangüínea sistêmica, e é considerado que toma parle em controle intracerebra) de dor, aprendizado de memória e apetite através de um receptor dc nociceptina ORL l [cf. Nature, 377, 532 (1995); Societv for Neuroscience, 22, 455 (1996); NeuroReport S, 423 (1997); Eur. J. Neuroscience. lc>4 (1997); Neuroscience, 75, 1 (1996); ibid., 333(1996); Life Sciences, 60. PL15 (1997); ibid., PLl41 (Ί 997); Proceedings for National Academv of Sciences, 94, 14S5S (1997)].
Em adição, é sabido que tolerância à morfina é reduzida ou capacidade de memória ou de aprendizado são melhoradas em camundongos nocauteados nos quais a expressão de receptor de nociceptina ORLl está inibida [cf. Neuroscience Letters, 237. 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998)].
Também tem sido relatado que a própria nociceptina induz sintomas parecendo-se com sintomas de abstinência observados com dependentes de morfina, e que antagonista de receptor de nociceptina não- peptídico melhora a dependência, tolerância à morfina e sintomas parecendo- se com sintomas de abstinência, [cf. Psychopharmacol ogy, 151, 344-350 (2000); Joumal of Neuroscience, 20, 7640 (2000 )].
Por outro lado, έ relatado que camundongos uefecíivos em precursor de proteína nociceptina mostram comportamentos parecendo-se com ansiedade e mudanças em resposta ao estresse [cf. Proceedings for National Academy of Sciences, 96, 10444 (1999)].
Como conseqüência as substâncias que especificamente inibem a ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORLl são úteis como analgésico contra doenças acompanhadas por dor tais como dor cancerosa, dor pós-operativa, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônica e neuralgia; agentes aliviadores contra tolerância ao analgésico narcótico representado por morfina; agentes aliviadores contra dependência de analgésico narcótico representado por morfina ou contra vício; intensificadores analgésicos; agentes anti-obesidade ou supressores de apetite; agentes de tratamento ou de profilaxia para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença de Alzheirrier; agentes para tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agentes para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou agentes de tratamento para distúrbio afetivo; agentes de tratamento ou profiláticos para diabete insípida; agentes de tratamento ou profilátieo para poliúria; e remédio para hipotensão e semelhantes.
5061-5063(1999) descreve compostos possuindo antagonismo à ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORLI. Em particular, o composto de seguinte fórmula (A)
(daqui em diante referido como "Composto A") é descrito como possuindo excelente antagonismo seletivo à ligação de nociceptina em receptor de nociceptina. Publicação Internacional W09S/5416S. J1 Med.
Chem., 1999, 5061-5063
Descrição da invenção
Temos investigado sobre compostos de estruturas análogas àquela de Composto A em pesquisa por compostos que exibem atividade antagonística para ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORLI,
Publicação Internacional W09S/5416S ou J. Med. Chem. para descobrir que aqueles compostos possuindo grupo carboxílico alifático bi- ou tri-cíclico de números de carbonos específicos no lugar de grupo ciclo- octila e também possuindo grupo substituinte di-hidróxi-alquila no átomo de nitrogênio possuem atividades bem balanceadas de não apenas inibição seletiva de ligação de nociceptina em receptor de nocieeptina mas também exibição de excelentes propriedades metabólicas in vivo, e podem ser os compostos particularmente adequados para aplicação em ser humano. A presente invenção é contemplada baseada nesta descoberta.
Assim, a presente invenção proporciona:
(1) derivados de 2-oxo-imidazol representados pela fórmula (!)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual R refere-se a um grupo Cj - C6 aiquila di-hidróxi- substituído, e Cy refere-se a um grupo carbocíclico alifático bi- ou tri-cíclico C6 - Cio opcionalmente substituído ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção adicionalmente proporciona:
(2) Uma composição fannacêutica compreendendo um adjuvante farmaceuticamente aceitável e um composto como descrito em (1) acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e
(3) um método para a fabricação de um medicamento para uso como analgésico; aliviador contra tolerância a analgésicos narcóticos; aliviador contra dependência de analgésicos narcóticos ou contra vício; incensificador analgésico; agente anti-obesidade ou supressor de apetite; agente para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doença cerebrovascular e doença de Alzheimer; agente para tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agente para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agente de tratamento ou de proíilaxia de diabete insípida; agente de tratamento ou de profílaxia de poliúria; e remédio para hipotensão; que compreende combinar um composto descrito em (1) acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
Daqui em diante a invenção é explicada em detalhes, referindo-se aos exemplos específicos.
Na fórmula (I), R representa ura grupo Ci - C6 alquila possuindo dois grupos hidroxila, exemplos específicos incluindo 2-hidróxi-1- (hidróxi-metil)-etila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2,3-di-hidróxi-2-metil-propila, 2,3 -d i -hidróxi-buti la, 2,4-di-hidróxi-butila, 3,4-di-hidróxi-butila, 2,3-di- hidróxi-1 -metil-propila, 2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-propila, 3-hidróxi-1 - (hidróxi-mctil)-propiia, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-propila, 2,3-di-hidróxi- pentila, 2,4-di-hidróxi-pentila, 2,5-di-hidróxi-pentila, 3,4-di-hidróxi-pentila, 3,5 ·-d i -hidróxi-penti la, 4,5-di-hidróxi-penti la, 2,3 -di -hidróxi -1 -metil-butil a, 2,4-d i -hidróxi-1 -meti 1-butila, 3,4-di-hi dróxi-1 -rnetil-butila, 2-hidróxi-1 - (hidróxi-meti l)-buti 5 a, 3-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-butila, 4-hidróxi-1 - (hidróxi-metil)-butila, 2,3-di-hidróxi-2-metil-butila, 2,4-di-hidróxi-2-metil- butila, 3,4-di-hidróxi-2-metil-butila, 2-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-butila, 3- hidróxi-2-(hidróxi-metil)-butila, 4-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-butila, 2,3-di- hidróxi-3-meti 1-butila, 2,4-di-hidróxi-3-metil-butila, 3,4-di-hidróxi-3-metil- butila, 4-hidróxi-3-(hidróxi-metilj-butila, 2,3-di-hidróxi-l, 1-dimetil-propila, 2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-1 -metil-propila, 3 -hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-1 - metil-propila, 1,1 -bis(hidróxi-metil)-propila, 2,3-di-hidróxi-1,2-dimetil- propila, 2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-2-metil-propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)-2-metii-propila, 2,3-di-hidróxi-1 -etil-propila, 2-hidróxi-1 -(2-hidróxi- etiJ í-propila, 2-hidróxi-l-(l-hidróxi-etil)-propila, 3-hidróxi-!-(2-hidróxi-etil)- propila, 2,3-di-hidróxi-hexiia, 2,4-di-hidróxi-hexila, 2,5-di-hidróxi-hexila, 2,6-di-hidroxi-hexila, 3,4-di-hidróxi-hexila, 3,5-di-hidróxi-hexila, 3,ó-di- hidróxi-hexiia, 4,5-di-hidróxi-hexila e 4,6-di-hidróxi-hexila. Exemplos preferidos são grupos C3 - C4 alquila possuindo dois grupos hidroxila e, em particular, grupos 2,3-di-hidróxi-propila, 2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil a e 2,3-di-hidróxi-2-meli]-propiIa são recomendados.
Cy refere-se a um grupo carboxílico alifático bi- ou tri-cíclico Cr>-C io opcionalmente substituído.
Como o "SubStituinte" em "grupo carbocíclico alifático bi- ou tri-cíclico C0 - Ci0 opcionalmente substituído", por exemplo, halogênio tal como flúor, cloro e semelhantes e grupos Ci -C6 alquila tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, n-pentila e semelhantes podem ser nomeados. Preferivelmente, gmpos Ci - C4 alquila são recomendados.
"Grupos carbocíclicos alifáticos bi- ou tri-cíclicos C6 - Cio" significam grupos carbocíclicos alifáticos saturados que são grupos bi- ou tri- cíclicos. Por exemplo, espiro[2.5]oct-4-i]a, espiro[2.5]oct-5-ila, espiro [2.5]oct-6-ila, espiro[3.5]non-5-ila, espiro[3.5]non-6-ila, espiro[3.5]non-7-ila, espiro[4.5]dec-ó-i 1 a, espiro[4.5]dec-7-ila, espiro[4.5]dec-S-ila, biciclo[2.2.1] hept-2-ila, biciclo[2.2.2]oct-2-ila, 1 -espiro(biciclo[2.2.1]heptano-2,r-ciclo- propan )-3-ila, l-espiro(biciclo[2.2. l]heptano-2,1 '-ciclo-propan)-5-ila, 1- espiroíbiciclo [2.2.1 ]-heptano-2,1' -cic!o-propan)-6-ila e semelhantes são nomeados.
Como exemplos específicos de Cy, espiro[2.5]oct-4-ila, espiro[2.5]oct-5-ila, espiro-[2.5]oct-ó-ila, espiro[3.5]non-5-ila, espiro[3.5] ηοη-6-ila, espiro[3.5]non-7-ila, espiro[4.5]dec-6-ila, espiro[4.5]dec-7-ila, espiro[4.5]dec-S-ila, biciclo[2.2.l]hept-2-ila, 3,3-dimetil-biciclo[2.2.l]hept-2- ila, 3,3-dimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-5-ila, 3,3-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-6-ila, biciclo[2.2.2]oct-2-ila, 1 -espiroí bicic!o[2.2. l]heptano-2 J '-ciclo-propan)-3- üa, 1 -espiiO(biciclo[2.2. l]-heptano-2,1 '-ciclo-propan)-5-ila, l-espiiO(biciclo [2.2.1]heptano-2,r-ciclo-propan)-6-ila e semelhantes podem ser nomeados. Preferivelmente, espiiO[4.5]dec-ó-ila, espiro[2.5]oct-4-ila, espiro[3.5]non-5- ila, 3,3-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, l-espiro(biciclo[2.2.1]heptano-2,l'- ciclo-propan)-3-ila e semelhantes são recomendados.
De acordo com a invenção, pela adoção daqueles derivados de 2-oxo-imidazol possuindo sem sua posição-1 átomo de nitrogênio e um grupo dí-hidróxi-alquiia e adicionalmente possuindo como Cy um grupo carbocíclico alifático bi- ou tri-cíclico C0 - Ci0 opcionalmente substituído, podem ser proporcionados compostos possuindo atividade fisiológica bem balanceada de antagonismo excelente para receptor de nociceptina e também estabilidade metabólica excelente pode ser proporcionado.
Como exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (I), os seguintes podem ser nomeados:
1) l-(2,3-di-hidróxi-propil)-3-[l-espiiO[4.5]-dec-ó-il-metil]- piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
2) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{ 1-[(6S )-espiro[4.5]dec- ó- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-Wdro-2H-benzimidazc»l-2-ona,
3) 1 - [(2R)-2,3 -di-bi dróxi-prop i l]-3- {1 -[(ÓR)-espiro[4.5]dec-6- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
4) 14(2S)-2,3-di-hidróxiiDropil]-3-{l-[((5S)-espiro[4.5]dec-6- il-rneíil]-piperidm-4-il} -1,3 -di-hidro-2H-benzirnidazol-2-ona,
5) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(6R)-espiro[4.5]dec-6- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
6) l-(2,3-di4iidróxi-piOpil)-3-[l-(espiro-[3.5]noii-5-il-metil)- piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
7) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(5S)-espiiO[3.5]non-5- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzmidazol-2-ona,
8) 1 -[(2R)-2,3-di-hidroxi-propil]-3-{ l-[(5R)-espiro[3.5]non-5- il-metil]-piperidin-4-il}-13-di4iidro-2H-benzimidazol-2-ona,
9) 1 - [(2 S)-2,3 -di-hidi-óxi-propil] -3 - {1 -[(5S)-espiro[3.5]non-5- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di4iidro-2H-benzimidazol-2-ona,
10) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(5R)-espiro[3.5]non- 5- il-metil]-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
11) l-(2,3-di-hidróxi-propil)-3-{l-[(3,3-dimetil-biciclo[2.2.1]- hept-2-il)metil]-piperidin-4-il}-13-di-hidro-2H-ben2Ímidazol-2-ona,
12) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(l-{[(1S, 2S, 4R)-3,3- dimetil-biciclo[2.2J]hept-241]-metil}-piperidin-4-il>l^-di-hidro-2H-
benzimidazol-2-ona,
13) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(1 - {[(1S, 2R, 4R)-3,3- dimetil-biciclo[2.2 J]hept-2-il]-metilj^iperidin-4-il)-l^-di-hidro- 2H-
benzimidazol-2-ona,
14) 1 - [(2R)-2,3 -di -hi dróxi-propil] -3 -(1 - {[(1 R,2R, 4S)-3,3- dimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-metil} -piperidin-4-il)-1,3-di-hidro- 2H- benzimidazol-2-ona,
15) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(1 -{[(1R, 2S, 4S)-3,3- dimetil-biciclo[2.2. l]hept-2-il]-metil) -piperidm-4-il )-l ,3-di-hidro- 2H- benzÍmidazol-2-ona,
16.) 1 -[(2S)-2,3 -di-Iii dróxi-propil]-3-(1 - {[(1 S,2S,4R)-3,3 - dimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil}-piperidm-4-il)-l,3-di-Wdro- 2H-
benzimidazol-2-ona,
17) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(l-([(lS, 2R, 4R)-3,3- dimetil-biciclo[2.2. l]hept-2-il]-metil}-piperidin-4-il j-l ,3-di-hidro- 2H- benzimidazol-2-ona, 18) 1 -[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-( 1 -{[(IR, 2R, 4S)-3,3- dimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil} -piperidiii-4-il)-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona,
19) 1 - [(2S)-2,3 -di-hidróxi-propil] -3 -(1 - {[(1R, 2S, 4S)-3,3- cümetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil}-piperidin-4-il)-l,3-à"-hidro-2H- benzimidazol-2-ona,
20) l-(2,3-di-hidróxi-piOpil)-3-[l-(espiiO[2.5]oct-4-il-metil)- piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
21) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(4S)-espiro[2.5]oct-4- il-metil]-piperidin-4-il} -1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
22) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{ l-[(4R)-espiro[2.5]oct-4- il-metil]-piperidin-4-il) -1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
23) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(4S)-espiro[2.5]oct-4- il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol-2-oria,
24) 1 - [(2 S)-2,3 -di -hi dróxi-propil] -3 - {1 - [(4R)-espiro [2.5] oct-4- il-metil]-piperidin-4-il] -1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
25) l-(2,3-di-hidróxi-propil)-3-[l-(espiro[biciclo[2.2.1 ] heptano-2,1 '-cicl o-propan] -3 -i 1-m etil )-piperidin-4-il] -1,3 -di -hidro-2H- benzimidazol-2 -ona,
26) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{ Ϊ -[(IR, 3S, 4S)- espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,1 '-ciclo-propan]-3-il-metil]-piperidin-4- il) - l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
27) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{ 1-[(1R, 3R, 4S)-espirc>- [bicicio[2.2.1 ]beptano-2,] '-ciclo-piOpan]-3-i]-metil]-piperidm-4-il}- 1,3-di- hidro-2H-benzim idazol -2-on a,
28) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propií]-3-{1 -[(1S, 3R, 4R)-espiro- [bicicio[2.2.1 ]heptano-2,]'-ciclo-propan]-3-i]-metil]-piperidin-4-il}- 1,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
29) 1 -[(2R)-2,3-di-hidroxi-propil]-3-{1 -[(1S, 3S, 4R)-espiro- biciclo[2.2. l]heptano-2,1 '-cic]o-propan]-3-il-metil]-piperidin-4-il}-l ,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
30) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(lR, 3S, 4S)-espiro- [biciclo[2.2.1 jheptano-2,1 '-ciclo-piOpanoj-S-il-metiiJ-piperidin^-il}- 1,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
31) 1 -[(2S)-2,3-di-hidróxi-propij]-3-{1 -[(1R, 3R, 4S)-espiro- [biciclo [2.2.1 ]heptanc»-2,1 '·-ci clo-propan]·-3-il-metil]-piperidin-4-il }-l,3-di- hidro-2H-benzimidazo] -2-ona,
32) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-[(lS, 3R, 4R)-espiro- [biciclo[2.2J]heptano-2J'-ciclo^iOpan]-3-il-metil]-piperidin-4-il}- 1,3-di- hidro-2H-benziiTi idazol-2-ona,
33) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-propi]]-3-{l-[(lS, 3S, 4R)-espiro- [bici clo[2.2.1 ]heptano-2,1 '-ciclo-propan] -3 -i ] -metil] -piperidin-4-il} - 1,3 -di- hidro-2H-benzimidazo) -2-ona,
34) l-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-[l-(espiro[2.5]- oct- 4-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
35) 1 -[2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-etil]-3- {1 -[(4R)-espiro- [2.5]oct-4-il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol- 2-ona,
36) 1-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-{ 1 -[(4S)-espiro[2.5]- oci-4-il-meíii]-piperidin-4-ii}-l,3-di-hidro-2H-benzim
37) 1 - [2-hidróxi-1 -(hi dróxi-metil)-etil-3 - [ 1 -(espiro [bicicl o- [2.2J]heptano-2,r-cic]o-propan]-3-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3- di-hidro-2Ii- benzimidazol-2-ona,
3S) l-[2-hiuroxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-{ 1-[(1R, 3S, 4S)- espiro[biciclo[2.2. l]heptano-2,1 '-ciclo-piOpan]-3-il-metil]-piperidin- 4-il }- L3-di-hidro-2H-benzirnidazol-2-ona,
39) l-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-{ l-[( IR, 3R, 4S)- espiro [ biciclo [2.2.1 ] heptano-2, Γ-ciclo-propan]-3-il-metil]-piperidin- 4-il}- l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, 40) l-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-{ 1-[(1 S, 3R, 4R)- espiro[biciclo[2.2. l]heptano-2,1 '-ciclo-propan]-3-il-metil]-piperidin- 4-il}- 1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
41) 1 -[2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-etil]-3-{1 -[(1S, 3S, 4R)- 5 espiro[bicicio[2.2. l]heptano-2,1 '-ciclo-propan]-3-il-metil]-piperidin- 4-il}-
l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
42) 1 -(2,3-di-hidróxi -2-metil-propil)-3-[ 1 -(espiro[2.5]oct-4- il- metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H-beiizimidazol-2-ona,
43) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil]-3-{l-[(4S)-espiro 10 [2.5] -oct-4-il-meti 1] -piperidin-4-il} -1,3 -di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
44) l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil]-3-{l-[(4R)-espiro [2.5]-oct-4-il-metil]-piperidin-4-il}-13-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
45 ) 1 - [(2 S)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil]-3 - {1 - [(4S)-espiro [2.5]- oct-4-il-metil]-pipendin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, 15 e
46) l-[(2S)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil]-3-{l-[(4R)-espiiO [2.5]- oct-4-il-metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona.
Preferivelmente,
1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3- {1 -(1 R,3S,4S)-espiro [biciclo- 20 [2.2.1]heptano-2,l '-ciclo-propan]-3-iI-rrietiÍ]-piperidin-4-il}-l,3- di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona,
1-[(2S ou 2R)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil-3-{l-[(4S)- espiro [2.5]oct-4-il-metil]-piperidin-4-il] -1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona,
1 -[2-hidróxi-1 -(hidróxi-metil)-etil]-3-{1 -[(IR, 3S, 4S)-espiro- 25 [biciclo[2.2. l]heptano-2,l '-ciclo-p]Opan]-3-il-metil]-piperidii>4-il}- 1,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
l-[(2R)-2,3-di-hidix»xi-propil]-3-{l-[(4S)-espiro[2.5]oct-4- il- metil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
e 1 - [(2R)-2,3 -di-hidróxi-propil] -3 - [ 1 - [(6 S ou 6R)-
espiro[4.5]dec- ó-il-raetil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2- ona são recomendados.
Processos de produção dos compostos representados pela
5 fórmula (!)
Aqueles compostos representados pela fórmula (I) podem ser preparados pelos seguintes processos de produção ou também pelos processos como descritos em W098/54168.
Processo de produção 1 10 Processo de produção 1 usa l,3-di-hidro-l-(4-piperidinil)-2H-
benzimidazol-2-ona que é um composto conhecido, e proporciona compostos de fórmula (!) através de 3 ou 4 etapas. Esquema de reação 1
Cy-CHO (III) RP-L (V)
HN N-/ NH -^ HN N-^ Yl^Cy
^ NaBH(OAc)3 ^ ^ NaH
(II)
(IV) (Nal ou Kl)
CHIRALPAK® AD (AD-H)
d ' ' / » ^ ou CHIRALCEL® OD (OD-HI V^ , , Rp-N Ν-χ N Cy -1-RP-N N —( N^Cy
— YWj
(VI) (Ia)
o
HCl aq. ^ *
*■ R-N N-^_^N^Cy*
Y
Q
H)
no qual, Rp representa um grupo alquila inferior possuindo 15 dois grupos hidroxila protegidos, L representa um grupo de saída, Cy* representa um Cy opticamente ativo, e Cy e R possuem os mesmos significados como definidos no início. Um composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III) são submetidos a uma reação de alquilação redutiva em um solvente orgânico na presença de um agente redutor, para proporcionar um composto de fórmula (IV).
Como a taxa de uso dos compostos de fórmulas (II) e (III), respectivamente, são normalmente usados em quantidades equimolares, ou qualquer um deles é usado em ligeiro excesso molar.
Como o agente redutor, por exemplo, ciano-boro-hidretc» de sódio, triacetóxi-boro-hidreto de sódio, bis-ciano-boro-hidreto de zinco, bis- ciano-boro-hidreto de níquel e semelhantes podem ser nomeados.
Como a taxa de uso do agente redutor, pode ser um excesso de mol para mol, preferivelmente 1 - 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula <11).
A reação é normalmente realizada em solvente orgânico. Exemplos de solventes úteis incluem álcoois tais como metanol, etanol e propanol; éteres tais como dietil-éter, tetra-hidro-furano ("THF") e dioxano; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofóimio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, cloro-benzeno e xileno; e solventes polares apróticos tais como dimetil- formamida ("DMF"!, acetonitrila e hexametil-fosfórico-triamida, ou solventes mistos dos citados acima.
Temperatura de reação exemplar normalmente varia de -20°C - 100°C, preferivelmente 0°C - temperatura ambiente, e o tempo de reação varia normalmente de 5 minutos a 7 dias, preferivelmente 1-6 horas.
Como os compostos representados pela fórmula (III), por exemplo, os seguintes compostos podem ser usados. <formula>formula see original document page 14</formula> Então o composto de fórmula (IV) é condensado com um composto de fórmula (V) em um solvente orgânico na presença de uma base, para proporcionar um composto de fórmula (VI ).
Como a taxa de uso do composto de fórmula (V), ela pode variar de um mol a excesso molar, preferivelmente I - 5 moles, por mol de composto de formula(IV).
Exemplos de bases úteis incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametil-dissilazida de lítio, hexametil-dissilazida de sódio, hexametil-dissilazida de potássio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. Preferivelmente, hidreto de sódio e hidreto de potássio são recomendados.
Como a taxa de uso de uma tal base, por exemplo, pode variar de um mol a excesso molar, preferivelmente 1-5 moles, por mol de composto de fórmula (V).
Um haleto de metal alcalino tal como iodeto de sódio, iodeto de potássio ou semelhantes pode ser adicionado no sistema de reação para promover a reação. Como a taxa de uso em uma tal ocasião, por exemplo, 0,1 mol - excesso molar de um haleto de metal alcalino por mol de composto de fórmula (IV) pode ser usado.
Como o solvente orgânico, por exemplo, DMF, THF, hexametil-fosfórico-triamida e semelhantes podem ser nomeados.
Temperatura de reação exemplar normalmente varia de OcC - 150°C, preferivelmente temperatura ambiente -130°C sendo recomendado. O tempo de reação normalmente varia de 5 minutos a 7 dias, preferivelmente uma hora - 12 horas.
No composto de fórmula (V), L representa um grupo de saída que pode ser, por exemplo, benzeno-sujfonií-oxiia, p-toliieno-sulíonil-oxila, metano-sulfonil-oxoila, flúor, cloro ou bromo.
Exemplos específicos de compostos representados pela fórmula (V) incluem os seguintes. <formula>formula see original document page 16</formula>
Sucessivamente o composto de fórmula (VI) é opticamente resolvido com coluna opticamente ativa, para proporcionar um composto de fórmula (Ia) opticamente ativo, e então os grupos protetores dos grupos hidroxila no composto de fórmula (Ia) são removidos para proporcionar um composto de fórmula (I).
Tais grupos protetores de hidroxila são sujeitos a nenhuma limitação particular, desde que possuam a função requerida. Por exemplo, tais grupos como terc-butila, alquil-silila, e.g., trimetií-silila, terc-butil-dimetil- silila e terc-butil-difenü-silila; metóxi-metila; tetra-hidro-piranila; trimetil- silil-etóxi-metila; aralquila, e.g., benzila, p-metóxi-benzila, 2,3-dimetóxi- benzila, o-nitro-benzila, p-nitro-benzila e tritila; e acila, e.g., formila e acetila podem ser nomeados, dentre os quais metóxi-metila, tetra-hidro-piranila, tritila, trimetil-silil-etóxi-metila, terc-butil-dimetil-silila e acetila são particularmente preferidos.
Em particular, como grupos protetores de 1,2- ou 1,3-dióis, por exemplo, metileno-cetal, etilideno-acetal, fenil-etilideno-acetal, 4-metóxi- feriil-etilideno-acetal, isopropilideno-cetal e benzi! ideno-acetal podem ser nomeados.
Meios para remoção de grupos protetores diferem dependendo do tipo de grupos protetores e da estabilidade de compostos individuais representados pela fórmula [Ia]. Por exemplo, a remoção é conduzida seguindo estes métodos descritos na literatura [cf. Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Jolin Wiley & Sons Co., (1981)] ou aqueles análogos aos mesmos, por solvólise usando ácido ou base, i.e., um método possuindo, por exemplo, de 0,01 mol a um excesso molar grande de ácido, preferivelmente ácido trifluoro-acético, ácido fórmico, ácido clorídrico ou semelhantes; ou de equimolar a um excesso molar grande de base, preferivelmente hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou semelhantes, atua sobre o composto objeto; redução química usando complexo de metal hidrogenado ou por redução catalítica usando catalisador de paládio-sobre- carbono ou catalisador de níquel de Raney.
No caso de grupos protetores de diol tais como cetal, acetal e semelhantes, a desproteção pode ser efetuada por hidrólise do composto de fórmula (VI) usando ácido clorídrico, em um solvente tal como TIiF, dioxano ou semelhantes, a desde a temperatura ambiente a IOO0C.
Onde -necessário, o composto de fórmula (VI) pode ser opticamente resolvido por meio de cromatografia usando coluna opticamente ativa, para proporcionai- um composto de fórmula (Ia) opticamente ativo.
Como a coluna opticamente ativa, por exemplo CHIRALPAK® AD, CHJRALPAK® AD-H, CfflRAL CELL® OD e CHIRAL CELL® OD-H (Daicel Co., Ltd.) podem ser nomeadas.
Como o solvente eluente naquela ocasião, solventes mistos tais como hexano / 2-propanol / dietil-amina = 1900/100/2 - 800/200/1 em volume, ou hexano / eíanol / dietil-amina = 1900/100/2 - 800/200/1 em volume podem ser nomeados.
Como o meio de detecção de compostos em tal ocasião, por exemplo, raios ultravioleta na região de comprimento de onda próximo de 280 nm podem ser usados.
Processo de produção 2 Processo de produção 2 é uma para a preparação de compostos de fórmula (I), usando os compostos de fórmula (IV) como o material inicial. <formula>formula see original document page 18</formula>
no qual, Ms representa o grupo metano-sulfonila, TEA representa trietil-amina, e Cy, Cy*, Rp, L e R possuem os mesmos significados como previamente definidos.
Um composto de fórmula (IV) é mesilado por meio per se conhecido, para ser convertido em um composto de fórmula (VII) que é sucessivamente opticamente resolvido de acordo com o processo de produção 1 para proporcionar um composto de fórmula (Vila). Em adição, o grupo, mesila em um composto de fórmula (VIIa) é removido usando fluoreto de tetra-n-butil-amônio (TBAF) para proporcionar um composto de fórmula (VIIb) que é reagido com o composto de fórmula (V) de acordo com o processo de produção 1 para proporcionar o composto de fórmula (Ia) que é depois convertido no composto de fórmula (I) por desproteção.
O composto de fórmula (I) assim obtido pode ser facilmente isolado e purificado por meios de separação ordinários, por exemplo, extração por solvente, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina preparativa ou semelhantes.
Estes compostos podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a prática aceita. Reciprocamente, conversão de sais em compostos livres também pode ser conduzida por meios convencionalmente praticados.
Como exemplos de sais de compostos de fórmula (I), sais de adição de ácido no grupo piperidinila podem ser nomeados.
Como exemplos de tais sais de adição de ácido, sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, perclorato e semelhantes; sais de ácido carboxílico tais como maleato, fumarato, tartarato, citrato, ascorbato, trifuoroacetato e semelhantes; e sulfonatos tais como metano-sulfonato, isetionatc», benzeno-sulfonato, p-íolueno-sulfonato e semelhantes podem ser nomeados.
Ação dos compostos da presente invenção como antagonistas de receptor de nociceptina é mostrada, por exemplo nos seguintes exemplos de teste farmacolóaico.
Exemplo de Teste Farmacológico 1 Tensaio de inibição cie ligação de receptor de nociceptina)
cDNA que codifica um gene de receptor de noniceptina de humano foi integrado com um vetor de expressão pCR3 (Invitrogen) para preparar pCR3 /' ORL1. A seguir, pCR3 / ORLl foi transfectado em células CHO usando um transfectam (Nippongene) para obter uma cepa de expressão estável (células CHO / ORLl) possuindo resistência contra 1 mg / mL de G41S. Frações de membrana foram preparadas desta cepa de expressão estável para realizar um ensaio de inibição de receptor. A membrana de 11 Hg, [125I] Tyr14-Nociceptina 50 pM (Amersharn Pharmacia), 1 mg glóbulos de aglutinina cie germe de trigo SPA (baseado em PVT; Amersham Pharmacia) e cada composto de teste foram suspensos em um tampão NC (Hepes 50 mM, cloreto de sódio 10 mM, cloreto de magnésio 1 mM, cloreto de cálcio 2,5 mM, BSA 0,1%, baeitracina 0,025°'o, pH 7,4) e incubada a 37°C por 60 minutos, e então a radioatividade foi determinada. A atividade de ligação em receptor de nociceptina foi indicada pela concentração de inibição de 50% (valor de IC50) de ligação de [li3I] Tyr14-Nociceptina de cada composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo de Teste Faimacologico 2 (antagonismo contra ativação de proteína G gerada por nociceptina)
Células CHO que estavelmente apresentavam receptor de nociceptina ORLl foram usadas para investigar a ação de cada composto de teste contra a ativação de proteína G gerada por nociceptina. A membrana de preparada das células CHO / ORL1, nociceptina 50 nM, GTPyf35S] (NEN) 200 pM, 1,5 mg de glóbulos de aglutinina de germe de trigo SPA (Amersham Pharmacia) e cada um dos compostos de teste foi misturado com um tampão GDP (Hepes 20 mM, cloreto de sódio 100 mM, cloreto de magnésio 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 5 μΜ, pH 7,4) e incubada a 25°C por 150 minutos, e então a radioatividade foi determinada. O antagonismo contra ativação de proteína G gerada por nociceptina foi mostrado pela concentração de inibição de 50% (valor de IC50) de cada composto de teste contra ligação de GTPyf35S]. Os resultados foram como mostrados na Tabela 2.
TABELA 2 <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo de Teste Farmacológico 3 (teste de estabilidade metabólica)
Estabilidade metabólica de compostos de teste foi examinada usando microssomo de fígado de humano. Um tampão fosfato de potássio 100 niM (pIT 7,4) compreendendo G-6-P 10 mM, NADP+ I3O mM, 10 unidades/mL G-6-P DPI, MgCl2 3,0 mM e 0,25 mg de proteína/mL de microssomo de fígado de humano foi preparado, cada 392 μι do qual foi derramado em vasos plurais e pré-incubado a 37°C por 5 minutos. Então 8 μι, de cada composto de teste 50 μΜ (solução de acetonitrila 50%) foram adicionados para iniciar a reação (concentração de composto de teste final: 1 μΜ). No tempo de iniciação e 30 minutos após a reação, 150 μΐ. de cada solução de reação foram adicionados em 450 μΙ_. de etanol para suspender a reação, seguido por separação centrífuga (12.000 g, 12 minutos, 4°C). Sobrenadante resultante foi analisado com LC/MS/MS. Baseado na área de pico do composto de teste em cada amostra no tempo de iniciação da reação como 100%, a razão residual de composto de teste na amostra após reação de 30 minutos foi calculada. Os resultados foram como mostrado na Tabela 3.
Razão residual (%) =
[área de pico (após reação de 30 minutos)/
área de pico (reação de 0 minuto)] >: 100.
TABELA 3
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Preparações farmacêuticas compreendendo os compostos representados pela fórmula (T)
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente e, como formulados em formas de preparação adequadas para tais rotas de administração, podem ser usados como analgésicos contra doenças acompanhadas por dor tais como dor cancerosa, dor pós-operativa, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônica e neuralgia; agentes aliviadores contra tolerância a analgésico narcótico representado por morfina; agentes aliviadores contra dependência de analgésico narcótico representado por morfina ou contra vício; intensificador analgésico; agentes anti-obesidade ou supressores de apetite; agentes de tratamento ou de profilaxia para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença de Alzheimer; agentes para o tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agentes para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agentes de tratamento ou de profilaxia para diabete insípida; agentes de tratamento ou de profilaxia para poliúria; remédio para hipotensão, e semelhantes.
Na realidade com o uso clínico dos compostos da presente invenção, eles podem ser normalmente formulados em várias formas de preparação adequadas para modo de administração individual, com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Como os adjuvantes, vários aditivos costumeiramente usados no campo de preparações médicas podem ser usados, cujos exemplos incluem gelatina, lactose, sacarose, oxido de titânio, amido, celulose cristalina, hidróxi-propil-meiil-celulose, carbóxi-metil-celulose, amido de milho, cera mierocristalina, petrolato branco, metassilicato aluminato de magnésio, fosfato de cálcio anidro, ácido cítrico, citrato trissódico. hidróxi-propil-celuiose, sorbitol, éster de sorbitana - ácido graxo, polissorbato, éster de sacarose - ácido graxo, polioxietileno, óleo de rícino endurecido, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, anidrido silícico leve, talco, óleo vegetal, henzil-álcool, propileno-glicol, poli(alquileno-glicol), ciclodextrina e semelhantes.
Como as formas de preparações formuladas como composições farmacêuticas usando estes adjuvantes, preparações sólidas tais como tabletes, cápsulas, grânuios, pós e suspensões; preparações líquidas tais como xaropes, elixires e injeções podem ser nomeadas. Estas preparações podem ser formuladas de acordo com métodos convencionais usados no campo de fármacos. Preparações líquidas podem estar na forma que é dissolvida ou suspensa em água ou outro meio adequado imediatamente antes do uso. Em particular, injeções podem estar na forma de uma solução ou suspensão em solução salina fisiológica ou uma solução de glicose, na qual um agente tampão, um conservante e semelhantes podem ser adicionados.
Estas preparações podem conter um composto ou compostos da presente invenção em razões de 1 - 100° o em peso, preferivelmente 1 - 60% em peso, baseado na preparação farmacêutica total. Estas preparações podem adicionalmente conter outros compostos terapeuticamente ativos.
Onde os compostos da presente invenção são usados como analgésicos contra doenças acompanhadas por dor tais como dor cancerosa, dor pós-operativa, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônica e neuraJgia; agentes aüviadores contra tolerância a analgésico narcótico representado por morfina; agentes aliviadores contra dependência de analgésico narcótico representado por morfina ou contra vício; intensificador analgésico; agentes ariti-obesidade ou supressores de apetite; agentes de tratamento ou de profilaxia para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença de Alzheimer; agentes para o tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agentes para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agentes de tratamento ou de profilaxia para diabete insípida; agentes de tratamento ou de profilaxia para poliuria; ou remédio para hipotensão; sua dosagem ou freqüência de administração pode ser variada dependendo do gênero, da idade, do peso corporal, do grau de sintomas de pacientes individuais e do tipo e de extensão do efeito terapêutico intencionado. Em termos gerais, a dose pode variar normalmente de 0,001 a 50 mg por dia por quilograma de peso corporal, que pode ser administrada uma vez ou várias vezes. Preferivelmente a dose está dentro de uma faixa de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia, em particular, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg per dia.
Exemplos
Daqui em diante a presente invenção é explicada mais especificamente, referindo-se aos exemplos de trabalho, sendo entendido que a invenção não é limitada a estes exemplos de trabalho. A não ser que seja indicado de outro modo, aqueles vários reagentes usados nos exemplos de trabalho estavam disponíveis no comércio, e, valores de II-NMR foram medidos, usando tetrametil-silano como o material de referência, usando AL- 400-2(400MHz, JEOL Co ). Também espectros de massa foram medidos com ívlicromass ZQ (Walers Co. ), pelo método dc ionização por spray de elétrons ( ESI) ou método de ionização química em pressão atmosférica (APCI).
Exemplo de produção 1
Produção de espiro[4.51decano-6-carbaldeído 1) espiro[4.5]decan-6-ona
Ciclo-hexanona (3,0 mL) foi dissolvida em toluenc» (60 mL), e esfriada para O0C em atmosfera de nitrogênio. terc-Butóxido de potássio (6,S6 g) foi adicionado no líquido de reação a O0C e agitado por 30 minutos. Na suspensão resultante, 1,4-dibromo-metano (3,(55 mL) foi adicionado, e então o líquido de reação foi agitado a 150°C por 6 horas. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, água foi adicionada no mesmo, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 50/1) para proporcionar 690,0 mg de composto do título como uma substância oleosa, incolor.
2) espiro[4,5]decano-6-carbaldeído
Uma solução de dielil(isocianato-metil)-fosfonato (410 μι) em dietil-éter (5 mL) foi esfriada para -78°C em atmosfera de nitrogênio. Após adição de solução de n-butil-lítio 1,54 M em hexano (1,7 mL) no líquido de reação a -78°C, a temperatura foi elevada para 0°C e agitado por 15 minutos. Na solução resultante espiro[4,5]decan-ó-ona (300 mg) foi adicionado a 0°C, e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente sob agitação. Uma hora depois, ácido clorídrico conc. (5 mL) foi adicionado no líquido de reação na temperatura ambiente, seguido por agitação adicional de 10 horas. A solução resultante foi diluída com água e extraída com dietil-éter. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e do qual o solvente foi destilado para proporcionar o composto do título na forma bruta, não purificada, como uma substância oleosa incolor.
Exemplo de producao 2
Preparação de espiror3.51nonano-5-carbaldeído 1) l,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxilato de etila
2-Oxo-ciclo-hexanocarboxilato de etila (1 1,3 g) e eti Ieno- glicoi (11 mL) foram dissolvidos em tolueno (100 mL). No líquido de reação ácido canforo-su 1 fónico (l,03g) foi adicionado e refluxado por S horas com aparelhagem Dean-Stark. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, diluído com dietil-éter e lavado com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, e do qual o solvente foi destilado para proporcionar um produto bruto de composto do título.
2)1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-6-i]-metanol
O composto como obtido eml) foi dissolvido em tetra-hidro- furano (120 mL) e esfriado para O0C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação hidreto de alumínio e lítio (3,0ó g) foi adicionado a O0C7 e então a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por uma agitação durante a noite. O líquido de reação foi de novo esfriado para 0°C, no qual sulfato de sódio deca-hi d ratado foi adicionado e agitado por uma hora, seguido por secagem pela adição de sulfato de magnésio anidro e filtração de material insolúvel. Após destilação do solvente no filtrado, foram obtidos 9,SO g de um produto bruto de composto do título.
3)ó-[(Benzii-óxi)-metil]-l,4-dioxaspiro[4,5]decano
O composto (9,SO g) como obtido em 2) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (100 mL) e esfriado para 0°C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação hidreto de sódio 60-12% (na forma de dispersão oleosa) ( 3,34 g) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação de 30 minutos. No líquido de reação resultante, brometo de benzila (S,4 mL) foi adicionado a 0':'C, a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e o sistema foi agitado por 3 horas. O líquido de reação foi diluído com dietil-éter, e lavado primeiro com água e sucessivamente, com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 19/1) para proporcionar 7,24 g de composto do título.
4)2-[(Benzil-óxi)-metil]ciclo-hexanona
O composto (3,37 g) como obtido em 3) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (30 mL), no qual ácido clorídrico 10% (10 mL) foi adicionado na temperatura ambiente, seguido por agitação de 3 horas. O líquido de reação foi diluído com dietil-éter e lavado primeiro com água, sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e então com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado, e foram obtidos 2,94 g de um produto bruto de composto do título.
5) 2-[(Benzil-óxi)-metil]-l-[l-(fenil-tio)-ciclo-propil]-ciclo- hexanol
TJma solução de sulfeto de ciclo-propil-feniia (2,33 mL) em tetra-hidro-furano (50 mL) foi esfriada para 0°C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação, solução de n-butil-lítio 1,0 M em hexano (16 mL) foi adicionada a 0°C, seguido por agitação de uma hora. O líquido de reação foi esfriado para -7S°C, e no qual solução em tetra-hidro-furano (10 mL) do composto (2,94 g) como obtido em 4) foi adicionada a -7S°C, seguido por agitação a -78C'C por 30 minutos e então a 0°C por uma hora. Água foi adicionada no líquido de reação que então foi extraído com dietil-éter. O extrato foi lavado primeiro com água e então com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 19/1) para proporcionar 3,04 g de composto do título.
6) 5-[(Benzil-óxi )-metil]spiro[3,5]nonan-l -ona
O composto (3,04 g) corno obtido em 5) foi dissolvido em tolueno (40 mL), no qual ácido p-tolueno-sulfônico mono-hidratado (1,60 g) e água (0,15 mL) foi adicionado e agitado a 90°C por 5 horas. O líquido de reação foi diluído com dietil-éter e lavado com água, solução aquosa de hidróxido de sódio 10% e salmoura saturada, na ordem citada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 19/1) para proporcionar 670 mg de composto do título.
7) 5-[(Benzil-óxi)-metil]spiro[3,5]nonano O composto (670 mg) como obtido em 6) foi dissolvido em dietileno-glicol (3 mL), no qual hidrazina mono-hidratada (1,5 mL) e carbonato de potássio (838 mg) foram adicionados, seguido por agitação sob aquecimento a 150*C por 3 horas e a 200°C por 5 horas. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, diluído com dietil-éter, e então lavado com ácido clorídrico 10% e então com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de rnagnésio anidro e o solvente foi removido por destilação, para proporcionar 224 mg de um composto do título bruto.
8) espiro[3,5]non-5-il-metanol
O composto (224 mg) como obtido em 7) foi dissolvido em metanol (5 mL), no qual uma quantidade catalítica de hidróxido de paládio supoitado sobre carbono ativado foi adicionado, e o sistema foi agitado na temperatura ambiente por 4 horas em atmosfera de hidrogênio de pressão de uma atmosfera. Após fiJtração do material solúvel com Celite®, o filtrado foi condensado para proporcionar 151 mg de composto de título bruto.
9) espiro[3,5]nonano-5-carbaldeído
O composto (151 mg) como obtido em 8) foi dissolvido em dimetil-sulfóxido (5 mL) e no qual trietil-amina (2 mL) e complexo de piridina - ácido suIfurico anidro (1,17 g) foram adicionados, seguido por agitação de urna liora na temperatura ambiente. O líquido de reação foi diluído com dietil-éter e lavado sucessivamente com água, ácido clorídrico 10%, solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de rnagnésio anidro e o solvente foi destilado para proporcionar 120 mg de composto de título bmto.
Exemplo de produção 3
Preparação de espiror2,51octane-4-carbaldeído
1) l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-il-acetato de etila
(2-Oxo-cic]o-hexil)-acetato de etila (50,05 g) e etileno-glicol (45,5 mL) foram dissolvidos em tolueno (200 mL). Ácido p-tolueno-sulfônico mono-hidratado (7,75 g) foi adicionado no líquido de reação que então foi refluxadc» por 5 horas usando aparelhagem Dean-Stark. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente e solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio foi adicionada no mesmo, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésic» anidro e o solvente foi removido por destilação para proporcionai- 76,54 g de composto de título bruto como uma substância oleosa marrom amarelada, pálida.
2) 2-( 1,4-Dioxaspiro[4,5]-dec-6-il)etanol
O composto (7(5,54 g) como obtido em 1) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (350 mL) e esfriado para 0°C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação hidreto de alumínio e lítio (10,36 g) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação de 3 horas. No líquido de reação resultante sulfato de sódio deca-hidratado (51,85 g) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por uma noite. O material insolúvel na solução foi filtrado com Celite®, e o filtrado foi condensado para proporcionar composto de título bruto (63,77 g) como uma substância oleosa, amarela pálida.
3) 2-(2-Cloro-eti 1 )-ciclo-hexanona
O composto (63,77 g) como obtido em 2) foi dissolvido em acelonitrila (40 raL) e adicionado cm ácido clorídrico cone (2.50 mL) cue havia sido esfriado para 0°C. A temperatura do líquido de reação foi elevada para a temperatura ambiente, seguido por aquecimento de 1,5 horas sob refluxo. O líquido de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluído com água e extraído com bexano. O extraio foi sucessivamente lavado com água e então com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação para proporcionar composto de título bruto (46,15 g) como uma substância oleosa, amarela pálida.
4) Espiro [2,5]octan-4-ona O composto (46,15 g) como obtido em 3) foi dissolvido em etanol (100 mL) e esfriado para 0°C. No líquido de reação hidróxido de potássio em pó (19,97 g) foi adicionado a O0C e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação de 3 horas. Cloreto de 5 potássio foi filtrado como precipitado, e o filtrado foi usado em reação subseqüente como uma solução etanólica de composto do título.
5) espiro[2,5]octano-4-carbonitrila
terc-Buíoxido de potássio (15S,0 g) foi suspenso em dimetil- sulfoxido (370 mL), e no qual p-tolueno-sulfonil-metil-isocianeto (60,(50 g) 10 foi adicionado sob esfriamento com gelo, seguido por agitação de 15 minutos a 0°C. Para dentro do líquido de reação marrom resultante, uma solução etanólica de espiro[2,5]octan-4-ona como obtida em 4) foi adicionada a 0°C, aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. No líquido de reação, água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados, seguido por 15 ácido clorídrico 10% (400 mL). O líquido de reação foi extraído com hexano, e o extrato foi lavado com água e solução aquosa saturada de hidrogeno- carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato cie sódio anidro, do qual o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 3/1) para 20 proporcionar 39,95 g de composto do títuio como uma substância oleosa, marrom amarelada.
6) espiro [2,5] octan ο-4-carbal d eí d o
O composto (39,95 g) como obtido em 5) foi dissolvido em hexano (250 mL), e esfriado para O0C em atmosfera de nitrogênio. No líquido 25 de reação, solução de hidreto de diisobutil-alumínio 0,95 M em hexano (400 mL) foi gotejada a 0°C. Após o término do gotejamento, o líquido de reação foi aquecido para temperatura ambiente e agitado por 3 horas. O líquido de reação resultante foi de novo esfriado para Oc C e no qual ácido clorídrico 10,;'ó (300 mLj foi gotejado, seguido por agitação de uma hora na temperatura ambiente. O líquido de reação foi extraído com hexano, e no extrato de hexano primeiro água (1,5 L) e então hidro-sulfíto de sódio (500 g) foram adicionados, seguido por agitação violenta na temperatura ambiente para extrair o composto do título como seu aduto de sulfeto de hidrogênio em uma camada aquosa. A camada aquosa como extraída foi separada, e na qual terc- butil-éter (1 L) foi adicionado, seguido por adição cie hidróxido de sódio (2SO g) e agitação violenta na temperatura ambiente. Após separação da camada de éter, a camada aquosa foi de novo extraída com metil-terc-butil-éter. As camadas de éter resultantes foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro, e do qual o solvente foi destilado para proporcionar 20,04 g de composto do título como uma substancia oleosa, amarela pálida. Exemplo de produção 4
Preparação de espirorbieiclof2,2Jlheptano-2J'-ciclo- propano]- 3-carbaldeído
1) espiro[biciclo[2,2,1 ]beptano-2,1 '-ciclo-propano]-3-ona Pó de zinco (15,10 g) foi suspenso em dietil-éter (70 mL) e no qual cloreto cuproso (2,29 g) foi adicionado na temperatura ambiente, seguido por reíluxc» de 30 minutos em atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi esfriada para O0C e na qual 3-metileno-biciclo[2,2,l]heptan-2-c>na (7,0 mL) foi adicionada a 0°C. No líquido de reação, diiodeto de metano (7,0 mL) foi lentamente gotejado a 0°C e após o término do gotejamento, o líquido de reação foi reíluxado por 30 horas em atmosfera de nitrogênio. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, o material insolúvel foi filtrado com Celiie'" e o filtrado foi lavado duas vezes corn solução aquosa de tiossulfato de sódio 5%. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 100/1 - 7/1) para proporcionar 4,89 g de composto do título como uma substância oleosa incolor. 2)-espiro[biciclo[2,2,l]heptano-2,r-ciclo-propano]-3-
carbaldeído
Cloreto de metóxi-metil-trifenil-fosfônio (6,41 g) foi suspenso em tetra-hidro-furano (80 mL) e esfriado para 0°C em atmosfera de nitrogênio. Após adição de solução de n-butil-lítio 1,56 M em hexano (36,2 mL) a 0°C, o líquido de reação foi agitado por uma hora. Na solução vermelha escura resultante, uma solução de espiro[bicic]o[2,2,l]heptano-2,r- ciclo-propano]-3-ona (6,41 g) em tetra-hidro-furano( 10 mL) foi gotejada a 0°C, e depois a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por uma agitação durante a noite. No líquido de reação, ácido clorídrico 5 M (50 mL) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por mais 3 horas. O líquido de reação foi diluído com água e extraído com dietil-éter. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etiia = 99/1 - 97/3) para proporcionar 5,04 g de composto do título como uma substância oleosa incolor.
Exemplo de produção 5
Preparação de metano-sulfonato de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan- 5-ila
1) 2,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-5-ol
TJma solução de 2,2=dimeti!-l,3-dioxolan-5-ona (930 mg) em tetra-hidro-furano (10 mL ) foi esfriada para 0°C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação hidreto cie alumínio e lítio (293 mg) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação de 30 minutos. Após adição de sulfato de sódio deca-hidratado (3 g) no líquido de reação a 0°C, a temperatura fci elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação adicional de 2 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi condensado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 3/2) para proporcionar 743 mg de composto do título como uma substância oleosa, incolor.
2) metano-sulfonato de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-5-ila Uma solução de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-5-ol (743 mg) em tetra-hidro-furano (10 mL) foi esfriada para 0°C em atmosfera de nitrogênio. No líquido de reação, trietil-amina (1,87 ml,) e cloreto de metano-sulfonila (520 μί) foram sucessivamente adicionados a 0°C, seguido por agitação de 30 minutos. Após adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação para proporcionar 837 mg de composto de título bruto como um solido incolor.
Exemplo de produção 6
Preparação de 4-metil-benzeno-sulfonato de Í(4R ou 4S)- 2,2,4-trimetil-l,3-dioxolan-4-il1-metila
Dois tipos de isômeros ópticos de 4-metil-benzeno-sulfonato de (2,2,4-trimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metila (97ó mg) que é uma substância per se conhecida, foram separados usando CHIRALPAX® AD (Daicel Co., Ltd., 2 ci-ηφ χ 25 cm; hexano/etanol = 9/1), para proporcionar como o primeiro eluato 478 mg de coipo (4S ou 4R) de composto do título, e como o segundo eluato, 477 mg de coipo (4R ou 4S) de composto do título. Exemplo 1
Preparação de l-[(2R)-23-di-hidróxi-propil]-3-{ 1-[(6S or 6R)- espiro[4,51dec-ó-il-metin-piperidin-4-ill-13-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 1) 3-[( ί -(espiro[4,5]dec-ó-il-metil)-piperidin-4-il)-1,3-di-
hidro-2H- benzimidazol-2-ona
Em uma solução de l-piperidin-4-il-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona (360 mg) em dicloro-metano (15 mL), o composto (250 mg) como obtido em Exemplo de produção 1 foi adicionado na temperatura ambiente, seguido pela adição de triacetóxi-boro-hidreto de sódio (380 mg) na temperatura ambiente. A solução misturada foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada, e o líquido de reação foi extraído com dorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de síiica (dorofórmio / metanol = 50/1 - 30/1) para proporcionar 179,5 mg de composto do título como um sólido incolor.
2) 1 - {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-metil J -3-[ 1 - (espiro[4,5]- dec-6-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol-2- ona
O composto (90 mg) como obtido em 1) foi dissolvido em dimetil-formamida (3 mL), e na solução hidreto de sódio 60-72% (dispersão oleosa) (20 mg) foi adicionado na temperatura ambiente, seguido por agitação de 30 minutos. Após adição de 4-metil-benzeno-sulfonato de [(4S)-2,2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-metila (140 mg) e iodeto de potássio (20 mg), o líquido de reação foi agitado a 60°C por 14 horas. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, no qual solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel cie sílica (hexano / acetato de etila = 5/1 - 2/1) para proporcionar 100,2 mg de composto do título como uma substância oleosa, amarela pálida.
3) 1 -{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-metil}-3-{1 -[(6S ou 6R)-espiiO[4,5]-dec-6-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol- 2-ona
Dois tipos de diastereomeros de o composto (100,2 mg) como obtido em 2) foram separados usando CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cm(j) :·: 25 cm, hexano/2-propanol/dietil-amina = 6/1/0,007), para proporcionar 44,1 rng de coipo (óS ou óR) de composto do título.
4) 1 -[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{ 1-[(6S or ÓR)- espiro[4,5]dec-6-il-metil]-piperidin-4-il}-l^
O composto (44 mg) como obtido em 3) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (2 mL), no qual ácido clorídrico 5 M (2 mL) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por uma hora. A solução de reação resultante foi esfriada para 0°C, neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destiiação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 20/1) para proporcionar 28,S mg de composto do título como uma substância oleosa incolor.
iH-NMR(CDCl3) δ = 1,14-1,85 (19H, m), 1,88-1,99 ÜH, m), 2,14-2,55 (5H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,05-3,14(11-1, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,96-4,10 (3H, m), 4,26-4,40 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,28-7,34 (ΙΗ,ηι). ESI-MSl H-20eV) m/z 442,2.
Exemplo 2
Preparação de l-r(2R)-2,3-di-hidróxi-propill-3-{ 1-1Y4S)- espiror2,51oct-4-il-metill-piperidin-4-il:-L3-di-hidro-2H-benzimid
1) 3-[ 1 -(espiro[2,5]oct-4-il-metil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- 2K- benzimidazol-2-ona
Em solução de l-piperidin-4-il-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2-ona (4,00 g) em tetra-hidro-furano (150 mL), o composto (3,02 g) como obtido em Exemplo de produção 3 foi adicionado na temperatura ambiente, e sucessivamente, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (4,68 g), na temperatura ambiente. A solução misturada foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, seguido pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 1,5 Me extração com clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de masnésio anidro e o solvente foi removido por destilação para proporcionar 4,98 g de composto de título bruto como um sólido marrom amarelado, pálido.
2) l-(Metil-sulfoiii])-3-[l-(esiDÍ]O[2,5]oct-4-ii-metil)-piperidin- 4-il]- 153-di-hidro-2H-benzimidazol- 2-ona
O composto (4,98 g) como obtido em 1) foi dissolvido em clorofórmio (150 mL). Na solução trietil-amina (7 mL) e cloreto de metano- sulfonila (1,94 mL) foram adicionados na temperatura ambiente, seguido por agitação de 2 horas na temperatura ambiente. O líquido de reação foi diluído com clorofórmio e lavado com solução aquosa saturada de hidrogeno- carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografía em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 100/1 - 15/1) para proporcionar 5,47 g de composto do título como uma substância oleosa, amarela pálida.
3) l-(Metil-sulfonil)-3-{ l-[(4S)-espiro[2,5]oct-4-il-metil)- piperidin -4-il}-Í,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
Dois tipos de diastereómeros de o composto (5,47 g) como obtido cm 2) foram separados usando CHIRALPAK" AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cm<[» >: 25 cm, hexano/etanol/dietil-amina = 4/1/0,005) para proporcionar como o primeiro eluato 2,15 g de corpo (4S) de composto do título.
4) 3-{l-[(4S)-espiro[2,5]oct-4-il-metil]-piperidííi-4-il}-],3-di- hidro- 2H-benzimidazol-2-ona
O composto (2,15 g) como obtido em 3) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (70 mL), no qual solução de tetra-n-butil-amônio IM em solução tetra-hidro-furano (9,5 mL) foi adicionada na temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio foi adicionada 110 líquido de reação que então foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por desíilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica N (hexano / acetato de etila = 1/1 - 1/2) para proporcionar 1,56 g de composto do título como um sólido incolor.
5) l-{[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-metií}-3-{l-[(4S)- espiro- [2,5]-oct-4-il-melil]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol-2- ona 3-{ 1 -[(4S)-espiiO[2,5]oct-4-il-metil]-piperidin-4-il}-l ,3- di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona (2,94 g) foi dissolvida em dimetil-formamida (60 mL), e na qual hidreto de sódio 60 - 72% (dispersão oleosa) ( 706,6 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 30 minutos. No líquido de reação, 4-metil-benzeno-sulfonato de [í4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]- metila (7,25 g) foi adicionado e agitado a SO0C por 7 horas. Após o líquido de reação ser esfriado para temperatura ambiente, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 2/1 - 1/2 ) para proporcionar 3,43 g de composto do título como uma substância oleosa, amarela pálida.
6) c loridrato de l-[(2R)-2,3-di-hidróxi-propil]-3-{l-|(4S)- espiro[2,5]oct-4-il-metil]- piperidin-4-il}-] ,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2- ona
O composto (2,71 g) como obtido em 5) foi dissolvido em metanol (15 mL), no qual solução de cloreto de hidrogênio 10% / metanol (65 mL) foi adicionada e agitada durante a noite na temperatura ambiente. O líquido de reação foi condensado, e o sólido resultante foi lavado com etanol para proporcionar 1,60 g de composto do título como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCl3) 5=0,31-0,42 (2H, m), 0,42-0,58 (2H, m), 0,76-0,Só (1Η, m), 1,40-1,75 (4H, m), 1,75-2,10 (4H, m), 2,72-3,00 (4H, m), 3,22-3,42 (3H, m), 3,52-3,64 (3H, m), 3,65-3,7S (2H, m), 4,00-4,08 (3H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 8,02-8,08 IlH, m), 12,60 (1H, brs). ESl-MS (+20eV) m/z 414,4.
Exemplo 3
Preparação de l-r2-hidróxi-l -(liidroxi-metir)-etil1-3-í 1- r(1R,3S,4S)-espirorbieicioí2,2Jlheptano-2J,-cicio-propan-3-il-metin- piperidin-4-ill-l.,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 3-[l-(espiro[biciclo[2,2,l]heptano-2,] '-ciclo-propan]-3-il- metil)- piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
Em solução de l-piperidin-4-il-l,3-di-hid]O-2H-beiizímidazol- 2-ona (1,5 g) em tetra-hidro-furano (15 ir.L), o composto (1,2 g) como obtido em Exemplo de produção 4 foi adicionado na temperatura ambiente, e sucessivamente triacetóxi-boro-hidreto de sódio (2,0 g) foi adicionado e agitado por 2 dias na temperatura ambiente. No líquido de reação solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 100/1 - 10/1) para proporcionar 1,53 g de composto do título como um sólido laranja pálido.
2) l-(Meti]-sulfonil)-3-[l-(espiro[biciclo[2,2,l]heptano-2,l '- ciclo-propan]-3-il-meti 1 )-piperid ^
O composto (1,53 g) como obtido em 1) foi dissolvido em clorofórmio (15 mL) e esfriado para 0°C. Na solução primeiro trietil-arnina (1,2 mL) e sucessivamente cloreto de metano-sulfonila (512 μιΕ) foram adicionados a 0°C, seguido por agitação de uma hora a 0°C. O líquido de reação foi diluído com acetato de etila e lavado com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 Μ. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 200/1 - 20/1) para proporcionar 1,90 g de composto do título como uma substância oleosa, amarela pálida.
3) 1 -(Metil-sulfonil)-3-{ 1-[(1R, 3S, 4S)-espiro[bi ciclo [2,2,l]heptano- 2,1 '-ciclo-propan]-3-il-meti]]-piperidin-4-il}-3,3-di-nidro-2H-
benzimidazol-2-ona
Ç>uatro tipos de isômeros ópticos do composto (1,90 g) como obtido em 2) foram separados usando CH1RALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cm«:|) :·: 25 cm, hexano / etanol / dietil-amina = 9/1/0,01), para proporcionar como o terceiro eluato 420 mg corpos (IR, 3S, 4S) de composto do título.
4) 3-{ 1-[(1R, 3S, 4S)-espiro[biciclo[2,2,l]heptano-2,r-ciclo- propan]-3- il-metil]~piperidin-4-il}-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol-2-ona
O terceiro eluato (420 mg) como obtido em 3) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (5 rnL), e no qual solução de íi-tetrabutil-amónio 1 M em tetra-hidro-furano (1,5 mL) foi adicionada na temperatura ambiente e agitada por uma noite. Após destilação do solvente do líquido de reação, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 100/1 - 10/1) para proporcionar 294 mg de composto do título como um sólido ineolor. 5) 1 -(2,2-Dimedl-l,3-dioxolan-5-il)-3-{ 3 -[(1R,3S, 4S)-espiro-
[biciclo[2,2,l]heptano-2,r-ciclo-p]Opan]-3-jl-metil]-piperidin-4-il}- 1,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona
O composto (294 mg) como obtido em 4) acima foi dissolvido em dimetil-formamida (5 mL), e no qual hidreto de sódio 60 - 72% (uma disper são oleosa) (100 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 30 minutos. No líquido de reação resultante o composto (353 mg) como obtido em Exemplo de produção 5 foi adicionado e agitado a 120°C por 2 horas. Depois hidreto de sódio 60 - 72? ó (uma dispersão oleosa) (100 mg) e o composto (353 mg) como obtido em Exemplo de produção 5 foram adicionados no líquido de reação duas vezes em um intervalo de uma hora. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, no qual solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilaçãc» e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 400/1 - 20/1) para proporcionar 132 mg de composto do título como uma substância oleosa, amarela pálida.
6) cloridrato de l-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-{l-[(lR, 3S, 4S)-espiro- biciclo[2,2,l]heptano -2,r-ciclo-propan]-3-il-metil]- piperidin-4- il}-l ,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
O composto (132 mg) como obtido em 5) foi dissolvido em metanol (5 mL), no qual ácido clorídrico 6 M (100 μΕ) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 3 horas. Após destilaçãc» do solvente do líquido de reação, o sólido resultante foi lavado com acetato de etila para proporcionar 128 mg cie composto do título como um sólido incolor.
1H-NMR(CD3OD)O=O,29-0,39(21-1, m),0,46-0,55(lH, m), 0,66-0,74(1 H, m):,l,46-l,6S(ÓH, m), 1,79-1 ,S6(1H, m), 2,00-2,12(2H, m),2,28- 2,37(1H, m),2,53-2,59(lH, m), 2,74-3,2ó(5H, m),3,49-3,62( 1H, m),3,71- 3,82(2H, m), 3,94(2Hfdd, 1=5,3,11,6Hz),4,08(2H,dd,.í=8,l,l 3,6Hz), 4,45- 4,65(2H, m ),7,0ó-7,14(2H, m),7,28-7,41(2H,m). ESI-MS(+20eV) m/z 426,2.
Exemplo 4
Preparação de 1-T('2S ou 2R)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propill- 3- tl-rf4SVesDÍiOr2.,51oct-4-il-metill-pipei-idin-4-iU-l,3-di-hidro-2H- benzimidzol-2-ona sal de ácido (2R, 3R)-3-carbóxi-2,3- di-hidróxi- propiônicot
1) l-{l-[(4S)-espiro[2,5]oct-4-il-metil]-piperidin-4-il}-3-{[(4S c»u 4R)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il]-metil}-1,3-di-hidro-2H-
benzimidazol-2-ona 3- {l-[(4S)-espiro[2,5]oct-4-il-metil]-piperidin-4-il} -1,3 - di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona (753 mg) como obtida em Exemplo 2 -4) e iodeto de potássio (372 mg) foram dissolvidos em dimetil-formamida (100 mL), e na qual hidreío de sódio 60 - 72% (uma dispersão oleosa) (42S mg) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 30 minutos. No líquido de reação resultante, uma solução de 4-metil-benzeno-sulfonato de (4R ou 4S)-2,2,4-trimetil-l,3-dioxolan- 4-il]-metila (1,99 g), como obtido em Exemplo de produção 6 como o segundo eluato, em dimetil-formamida (30 mL) foi adicionada na temperatura ambiente e agitada a 120°C por uma noite. No líquido de reação solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saiurada de hidrogeno-carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por Cromatografia em coluna de gel de sílica básica (hexano / acetato de etila = 10/1 - 5/1) para proporcionar 1,27 g de composto do título corno uma substância oleosa, amarela pálida.
2) 1-[(2S ou 2R)-2,3-di-hidróxi-2-metil-propil]-3-{l-[(4S)- espiro- [2,5]oct-4-i]-metiI]-piperidin-4-il}-l,3-di-hidro-2H-benzimidaz»l-2- ona · sal de ácido (2R, 3R)-3-carbóxi-2,3-di-hidróxi-propiònico U composto (1,27 g) como obtido em 1) foi dissolvido em tetra-hidro-liirano (20 mL), e no qual ácido clorídrico 1 M (20 mL') foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por uma noite. O líquido de reação resultante foi esfriado para 0°C, e no qual solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio. O extraio foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por CiOmatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio / metanol = 30/1 - 4/1) para proporcionar 1,09 g de coipo de amina livre de composto do título. Este corpo de amina livre (33,2 mg) e ácido (2R, 3R)- tartárico (11,6 mg) foram dissolvidos em metanol (3 mL), e o solvente foi destilado. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para proporcionar 44,8 mg de composto do título como um sólido incolor.
1H-NMR (CD3OD)5=0,35 (2H, brs),0,45 (2H, brs),0,S4 (1H, m), 1,14 (lH,d,J=ó,2Hz), 1,20 (3H,s),1,41-1,82 (SH, m),2,01 (2H, m), 2,78- 3,25 (5H, m),3,30-3,51 (2H, m),3,69 (2Η, m),3,92 (2H,s), 4,43 (2H,s),4,ÓO (1H, m),7,12 (2H, m),7,3ó (2H,m). ESI-MS (+20eV) m/z 428,3. Exemplo 5
Preparação de cloridrato de l-rt'2R)-2,3-di-hidróxi-proDÍll-3- U-KlR, 3S, 4S)- espiro[biciclo-r2,2.11heptano-2.1,-ciclo-propanl-3-il-metill- piperidm-4-ill-K3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 1 - {[(4R)-2,2-dimetil -1,3-dioxolan-4-i!]-meíi!} -3- {1 -[(1R, 3S, 4S)- espiiO[biciclo[2,2,l ]heptano-2,l '-ciclo-propaii]-3-il-meti]]-piperídin- 4- il)-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
3-{ 1-[(1R, 3S, 4S)-espiro[biciclo[2,2,l]heptano-2,r-ciclo- propan]- 3-il-metil]-piperidin-4-il} -1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (1,47 g) como obtida em 4) de Exemplo 3 foi dissolvida em dimetil-fonriamida (25 mL), e na qual hidreto de sódio 60 - 72% (uma dispersão oleosa) (418 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 15 minutos. No líquido de reação resultante, uma solução cle4-meüj-benzeno-suifonato de [(4S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-metila (2,39 g) em dimetil-formamida (5 mL) foi adicionada na temperatura ambiente, e agitada a 80°C por 5 horas. O líquido de reação foi esfriado para temperatura ambiente, no qual tampão fosfato (pH 6,5) foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano / acetato de etila = 9/1 - 1/1) para proporcionar 1,80 g de composto do título como uma substância oleosa, incolor. 2) 1 -[(2R)-2,3 -di-hidróxi-propil]-3 - {1 -[(1R, 3S, 4S)- cloridrato de espiro[biciclo[2,2, l]heptano-2,l '-ciclo-propan]-3-il-metil]-piperidin-4-il] - l,3-di-hidro-2I-I-benzimidazol-2-ona
O composto (1,75 g) como obtido em 1) foi dissolvido em tetra-hidro-furano (57 mL), no qual ácido clorídrico 1 M (19 mL) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 30 horas. O líquido de reação foi neutralizado pela adição de solução aquosa de hidrogc-no-carbonato de sódio a 0°C, seguido pela extração com acetato de etiJa. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloroiormio / metanol = 1/0 - 95/5) para proporcionar 1,42 g de corpo de amina livre de composto do titulo. O corpo de amina livre foi dissolvido em dietil-éter, no qual solução de ácido clorídrico 4 M em dioxano (0,92 mL) foi adicionada na temperatura ambiente. Após destilação do solvente da suspensão resultante, o sólido restante foi lavado com mistura de etanol / acetato de etila «"1/1) para proporcionai- 1,06 g de composto do título como um sólido incolor.
1H-NMR (CD3OD) δ= 0,27-0,38 (2H, m),0,43-0,57 (ΪΗ, m), 0,63-0,73 (1H, m), 1,40-1,69 (6H, m),1,78-1,87 (1H, m), 1,96-2,09 (2H, m),2,27-2,37 (ÍH, m),2,52-2,60 (1H, rn), 2,70-3,27 (6H, m),3,51-3,60 (2H, m),3,65-3,80 (2H, m), 3,87-4,03 (3H, m),4,52-4,67 (1H, m),7,08-7,16 (2H, m), 7,22-7,29 (IH5 m),7,32-7,41 (lH,m). ESI-IvIS (+20eV) m/z 426,2.
Aplicabilidade industrial
Aqueles compostos da invenção possuem a ação para inibir a ligação de nociceptina em receptor de nociceptina ORL l e são úteis como analgésicos contra doenças acompanhadas por dor tais corno dor cancerosa, dor pós-operativa, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônica e neuralgia; agentes aliviadores contra tolerância a analgésico narcótico representado por morfina; agentes aliviadores contra dependência de analgésico narcótico representado por morfina ou contra vício; intensificadores analgésicos; agentes anti-obesidade ou supressores de apetite; agentes de tratamento ou de profilaxia para enfraquecimento cognitivo e demência / amnésia em envelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença de Alzheimer; agentes para o tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agentes para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agentes de tratamento ou de profilaxia para diabete insípida; agentes de tratamento ou de profilaxia para poliúria; e remédio para hipotensão e semelhantes.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 45</formula> na qual, R representa um grupo Ci - C6 alquila di-hidróxi- substituído, e Cy representa um grupo carbocíclico alifático bi- ou tri-cíclico C6 - C-O opcionalmente substituído, ou uni seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Cy é um grupo carbocíclico alifático bicíclico C6 - Ci0 opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Cy é um grupo carbocíclico alifático tricíclico C6 - Ci0 opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que o substituinte em Cy é grupo Ci-C4 alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo feto de que Cy é um grupo espiro[4,5]dec-6-ila, espiro[2,5]oct-4-ila, espiro[3,5]non-5-ila, 3,3-dimetil-biciclc>[2,2,l]hept-2-ila ou 1- espiro(biciclo[2,2, l]heptano-2,1 '-ciclo-propan)-3-ila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que R é um grupo C3 - C4 alquila di-hidroxil- substituído.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R é 2,3-di-hidiOxi-propila, 2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etila ou 2,3-di-hidróxi-2-metil-propila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo de: 1) 1 -(2,3-di-hidróxi-propi])-3-[ l-(espiro[4,5]dec-ó-il-metil)- piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, 2) l-(23-di-hidróxi-]?ropil)-3-[l-(espiro[2,5]oct-4-il-metil)- piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, 3) l-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-3-[l-(espiro[biciclo- [2,2J]heptano-2J'-ciclo-propan]-3-il-meti])-piperidin-4-il]-l,3- di-hidro-2H- benzÍmidazol-2-ona, 4) l-(2,3-di-hidróxi-2-metil-propil)-3-[l-(espiro[2,5]oct-4- il- metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, e 5) l-(23-di-hidróxi-propil)-3-[l-(espiro[biciclo[2,2,l]heptano- 24'-ciclo^ropan]3-i]-metir)-pipeiidin-4-j]]-l^-di-hidro-2H-beiizimidazol-2- ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado peia fórmula(í) é l-(2,3-di~hidróxi- piOpir)-3-[l-(espiro[4,5]dec-6-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é l-(2,3-di-liidróxi- piOpil)-3^1-(espiro[2,5]oct-4-il-melil)-piperidin-4-il]-13-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representados pela fórmula (I) é l-[2-hidróxi-l- (hidróxi-metil)-etil]-3-[ 1 -(espiro- [biciclo[2,2,l]heptano-2,l'-ciclo-propan]-3- il-metil)^iperidin-4-il]-l,3-di-hidiO-2H-benzimidazol-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é l-(2,3-di-hidróxi- 2-metil-propil)-3-[l-(espiro[2.5]oct- 4-il-metil)-piperidin-4-il]-l,3-di-hidro- 2H-benzimidazol-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I ) é l-(2,3-di-hidróxi- propil)-3-[l-(espiro[biciclo[2,2,l]- heptano-2,1 '-ciclo-propan]-3-il-metil)- piperidin-4-il]-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um adjuvante lanriaceuticamente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Método para a fabricação de um medicamento para uso como analgésico; agente aliviador contra tolerância a analgésicos narcóticos; agente aliviador contra dependência de analgésicos narcóticos ou contra vício; agente intensificador analgésico; agente anti-obesidade ou supressor de apetite; agente para enfraquecimento cognitivo e demência /' amnésia em envelhecimento, doença cerebrovascular e doença de Alzheimer; agente para tratamento de anormalidade cognitiva desenvolvente em deficiência de atenção, distúrbio de hiperatividade e incapacidade de aprendizado; remédio para esquizofrenia; agente para tratamento de doenças neurodegenerativas representadas por Parkinsonismo e coréia; agentes antidepressivos ou de tratamento para distúrbio afetivo; agente de tratamento ou de profilaxia de diabete insípida; agente de tratamento ou de profilaxia de poliúria; e remédio para hipotensão; caracterizado pelo fato de compreender combinar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
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