BRPI0613307A2 - processos de fabricação de um composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS DE FABRICAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção trata de um processo de fabricação de um composto de fórmula (la), processo esse que compreende: (i) colocar um composto de fórmula (III) em contato com um composto de fórmula (IV) na presença de um catalisador de paládio, metanol e gás de hidrogênio, e a referida etapa (i) é realizada de preferência sob condições básicas com adição de ácido acético após a cessação do consumo de gás de hidrogênio.
Description
"PROCESSOS DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO"
Campo da Invenção
A presente invenção trata de um processo melhorado paraproduzir cloridrato de bepromolina (HCI de bepromolina) que é umintermediário utilizado na produção de cloridrato de Amorolfina (HCI deAmorolfina).
Antecedentes da Invenção
O Cloridrato de Amorolfina é um ingrediente farmacêutico ativo(API) utilizado nas composições antimicóticas (antifúngicas) tópicas.
O Pedido de Patente FR 2 463 767 descreve métodos para produzirHCI de Amorolfina e intermediários nessa produção. Em particular, um método paraa produção de uma base de bepromolina de fórmula (Ia):
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está descrito, método esse que compreende a etapa de fazer umcomposto de fórmula (III):
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produzir uma base de bepromolina. Os catalisadores sugeridos são osgeralmente utilizados para hidrogenação, com menção específica à platina, aopaládio, ao paládio sobre carbono ou aos catalisadores de níquel de Raney.
Não foi feita qualquer menção ao pH das condições de hidrogenação.
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reagir com um composto de fórmula (IV):
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tal que eles são submetidos a uma hidrogenação catalítica para
Persiste a necessidade de um processo melhorado para a produçãode sais de Amorolfina1 por exemplo, HCI de Amorolfina, em particular através deuma melhora da produção de seus intermediários, tais como a bepromolina ou umsal de bepromolina como, por exemplo, o HCI de bepromolina.
Descrição da Invenção
Tal como utilizada aqui, a expressão "base de bepromolina" serefere ao composto de fórmula (Ia), a expressão "HCI de bepromolina" se refereao composto de fórmula (Ib), e a expressão "HCI de Amorolfina" (AMF HCI) serefere ao composto de fórmula (II):
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A presente invenção fornece um processo melhorado para aprodução de HCI de bepromolina, um intermediário na produção de HCI deAmorolfina.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção,propõe-se um processo de fabricação de uma base de bepromolina, que é umcomposto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 3</formula>
e o referido processo compreende:(i) colocar um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em contato com um composto de fórmula (IV):
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na presença de um catalisador de paládio, metanol e gás dehidrogênio,
caracterizado pelo fato de:
ii) depois que o gás de hidrogênio foi consumido, adiciona-seácido acético.
Essa adição de ácido acético (etapa (ii)) visa a reduzir a ligaçãodupla C+N sob pressão de hidrogênio.
Mais preferencialmente ainda, a etapa (i) é realizada sobcondições básicas e o ácido acético é adicionado depois da cessação doconsumo do gás de hidrogênio.
A redução sob pressão de hidrogênio da ligação dupla C=C émais bem conduzida sob condições básicas (etapa (i)), e depois da cessaçãodo consumo de gás de hidrogênio, a redução sob pressão de hidrogênio daligação dupla C=N é mais bem conduzida sob condições acéticas (etapa (ii)).
Conseqüentemente, um processo preferido de acordo com apresente invenção é um processo para fabricar uma base de bepromolina, queé um composto de fórmula (Ia):
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processo esse que compreende:(i) colocar um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em contato com um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 5</formula>
na presença de um catalisador de paládio, metanol e gás dehidrogênio,
caracterizado pelo fato da etapa (i) ser realizada sob condiçõesbásicas, e (ii) depois da cessação do consumo de gás de hidrogênio, adiciona-se ácido acético.
Os compostos de fórmula (III) e (IV) são denominados aqui "a-metilcinamaldeído" e "cis-2,6-dimetil morfolina" (DMM), respectivamente.
Em um modo de realização, o catalisador de paládio compreendepaládio precipitado sobre carbono.
Tipicamente, as condições básicas são fornecidas pelo hidróxidode potássio, embora outros álcalis também possam ser utilizados. Foiconstatado pela Depositante que a inclusão de 1,5 a 2,0 mois % de hidróxidode potássio, tipicamente de aproximadamente 1,8 mois % de hidróxido depotássio, é suficiente.
Geralmente, os compostos de fórmulas (III) e (IV) são adicionadosem aproximadamente proporções equimolares.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, éfornecido um processo de fabricação de um composto de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 5</formula>processo esse que compreende um processo descrito acima parao primeiro aspecto da presente invenção seguido pela seguinte etapa:
(iii) colocar o composto de fórmula (Ia) em contato com tolueno egás de HCI para produzir um composto de fórmula (Ib).
Em um modo de realização, o tolueno e o gás de HCI sãoadicionados a uma temperatura de até 50°C.
Em um modo de realização, o processo de fabricar um compostode fórmula (Ib) compreende uma ou mais das seguintes etapas:
(a) purificar o composto de fórmula (Ia);
(b) adicionar tolueno fresco e gás de HCI;
(c) ajustar o pH para 3 a 4;
(d) resfriar a 0 a 5°C;
(e) agitar durante pelo menos 1 hora; e
(f) isolar o produto final de fórmula (Ib).
Em um modo de realização, a etapa (a) compreende:
(a1) filtrar e lavar o catalisador com metanol e água;
(a2) remover qualquer metanol utilizado;
(a3) adicionar tolueno e extrair os componentes inorgânicosutilizando água; e
(a4) remover o tolueno utilizado e a DMM não-reagida.
De acordo com a presente invenção, a as operações desolubilização do composto de fórmula (Ia) em tolueno seguida pelaacidificação com ácido hidroclórico são particularmente úteis, porque essaetapa evita a destilação do composto de fórmula (Ia) que consome muitotempo. Além disso, o sal de cloridrato sólido de fórmula (Ib) obtido emtolueno é mais fácil de lidar que o composto líquido de fórmula (Ia) e podeser usado diretamente na reação seguinte.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, éfornecido um processo de fabricação de um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 7</formula>
processo esse que compreende um processo descrito acima paraqualquer um do primeiro ou segundo aspectos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (IV) são denominados aqui "base deAmorolfina" (base de AMF).
Por exemplo, a fim de obter a base de Amorolfina, o compostoHCI de bepromolina (composto Ib) pode ser posto em contato por exemplo comFeCI3, e adicionado a seguir ao 2-cloro-2-metilbutano.
Por exemplo, a fim de obter a base de Amorolfina, a base debepromolina (composto Ia) pode ser convertida em HCI de bepromolina poruma etapa de salificação, e submetida a seguir às mesmas reações que foramdescritas acima (contato por exemplo com FeCI3, seguido de adição ao 2-cloro-2-metilbutano).
Tipicamente, o processo do terceiro aspecto compreende ainda aetapa de fazer um composto de fórmula (Ib) reagir com 2-cloro-2-metilbutanona presença de FeCI3 como um catalisador de Friedel-Crafts.
O catalisador de Friedel-Crafts será habitualmente utilizado emum solvente apropriado, por exemplo diclorometano (DCM).
Tipicamente, o composto de fórmula (Ib) é colocado em contatocom o catalisador de Friedel-Crafts à temperatura ambiente.
Habitualmente, o 2-cloro-2-metilbutano é adicionado aocomposto de fórmula (Ib) a uma temperatura de -40°C a -60°C, porexemplo -50°C.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, éfornecido um processo de fabricação de um composto de fórmula (II) (AMFHCI), processo esse que compreende o processo de qualquer um do primeiro,segundo ou terceiro aspectos da presente invenção.
Em um modo de realização, o processo para fabricar umcomposto de fórmula (II) compreende ainda a etapa de cristalizar o AMF HCI apartir da adição de HCI a uma solução de base de AMF em etanol.
As características típicas e habituais de cada aspecto da presenteinvenção são, como no caso dos outros aspectos da presente invenção,mutatis mutandis.
Finalmente, a presente invenção trata de um composto de fórmula(Ib) (HCI de bepromolina):
<formula>formula see original document page 8</formula>
que pode ser obtido de acordo com o processo descrito nosegundo aspecto da presente invenção.
A presente invenção trata também de um composto de fórmula(Ia) (base de bepromolina) ou do composto de fórmula (Ib) (HCI debepromolina), e cada um desses compostos possui um grau de purezasuperior ou igual a 99,5%.
Em quaisquer especificações, a menos que o contextodetermine de outra forma, os termos "compreende" ou "inclui", ou variaçõestais como "que compreende(m) e "que inclui(em)" devem ser entendidoscomo implicando a inclusão de uma característica, ou de grupos decaracterísticas explicitadas, mas não a exclusão de qualquer outracaracterística, ou grupo de características.
A presente invenção será descrita a seguir, apenas a títuloilustrativo, em relação aos exemplos apresentados a seguir que não sedestinam de forma alguma a limitá-la.Exemplo 1
Produção de HCl de Bepromolina
a) Considerações Gerais
Uma mistura de uma parte de α-metil-cinamaldeído para umaparte de cis-2,6-dimetil-morfolina (DMM) é hidrogenada em metanol napresença de uma quantidade catalítica de paládio sobre carbonoeventualmente em condições básicas até que o consumo do gás H2 cesse,indicando assim o término da redução da ligação dupla C=C. O ácidoacético é então adicionado para a redução da reação da ligação dupla C=Nsob pressão de hidrogênio; a ligação dupla C=N é formada entre o aldeídoe a fração amino dos dois reagentes, α-metil-cinamaldeído e DMM1respectivamente.
O catalisador é então filtrado e o metanol é removido pordestilação. Adiciona-se tolueno e os componentes inorgânicos são removidospor lavagem com água. O tolueno e a DMM não-reagida são destilados.
Tolueno fresco e gás de HCI são então adicionados e o pH é ajustado a 3-4. OHCI de bepromolina é centrifugado e secado.
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Fornecimento das Condições Básicas
As condições básicas foram fornecidas por KOH, que éutilizado para neutralizar os componentes ácidos presentes no a-metil-cinamaldeído. A ausência de vestígios de ácido melhorou a cinética dareação. A redução da função aldeído para álcool correspondente é evitadapela adição de KOH.
Solvente
O metanol pode ser substituído por tolueno para evitar que aetapa subsequente de troca do solvente.
Temperatura de Hidrogenação
40°C é a temperatura ótima para ambas as etapas dehidrogenação. Entretanto, a temperatura pode ser tipicamente regulada a nãomais de 45°C, de preferência entre 30 e 45°C.
Ácido Acético
A redução da ligação dupla C=N formada entre o aldeído e afunção amino dos dois componentes é realizada sob pressão de hidrogênio emcondições ácidas após adição do ácido acético.
Uma relação molar do ácido acético para KOH está em torno de1,3 (+10%).
O ácido acético é tipicamente adicionado a uma faixa detemperatura entre 40 a 45°C, e não superior a 45°C.
Troca de Tolueno
O tolueno é vantajosamente adicionado para facilitar asseparações de fase e a etapa de destilação da DMM não-reagida, melhorandoassim a pureza da bepromolina.
Pureza do HCl de Bepromolina
Os isômeros trans (VI) e (VII) da b epromolina, provenientes dosisômeros trans presentes como derivados na substância de partida da 2,6-dimetilmorfolina, são parcialmente eliminados durante a cristalização do HCI debepromolina.<formula>formula see original document page 11</formula>
A pureza do HCI de bepromolina (isômero eis) é superior ou iguala 99,5%.
Temperatura de Estabilidade
O produto é estável até 150°C.
b) Síntese
(Os pesos são fornecidos para 1 kmol de g-metil-cinamaldeído)
Um reator foi carregado com 146 kg de metil-cinamaldeído, 115 kgcis-2,6-dimetil-morfolina, 2,1 kg de KOH 50%, 278 kg de metanol e 5,8 kg de umcatalisador de paládio/carbono, e então carregado com nitrogênio a 15-25°C.
A hidrogenação é então realizada a uma pressão de -2bars a 35-45°C até que o consumo de H2 cesse.
Adiciona-se então 1,5 kg de ácido acético e a hidrogenação éreiniciada. A hidrogenação foi realizada a uma pressão de -2 bars e àtemperatura de 40-45°C até que não haja mais consumo de H2.
A mistura reacional foi filtrada e o catalisador lavado com metanole água purificada.
Os solventes foram destilados a uma temperatura até 95°C sobvácuo.
Foram realizadas duas extrações utilizando tolueno e água. Aágua residual foi escoada.
O solvente foi então destilado sob vácuo.
O reator foi carregado com 904 kg de tolueno e 33 kg de gás deHCI a uma temperatura de até 50°C. A seguir, o pH foi ajustado a 3 - 4. Amistura reacional foi resfriada e armazenada a seguir suficientemente paraatingir a cristalização completa.A mistura foi centrifugada e lavada com tolueno a frio (0 a 5°C).
Um segundo lote de HCI de Bepromolina foi isolado do líquido-mãe.
O processo produziu 287 kg de HCI de bepromolina que foramsecados a 60°C sob vácuo. Após secagem, o primeiro lote de HCI deBepromolina foi de 227 kg e o segundo de 18 kg. Isso corresponde a umrendimento de 87% (80% para o primeiro lote de HCI de Bepromolina e 7%para o segundo lote).
Exemplo 2
Produção de Base de Amorolfina
a) Considerações Gerais
1 parte de HCI de bepromolina é tratada com 1,3 partes de FeCI3,± 5% de diclorometano à temperatura ambiente. A calda resultante é resfriadaa aproximadamente 50°C, e depois disso adiciona-se 1 para 1,1 partes de 2-cloro-2-metano.
Após um tempo de reação apropriado de aproximadamente 2,5horas, a mistura reacional é vertida sobre uma mistura água-gelo. A faseorgânica é separada e lavada com água ácida, e a seguir com uma solução defosfato de sódio e com uma solução de hidróxido de sódio. Após a remoçãocom tolueno, são realizadas extrações com água. O solvente é então removido.
O resíduo é destilado.
Diagrama da Produção de Base de Amorolfina
<formula>formula see original document page 12</formula>
Temperatura reacional para a adição de FeCl3 ao HCl de Bepromolina
A adição de FeCI3 ao HCI de Hemopropolina é realizada àtemperatura ambiente. Sob temperaturas mais baixas a alquilação de Friedel-Crafts subsequente falha parcial ou totalmente (Tabela 1).
Tabela 1
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Catalisadores de Friedel-Crafts
Uma razão molar adequada de FeCbpara bepromolina é 1:2 para 1:5equivalentes de catalisador. 1,3 equivalentes de FeCI3 são preferidos.
Temperatura Reacional para Alquilação de Friedel-Crafts
Para diminuir o derivado fempropimorfo (FPM), a reação érealizada sob baixa temperatura, de preferência -50°C (ver Tabela 2):
Fempropimorfo (FPM)
Tabela 2
<table>table see original document page 13</column></row><table>
O fempropimorfo (FPM) é um derivado problemático pelo fato deser difícil de remover do produto final.
Razão de HCl de Bepromolina para o 2-cloro-2-metilbutano
Foram realizados lotes com um excesso de 10% de 2-cloro-2-metilbutano e a uma razão de 1:1. O ensaio com FPM é inferior para a razãode 1:1 e, portanto, essa proporção é preferida.Extração de Fosfato ε de Álcalis
O HCI de Amorolfina (que está no DCM) é convertido em umabase livre durante essas extrações. O fosfato foi utilizado para removervestígios de Fe.
Troca de Solventes
Resultam vantagens se os solventes são trocados (ou seja, otolueno no lugar do DCM): o volume é reduzido e a água residual écontaminada com menos solvente clorado.
Extração de Tolueno-Água
Essas extrações são necessárias para obter a qualidadeapropriada para a destilação subsequente.
Se essas extrações forem omitidas, a base de Amorolfina sedecompõe ligeiramente a 180°C. A destilação se forma muito lenta e formam-se gases. A destilação a vácuo não é então possível em escala industrial.
O rendimento foi de aproximadamente 90% de base de Amorolfina bruta.
b) Síntese
(os pesos são dados para 1 kmol de HCL de bepromolina)
O reator foi carregado com 212 kg de FeCI3 e 757 kg de DCM.284 kg de HCI de bepromolina em 946 kg de DCM foram adicionados ao reatora 20-30°C, A mistura reacional foi completada com 213 kg de DCM e resfriadaa -50°C. 107 kg de 2-cloro-2-metilbutano em 107 kg de DCM foram adicionadosa -50°C, embora a temperatura de -60 a -45°C seja aceitável, e agitado durante2,5 horas. Realizou-se a hidrólise com 255 kg de gelo e 785 kg de água.
Realizou-se então a separação de fases.
Foram realizadas extrações com água ligeiramente ácida (água e HCIdiluído) seguidas de uma extração posterior com uma solução de Na3PO4 em água.Foi realizada uma extração subseqüente foi realizada com NaOH diluída em água apH > 13. A um valor de pH inferior, há uma remoção incompleta de HCI1 que acarretaproblemas de destilação. Foram realizadas duas lavagens com água.
O solvente foi destilado.
O tolueno foi adicionado e quatro extrações de água foramrealizadas. Finalmente, o solvente foi destilado sob vácuo.
Isso rendeu 283 kg de AMF bruta (aproximadamente 90% debase bruta de AMF).
Exemplo 3
Destilação da Base de Amorolfina
a) Considerações Gerais:
A etapa de destilação é necessária para purificar a Base deAmorolfina.
Diagrama do Processo de Destilação
<formula>formula see original document page 15</formula>
b) Destilação
283 kg de base de Amorolfina bruta são destilados a 141°-144°Csob pressão reduzida (tipicamente 0,14 mbar-0,15 mbar). As frações sãocombinadas de uma forma tal que o perfil de impurezas do material combinadoestejam dentro da especificação desejada.
Após destilação, são produzidos 190 kg de base de AMF(aproximadamente 67% de base de AMF destilada).
Exemplo 4
Produção de HCl de Amorolfina ε Avaliação da Pureza do CompostoProduzido
a) Considerações Gerais:
i) Objetivo: O objetivo dessa etapa é assegurar que umaquantidade suficiente de impurezas seja removida com a formação do HCIde Amorolfina, e é utilizada apenas uma etapa de cristalização cometanol.
ii) produção de HCI de Amorolfina com base de Amorolfina (etapade salificação): o gás HCI foi adicionado a uma solução de base de Amorolfinaem duas partes de etanol até que o pH atinja 1,5 a 3. O HCI de Amorolfinacristaliza em torno de 45°C. A calda é resfriada a não menos de -15°C (o quedeve levar não menos de 2 horas). O HCI de Amorolfina é isolado porcentrifugação e lavado com etanol frio. O HCI de Amorolfina é entãorecristalizado a partir de duas partes de etanol.
Diagrama do Processo
<formula>formula see original document page 16</formula>
Peso Molecular: 317,51 Peso Molecular: 353,97
Quantidades de derivados na base de Amorolfina
Além do FPM1 todas as impurezas presentes na base de AMF sãoremovidas primeiramente por salificação da base de AMF em HCI de AMF e,em segundo lugar, por uma etapa de cristalização em etanol.
Os dados fornecidos na Tabela 3 são tirados de diferentesexperimentos de cristalizações.
Tabela 3
<table>table see original document page 16</column></row><table>Temperatura Reacional
Durante a adição do gás HCI1 a temperatura atinge em torno de35°C. Esse exotérmico é utilizado para aquecer o lote. Depois da adição doHCI a temperatura é elevada a um nível que assegure que a mistura reacionalesteja em solução.
A temperatura final de -20 a -15°C é importante para obter umrendimento ótimo.
Recristalização do HCl de Amorolfina
O etanol é o solvente preferido. O HCI de Amorolfina é dissolvido emetanol quente e essa solução é filtrada para remover matérias estranhas. O filtrado éentão resfriado a -15 a -20°C para obter o rendimento ótimo para cristalização. Apóscentrifugação, os cristais são lavados com uma quantidade apropriada de etanol.
Secagem
O HCI de Amorolfina é estável até 150°C. As condições desecagem de 60°C em um vácuo são utilizadas e não produzem qualquerproblema em relação ao solvente residual.
b) Síntese
(Os pesos são dados para 1kmol de base de AMF)
O reator foi carregado com 317 kg de AMF e 640 kg de etanol. 38kg de gás HCI foram adicionados a 10-65°C. A mistura reacional foi entãoaquecida a 60°C, e resfriada a seguir a -15 a -20°C. A mistura foi armazenadade 30 minutos a 2 horas.
O HCI de Amorolfina foi centrifugado e lavado com 210 kg de etanol.
2 partes de etanol foram utilizadas para dissolver o HCI deAmorolfina a 70-80°C.
A solução quente foi filtrada e o filtro enxaguado com 15 kg deetanol quente. O filtrado foi então resfriado a -15 a -20°C e armazenado de 30minutos a 2 horas.O HCI de Amorolfina cristalizado foi centrifugado e lavado com210 kg de etanol.
A mistura foi então secada à temperatura de 60°C sob vácuo(<100 mbars).
Isso rendeu 271 kg de HCI de Amorolfina. O rendimento foi deaproximadamente 77%.
Diversas modificações e variações dos modos de realizaçãodescritos da presente invenção ficarão evidentes para o técnico do assuntosem que isso signifique fugir ao âmbito da presente invenção. Embora apresente invenção tenha sido descrita em relação a modos preferidos eespecíficos de realização, deve-se entender que esta invenção tal comoreivindicada não deve ser indevidamente limitada a esses modos específicosde realização. Na realidade, diversas modificações dos modos descritos derealização da presente invenção que são óbvias para o técnico no assuntoestão previstas para serem cobertas por ela.
Claims (10)
1. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, defórmula (Ia):<formula>formula see original document page 19</formula>processo esse que compreende:(i) colocar um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 19</formula>em contato com um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 19</formula>na presença de um catalisador de paládio, metanol e gás dehidrogênio,caracterizado pelo fato de que:(ii) depois que o gás de hidrogênio foi consumido, adiciona-seácido acético.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada sob condições básicas.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que as condições básicas são fornecidas pelohidróxido de potássio.
4. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmulas (III) e (IV) sãoadicionados em proporções equimolares.
5. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio compreende paládioprecipitado sobre carbono.
6. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, defórmula (Ib):<formula>formula see original document page 20</formula>processo esse que compreende um processo conforme descritoem uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser seguido pelaseguinte etapa:(iii) colocar o composto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 20</formula>em contato com tolueno e gás de HCI para produzir um compostode fórmula (Ib).
7. PROCESSO, tal como reivindicado na reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o tolueno e o gás de HCI são adicionados a umatemperatura de até 50°C.
8. PROCESSO, tal como reivindicado na reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda uma ou mais dasseguintes etapas:(a) purificar o composto de fórmula (Ia);(b) adicionar tolueno fresco e gás de HCI;(c) ajustar o pH para 3 a 4;(d) resfriar a 0 a 5°C;(e) agitar durante pelo menos 1 hora; e(f) isolar o produto final de fórmula (Ib).
9. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, defórmula (V):<formula>formula see original document page 21</formula>caracterizado pelo fato de que compreende um processoconforme descrito em uma das reivindicações 1 a 8.
10. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, defórmula (II):<formula>formula see original document page 21</formula>caracterizado pelo fato de que compreende um processoconforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9.
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/04/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/07/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |