BRPI0613393A2 - formulação farmacêutica sólida , uso da mesma, forma de dosagem sólida, processo de preparação desta, composição, gránulos e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA SOLIDA, USO DA MESMA. FORMA DE DOSAGEM SOLIDA, PROCESSO DE PREPARAçãO DESTA, COMPOSIçãO, GRáNULOS E PROCESSO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas sólidas de liberação imediata e carga elevada de fármaco compreendendo (4-clorofenil[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] não micronizado assim como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, USO DA MESMA, FORMA DE DOSAGEMSÓLIDA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DESTA, COMPOSIÇÃO, GRÂ-NULOS E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas sóli-das de liberação imediata e carga elevada de fármaco compreendendo (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] assim como sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.

Antecedentes da Invenção

Dois processos, em outras palavras o de nova formação de va-sos de diferenciação de células endoteliais ou angioblastos no desenvolvi-mento de embrio (vasculogênese) e o crescimento de novos vasos capilaresde vasos sangüíneos existentes (angiogênese), são envolvidos no desen-volvimento dos sistemas vasculares de órgãos e tecidos animais. Fasestransitórias de nova formação de vaso (neovascularisação) também ocorremno corpo adulto, por exemplo durante o ciclo menstrual, durante a gravidezou durante cicatrização de ferida.

No entanto, várias doenças são conhecidas serem associadascom angiogênese desregulada, por exemplo retinopatias, psoríase, heman-gioblastoma, hemangioma, e doenças neoplásicas (tumores sólidos). Alémdisso, os processos complexos de vasculogênese e angiogênese foramconstatados envolver uma faixa integral de moléculas, especialmente fato-res de crescimento angiogênico e seus receptores endoteliais, assim comomoléculas de adesão celular.

Recentes resultados mostraram que durante desenvolvimentoembriônico, durante crescimento normal e em um largo número de condi-ções e doenças patológicas, o fator angiogênico conhecido como "Fator deCrescimento Endotelial Vascular" (VEGF) forma parte da rede regulando ocrescimento e diferenciação do sistema vascular e seus componentes (G.Breier e outros, Trends in Cell Biology (1996) 6,454-456 e referências cita-das neste).VEGF1 ou mais especificamente VEGF-A, é uma glicoproteínade 46 kDa ligada a dissulfeto dimérica e é estruturalmente relacionada a"Fator de Crescimento Derivado de Plaqueta" (PDGF). Ele é produzido porlinhagens de célula normal e linhagens de célula de tumor. VEGF é um mi-tógeno específico por célula endotelial e mostra atividade angiogênica emsistemas de teste in vivo (por exemplo córnea de coelho). VEGF é quimiotá-tico para células endoteliais e monócitos, e induz ativadores de plasminogê-nio em células endoteliais, os quais estão nesse caso envolvidos na degra-dação proteolítica da matriz extracelular durante formação de vasos capila-res. Várias variantes de união de VEGF-A são conhecidas as quais mostramatividade biológica comparável, mas as quais diferem no tipo de células quesecretam delas e na sua capacidade de ligação à heparina. Além disso, e-xistem outros membros da família de VEGF1 tais como "Fator de Crescimen-to de Placenta" (PLGF), VEGF-B1 VEGF-C e VEGF-D.

Um grande número de tumores humanos, especialmente glio-mas e carcinomas, expressa níveis elevados das variantes de VEGF e seusreceptores. Isto levou à hipótese de que o VEGF liberado pelas células detumor poderia estimular o crescimento de vasos capilares sangüíneos e aproliferação de endotélio de tumor de uma maneira parácrina e desta forma,por causa do fornecimento de sangue melhorado, acelera o crescimento detumor. Expressão de VEGF aumentada poderia explicar a ocorrência de e-dema cerebral em pacientes com glioma. A evidência direta do papel deVEGF como um fator de angiogênese de tumor in vivo foi obtida de estudosnos quais expressão de VEGF ou atividade de VEGF foi inibida. Isto foi al-cançado com anticorpos os quais inibem atividade de VEGF, com mutantesde VEGFR-2 negativo dominante os quais inibiram transdução de sinal, as-sim como com uso de técnicas de RNA de antissentido-VEGF. Todos osmétodos levam a uma redução no crescimento de linhagens de célula deglioma ou outras linhagens de célula de tumor in vivo como um resultado deangiogênese de tumor inibida.

Existem três receptores de VEGFR com afinidades diferentesaos ligandos. VEGF-A liga-se a VEGFRI e VEGFR2; VEGF-B e de Fator deCrescimento de Placenta ligam-se a VEGFRI; VEGF-A e formas processa-das de VEGF-C e VEGF-D ligam-se a VEGFR-2; VEGF-C e VEGF-D ligam-se a VEGFR-3.

VEGFR-3 é especialmente importante para o crescimento devasos linfáticos os quais desempenham um papel em tumor e formação demetástases. Também em outro estado de doenças, asma, o tecido linfáticoé de maior importância quando ele subsiste nos alvéolos depois de uma in-flamação aguda e não resolve como os vasos sangüíneos. Isto leva à conti-nuação de suscetibilidade à estimulação por agentes estranhos.

Todos estes receptores são proteínas de transmembrana. Osinal das variantes de VEGF é transmitido por meio da dimerização de duasmoléculas receptoras induzindo desse modo uma ativação da atividade en-zimática na extremidade de terminal C intracelular. A atividade enzimática éuma cinase de sinal, a qual transfere fosfatos de ATP para si mesma (auto-fosforilação) e para moléculas de sinal a jusante. Isto permite interação comuma cascata de sinal intracelular inteira eventualmente levando a prolifera-ção e migração de célula endotelial. O resultado macroscópico é a formaçãode novos vasos.

WO 98/35958 descreve genericamente uma série de derivadosde ftalazina com atividade de inibição de angiogênese e especificamente (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il], incluindo sais deste, em particular osal de ácido succínico deste, como um candidato interessante para trata-mento de tumores. Este composto é um inibidor de todas as três cinases deVEGFR. A inibição não é dependente de um ligando específico, mas blo-queia todos os sinais.

(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] possui a estrutura quí-mica apresentada abaixe:A solubilidade de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] éextremamente dependente de pH. Por exemplo, o sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)- ftalazin-1-il] (mais adiante referido como "pinasu-nato") possui uma solubilidade razoável em valores de pH muito baixos, en-quanto que a solubilidade diminui significantemente quando o pH é aumentado:

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Uma vez que a substância de fármaco é absorvida no intestinodelgado, onde o pH é geralmente acima de 5, é da máxima importância queessencialmente a totalidade da substância de fármaco seja dissolvida antesde entrada no intestino delgado, isto é essencialmente a totalidade da subs-tância de fármaco deveria ser dissolvida no suco gástrico. Evidentemente, afim de obter absorção satisfatória da substância de fármaco, a substânciade fármaco deve ser administrada em uma formulação de liberação imediata.

Tradicionalmente, micronização foi usada para o propósito deasseguramento de liberação adequada de uma substância de fármaco. Noentanto, além dos custos aumentados associados com o procedimento demicronização, vários problemas de manufatura são bem-conhecidos, taiscomo aglomeração das partículas micronizadas, aderência das partículasmicronizadas ao equipamento de produção, etc., podem aparecer em rela-ção à substância de fármaco micronizada. Além disso, pinasunato é classifi-cado como sendo arriscado com um limite de espaço interno de 0,1 mg/m3,isto é manipulação da substância de fármaco deve ser sob condições conti-das e o uso de por exemplo granulação de mistura de cisalhamento elevadoimplica em muitas transferências de produto e manipulações não contidasda substância de fármaco.

Consequentemente, há uma necessidade por uma formulaçãode liberação imediata com base em (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]não micronizado, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, assim comopor processos para preparação eficiente de tais formulações.

Além disso, estudos clínicos revelaram que cerca de 1675 mgde pinasunato devem ser administrados a pacientes de câncer por dia (alémde outros medicamentos). Os pacientes devem tomar cerca de dez cápsulaspor dia o que, por sua vez, leva à baixa complacência de paciente.

É por esse motivo evidente que além da necessidade por umaformulação de liberação imediata robusta da substância de fármaco, hátambém uma necessidade por uma formulação possuindo uma carga eleva-da de fármaco.

Os presentes inventores surpreendentemente constataram queuma formulação tal como descrito aqui pode ser preparada com um proces-so de produção robusto e a qual possui uma carga elevada de substânciade fármaco não micronizada, um perfil de liberação imediata e a qual con-tém um mínimo de excipientes farmacêuticos.

Desta forma, o objetivo da presente invenção é fornecer umaformulação farmacêutica sólida de carga elevada de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo, a qual exibe uma liberação imediata reproduzível da subs-tância de fármaco.

Este objetivo é alcançado pelas formulações farmacêuticas sóli-das definidas nas reivindicações anexadas.

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a umaformulação farmacêutica sólida compreendendo pelo menos 50% em pesoda formulação total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não microni-zado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo me-nos 70% do referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um salfarmacêutico aceitável do mesmo, são dissolvidos da referida formulaçãofarmacêutica sólida dentro de 30 minutos tal como determinado através dométodo USP 28 Paddle usando tampão de KH2PCVHCi a 0,05 M ajustadopara pH 3,0 em 37°C como os meios de dissolução e 50 rpm como a taxade agitação.

Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umaforma de dosagem sólida, em particular uma forma de dosagem unitária só-lida, compreendendo a formulação farmacêutica sólida da invenção.

Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção refere-se auma composição de partículas não micronizadas de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,possuindo um valor de d90 na faixa de 50 a 300 μιτι e um valor de d50 na fai-xa de 15 a 100 pm, quando determinado tal como descrito aqui.

Em também além disso um aspecto, a presente invenção refere-se à formulação da invenção, à forma de dosagem da invenção, ou à com-posição da invenção, para uso como um medicamento.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso da for-mulação da invenção, a forma de dosagem da invenção, ou a composiçãoda invenção, para a manufatura de um medicamento para o tratamento decâncer.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a ummétodo de tratamento de câncer, o referido método compreendendo admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação da in-venção, a forma de dosagem da invenção, ou composição da invenção, aum paciente em necessidade do mesmo.

Aspectos adicionais da presente invenção serão aparentes dadescrição abaixo e das reivindicações anexadas.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 mostra uma distribuição de volume de tamanho departícula de pinasunato preparado de acordo com o exemplo 1.

A figura 2 mostra uma distribuição de volume de tamanho departícula de pinasunato preparado de acordo com o exemplo 2.

A figura 3 mostra uma distribuição de volume de tamanho departícula de pinasunato preparado de acordo com o exemplo 3.

A figura 4 mostra uma distribuição de volume de tamanho departícula de pinasunato preparado de acordo com o exemplo 4.

A figura 5 mostra a relação entre força de compressão e durezados comprimidos preparados no exemplo 6.

Descrição Detalhada da Invenção

Tal como explicado acima, a presente invenção fornece umaformulação farmacêutica sólida de liberação imediata e carga elevada com-preendendo a substância de fármaco (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma não micro-nizada.

Formulação farmacêutica sólida

Quando usado aqui, o termo "não micronizado" pretende signifi-car que a distribuição de tamanho de partícula é de modo que pelo menos90% das partículas possua um diâmetro de partícula de mais do que 50 pm(calculado da curva de distribuição de volume sob a presunção de partículasesféricas usando métodos de difração a laser), isto é um valor de dgo de pe-lo menos 50 pm. É bem-conhecido à pessoa versada que parâmetros usa-dos para descrever uma distribuição de tamanho de partícula dada possamvariar consideravelmente dependendo do equipamento e aplicações especí-ficos usados. Por esse motivo, é importante notar que sempre que os ter-mos "distribuição de tamanho de partícula", "diâmetro de partícula", "d50","dgo", "dgs", "dgg", etc. são usados aqui deveria ser entendido que os vaioresou faixas específicos usados em conexão com isso sempre significam se-rem determinados da curva de distribuição de volume sob a presunção departículas esféricas usando difração a laser e as condições apresentadas naseção intitulada "Determinação de distribuição de tamanho de partícula" a-qui.Em uma modalidade da invenção o valor de dgo de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il], ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, é pelo menos 60 μιη, tal como pelo menos 70 pm, por exem-plo pelo menos 80 pm, ou pelo menos 90 pm. Em uma modalidade altamen-te preferida da invenção o valor de d90 é pelo menos 100 pm, tal como pelomenos 110 pm, por exemplo pelo menos 120 pm, mais preferivelmente pelomenos 130 pm, tal como pelo menos 140 pm. Além disso, o valor de d50 de(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, deveria de preferência ser pelo menos 15 pm, em particularpelo menos 20 pm, tal como pelo menos 25 pm, por exemplo pelo menos 30pm, mais preferivelmente pelo menos 35 pm.

Tal como será entendido dos exemplos fornecidos aqui, a pre-sente invenção é, pelo menos em parte, com base na surpreendente desco-berta que formulações de liberação imediata estáveis podem ser preparadasainda sem micronização da substância de fármaco. Por outro lado, é tam-bém evidente dos exemplos fornecidos aqui, que o tamanho de partícula dasubstância de fármaco não deveria ser grande demais visto que as proprie-dades de dissolução são nesse caso impedidas. Consequentemente, o valorde d90 de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, tipicamente será na faixa de 50 a 300 pm. Emuma modalidade preferida da invenção, o valor de d90 é na faixa de 60 a 250pm, tal como na faixa de 70 a 200 pm, por exemplo na faixa de 80 a 200pm, mais preferivelmente na faixa de 90 a 200 pm, tal como na faixa de 100a 200 pm, por exemplo na faixa de 110 a 190 pm, mais preferivelmente nafaixa de 120 a 180 pm, tal como na faixa de 130 a 170 pm, por exemplo nafaixa de 140 a 160 pm. Analogamente, o valor de dso de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1 -il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,tipicamente será na faixa de 15 a 100 pm, em particular na faixa de 20 a 90pm, tal como na faixa de 25 a 80 pm, por exemplo na faixa de 30 a 70 pm.

Tal como será entendido da presente descrição, incluindo osexemplos fornecidos aqui, é da máxima importância que a substância defármaco seja liberada de uma maneira rápida e confiável sob condições ací-dicas. Desta forma, no presente contexto, os termos "liberação rápida" ou"liberação imediata" quer dizer que pelo menos 70% da substância de fár-maco (isto é (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo) são dissolvidos da formulação farmacêuticasólida dentro de 30 minutos tal como determinado através do método USP28 Paddle usando tampão de KH2PO4/HCI a 0,05 M ajustado para pH 3,0em 37°C como os meios de dissolução e 50 rpm como a taxa de agitação.

Em uma modalidade preferida da invenção pelo menos 75%, mais preferi-velmente pelo menos 80%, da substância de fármaco são dissolvidos daformulação farmacêutica sólida dentro de 30 minutos tal como determinadoatravés do método USP 28 Paddle descrito aqui.

Tal como também será entendido da presente descrição é damáxima importância que a formulação farmacêutica sólida contenha uma"carga elevada" de substância de fármaco devido à grande quantidade rela-tiva de substância de fármaco necessária para administração a pacientes.

Desta forma, no presente contexto, o termo "carga elevada" ou "carga ele-vada de fármaco" quer dizer que a formulação farmacêutica sólida contémpelo menos 50% em peso, calculado com base no peso total da formulação,da substância de fármaco (isto é (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] ouum sal farmaceuticamente aceitável deste). Em uma modalidade interessan-te da invenção a formulação farmacêutica sólida compreende pelo menos55% em peso, tal como pelo menos 60% em peso, por exemplo pelo menos65% em peso, de preferência pelo menos 70% em peso, tal como pelo me-nos 75% em peso, por exemplo pelo menos 80% em peso, pelo menos 85%em peso, pelo menos 90% em peso, ou pelo menos 90% em peso da subs-tância de fármaco, calculado com base no peso total da formulação. Dife-rentemente estabelecido, a formulação farmacêutica sólida tipicamentecompreende de 50 a 95% em peso da substância de fármaco (isto é (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo), calculado com base no peso total da formulação. Em umamodalidade interessante da invenção a formulação farmacêutica sólidacompreende de 50 a 70% em peso ou de 70 a 90% em peso, tal como de55 a 65% em peso ou de 85 a 95% em peso da substância de fármaco, cal-culado com base no peso total da formulação.

A substância de fármaco propriamente dita pode ser a base li-vre, isto é (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, em particular um sal de adição de ácido. Taissais podem ser formados de ácidos inorgânicos ou orgânicos adequados.Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos de halogênio,tais como ácido hidroclórico; ácido sulfúrico; e ácido fosfórico. Exemplos deácidos orgânicos adequados incluem ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfô-nicos ou sulfâmicos, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido octanói-co, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido2-hidroxibutírico, ácido glucônico, ácido monocarboxílico de glicose, ácidofumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, áci-do azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácidogalactárico; ácidos de amino, tais como ácido glutâmico, ácido aspártico,ácido N-metilglicina, acetilaminoacético, N-acetil-asparagina e N-acetilcisteína; ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- ou 3-glicerofosfórico, ácido glicose-6-fosfórico, ácido glicose-1-fosfórico, ácidofrutose-1,6-bis-fosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaléico, ácido metilma-léico, ácido ciclo-hexano-carboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácidobenzoico, ácido salicílico, ácido 1- ou 3-hidroxi-naftil-2-carboxílico, ácido3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico,ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido glicurônico, ácido galacturônico, ácido metano- ou e-tano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-l,2-disulfônico,ácido 2-, 3-, ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsul-fúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-, ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos, tais como ácido as-córbico.

Na modalidade mais preferida da invenção, a substância de fár-maco é o sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il].

Aqui, o termo "pinasunato" refere-se ao sal de succinato de sue-cinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], isto é (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio. Pinasunato é descrito em WO98/35958.

A formulação farmacêutica sólida da invenção pode, além de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, conter pelo menos um excipiente farmaceu-ticamente aceitável. Tais excipientes podem, por exemplo, ser selecionadosdo grupo consistindo em cargas, aglutinantes, tensoativos, desintegrantes,deslizantes e lubrificantes.

Exemplos específicos de tais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis incluem ser:

- diluentes ou cargas inertes, tais como sacarose, sorbitol, açú-cares, manitol, celulose microcristalina, amidos, polissacarídeos, carrageni-na, lamda-carragenina, capa-carragenina, iota-carragenina, cloreto de sódio,fosfato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio oulactose, por exemplo mono-hidrato de lactose. O diluente ou carga inerteestá tipicamente presente em uma quantidade de 1 a 50% em peso da for-mulação total. De preferência, o diluente ou carga inerte está presente emuma quantidade de 1 a 40% em peso da formulação total. Em uma interes-sante modalidade particular da invenção, o diluente ou carga inerte estápresente em uma quantidade de 1 a 20% em peso da formulação total, depreferência em uma quantidade de 1 a 10% em peso da formulação total,mais preferivelmente em uma quantidade de 1 a 7,5% em peso da formula-ção total, mais preferivelmente em uma quantidade de 1 a 5% em peso daformulação total. Em outra interessante modalidade particular da invenção, odiluente ou carga inerte está presente em uma quantidade de 20 a 40% empeso da formulação total, de preferência em uma quantidade de 25 a 35%em peso da formulação total, mais preferivelmente em uma quantidade de30 a 35% em peso da formulação total. Em uma modalidade preferida dainvenção, a carga ou diluente inerte é lactose, em particular mono-hidrato delactose.

- Aglutinantes, tais como sacarose, glicose, sorbitol, acácia, áci-do algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celu-lose microcristalina, polissacarídeos, carragenina, lambda-carragenina, ca-pa-carragenina, iota-carragenina, silicato de alumínio de magnésio, carbo-ximetilcelulose sódica (CMC sódica), metilcelulose, etilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose (HPMC), polivinilacetato, polietileno glicol ou polivinilpirro-lidona, por exemplo PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVPK60, PVP K90, PVP K120 ou combinações dos mesmos. O aglutinante estátipicamente presente em uma quantidade de 0,5 a 15% em peso da formu-lação total. De preferência, o aglutinante está presente em uma quantidadede 1 a 10% em peso da formulação total, mais preferivelmente em umaquantidade de 1 a 5% em peso da formulação total. Em uma modalidadepreferida da invenção, o aglutinante é HPMC, em particular HPMC possuin-do grau 3 de viscosidade.

- Lubrificantes, incluindo deslizantes e antiadesivos, tais comoestearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas, óleosvegetais hidrogenados ou talco. O lubrificante é tipicamente presente emuma quantidade de 0,1 a 10% em peso da formulação total. De preferência,o lubrificante está presente em uma quantidade de 0,2 a 5% em peso daformulação total, tal como de 0,5 a 5% em peso da formulação total, por e-xemplo de 1 a 5% em peso da formulação total, mais preferivelmente emuma quantidade de 1 a 3% em peso da formulação total. Em uma modalida-de preferida da invenção, o lubrificante é estearato de magnésio.

- Desintegrantes, tais como croscarmelose sódica, povidona re-ticulada, glicolato de amido de sódio, amido de milho ou amido de batata. Odesintegrante é tipicamente presente em uma quantidade de 1 a 20% empeso da formulação total. De preferência, o desintegrante está presente emuma quantidade de 1 a 15% em peso da formulação total, tal como de 1 a10% em peso da formulação total, por exemplo de 1 a 7,5% em peso daformulação total, mais preferivelmente de 1 a 5% em peso da formulaçãototal. Em uma modalidade preferida da invenção, o desintegrante é cros-carmelose sódica. Croscarmelose sódica é comercialmente disponível sob amarca registrada Ac-Di-Sol®.- Tensoativos e agentes umectantes, tais como fosfatídeos deocorrência natural, por exemplo Iecitina ou Iecitina de soja; produtos de con-densação de óxido de etileno com por exemplo um ácido graxo, um álcoolgraxo de cadeia longa, ou um derivado de éster parcial de ácidos graxos eum hexitol ou um anidrido de hexitol, por exemplo estearato de polioxietile-no, mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, mono-oleato de sorbitan depolioxietileno, etc.; ou sais de fosfatos alifáticos de cadeia longa, tais comosulfato de Iaurila de sódio.

Exemplos de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveisos quais podem ser incorporados na formulação farmacêutica sólida da in-venção incluem corantes, aromatizantes agentes, plastificantes, umectantes,agentes de tamponamento, etc.

As formulações farmacêuticas sólidas da invenção podem con-ter também substâncias de fármaco, tais como agentes anticâncer.

Naqueles casos onde a formulação farmacêutica está na formade uma forma de dosagem sólida, em particular uma forma de dosagem uni-tária sólida (por exemplo um comprimido, sachê ou cápsula, em particularum comprimido), a forma de dosagem unitária é adaptada para administra-ção oral e pode ser fornecida com um revestimento, tal como um revesti-mento de película, um revestimento de açúcar, ou outros mais. Desta forma,um revestimento adequado para a forma de dosagem unitária sólida de a-cordo com a invenção pode, por exemplo, ser um revestimento de açúcar ouum revestimento de película com base em um ou mais dos ingredientes:hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilme-tilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polímeros deacrilato (por exemplo Eudragit®), polietileno glicóis ou polivinilpirrolidona. Depreferência, o revestimento é um revestimento de película com base emHPMC.

O comprimido revestido ou não revestido tipicamente possui umpeso na faixa de 500 a 700 mg, tal como na faixa de 525 a 675 mg, por e-xemplo na faixa de 525 a 650 mg. Em uma interessante modalidade particu-lar da invenção, o comprimido revestido ou não revestido possui um peso nafaixa de 525 a 575 mg, tal como cerca de 550 mg se não revestido ou cercade 562 mg se revestido. Em outra interessante modalidade particular da in-venção, o revestido ou não-revestido comprimido possui um peso na faixade 610 a 650 mg, tal como cerca de 627 mg se não revestido ou cerca de640 mg se revestido.

A quantidade de substância de fármaco ativa, em particular suc-cinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio, pre-sente no comprimido tipicamente será na faixa de 300 a 600 mg. Em umainteressante modalidade particular da invenção, o comprimido compreendede 300 a 350 mg, tal como de 310 a 350 mg, por exemplo de 320 a 350 mg,de preferência de 330 a 340 mg, mais preferivelmente cerca de 335 mg desubstância de fármaco. Em outra interessante modalidade particular da in-venção, o comprimido compreende de 500 a 600 mg, tal como de 510 a 600mg, por exemplo de 520 a 600 mg, de preferência de 530 a 590 mg, tal co-mo de 540 a 580 mg, por exemplo de 550 a 570, mais preferivelmente de555 a 565 mg, tal como cerca de 558,3 mg de substância de fármaco.

Em uma interessante modalidade da invenção, os comprimidosnão revestidos contêm os seguintes ingredientes:

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Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revesti-dos.

Em uma modalidade preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção, os com-primidos não revestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Na modalidade mais preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Diferentemente estabelecido, os comprimidos não revestidospodem, em uma modalidade típica da invenção, conter os seguintes ingredi-entes:

<table>table see original document page 16</column></row><table>Lubrificante (por exemplo estearato de magnésio)_de 0,5 a 25

Os respectivos comprimidos não-revestidos podem ser revestidos.

Em uma modalidade preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não-revestidos podem ser revestidos.

Em uma modalidade mais preferida da invenção, os comprimi-dos não revestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção, os com-primidos não revestidos contêm os seguintes ingredientes:<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção, os com-primidos não revestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Na modalidade mais preferida da invenção, os comprimidos nãorevestidos contêm os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>

Os respectivos comprimidos não revestidos podem ser revestidos.

Em outra modalidade da invenção, grânulos contêm ingredien-tes de acordo com quaisquer uma das precedentes composições em que olubrificante é retirado.

Em uma outra modalidade interessante da invenção, o grânulo émodelado a péletes, enquanto que o respectivo grânulo contém os seguin-tes ingredientes:

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Os respectivos péletes podem ser revestidos.

A formulação farmacêutica sólida e a forma de dosagem unitáriasólida da invenção é tipicamente preparada através de mecanismos de umprocesso de granulação, isto é a substância de fármaco não micronizada,junto com excipientes apropriados, é submetida a um processo de granula-ção, de preferência um processo de granulação úmida, tal como um proces-so de granulação de leito de fluido. Depois do processo de granulação, osgrânulos são processados também na forma de dosagem unitária sólida fi-nal. Em uma modalidade da invenção os grânulos podem ser enchidos emcápsulas, tais como cápsulas de gelatina dura. No entanto, em uma modali-dade preferida da invenção os grânulos são processados em comprimidosatravés de compressão e subseqüentemente revestidos por película.

Consequentemente, a presente invenção é também direcionadaa um processo para a preparação de grânulos compreendendo pelo menos50% em peso do grânulo total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o refe-rido processo compreendendo as etapas de

i) preparar um meio líquido compreendendo o aglutinante

ii) submissão de uma mistura de pó de excipientes tais comocarga e diluentes e pelo menos 50% em peso dos componentes de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo a um granulador

iii) submissão do referido meio líquido a um processo de granu-lação; e

iv) opcionalmente extrusão de e modelagem dos grânulos

v) opcionalmente secagem dos grânulos

vi) opcionalmente adição de excipientes adicionais tais comodesintegrantes e lubrificantes aos grânulos

vii) opcionalmente coleta dos grânulos.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção é também di-recionada a um processo para a preparação de uma forma de dosagem uni-tária sólida de acordo com a invenção, o referido processo compreendendoas etapas de

i) preparar grânulos compreendendo pelo menos 50% em pesodo grânulo total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não microniza-do, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como descritoacima de;

ii) formulação dos referidos grânulos em formas de dosagemunitária sólidas.

O meio líquido tipicamente compreende um agiutinante. Em umainteressante modalidade da invenção, o líquido não contém um desintegran-te e/ou um lubrificante. De preferência, o desintegrante e/ou o lubrificante éadicionado durante o processo de granulação, em particular no término doprocesso de granulação. O meio líquido é de preferência água.

A combinação de pó tipicamente compreende pelo menos 55%em peso dos componentes do meio, excluindo líquido, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo. Em uma modalidade preferida da invenção a combinaçãode pó compreende pelo menos 60% em peso, tal como pelo menos 65% empeso, por exemplo pelo menos 70% em peso, de preferência pelo menos75% em peso, tal como pelo menos 80% em peso, por exemplo pelo menos85% em peso, pelo menos 90% em peso ou pelo menos 95% em peso doscomponentes de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] não micronizado,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Tal como pode ser visto dos exemplos fornecidos aqui, váriasbateladas, foram produzidas usando pinasunato possuindo uma distribuiçãode tamanho de partícula variante.

Foi constatado que partículas muito finas (micronizadas) do pi-nasunato matéria-prima leva consideravelmente a problemas de manufatu-ra. A compressão dos grânulos formados das partículas de pinasunato mi-cronizado não foi possível quando os comprimidos formados desse modoexibiam aderência às punções e estabilidade física diminuída. Além disso,foi observado que os grânulos preparados de partículas de pinasunato mi-cronizado eram menos ásperos, isto é o menor tamanho de partícula daspartículas de pinasunato micronizado, a menor quantidade (em porcenta-gem) de grânulos possuindo um tamanho de partícula acima de 300 pm.

Partículas não-micronizadas de pinasunato exibiam proprieda-des de compressibilidade boas a excelentes. Apenas poucos ou nenhumproblema com respeito à aderência às punções foram encontrados. Alémdisso, comprimidos preparados de partículas de pinasunato não micronizadomostraram estabilidade física satisfatória e liberação imediata satisfatória depinasunato. No entanto, o tamanho de partícula dos grânulos não deveriaser grande demais visto que as propriedades de liberação são nesse casoimpedidas.

Em uma interessante modalidade da invenção os grânulos obte-níveis pelo processo descrito aqui são de modo que menos de 25% dosgrânulos são mais ásperos do que 250 μητι tal como determinado através deanálise de peneira de acordo com Ph. Eur. Method 2.9.12 usando uma pe-neira com uma largura de malha média de 250 μηι. De preferência, pelomenos 30% dos grânulos, tal como pelo menos 35% dos grânulos, por e-xemplo pelo menos 40% dos grânulos são mais ásperos do que 250 pm.

Mais preferivelmente, de 25 a 70% dos grânulos são mais ásperos do que250 pm tal como determinado através de análise de peneira de acordo comPh. Eur. método 2.9.12 usando uma peneira com uma largura de malhamédia de 250 pm. Em particular de 30 a 70% dos grânulos, tal como 35 a70% dos grânulos, por exemplo de 40 a 70% dos grânulos, mais preferivel-mente de 40 a 65% dos grânulos, tal como de 40 a 60% dos grânulos sãomais ásperos do que 250 pm.Pinasunato não micronizado

Tal como descrito acima, os presentes inventores surpreenden-temente constataram que pinasunato não micronizado exibe excelentespropriedades de manufatura permitindo formulações farmacêuticas sólidasde carga elevada a serem preparadas. Consequentemente, a presente in-venção é também direcionada a uma composição de partículas de succinatode hidrogênio de (4-clorfenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio não micro-nizado possuindo um valor de dg0 na faixa de 50 a 300 pm e um valor de d50na faixa de 15 a 100 pm, quando determinado tal como descrito aqui. Emuma modalidade preferida, o valor de d90 é na faixa de 100 a 200 pm e ovalor de dso é na faixa de 30 a 70 pm, quando determinado tal como descritoaqui. Em uma modalidade altamente preferida da invenção, a composiçãode partículas de succinato de hidrogênio (4-clorfenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio não micronizado possui os seguintes valores de d50, d90/d95 e d99:

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

Todos os valores em μm

Em uma interessante modalidade particular da invenção, a com-posição de partículas de succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amônio não micronizado possui os valores de d50,dgo, d95 e d99 mostrados no exemplo 1, exemplo 2 ou exemplo 3 aqui.

Uso médico

A presente invenção fornece mecanismos e métodos para tra-tamento de certos cânceres ou tumores ou angiogênese de tumor, em qual-quer animal adequado, de preferência em um mamífero, e em particular emum ser humano.

O termo "tumor maligno sólido" pretende indicar uma massa ma-ligna anormal de tecido que não é inflamatória, a qual aparece sem causaóbvia de células de tecido preexistente, a qual não possui nenhuma funçãofisiológica e a qual possui a capacidade de invadir células normais e espa-lhar-se através do corpo. Exemplos de tumores malignos sólidos típicos in-cluem carcinoma de mama, câncer de pulmão de célula não pequena, car-cinoma de cólon, carcinoma de célula renal e melanoma maligno.

O termo "carcinoma" pretende indicar um tumor maligno de ori-gem epitelial. Tecido epitelial reveste ou forra as superfícies corporais interi-or e exterior do corpo. Exemplos de tecido epitelial são a pele e a mucosa eserosa que forram as cavidades do corpo e órgãos internos, tais como intes-tinos, bexiga urinária, útero, etc. Tecido epitelial pode também estender-seem camadas de tecido mais profundas para de glândulas, tais como glându-las de secreção de muco.

O termo "sarcoma" pretende indicar um crescimento de tumormaligno de tecido conectivo, tal como cartilagem, gordura, músculos, ten-dões e ossos.O termo "leucemia" pretende indicar um câncer sangüíneo, istoé um câncer que origina da medula óssea e que guarda a medula de produ-zir células vermelhas normais e brancas do sangue e plaquetas.

O termo "linfoma" refere-se a um câncer que origina nos nódulosou glândulas do sistema linfático.

O termo "glioma", quando usado aqui, pretende abranger umtumor maligno originando de células gliais.

O termo "inibição" ou "inibir" tal como usado em conexão comtratamento de tumores sólidos pretende abranger o aparecimento atrasadode tumores primários ou secundários, desenvolvimento reduzido de tumoresprimários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou se-cundários, severidade reduzida ou diminuída de efeitos secundários de do-ença, crescimento de tumor interrompido e regressão de tumores. O termo"redução" ou "reduzindo" em conexão com tamanho de tumor é abrangidopelo termo "inibição" ou "inibir". A redução do tumor sólido refere-se a umaredução do volume de tumor. Por exemplo, uma redução a 10% de um tu-mor sólido quer dizer que o volume do tumor tratado foi reduzido com 10%.

Um importante aspecto da presente invenção consiste na apli-cação terapêutica da formulação farmacêutica sólida da invenção.

Desta forma, a presente invenção é também direcionada a umaformulação farmacêutica sólida da invenção para uso como um medicamen-to. Em particular, a presente invenção é direcionada ao uso da formulaçãofarmacêutica sólida da invenção para a manufatura de um medicamentopara tratamento de câncer. Alternativamente estabelecido, a presente in-venção é direcionada a um método de tratamento de câncer, o referido mé-todo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz da formulação farmacêutica sólida da invenção a um paciente em ne-cessidade da mesma.

No presente contexto o termo "tratamento de um câncer" ou"tratamento de um mamífero possuindo um câncer" pretende significar que aformulação farmacêutica sólida descrita aqui é administrada em uma quanti-dade terapeuticamente eficaz a qual é suficiente para i) inibir crescimento dotumor, ii) facilitar regressão de tumor, isto é reduzir o tamanho do tumor, iii)remover o tumor e/ou iv) inibir metástase de célula de câncer.

A formulação farmacêutica sólida será administrada a pacientesem uma dose "terapeuticamente eficaz", isto é em uma dose que é suficien-te para produzir os efeitos desejados em relação à condição pela qual ela éadministrada. A dose exata dependerá da forma de câncer a ser tratada, eserá verificável por aquele versado na técnica usando técnicas conhecidas.

Uma dose adequada da substância de fármaco, em particular pinasunato, éconsiderada ser na faixa de cerca de 1 a 2 g/paciente/dia, tal como 1 a 1,5g/paciente/dia, por exemplo 1,3 a 1,4 g/paciente/dia, em particular 1,34g/paciente/dia.

Em uma modalidade muito interessante da invenção, o referidocâncer é um carcinoma, tal como um carcinoma selecionado do grupo con-sistindo em melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma ovari-ano, carcinoma de mama, câncer de pulmão de célula não pequena, carci-noma de célula renal, carcinoma de bexiga, câncer de bexiga superficial re-corrente, carcinoma de estômago, carcinoma prostático, carcinoma pancreá-tico, carcinoma de pulmão, carcinoma cervical, displasia cervical, papiloma-tose laringeal, carcinoma de cólon, carcinoma colorretal e tumores carcinói-des, em particular selecionado do grupo consistindo em melanoma maligno,câncer de pulmão de célula não-pequena, carcinoma de mama, carcinomade cólon e carcinoma de célula renal.

Desta forma, em uma modalidade da invenção, o referido cân-cer é melanoma maligno, tal como melanoma de expansão superficial, me-Ianoma nodular, melanoma maligno de lentigo, melanoma acral, melanomaamelanótico ou melanoma desmoplástico. Em outra modalidade da inven-ção, o referido câncer é câncer de pulmão de célula não pequena. Em aindaoutra modalidade da invenção, o referido câncer é carcinoma de mama. Emuma modalidade adicional da invenção, o referido câncer é carcinoma decólon. Em uma além disso modalidade da invenção, o referido câncer é car-cinoma de célula renal.

Em uma interessante modalidade adicional da invenção, o refe-rido câncer é um sarcoma, tal como um sarcoma selecionado do grupo con-sistindo em osteosarcoma, sarcoma de Ewing1 condrosarcoma, histiocitomafibroso maligno, fibrosarcoma e sarcoma de Kaposi.

Em uma além disso interessante modalidade da invenção, o re-ferido câncer é um glioma.

Tal como será entendido pela pessoa versada na técnica, ostipos de câncer acima mencionados (isto é carcinomas, sarcomas e glio-mas) são caracterizados pela presença de tumores sólidos.

Em uma além disso interessante modalidade da invenção, o re-ferido câncer é um linfoma, tal como um Iinfoma selecionado do grupo con-sistindo em doença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin, linfoma de célulaB1 linfoma de célula T, linfoma folicular, linfoma de Burkitt e micose fungói-des.

Em ainda outra interessante modalidade da invenção, o referidocâncer é um mieloma, tal como mieloma múltiplo.

Um uso importante em terapia de câncer é a redução e bloqueiode formação de ascite em tumores abdominais de origem diferente (por e-xemplo endométrio uterino, câncer ovariano, câncer de cólon) também paramesotelioma.

Além de seu uso como agente anticâncer, a formulação da in-venção pode ser usada para outras doenças caracterizadas por super ex-plosão de angiogênese, tipo degeneração macular devido a encravamentode vaso, transplante da córnea devido a encravamento de vaso linfático edesse modo quebra do imunoprivilégio. Ela é útil em doenças tipo artritereumatóide com crescimento de vasos ectopicamente voltados para as arti-culações. Tal como mencionado acima ela é eficaz em asma. Também do-enças com crescimento de vaso associada ao ciclo feminino são influencia-das beneficamente como é o caso para endometriose.

Será entendido que um tratamento ainda mais eficaz das váriasformas de câncer pode ser obtido através de terapia de combinação onde aformulação farmacêutica sólida da invenção é combinada com um agentequimioterapêutico adequado e/ou é combinada com radioterapia e/ou écombinada com cirurgia.

Desta forma, um aspecto adicional da presente invenção refere-se ao uso de uma formulação farmacêutica sólida da invenção para a manu-fatura de um medicamento para tratamento de câncer em combinação comum agente quimioterapêutico. Analogamente, um aspecto adicional da pre-sente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer, o referidométodo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz da formulação farmacêutica sólida da invenção e um agente quimi-oterapêutico a um paciente em necessidade do mesmo.

Exemplos específicos de agentes quimioterapêuticos adequadosincluem agentes quimioterapêuticos selecionados do grupo consistindo emadrenocorticosteróides, tais como prednisona, dexametasona ou decadron;altretamina (hexalen, hexametilmelamina (HMM)); amifostina (etiol); amino-glutetimida (citadren); amsacrina (M-AMSA); anastrozol (arimidex); androgê-nios, tais como testosterona; asparaginase (elspar); bacillus calmete-guri/r,bicalutamida (casodex); bleomicina (blenoxane); bussulfano (mileran); car-boplatina (paraplatina); carmustina (BCNU, BiCNU); clorambucila (leukeran);clorodesoxiadenosina (2-CDA, cladribina, leustatina); cisplatina (platinol);citosina arabinosídeo (citarabina); dacarbazina (DTIC); dactinomicina (acti-nomicina-D, cosmegen); daunorrubicina (cerubidina); docetaxel (taxotere);doxorrubicina (adriomicina); epirrubicina; estramustina (emcit); estrogênios,tais como dietilestilbestrol (DES); etopsida (VP-16, VePesid1 etopofos); flu-darabina (fludara); flutamida (eulexin); 5-FUDR (floxuridina); 5-fluorouracila(5-FU); gencitabinea (gemzar); goserelina (zodalex); herceptina (trastuzu-mab); hidroxiuréia

(hidrea); idarrubicina (idamicina); ifosfamida; IL-2 (proleucina, aldesleucina);interferon alfa (intron A, roferon A); irinotecano (camptosar); Ieuprolida (lu-pron); Ievamisol (ergamisol); Iomustina (CCNU); mecloratamina (mustargen,mostarda de nitrogênio); melfalan (alkeran); mercaptopurina (purinatol, 6-MP); metotrexato (mexato); mitomicina-C (mutamucin); mitoxantrona (novan-trona); octreotide (sandostatina); pentostatina (2-desoxicoformicina, nipent);plicamicina (mitramicina, mitracina); prorocarbazina (matulano); estreptozo-cina; tamoxifina (nolvadex); taxol (paclitaxel); teniposida (vumon, VM-26);tiotepa; topotecano (hicamtin); tretinoina (vesanoid, ácido retinoico totalmen-te trans); vinblastina (valban); vincristina (Oncovin) e vinorelbina (navelbina).

Outros agentes quimioterapêuticos, os quais podem ser úteispara os propósitos descritos aqui incluem os agentes quimioterapêuticosmencionados na coluna 12, linha 62 até coluna 13, linha 42 de US6.482.802. Para uma descrição destes e outros agentes quimioterapêuticos,vide o Merck Index, 12a edição, pp. THER 13-14.

Será entendido que o agente quimioterapêutico é selecionadosob consideração devida da forma de câncer atual. Em uma modalidadepreferida da invenção os seguintes agentes quimioterapêuticos são usados(junto com a formulação farmacêutica sólida descrita aqui) para tratamentodas seguintes formas de câncer específicas: melanoma maligno e cisplatina;melanoma maligno e IL-2; carcinoma de célula renal e doxorrubicina; carci-noma de célula renal e IL-2; carcinoma de mama e doxorrubicina; carcinomade mama e taxol; carcinoma de cólon e 5-fluorouracil; carcinoma de cólon ecisplatina; e câncer de pulmão de célula não-pequena e cisplatina.

A invenção é também descrita nos seguintes exemplos. Os e-xemplos não deveriam, de qualquer maneira, ser entendidos como limitandoa generalidade da presente especificação e reivindicações.

Materiais e Métodos

Determinação de distribuição de tamanho de partícula

Determinação da distribuição de tamanho de partícula de pina-sunato foi desempenhada através de difração a laser usando o seguinte e-quipamento e aplicações:

Aparato: Sympatec Helos (H0583)

Sistema de dispersão: Dispersão seca aérea usando módulo deSympatec Rodos

Extensão focai: 500 mm

Volume de corrente de ar: 2 m3/h

Pré-pressão: 2 bar

Pressão de dispersão: 3 barMeio:

Lente: R5 (4,5 a 875 pm)

Concentração ótica: 0,8 a 20%

Tempo de medição: 2 segundos

Modelo ótico: Fraunhofer sob a presunção de partículasesféricas.

Determinação de aspereza de grânulo

Determinação da aspereza de grânulo foi desempenhada atra-vés de análise de peneira de acordo com Ph. Eur. Method 2.9.12 usandouma peneira com uma largura de malha média de 250 pm.

Método de dissolução

Determinação de dissolução de pinasunato de comprimidos re-vestidos por película foi desempenhada de acordo com o método USP 28Paddle usando os seguintes parâmetros de teste:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Para a análise de reômetro de pó os seguintes sistema e parâ-metros foram usados:

<table>table see original document page 29</column></row><table>Ciclo de condicionamento e ciclo de medição emvelocidade cume de 100 mm/s. Repetição de 8vezes

Ciclo de amostra: Ciclo de condicionamento e ciclo de medição em

velocidade cume de 70 mm/s.

Ciclo de condicionamento e ciclo de medição em

velocidade cume de 40 mm/s.

Ciclo de condicionamento e ciclo de medição em

velocidade cume de 10 mm/s.

Ciclo de medição: Cinco ciclos de amostra na mesma amostra

Exemplos

Exemplo 1: substância de fármaco com um tamanho de partícula pequeno

A distribuição de tamanho de partícula de uma batelada de fár-maco foi analisada tal como descrito acima. O resultado da medição de dis-tribuição de tamanho de partícula é dada na figura 1. Os seguintes parâme-tros foram encontrados: d50 = 42 μm, d90 = 119 μm, d9S = 164 μm e d99 de282 μm. Comprimidos revestidos por película foram manufaturados de acor-do com o exemplo 5 abaixo. Os comprimidos revestidos por película mostra-ram uma dissolução rápida com 93% de substância de fármaco ativa sendodissolvida depois de 30 minutos usando o método USP 28 Paddle.

Exemplo 2: Substância de fármaco com um tamanho de partícula médio

A distribuição de tamanho de partícula de uma batelada de fár-maco foi analisada tal como descrito acima. O resultado da medição de dis-tribuição de tamanho de partícula é dado na figura 2. Os seguintes parâme-tros foram encontrados: dso = 37 μm, d9o = 141 μm, d9s = 174 μm e d99 de229 μm Comprimidos revestidos por película foram manufaturados de acor-do com o exemplo 5 abaixo. Os comprimidos revestidos por película mostra-ram uma dissolução rápida com 87% de substância de fármaco ativa sendodissolvida depois de 30 minutos usando o método USP 28 Paddle.

Exemplo 3: substância de fármaco com um tamanho de partícula grande

A distribuição de tamanho de partícula de uma batelada de fár-maco foi analisada tal como descrito acima. O resultado da medição de dis-tribuição de tamanho de partícula é dado na figura 3. Os seguintes parâme-tros foram encontrados: d50 = 63 μιτι, d90 = 169 μιτι, d95 = 202 μιη e d99 de247 μιτι. Comprimidos revestidos por película foram manufaturados de acor-do com o exemplo 5 abaixo. Os comprimidos revestidos por película mostra-ram uma dissolução rápida com 78% de substância de fármaco ativa sendodissolvida depois de 30 minutos usando o método USP 28 Paddle.

Exemplo 4: substância de fármaco com um tamanho de partícula muitogrande

A distribuição de tamanho de partícula de uma batelada de fár-maco foi analisada tal como descrito acima. O resultado da medição de dis-tribuição de tamanho de partícula é dado na figura 4. Os seguintes parâme-tros foram encontrados: d50 = 17o pm, d90 = 374 pm, d95 = 419 μιη e d99 de491 μιτι. Comprimidos revestidos por película foram manufaturados de acor-do com o exemplo 5 abaixo. Os comprimidos revestidos por película mostra-ram uma dissolução lenta com apenas 58% de substância de fármaco ativasendo dissolvida depois de 30 minutos usando o método USP 28 Paddle.Exemplo 5: manufatura de comprimidos de pinasunato de carga elevada

Comprimidos foram preparados dos seguintes ingredientes:Ingrediente_Quantidade (kg)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

44 kg de grânulos foram obtidos através do seguinte processo:

Iactose e pinasunato foram carregados em um granulador de leito de fluido.

O processo de granulação foi iniciado e a solução aglutinante, preparadaatravés de dissolução de HPMC em água, foi pulverizada no leito fluidifica-do. No término do processo de granulação, croscarmelose sódica e esteara-to de magnésio foram adicionados ao granulador de leito de fluido e combi-nados com os grânulos.132 kg de comprimidos foram obtidos através do seguinte pro-cesso: o processo de granulação foi desempenhado três vezes depois doque os grânulos foram coletados em uma tremonha apropriada o qual foi emseguida aplicado a uma prensa giratória.

Os grânulos foram comprimidos a comprimidos alongados (4mm de curvatura de 17,6 χ 7) de 550 mg contendo os seguintes ingredien-tes:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Os comprimidos foram revestidos por película com uma disper- são contendo os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Pigmento amarelo de óxido de ferro, talco e dióxido de titânioforam suspensos em água Il e adicionados a uma solução de HPMC emágua I. Água adicional foi adicionada a um peso final de 23,994 kg. A dis-persão foi homogenizada em um moinho coloidal e subseqüentemente va-porizada sobre os comprimidos. Revestimento foi desempenhado até que oscomprimidos revestidos por película tivessem alcançado um peso de 562 mgcada um.

Exemplo 6: manufaturada de comprimidos de pinsunato de carga muito elevada<table>table see original document page 33</column></row><table>

44 kg de grânulos foram obtidos através do seguinte processo:Lactose e pinasunato foram carregados em um granulador de leito de fluido.

O processo de granulação foi iniciado e a solução aglutinante, preparadaatravés de dissolução de HPMC em água, foi pulverizada no leito fluidifica-do. No término do processo de granulação croscarmelose sódica e esteara-to de magnésio foram adicionados ao granulador de leito de fluido e combi-nados com os grânulos.

132 kg de comprimidos foram obtidos pelo seguinte processo: oprocesso de granulação foi desempenhado três vezes depois do que osgrânulos foram coletados em uma tremonha apropriada o qual foi em segui-da aplicado a uma prensa giratória.

Os grânulos foram comprimidos a comprimidos modelados porgota (12 mm de curvatura de 18 χ 6) de 627 mg contendo os seguintes in-gredientes:

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Os comprimidos foram revestidos por película com uma disper-são contendo os seguintes ingredientes:

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

Pigmento amarelo de óxido de ferro, talco e dióxido de titânioforam suspensos em água Il e adicionados a uma solução de HPMC emágua I. Água adicional foi adicionada a um peso final de 23,994 kg. A dis-persão foi homogeneizada em um moinho coloidal e subseqüentemente pul-verizada sobre os comprimidos. Revestimento foi desempenhado até que oscomprimidos revestidos por película tivessem alcançado um peso de 640 mgcada um.

Os comprimidos de pinasunato revestido por película de cargamuito elevada exibiram excelente estabilidade física, cf. Os dados de forçade compressão vs. dureza mostrados na figura 5.

Exemplo 7: comprimido de pinasunato revestido por película de carga ele-vada otimizado

Partículas de pinasunato possuindo um dso de 64 μηι e um dgode 173 μιτι foram processadas a grânulos tal como descrito no exemplo 5.47% dos grânulos foram mais ásperos do que 250 μιτι. O processo de com-pressão não mostrou nenhuma aderência dos grânulos às punções e oscomprimidos resultantes mostraram excelente estabilidade física e nenhumcapeamento. Os comprimidos revestidos por película liberaram 85,8% dopinasunato depois de 30 minutos usando o método USP 28 Paddle descritoacima.

Exemplo 8: compressão de pinasunato puro

54 g de pinasunato não micronizado homogenizado foram mistu-rados com 1 g de estearato de magnésio. A combinação foi comprimida acomprimidos de 550 mg de peso cada um usando uma máquina de com-pressão de punção única. O processo de compressão não foi bem sucedido.

O material cravou às punções em todas as forças de compressão e veloci-dades disponíveis. Nenhum comprimido foi obtido.

Exemplo 9: manufatura de péletes de pinasunato de carga muito elevada1675g de pinasunato não micronizado homogenizado foram mis-turados com 52g de manitol e 96 g de celulose microcristalina. A esta com-binação, 1130 ml de água foram adicionados. A mistura foi dada em um ex-trusor e extrusada por meio de uma rede modelada arredondada de 1000pm. Os extrusados foram modelados a péletes redondos em um esferoniza-dor e em seguida secos ao equilíbrio em um secador de leito de fluido emuma temperatura de ar de entrada de 60°C. Depois disto, os péletes foramcondicionadas a condições ambientes através de armazenagem aberta du-rante 12 horas. Os péletes liberaram 89,9% do pinasunato depois de 30 mi-nutos usando o método USP 28 Paddle descrito acima.

Claims (63)

1. Formulação farmacêutica sólida caracterizada pelo fato deque compreende pelo menos 50% em peso da formulação total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos 70% do referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmacêutico aceitável domesmo, é dissolvida da referida formulação farmacêutica sólida dentro de-30 minutos tal como determinado através do Método USP 28 Paddle usandotampão de KH2PO4/HCI a 0,05 M ajustado para pH 3,0 em 37°C como osmeios de dissolução e 50 rpm como a taxa de agitação.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que pelo menos 75%, de preferência pelo menos 80%, do refe-rido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvida da referida formulaçãofarmacêutica sólida dentro de 30 minutos.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que o referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, possuium valor de d90 de pelo menos 60 μιτι quando determinado tal como descrito aqui.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o referido valor de dgo é pelo menos 70 μηη, tal como pelomenos 80 pm, por exemplo pelo menos 90 μηη, de preferência pelo menos-100 μιτι, tal como pelo menos 110 μηπ, por exemplo pelo menos 120 μιτι,mais preferivelmente pelo menos 130 pm, tal como pelo menos 140 pm.

5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido (4-clorofenii)[4-(4-piridiimetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, possui um valor de d90 na faixa de 50 a 300 pm quando determina-do tal como descrito aqui.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que o referido valor de d90 é na faixa de 60 a 250 μιτι, tal comona faixa de 70 a 200 pm, por exemplo na faixa de 80 a 200 μιη, de preferên-cia na faixa de 90 a 200 pm, tal como na faixa de 100 a 200 pm, por exem-plo na faixa de 110 a 190 pm, mais preferivelmente na faixa de 120 a 180pm, tal como na faixa de 130 a 170 pm, por exemplo na faixa de 140 a 160 pm.

7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, possui um valor de d50 de pelo menos 15 pm quando determinadotal como descrito aqui.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o referido valor de d50 é pelo menos 20 pm, tal como pelomenos 25 pm, por exemplo pelo menos 30 pm, de preferência pelo menos -35 pm.

9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizada pelo fato de que o referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, possui um valor de d5o na faixa de 15 a 100 pm quando determina-do tal como descrito aqui.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que o referido valor de d50 é na faixa de 20 a 90 pm, tal comona faixa de 25 a 80 pm, por exemplo na faixa de 30 a 70 pm.

11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 55% em pe-so da formulação total de não micronizado (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Formulação de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de que compreende pelo menos 60% em peso, tal como pelo me-nos 65% em peso, por exemplo pelo menos 70% em peso, de preferênciapelo menos 75% em peso, tal como pelo menos 80% em peso, por exemplopelo menos 85% em peso, pelo menos 90% em peso ou pelo menos 95%em peso da formulação total de não micronizado (4-clorofenil)[4-(4- piridil-metil)-ftalazin-l-il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de que pelo menos referido um excipiente farmaceuticamente acei-tável é selecionado do grupo consistindo em cargas, aglutinantes, tensoati-vos, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes.

15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, caracterizada pelo fato de que o referido (4-cloro-fenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] está na forma de um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é umsal de adição de ácido.

17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, caracterizadapelo fato de que o referido sal de adição de ácido é formado de um ácidoinorgânico ou um ácido orgânico.

18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, caracterizadapelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] é succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 18, caracterizada pelo fato de que a referida formulação é um grânulo.

20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizada pelo fato de que a referida formulação é um comprimido.

21. Forma de dosagem sólida caracterizada pelo fato de quecompreende uma formulação farmacêutica sólida como definida em qual-quer uma das reivindicações 1 a 20.

22. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem unitária.

23. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem unitária múl-tipla.

24. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem são péletes.

25. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindi-cação 21, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitá-ria sólida é adaptada para administração oral.

26. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindi-cação 22, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitá-ria sólida está na forma de um comprimido, uma cápsula ou sachê.

27. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 26, ca-racterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária sólida es-tá na forma de um comprimido.

28. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 27, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido é revestido.

29. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 28, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido é revestido por película.

30. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 26 a 29, caracterizada pelo fato de que o referido comprimido pos-sui um peso na faixa de 500 a 700 mg.

31. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 30, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido possui um peso na faixade 525 a 675 mg, tal como na faixa de 525 a 650 mg, por exemplo na faixade 525 a 575 mg ou na faixa de 610 a 650 mg.

32. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 26 a 31, caracterizada pelo fato de que o referido comprimidocompreende 300 a 600 mg de succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

33. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 32, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido compreende de 300 a-350 mg de succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

34. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 33, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido compreende de 310 a-350 mg, tal como de 320 a 350 mg, por exemplo de 330 a 340 mg, de prefe-rência cerca de 335 mg de succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

35. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 34, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido compreende 335 mg desuccinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio,-176 mg de mono-hidrato de lactose, 14 mg de hidroxipropilmetilcelulose, 15mg de croscarmelose sódica e 10 mg de estearato de magnésio.

36. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 32, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido compreende de 500 a-600 mg, tal como de 510 a 600 mg, por exemplo de 520 a 600 mg, de prefe-rência de 530 a 590 mg, tal como de 540 a 580 mg, por exemplo de 550 a-570, mais preferivelmente de 555 a 565 mg, tal como cerca de 558,3 mg desuccinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio.

37. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 36, ca-racterizada pelo fato de que o referido comprimido compreende 558,3 mg desuccinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio,-18 mg de mono-hidrato de lactose, 16 mg de hidroxipropilmetilcelulose, 23,2mg de croscarmelose sódica e 11,5 mg de estearato de magnésio.

38. Processo para a preparação de grânulos compreendendopelo menos 50% em peso do grânulo total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende asetapas dei) preparar de um meio líquido compreendendo o aglutinanteii) submissão de uma mistura de pó de excipientes tais comocarga e diluentes e pelo menos 50% em peso dos componentes de (4-clorofenil)[4-(4- piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farma-ceuticamente aceitável dos mesmos a um granuladoriii) submissão do referido meio líquido a um processo de granu-lação; eiv) opcionalmente extrusão e modelagem dos grânulosv) opcionalmente secagem dos grânulosvi) opcionalmente adição de excipientes adicionais tais comodesintegrantes e lubrificantes aos grânulosvii) opcionalmente coleta dos grânulos.

39. Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que a referida combinação de pó compreende pelo menos 55%em peso dos componentes do meio, excluindo o líquido, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que a referida combinação de pó compreende pelo menos 60%em peso, tal como pelo menos 65% em peso, por exemplo pelo menos 70%em peso, de preferência pelo menos 75% em peso, tal como pelo menos-80% em peso, por exemplo pelo menos 85% em peso, pelo menos 90% empeso ou pelo menos 95% em peso de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin--l-il] não micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 40, caracterizado pelo fato de que o referido (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não-micronizado, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, é tal como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 10.

42. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 41, caracterizado pelo fato de que o referido meio líquido compreendeum aglutinante.

43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 42, caracterizado pelo fato de que o referido meio líquido não contémum desintegrante.

44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 43, caracterizado pelo fato de que o referido meio líquido não contémum lubrificante.

45. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 44, caracterizado pelo fato de que um desintegrante é adicionado du-rante, de preferência no término de, o processo de granulação.

46. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 45, caracterizado pelo fato de que um lubrificante é adicionado durante,de preferência no término de, o processo de granulação.

47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 46, caracterizado pelo fato de que o referido líquido é água.

48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 47, caracterizado pelo fato de que o referido processo de granulação édesempenhado através de mecanismos de granulação de cisalhamento ele-vado, secagem por leito de fluido, granulação por leito de fluido, compacta-ção por rolo ou extrusão.

49. Processo de acordo com a reivindicação 48, caracterizadopelo fato de que o referido processo de granulação é desempenhado atra-vés de granulação por leito de fluido.

50. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 49, caracterizado pelo fato de que pelo menos 25% dos grânulos sãomais ásperos do que 250 pm tal como determinado através de análise depeneira de acordo com Ph. Eur. método 2.9.12 usando uma peneira comuma largura de malha média de 250 pm.

51. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que pelo menos 30% dos grânulos, tal como pelo menos 35%dos grânulos, por exemplo pelo menos 40% dos grânulos são mais ásperosdo que 250 pm.

52. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-38 a 51, caracterizado pelo fato de que 25 a 70% dos grânulos são maisásperos do que 250 pm tal como determinado através de análise de peneirade acordo com Ph. Eur. método 2.9.12 usando uma peneira com uma largu-ra de malha média de 250 pm.

53. Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que 30 a 70% dos grânulos, tal como 35 a 70% dos grânulos,por exemplo 40 a 70% dos grânulos, de preferência 40 a 65% dos grânulos,tal como 40 a 60% dos grânulos são mais ásperos do que 250 pm.

54. Grânulos caracterizados pelo fato de que são obteníveis a-través do processo como definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 53.

55. Processo para a preparação de uma forma de dosagem uni-tária sólida como definida na reivindicação 22, o referido processo caracteri-zado pelo fato de que compreende as etapas dei) preparar grânulos compreendendo pelo menos 50% em pesodo grânulo total de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il] não microniza-do, ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações de 38 a 53;ii) formulação dos referidos grânulos em formas de dosagemunitária sólidas.

56. Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizadopelo fato de que a referida forma de dosagem unitária sólida é tal como de-finida em qualquer uma das reivindicações 25 a 37.

57. Forma de dosagem unitária sólida caracterizada pelo fato deque é obtenível através do processo como definido na reivindicação 55 ou 56.

58. Composição de partículas de succinato de hidrogênio de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-l-il]amônio não-micronizado caracterizadapelo fato de que possui um valor de dgo na faixa de 50 a 300 pm e um valorde d5o na faixa de 15 a 100 pm, quando determinado tal como descrito aqui.

59. Composição de acordo com a reivindicação 58, caracteriza-da pelo fato de que o valor de dgo é na faixa de 100 a 200 pm e o valor ded50 é na faixa de 30 a 70 μιτι, quando determinado tal como descrito aqui.

60. Composição de acordo com a reivindicação 59, caracteriza-da pelo fato de que valor de d50, o valor de d90, o valor de dg5 e o valor de d99são tais como definido no exemplo 1, exemplo 2 ou exemplo 3 aqui.

61. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 20, uma forma de dosagem como definida em qualquer uma das reivin-dicações 21 a 37 ou 57, ou uma composição como definida em qualqueruma das reivindicações 58 a 60, caracterizada pelo fato de que é para usocomo um medicamento.

62. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 20, uso de uma forma de dosagem como definida emqualquer uma das reivindicações 21 a 37 ou 57, ou uso de uma composiçãocomo definida em qualquer uma das reivindicações 58 a 60, caracterizadopelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamentode câncer.

63. Método de tratamento de câncer, o referido método caracte-rizado pelo fato de que compreende administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz da formulação como definida em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 20, uma forma de dosagem como definida em qualquer umadas reivindicações 21 a 37 ou 57, ou uma composição como definida emqualquer uma das reivindicações 58 a 60, a um paciente em necessidade domesmo.