BRPI0613281A2

BRPI0613281A2 - combinação terapêutica contendo um bloqueador de receptor nmda e uma substáncia analgésica e narcótica

Info

Publication number: BRPI0613281A2
Application number: BRPI0613281-2A
Authority: BR
Inventors: Paolo Chiesi; Gino Villetti
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2010-12-28
Also published as: NO20080464L; MX2008000780A; AU2006278933A1; ZA200800780B; JP2009502828A; EP1909781A1; NZ565416A; WO2007017058A1; CA2616659A1; US20080287480A1

Abstract

COMBINAçAO TERAPêUTICA CONTENDO UM BLOQUEADOR DE RECEPTOR NMDA E UMA SUBSTáNCIA ANALGéSICA E NARCóTICA. A invenção refere-se a um medicamento que contém a combinação de uma substância que bloqueia o canal jónico associado aos receptores NMDA e às enzimas MAO, umasubstância analgésica e narcótica; preferencialmente, uma combinação fixa, suas composições farmacêuticas, e ao uso para o tratamento de indivíduos que sofrem de diversos tipos de dor e/ou para a inibição do desenvolvimento da tolerância, e/ou dependência física em relação a uma substância analgésica e narcótica.

Description

COMBINAÇÃO TERAPÊUTICA CONTENDO UM BLOQUEADOR DE RECEPTORNMDA E UMA SUBSTÂNCIA ANALGÉSICA E NARCÓTICA

A presente invenção refere-se a um medicamento para administraçãosimultânea de uma substância que bloqueia o canal iônico associado aos receptoresNMDA e enzimas ΜΑΟ, bem como de uma substância analgésica e narcótica.

Em especial, a invenção é voltada a um medicamento na forma de umacombinação fixa de duas substâncias ativas.

A invenção refere-se, também, às suas composições farmacêuticas e ao pacoteou kit, contendo uma combinação de duas substâncias ativas, em formas de dosagemdistintas, inclusas em uma única embalagem.

A invenção refere-se, ainda, ao uso da combinação para o tratamento deindivíduos que sofrem de dor moderada à intensa, aguda ou crônica, seja a dor do tiponeuropático ou inflamatório, ou causada por estímulos nociceptivos diferentes, e,também, por condições mistas de dor, caracterizadas pela presença de componentesagudos e crônicos. A combinação do invento também pode ser utilizada nos estados dedores neuropáticas, refratários ao tratamento com substâncias analgésicas enarcóticas, e/ou para inibir o desenvolvimento de tolerância; preferencialmente,tolerância não associativa; e/ou dependência física em relação a uma substânciaanalgésica e narcótica.

Histórico da Invenção

A dor tem sido descrita como uma sensação desconfortável que ocorre devido aum ferimento no corpo ou manifestação de um estado de doença.

A dor pode ser classificada em diversas formas: com base em sua duração,como dor aguda ou crônica; por sua gravidade, como leve, moderada ou intensa; porsua causa básica, como dor nociceptiva, inflamatória ou neuropática.

Caracteristicamente, a dor aguda é de início recente, com uma duraçãorelativamente curta, durando não mais do que dias ou semanas. A dor aguda éobservada com trauma, intervenções cirúrgicas e dor causada por certas doenças, taiscomo os tumores cancerosos que invadem e expandem um órgão.

A dor crônica é definida pelos especialistas como a dor que persiste por mais de1 mês, além do curso comum de uma doença aguda ou tempo necessário para a curade um ferimento, a dor está associada a um processo patológico crônico ou dorrecorrente em intervalos de meses ou anos.A dor nociceptiva resulta da lesão direta ao tecido e pode derivar de incisõescirúrgicas, dor óssea decorrente de fraturas ou câncer metastático, bem como dasdores derivadas das doenças de articulação, tais como osteoartrite e artritereumatóide.

A dor inflamatória envolve a liberação de mediadores que sensibilizam osnociceptores periféricos. A sensibilização dos nociceptores desempenha um papelimportante na sensibilização central e estados de dor clínicos, tais como: i) aumentona resposta a uma estimulação nociva (hiperalgesia) e ii) resposta dolorosa a umestímulo normalmente inofensivo (alodinia).

A dor neuropática ocorre como resultado de dano, ou disfunção, no sistemanervoso.

A inflamação e neuropatia são as duas principais alterações patofisiológicas queativam diferentes mecanismos de dor crônica.

A dor inflamatória crônica resulta da lesão ao tecido periférico causada porinfecção ou trauma, tal como gota, ou doenças com um componente autoimune, talcomo a artrite.

A dor neuropática crônica ou neurogênica resulta da lesão nervosa associada aotrauma, lesão por radiação, cirurgia, esmagamento de membros ou amputação, edoenças, tais como herpes zoster, esclerose múltipla, artrite e diabetes, ou dequimioterapia no tratamento de câncer. A neuropatia diabética é a síndrome de dorneuropática mais comum.

As substâncias analgésicas e narcóticas; ou seja, opióides e seus derivados, taiscomo fentanil, hidrocodona, hidromorfona, meperidina, morfina, oximorfona,fentazocina e tramadol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; são largamenteaplicadas e suas eficácias são reconhecidas no controle de dor aguda moderada àintensa.

A morfina é uma das mais utilizadas amplamente. Prefere-se que sejaadministrada oralmente e as doses devem ser dadas em intervalos regulares parafornecer um bom controle da dor.

Quando administrada oralmente, a morfina é ineficaz, a opção seguinte é aadministração parenteral, preferível mente, de maneira intravenosa (i.v.) ou porinfusão contínua.Estudos clínicos mostraram que os opióides, tais como a morfina, poderiam sereficazes em alguns pacientes sofrendo de dor neuropática (Portenoy RK et al Pain1990, 43, 273-286, Rowbotham MC et al Neurology 1991, 41, 1024-1028).

Em contrapartida, a utilização a longo prazo das substâncias analgésicas enarcóticas tem sido limitada por causa de seus efeitos colaterais negativos, tais comoconstipação, pressão respiratória e, principalmente, tolerância e dependência física,que se desenvolvem rapidamente após a administração.

No esforço para produzir substâncias analgésicas e narcóticas de utilização maisampla no tratamento da dor; em especial, da dor crônica; diversos tipos decombinações com outras substâncias ativas foram descritas.

Dentre elas, as combinações de substâncias analgésicas e narcóticas comsubstâncias, que bloqueiam o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), têm sidopropostas, desde que haja evidência de que as respostas dolorosas, tais comohiperalgesia e alodinia, também dependem das alterações centrais mediadas porreceptores NMDA na excitabilidade sináptica.

A inibição funcional dos receptores NMDA pode ser alcançadas por meio deações em diferentes locais de reconhecimento, tais como sítio transmissor primário(competitivo), sítio da glicina insensível à estricnina (glicinaB), sítio de poliamina(seletivo NR2B) e sítio de fenciclidina, localizados dentro do canal catiônico.

As substâncias que bloqueiam o sítio de fenciclidina localizado dentro do canalcatiônico são doravante denominadas bloqueadores de canal NMDA. Os bloqueadoresde canal NMDA atuam de maneira "dependente de uso" não competitiva, o quesignifica que eles somente bloqueiam o canal quando estiver aberto.

Os típicos bloqueadores de canal NMDA não competitivos são morfinanos, taiscomo dextrometorfano e dextrorfano, MK-801, cetamina, memantina e neramexano.

Doravante, os termos, bloqueadores e antagonistas, serão utilizados comosinônimos.

A capacidade dos bloqueadores receptores NMDA de redução ou inibição datolerância e/ou dependência às substâncias analgésicas e narcóticas, em formasdiferentes de dor, tem sido relatada em diversos documentos da geração anterior (US5.321.012; Trujillo et al em Science 1991, 251, 85-87; Ben-Eliyahu S et al Brain Res575, 304, 1992; Trujillo K et al (Brain Res 1994, 633, 178-188).

Mais recentemente, em uma revisão voltada aos receptores NMDA, como alvospara a ação do medicamento na dor neuropática (Parson CG et al Eur 3 Pharmacol2001, 429, 71-78), os autores declararam que os efeitos antinociceptivos dosbloqueadores receptores NMDA e opióides poderiam ser previstos como sinergísticos ea presença de um bloqueador de receptor NMDA, além de inibirem o desenvolvimentoda tolerância aos efeitos analgésicos da morfina, bloqueariam o desenvolvimento dosestados de dor crônica.

Por exemplo, Kauppila T et al (Neuroreport 1998 9, 1071-1074) relatou que osefeitos analgésicos da morfina, de 2 mg/kg, e do dextrometorfano, de 45 mg/kg, esuas combinações, após a administração subcutânea (s.c.), em um modelo diferentede ratos que sofrem de dor crônica, por exemplo, a mononeuropatia, após a irradiaçãodo nervo ciático. Os autores descobriram que a combinação aliviou significativamente aalodinia mecânica e ao frio, ao passo que nenhum medicamento produziu um efeitosignificativo por eles mesmos, nessas doses. Entretanto, o efeito sinergístico foidemonstrado com uma dose de morfina (2 mg/kg s.c.) bem maior do que àquelasconsideradas úteis para os fins terapêuticos, em não tolerantes a opióides, poradministração parenteral.

Christensen D et al (Br J Pharmacol 1998, 125, 1641-1650), Pelissier T et al(Eur J Pharmacol 2003, 477, 23-28) e US 6538005 divulgam as combinações de outrosbloqueadores NMDA com uma substância analgésica e narcótica.

Entretanto, ou a substância narcótica foi administrada em doses bem maioresdo que àquelas consideradas úteis para os fins terapêuticos, em pacientes nãotolerantes a opióides, ou se constatou a eficácia dos medicamentos não opióides, nascombinações, em doses não recomendadas para fins terapêuticos, considerando-se osefeitos colaterais concomitantes. Em especial, não se constatou que as referidascombinações seriam capazes de antagonizar a hiperalgesia e alodinia, a partir de váriostipos de estímulos, em doses terapeuticamente aceitáveis.

Por fim, em nenhum dos trabalhos analisados, que lidam com os efeitosantinoceptivos sinergísticos, bem como os efeitos sobre a tolerância, não foramcontextualmente investigados.

Portanto, ainda há uma exigência não cumprida, em relação à eficácia e terapiaanalgésica bem tolerada, para o tratamento da dor crônica e aguda, de moderada àintensa.

Em especial, existe uma necessidade por uma terapia analgésica que seja útilao tratamento da dor neuropática, em especial, dos estados de dores neuropáticas,refratários ao tratamento com uma substância narcótica e analgésica. O tratamento dedor, em especial, da dor neuropática, é também um desafio clínico por causa do altograu de variabilidade interpaciente. De fato, os pacientes neuropáticos podem serconfundidos pelas sensações incomuns que apresentam e incapazes de descreveremeficazmente ou comunicarem seus sintomas.

Portanto, seria especialmente vantajoso fornecer uma combinação que contenhauma substância ativa capaz de inibir a tolerância à substância analgésica e narcóticabem como atuar de maneira aditiva e sinergística em um tipo mais amplo possível demodelos de dor, antagonizando a hiperalgesia e alodinia a partir de vários tipos deestímulos, em doses terapeuticamente aceitáveis.

A acetamida; 2[(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)amino] monocloridrato, ou N-(2-indanil)-glicinamida monocloridrato, também conhecida como CHF 3381; foi divulgadapela primeira vez em WO 98/03472, para o tratamento de doenças neurodegenerativascrônicas, como a doença de Alzheimer, várias formas de demência, doença deParkinson, doença de Huntington ou distúrbios neurodegenerativos agudos, como oderrame e lesões na cabeça, bem como para o tratamento de epilepsia e depressão.

O CHF 3381 foi caracterizado como um bloqueador de canal NMDA nãocompetitivo, e suas propriedades anticonvulsivas e neuroprotetoras foram investigadasposteriormente.

No WO 03/053429, divulgou-se que o CHF 3381 apresenta uma exclusivaatividade inibidora dupla frente a enzimas, MAO (monoamina oxidase), e o canal iônicoassociado aos receptores NMDA e, em virtude dessa ação dupla, relatou-se a existênciade uma atividade analgésica em modelos animais de dor neuropática, dor aguda e dorinflamatória induzida por formalina.

Em Villetti G et al (3 Pharmacol Exp Ther 2003, 306, 804-814), a atividade doCHF 3381 em modelos experimentais de dor inflamatória e neuropática foi investigadaposteriormente. No trabalho, os resultados dos estudos sobre a tolerância em ummodelo de hiperalgia inflamatória (teste de formalina na pata de camundongos) foramrelatados.

Entretanto, a administração de CHF 3381, em combinação com a morfina, e seuefeito sobre a tolerância à morfina nunca foram relatadas.

Descobriu-se que a substância; provida de um mecanismo duplo de ação queinibe as enzimas MAO e os receptores de canal NMDA (doravante denominadosbloqueador NMDA/MAO); pode ser vantajosamente combinada com uma substâncianarcótica e analgésica para o tratamento de diversos tipos de dor aguda ou crônica, demoderada à intensa, bem como em condições mistas de dor, caracterizadas pelapresença dos componentes agudo e crônico.

Na referida combinação, o bloqueador NMDA/MAO é capaz de inibir a tolerânciae aumentar o efeito analgésico da substância analgésica e narcótica, administrada emdoses terapeuticamente aceitáveis e via oral.

Em especial, descobriu-se agora, e isso é o escopo da presente invenção, que oCHF 3381 pode ser vantajosamente combinado com substâncias narcóticas eanalgésicas, como a morfina, para o tratamento de diversos tipos de dor, em especial,para o tratamento da dor neuropática, e de maneira mais especial, os estados de dorneuropática, refratários ao tratamento com uma substância analgésica e narcótica.

Resumo da Invenção

A presente invenção é voltada a um medicamento para a administraçãosimultânea de uma substância que bloqueia o canal iônico associado aos receptoresIMMDA, às enzimas MAO (doravante denominados bloqueador NMDA/MAO) e a umasubstância analgésica e narcótica.

Em especial, a invenção é voltada para um medicamento que contém umacombinação fixa, um bloqueador NMDA/MAO e de uma substância analgésica enarcótica.

A invenção também é voltada para uma composição farmacêutica, contendoquantidades terapeuticamente eficazes de um bloqueador NMDA/MAO e de umasubstância analgésica e narcótica, em uma única forma de dosagem, opcionalmente,com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Em uma apresentação posterior, a invenção é direcionada a um pacote ou kit decombinação que contém:

a) uma quantidade eficazmente terapêutica de um bloqueador NMDA/MAO, emum transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma dedosagem unitária; b) uma quantidade eficazmente terapêutica de uma substânciaanalgésica e narcótica ou de seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, em umasegunda forma de dosagem unitária de um transportador ou diluentefarmaceuticamente aceitável; e c) um recipiente que contenha as referidas formas dedosagem, primeira e segunda, em uma única embalagem.

Além disso, a intervenção também é direcionada ao uso do bloqueadorNMDA/MAO, em combinação com uma substância narcótica e analgésica, para opreparo de um medicamento, para o tratamento de indivíduos que sofrem de dorcrônica ou aguda, de moderada à intensa, seja a dor de tipo neuropático ouinflamatório, ou causada por diferentes estímulos nociceptivos e, também, porcondições mistas de dor, caracterizadas pela presença dos componentes agudo ecrônico. A combinação do invento também pode ser utilizado nos estados de dorneuropática, refratários ao tratamento com substâncias analgésicas e narcóticas, e/oupara inibirem o desenvolvimento da tolerância, e/ou dependência física em relação auma substância analgésica e narcótica.

Conforme a característica adicional da invenção, forneceu-se um método detratamento aos indivíduos que sofrem de dor crônica ou aguda, de moderada à intensa,seja a dor de tipo neuropático ou inflamatório, ou causada por diferentes estímulosnociceptivos e, também, por condições mistas de dor, caracterizadas pela presença doscomponentes agudo e crônico. O método referido contém a administração de umbloqueador NMDA/MAO, em combinação com uma substância narcótica e analgésica.

O método terapêutico da invenção também é eficaz nos estados de dorneuropática, refratários ao tratamento com substâncias analgésicas e narcóticas, e/oupara o tratamento de indivíduos que desenvolveram tolerância; preferencialmente,tolerância não associativa; e/ou dependência física em relação a uma substânciaanalgésica e narcótica.

Conforme aqui utilizado, o termo "combinação fixa" significa uma combinaçãoem que as substâncias ativas estão presentes em uma quantidade fixa e uma razãoquantitativa, em uma única forma de dosagem.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção é voltada a um medicamento para a administraçãosimultânea de uma substância que bloqueia o canal iônico associado aos receptoresNMDA, às enzimas MAO (doravante denominados bloqueador NMDA/MAO) e a umasubstância analgésica e narcótica.

Preferencialmente, o bloqueador NMDA/MAO é representado pela fórmula geral I:<formula>formula see original document page 9</formula>

Onde:

R é hidrogênio ou grupos C1-C4 alquil;

Rl é hidrogênio, Cl-ClO alquil, ou, opcionalmente adiados, C1-C4 hidroxialquil.

Onde o alquilado, C1-C4 hidroxialquil, é selecionado a partir de um grupo de C1-C4alquil, propanoiloxi C1-C4 alquil, 2-metilpropanoiloxi C1-C4 alquil e benzoiloxi C1-C4alquil;

R2 é hidrogênio, Cl-ClO alquil; fenil; fenil Cl-ClO alquil; e seus saisfarmacêutica mente aceitáveis.

O bloqueador NMDA/MAO preferido é um composto da fórmula (I), onde R, Rl eR2 são hidrogênios, também denominados como CHF 3381, preferencialmente, naforma de sal doridrato.

De fato, descobriu-se que o CHF 3381, um composto que representafarmacologicamente a classe dos bloqueadores NMDA/MAO, combinado com a morfina,reduziu significativamente os sinais de comportamento da neuropatia periférica, nomodelo de animais que sofrem de dor crônica, por exemplo, o modelo de lesão deconstrição crônica da dor neuropática descrita por Bennett GJ et al em Pain 1988, 33,87-107.

O referido modelo é considerado como preditivo, em relação aos estados de dorcrônica, refratários ao tratamento com substâncias analgésicas e narcóticas (Mao J etal. Pain 1995, 61, 353-64).

No referido modelo, a administração simultânea de CHF 3381 e morfina reduziusignificativamente os sinais de comportamento da neuropatia periférica, de maneirasinergística. Em especial, descobriu-se que a administração subcutânea (s.c.) damorfina, de 0,1 mg/kg, em combinação com 30 mg/kg de CHF 3381, via oral, foi capazde reverter significativamente a hiperalgesia mecânica bem como a alodinia mecânicae ao frio, ao passo que nenhum medicamento produziu um efeito significativo, por sisó, nessas doses.

Surpreendentemente, constatou-se que a morfina é significativamente eficaz nacombinação do invento, em uma dose de 0,1 mg/kg (s.c.), uma dose que nãoapresentou efeito, ou apresentou um efeito modesto, e que está dentro da faixa dasdoses terapêuticas recomendadas para a administração parenteral em pacientes nãotolerantes a opióides (0,08 - 0,2 mg/kg).

No mesmo modelo, a morfina, por si só, reverteu significativamente ahiperalgesia e alodinia, nas doses que variaram de 1 até 3 mg/kg (s.c.)/ então, de 10até 30, a margem foi maior.

A combinação de CHF 3381 e morfina, na referida variação de doses, nãoparece estar associada a efeitos colaterais maiores.

A combinação de CHF 3381 e morfina também foi testada em um modelo de dorinflamatória, e se constatou que é capaz de impedir ou desacelerar o desenvolvimentoda tolerância não associativa, induzida por morfina, de maneira dependente de dose.

Conforme relatado anteriormente, descobriu-se que os bloqueadoresNMDA/MAO, como os compostos da fórmula (I) e, em especial, o CHF 3381,apresentam uma atividade analgésica em diversos modelos de dor.

Em virtude desse amplo espectro de atividade e das descobertas divulgadas napresente solicitação, poderia se constatar que a combinação do invento é útil para otratamento da dor aguda ou crônica, de moderada à intensa, seja a dor de tiponeuropático ou inflamatório e causada por diferentes estímulos nociceptivos, e,também, por condições mistas de dor, caracterizadas pela presença de componentesagudos e crônicos.

Vantajosamente, o bloqueador NMDA/MAO inibe de maneira competitiva ereversível as isoformas A e B da enzima ΜΑΟ; mais vantajoso ainda, com uma açãomais potente perante a MAO-A.

De maneira vantajosa, a substância narcótica e analgésica é selecionada a partirde opióides e seus derivados, tais como alfentanil, alfaprodina, anileridina, bezitramida,buprenorfina, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanil, diamorfina(heroína), heptadona, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfano,levorfanol, meperidina, metazocina, metadona, metopona, morfina, extratos de ópio,oxicodona, oximorfona, petidina, pentazocina, piminodina, racemetorfano,racermorfano, tebaína, tramadol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Preferencialmente, a substância analgésica e narcótica é selecionada a partir defentanil, hidrocodona, hidromorfona, meperidina, morfina, oximorfona, pentazocina etramadol, ou seus sais farmacêutica mente aceitáveis, tais como sulfato, citrato, Iactatoe tartrato.

A substância analgésica e narcótica preferida é a morfina, preferencialmente naforma de sal cloridrato ou de sulfato.

Vantajosamente, o medicamento está na forma de combinação fixa.

A invenção também é direcionada a uma composição farmacêutica, contendoquantidades terapeuticamente eficazes de um bloqueador NMDA/MAO e de umasubstância analgésica e narcótica, em uma única forma de dosagem, opcionalmente,com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

a) uma quantidade eficazmente terapêutica de um bloqueador NMDA/MAO, emum transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma dedosagem unitária; b) uma quantidade eficazmente terapêutica de uma substânciaanalgésica e narcótica ou uma farmaceuticamente aceitável de seus sais, em umasegunda forma de dosagem unitária de um transportador ou diluentefarmaceuticamente aceitáveis; e c) um recipiente que contenha as referidas formas dedosagem, primeira e segunda, em uma única embalagem.

Para a administração simultânea do invento, as duas substâncias ativas podemser administradas por qualquer via de administração, por exemplo, oral, intramuscular(i.m.), intravenosa (i.v.), intra-articular, intratecal, epidurial, subcutânea (s.c.), retal,pulmonar, tópica ou transdérmica.

As razões em que o bloqueador NMDA/MAO e a substância analgésica enarcótica podem ser utilizados, em um medicamento de combinação fixa, variam,dependendo do tipo da substância ativa.

Preferível mente, a composição farmacêutica possui quantidades fixas de duassubstâncias ativas, ela é administrada oralmente e pode estar na forma decomprimidos, cápsulas ou grânulos, para suspensões ou soluções aquosas, de maneiramais preferível, na forma de comprimidos de liberação (prolongada), sustentada ouimediata.As quantidades das dosagens do bloqueador NMDA/MAO e da substânciaanalgésica e narcótica, na referida composição farmacêutica para administração oral,pode variar de acordo com o tipo de substância ativa.

Em uma apresentação preferível, a composição farmacêutica para administraçãooral contém doridrato de CHF 3381, em uma quantidade de dosagem unitária de 25mg até 600 mg, preferencialmente, 50 mg até 500 mg, de maneira mais preferível, de100 mg até 400 mg.

Vantajosamente, na composição, quando uma substância analgésica e narcóticaé selecionada a partir de fentanil, hidromorfona, meperidina, morfina e tramadol, ela éutilizada conforme as seguintes quantidades de dosagens:

fentanil, de 0,1 mg até 0,2 mg e preferencialmente de 0,2 até 1,6 mg, como osal de citrato;

hidromorfona, de 2,5 mg até 160 mg e preferencialmente de 10 até 40 mg,como o sal cloridrato;

meperidina, de 25 mg até 150 mg e preferencialmente de 50 até 100 mg, comoo sal cloridrato;

morfina, de 1 mg até 250 mg e preferencialmente de 2,5 até 120 mg, demaneira mais preferível, de 5 mg até 60 mg, como o sal cloridrato ou de sulfato;

tramadol, de 25 mg até 250 mg e preferencialmente de 50 até 200 mg, como osal cloridrato;

Um dos medicamentos de combinação fixa preferidos da invenção contém ocloridrato de CHF 3381, em uma quantidade de dosagem unitária de 100 mg até 400mg, em uma combinação com cloridrato de morfina, em uma quantidade de dosagemunitária de 5 mg até 60 mg, preferencialmente de 10 mg até 30 mg.

Quando a administração simultânea das duas substâncias ativas da combinaçãodo invento é realizada por meio de um kit de combinação. No referido kit, o cloridratode CHF 3381 pode ser fornecido na forma de comprimidos ou cápsulas, paraadministração oral, em uma quantidade de dosagem unitária que contém entre 20 mge 600 mg, preferencialmente, entre 50 mg e 500 mg, de maneira mais preferível,entre 100 mg e 400mg.

A substância narcótica e analgésica, em vez de ser utilizada na forma decomprimidos ou cápsulas, para administração oral; na forma de supositórios, paraadministração retal; ou na forma de solução aquosa ou em pó liofilizado, para serreconstituído com água para a administração epidurial, intratecal, i.m., i.v. ou s.c.Vantajosamente, quando uma substância analgésica e narcótica é selecionada dahidromorfona, morfina, oximorfona e pentazocina, ela é utilizada e fornecida na formade solução aquosa, nas seguintes concentrações:

hidromorfona, de 0,5 mg/ml até 5 mg/ml e preferencialmente de 1 mg/ml até 4mg/ml, como o sal cloridrato;

morfina, de 0,5 mg/ml até 5 mg/ml e preferencialmente de 1 mg/ml até 20mg/ml, como o sal cloridrato ou de sulfato;

oximorfona, de 0,5 mg/ml até 2 mg/ml e preferencialmente de 1 mg/ml até 1,5mg/ml, como o sal cloridrato;

pentazocina, de 15 mg/ml até 40 mg/ml e preferencialmente de 30 mg/ml,como o sal lactato;

O medicamento da invenção, para a administração simultânea de umbloqueador NMDA/MAO e uma substância analgésica e narcótica, é indicado para osindivíduos que sofrem de dor crônica ou aguda, de moderada à intensa, seja a dor dotipo neuropático ou inflamatório, ou causada por estímulos nociceptivos diferentes, e,também, por condições mistas de dor, caracterizadas pela presença de componentesagudos e crônicos.

Os exemplos de dor aguda, de moderada à intensa, incluem as dores causadaspor trauma, ou intervenção cirúrgica, tal como a dor pós-operatória, e dores causadaspor doença, tais como câncer, AIDS, infarto do miocárdio e cólica renal ou biliar.

As síndromes de dor crônica compreendem um grupo clínico amplo, tal como ador inflamatória crônica ou dor neuropática crônica. As referidas síndromes resultamda lesão do tecido periférico, produzida por infecção ou trauma, ou lesão nervosa,associada a trauma, lesão por radiação, cirurgia, esmagamento de membros ouamputação. As síndromes de dor crônica também resultam de doenças, tais comocâncer, doença progressiva não-maligna (por exemplo, AIDS, anemia de célulafalciforme, hemofilia, doenças do tecido conjuntivo), doenças não progressivas ou queprogridem lentamente (por exemplo, osteoporose grave, gota, neuralgia pós-herpética,polineuropatia dolorosa, distrofia simpático-reflexa, e síndromes idiopáticas (porexemplo, fibromialgia, dor facial atípica, dor pélvica crônica de etiologia desconhecida).

Em uma apresentação especial do invento, a combinação do invento é utilizadano preparo de um medicamento para o tratamento de indivíduos que sofrem dosestados de dor neuropática, refratários ao tratamento com substâncias analgésicas enarcóticas. Exemplos dos referidos estados incluem as formas de alodinia ou algumasformas que ocorrem em alguns pacientes com câncer avançado.

Em uma apresentação adicional do invento, a combinação do invento é utilizadano preparo de uma medicamento para a inibição do desenvolvimento da tolerância;preferencialmente, tolerância não associativa; e dependência física em relação a umasubstância analgésica e narcótica, como nos sujeitos viciados em drogas como aheroína.

Além disso, em comparação com as combinações da geração anterior, acombinação do invento seria constatada como segura, desde que os bloqueadoresNMDA/MAO apresentem uma baixa afinidade em relação ao receptor NMDA, produzindoseus efeitos analgésicos em virtude de um específico mecanismo duplo de ação, e nãoaumentem os efeitos psicomiméticos, tais como a alucinações e/ou alteraçõescognitivas sobre a atenção e memória, observadas com bloqueadores NMDA de altaafinidade, como a cetamina (Fisher K et alJ Pain Symptom Management 2000, 20,358-373; Farber NB Ann N Y Acad Sei, 2003, 1003, 119-130).

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mais detalhadamente.

Exemplos

Exemplo 1-0 efeito da combinação de CHF 3381 e morfina sobre a alodiniamecânica em um modelo de ratos que apresentam dor crônica

O modelo animal de dor crônica consistiu em uma leve mudança do modelo delesão de constrição crônica da dor neuropática descrita originalmente por Bennett GJ etal em Pain 1988, 33, 87-107.

Os ratos apresentando lesão nervosa foram colocados em uma tela elevada, emuma câmara clara de testes, e se permitiu a aclimatação deles, em relação aoambiente de testes, antes da realização de qualquer medida. O estímulo mecânico foirealizado sob a superfície plantar da pata posterior esquerda do rato, utilizando odispositivo automatizado de testes, Electronic Von Frey.

Uma haste de aço foi pressionada em direção à pata posterior, com uma forçaascendente. A aplicação da força variou de 0 até 50 g, durante 20 segundos. Quando oanimal retirou sua pata posterior, o estímulo mecânico foi automaticamente removido,e a força em que o animal retirou sua pata foi registrada. Para quantificar asensibilidade mecânica das patas posteriores, o limiares de retirada foramestabelecidos a partir de cinco ensaios consecutivos com, pelo menos, 10 segundos deintervalo entre cada ensaio. O limiar de retirada foi estabelecido para ser a média doscinco ensaios (valor da linha de base). Tomou-se cuidado para estimular regiõesaleatórias, proximais e distais, para o local da injeção, na superfície plantar.

Os ratos neuropáticos foram estratificados em grupos com base em seuslimiares de retirada da linha de base, para que a linha de base média não diferisseentre os grupos. Na manhã anterior ao teste, os ratos neuropáticos receberam trêssessões de treinamento. Os limiares de retirada da pata, da linha de base, foramestabelecidos como a média dos dois últimos ensaios, para eliminar a grandevariabilidade encontrada na medição inicial da retirada. Para avaliar a inibição dahiperalgesia mecânica induzida por lesão, veículo, CHF 3381 (30 mg/kg p.o.), por si só,morfina (0,1 mg/kg s.c.), por si só, ou suas combinações, foram administrados 60minutos antes de os limiares mecânicos de retirada serem registrados.

Os resultados foram relatados e discutidos como se seguem. Os valores sãoexpressos como Efeito Máximo Possível (MPE) ± s.e.m.

O valor MPE foi calculado como se segue: MPE = (PDR-IBR)/(CBR-IBR), ondePDR é a resposta pós-medicamentosa da pata ipsilateral, IBR é a resposta de linha debase da pata ipsilateral e CBR é a resposta de linha de base da pata contra lateral.

O nível de significância foi estabelecido em P < 0,05.

O CHF 3381, por si só, em 30 mg/kg, p.o., e a morfina, por si só, em 0,1mg/kg, s.c., falharam em aumentar o limiar de retirada da pata, em relação a umestímulo mecânico, sendo que os valores MPE foram 0,01 ± 0,07 e 0,21 ± 0,07,respectivamente. Entretanto, a combinação de CHF 3381 (30 mg/kg p.o.), com dosesbaixas de morfina (0,1 mg/kg s.c.), aumentou significativamente o limiar de retiradada pata, em relação a um valor MPE de 0,68 ± 0,06, sendo que os valores MPE dosanimais tratados com o veículo foram 0,15 ± 0,06 (P < 0,01).

Portanto, esses resultados demonstram que a combinação de CHF 3381 emorfina reduz significativamente a alodinia, após um estímulo mecânico, nesse modelode dor crônica, nas doses que não tiveram efeito, por elas mesmas.

Exemplo 2-0 efeito da combinação de CHF 3381 e morfina sobre a alodinia aofrio em um modelo de ratos que apresentam dor crônica

O modelo animal de dor crônica foi o mesmo do Exemplo 1.

Os ratos neuropáticos foram colocados em um piso de metal resfriado embanho-maria subjacente (5 ± 1 0C), por, no máximo, 20 segundos. Os animaisresponderam ao contato com a superfície fria, ao levantarem a pata ligada, retirando-ado piso. O estímulo ao frio não provocou nenhuma dor relacionada à retirada pata, nogrupo operado por simulação. Para o conjunto de experimentos, os animais foram pré-examinados duas vezes, com 20 minutos de intervalo entre os testes, para selecionaros animais que demonstravam sinais evidentes de alodinia, por exemplo, animais comlatência de retirada da pata ligada, fora do piso, < 10 segundos, em ambos ensaios. Osanimais foram estratificados em grupos com base em seus limiares médios de retirada,para que a linha de base média não diferisse entre os grupos. A latência relativa àretirada da pata foi, então, estabelecida em 60 minutos, após a administração doveículo, CHF 3381 (30 mg/kg p.o.), por si só, morfina (0,1 mg/kg s.c.), por si só, ousuas combinações.

Os limiares nociceptivos mecânicos foram avaliados conforme é relatado no

Exemplo 1.

Os resultados, expressos como médias ± s.e.m., são relatados e discutidoscomo se seguem. O nível de significância foi estabelecido em P < 0,05.

Na linha de base, os ratos com lesão nervosa apresentaram alodinia ao frio, aolevantarem a pata posterior ligada do piso, com as latências relativas à linha de basemédia da retira, variando de 3,6 ± 3,78 segundos. Seis minutos após o tratamento,somente a co-administração de CHF 3381 e morfina aumentou significativamente alatência média relativas à retirada da pata para 7,65 ± 1,38 segundos, comparando-seaos animais tratados com o veículo (2,90 ± 0,41 segundos; P < 0,01). Nos animaistratados com CHF 3381 (30 mg/kg p.o.), por si só, morfina (0,1 mg/kg s.c.), por si só,as latências relativas à retirada da pata não diferiram significativamente dos animaistratados com o veículo, sendo que os valores foram, respectivamente, 3,68 ± 0,52 e5,17 ± 0,86 segundos. A partir dessas descobertas, pode-se avaliar que a combinaçãode CHF 3381 e morfina também é capaz de reduzir significativamente a alodinia, apósum estímulo ao frio, no mesmo modelo de dor crônica, em doses que nãoapresentaram efeito, ou apresentaram um efeito modesto, por elas mesmas.

Exemplo 3-0 efeito da combinação de CHF 3381 e morfina sobre ahiperalgesia mecânica em um modelo de ratos que apresentam dor crônica

O modelo animal de dor crônica foi o mesmo do Exemplo 1.

Os ratos apresentando lesão nervosa desenvolveram hiperalgesia, 14-21, apósa cirurgia. De fato, o limiar médio da pata desses animais diminuiu paraaproximadamente 110 g do lado ligado, comparando-se ao lado contralateral(aproximadamente 350 g; P < 0,01).A hiperalgesia mecânica foi avaliada nos ratos neuropáticos, utilizando umanalgesímetro, conforme o método relatado em Randall LO et al (Arch IntPharmacodyn Ther 1957, 111, 409-419). Os limiares nociceptivos mecânicos foramavaliados pela medida dos limiares de retirada da pata, em relação a um aumento doestímulo de pressão aplicado à porção distai da superfície plantar da pata posterior. Oestímulo ocorreu sobre a área da pata posterior, entre o coxin, na base do terceiro equarto dedo. Estabeleceu-se uma interrupção a 50 g, para impedir qualquer a lesão aotecido, e o ponto de extremidade foi estabelecido como a retirada completa da pata.

O CHF 3381 30 mg/kg, p.o., por si só, bem como a morfina, 0,1 mg/kg, s.c.,por si só, não apresentaram efeito sobre a hiperalgesia mecânica em ratosneuropáticos. Os valores limiares de retirada da pata foram 145,2 ± 30,3 e 105,8 ±6,0 g, respectivamente. Pelo contrário, o tratamento com a combinação de CHF 3381,30 mg/kg, p.o., e morfina, 0,1 mg/kg, s.c., aumentou significativamente o limiar deretirada da pata para 238,3 ± 39,64 g, comparando-se aos animais tratados com oveículo (105,7 ± 8,2 segundos; P < 0,01).

As descobertas supramencionadas indicam que a combinação de CHF 3381 emorfina é capaz de reduzir significativamente não só a alodinia, mas também ahiperalgesia, após um estímulo mecânico, nas doses que não possuem efeitos, por elasmesmas.

Exemplo 4-0 efeito da tolerância não associativa induzida por morfina, após aadministração de CHF 3381 em um modelo animal que apresenta dor inflamatória

O modelo animal que apresenta dor inflamatória consistiu em uma ligeiramodificação teste de formalina na pata de camundongos, descrita originalmente porWheeler-Aceto H et al em Psychopharmacology 104,35-44 (1991). Antes da injeção deformalina, os camundongos foram colocados individualmente em cilindros plásticosclaros. Após a adaptação da gaiola, 20 μΙ de 1% de formalina foi injetado na superfícieplantar da pata posterior esquerda. A morfina foi administrada 30 minutos antes dainjeção da formalina.

Os camundongos, divididos aleatoriamente em 8 grupos (13-16 animais/grupo),foram tratados uma vez ao dia, durante 4 dias, como se segue: os grupos gl e g2receberam salina, 10 ml/kg i.p.; os grupos g3 e g4 receberam morfina, 50 mg/kg i.p.;o grupo g5 recebeu morfina, 50 mg/kg, e CHF 3381, 30 mg/kg i.p.; o grupo g6recebeu morfina, 50 mg/kg, e CHF 3381, 60 mg/kg i.p. No dia 5, os camundongosreceberam salina (gl e g3), ou morfina 6mg/kg i.p. (g2, g4, g5 e g6).O protocolo de tratamento também é relatado na Tabela 1.

Tabela 1 - Esquema do protocolo de tratamento

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Os animais passaram a quantidade de tempo, em segundos, utilizada comomedição para a intensidade da dor, lambendo e encolhendo a pata, de 10 até 40minutos, após a injeção de formalina.

Nos camundongos tratados com salina (gl), a injeção intraplantar de salina, nodia 5, induziu a um comportamento significativamente espontâneo. A fase em que oscamundongos lamberam as patas, medida durante a última fase, foi 119,9 ± 17,0. Oscamundongos que receberam 6 mg/kg, i.p., de morfina no dia 5 (g2) apresentaramatenuação da nocicepção basal (P < 0,05 vs. gl e g3). O tempo médio em que oscamundongos lamberam as patas foi 65,9 ± 18,3. Quando a salina foi administradai.p., no dia 5, após a morfina crônica, 50 mg/kg, i.p. (g3), a injeção subcutânea deformalina induziu a um comportamento significativamente espontâneo (tempo médioem que os camundongos lamberam as patas: 143,9 ± 19,2). Os animais tratadoscronicamente com morfina, de 50 mg/kg, i.p., (g4), demonstraram que ocomportamento espontâneo não foi afetado pela morfina, de 6 mg/kg, i.p., injetada nodia 5. O tempo em que os camundongos lamberam as patas (112,1 ± 13,4) não foisignificativamente distinto dos valores detectados nos dois grupos de controle (g1 e 93).

Quando a morfina, de 6 mg/kg, i.p., foi administrada no dia 5, após a co-administração, durante 4 dias, de CHF 3381, de 30 mg/kg, i.p., e morfina, de 50mg/kg, i.p., (g5), ou de CHF 3381, de 60 mg/kg, i.p., e morfina, de 50 mg/kg, i.p.,(g6), sua atividade anti-hiperalgésica foi significativamente mantida (P < 0,05 e P <0,01, respectivamente). Os tempos em que os camundongos lamberam as patas foram79,5 ± 12,5 e 70,1 ± 8,7, respectivamente.

Portanto, os resultados demonstraram que o CHF 3381, administrado por 4dias, junto com a morfina, foi capaz de inibir o desenvolvimento da tolerância nãoassociativa induzida por morfina, no teste de formalina.

Além disso, a tolerância foi inibida de maneira dependente de dose.

Claims

1. Um medicamento que consiste de uma substância que bloqueia o canal iônicoassociado aos receptores NMDA e enzimas MAO (um bloqueador NMDA/MAO), bemcomo de uma substância analgésica e narcótica, em que as duas substâncias sãoadministradas simultaneamente.

2. Um medicamento de acordo com a declaração 1, em que o bloqueador NMDA/MAO ea substância analgésica e narcótica estão presentes em uma combinação fixa.

3. Um medicamento de acordo com as declarações 1 e 2, em que o bloqueadorNMDA/MAO é representado pela fórmula geral I:R1 é hidrogênio, Cl-ClO alquil, ou, opcionalmente adiados, C1-C4 hidroxialquil. Ondeo alquilado, C1-C4 hidroxialquil, é selecionado a partir de um grupo de C1-C4 alquil,propanoiloxi C1-C4 alquil, 2-metilpropanoiloxi C1-C4 alquil e benzoiloxi C1-C4 alquil;R2 é hidrogênio, Cl-ClO alquil; fenil; fenil Cl-ClO alquil; e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

4. Um medicamento de acordo com a declaração 3, em que R, Rl e R2 são hidrogênio,e o composto é N-(2-indanil)-glicinamida.

5. Um medicamento de acordo com as declarações 1-4, em que uma substânciaanalgésica e narcótica é selecionada a partir de fentanil, hidrocodona, hidromorfona,meperidina, morfina, oximorfòna, pentazocina e tramadol, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, sulfato, citrato, Iactato e tartrato.

6. Um medicamento de acordo com a declaração 5, em que a substância analgésica enarcótica é o cloridrato de morfina ou de sulfato.

7. Uma composição farmacêutica, contendo quantidades terapeuticamente eficazes deum bloqueador NMDA/MAO e de uma substância analgésica e narcótica,opcionalmente, com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamenteaceitável.<formula>formula see original document page 20</formula>Onde:R é hidrogênio ou grupos C1-C4 alquil.

8. Um kit que contém: a) uma quantidade eficazmente terapêutica de um bloqueadorNMDA/MAO, em um transportador ou diluente farmacêutica mente aceitável, em umaprimeira forma de dosagem unitária; b) uma quantidade eficazmente terapêutica deuma substância analgésica e narcótica ou de seus sais, em uma segunda forma dedosagem unitária de um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável; e c)um recipiente que contenha as referidas formas de dosagem, primeira e segunda, emuma única embalagem.

9. O uso de um bloqueador NMDA/MAO, em combinação com uma substância narcóticae analgésica, para o preparo de um medicamento para o tratamento de indivíduos quesofrem das condições de dor aguda ou crônica, de moderada à intensa, seja a dor dotipo neuropático ou inflamatório, ou causada por estímulos nociceptivos diferentes, emque as duas substâncias são adminitradas simultaneamente.

10. O uso de acordo com a declaração 9, em que a combinação é uma combinaçãofixa.

11. O uso de acordo com a declaração 9 ou 10, em que o bloqueador NMDA/MAO é umcomposto representado pela fórmula geral I:<formula>formula see original document page 21</formula>Onde:R é hidrogênio ou grupos C1-C4 alquil;Rl é hidrogênio, Cl-ClO alquil, ou, opcionalmente adiados, C1-C4 hidroxialquil. Ondeo alquilado, C1-C4 hidroxialquil, é selecionado a partir de um grupo de C1-C4 alquil,propanoiloxi C1-C4 alquil, 2-metilpropanoiloxi C1-C4 alquil e benzoiloxi C1-C4 alquil;R2 é hidrogênio, Cl-ClO alquil; fenil; fenil Cl-ClO alquil; e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

12. O uso de acordo com a declaração 11, em que R, Rl e R2 são hidrogênio, e ocomposto é N-(2-indanil)-glicinamida.

13. Uso de acordo com qualquer uma das declarações de 9 até 12, em que ascondições de dor são condições mistas de dor, caracterizadas pela presença doscomponentes de dor aguda e crônica.

14. Uso de acordo com a declaração 13, em que a dor é uma dor neuropática,refratária ao tratamento com substâncias analgésicas e narcóticas.