BRPI0613276A2 - composição farmacêutica anidra, uso de um elastÈmero organopolissiloxano e processo de preparação de uma composição - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA ANIDRA, USO DE UM ELASTÈMERO ORGANOPOLISSILOXANO E PROCESSO DE PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica estável, anidra, que compreende um elastómero organopolissiloxano e como principio ativo pelo menos um derivado da vitamina D em forma solubilizada. A presente invenção se refere também ao seu processo de preparação e ao seu uso para o tratamento tópico da psoríase e outras afecções cutâneas.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANIDRA, USO DE UM ELASTÔMEROORGANOPOLISSILOXANO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMACOMPOSIÇÃO"
Campo da Invenção
A presente invenção pertence ao campo da formulação deprincípios ativos para fins de uma aplicação farmacêutica tópica.
A presente invenção trata mais particularmente de umacomposição farmacêutica estável, anidra que compreende um elastômeroorganopolissiloxano e a título de princípio ativo pelo menos um derivado davitamina D em forma solubilizada. A presente invenção trata também doprocesso de preparação e do uso dessa composição para o tratamento tópicoda psoríase e outros distúrbios cutâneos.
Antecedentes da Invenção
A vitamina D e seus derivados são geralmente utilizados emdermatologia no tratamento da psoríase pelo fato de limitar a produçãoexcessiva de células cutâneas nas superfícies afetadas e de possuíremvantagens comprovadas para o tratamento dessa afecção, que se caracterizaem particular pela presénça de lesões espessas, descamativas e secas.
É fato conhecido que um certo número de princípios ativos queapresentam uma atividade terapêutica vantajosa são sensíveis à oxidação esofrem em particular degradação química que conduz a uma perda sensível desua atividade na presença de água. A vitamina D ou alguns derivados davitamina D são instáveis nos meios aquosos, em particular em ambiente ácido;essa vitamina e seus derivados apresentam uma estabilidade máxima avalores de pH de aproximadamente 8.
Conseqüentemente, é desejável formular esses princípios ativosem composições de tipo anidro.
As composições anidras atualmente disponíveis no mercado quepermitem a formulação de princípios ativos sensíveis à água, sem perder suaestabilidade química efetiva, são em geral composições de tipo ungüento. Essascomposições de tipo ungüento são constituídas principalmente de vaselina, e sãodenominadas ungüentos oleaginosos. Ora, a vaselina confere um toque muito graxoe não cosmético ao produto e deixa um resíduo graxo sobre a pele.
Esse resíduo graxo impede que o paciente que sofre de psoríasepossa se vestir após o tratamento sem correr o risco de deixar em suas roupasmarcas gordurosas, o que não anima evidentemente o paciente a continuar otratamento. A não observância do tratamento prescrito é uma das principais causasde fracasso; o artigo "Patients with psoríasis and their compliance with medication"(Richard & ali, J. Am. Acad. Dermatol., oct. 99, p. 581-583" indica que cerca de 40 %dos pacientes com uma doença crônica como a psoríase não dão continuidade aotratamento. Além disso, características do veículo utilizado nas composiçõesfarmacêuticas estão diretamente ligadas à adesão do paciente a seu tratamento.
As composições de tipo ungüento oleaginoso existentes atualmente nomercado nem sempre se prestam à formulação do princípio ativo em formasolubilizada.
Os documentos EP 0 255 369 e US 6 103 250 descrevemformulações que são, em sua maioria, à base de derivados de silicone nasquais as substâncias ativas sensíveis à água são condicionadas em formadispersada. Entretanto, a forma dispersada é geralmente prejudicial a umaliberação e/ou a uma penetração ótima dessas matérias ativas na pele.
Descrição Resumida da Invenção
Uma das finalidades da presente invenção é propor umacomposição farmacêutica anidra para aplicação tópica que permite superar osinconvenientes supramencionados.
Outra finalidade da presente invenção é propor uma composiçãofarmacêutica anidra para aplicação tópica, que apresenta estabilidadeprolongada, e cujo princípio ativo está em forma solubilizada.
Assim, a presente invenção tem por objeto uma composiçãofarmacêutica anidra para o tratamento da psoríase que compreende um elastômeroorganopolissiloxano e, como princípio ativo, um composto derivado da vitamina D,composto esse que está em forma solubilizada na referida composição.
Os derivados de vitamina D utilizados na presente invenção estãodescritos no pedido WO 03/050067: trata-se de compostos análogos estruturaisda vitamina D que apresentam uma atividade seletiva sobre a proliferação e adiferenciação celular, e que possuem uma atividade terapêutica em relação àsafecções dermatológicas ou aos distúrbios cutâneos como, po r exemplo apsoríase.
Descrição Detalhada da Invenção
Assim, a presente invenção tem por objeto uma composiçãofarmacêutica anidra para o tratamento da psoríase que compreende umelastômero organopolissiloxano e, como princípio ativo, um composto derivadoda vitamina D, composto esse que está em forma solubilizada na referidacomposição.
Os derivados de vitamina D utilizados na presente invenção estãodescritos no pedido WO 03/050067: trata-se de compostos análogos estruturaisda vitamina D que apresentam uma atividade seletiva sobre a proliferação e adiferenciação celular, e que possuem uma atividade terapêutica em relação àsafecções dermatológicas ou aos distúrbios cutâneos como por exemplo apsoríase.
A presente invenção tem, portanto, por objeto uma composiçãofarmacêutica anidra, caracterizada pelo fato de compreender um elastômeroorganopolissiloxano e', como princípio ativo, pelo menos um composto derivadoda vitamina D em forma solubilizada na referida composição, derivado devitamina D esse que corresponde à fórmula geral (I) indicada a seguir:<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual:
-X -Y representa uma ligação escolhida entre as seguintes
estruturas:
-CH2-CH2--CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)-
sendo que R4 possui os significados dados a seguir,
- R1 representa um radical metila ou um radical etila,
-R2 representa um radical etila, um radical propila ou um radicalisopropila,
- R3 representa um radical etila ou um radical trifluorometila,
- R4 representa um átomo de hidrogênio, um radical metila, umradical etila ou um radical propila.
Por forma solubilizada, entende-se uma dispersão no estadomolecular em um líquido, sem nenhuma cristalização do ingrediente ativovisível a olho nu, nem no microscópio ótico em polarização cruzada.
A composição da presente invenção destina-se maisparticularmente a uma aplicação tópica.
A composição da presente invenção se destina particularmente aotratamento da psoríasé, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e de outrosdistúrbios cutâneos. Por outros distúrbios cutâneos, entendem-se em particularafecções dermatológicas com um componente imuno-alérgico inflamatório, comou sem distúrbio da proliferação celular, tais como o reumatismo psoríatico oua àtopia cutânea, como o eczema.
De preferência, a composição contém um único componentederivado de vitamina D de fórmula (I).
O princípio ativo de fórmula (I) está em estado solubilizado, o queconfere às composições da presente invenção boas propriedades deliberação/penetração na pele do princípio ativo, além de uma cinética maisvantajosa. O termo "boa capacidade de liberação/penetração" indica uma boadistribuição da composição da presente invenção e, portanto, do princípio ativoque ela contém, através do estrato córneo da pele bem como através dascamadas subcutâneas tais como a epiderme e a derme.
A expressão "composição anidra" designa, no sentido da presenteinvenção, uma composição que está sensivelmente isenta de água, ou seja,que possui um teor de água inferior ou igual a 5 % em peso em relação aopeso total da composição, em particular inferior ou igual a 3 %, de preferênciaigual a zero.
De acordo com um modo de realização vantajoso da presenteinvenção, a composição se apresenta na forma de um ungüento, ou de umapomada.
De preferência, as composições da presente invenção seapresentam em forma de um ungüento. De acordo com a presente invenção esegundo a farmacopéia americana ("USP"), entende-se por ungüento umapreparação semi-sólida destinada a uma aplicação externa sobre a pele ou asmucosas. Os ungüehtos ou pomadas (de consistência mais mole que oungüento) são utilizados em via tópica para diversas aplicações, por exemplocomo cremes barreiras, anti-sépticos, emolientes,etc. Os ungüentos sãoutilizados por seu efeito emoliente. Eles são simples de aplicar e penetramfacilmente na pele.Vantajosamente, as composições de acordo com a presenteinvenção se mostram, após aplicação, destituídas de efeito colante, graxo ebrilhante, e proporcionam em compensação um toque suave. Esse novo tipo deungüento melhora a absorção através da pele, deixa um resíduo pulverulentonão graxo e confere facilidade de aplicação, o que permite melhorar a adesãodo paciente a seu tratamento. Além disso, um aspecto vantajoso dessacomposição é a ausência de agente conservante.
Além disso, as composições se mostram particularmente eficazespara preservar uma estabilidade química satisfatória dos princípios ativossensíveis à oxidação, à água e aos meios aquosos de modo geral. Por"estabilidade química satisfatória", entende-se uma composição que, duranteum período de pelo menos três meses, respectivamente à temperaturaambiente e a 40°C:
- não apresenta uma modificação substancial de seu aspectomacroscópico,
- compreende um teor de princípios ativos de pelo menos 90% emais particularmente de pelo menos 95% do teor ponderai inicial.
Entre os compostos de fórmula (I) que podem ser utilizados comoprincípio ativo na presente invenção, podem-se citar em particular os seguintes:
1- {5-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
2- {5-[6,2'-Dietil-4-(1 -etil-1 -hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-feniljmetanol;
3- {4-[6-Etil-4'-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
4- {4-[6-Etil-4'-{1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-isopropilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
5- (4-{2-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfeniljmetanol;
6- {4-[4'-(1 -Etil-1 -hidroxipropil}-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfeniljmetanol;
7. {4-{[4'-{1 -Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilamino]5 metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
8- [4-({[4'-(1 -Etil-1 -hidroxipropil}-6-metil-2'-propilbifenil-3il]metilamino}metil}2-hidroximetilfenil]metanol;
9- [4-({Etil-[4'-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-6-metil-2' -propilbifenil-3-il]amino}metil}-2-hidroximetilfenil]metanol;
10 10- [4-({[4'-{1 -Etil-1 -hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3il]propilamino} metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
11- (2-HidroximetiM-{2-[6-metil-2,-propiM,-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 -trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}fenil}metanol;
2- {2 -Hidroximetil-4-[6-metil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol;
13- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]fenil}metanol;
14- (2-Hidroximetil-4-{[6-metil-2'-propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino}metil}fenil)metanol;
15- ^-Hidroximetil^-^N-metilie-metil^^propiW -(2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino>metil)fenin
16- [4-({N-Etil[6-metil-2! -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-1-trifluorometil- etil)bifenil-3-il)amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
17- [2-Hidroximetil-4-({[6-metil-2' -propil-4'- (2,2,2-trifluoro-l -hidroxi-1 :-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]N-propil-amino}metil)fenil]metanol;
18- (4-{2-[6-Etil-4'-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
19- {4-[6-Etil-4 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfeniljmetanol;
20- (4-{[6-Etil-4,-{1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilamino] metil}2-hidroximetilfenil)metanol;
21 - [4-({[6-Etil-4'-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3- il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
22- [4-({Etil-[6-etil-4' -(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]aminometil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
23- [4-({[6-Etil-4-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
24- (4-{2-[6-Etil-2' -propil-4'-(2,2)2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
25- {4-[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
26- {4-[6-Etil-2' -propil-4,-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;
27- (4-{[6-Etil-2'-propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 '-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
28- [4-({[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
29- [4-({N-Etil[6-etil-2' -propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il}amino}metil)-2-hidroximetilfenil}m
30- [4-({[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il}-N-propil-arnino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
31. (4-{[4'-{ 1 -Etil-1 -hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilaminojmetil}- 2-hidroximetilfenil)metanol.
De modo particularmente preferido, o derivados de vitamina Dutilizado na presente invenção é o {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2'-propil-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol ( composto 3 acima) de fórmula(II) indicada a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Vantajosamente, a quantidade de vitamina D em formasolubilizada na composição da presente invenção é de 0,0001 a 5% em pesoem relação ao peso total da composição, de preferência de 0,0001 a 3% empeso e mais particularmente de 0,0003 a 1% em peso.
De acordo com um modo de realização vantajoso, o princípioativo está solubilizado em um solvente.
O solvente de acordo com a presente invenção é escolhido entreos compostos farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, os compostos cujautilização é em particular compatível com uma aplicação sobre a pele, asmucosas e/ou as fibras queratínicas. Ele é geralmente fluido, e em particularlíquido, à temperatura e pressão atmosféricas ambientes.
Como agentes solventes de acordo com a presente invenção, pode-secitar em particular um álcool, em particular puro, como o etanol absoluto, e também omacrogol 6 glicerídeos conhecido com o nome de "Labrafil M1944CS" pelaGattefosse, o macrogol hidroxiestearato vendido com o nome de "Solutol HS15" pelaBASF, o óleo de rícino hidrogenado PEG 40 vendido com o nome de Cremophor RH40 pela BASF, o PEG 400 vendido com o nome de Lutrol E400 pela BASF, o dimetilisosorbida vendida com o nome Artasolve DMI pela Uniqema, o PPG 15 estearil étervendido com o nome Arlamol E pela Uniqema, o etoxidiglicol vendido com o nomeTranscutol pela Gattefosse, a N-metil-pirrolidona vendida com o nome Pharmasolvepela ISP, e suas misturas.
De preferência, utiliza-se como solvente o etanol absoluto, ouainda uma mistura de etanol absoluto com pelo menos um dos compostosacima, denominado a seguir co-solvente(s).
O agente solvente está geralmente presente nas composições dapresente invenção em uma quantidade suficiente, de um lado, para obter asolubilidade necessária para o princípio ativo a ser formulado e, de outro lado,compatível com a necessidade de preservar uma estabilidade químicaprolongada desse mesmo princípio. Em outras palavras, o agente solventedeve ser inerte quimicamente em relação ao princípio ativo.
Vantajosamente, a quantidade de solvente está compreendidaentre 1 e 25% em peso em relação ao peso total da composição, depreferência entre 1 e 20% em peso, de preferência entre 1 e 15% em peso.
De preferência, utiliza-se o etanol absoluto em uma quantidadeentre 1 e 6% em peso em relação ao peso total da composição, de preferênciaentre 4 e 6% em peso, ao passo que a quantidade de co-solvente(s) é de 1 a15% em peso em relação ao peso total da composição, mais particularmentede 1 a 10% em peso.
O agente solvente confere ainda um efeito benéfico sobre a taxade penetração dos princípios ativos na pele.
De acordo com a presente invenção, a composição compreendeum elastômero organopolissiloxano, em quantidade majoritária em peso emrelação ao peso total da composição.
Por "elastômero organopolissiloxano", entende-se qualquerpolímero de siloxano quimicamente reticulado que apresenta propriedadesviscoelásticas. De acordo com a presente invenção, esse polímero é nãoreativo e não polar.Além dissp, o elastômero de acordo com a presente invenção nãotem propriedades adesivas. Por "adesivo", entende-se um material mole, quecolocado em forma de filme fino entre dois objetos, torna difícil sua separação;é preciso exercer uma certa força para iniciar a separação, e fornecer no todouma certa energia.
Por propriedades viscoelásticas, entende-se a capacidade doelastômero de deformar até certo ponto, quando submetido a uma carga mecânica, ede voltar à sua forma original depois que a referida carga foi removida.
Como elastômeros organopolissiloxanos utilizáveis nascomposições da presente invenção, pode-se citar os que estão descritos emparticular nas patentes US 4 980 167 e US 4 742 142. Pode se tratar emparticular de compostos que resultam de reações de adição, ou seja, deprodutos de hidrossililação ou de produtos de polimerização obtidos a partir daadição , de um organopolissiloxano que possui grupos insaturados tais comogrupos vinila ou alila, èm particular ligados a pelo menos um átomo de Siterminal com outro composto siliconado capaz de participar da reação deadição, tal como um organo-hidrogenopolissiloxano.
Pode-se citar em particular os elastômeros siliconados tais comoos que são preparados por reação de reticulação entre os polissiloxanos (A)que contêm grupos s Si-H tais como definidos a seguir, com um alfa, omega-dieno (B), na presença de um catalisador e de um óleo de silicone (C).
O polissilòxano (A) que contém a unidade = Si-H pode serrepresentado por composto de fórmula R314SiO(R152SiO)a (R16HSiO)b SiR143,designado aqui como tipo A1, e os compostos de fórmula HR142SiO(R152SiO)c SiR142Hou de fórmula HR142SiO(R152SiO)a (R16HSiO)b SiR142H, designado aqui como tipo A2Nessas fórmulas R14, R15 e R16 são grupos alquila que possuem um a seis átomos decarbono, a é um número inteiro que varia de O a 250, b é um número inteiro que variade 1 a 250 e c é número um número inteiro que varia de O a 250. A relação molar doscompostos A2:A1 é de 0 a 20, em particular de 0 a 5.
O alfa, omega-dieno (B) é um composto de fórmulaCH2=CH(CH2)dCH=CH2 em que d é um número inteiro que varia de 1 a 20. Comoexemplos representativos de alfa-omega dienos apropriados pode-se citar o 1,4-pentadieno, o 1,5-hexadieno, o 1,6-heptadieno, o 1,7-octadieno, o 1,8-nonadieno, o1,9-decanieno, o 1,11-dodecadieno, o 1,13-tetradecadieno, e o 1,19-eicosadieno.
O óleo de silicone (C) volátil ou não volátil, no qual está formulado oelastômero organopolissiloxano, é um polímero de baixo peso molecular, e engloba:
- metilsiloxanos voláteis lineares, cíclicos ou ramificados de pesomolecular baixo, lineares, cíclicos ou ramificados,
- alquil- e;arilsiloxanos de peso molecular baixo voláteis ou nãovoláteis, lineares ou cíclicos, e
- siloxanos funcionais lineares ou cíclicos de peso molecularbaixo, lineares ou cíclicos, e suas misturas.
Por óleo de silicone "volátil", entende-se qualquer óleo de siliconesuscetível de evaporar em contato com a pele, as mucosas ou as fibras queratínicasem menos de uma hora, à temperatura e pressão atmosféricas ambientes.
Vantajosamente, o óleo de silicone (C) é um óleopoliorganossiloxano volátil linear ou cíclico, de viscosidade inferior ou igual a 6centistokes (6.108 m2/s), que possui de preferência de 2 a 10 átomos de silício,e esses silicones comportam eventualmente grupos alquila ou alcóxi com 1 a22 átomos de carbono.
Mais preferencialmente ainda, o óleo de silicone (C) é escolhidoentre os metilsiloxanos, de baixo peso molecular, lineares ou cíclicos.
Como metilsiloxanos voláteis lineares, pode-se citar ohexametildissiloxano, o octametiltrissiloxano, o decametiltetrassiloxano, ododecametilpentassiloxano, o tetradecametil-hexassiloxano, hexadecametil-heptassiloxano, o heptametil-hexiltrissoloxano e o heptametiloctiltrissiloxano.Como metilsiloxanos voláteis cíclicos, pode-se citar odecametilciclopentassiloxano, o hexametilciclotrissiloxano e o dodecametilciclo-hexassiloxano.
Como metilsiloxanos voláteis ramificados, pode-se citar emparticular o heptametil-3-[(trimetil-silil)oxi]trissiloxano, o hexametil-3,3-bis[(trimetil-silil)oxi)trissiloxano, e o pentametil [(trimetil-silil)oxi]ciclotrissiloxano.
Podem também ser utilizados como óleos (C) apropriados napresente invenção, polissiloxanos não-voláteis, de baixo peso molecular quecorrespondem à fórmula geral:
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual:
- e é tal que os polímeros que correspondem a essa fórmulaapresentam uma viscosidade situada na faixa de aproximadamente 100 a 1000centistokes (mm2/seg), e é escolhido em particular na faixa de 80 a 375,
- R17 e R18 são radicais alquila que possuem 1 a 20 átomos decarbono ou um grupo arila tal como um grupo fenila.
Entre esses polissiloxanos, pode-se citar em particular opolimetilsiloxano, o polidietilsiloxano, o polimetiletilsiloxano, opolimetilfenilsiloxano e o polidifenilsiloxano.
Polissiloxanos funcionalizados de peso molecular baixo podemser representados por siloxanos fluidos que portam funções acrilamida, acrilato,amida, amino, carbinol, carbóxi, cloroalquila, epóxi, glicol, cetal, mercapto,metiléster, perfluoro e silanol.
Exemplos de elastômeros assim obtidos por reticulação entre (A) e(B) em presença de (C) estão descritos em particular na patente US 5, 654, 362.De preferência, o elastômero organopolissiloxano utilizado nascomposições da presente invenção é em particular o ST Elastomer 10® da DowCorning, que é um copolímero de dimeticona-ciclometicona formulado em umóleo decametilciclopentassiloxano, na forma de um gel espesso e translúcido.
Esse tipo de elastômero é sintetizado por uma reação dereticulação semelhante à que foi descrita acima; ou seja, preparado por reaçãode reticulação entre polissiloxanos (A) que contêm grupos ^Si-H tais comodefinidos acima, com um alfa, ômega-dieno (B) na presença de um catalisadore de um polissiloxano linear ou cíclico de peso molecular baixo (óleo de silicone(C)), aos quais são adicionados vinilsiloxanos (ou vinilsilanos) (A') que contêmgrupos vinila -CH=CH2.
De fato, demonstrou-se que a adição desses vinilsiloxanos (ouvinilsilanos) bloqueia as funções SiH restantes que não reagiram ("agente detêmpera"). Os compostos (A') que podem ser usados na preparação dosagentes siliconados preferidos na presente invenção estão descritos no pedidode patente US 5,929,164. A título de exemplos desses compostos vinilsiloxanoou vinilsilano (A'), pode-se citar o vinil-t-butildimetilsilano, o vinildietilmetilsilano,o viniletildimetilsilano, o viniltrietilsilano, o viniltrimetilsilano, odivinildimetilsilano, o diviniltetrametildissilano, o vinilpentametildissiloxano, o1,3-diviniltetrametildissiloxano, um viniltrissiloxano de estrutura (CH3)3SiOSi(CH=CH2) (CH3) OSi (CH3)3, 1,5-divinil-hexametiltrissiloxano, e um oligômerodivinilsiloxano que possui uma estrutura (CH2=CH)Me2SiO(Me2SiO)8SiMe2.
O alfa, ômega-dieno (B) preferido de acordo com a presenteinvenção é o 1,5-hexadieno.
De acordo com um modo particular de realização, os agentessiliconados de acordo com a presente invenção são de preferência elastômerospolissiloxano que não contêm um grupo hidrófilo. Por grupo hidrófilo entende-se, de acordo com a presente invenção, por exemplo, um grupo de tipopolioxialquileno ou de tipo glicol.
O elastômero siliconado definido acima pode exercer emparticular a função de espessante nas composições de acordo com a presenteinvenção. Ele pode participar ainda de sua estabilização.
Vantajosamente, a quantidade de elastômeroorganopolissiloxano, majoritária na composição de acordo com a presenteinvenção, pode variar substancialmente, em particular segundo a viscosidadeda composição desejada.
Por quantidade de elastômero organopolissiloxano, entende-se aquantidade de elastômero e de óleo de silicone na qual ele é formulado.
Vantajosamente, a quantidade de elastômero organopolissiloxanoem uma composição dá presente invenção é de 70 a 95% em peso em relaçãoao peso total da composição, de preferência de 80 a 95% em peso, depreferência de 83 a 92% em peso.
A composição pode ainda compreender, além do óleo de silicone (C)na qual é formulado o elastômero organopolissiloxano, pelo menos um óleo desilicone adicional. Entre esses óleos de silicone adicionais, pode-se citar aciclometicona e/ou a dimeticona que apresentam uma viscosidade compreendidaentre 20 e 350 centistokes. Esses óleos são utilizados em uma quantidadecompreendida entre 1 e 30% em peso, de preferência entre 1 e 15% em peso.
De acordo com outro modo de realização vantajoso, a composiçãocompreende ainda um aditivo de toque. Por aditivo de toque, entende-se umcomposto introduzido na composição, a fim de melhorar o toque sobre a pele.
Esse aditivo é escolhido em particular no grupo constituído:
- pelo palmitato de isopropila conhecido com o nome deCrodamol IPP, o miristato de isopropila, conhecido com o nome deCrodamol IPM, o benzoato de alquila com C12-15, o Iaurato de hexila, oadipato de diisopropila, o isononanoato de isononila, o palmitato de 2-etil-hexila, o isoestearato de isoestearato, octanoatos, decanoatos ouricinoleatos de álcoois ou de poliálcoois como o dioctanoato de propilenoglicol e suas misturas;
- pelos ésteres hidroxidados como o Iactato de isoestearila, omalato de di-isoestearila, os ésteres de pentaeritritol, e suas misturas;
- pelos óleos não voláteis de fórmula R21CO-OR22 na qual R21 eR22 representam cada um independentemente um radical alquila linear ouramificado, um radical alcenila ou alcoxicarbonilalquila oualquilcarboniloxialquila com Ci a C25, em particular com C4 a C20· Exemplosdesses ésteres englobam o isononanoato de isotridecila, o di-heptanoato dePEG-4, o neopentanoato de isoestearila, o neopentanoato de tridecila, ooctanoato de cetila, o palmitato de cetila, o ricinoleato de cetila, o estearato decetila, o miristato de cetila, o caprato/dicaprilato de coco, o isoestearato dedecila, o oleato de isodecila, o neopentanoato de isodecila, o neopentanoato deiso-hexila, o palmitato de octila, o malato de dioctila, o octanoato de tridecila, omiristato de miristila e o octododecanol.
A adição de um aditivo de toque permite evitar o arrepiamento, Depreferência, serão utilizados o palmitato de isopropila, o miristato de isopropila,o benzoato de alquila com C12-Cis ou suas misturas.
De preferência, a composição cosmética de acordo com apresente invenção compreende:
- de 70 a 95% de elastômero organopolissiloxano;
- de O a 26% de um óleo de silicone;
- de O a 15% de co-solvente;
- de O a 10% de etanol absoluto;
- de 0 a 5% de um aditivo de toque;
- de 0 a 0,0001 a 0,5% de princípio ativo de fórmula (I).
Preferencialmente, a composição compreende:- de 80 a 95% de elastômero organopolissiloxano;
- de 0 a 15 % de óleo de silicone;
- de 0 a 12% de co-solvente;
- de 0 a 6% de etanol absoluto;
- de 0 a 3% de um aditivo de toque;
- de 0 a 0,0001 a 0,3% de princípio ativo de fórmula (I).
Mais preferencialmente ainda, a composição compreende:
- de 83 a 92% de elastômero organopolissiloxano;
- de 0 a 5% de óleo de silicone;
- de 0 a 9% de co-solvente;
- de 4 a 6% de etanol absoluto;
- de 1 a 2% de um aditivo de toque;
- de 0,001% a 0,3% de princípio ativo de fórmula (I).
Deve-se notar que a composição de acordo com a presenteinvenção não compreende nenhuma cera nem espessante adicional, pois issoprovoca uma instabilidade física das fórmulas.
A composição de acordo com a presente invenção pode porémcompreender diversos outros ingredientes. A escolha desses ingredientesadicionais, bem como de suas respectivas quantidades, é efetuada de modo anão prejudicar as propriedades esperadas para a composição. Em outraspalavras, esses compostos não devem afetar a estabilidade química dosprincípios ativos, nem sua solubilidade.
De acordo com um modo de realização vantajoso da presenteinvenção, a composição compreende ainda um agente antioxidante escolhidono grupo constituído pelo butil-hidroxitolueno (BHT), o butil-hidroxianisol (BHA)1o alfa-tocoferol DL e o propil gaiato.
A composição de acordo com a presente invenção pode compreenderum agente anti-irritante lipófilo escolhido no grupo constituído pelo acetato de alfa-tocoferol DL, o extrato de chá verde e o extrato de calêndula.
Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados aoescolher o ou os eventuais composto que vai(vão) ser adicionado(s) a essascomposições de modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadasà presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente, alteradas pelaadição considerada.
A presente invenção trata ainda do uso de um elastômeroorganopoiissiloxano para a preparação de uma composição farmacêuticaanidra destinada ao tratamento da psoríase, composição essa que compreendea título de princípio ativo pelo menos um derivado de vitamina D de fórmulageral (II), e o referido princípio ativo está em forma solubilizada.
No uso mencionado acima, a composição farmacêutica é tal comodefinida acima.
A presente invenção trata ainda do uso de um elastômeroorganopoiissiloxano para a preparação de uma composição tal como descritaanteriormente, que compreende a mistura de pelo menos duas fases distintas:a fase que compreende pelo menos o elastômero organopoiissiloxano, e umafase que compreende pelo menos o princípio ativo e o solvente, eventualmenteo(s) co-solvente(s) do réferido princípio ativo.
O processo compreende as seguintes etapas:
a) preparação da fase A1 que compreende o elastômeroorganopoiissiloxano, eventualmente misturado com um óleo de siliconeadicional e/ou um aditivo de toque, até a homogeneidade;
b) preparação da fase B, por mistura de pelo menos um derivadode vitamina D de fórmula geral (I) com o solvente até homogeneidade;
c) incorporação da fase B na fase A, seguida de homogeneização,até a obtenção de um gel homogêneo.
De preferência, o solvente da etapa b) é o etanol.O processo pode eventualmente compreender no início da etapab) uma etapa de mistura dos diferentes co-solventes no etanol, antes daintrodução do ativo derivados de vitamina D.
De acordo com um modo de realização vantajoso da presenteinvenção, o processo é realizado a frio, ou seja, à temperatura ambienteentre 20°C e 25°C. É também por esse motivo que a composição deacordo com a presente invenção não contém nem cera nem espessanteadicional, pois se esses compostos forem introduzidos, o processo nãopode mais ser realizado a frio.
Os exemplos ilustram a presente invenção e não possuemqualquer caráter limitativo.
Exemplo 1
Ensaios de Solubilidade do Princípio ativo
A solubilidade do 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol foi testada em diversos solventes.
<table>table see original document page 20</column></row><table>Exemplo 2
Formulações de acordo com a Invenção
a) Composição 1
<table>table see original document page 21</column></row><table>
b) Composição 2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
c) Composição 3
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
Modo operatório das composições 1. 2 e 3Fabricação à temperatura ambiente sob luz inactínica.
PREPARAÇÃO DAS FASES
Fase A
No béquer de formulação homogeneizar as matérias primas sobagitação Rayneri (pá desfloculadora)
Fase B (fase ativa)
Homogeneizar sob agitação magnética os diferentes solventes noetanol e introduzir a seguir o ativo 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol e manter a agitação até asolubilização completa do ativo.
Incorporar a fase ativa ao gel formado sob agitação Rayneri ehomogeneizar até a obtenção de um gel homogêneo,d) Composição 4
<table>table see original document page 22</column></row><table>e) Composição 5
<table>table see original document page 23</column></row><table>
f) Composição 6 Fases Nome INCI % fórmula
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Modo operatório das composições 4, 5 e 6 Fabricação à temperatura ambiente sob luz inactínica.
PREPARAÇÃO DAS FASES
Fase A
No béquer de formulação pesar o polímero reticuladociclometicona dimeticona (palmitato de isopropila e Dl alfa-tocoferol (sepresente na composição).Homogeneizar o conjunto sob agitação Rayneri (pádesfloculadora).
Fase B (fase ativa)
Solubilizar sob agitação magnética o butil hidróxi tolueno (sepresente na composição no etanol e nos diferentes solventes.
Introduzir a seguir o ativo 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol e manter a agitaçãoaté a solubilização completa do ativo.
Incorporar a fase ativa ao gel formado sob agitação Rayneri ehomogeneizar até a obtenção de um gel homogêneo.
Exemplo 3
Estudo das Estabilidades Física ε Química das Formulações
a) Estabilidade Física
A estabilidade física das formulações é avaliada por umaobservação macroscópica e microscópica da formulação à temperaturaambiente, 40°C e 4°C a T1 mês, T2 meses e T3 meses.
À temperatura ambiente, a observação macroscópica permitegarantir a integridade física dos produtos. A caracterização da composiçãoacabado foi completada por uma medida do limiar de escoamento. Foiutilizado um reômetro Haake de tipo VT550 com um rotor de medidaSVDIN. Os reogramas são realizados a 25°C e a uma velocidade decisalhamento de 4 s"1 (γ), e medindo-se a tensão de cisalhamento. Porlimiar de cisalhamento (τΟ expresso em Pascal), entende-se a forçanecessária (tensão de cisalhamento mínimo) para vencer as forças decoesão de tipo Van der Waals e provocar o escoamento. O limiar deescoamento é considerado como o valor encontrado na velocidade decisalhamento de 4S"1.
Essas medidas são realizadas a T25h, a T1, T2 e T3 meses.b) Estabilidade química
Dosagem do ativo 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol em HPLC à Temperatura Ambiente e40°C a TO1 T1., T2 e T3 meses.
Resultado obtido: R em %
Composição 1
<table>table see original document page 25</column></row><table>Composição 2
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Composição 4
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Composição 5
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Composição 6
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplo 4
Otimização do Tempo de Solubilizacão da Fase Ativa
a) Realização de três fases ativas, duas coletas de amostra sãoefetuadas em cada uma das fases após um tempo de agitação definido: 15minutos e 30 minutos.
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
Conclusão:
Isso mostra a boa solubilização do 4--[6-Eti(-4'-(1-eti(-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil^ após 15minutos de agitação.
b) Fabrica-se assim a composição 3 com otimização do tempo desolubilização do 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenit-3-iloximetil]-2-hidroximetilfeniljmetanol no etanol 100 e no macrogol 15 hidroxiestearato (15minutos), e avalia-se a estabilidade física:<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 5
<table>table see original document page 31</column></row><table>Modo operatório
Na cuba do reator introduzir sucessivamente:
- Polímero reticulado ciclometicona & dimeticona (velocidade deagitação 7 rpm)
- Palmitato de isopropila + Dl alfa tocoferol, previamentehomogeneizados sob agitação magnética durante 10 minutos.
Velocidade de agitação 26 rpm, vácuo: -0,7 bar.
A seguir, introduzir lentamente a fase solvente:
Etanol absoluto + macrogol 15 hidroxiestearato (previamentehomogeneizados sob agitação magnética durante 40 minutos).
Velocidade de agitação 53 rpm, seguida de agitação a 89 rpm nofinal da adição da fase solvente para boa homogeneização.
Desaeração do produto sob agitação lenta, velocidade 7 rpm,vácuo: -0,8 bar durante 50 minutos.
Estabilidade física
<table>table see original document page 32</column></row><table>
b) Placebo composição 4:
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
Modo operatório
Na cuba do reator introduzir sucessivamente:
- Polímero reticulado ciclometicona & dimeticona (velocidade deagitação 7 rpm)
- Palmitato de isopropila
Velocidade de agitação 26 rpm, vácuo: -0,7 bar.
A seguir, introduzir lentamente a fase solvente:
Etanol absoluto + oleil macrogol 6 glicerídeos + óleo de rícinohidrogenado PEG 40 + PEG 8 + butil hidróxi tolueno (previamentehomogeneizado sob agitação magnética durante 20 minutos).
Velocidade de agitação 50 rpm, seguida de agitação a 90 rpm nofinal da adição da fase solvente para boa homogeneização.
Desaeração do produto sob agitação lenta, velocidade 10 rpm,vácuo: -0,8 bar durante 30 minutos.
Estabilidade física:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Conclusão:
- melhor homogeneização dos produtos graças ao sistema deagitação (haste de âncora);- obtenção de produtos desaerados graças à agitação sobvácuo.
Exemplo 6
Variação da Concentração de Ativo
a) Estabilidade física da composição 3 com variação daconcentração de 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfeniljmetanol de 0,15% a 0,3% em peso em relação ao peso dacomposição total (m/m):
<table>table see original document page 34</column></row><table>b) Estabilidade física da composição 4 com variação daconcentração de 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol de 0,15% a 0,3% (m/m):
<table>table see original document page 35</column></row><table>
As composições são portanto estáveis fisicamente paraconcentrações de ativo entre 0,15 e 0,3% (m/m).Exemplo 6
Estudo de Tolerância Local
Um estudo de tolerância local foi realizado em placebos deformulações de referência e da composição 2.
Tratamento: aplicação diária do dia 1 ao dia 6 de 20 μΙ deformulação na orelha direita do camundongo Balb/c.
Método de avaliação: Observação clínica e medida da espessurada orelha do camundongo do dia 2 ao dia 12.
Pesagem dos animais no dia 1 e no dia 12.
O placebo da composição 2 não é irritante.
Exemplo 7
Estudo de Tolerância
Estudo realizado com fórmulas placebo e composição 2 (contendo0,1% em peso em relação ao peso total da composição de 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol.
Após aplicação tópica diária uma vez por dia durante 8 dias de 20μl da formulação sobre a orelha direita do camundongo Balb/c.
A composição 2 induz o mesmo perfil de resposta com umaamplitude inferior em aproximadamente 30% à de 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol a 0,1% noetanol: ela não induz urh efeito hipercalcemiante nem perda de peso.
O placebo dessa mesma fórmula não induz uma respostainflamatória.
Exemplo 8
Estudo de Liberação/Penetração
Finalidade: comparar a absorção percutânea in vitro do 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanoradiomarcada através da pele humana a 0,1% (m/m) entre a composição 2 e o4-[6-Etil-4'-(1-etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetiIfenil}metanol formulado em um veículo conhecido por sua grande tolerância(controle).
Ao passo que a fórmula de controle é tomada como referência edá 100% de absorção de 4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol, a composição 2 dá 224% de absorção de4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'^ropilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetanol.
As composições de acordo com a presente invenção permitem,portanto, uma penetração duas vezes maior do ativo.
Claims (24)
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANIDRA, caracterizadapelo fato de que compreende um elastômero organopolissiloxano e, comoprincípio ativo, pelo menos um derivado da vitamina D, em forma solubilizada,derivado da vitamina D esse que corresponde à fórmula geral (I) indicada aseguir: <formula>formula see original document page 38</formula> na qual:-X -Y representa uma ligação escolhida entre as séguiritesestruturas:-CH2-CH2--CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)-sendo que R4 possui os significados dados a seguir,-R1 representa um radical metila ou um radical etila,- R2 representa um radical etila, um radical propila ou um radicalisopropila,- R3 representa um radical etila ou um radical trifluorometila,- R4 representa um átomo de hidrogênio, um radical metila, umradical etila ou um radical propila.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato do derivado da vitamina D ser escolhido no grupoconstituído por:-1 - {5-[4'-(1-EtiI-1 -hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-- 2-hidroximetilfenil}metanol;- 2- { 5-[6,2'-DietiW'-(1-etil-1-hidroxipropil)brfenil-3-iloximetil]-2- h idroximetil -feniljmetanol;- 3- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2,-propilbifenil-3-iloximetii] -2-hidroximetilfeniljmetanol;- 4- {4-[6-Etil-4'-{1-etil-1-hidroxipropil)-2'-isopropilbifenil-3-iloximetil]-- 2-hidroximetilfenil}metanol;- 5- (4-{2-[4'-(1 -Etil-1 -hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3- iloximetil}-2-hidroximetilfenil}metanol;- 6- {4-[4'-(1 -Etil-1 -hidroxipropil}-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;-7. {4-{[4'-{1 -Etil-1 -hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilamino] metil}--2-hidroximetilfenil)metanol;-8- [4-({[4'-(1 -Etil-1 -hidroxipropil}-6-metil-2'-propilbifenil-3il]metilamino}metil}2-hidroximetilfenil]metanol;-9- [4-({Etil-[4'-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-6-metil-2' -propilbifenil-3-il]amino}metil}-2-hidroximetilfenil]metanol;-10- [4-({[441-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-11- (2-HidroximetiM-{2-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi- 1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}fenil}metanol;-12- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifIuoro-1 -hidróxi--1-trifluorometil-etil)bifenÍI-3-iloximetil]fenil}metanol;-13- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi--1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]fenil}metanol;-14- (2-Hidroximetil-4-{[6-metil-2'-propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi--1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino}metil}fenil)metanol;-15- [2-Hidroximetil-4-({N-metil[6-metil-2'-propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)fenil]meta-16- [4-({N-Etil[6-metil-2' -propil-4' -(2,2,2-trif I uoro-1 -h id roxi-1 -trifluorometil- etil)bifenil-3-il)amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-17- [2-Hidroximetil-4-({[6-metil-2' -propil-4'- (2,2,2-trifluoro-1--hidroxi-1:-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]N-propil-amino}metil)fenil]m-18- (4-{2-[6-Etil-4-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;-19-{4-[6-Etil-4-(1-eíil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfeniljmetanol;-20- (4-{[6-Etil-4'-{1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilamino] metil}2--hidroximetilfenil)metanol;-21 - [4-({[6-Etil-4'-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3- il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-22- [4-({Etil-[6-etil-4' -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]amino}- metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-23- [4-({[6-Etil-4-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-24- (4-{2-[6-Etil-2' -propiW-(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;-25- {4-[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etiObifenil-S-iloximetill^-hidroximetilfenilJmetanol;-26- {4-[6-Étil-2' -propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetóxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;-27- (4-{[6-Etil-2'-propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 '-trifluorometil--etil)bifenil-3-ilamino]met:il}-2-hidroximetilfenil)metanol;-28- [4-({[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -trifluorometil-etil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;-29- [4-({N-Etil[6-etil-2' -propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -trifluorometil-etil)bifenil-3-il}amino}metil)-2-hidroximetilfenil}metanol;- 30- [4-({[6-Etil-2' -propil-4' -(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il}-N-propil-amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;- 31- (4-{[4'-{ 1-Etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilamino}metil}- 2-hidroximetilfenil)metanol.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato do derivado da vitamina D ser o {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}-metanol.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-3, caracterizada pelo fato do elastômero organopolissiloxano não possuirpropriedades adesivas.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-4, caracterizada pelo fato de se destinar a uma aplicação tópica.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-5, caracterizada pelo fato de se apresentar na forma de um ungüento, ou deuma pomada.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-6, caracterizada pelo fato do referido princípio ativo ser solubilizado em umsolvente.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato do solvente ser escolhido no grupo constituído peloetanol absoluto, o oleil macrogol 6 glicerídeos, o macrogol 15 hidroxiestearato,óleo de rícino hidrogenado PEG 40, o PEG 400, a dimetil isoborbica, o esteariléter PPG 15, o extoxidiglicol, a N-metil-2-pirrolidona, e suas misturas.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizada pelo fato do solvente ser uma mistura de etanol absoluto compelo menos um co-solvente escolhido entre o oleil macrogol 6 glicerídeos, omacrogol 15 hidroxiestearato, o óleo de rícino hidrogenado PEG 40, o PEG-400, a dimetil isosorbid.a, o estearil éter PPG 15, o etoxidiglicol e a N-metil-2-pirrolidona.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-9, caracterizada pelo fato do elastômero organopolissiloxano ser formulado empelo menos um óleo de silicone volátil escolhido entre os óleospoliorganossiloxanos lineares ou cíclicos que possuem de 2 a 10 átomos desilício, e que comportam eventualmente grupos alquila ou alcóxi com 1 a 22átomos de carbono.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a- 10, caracterizada pelo fato de compreender um aditivo de toque escolhido nogrupo constituído pelo palmitato de isopropila, o miristato de isopropila, o alquilbenzoato com C12-C15 e suas misturas.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-11, caracterizada pelo fato da quantidade de elastômero organopolissiloxanoser de 70 a 95% em peso em relação ao peso total da composição, depreferência de 80 a 95% em peso.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-12, caracterizada pelo fato da quantidade dos derivados de vitamina D emforma solubilizada ser de 0,00001 a 5% em peso em relação ao peso total dacomposição.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-13, caracterizada pelo fato da quantidade de derivado da vitamina D em formasolubilizada ser de 0,0001 a 3% em peso.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-14, caracterizada pelo fato da quantidade de derivado da vitamina D em formasolubilizada ser de 0,0003 a 1% em peso.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 7 a-15, caracterizada pelo fato da quantidade de solvente ser de 1 a 25% em pesoem relação ao peso total da composição, de preferência de 1 a 20% em peso,e mais particularmente de 1 a 15% em peso.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-16, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente antioxidanteselecionado no grupo constituído pelo butil-hidroxitolueno (BHT), o butil-hidroxianisol (BHA), o alfa-tocoferol DL, o propil gaiato.
18. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a-17, caracterizada pelo fato de compreender um agente anti-irritante lipófiloescolhido no grupo constituído pelo acetato de alfa-tocoferol DL, o óleo daárvore do chá, o extrato de chá verde e o extrato de calêndula.
19. USO DE UM ELASTÔMERO ORGANOPOLISSILOXANO,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composiçãofarmacêutica anidra destinada ao tratamento da psoríase, composição essaque compreende como princípio ativo pelo menos um derivado da vitamina Dde fórmula geral (I), sendo que o referido princípio ativo está em formasolubilizada.
20. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que a composição é tal como definida em uma das reivindicações 1 a 18.
21. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO,conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 18 caracterizado pelo fato deque compreende as seguintes etapas:a) preparação da fase A, que compreende o elastômeroorganopolissiloxano, eventualmente misturado com um óleo de siliconeadicional e/ou um aditivo de toque, até a homogeneidade;b) preparação da fase B, por mistura de pelo menos um derivadode vitamina D de fórmula geral (I) com o solvente até homogeneidade;c) incorporação da fase B na fase A, seguida de homogeneização,até a obtenção de um gel homogêneo.
22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato do solvente ser o etanol.
23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de compreender no início da etapa b) uma etapa demistura dos diferentes co-solventes no etanol, antes da introdução do ativoderivado de vitamina D.
24. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 21 a-23, caracterizado pelo fato de ser realizado a frio.
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