BRPI0613407A2

BRPI0613407A2 - Complexos contendo perfluoralquila, bem como composição farmacêutica, uso e processos de preparação dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0613407A2
Application number: BRPI0613407-6A
Authority: BR
Inventors: Heiko Schirmer; Hanns-Joachim Weinmann; Johannes Platzek; Ludwig Zorn; Bernd Misselwitz; Joerg Meding; Heribert Schmitt-Willich; Thomas Brumby
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag; Epix Pharm Inc
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2011-01-11
Also published as: NO20080813L; TNSN08016A1; WO2007009638A3; PE20070376A1; GT200600313A; TW200706538A; ECSP088100A; CN101223148A; DOP2006000167A; WO2007009638A2; CA2615443A1; JP2009501174A; AU2006272025A1; ZA200801523B; UY29664A1; EP1904463A2; IL187926A0; RU2008105356A; AR054865A1; KR20080043762A

Abstract

COMPLEXOS CONTENDO PERFLUORALQUILA BEM COMO COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO E PROCESSOS DE PREPARAçãO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos objetos caracterizados nas reivindicações, isto é, aos complexos de metal contendo perfluoralquila com radicais contendo nitrogênio da fórmula geral I, aos processos para sua preparação e ao seu uso no diagnóstico por RMN e por raiox X, radiodiagnóstico e radioterapia, bem como na linfografia MRT e na imagem radioisotópica de equilíbrio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPLEXOSCONTENDO PERFLUORALQUILA, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMA-CÊUTICA, USO E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS".

A presente invenção refere-se aos objetos caracterizados nasreivindicações, isto é, aos complexos de metal contendo perfluoralquila comradicais contendo nitrogênio da fórmula geral I, a processos para sua prepa-ração e ao seu uso no diagnóstico por RMN e por raios X1 radiodiagnóstico eradioterapia, bem como na Iinfografia MRT e na imagem radioisotópica deequilíbrio. Os complexos de metais contendo perfluoralquila são empregadosna tomografia por ressonância magnética nuclear (MRT) para representardiferentes estruturas fisiológicas e patofisiológicas e, assim, aperfeiçoar asinformações diagnosticas como localização e grau da doença, escolha econtrole de sucesso de uma terapia objetivada e para profilaxia.

Os compostos de acordo com a invenção são muito particular-mente apropriados para a linfografia, para o diagnóstico de tumores e para aimagem de infartos e de necroses.

No campo da ressonância magnética nuclear são conhecidosalguns compostos contendo flúor que podem ser empregados no campo daimagem. Em geral, esses compostos são indicados somente para uso naimagem com flúor-19 e são somente apropriados para esse uso. Compostosdesse tipo são descritos, por exemplo, na patente norte-americana US4.639.364 (Mallinckrodt), DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), WO93/07907 (Mallinckrodt), US 4.586.511 (Children's Hospital Medicai Center),EP 307863 (Air Products), US 4.588.279 (University de Cincinnati, Children'sHospital Research Foundation) e WO 94/22368 (Molecular Biosystems).

Outros compostos contendo flúor que podem ser empregadospara imagens são descritos em US 5.362.478 (VIVORX), patente norte-americana 4.586.511, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 e WO94/22368 (ambas biossistemas moleculares), EP 292 306 (TERUMO Kabu-shiki Kaisha), EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) e DE 4317588(Schering).

Enquanto em compostos contendo os elementos flúor e iodo nãoocorre nenhuma ação recíproca entre os dois núcleos, em compostos con-tendo flúor e centros paramagnéticos (radicais, íons de metais) ocorre umaintensa ação recíproca que se mostra em uma redução do tempo de relaxa-mento do núcleo de flúor. O tamanho desse efeito depende do número deelétrons sem par do íon de metal (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) e da distânciaentre o íon paramagnético e o átomo 19F.

Quanto mais elétrons sem par do íon de metal estiverem presen-tes e quanto mais perto do flúor esses forem levados, maior é a redução dotempo de relaxamento do núcleo de flúor.

A redução do tempo de relaxamento como função da distânciado íon paramagnético pode ser notada em todos os núcleos com um númeroímpar de spins, como também em prótons, e compostos de gadolínio são,por isso, amplamente empregados como agentes de contraste na ressonân-cia magnética nuclear (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).

Na imagem 1H-RM (1H-RMI)1 no entanto, é medido o tempo derelaxamento T1 ou T2 dos prótons, isto é, sobretudo dos prótons da água, enão o tempo de relaxamento do núcleo de flúor e empregado para a forma-ção da imagem. A medida quantitativa para o encurtamento do tempo derelaxamento é a relaxividade [L/mmol.s]. Para encurtar o tempo de relaxaçãosão empregados, com sucesso, íons paramagnéticos. Na tabela a seguir é

<table>table see original document page 3</column></row><table>

Nesses compostos ocorrem somente ações recíprocas entreprótons e o íon de gadolínio. Para esses agentes de contraste, em água éobservada também uma relaxividade de aproximadamente 4 [L/mmol.s].

Para a imagem RM são empregados, portanto, com sucesso,tanto compostos de flúor para imagem com flúor-19, na qual é aproveitado otempo de relaxamento encurtado do núcleo de flúor, como também compos-tos não contendo flúor nos quais é medido o tempo de relaxamento dos pró-tons da água.

Na introdução de um radical contendo perflúor-carbono em umagente de contraste paramagnético, isto é, na combinação de propriedadesque até agora eram conhecidas como apropriadas somente para compostospara imagem com flúor, com compostos que foram empregados para ima-gem com prótons, sobe surpreendentemente rápido também a relaxividadeem relação aos prótons da água. Eles alcançam aqui valores de 10-50[L/mmol.s] em comparação com valores entre 3,5 e 3,8 [L/mmol.s] tal comojá foi mencionado para alguns produtos comerciais na tabela acima.

Complexos de metal contendo perfluoralquila já são conhecidosdas patentes DE 196 03 033.1, WO 99/01161, DE 19914101, DE 10040381,DE 10040858. Esses compostos, no entanto, não podem ser empregadossatisfatoriamente para todas as aplicações, uma vez que a compatibilidade éna maioria insuficiente. Com isto, persiste ainda uma necessidade de agen-tes de contraste para MRT que possuam tanto as excelentes propriedadesde imagem como também simultaneamente sejam compatíveis de modo ex-celente para manter o caráter não invasivo do método de diagnóstico. Isto éimportante, por exemplo, quando devem ser diagnosticados tumores inclusi-ve metástases satélites e com isto pode ser obtida uma distribuição do agen-te de contraste por todo o corpo.

Tumores malignos provocam metástase em quantidade em gân-glios linfáticos regionais, sendo que também pode ser dividido em várias es-tações de gânglios linfáticos. Assim, metástases de gânglios linfáticos sãoencontradas em cerca de 50-69% de todos os pacientes com tumores ma-lignos (Elke, Lymphographie [linfografia], em: Frommhold, Stender, Thurn(Eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [diagnóstico radiológicoem estudos clínicos e na prática], volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7a Ed.,434-496, 1984). O diagnóstico de um ataque de metástase de gânglios linfá-ticos é de grande significado com relação à terapia e prognóstico de doen-ças malignas. Com os modernos métodos de imagem (CT, US e IRM) me-tástases linfáticas de tumores malignos somente são reconhecidas de modoinsuficiente, uma vez que na maioria somente o tamanho do gânglio linfáticopode ser usado como critério de diagnóstico. Com isto, pequenas metásta-ses em gânglios linfáticos não aumentados (< 2 cm) não podem ser diferen-ciados de hiperplasias de gânglios linfáticos sem ataque maligno (Steinkampet al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von re-aktiver Lymphknoten-vergrõperung und Lymphknotenmetastasen am Hals1Radiol. Diagn. 33: 158, 1992).

Seria desejável que com emprego de agentes de contraste es-pecíficos fosse possível diferenciar gânglios linfáticos com ataque de metás-tase e gânglios linfáticos por hiperplasia.

A Iinfografia por raio X direta (injeção de uma suspensão de con-traste oleosa em um vaso linfático preparado) é conhecida como métodoinvasivo raramente empregado que pode representar somente poucas esta-ções de drenagem linfática.

De modo experimental foram empregados, em experimento comanimais, também dextranos marcados com fluorescência a fim de poder ob-servar a drenagem linfática após sua aplicação intersticial. Após aplicaçãointersticial/intracutânea, em todos os marcadores empregados para repre-sentar a via linfática e gânglios linfáticos trata-se de substâncias com caráterparticular ("particulates", por exemplo, emulsões e suspensões de nano cris-tais) ou polímeros grandes (vide WO 90/14846). As preparações até agoradescritas, no entanto, ainda não se mostraram totalmente apropriadas para alinfografia indireta, em virtude de sua falta de compatibilidade local e sistêmi-ca bem como sua reduzida direção linfática, o que causa uma insuficienteeficiência diagnostica.

Uma vez que a visualização de gânglios linfáticos é de funda-mental importância para o prévio reconhecimento do ataque metastásico empacientes com câncer, existe uma grande necessidade de preparações deagentes de contraste linfo-específicos para o diagnóstico de modificaçõescorrespondentes do sistema linfático, que são caracterizadas por muito boacompatibilidade. O sistema linfático no sentido da presente invenção abran-ge tanto os gânglios linfáticos como também os vasos linfáticos. As substân-cias da presente invenção são, pois, apropriadas para diagnosticar modifica-ções do sistema linfático, de preferência para diagnosticar modificações dosgânglios linfáticos e/ou dos vasos linfáticos, particularmente diagnosticar me-tástases nos gânglios linfáticos.

A maior concentração possível de agente de contraste e elevadaestabilidade são igualmente tão desejadas quanto a concentração linfáticamais uniforme possível relevante para o diagnóstico em várias estações Iin-fáticas. A carga em todo o organismo deveria ser mantida reduzida por meiode rápida e total eliminação do agente de contraste. Um rápido efeito, sepossível já dentro de poucas horas após aplicação do contraste, é de grandesignificado para prática radiológica. Uma boa compatibilidade é necessária.

Por fim, mas não de menor importância, é desejável ter à dispo-sição agentes de contraste linfo-específicos que permitam visualizar em umasessão diagnostica tanto o tumor primário como também uma possível me-tástase dos gânglios linfáticos.

Um outro campo importante na medicina é a detecção, localiza-ção e observação de necroses ou infartos. Assim, o infarto do miocárdio nãoé uma etapa estacionária, mas um processo dinâmico que se estende porum período longo (semanas até meses). A doença decorre em cerca de trêsfases que não se separam fortemente uma da outra, mas que são sobrepos-tas. A primeira fase, o desenvolvimento do infarto do miocárdio abrange as24 horas após o infarto, nas quais a destruição progride como uma onda dechoque (fenômeno de frente de onda) do subendocárdio para o miocárdio. Asegunda fase, o já existente infarto, abrange a estabilização da faixa na qualocorre formação de fibras (fibrose) como processo de cura. A terceira fase, oinfarto curado, inicia depois que todo o tecido danificado foi substituído portecido fibroso cicatricial. Durante esse período ocorre uma reestruturaçãoextensa.

Até hoje não é conhecido nenhum processo preciso e seguroque torne diagnosticável a fase atual de um infarto de miocárdio em pacien-tes vivos. Para a avaliação de um infarto do miocárdio é de decisivo signifi-cado saber o tamanho da fração do tecido perdido no infarto e em que pontoocorreu a perda, pois disso depende o tipo de terapia.

Infartos não ocorrem somente no miocárdio, mas também emoutros tecidos, particularmente no cérebro.

Enquanto o infarto é curável em determinada proporção, somen-te as conseqüências prejudiciais para o restante do organismo podem serprevenidas ou pelo menos moderadas no caso de uma necrose, morte dotecido limitada a um local. Necroses podem se desenvolver de várias manei-ras: por lesão, produtos químicos, déficit de oxigênio ou por radiação. Talcomo no infarto, saber a extensão e tipo de uma necrose é importante paraposterior procedimento médico.

Anteriormente já foram feitos testes para melhorar a localizaçãode infartos e necroses pelo uso de agentes de contraste em processos nãoinvasivos como cintilografia ou tomografia magnética nuclear. Na literatura,os testes para empregar porfirina para imagem de necrose tomaram grandeespaço. Os resultados obtidos, no entanto, produzem um quadro contraditó-rio. Além disso, porfirinas tendem a se armazenar na pele, o que leva a fo-tossensibilização.

Agentes de contraste não derivados de esqueleto de porfirinapara a imagem de necroses e de infarto são descritos em DE 19744003,(Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) e WO 99/17809 (EPIX). Até a-gora ainda não existe nenhum composto que possa ser empregado de modosatisfatório como agente de contraste na imagem de infarto e necrose e quesimultaneamente seja caracterizado por excelente compatibilidade.

O mesmo problema ocorre no campo dos compostos que podemser empregados para diagnosticar trombose ou placas ateroscleróticas: nãohá nenhum composto que possa ser empregado de modo satisfatório comoagente de contraste para mostrar trombose ou placas ateroscleróticas e queseja simultaneamente caracterizado por excelente compatibilidade.

Era, pois, tarefa da invenção, prover agentes de contraste quepor um lado apresentassem excelentes propriedades de formação de ima-gem como agente de contraste MRT, e que fossem apropriados particular-mente para a imagem de tumores e necroses e/ou para a Iinfografia e/oupara imagem radioisotópica de equilíbrio e/ou para representar trombose ouplacas ateroscleróticas, e que simultaneamente fossem caracterizados porexcelente compatibilidade.

A tarefa da invenção é solucionada por complexos contendo per-fluoralquila com estrutura de ligação contendo nitrogênio da fórmula geral I

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R ou representa

um radical monossacarídeo ou oligossacarídeo ligado via 1-OH,nesse caso Q possui o significado de um grupo escolhido a partir de:

δ-CO-(CH2)n»-e

δ-ΝΗ-(ΟΗ2)η~ε

δ-(CH2)m-e

em que

n" é um número inteiro de 1 e 5, e

m é um número inteiro de 1 e 6, esendo que δ indica a posição de ligação com o agente de ligação L, e ε re-presenta a posição de ligação com o radical R;

ou

R possui um dos significados a seguir, pois Q possui o significadode uma ligação direta: R significa um radical polar escolhido a partirdos complexos K das fórmulas gerais Il até V, sendo que R1 aquisignifica um átomo de hidrogênio ou um equivalente de íon de metal dosnúmeros atômicos 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83,e os radicais R2, R3, R4, U e U1 possuem o significado indicado abaixo,ou

• de uma cadeia de carbono com 1 -30 átomos C ligada por meiode -CO-, -NR7- ou de uma ligação direta com o agente de ligação L,que pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada, e queeventualmente é interrompida por 1-10 átomos de oxigênio, 1-5 grupos-NHCO, 1-5 grupos -CONH, 1-2 átomos de enxofre, 1-5 grupos -NH ou 1-2grupos fenileno, que podem ser eventualmente substituídos por 1-2 grupos/ OH, 1-2 grupos NH2, 1-2 grupos -COOH, ou 1-2 grupos -SO3H, e queeventualmente é substituída por 1-10 grupos -OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2grupos SO3H, 1-5 grupos NH2, ou 1-5 grupos CrC4-alcóxi,em que R7 significa H ou CrC4-alquila,

Rf é uma cadeia de carbono perfluorada, linear ou ramificada com afórmula -CnF2nE, em que E representa um átomo terminal de flúor, de cloro,de bromo, de iodo ou de hidrogênio, e η representa os números 4-30,

K representa um complexo de metal da fórmula geral II,

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

r1 significa um átomo de hidrogênio ou um equivalente de íon de'metal dos números atômicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83,com a condição de que pelo menos dois R1 representem equivalentes deíons de metal,

R2 e R3, independentes um do outro, representam hidrogênio, CrC7-alquila,benzila, fenila, -CH2OH ou -CH2OCH3, e

U representa -C6H4-O-CH2-Co-, -(CH2)1-S-G), um grupo fenileno, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-co-, -C6H4-(OCH2CH2)0-I -N(CH2COOH)-CH2-Cd ou um grupo CrCi2-alquileno ou -(CH2)7.!2-C6H4-0eventualmente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio, 1 até 3grupos -NHCO, 1 até 3 grupos -CONH e/ou substituído por 1 até 3 grupos-(CH2)0-5COOH, em que ω representa a posição de ligação com -CO-,ou da fórmula geral Ill<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R1 possui o significado mencionado acima, R4 representa hidrogênioou um equivalente de íon de metal mencionado em R1, e U1 representa-C6H4-O-CH2-CD- ou um grupo -(CH2)p-, sendo que ω significa a posição deligação com -CO- e ρ é um número inteiro entre 1 e 4,ou da fórmula geral IV

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R1 e R2 possuem o significado mencionado acimaou das fórmulas gerais V A ou V B

<formula>formula see original document page 10</formula>em que R1 possui o significado mencionado acima,ou da fórmula geral Vl

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R1 possui o significado mencionado acima,ou da fórmula geral Vll

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R1 e U1 possuem o significado mencionado acima, sendo que ω sig-nifica a posição de ligação com -CO-,ou da fórmula geral Vlll

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R1 possui o significado mencionado acima,e U2 representa um grupo CrC2O alquileno linear ou ramificado, saturado ouinsaturado, eventualmente contendo imino, fenileno, fenilenóxi, fenilenimino,amida, hidrazida, carbonila, grupos éster, átomo(s) de oxigênio, enxofre e/ounitrogênio, e eventualmente substituídos por grupo(s) hidróxi, mercapto, oxo,tioxo, carbóxi, carboxialquila, éster e/ou amino,

e grupos ácidos livres eventualmente presentes no radical K podem estareventualmente presentes como sais de bases orgânicas e/ou inorgânicas ouaminoácidos ou amidas de aminoácidos,

e L representa um radical escolhido a partir dos radicais IXa) até IXc) a se-guir:<formula>formula see original document page 12</formula>

em que η' e m', independentes um do outro, representam um número inteiroentre 0 e 4, e m' + n' > 1; de preferência m' + n' é igual a 1, 2, ou 3, eR8 e R8, independentes um do outro, são ou -H ou -OH,sendo que com m' + n' > 1, cada grypo -(CR8R8')- pode ser diferente, e

W é ou uma ligação direta, -O- ou um grupo fenileno, que pode sereventualmente substituído por 1 até 4 grupos hidróxi,e q'é ou 1, 2, 3 ou 4,

em que α significa a posição de ligação de L com o complexo Κ, β é a posi-ção de ligação de L com o radical Qey representa a posição de ligação de Lcom o radical X,e

X representa um grupo da fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que Y significa uma ligação direta, um grupo -CO- ou um grupo NR6, em

<formula>formula see original document page 12</formula>que R6 representa -H ou uma cadeia de carbono C1-C15 linear ou ramificada,saturada ou insaturada que pode ser interrompida por 1-4 átomos O, 1-3grupos -NHCO, 1-3 grupos -CONH, 1-2 grupos -SO2, 1-2 átomos de enxo-( fre, 1-3 grupos -NH ou 1-2 grupos fenileno que podem ser eventualmentesubstituídos por 1-2 grupos OH, 1-2 grupos NH2, 1-2 grupos -COOH ou 1-2grupos -SO3H,

e que é eventualmente substituído por 1-10 grupos OH, 1-5 grupos -COOH,1-2 grupos -SO3H, 1-5 grupos NH2, 1-5 grupos CrC4-alcóxi,e G significa -O- ou -SO2-,

ses' independentes um do outro significam 1 ou 2, t significa O ou 1 eρ representa a posição de ligação de X com L e ζ representa aposição de ligação de X com Rf.

Em uma forma preferida de execução, R6 é H ou um grupo CrC6-alquila, que pode ser interrompido por 1-3 átomos O e que pode ser15 substituído por 1 -4 grupos -OH.

Em uma forma de execução particularmente preferida, R6 é umgrupo C1-C4 alquila.

Em uma forma de execução preferida, G significa o grupo -O-.

Em uma forma de execução particularmente preferida, t = 0.

Em uma forma de execução preferida W é uma ligação direta.

Em uma forma de execução preferida, o radical R ligado ao a-gente de ligação L por um -CO-, -NR7- ou uma ligação direta é uma cadeiade carbono com 1-30 átomos C que é interrompida por 1 até 10 átomos deoxigênio e/ou é substituída por 1 -10 grupos OH.

Em uma forma de execução particularmente preferida, R é umacadeia C1-C12 ligada a L por meio de um -CO-, -NR7- ou ligação direta, queé interrompida por 1 até 6 átomos de oxigênio e/ou é substituída por 1-6grupos OH.

Caso o composto de acordo com a invenção seja empregado nodiagnóstico RMN, então o íon de metal do grupo sinalizador precisa ser pa-ramagnético. Esses são, particularmente, os íons bi- e trivalentes dos ele-mentos de números atômicos 21-29, 42, 44 e 58-70. íons apropriados são,por exemplo, os íons de cromo(lll), ferro(ll), cobalto (II), níquel(ll), cobre(ll),praseodímio(lll), neodímio(lll), samário(lll) e itérbio(lll). Em virtude de seuforte momento magnético, são particularmente preferidos íons de gadolí-nio(lll), térbio(lll), disprósio(lll), hólmio(lll), érbio(lll), ferro(lll) e manganês(ll).

Para uso dos compostos de acordo com a invenção na medicinanuclear (radiodiagnóstico e radioterapia), o íon de metal precisa ser radioati-vo. São apropriados, por exemplo, radioisótopos dos elementos com os nú-meros atômicos 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 e 77. Preferidossão tecnécio, gálio, índio, rênio e ítrio.

Caso o composto de acordo com a invenção seja empregado nodiagnóstico por raio-X, então o íon de metal é derivado, de preferência, deum elemento de número atômico mais elevado, afim de obter suficiente ab-sorção dos raios X. Verificou-se que para esta finalidade são apropriadosagentes diagnósticos contendo um sal de complexo fisiologicamente compa-tível com íon de metal de elementos de números atômicos 25, 26 e 39 bemcomo 57-83.

Preferidos são íons de manganês(ll), ferro(ll), ferro(lll), praseo-dímio(lll), neodímio(lll), samário(lll), gadolínio(lll), itérbio(lll) ou bismuto(lll),particularmente íons de disprósio(lll) e íons de ítrio(lll).

Átomos de hidrogênio acidíferos eventualmente presentes emR1, isto é, aqueles que não foram substituídos pelo íon central, podem sereventualmente total- ou parcialmente substituídos por cátions de bases or-gânicas e/ou inorgânicas ou aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Cátions inorgânicos apropriados são, por exemplo, o íon de lítio,o íon de potássio, o íon de cálcio e particularmente o íon de sódio. Cátionsapropriados de bases orgânicas são, entre outros, aqueles de aminas primá-rias, secundárias ou terciárias, como por exemplo, etanolamina, dietanola-mina, morfolina, glucamina, Ν,Ν-dimetilglucamina e particularmente N-metilglucamina. Cátions apropriados de aminoácidos são, por exemplo, osda lisina, da arginina e da ornitina bem como as amidas de outros aminoáci-dos ácidos ou neutros.

Compostos da fórmula geral I particularmente preferidos são a-queles com o macrociclo K da fórmula geral II.

O radical U no complexo de metal K significa, de preferência, -CH2- ou CeH4-O-CH2-GO, em que ω representa a posição de ligação com -CO-.

Em uma forma de execução preferida, U2 é uma cadeia CrC6alquileno eventualmente interrompida por 1 até 2 grupos -NHCO e/ou 1 até2 átomos O, e que pode ser substituída por 1 até 3 grupos -OH.

O radical U2 no complexo de metal K significa, de modo particu-larmente preferido:

- um grupo alquileno linear com 1 até 6 átomos C, particularmen-te 2, 3 ou 4 átomos C, ou

- um grupo alquileno linear com 1 até 6 átomos C, particularmen-te 2, 3 ou 4 átomos C, que é interrompido por 1 átomo O, ou

- um grupo alquileno linear com 1 até 6 átomos C, particularmen-te 2, 3 ou 4 átomos C, que contém um grupo -NHCO.

Em uma forma de execução preferida, U2 é um grupo etileno.

Os grupos alquila R2 e R3 no macrociclo da fórmula geral Il po-dem ser lineares ou ramificados. Como exemplo, são mencionados metila,etila, propila, isopropila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila. R2 e R3 indepen-dentes um do outro significam, de preferência, hidrogênio ou Ci-C4-alquila.

Em uma forma de execução muito particularmente preferida, R2representa metila e R3 representa hidrogênio.

O grupo benzila ou o grupo fenila R2 ou R3 no macrociclo K dafórmula geral Il também pode ser substituído no anel.

Em uma outra forma preferida de execução da invenção, R signi-fica um radical monossacarídeo com 5 ou 6 átomos C, de preferência, glico-se, manose, galactose, ribose, arabinose ou xilose ou seus açúcares desóxi,tais como, por exemplo, 6-desoxigalactose (fucose) ou 6-desoximanose(ramnose) ou seus derivados per-alquilados. Particularmente preferidos sãoglicose, manose e galactose, especialmente manose.

Em uma outra forma de execução preferida da presente inven-ção, R é escolhido a partir de um dos radicais a seguir:

-C(O)CH2Ot(CH2)2OlpR'-C(O)CH2OCHiCB2OCH(CH2OFr)2I2-C(O)CH2OCH2CHtCH2OCH(CH2ORr)2J2-R-Nt(CH2)2OlpR'-N(KCH2)2OlisRI2-tR '' NCH2C H(OH)CHjO H-NlCH2CH(OH)CH2OHj2-RrNCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH-NICH(CH2OH)CH(OH)CH2OHI2-R''NCH[CH2OCH(CH2OR)2l2-R'NCH2CH[CH2OCH(CH2OR )2]2-R"NCH2CH2OCHÍCH2OCH(CH2OR')232-R "NCH2C H2OCH2C HfCH2OC H(CH2OR ^2J2-NiCHtCH2OCH(CH2OR^2J2)2-N{CH2CH[CH2pCH(CH2OR J2Mz-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(ÒH)CH(OH)CH2OH' -NtCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OHJi

e um complexo da fórmula (II), com Q significando uma ligação direta,sendo que R11 R2, R3 e U são tal como definidos acima para fórmula (II),pé ou 1,2, 3, 4,5, 6, 7, 8 ou 9,

R é ou H ou CH3, e R" é ou H ou um radical Ci até C4-alquila.

ρ é de preferência 1, 2, 3, ou 4.

Os radicais polares indicados aqui são produtos disponíveis nocomércio ou são produzidos de acordo com métodos descritos na literatura.

Cassei et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862Liu et al., Chem. Commun., 2002, 594Mitchell et al., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699Bartsch et al., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078Keana et al., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654

Em uma forma de execução muito particularmente preferida, R éum radical da fórmula: -C(0)CH20[(CH2)20]pR' ligado a L por meio de -C0-.Com ρ e R' tendo o significado indicado acima, R' é, de modoparticularmente preferido, o grupo CH3.

Em outra forma de execução preferida, Q possui o significado de/ um grupo escolhido a partir de:

6-CO-(CH2)n"-£

em que

n" é um número inteiro de 1 e 5, e

L simultaneamente significa um grupo da fórmula IXa ou IXb.

Em uma outra forma de execução preferida, Q significa um gru-po escolhido a partir de:

6-NH-(CH2)n-e

em que

n" é um número inteiro de 1 e 5, eL simultaneamente significa um grupo IXc.

Dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção,são preferidos, além disso, aqueles em que Rf significa -CnF2n+i; isto é, E nafórmula -CnF2nE significa um átomo de flúor, η representa, de preferência, osnúmeros 4-15. Muito particularmente preferidos são os radicais -C4F9,-CeF13, -C3F17, -C12F25 e -C14F29 bem como os radicais dos compostos men-cionados nos exemplos.

O radical L contendo nitrogênio na fórmula geral I, que represen-ta o "esqueleto", em uma forma de execução preferida da invenção, significao radical aminoácido (Vc).

Em uma outra forma de execução preferida, o radical L contendonitrogênio na fórmula geral I representa um radical diamina da fórmula (IXb)ou (IXa).

Os complexos de metal contendo perfluoralquila com estruturade ligação contendo nitrogênio da fórmula geral I

<formula>formula see original document page 17</formula>com K significando um complexo de metal das fórmulas gerais Il até IV e L,Q, X, R, Rf com os significados mencionados acima,

são preparados reagindo-se, de modo em si conhecido, um ácido carboxílicoda fórmula geral IIa

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R5 significa um equivalente de íon de metal de números atômicos21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83 ou um grupo de proteção carboxila,e R2, R3 e U possuem os significados mencionados acima,ou um ácido carboxílico da fórmula geral IIIa

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R4, R5 e U1 possuem o significado mencionado,

10. ou um ácido carboxílico da fórmula geral IVa

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R5 e R2 possuem o significado mencionado,ou um ácido carboxílico da fórmula geral Va ou Vb

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R5 possui o significado mencionadoou um ácido carboxílico da fórmula geral Via

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R5 possui o significado mencionadoou um ácido carboxílico da fórmula geral Vlla

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R5 e U1 possuem os significados mencionados,

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R5 e U2 possuem os significados mencionados,

em forma eventualmente ativada com uma amina da fórmula geral Xl<formula>formula see original document page 20</formula>

em que L, R, Rf, Q e X possuem os significados indicados acima, em umareação de copulação e eventualmente subseqüente dissociação de gruposde proteção eventualmente presentes para formar um complexo de metal dafórmula geral I

ou

quando R5 significar um grupo de proteção, após dissociação, reagindo-seesses grupos de proteção em uma etapa subseqüente, de modo em si co-nhecido, com pelo menos um óxido de metal ou sal de metal de um elemen-to de números atômicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e a seguir,se desejado, substituindo-se átomos de hidrogênio acidíferos eventualmentepresentes por cátions de bases orgânicas e/ou inorgânicas, aminoácidos ouamidas de aminoácidos.

Esse processo para preparação de amidas de complexos de me-tal de ácidos carboxílicos é conhecido da patente DE 196 52 386.

A mistura empregada na reação de copulação que consiste emcomplexo de metal de ácido carboxílico lllb, contendo grupos carbóxi e/ouhidróxi eventualmente presentes em forma protegida e pelo menos umasubstância promotora de dissolução em uma quantidade de até 5, de prefe-rência 0,5-2 equivalentes em mol em relação ao complexo de metal do ácidocarboxílico, pode tanto ser preparada em uma etapa reacional adicional eisolada (por exemplo, por concentração por evaporação, liofilização ou se-cagem por atomização de uma solução aquosa ou miscível com água doscomponentes ou por precipitação com um solvente orgânico de uma soluçãodesse tipo) e a seguir ser reagida em DMSO com reagente separador deágua e eventualmente uma substância auxiliar de copulação como tambémpode ser formada de complexo de metal de ácido carboxílico, reagente dis-sociador de água e eventualmente uma substância auxiliar de copulação, insitu, eventualmente por meio de adição de substância(s) promotora(s) dedissolução à suspensão de DMSO.A solução reacional preparada segundo esse processo é manti-da para tratamento prévio (ativação ácida) durante 1 até 24, de preferência 3até 12 horas, a temperaturas de 0 até 50°C, de preferência a temperaturaambiente.

A seguir, uma amina da fórmula geral Xl

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que os radicais L, R1 Rf, Q e X possuem os significados indicados acima,é adicionada sem solvente ou dissolvida, por exemplo, em dimetilsulfóxido,álcoois tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou suas mistu-ras, formamida, dimetilformamida, água ou misturas dos solventes mencio-nados, de preferência em dimetilsulfóxidos, em água ou em solventes mistu-rados com água. Para a copulação de amida, a solução reacional assim ob-tida é mantida a temperaturas de 0 até 70°C, de preferência 30 até 60°C,durante 1 até 48 horas, de preferência 8 até 24 horas.

Em alguns casos mostrou-se vantajoso empregar na reação aamina em forma de um sal, por exemplo, como bromidrato ou cloridrato. Pa-ra liberação da amina é adicionada uma base, como por exemplo, trietilami-na, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, tripropilamina, tributilami-na, hidróxido de lítio, carbonato de lítio, hidróxido de sódio ou carbonato desódio.

Os grupos de proteção eventualmente ainda presentes são, aseguir, dissociados.

O isolamento do produto reacional ocorre segundo métodos co-nhecidos do técnico, de preferência por precipitação com solventes orgâni-cos, de preferência acetona, 2-butanona, dietiléter, éster acético, metil-t-butiléter, isopropanol ou suas misturas. Purificação adicional pode ser efetu-ada, por exemplo, por cromatografia, cristalização ou ultra-filtração.

Como substâncias promotoras de dissolução são apropriadossais alcalinos, sais alcalino-terrosos, sais de trialquilamônio, sais de tetraal-quilamônio, uréias, N-hidroxiimidas, hidroxiariltriazóis, fenóis substituídos esais de aminas heterocíclicas. Como exemplos são mencionados: cloreto delítio, brometo de lítio, iodeto de Iftio1 brometo de sódio, iodeto de sódio, me-tanossulfonato de lítio, metanossulfonato de sódio, p-tolueno-sulfonato delírio, p-toluenossulfonato de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio,cloreto de sódio, brometo de magnésio, cloreto de magnésio, iodeto demagnésio, p-toluenossulfonato de tetraetilamônio, p-toluenossulfonato detetrametilamônio, p-toluenossulfonato de piridínio, p-toluenossulfonato detrietilamônio, ácido 2-morfolinoetilsulfônico, 4-nitrofenol, 3,5-dinitrofenol, 2,4-diclorofenol, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, uréia, tetrametiluréia,N-metilpirrolidona, formamida bem como uréias cíclicas, sendo que os cincomencionados primeiros são preferidos.

Como reagentes dissociadores de água servem todos os agen-tes conhecidos do técnico. Como exemplo são mencionados: carbodiimidase reagentes ônio como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCCI), hidro-xicloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC), hexafluorfos-fato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP) e hexafluorfosfa-to de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), de preferênciaDCCI.

Na literatura são descritos, por exemplo, os processos apropria-dos a seguir:

♦ Ativação de ácidos carboxílicos. Resumo em Houben-Weyl, "Me-thoden der Organischen Chemie", volume XV/2, Georg Thieme Verlag Stutt-gart, 1974 (e J. Chem. Research (S) 1996. 302).

♦ Ativação com carbodiimidas. R. Schwyzer e H. Kappeler, Helv. 46:1550(1963).

♦ E. Wünsch et al., vol. 100: 173 (1967).

♦ Ativação com carbodiimidas/hidroxissuccinimida: J. Am. Chem.Soe. 86: 1839 (1964) bem como J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis453(1972).

♦ "Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin": B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soe., 90: 1651 (1986), H.Kunz et al.f Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) e J. R. Voughn1 Am. Soe.73:3547(1951).

♦ "Imidazolid-Methode": B. F. Gisin, R. B. Menifield1 D. C. Tosteon,Am. Soe. 91: 2691 (1969).

♦ "Sáurechlorid-Methoden, Thionylchlorid": Helv., 42: 1653 (1959).

♦ "Oxalylchlorid": J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Como adjuvantes de copulação a serem eventualmente empre-gados são apropriados todos aqueles conhecidos do técnico (Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag,Stuttgart, 1974). Como exemplo são mencionados 4-nitrofenol, N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol, 3,5-dinitrofenol e pentafluorfenol. São preferidos 4-nitrofenol e N-hidroxissuccinimida; particularmente preferido neste caso é o primeiro rea-gente.

A dissociação dos grupos de proteção ocorre segundo proces-sos conhecidos do técnico, por exemplo, por hidrolise, hidrogenólise, saponi-ficação alcalina do éster com álcali em solução aquosa-alcoólica a tempera-turas de O até 50°C, saponificação ácida com ácidos minerais ou no caso de,por exemplo, éter de terc-butila, com auxílio de ácido trifluoracético [Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, 2a edição, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], no caso de éteres de benzilacom hidrogênio/paládio/carbono.

Os ácidos carboxílicos empregados das fórmulas gerais Ila atéVlla ou são compostos conhecidos ou são preparados segundo os proces-sos descritos nos exemplos, vide DE 10040381 e DE 10040858. Assim, apreparação dos ácidos carboxílicos da fórmula geral Ila é conhecida a partirde DE 196 52 386. Os ácidos carboxílicos da fórmula geral Vllla emprega-dos são preparados como descrito em WO 95/17451.

Os ácidos sacáricos perbenzilados empregados como substân-cias de partida, quando R é um mono- ou oligossacarídeo, podem ser prepa-rados analogamente a "Lockhoff, Angew. Chem." 1998, 110 ne 24, p. 3634 eseguintes. Assim, por exemplo, a preparação do ácido 1-O-acético a partirde perbenzil-glicose ocorre por meio de duas etapas, via tricloroacetimidatoe reação com etiléster de ácido hidroxiacético, catálise BF3 em THF e sub-seqüente saponificação com NaOH em MeOH/THF.

Em um processo mais vantajoso podem ser preparados tam-bém, tal como descrito em DE 10040381, os ácidos sacáricos perbenziladosempregados como substâncias de partida, dissolvendo-se os açúcares 1-OHperbenzilados em um solvente orgânico não miscível com água e reagindo-se com um reagente de alquilação da fórmula geral Xl

Nu-L-COO-SG (XVIII),

em que Nu significa um nucleófugo, L é -(CH2)-n, (em que η = 1-5), -CH2-CHOH- ou -CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-, e Sg representa um grupode proteção,

em presença de uma base e eventualmente de um catalisador de transfe-rência de fases. Como nucleófugos, por exemplo, os radicais -Cl, -Br, -J1-OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9 ou -OSO2C8F17 podem ser contidos noreagente de alquilação da fórmula geral XVIII.

Nos grupos de proteção trata-se de grupos de proteção de ácidousuais. Esses grupos de proteção são bem conhecidos do técnico ("Protecti-ve Groups in Organic Syntheses", segunda edição, T. W. Greene and P. G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., NewYork 1991).

A reação de acordo com a invenção pode ser efetuada a tempe-raturas de 0-50°C, de preferência de O0C até temperatura ambiente. Ostempos reacionais são de 10 minutos até 24 horas, de preferência 20 minu-tos até 12 horas.

A base é adicionada em forma sólida, de preferência em formade pó fino, ou como solução aquosa a 10-70%, de preferência 30-50%. Co-mo bases preferidas são empregados NaOH e KOH.

Como solventes orgânicos não miscíveis em água podem serempregados no processo de alquilação de acordo com a invenção, por e-xemplo, tolueno, benzeno, CF3-benzeno, hexano, ciclohexano, dietiléter, te-trahidrofurano, ciclorometano, MTB ou suas misturas.

Como catalisadores de transferência de fase são empregadosno processo de acordo com a invenção, sais de amônio quaternário ou defosfônio conhecidos para esta finalidade ou também éster de coroa como,por exemplo, [15]-coroa-5 ou [18]-coroa-6. De preferência, são apropriadossais de amônio quaternário com quatro grupos hidrocarbonetos iguais oudiferentes no cátion, escolhidos a partir de metila, etila, propila, isopropila,butila ou isobutila. Os grupos hidrocarboneto no cátion precisam ser grandeso suficiente para garantir uma boa solubilidade do reagente de alquilação nosolvente orgânico. De modo particularmente preferido de acordo com a in-venção é empregado N(butil)4+-CI", N(butil)4+-HS04", mas também N(metil)4+-cr.

De modo análogo também podem ser preparados os correspon-dentes ácidos polietilenoglicólicos protegidos em posição final.

Compostos da fórmula geral (XI)

<formula>formula see original document page 25</formula>

com L significando

<formula>formula see original document page 25</formula>

são preparados reagindo-se os ácidos carboxílicos R hidrófilos descritos a-cima segundo métodos de formação de amida conhecidos do técnico comaminas da fórmula geral (XII)<formula>formula see original document page 26</formula>

com Sg significando um grupo de proteção e L, X e Rf com os significadosdados acima.

A dissociação dos grupos de proteção ocorre segundo proces-sos conhecidos do técnico, por exemplo, por hidrólise, hidrogenólise, saponi-ficação alcalina do éster com álcali em solução aquosa-alcoólica a tempera-turas de 0o até 50°C, saponificação ácida com ácidos minerais ou no casode, por exemplo, terc-butilésteres, com auxílio de ácido trifluoracético [Pro-tective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], no caso de éteres debenzila com hidrogênio/paládio/carbono.

Compostos da fórmula geral (XII) são preparados reagindo-sediaminas monoprotegidas da fórmula geral (XIII)

<formula>formula see original document page 26</formula>

com R8, R8', n', Wem' com o significado indicado acima e com Sg sinifican-do um grupo de proteção com nucleófilos contendo perflúor da fórmula geral (XIV)

<formula>formula see original document page 26</formula>

com Y, G, s, s' e ζ com o significado indicado acima, em que Nu significa umnucleófugo,

em presença de uma base e eventualmente um catalisador de transferênciade fases. Como nucleófugos, por exemplo, os radicais -Ci, -Br, -J, -OTs,-OMs1 -OSO2CF3, -OSO2C4F9 ou -OSO2C8F17 podem ser contidos no rea-gente de alquilação da fórmula geral XVIII.

Nucleófilos contendo perflúor conhecidos da fórmula geral (XIV),bem como outras substâncias contendo perfluoralquila e sua preparação sãodescritos nas publicações a seguir:J. G. Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp. 455-468;J. B. Nivet et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 953-960;M.-P. Krafftetal., Angew. Chem., 1994, Vol. 106, Ng 10, pp. 1146-1148;M. Lanier et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, Ne 14, pp. 2491-2492;F. Guillod et al., Carbohydrate Research, 1994, Vol. 261, pp. 37-55;

S. Achilefu et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, Vol. 70, pp. 19-26;L. Clary et al., Tetrahedron, 1995, Vol. 51, N9 47, pp. 13073-13088;F. Szoni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, Vol. 42, pp. 59-68;H. Wu et al., Supramolecular Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 175-180;F. Guileri et al., Angew. Chem. 1994, Vol. 106, N9 14, pp. 1583-1585;M.-P. Krafftet al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 545-550;J. Greiner et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, Vol. 56, pp. 285-293;A. Milius et al., Carbohydrate Research, 1992, Vol. 229, pp. 323-336;J. Riess et al., Colloids and Surfaces A, 1994, Vol. 84, pp. 33-48;G. Merhi et al., J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp. 4483-4488;

V. Cirkva et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 83, pp. 151-158;A. Ould Amanetoullah et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 84, pp.149-153;

J. Chen et al., Inorg. Chem., 1996, Vol. 35, pp. 1590-161;L. Clary et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, Ns 4, pp. 539-542;

Μ. M. Chaabouni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, Vol. 46, pp.307-315;

A. Milius et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 337-344;M.-P. Krafftetal., New J. Chem., 1990, Vol. 14, pp. 869-875;J.-B. Nivetetal., New J. Chem., 1994, Vol. 18, pp. 861-869;C. Santaella et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 685-692;C. Santaella et al, New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 399-404;A. Milius et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 771-773;F. Szõnyi et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1991, Vol. 55, pp. 85-92;C. Santaella et al., Angew. Chem., 1991, Vol. 103, N9 5, pp. 584-586;M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1993, Vol. 105, N9 5, pp. 783-785;EP O 548 096 B1.Compostos da fórmula geral (XI) com L significando

<formula>formula see original document page 28</formula>

com q', α, β e γ com o significado indicado acima,

são produzidos reagindo-se ácidos carboxílicos contendo perflúor da fórmulageral (XV)

<formula>formula see original document page 28</formula>

com X e Rf com significado indicado acima,de acordo com métodos da formação de amida conhecidos do técnico, comaminas da fórmula geral (XVI)

<formula>formula see original document page 28</formula>

com q', β com o significado indicado acima e Sg significando um grupo deproteção.

A dissociação dos grupos de proteção ocorre de acordo comprocessos conhecidos do técnico, por exemplo, por hidrólise, hidrogenóüse,saponificação alcalina do éster com álcali em solução aquosa-alcoólica atemperaturas de O0C até 50°C, saponificação ácida com ácidos minerais ouno caso de, por exemplo, ésteres de terc-butila com auxílio de ácido trifluo-racético [Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, T. W. Greeneand P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991], no caso deéteres de benzila com hidrogênio/paládio/carbono.

A preparação de compostos da fórmula geral (XV) é descrita nascitações de literatura indicadas acima para preparação de compostos con-tendo perflúor.

Compostos da fórmula geral (XVI)<formula>formula see original document page 29</formula>

com q', β com o significado indicado acima e com Sg significando um grupode proteção

são preparados reagindo-se as aminas R hidrofílicas descritas acima de a-cordo com os métodos de formação de amida conhecidos do técnico comácidos carboxílicos da fórmula geral (XVII)

<formula>formula see original document page 29</formula>

com q' com o significado indicado acima e com Sg e Sg' significando umgrupo de proteção, sendo que Sg e Sg' podem ser dissociados de modo di-ferente.

A dissociação dos grupos de proteção ocorre segundo os pro-cessos conhecidos do técnico, por exemplo, por meio de hidrólise, hidroge-nólise, saponificação alcalina de ésteres com álcali em solução aquosa-alcoólica a temperaturas de 0o até 50°C, saponificação ácida com ácidosminerais ou no caso de, por exemplo, terc-butilésteres, com auxílio de ácidotrifluoracético [Protective Groups in Organic Synthesfer-2nd Edition, T. W.'Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], nocaso de éteres de benzila com hidrogênio/paládio/carbono.

Tais aminoácidos da fórmula geral (XVII) protegidos duas vezessão produtos disponíveis no comércio (Bachem).

Os compostos de acordo com a invenção são particularmenteapropriados para uso em RMN e diagnósticos por raio X, radiodiagnóstico eradioterapia, bem como na Iinfografia MRT e para imagem radioisotópica deequilíbrio. Os complexos de metal contendo perfluoralquila são particular-mente apropriados para uso na tomografia por ressonância magnética nu-clear (MRT) para visualização de diferentes estruturas fisiológicas e pato-fisiológicas e assim para aperfeiçoar as informações diagnosticas, por e-xemplo a localização e grau da doença, para escolha e controle do sucessode uma terapia objetivada e para profilaxia de doenças e distúrbios.

Em uma forma de execução particularmente preferida, as subs-tâncias de acordo com a invenção são empregadas para a Iinfografia MRT.

Em uma outra forma de execução particularmente preferida assubstâncias de acordo com a invenção são empregadas para a imagem"blood-pool".

Doenças e distúrbios apropriados abrangem tumores, especial-mente detecção e caracterização de tumores primários, metástases satéli-tes, metástases de gânglios linfáticos bem como necroses, doenças cardio-vasculares, particularmente mudanças no diâmetro vascular como estenosese aneurismas, aterosclerose por detecção de placas ateroscleróticas, doen-ças tromboembólicas, enfartos, necroses, inflamações, particularmente artri-te, osteomielite, colite ulcerosa, bem como comprometimento dos nervos.

Em uma forma de execução particularmente preferida, as subs-tâncias de acordo com a invenção são empregadas para imagem de necroseou tumores.

Objetos da invenção são também composições farmacêuticascontendo pelo menos um composto fisiologicamente compatível de acordocom a invenção, eventualmente com os aditivos usuais em galênicos.

Os compostos da presente invenção caracterizam-se por exce-lente compatibilidade e simultaneamente excelentes propriedades de ima-gem. Assim, eles são particularmente bem apropriados para o uso sistêmicona MRT, particularmente na Iinfografia MRT e na imagem de tumores.

A preparação das composições farmacêuticas de acordo com ainvenção é efetuada de modo em si conhecido, suspendendo-se ou dissol-vendo-se em meio aquoso os complexos de acordo com a invenção - even-tualmente sob adição dos aditivos usuais nos galênicos - e a seguir eventu-almente esterilizando-se a suspensão ou solução. Aditivos apropriados são,por exemplo, tampões fisiologicamente inofensivos (como, por exemplo,trometamina), aditivos de formadores de complexo ou complexos fracos (taiscomo, por exemplo, ácido dietileno-triaminapentaaçético ou os complexosCa correspondentes aos complexos de metal de acordo com a invenção) ou- caso necessário - eletrólitos como, por exemplo, cloreto de sódio ou - ca-so necessário - antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico.

Se suspensões ou soluções em água ou solução clorídrica fisio-lógica das composições de acordo com a invenção forem desejadas para aadministração enteral ou parenteral ou outras finalidades, essas são mistu-radas com uma ou mais substância(s) auxiliar(es) usuais nos galênicos [porexemplo, metil-celulose, lactose, manitol] e/ou tensoativo(s) [por exemplo,lecitinas, Tween®, Myrj®] e/ou atomatizante(s) para correção do sabor [porexemplo, óleos etéricos].

Em princípio, também é possível preparar as composições far-macêuticas de acordo com a invenção sem isolamento dos complexos. Emcada caso é preciso especial cuidado para efetuar a formação de quelatosde tal modo que os complexos de acordo com a invenção sejam praticamen-te livres de íons de metal não complexos com efeito tóxico.

Isto pode ser garantido, por exemplo, com auxílio de indicadoresde cor, como laranja de xilenol, por meio de titulação de controle durante oprocesso de preparação. A invenção refere-se, pois, também a processospara preparação dos complexos e seus sais. Como segurança final restauma purificação do complexo isolado.

Na aplicação in vivo das composições dé acordo com a inven-ção, essas podem ser ministradas juntamente com um veículo apropriadocomo, por exemplo, soro ou solução fisiológica de cloreto de sódio, e junta-mente com uma outra proteína, como por exemplo, albumina de soro huma-no (HSA).

As composições de acordo com a invenção são aplicadas usu-almente via parenteral, de preferência i.v. Elas também podem ser aplicadasvia intravascular ou intersticial/intracutânea, dependendo se vaso ou tecidocorporal deve ser examinado.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção con-têm, de preferência 0,1 μιτιοΙ - 2 mol/l do complexo e são dosadas, em geral,em quantidades de 0,001 - 5 mmol/kg.

As composições de acordo com a invenção preenchem os váriosrequerimentos para servir como agente de contraste para a tomografia mag-nética nuclear. Após aplicação oral ou parenteal, elas são então extrema-mente apropriadas para melhorar a força de informação da imagem obtidacom auxílio do tomógrafo magnético nuclear através do aumento da intensi-dade de sinal. Além disso, elas apresentam a grande eficácia que é neces-sária para carregar o organismo com a quantidade mais reduzida possívelde substâncias estranhas, e a excelente compatibilidade que é necessáriapara manter o caráter não invasivo do exame.

A boa solubilidade em água e reduzida osmolalidade das com-posições de acordo com a invenção permitem a preparação de soluções al-tamente concentradas para manter a carga de volume do sistema circulató-rio em limites razoáveis e compensar a diluição pelos líquidos corporais. A-lém disso, as composições de acordo com a invenção apresentam não so-mente elevada estabilidade in vitro como também surpreendentemente ele-vada estabilidade in vivo, de modo que uma liberação ou uma troca dos íons- em si tóxicos - que estão ligados aos complexos, ocorre somente extre-mamente devagar durante o tempo em que o novo meio de contraste é to-talmente eliminado de novo.

De modo geral, as composições de acordo com a invenção sãodosadas, para o uso como agente diagnóstico RMN, em quantidades de0,0001-5 mmol/kg, de preferência 0,005-0,5 mmol/kg.

Os complexos de acordo com a invenção podem ser vantajosa-mente empregados como reagentes de susceptibilidade e como reagentesde desvio para a espectroscopia RMN in vivo.

Em virtude de suas favoráveis propriedades radioativas e muitoboa estabilidade dos complexos contidos nelas, as composições de acordocom a invenção são também apropriadas como agentes de radiodiagnóstico.Detalhes do uso e dosagem desse tipo são descritos, por exemplo, em "Ra-diotracers for Medicai Applications," CRC Press, Boca Raton, Florida.

Os compostos e composições de acordo com a invenção podemser empregados também em tomografia emissora de pósitron que utiliza isó-topos que emitem pósitron como, por exemplo, 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga e86Y (Heiss, W. D.; Phelps, Μ. E.; Positron Emission Tomography of Brain,Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Estudos histológicos confirmam uma hiperpermeabilidade micro-vascular regional.

Assim, é possível empregar o agente de contraste de acordocom a invenção também para visualizar permeabilidade capilar anormal.

Os compostos de acordo com a invenção caracterizam-se,sobretudo, pelo fato de serem totalmente eliminados do corpo e assim serembem-tolerados. Desse modo, podem ser empregadas as excelentes proprie-dades de imagem e pode ser mantido o caráter não invasivo do diagnóstico.

Uma vez que as substâncias de acordo com a invenção acumu-lam em tumores malignos (nenhuma difusão em tecido saudável, mas ele-vada permeabilidade de vasos tumorosos), elas podem também auxiliar aterapia de irradiação de tumores malignos. Esta se diferencia do correspon-dente diagnóstico somente pela quantidade e tipo de isótopo empregado.O objetivo aqui é a destruição de células de tumor pela irradiação de ondascurtas de elevada energia com menor raio de ação possível. Para isto, sãoempregadas interações dos metais contidos nos complexos (tais como, porexemplo, ferro ou gadolínio) com radiações ionizantes (por exemplo raio X)ou com radiações com nêutrons. Por meio desse efeito, a dose local de radi-ação no local onde se encontra o complexo de metal (por exemplo, em tu-mores) é aumentada de modo significante. A fim de produzir a mesma dosede radiação no tecido maligno, no emprego de tais complexos de metal, acarga de irradiação em tecido saudável pode ser consideravelmente reduzi-da e com isto podem ser evitados penosos efeitos secundários para os paci-entes. Os conjugados de complexo de metais de acordo com a invenção sãoapropriados, por isso, também como substâncias radiossensibilizantes naterapia de irradiação de tumores malignos (por exemplo, uso de efeitos deMóssbauer ou na terapia de captura de nêutrons). íons β-emissores apropri-ados são, por exemplo, 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga e 90Y. íons α-emissoresque apresentam reduzidos períodos de transformação apropriados são, porexemplo, 211Bi, 212Bi, 213Bi, e 214Bi, sendo que 212Bi é preferido. Um íon emis-sor de fótons e elétrons apropriado é 158Gd, que pode ser obtido a partir de157Gd por meio de captura de nêutrons.

Caso a composição de acordo com a invenção seja empregadana variante da terapia de irradiação proposta por R. L. Mills et al. [NatureVol. 336, (1988), p. 787], então o íon central precisa ser derivado de um isó-topo de MóBbauer, tal como, por exemplo, 57Fe ou 151Eu.

Na aplicação in vivo das composições de acordo com a inven-ção, essas podem ser ministradas juntamente com um veículo apropriadocomo, por exemplo, soro ou solução fisiológica de cloreto de sódio e junta-mente com uma outra proteína como, por exemplo, albumina de soro huma-no. A dosagem depende, aqui, do tipo de distúrbio celular, do íon de metalempregado e do tipo de método de imagem.

As composições de acordo com a invenção são usualmente a-plicadas via parenteral, de preferência i.v. Elas também podem - tal como jádiscutido - ser aplicadas via intravascular ou intersticial/intracutânea, depen-dendo se vaso ou tecido corporal deve ser examinado.

As composições de acordo com a invenção são extremamentebem-apropriadas como agente de contraste para raio X, sendo que deve serespecialmente destacado o fato de que com elas não pode ser detectado emestudos bioquímicos-farmacológicos qualquer sinal das reações do tipo ana-filáticas conhecidas dos agentes de contraste contendo iodo. Em virtude daspropriedades favoráveis de absorção em faixas de elevada tensão vascular,elas são particularmente valiosas para técnicas de subtração digital.

De modo geral, para uso como agente de contraste de raio-X,analogamente, por exemplo, a diatrizoato de meglumina, as composições deacordo com a invenção são dosadas em quantidades de 0,1 - 5 mmol/kg, depreferência 0,25 - 1 mmol/kg.

O termo "equivalente de íon de metal", tal como empregado nopedido, é um termo usual e conhecido do versado na técnica da química decomplexos. Um equivalente de íon de metal é um equivalente de íons demetal que pode ligar a, por exemplo, um grupo carboxilato ao invés de hi-drogênio. Por exemplo, um Gd3+ pode ligar a 3 grupos carboxilato, isto é, 1/3de Gd3+ corresponde ao equivalente de íon de metal R1 na fórmula (II), (III),(IV) ou (V) quando o metal é gadolínio.

Exemplos

Exemplo 1

a) 1-N-(benziloxicarbonil)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-aza-per-fluortridecilamina

23,31 G (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-etilenodiamina (At-well et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e 10,2 g (100 mmols) de trietilaminasão adicionados a 54,22 g (100 mmols) de (1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-ésterde ácido metanossulfônico (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302)em 500 ml de acetonitrila, e é agitado durante 48 horas a 60°C. Componen-tes insolúveis são separados por filtração da solução reacional, é concentra-do por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado emsílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 32,8 g (51 % da teoria) de uma cera incolor

Análise elementar:

Calc.: C 37,51 H 2,68 N 4,37 F 50,44

Enc.: C 37,82 H 2,74 N 4,29 F 50,27

b) N-[2-(Benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[1-0-a-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranosil]-acetamida

8,05 G (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 18,70 g (31,23 mmols) de 1-0-a-d-carbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranose (preparado de acordo com WO 99/01160 A1) e 3,59g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo e o resíduo é, então, cromatografado em sílica-gel(eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 29,8 g(78% da teoria) de um óleo viscoso incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 36</column></row><table>

c) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(1 -O-oc-d-mano-piranosil)-acetamida, Sal de ácido metanossulfônico

2,29 g (23,75 mmols) de ácido metanossufônico bem como 4,0 gde catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 29 g(23,75 mmols) do composto do título do exemplo 1b em 500 ml de etanol, eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração, e o filtrado é evaporado no vácuo até secura.

Rendimento: 19,5 g (quantitativo) de um sólido incolorAnálise elementar:

<table>table see original document page 36</column></row><table>

d) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-decil)-2-(1-0-a-d-manopiranosil)-acetamida, complexo Gd

18,7 g (22,72 mmols) do composto do título do exemplo 1c, 2,61g (22,72 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,93 g (45,44 mmols) de cloreto de lítio e 14,31 g (22,72 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, 5,86 g (28,4 mmols) dediciclohexilcarbodiimida, bem como 2,30 g (22,72 mmols) de trietilamina sãoadicionados e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A soluçãoé vertida em 2000 ml de acetona e agitada durante mais 10 min. O sólidoprecipitado é separado por filtração e a seguir cromatograficamente purifica-do (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 22,3 g (68% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 7,0%Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,01 H 3.84N 7,33F 24,14 Gd 11,75

Enc.: C 35,21 H 3,89N 7,27F 24,09 Gd 11,61

Exemplo 2

a) 1 -N-(benziloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecilamina, complexo Gd

10,0 G (15,62 mmols) do composto do título do exemplo 1a,1,80 g (15,62 mmõls) de N-hidroxissuccinimida, 1,33 g (31,34 mmols) decloreto de lítio e 9,84 g (15,62 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em150 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, 4,03 g (19,52mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adicionados e é agitado durante 16horas à temperatura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de dietiléter eé agitado durante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por fil-tração e a seguir o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: dicloro-metano/metanol/amônia aquosa 10:5:1).

Rendimento: 16,4 g (79% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 5,4%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 37,41 H 3,62 N 7,83 F 25,80 Gd 12,56

Enc.: C 37,69 H 3,56 N 7,91 F 25,64 Gd 12,37

b) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecilamina, complexo Gd, sal de ácido metanossulfônico

1,16 g (12,08 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 2,0g de catalisador de paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de16 g (12,08 mmols) do composto do título do exemplo 2a em 300 ml de eta-nol, e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisa-dor é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação novácuo.Rendimento: 15,8 g (quantitativo) de um sólido incolor

Teor de água (Karl-Fischer): 7,0%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 31,66 H 3,57 N 8,08 F 26,60 Gd 12,95

Enc.: C 31,88 H 3,59 N 8,14 F 26,42 Gd 12,69

c) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecil-N-2-(1-0-a-d-manopiranosil)-acetamida, complexo Gd

1,72 g (8,33 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 674mg (6,66 mmols) de trietilamina são adicionados, a O0C, a uma solução de8,9 g (6,66 mmols) do composto do título do exemplo 2b e 3,99 g (6,66mmols) de 1-0-a-d-carbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranose (pre-parado de acordo com WO 99/01160 A1) e 767 mg (6,66 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 100 ml de dimetilformamida, é agitado durante 3 ho-ras a O0C e a seguir durante 16 horas à temperatura ambiente. Uréia precipi-tada é separada por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação novácuo até secura. O resíduo é dissolvido em 100 ml de metanol, misturadocom 2,0 g de catalisador paládio (10% Pd/C) e hidrogenado durante 24 ho-ras à temperatura ambiente. O catalisador é separado por filtração e o filtra-do é concentrado por evaporação no vácuo até secura. O resíduo é retoma-do em pouca água, componentes insolúveis são separados por filtração, e ofiltrado é, a seguir, purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradienteconsistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 6,1 g (64% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,2%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,01 H 3,84 N 7,33 F24,14 Gd 11,75

Enc.: C 35,23 H 3,88 N 7,27 F 24,01 Gd 11,59

Exemplo 3

a) Ácido [1,3-Bis-(2-benzilóxi-1-benziloximetil-etóxi)-prop-2-il]-acético

14,62 g (75 mmols) de terc-butiléster de ácido bromoacético sãoadicionados a 30,02 g (50 mmols) de 1,3-bis-(2-benzilóxi-1-benziloximetil-etóxi)-propan-2-ol (Cassei et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896) e 5,6g (100 mmols) de hidróxido de potássio em forma de pó fino bem como umat quantidade catalítica (1 g) de hidrogeno sulfato de tetra-n-butilamônio em250 ml de tolueno a 0°C, e é agitado durante duas horas a essa temperaturabem como durante 12 horas a temperatura ambiente. A solução reacional émisturada com 500 ml de acetato de etila e 300 ml de água. A fase orgânicaé separada e lavada duas vezes com 300 ml de água de cada vez, a seguir,é secada com sulfato de magnésio e concentrada por evaporação no vácuoaté secura. O resíduo é suspenso em uma mistura consistindo em 400 ml demetanol e 0,5 M de solução de hidróxido de sódio na proporção 2:1 e, a se-guir, aquecido durante 12 horas a 60°C. A mistura reacional é neutralizadapara processamento por meio de mistura com Amberlite IR 120 resina depermuta de cátions (forma H+), o permutador é separado por filtração, é con-centrado por evaporação até secura e cromatografado em sílica-gel (eluente:etiléster de ácido acético/hexano 1:3).

Rendimento: 23,5 g (71% da teoria) de uma cera incolor

Análise elementar:

Calc.: C 71,10 H 7,04

Enc.: C 71,29 H 7,21

b) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[1,3-bis-(2-benzilóxi-1-benziloximetil-etóxi)-prop-2-óxi]-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adicionados, a0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título do exem-pio 1a e 20,57 g (31,23 mmols) do composto do título do exemplo 3a e 3,59g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e a seguir durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 28,7 g (72% da teoria) de um óleo viscoso incolor.Análise elementar:

Calc.: C 55,32 H 4,80 N 2,19 F 25,21

Enc.: C 55,56 H 4,87 N 2,13 F 26,07

c) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[1,3-bis-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-prop-2-óxi]-acetamida, sal de ácido metanossul-fônico

1,96 g (20,29 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 4,0 g decatalisador palácio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 26 g(20,29 mmols) do composto do título do exemplo 3b em 500 ml de etanol, eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 17,9 g (quantitativo) de um sólido incolor

Análise elementar:

Calc.: C 32,66 H 4,00 N 3,17 F 36,59

Enc.: C 32,89 H 4,10 N 3,11 F 36,41

d) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[1,3-bis-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etóxi)-prop-2-óxi]-acetamida,complexo Gd

16,8 g (19,07 mmols) do composto do título do exemplo 3c, 2,19g (19,07 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,62 g (38,14 mmols) de cloretode lítio e 14,31 g (19,07 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, 4,92 g (23,84 mmols) dediciclohexilcarbodiimida bem como 1,93 g (19,07 mmols) de trietilamina sãoadicionados e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A soluçãoé vertida em 2000 ml de acetona e é agitado durante mais 10 minutos.O sólido precipitado é separado por filtração e a seguir purificado por croma-tografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).Rendimento: 20,6 g (72% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,7%Análise elementar (com relação à substância anidra):

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Exemplo 4

a) N-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecilamida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano de ácido 1,4,7-{tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-ílico), complexo Gd8,1 g (6,31 mmols) do composto do título do exemplo 2b, 726 mg(6,31 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 535 mg (12,62 mmols) de cloreto delítio e 3,97 g (6,31 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo Gd(WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 1,63 g(7,89 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 693 mg (6,31 mmols) detrietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A soluçãoé vertida em 2000 ml de acetona e agitada por mais 10 minutos. O sólidoprecipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado por cromatografia(RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 6,5 g (56% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 5,8%Análise elementar (com relação à substância anidra):

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Exemplo 5

a) N-[2-(Benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 5,57 g (31,23 mmols) de ácido [2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acético(AIdrich) e 3,59 g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de di-metilformamida, é agitado durante 3 horas a O0C e1 a seguir, durante 16 ho-ras à temperatura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, ofiltrado é concentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo écromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 19,8 g (79% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 40,51 H 3,65 N 3,50 F 40,35

Enc.: C 40,62 H 3,68 N 3,53 F 40,09

b) N-(2-aminoetil)-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, sal de ácido metanossulfônico

2,28 g (23,73 mmols) de ácido metanossulfônico bem como4,0 g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de19 g (23,73 mmols) do composto do título do exemplo 5a em 500 ml de eta-nol e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisadoré separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 18,1 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 31,51 H 3,57 N 3,67 F 42,36

Enc.: C 31,77 H 3,59 N 3,54 F 42,05

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, complexo Gd

17,2 g (22,51 mmols) do composto do título do exemplo 5b, 2,59g (22,51 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,91 g (45,02 mmols) de cloretode lítio e 14,18 g (22,51 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimentila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 5,81 g(28,14 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 2,28 g (22,51 mmols)de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A solu-ção é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durante mais 10 minutos. Osólido precipitado é separado por filtração e a seguir purificado por cromato-grafia (RP18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 21,5 g (70% da teoria) de um óleo incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,4%

Análise elementar (com relação à substância anidra):

Calc.: C 35,71 H 4,02 N 7,67 F 25,72 Gd 12,30

Enc.: C 35,79 H 4,07 N 7,59 F 25,63 Gd 12,27

Exemplo 6

a) 1 -N-(benziloxicarbonil)-1 H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-4-oxa-6-oxo-perfluorhexadecilamina

17,8 g (140 mmols) de cloreto de oxalila são adicionados a 52,22g (100 mmols) de ácido 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecanóico (pro-duzido de acordo com EP 01/08498) em 500 ml de diclorometano e é agita-do durante 14 horas a temperatura ambiente. É concentrado por evaporaçãono vácuo até secura, o resíduo é dissolvido em 400 ml de diclorometano,misturado a 0°C com 23,31 g (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-etilenodiamina (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e 10,2 g (100mmols) de trietilamina e é agitado durante mais 24 horas à temperatura am-biente. A solução reacional é misturada com 400 ml de ácido clorídrico a 1Ne bem misturada durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secadacom sulfato de magnésio e concentrada por evaporação no vácuo até secu-ra. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: acetato de eti-la/hexano 1:2).

Rendimento: 49,7 g (71 % da teoria) de uma cera incolor

Análise elementar:

Calc.: C 37,84 H 2,74 N 4,01 F 46,25

Enc.: C 38,02 H 2,76 N 3,97 F 46,12

b) 1 -N-(benziloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-6-oxo-perfluorhexadecilamina

48,5 g (69,45 mmols) do composto do título do exemplo 6a em

150 ml de THF são misturados com 50 ml de boranodimetilsulfeto 10 M (emTHF) e aquecidos durante 5 horas sob refluxo. É resfriado até 0°C, 100 mlde metanol são adicionados, por gotejamento, é agitado durante uma hora atemperatura ambiente e a seguir concentrado por evaporação no vácuo atésecura. O resíduo é retomado em uma mistura de 300 ml de etanol/50 ml deácido clorídrico a 1 M e é agitado durante 14 horas a 40°C. É concentradopor evaporação no vácuo até secura, o resíduo é retomado em 300 ml desolução de hidróxido de sódio a 5% e extraído três vezes, cada uma com300 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas com sul-fato de magnésio, concentradas por evaporação no vácuo até secura e oresíduo é cromatografado com sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 10:1).

Rendimento: 39,8 g (84% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 38,61 H 3,09 N 4,09 F 47,19

Enc.: C 38,88 H 3,14 N 4,06 F 46,87

c) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H, 5H,5H-

3-oxa-perfluortridecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida

7,54 g (36,53 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (29,22 mmols) do composto do título doexemplo 6b e 5,21 g (29,22 mmols) de ácido [2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acético(AIdrich) e 3,36 g (29,22 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de di-metílformamida, é agitado durante 3 horas a 0°C e a seguir durante 16 horasà temperatura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtradoé concentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromato-grafado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 18,3 g (74% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 41,24 H 3,94 N 3,32 F 38,24

Enc.: C 41,42 H 3,98 N 3,33 F 38,21

d) N-(2-Aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, sal de ácido metanos-sulfônico

2,0 g (20,72 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 3,0 gde catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 17,5 g(20,72 mmols) do composto do título do exemplo 6c em 300 ml de etanol, eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador ét separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 16,7 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

e) N-{[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, complexo Gd

14,8 g (18,30 mmols) do composto do título do exemplo 6d, 2,11g (18,30 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,55 g (36,60 mmols) de cloretode lítio e 11,52 g (18,30 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 4,72 g(22,88 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,85 g (18,30 mmols)de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A solu-ção é vertida em 2000 ml de acetona e é agitado durante mais 10 minutos. Osólido precipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado por croma-tografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 16,6 g (64% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,9%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Exemplo 7

a) 6-N-benziloxicarbonil-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)- L-Iisina25 g (31,31 mmols) de metiléster de 6-N-benziloxicarbonil-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina (produzido de acordocom EP 03/07274) são dissolvidos em 200 ml de metanol e 50 ml de soluçãode hidróxido de potássio a 2N e é agitado durante 18 horas a temperaturaambiente. É acidificado com ácido clorídrico a 2N, concentrado por evapora-ção até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: dicloro-metano/metanol 10:1).

Rendimento: 22,4 g (91% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 39,81 H 3,21 N 3,57 F 41,17

Enc.: C 40,07 H 3,27 N 3,49 F 41,05

b) [1 -0-a-d-(2,3,4,6-Tetra-0-benzil)manopiranosil]-acetamida

11,45 g (90 mmols) de cloreto de oxalila são adicionados a 40 g(66,81 mmols) de 1-0-oc-d-carbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranose (produzida de acordo com WO 99/01160 A1) em 300ml de diclorometano e é agitado durante 14 horas a temperatura ambiente.

É concentrado por evaporação no vácuo até secura, o resíduo é dissolvidoem 400 ml de diclorometano, gás amônia é introduzido na solução a 0°Cdurante aproximadamente duas horas e é agitado durante mais 4 horas atemperatura ambiente. A solução reacional é misturada com 400 ml de ácidoclorídrico a 1N, e bem-misturada durante 15 minutos. A fase orgânica é se-parada, seca com sulfato de magnésio e concentrada por evaporação novácuo até secura. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: aceta-to de etila/hexano 1:2).

Rendimento: 34,1 g (85% da teoria) de um óleo incolor

Análise elementar:

Calc.: C 72,34 H 6,58 N 2,34

Enc.: C 72,69 H 6,54 N 2,39

c) 2-[1 -0-a-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranosil]-etilamina

33 g (55,21 mmols) do composto do título do exemplo 7b em 100 mlde THF são misturados com 30 ml de boranodimetilsulfeto 10 M (em THF) eaquecido sob refluxo durante 5 horas. É resfriado a 0°C, são adicionados,por gotejamento, 100 ml de metanol, é agitado durante uma hora à tempera-tura ambiente e, a seguir, concentrado por evaporação no vácuo até secura.

O resíduo é retomado em uma mistura de 200 ml de etanol/100 ml de etano-lamina e agitado durante 14 horas a 60°C. É concentrado por evaporação novácuo até secura, o resíduo é retomado em 300 ml de solução de hidróxidode sódio a 5% e extraído três vezes, cada uma, com 300 ml de diclorometa-no. As fases orgânicas unificadas são secadas com sulfato de magnésio,concentradas por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromato-grafado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 10:1).

Rendimento: 26,2 g (81 % da teoria) de um sólido incolor. ι

Análise elementar:

Calc.: C 74,08 H 7,08 N 2,40

Enc.: C 74,55 H 7,19 N 2,31

d) 6-N-benziloxicarbonil-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortri-decanoil)-L-lisina-{2-[1 -0-a-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzil)manopiranosil]-etil}-amida

4,93 g (23,90 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 15 g (19,12 mmols) do composto do título doexemplo 7a e 11,16 g (19,12 mmols) de composto do título do exemplo 7c e2,20 g (19,12 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilforma-mida, é agitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à tempe-ratura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é con-centrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografadoem sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 19,2 g (74% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 55,15 H 4,78 N 3,11 F 23,92

Enc.: C 55,32 H 4,82 N 3,09 F 23,74

e) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanil)-L-lisina-[2-{1 -0-a-d-manopiranosil)-etil]-amida

2,0 g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a umasolução de 18,5 g (13,70 mmols) do composto do título do exemplo 7d em200 ml de etanol e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente.O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evapo-ração no vácuo até secura.

Rendimento: 11,8 g (quantitativo) de um sólido incolor

Análise elementar:

Calc.: C 36,50 H 4,01 N 4,91 F 37,75

Enc.: C 36,79 H 3,98 N 4,87 F 37,84

f) 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina-[2-{1-0-a-d-manopiranosil)-etil]-amida, complexo Gd

11,0 g (12,86 mmols) do composto do título do exemplo 7e, 1,48g (12,86 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,09 g (25,72 mmols) de cloretode lítio e 8,10 g (12,86 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 3,32 g(16,08 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas àtemperatura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e é agita-do durante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e,a seguir, purificado por cromatografia (FtP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 13,0 g (64% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,9%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,84 H 4,26 N 7,64 F 22,01 Gd 10,72

Enc.: C 37,03 H 4,31 N 7,59 F 21,95 Gd 10,62

Exemplo 8

a) 6-N-benziloxicarbonil-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortri-decanoil)-L-lisina-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]-N-metil}-amida

4,93 g (23,90 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 15 g (19,12 mmols) do composto do título doexemplo 7a e 5,6 g (28,68 mmols) de N-metilglucamina (AIdrich) e 2,20 g(19,12 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, 16 horas à temperatura ambiente.Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentrado por eva-poração no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel(eluente: diclorometano/metanol 5:1).

Rendimento: 9,4 g (51% da teoria) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 41,22 H 4,19 N 4,37 F 33,58

Enc.: C 41,47 H 4,30 N 4,29 F 33,35

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]-N-metil}-amida

1,0 g de catalisador paládio (10% Pd/C) é adicionado a uma so-lução de 9,0 g (9,39 mmols) do composto do título do exemplo 8a em 100 mlde etanol e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O cata-lisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação novácuo até secura.

Rendimento: 7,8 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 36,29 H 4,14 N 5,08 F 39,03

Enc.: C 36,44 H 4,17 N 4,98 F 38,86

c) 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-no-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihe-xil]-N-metil}-amida, complexo Gd

7,0 g (8,46 mmols) de composto do título do exemplo 8b, 974 mg(8,46 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 717 mg (16,92 mmols) de cloreto delítio e 5,33 g (8,46 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo Gd(WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 2,18 g(10,57 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas àtemperatura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitadadurante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e aseguir purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 7,4 g (57% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,1%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,72 H 4,34 N 7,79 F 22,44 Gd 10,93

Enc.: C 36,87 H 4,36 N 7,72 F 22,48 Gd 10,94

Exemplo 9

a) 6-N-benziloxicarbonil-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluor-tridecanoil)-L-lisina-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-amida

4,93 g (23,90 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 15 g (19,12 mmols) do composto do título doexemplo 7a e 3,97 g (19,12 mmols) de (2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-amina (Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062) e 2,20 g (19,12mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, é agitadodurante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperatura ambiente.Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentrado por eva-poração no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (e-luente: diclorometano/metanol 10:1).

Rendimento: 12,2 g (82% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 43,17 H 4,55 N 4,32 F 33,17

Enc.: C 43,36 H 4,61 N 4,27 F 33,00

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-amida

1,0 g de catalisador paládio (10% Pd/C) é adicionado a uma so-lução de 11,5 g (11,81 mmols) do composto do título do exemplo 9a em 100ml de etanol e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente.O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evapo-ração no vácuo até secura.

Rendimento: 9,95 g (quantitativo) de um sólido incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 51</column></row><table>

c) 6-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoil)-L-lisina-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-amida, complexo Gd

9,0 g (10,72 mmols) do composto do título do exemplo 9b, 1,23 g(10,72 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 909 mg (21,44 mmols) de cloretode lítio e 6,75 g (10,72 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 2,76 g(13,4 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas à tem-peratura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitadadurante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, aseguir, purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 10,1 g (62% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,0%Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Exemplo 10

a) Ácido 2H,2H,4H,4H,-3Oxa-perfluordodecanóico64,96 g (333,26 mmols) de terc-butil éster de ácido bromoacéticosão adicionados, a 0°C, a 100 g (222,17 mmols) de 1H,1H-perfluor-1-nonanol (ApoIIo) e 24,9 g (444 mmols) de hidróxido de potássio em forma depó fino bem como uma quantidade catalítica (2 g) de hidrogenossuIfato detetra-n-butilamônio em 800 ml de tolueno e é agitado durante duas horas aessa tempeartura bem como durante 12 horas à temperatura ambiente. Asolução reacional é misturada com 1500 ml de acetato de etila e 800 ml deágua. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com 500 ml de águade cada vez, a seguir é secada com sulfato de magnésio e concentrada porevaporação no vácuo até secura. O resíduo é suspenso em uma misturaconsistindo em 1200 ml de metanol e solução de hidróxido de sódio a 0,5 Mem uma proporção de 2:1 e, a seguir, aquecido durante 12 horas a 60°C. Amistura reacional é neutralizada por meio de mistura com resina permutado-ra de cátions (forma H+) Amberlite IR 120 para processamento, permutador éseparado por filtração, concentrado por evaporação até secura e cromato-grafado em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano 1:3).

Rendimento: 87 g (77% da teoria) de uma cera incolor

Análise elementar:

Calc.: C 26,00 H 0,99 F 63,56

Enc.: C 26,22 H 1,01 F 63,42

b) 1-N-(benziloxicarbonil)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H-3-aza-4-oxa-6-oxo-perfluorpentildecilamina

17,8 g (140 mmols) de cloreto de oxalila são adicionados a 50,81g (100 mmols) do composto do título do exemplo 10a em 500 ml de dicloro-metano e é agitado durante 14 horas à temperatura ambiente. É concentra-do por evaporação no vácuo até secura, o resíduo é dissolvido em 400 ml dediclorometano, misturado, a 0°C, com 23,31 g (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-etilenodiamina (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e10,2 g (100 mmols) de trietilamina e é agitado durante mais 24 horas à tem-peratura ambiente. A solução reacional é misturada com 400 ml de ácidoclorídrico a 1N e bem-misturada durante 15 minutos. A fase orgânica é sepa-rada, secada com sulfato de magnésio e concentrada por evaporação novácuo. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: acetato de eti-la/hexano 1:2).

Rendimento: 46,5 g (68% da teoria) de uma cera incolorAnálise elementar:

Calc.: C 36,86 H 2,50 N 4,09 F 47,19

Enc.: C 37,00 H 2,52 N 4,11 F 46,97

c) 1-N-(benziloxicarbonil)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H-3-aza-6-oxo-perfluorpentadecilamina

45,5 g (66,40 mmols) do composto do título do exemplo 10b em150 ml de THF são misturados com 50 ml de boranodimetil-sulfeto a 10 M(em THF) e aquecidos durante 5 horas sob refluxo. É resfriado até 0°C, sãoadicionados, por gotejamento, 100 ml de metanol, é agitado durante umahora à temperatura ambiente e, a seguir, é concentrado por evaporação novácuo até secura. O resíduo é retomado em uma mistura consistindo em 300ml de etanol/50 ml de ácido clorídrico a 1 M e é agitado durante 14 horas a40°C. É concentrado por evaporação no vácuo até secura, o resíduo é reto-mado em 300 ml de solução de hidróxido de sódio a 5% e extraído três ve-zes com 300 ml de cada vez de diclorometano. As fases orgânicas reunidassão secas com sulfato de magnésio, concentradas por evaporação no vácuoaté secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometa-no/metanol 10:1).

Rendimento: 35,2 g (79% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 37,63 H 2,86 N 4,18 F 48,18

Enc.: C 37,87 H 2,90 N 4,17 F 48,00

d) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecenil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

7,69 g (37,29 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adicona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (29,83 mmols) do composto de título doexemplo 10c e 6,63 g (29,83 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-[etóxi]-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 3,43 g(29,83 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 20,1 g (77% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

<table>table see original document page 54</column></row><table>

e) N-(2-Aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de ácido metanossulfônico

2,09 g (21,72 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 3,0g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 19,0g (21,72 mmols) do composto do título do exemplo 10d em 300 ml de etanole é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 18,2 g (quantitativo) de um sólido incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 54</column></row><table>

f) N-{[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,-3-oxa-perfluordodecil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

15,8 g (18,9 mmols) do composto do título do exemplo 10e, 2,18g (18,9 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,60 g (37,80 mmols) de cloreto delítio e 11,90 g (18,30 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo Gd(WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 4,87 g(23,63 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,91 g (18,9 mmols) detrietilamina, e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A soluçãoé vertida em 2000 ml de acetona e é agitada durante mais 10 minutos.

O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado por cro-matografia (RP-18; eluente: em gradiente de água/acetonitrila).Rendimento: 16,7 g (61% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,9%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,42 H 4,25 N 7,25 F 23,89 Gd 11,63

Enc.: C 36,71 H 4,32 N 7,19 F 23,67 Gd 11,51

Exemplo 11

a) 1 -N-(benziloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-4-oxa-6-oxo-perfluorhexadecilamina

17,8 g (140 mmols) de cloreto de oxalila são adicionados a 52,21g (100 mmols) de ácido 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecanóico (e-xemplo 39g de EP 01/08498) em 500 ml de diclorometano e é agitado duran-te 14 horas à temperatura ambiente. É concentrado por evaporação no vá-cuo até secura, o resíduo é dissolvido em 400 ml de diclorometano, mistura-do, a 0°C, com 23,31 g (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-etilenodiamina(Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e 10,2 g (100 mmols) de trietila-mina e agitado por mais 24 horas à temperatura ambiente. A solução reacio-nal é misturada com 400 ml de ácido clorídrico a 1N, e bem-misturada du-rante 15 minutos. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de magné-sio e concentrada por evaporação no vácuo até secura. O resíduo é croma-tografado em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano 1:2).

Rnedimento: 49,6 g (71 % da teoria) de uma cera incolor

Análise elementar:

Calc.: C 37,84 H 2,74 N 4,01 F 46,25

Enc.: C 37,99 H 2,81 N 4,05 F 45,96

48,0 g (68,73 mmols) do composto do título do exemplo 11a em150 ml de THF são misturados com 50 ml de sulfeto de boranodimetila a 10M (em THF) e aquecidos durante 5 horas sob refluxo. É resfriado até 0°C,são adicionados, por gotejamento, 100 ml de metanol, é agitado duranteuma hora à temperatura ambiente e, a seguir, concentrado por evaporaçãono vácuo até secura. O resíduo é retomado em uma mistura de 300 ml deetanol/50 ml de ácido clorídrico a 1 M e agitado durante 14 horas a 40°C. Éconcentrado por evaporação no vácuo até secura, o resíduo é retomado em300 ml de solução de hidróxido de sódio a 5%, e extraído três vezes com300 ml, cada uma, de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são seca-das com sulfato de magnésio, concentradas por evaporação no vácuo atésecura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometa-no/metanol 10:1).

Rendimento: 30,2 g (64% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 36,61 H 3,09 N 4,09 F 47,19

Enc.: C 36,77 H 3,14 N 4,02 F 46,99

c) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

7,42 g (36,59 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adicona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (29,22 mmols) do composto do título doexemplo 11b e 6,49 g (29,22 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 3,29 g(29,22 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 20,3 g (78% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 41,90 H 4,20 N 3,15 F 36,35

Enc.: C 42,16 H 4,28 N 3,12 F 36,21

d) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de ácidometanossulfônico

2,06 g (21,38 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 3,0g de catalisador palácio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 19,0g (21,38 mmols) do composto do título do exemplo 11c em 300 ml de etanole é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuo.Rendimento: 18,2 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

<table>table see original document page 57</column></row><table>

e) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

15,8 g (18,55 mmols) do composto do título do exemplo 11 d,2,14 g (18,55 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,57 g (37,10 mmols) decloreto de lítio e 11,68 g (18,55 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 4,78 g (23,19 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,88 g(18,55 mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperaturaambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durantemais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir,purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-(gua/acetonitrila).

Rendimento: 19,8 g (73% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,5%Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Exemplo 12

a) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 8,32 g (31,23 mmols) de ácido (2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e3,59 g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilforma-mida, é agitado durante 3 h a 0°C e, a seguir, diramte 16 horas à temperatu-ra ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concen-trado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado emsílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 22,1 g (80% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 41,90 H 4,20 N 3,15 F 36,35

Enc.: C 42,14 H 4,26 N 3,11 F 36,12

b) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-acetamida, sal de ácido metanossulfônico

2,28 g (23,63 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 4,0g de catalisador palácio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 21 g(23,63 mmols) do composto do título do exemplo 12a em 500 ml de etanol eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 20,1 g (quantitativo) de um sólido incolor

Análise elementar:

Calc.: C 33,89 H 4,15 N 3,29 F 37,97

Enc.: C 34,08 H 4,19 N 3,17 F 37,65

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-acetamida, com-plexo Gd

16,9 g (19,88 mmols) do composto do título do exemplo 12b,2,29 g (19,88 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,68 g (39,76 mmols) decloreto de lítio e 12,52 g (19,88 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 5,13 g (24,85 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 2,01 g(19,88 mmols) de trietilamina e é agidato durante 16 horas à temperaturaambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durantemais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir,purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-gua/acetonitrila).

Rendimento: 18,1 g (62% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,8%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Exemplo 13

a) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-metóxi-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 2,81 g (31,23 mmols) de ácido 2-metoxiacético (AIdrich) e3,59 g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilforma-mida, é agitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à tempe-ratura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é con-centrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografadoem sílica-gel (eluente: diclorometane/metanol 20:1).

Rendimento: 17,1 g (77% da teoria) de um óleo viscoso incolorAnálise elementar:

<table>table see original document page 59</column></row><table>

b) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-metoxiâceta-mida, sal de ácido metanossulfônico

2,23 g (23,16 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 4,0g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 16,5g (23,16 mmols) do composto do título do exemplo 13a em 500 ml de etanole é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 15,1 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 28,50 H 2,84 N 4,15 F 47,89

Enc.: C 28,79 H 2,96 N 4,09 F 47,53

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-metoxiacetamida, complexo Gd

11,7 g (17,29 mmols) do composto do título do exemplo 13b,1,99 g (17,29 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,46 g (34,58 mmols) decloreto de lítio e 10,89 g (17,29 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 4,46 g (21,6 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,75 g (17,29mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente.

A solução é vertida em 2000 ml de acetona e é agitado durante mais 10 mi-nutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado porcromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 12,9 g (59% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,0%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 34,32 H 3,64 N 8,24 F 27,14 Gd 13,21

Enc.: C 34,59 H 3,69 N 8,18 F 26,98 Gd 13,14

Exemplo 14

a) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 6,94 g (31,23 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 3,59 g(31,23 mmosl) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 22,3 g (85% da teoria) de um óleo viscoso incolorAnálise elementar:

<table>table see original document page 61</column></row><table>

b) N-(2-aminoetil)-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de ácido metanossulfônico

2,40 g (24,86 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 4,0g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 21 g(24,86 mmols) do composto do título do exemplo 14a em 500 ml of etanol eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 20,1 g (quantitativo) de um sólido incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 61</column></row><table>

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd11,4 g (14,08 mmols) do composto do título do exemplo 14b,1,62 g (14,08 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,19 g (28,12 mmols) decloreto de lítio e 8,87 g (14,08 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilàtòmetil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 3,63 g (17,6 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,43 g (14,08mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente.A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durante mais 10 minu-tos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado porcromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 13,9 g (71% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 5,7%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,34 H 4,19 N 7,42 F 24,43 Gd 11,89

Enc.: C 36,57 H 4,22 N 7,44 F 24,29 Gd 11,77

Exemplo 15

a) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-metoxietóxi)-acetamida

8,05 g (39,04 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (31,23 mmols) do composto do título doexemplo 1a e 4,19 g (31,23 mmols) de ácido (2-metoxietóxi)-acético (AIdrich)e 3,59 g (31,23 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilfor-mamida, é agitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas àtemperatura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado éconcentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatogra-fado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 17,5 g (74% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar:

Calc.: C 39,70 H 3,33 N 3,70 F 42,70

Enc.: C 40,01 H 3,42 N 3,66 F 42,54

b) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-metoxietóxi)-acetamida, sal de ácido metanossulfônico

2,17 g (22,47 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 3,0g de catalisador palácio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 17 g(22,47 mmols) do composto do título do exemplo 15a em 500 ml de etanol eé hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 16,2 g (quantitativo) de um sólido incolor.Análise elementar:

Calc.: C 30,09 H 3,23 N 3,90 F 44,96

Enc.: C 30,33 H 3,25 N 3,84 F 44,77

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-(2-metoxietóxi)-acetamida, complexo Gd

11,5 g (16,07 mmols) do composto do título do exemplo 15b,1,85 g (16,07 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,36 g (32,14 mmols) decloreto de Iftio e 10,12 g (16,07 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 4,14 g (20,08 mmols) de diciclohexil-carbodiimida bem como 1,63 g(16,07 mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperaturaambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durantemais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir,purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-gua/acetonitrila).

Rendimento: 14,2 g (67% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,0%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,04 H 3,84 N 7,95 F 26,17 Gd 12,74

Enc.: C 35,38 H 3,88 N 7,91 F 25,99 Gd 12,63

Exemplo 16

a) 1-N-(benziloxicarbonil)-1H,1H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,6H,6H,-4-aza-perfluortetradecilamina

25,0 G (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-propilenodiamina (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e 10,2 g (100mmols) de trietilamina são adicionados a 54,22 g (100 mmols) de ácido me-tanossulfônico-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-éster (Bartsch et al., Tetrahe-dron, 2000, 3291-3302) em 500 ml de acetonitrila e é agitado durante 48 ho-ras a 60°C. Componentes insolúveis são separados por filtração da soluçãoreacional, concentrados por evaporação no vácuo até secura e o resíduo écromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 40,7 g (62% da teoria) de uma cera incolorAnálise elementar:

<table>table see original document page 64</column></row><table>

b) N-[3-(benziloxicarbonil)-aminopropil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluorde-cil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

7,99 G (38,74 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (30,99 mmols) do composto do título doexemplo 16a e 6,89 g (30,99 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxij-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 3,56 g(30,99 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 21,5 g (81 % da teoria) de um óleo viscoso incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 64</column></row><table>

c) N-(3-aminopropil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-me-toxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de ácido metanossulfônico 2,25 g(23,29 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 4,0 g de catalisadorpaládio (10% Pd/C) são adicionados a uma solução de 20 g (23,29 mmols)do composto do título do exemplo 16b em 500 ml de etanol e é hidrogenadodurante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador é separado por fil-tração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuo até secura.

Rendimento: 19,2 g (quantitativo) de um sólido incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 64</column></row><table>d) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,1O-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-3-aminopropil}-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

11,3 G (13,80 mmols) do composto do título do Exemplo 16c,1,59 g (13,80 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,17 g (27,60 mmols) decloreto de lítio e 8,79 g (13,80 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecana,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 3,59 g (17,4 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,40 g (13,80mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente.

A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durante mais 10 minu-tos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir, purificado porcromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 12,9 g (66% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,0%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Exemplo 17

a) 1-N-(benziloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,6H,6H,7H,7H-5-aza-perflúor-pentadecilamina

26,67 g (120 mmols) de N-benziloxicarbonil-butilenodiamina(Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) e 10,2 g (100 mmols) de trietila-mina são adicionados a 54,22 g (100 mmols) de (1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-éster de ácido metanossulfônico (Bartsch et al., Tetrahedron,2000, 3291-3302) em 500 ml de acetonitrila e é agitado durante 48 horas a60°C. Componentes insolúveis são separados por filtração da solução rea-cional, são concentrados por evaporação no vácuo até secura e o resíduo écromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 39,6 g (59% da teoria) de uma cera incolorAnálise elementar:Calc.: C 39,53 H 3,17 N 4,19 F 48,32

Enc.: C 39,74 H 3,21 N 4,17 F 48,17

b) N-[4-(benziloxicarbonil)-aminobutil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluorde-cil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

7,71 G (37,4 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (29,92 mmols) do composto do título doExemplo 17a e 6,65 g (29,92 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 3,44 g(29,92 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a O0C e1 a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipirada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 26,0 g (79% da teoria) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 42,67 H 4,27 N 3,21 F 37,01

Enc.: C 42,85 H 4,30 N 3,16 F 36,87

c) N-(4-aminobutil)-N-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-meto-xietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

4,0 G de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicionados a umasolução de 20 g (22,92 mmols) do composto do título do exemplo 17b em500 ml de etanol e é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente.

O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evapo-ração no vácuo até secura.

Rendimento: 17,0 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 37,41 H 4,23 N 3,79 F 43,73

Enc.: C 37,59 H 4,29 N 3,74 F 43,61

d) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-4-aminobutil}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd10 G (13,54 mmols) do composto do título do exemplo 17c, 1,56g (13,54 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,14 g (26,08 mmols) de cloretode lítio e 8,69 g (13,54 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexoGd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 200 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 3,53 g(17,07 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas àtemperatura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitadadurante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e aseguir purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 11,7 g (60% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 6,5%Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 67</column></row><table>

Exemplo 18

a) N-[2-(benziloxicarbonil)-aminoetil-N-(1 H11 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida

7,69 g (37,29 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 20 g (29,83 mmols) do composto do título doexemplo 10c e 5,32 g (29,83 mmols) de ácido [2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acético (AIdrich) e 3,43 g (29,83 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 mlde dimetilformamida, é agitado durante 3 horas a O0C e, a seguir, durante 16horas à temperatura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, ofiltrado é concentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo écromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 17,9 g (72% da teoria) de um óleo viscoso incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 67</column></row><table>

b) N-(2-aminoetil)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, sal de ácido metanossulfônico1,98 g (20,50 mmols) de ácido metanossulfônico bem como 3,0g de catalisador paládio (10% Pd/C) são adicioandos a uma solução de 17,0g (20,50 mmols) do composto do título do exemplo 18c em 300 ml de etanole é hidrogenado durante 24 horas à temperatura ambiente. O catalisador éseparado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação no vácuoaté secura.

Rendimento: 16,3 g (quantitativo) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 31,83 H 3,69 N 3,53 F 40,75

Enc.: C31.57 H 3,78 N 3,44 F 40,51

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecil)-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-acetamida, complexo Gd

14,5 g (18,30 mmols) do composto do título do exemplo 18d,2,11 g (18,30 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 1,55 g (36,60 mmols) decloreto de lítio e 11,52 g (18,30 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,complexo Gd (WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em200 ml de sulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adiciona-dos 4,72 g (22,88 mmols) de diciclohexilcarbodiimida bem como 1,85 g(18,30 mmols) de trietilamina e é agitado durante 16 horas à temperaturaambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitada durantemais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, a seguir,purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-gua/acetonitrila).

Rendimento: 17,6 g (69% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,1%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,81 H 4,06 N 7,50 F 24,69 Gd 12,02

Enc.: C 36,04 H 4,11 N 7,49 F 24,52 Gd 11,94

Exemplo 19

a) 1 -N-(terc-butiloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-6-aza-3-oxaperfluorhexaadecilamina

6,13 G (30 mmols) de N-íerc-butiloxicarbonil-3-oxa-pentilenodiamina (Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 3004-3014) e 2,55/ g (25 mmols) de trietilamina são adicionados a 13,56 g (25 mmols) de(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-éster de ácido metanossulfônico (Bartsch et al.,Tetrahedron, 2000, 3291-3302) em 150 ml de acetonitrila e é agitado durante48 horas a 60°C. Componentes insolúveis são separados por filtração dasolução reacional, concentrados por evaporação no vácuo até secura e oresíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol20:1).

Rendimento: 10,9 g (67% da teoria) de uma cera incolor.

Análise elementar:

<table>table see original document page 69</column></row><table>

b) N-[5-(terc-butiloxicarbonil)-amino-3-oxapentil-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

3,97 g (19,23 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adidiona-dos, a 0°C, a uma solução de 10 g (15,38 mmols) do composto do título doexemplo 19a e 3,42 g (15,38 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 1,77 g(15,38 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 9,9 g (75% da teoria) de um óleo viscoso incolor.Análise elementar:

<table>table see original document page 69</column></row><table>

c) N-(5-amino-3-oxapentil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

50 Ml de ácido trifluoracético são adicionados, a 0°C, a uma so-lução de 9,5 g (11,12 mmols) do composto do título do exemplo 19b em 100ml de diclorometano e é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente.É concentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromato-grafado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 10:1).

Rendimento: 7,8 g (93% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 36,62 H 4,14 N 3,71 F 42,81

Enc.: C 36,88 H 4,21 N 3,55 F 43,25

d) N-{[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1 Ο-10N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-5-amino-3-oxapentil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

7 g (9,28 mmols) do composto do título do exemplo 19c, 1,07 g(9,28 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 787 mg (18,56 mmols) de cloreto delítio e 5,84 g (9,28 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo Gd(WO 98/24775, Schering AG, (exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 2,39 g(11,6 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas à tem-peratura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitadadurante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e, aseguir, purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 8,8 g (65% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,5%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,92 H 4,35 N 7,18 F 23,64 Gd 11,51

Enc.: C 37,04 H 4,39 N 7,15 F 23,57 Gd 11,47

Exemplo 20

a) 1 -N-(ferc-butiloxicarbonil)-1 H,1 H,2H,3H,4H,4H,6H,6H, 7H,7H-5-aza-[2,3-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolanil)]-perfluorpentadecilamina

7,81 G (30 mmols) de N-terc-butiloxicarbonil-[2,3-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolanil)]-butilenodiamina [produzida a partir de (5-aminoetil-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il)-metilamina (ACROS) analogamente à preparaçãode N-terc-butiloxicarbonil-3-oxa-pentilenodiamina (Koenig et al., Eur. J. Org.Chem., 2002, 3004-3014)] e 2,55 g (25 mmols) de trietilamina são adiciona-dos a 13,56 g (25 mmols) de (1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-éster de ácido me-tanossulfônico (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) em 150 ml deacetonitrila e é agitado durante 48 horas a 60°C. Componentes insolúveissão separados por filtração da solução reacional, concentrados por evapora-ção no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluen-te: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 12,5 g (71 % da teoria) de uma cera incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 37,40 H 3,85 N 3,97 F 45,72

Enc.: C 37,66 H 3,94 N 3,88 F 45,61

b) N-{4-(terc-butiloxicarbonil)-amino-[2,3-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolanil)]-butil}-N-(1 H11 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

3,65 G (17,7 mmols) de diciclohexilcarbodiimida são adiciona-dos, a 0°C, a uma solução de 10 g (14,16 mmols) do composto do título doexemplo 20a e 3,15 g (14,16 mmols) de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) e 1,63 g(14,16 mmols) de N-hidroxissuccinimida em 200 ml de dimetilformamida, éagitado durante 3 horas a 0°C e a seguir durante 16 horas à temperaturaambiente. Uréia precipitada é separada por filtração, o filtrado é concentradopor evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromatografado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1).

Rendimento: 8,9 g (69% da teoria) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 40,89 H 4,76 N 3,08 F 35,47

Enc.: C 40,97 H 4,85 N 3,00 F 35,37

c) N-(4-amino-2,3-dihidroxibutil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida

50Ml de ácido trifluoracético são adicionados, a 0°C, a uma so-lução de 8,2 g (9,00 mmols) do composto do título do exemplo 20b em 100ml de diclorometano e é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente.

E concentrado por evaporação no vácuo até secura e o resíduo é cromato-grafado em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 10:1 até 2:1).

Rendimento: 6,68 g (96% da teoria) de um sólido incolor.

Análise elementar:

Calc.: C 35,85 H 4,06 N 3,64 F 41,92

Enc.: C 36,05 H 4,11 N 3,60 F 41,77

d) N-{[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1O-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-(4-amino-2,3-dihidroxibutil)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

6 G (7,79 mmols) do composto do título do exemplo 20c, 897 mg(7,79 mmols) de N-hidroxissuccinimida, 660 mg (15,58 mmols) de cloreto delítio e 4,90 g (7,79 mmols) de 1,4,7-tris-(carboxilatometil)-10-[1-carbóxi-3-aza-4-oxo-5-metilpentan-5-il]-1,4,7,10-tetraazaciclododecana, complexo Gd(WO 98/24775, Schering AG, (Exemplo 1)) são dissolvidos em 100 ml desulfóxido de dimetila sob leve aquecimento. A 10°C, são adicionados 2,01 g(9,74 mmols) de diciclohexilcarbodiimida e é agitado durante 16 horas à tem-peratura ambiente. A solução é vertida em 2000 ml de acetona e agitadadurante mais 10 minutos. O sólido precipitado é separado por filtração e aseguir purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindoem água/acetonitrila).

Rendimento: 6,9 g (59% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 7,7%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,50 H 4,30 N 7,09 F 23,37 Gd 11,38

Enc.: C 36,71 H 4,35 N 7,02 F 23,41 Gd 11,29

Exemplo 21

a) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(butanoil-4-(R)-carboxilato-4-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluor-decil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de monossódio decomplexo Gd e N-({1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododeca-no-10-N-(etano-[2-(R)-carboxilatoetil]-il)}-2-aminoetil}-N-(1 Η,1 H,2H,2H-per-fluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal de monossódiode complexo Gd

2,84 G (3,52 mmols) do composto do título do exemplo 14b, 448mg (4,4 mmols) de trietilamina e 3,51 g (4,4 mmols) de monopentafluorfeniléster de ácido 2-(R)-2-[4,7,10-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclodo-decan-1-il]pentanodicarboxílico, complexo Gd (WO 2005/0014154, EPIXPHARMACEUTICALS, INC., (exemplo 9: EP-2104-15-Pfp)) são dissolvidosem 50 ml de sulfóxido de dimetila, misturados com 356 mg (3,52 mmols) detrietilamina e misturados durante 16 horas à temperatura ambiente. A solu-ção é vertida em 1000 ml de acetona e agitada durante mais 10 minutos.O sólido precipitado é separado por filtração e a seguir purificado por croma-tografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila). As fra-ções contendo o produto são concentradas por evaporação, dissolvidas emágua, neutralizadas com solução de hidróxido de sódio a 0,1 Nea seguirliofilizadas.

Rendimento: 2,03 g (39% da teoria) de um sólido incolor. como mistura derégio-isômeros 3:2.

Teor de água (Karl-Fischer): 9,2%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,72 H 3,97 N 6,25 F 24,01 Gd 11,69

Enc.: C 36,01 H 4,06 N 6,29 F 23,89 Gd 11,46

Exemplo 22

a) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(butanoil-4-(R)-carboxilato-4-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-decil)-2-(1-0-a-d-manopiranosil)-acetamida, sal monossódico de complexoGd e N-({1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(etano-[2-(R)-carboxilatoetil]-il)}-2-aminoetil)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-(1-0-a-d-manopiranosil)-acetamida, sal monossódio de complexo Gd

2,83 G (3,44 mmols) do composto do título do exemplo 1c, 436mg (4,3 mmols) de trietilamina e 3,43 g (4,3 mmols) de monopentafluorfeniléster de ácido 2-(R)-2-[4,7,10-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1-il]pentano dicarboxílico, complexo Gd (WO 2005/0014154, EPIXPHARMACEUTICALS, INC., (exemplo 9: EP-2104-15 Pfp)) são dissolvidosem 50 ml de sulfóxido de dimetila, misturados com 348 mg (3,44 mmols) detrietilamina e agitados durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução évertida em 1000 ml de acetona e agitada durante mais 10 minutos. O sólidoprecipitado é separado por filtração e a seguir purificado por cromatografia(RP-18; eluente: gradiente consistindo em água/acetonitrila). As frações con-tendo o produto são concentradas por evaporação, dissolvidas em água,neutralizadas com solução de hidróxido de sódio a 0,1 Nea seguir Iiofilizadas.

Rendimento: 1,64 g (32% da teoria) de um sólido incolor. como mistura derégio-isômeros 3:2.

Teor de água (Karl-Fischer): 8,8%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 34,42 H 3,63 N 6,17 F 23,73 Gd 11,55

Enc.: C 34,66 H 3,60 N 6,09 F 23,78 Gd 11,39

Exemplo 23

a) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal trissódico10 G (7,13 mmols) do composto do título do exemplo 14c são dis-solvidos em uma mistura de 100 ml de água e 30 ml de isopropanol, mistura-dos com 2,25 g (24,96 mmols) de ácido oxálico e aquecidos durante 5 horasaté 100°C. Após resfriamento até temperatura ambiente o sólido precipitado éseparado por filtração e a seguir purificado por cromatografia (RP-18; eluente:gradiente consistindo em água/acetonitrila). As frações contendo o produtosão concentradas por evaporação, dissolvidas em água, ajustadas em umvalor pH de 10 com solução de hidróxido de sódio a 0,1 Ne então liofilizadas.

Rendimento: 7,39 g (77% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 8,2%Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 38,94 H 4,49 N 7,95 F 26,18

Enc.: C 39,03 H 4,44 N 7,98 F 25,89

b) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H-per-fluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Dy

2,0 G (1,49 mmols) do composto do título do exemplo 23a sãodissolvidos em 50 ml de água e 1 ml de ácido acético, misturados com 441mg (1,64 mmol) de cloreto de disprósio e agitados durante 6 horas a 80°C.É neutralizado com amônia, concentrado por evaporação até secura e a se-guir purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo emágua/acetonitrila).

Rendimento: 1,78 g (84% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,2%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,19 H 4,18 N 7,39 F 24,33 Dy 12,24

Enc.: C 36,32 H 4,24 N 7,30 F 24,19 Dy 12,16

Exemplo 24

a) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Yb

2,0 G (1,49 mmol) do composto do título do exemplo 23a sãodissolvidos em 50 ml de água e 1 ml de ácido acético, misturados com 458mg (1,64 mmol) de cloreto de itérbio e agitados durante 6 horas a 80°C.É neutralizado com amônia, concentrado por evaporação até secura e a se-guir purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo emágua/acetonitrila).

Rendimento: 1,84 g (86% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,9%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 35,91 H 4,14 N 7,33 F 24,14 Yb 12,93

Enc.: C 36,05 H 4,19 N 7,31 F 24,00 Yb 12,79Exemplo 25

a) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Y

2,0 G (1,49 mmol) do composto do título do exemplo 23a sãodissolvidos em 50 ml de água e 1 ml de ácido acético, misturados com 320mg (1,64 mmol) de cloreto de ítrio e agitados durante 6 horas a 80°C. É neu-tralizado com amônia, concentrado por evaporação até secura e a seguirpurificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo emágua/acetonitrila).

Rendimento: 1,56 g (79% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 5,5%Análise elementar (em relação à substância anidra):

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Exemplo 26

a) 10-(5-Oxo-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

8,3 G (207,6 mmols) de hidróxido de sódio são adicionados a12,0 g (34,6 mmols) de 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode-cano (D03A) em 50 ml de água. Uma solução de 5,02 g (43,25 mmols) deácido 3-oxiranilpropiônico (Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 10971-10979) em 50 ml de n-butanol/50 ml de 2-propanol é adicionada, por gote-jamento, e a solução é aquecida durante 24 horas até 80°C. A solução rea-cional é concentrada por evaporação no vácuo até secura, o resíduo é mis-turado com 300 ml de água e ajustado em pH 3 com ácido clorídrico a 3N.

A seguir, é extraído três vezes com 200 ml, de cada vez, de n-butanol, asfases de butanol reunidas são concentradas por evaporação no vácuo atésecura e o resíduo é purificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradienteconsistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 13,6 g (79% da teoria) de um sólido incolor.Teor de água (Karl-Fischer): 10,4%Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 51,34 H 7,26 N 12,60

Enc.: C 51,63 H 7,05 N 12,44

b) 10-(5-Oxo-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo Gd

12,0 G (24,2 mmols) do composto do título do exemplo 26asão dissolvidos em 100 ml de água e 1 ml de ácido acético, misturados com4,39 g (12,1 mmols) de óxido de gadolínio e agitados durante 6 horas a80°C. A solução é filtrada, concentrada por evaporação até secura e a seguirpurificada por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-gua/acetonitrila).

Rendimento: 13,8 g (89% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,5%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 38,12 H 4,88 N 9,36 Gd 26,26

Enc.: C 38,26 H 4,89 N 9,21 Gd 26,09

c) N-{[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-4-hidróxi-5-il)]-2-aminoetil}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)-2-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

2,84 G (3,52 mmols) do composto do título do exemplo 14b e3,38 g (5,28 mmols) do composto do título do exemplo 26b são dissolvidosem 50 ml de metanol, mistirados com 356 mg (3,52 mmols) de trietilamina eagitados durante 48 horas a uma temperatura de 50°C. É concentrado porevaporação até secura e a seguir purificado por cromatografia (RP-18; elu-ente: gradiente consistindo em água/acetonitrila).

Rendimento: 3,27 g (66% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,9%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,70 H 4,31 N 6,42 F 24,67 Gd 12,01

Enc.: C 36,77 H 4,38 N 6,33 F 24,59 Gd 11,96Exemplo 27

a) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-Tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecil-N-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Gd

2,58 G (12,5mmols) de diciclohexilcarbodiimida, bem como1,01 g (10 mmols) de trietilamina são adicionados, a 0°C, a uma solução de12,14 g (10 mmols) do composto do título do exemplo 2b e 2,22 g (10 mmols)de ácido {2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (Voegtle et al., Liebigs Ann.Chem., 1980, 858-862) e 1,15 g (IOmmoIs) de N-hidroxissuccinimida em100 ml de dimetilformamida, é agitado durante 3 horas a 0°C e a seguir duran-te 16 horas à temperatura ambiente. Uréia precipitada é separada por filtraçãoe o filtrado é concentrado por evaporação no vácuo até secura. O resíduo éretomado em um pouco de água, componentes insolúveis são separados porfiltração, e o filtrado é, a seguir, purificado por cromatografia (RP-18; eluente:gradiente consistindo em água/aceto-nitrila).

Rendimento: 8,2 g (58% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 6,2%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 36,34 H 4,19 N 7,42 F 24,43 Gd 11,89

Enc.: C 36,55 H 4,27 N 7,33 F 24,21 Gd 11,70

Exemplo 28

a) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecil-N-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, sal trissódico

10 G (7,11 mmols) do composto do título do exemplo 27a são dis-solvidos em uma mistura de 100 ml de água e 30 ml de isopropanol, misturadoscom 2,25 g (24,96 mmols) de ácido oxálico e aquecidos durante 5 horas até100°C. Após resfriamento até temperatura ambiente, o sólido precipitado é se-parado por filtração e a seguir purificado por cromatografia (RP-18; eluente:gradiente consistindo em água/acetonitrila). As frações contendo o produto sãoconcentradas por evaporação, dissolvidas em água, ajustadas em um valor pHde 8 com solução de hidróxido de sódio a 0,1 Nea seguir liofilizadas.Rendimento: 8,64 g (91% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 7,5%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 38,94 H 4,49 N 7,95 F 26,18

Enc.: C 38,88 H 4,40 N 7,65 F 25,77

b) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-N-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-perfluortridecil-N-{-2-[2-(2-metoxietóxi)-etóxi]-etóxi}-acetamida, complexo Y2,0 G (1,50 mmol) do composto do título do exemplo 28a sãodissolvidos em 50 ml de água e 1 ml de ácido acético, misturados com320 mg (1,64 mmol) de cloreto de ítrio e agitados durante 6 horas a 80°C. Éneutralizado com amônia, concentrado por evaporação até secura e a seguirpurificado por cromatografia (RP-18; eluente: gradiente consistindo em á-gua/acetonitrila).

Rendimento: 1,43 g (72% da teoria) de um sólido incolor.

Teor de água (Karl-Fischer): 5,0%

Análise elementar (em relação à substância anidra):

Calc.: C 38,32 H 4,42 N 7,82 F 25,76 Y 7,09

Ene.: C 38,48 H 4,55 N 7,75 F 25,66 Y 6,96

Exemplo 29: Relaxividade

Os tempos de relaxação T1 e T2 de água e plasma (bovino) comconcentrações crescentes de complexos de gadolínio das substâncias detítulo dos exemplos 1 d, 5c, 14c, 15c ali contidos foram determinados a 40°Ccom uso de um espectômetro de pulsos RMN (Minispec PC 20) a 0,47 T. Osresultados são mostrados na tabela 1.

Exemplo 30: Toxicidade aguda após uma aplicação intravenosa em ratos(orientadora)

Após aplicação intravenosa dos complexos de gadolínio dassubstâncias de título dos exemplos 1d, 5c, 14c, 15c em ratos (n = 3; veloci-dade de injeção: 2 ml/min), a compatibilidade sistêmica aguda (LD50) foi de-terminada de modo orientador. Em cada caso, foram analisadas várias do-sagens com um período de observação de 7 dias. As toxicidades agudasesperadas podem ser vistas na tabela 1.

Exemplo 31: Eliminação após aplicação intravenosa em ratazanas

Após aplicação intravenosa de 50 μιτιοΙ de gadolínio total/kg depeso corporal dos complexos de gadolínio das substâncias de título dosexemplos 1 d, 5c, 14c, 15c em ratazanas (n = 3), o teor de metal foi determinadoem frações até 14 dias após aplicação por meio de espectrometria por emissãoatômica (ICP-AES) nos meios de excreção de urina e fezes, bem como no cor-po (no restante do corpo). Os resultados são apresentados na tabela 1.

Exemplo 32: Cinética do plasma após aplicação intravenosa em ratazanas

Após aplicação intravenosa de 50 μτηοΙ de gadolínio total/kg depeso corporal dos complexos de gadolínio das substâncias de título dos exem-plos íd, 5c, 14c, 15c em ratazanas (n = 3), amostras de sangue foram retiradaspor meio de um cateter na artéria carotis communis em diferentes momentos (8horas até 24 horas p.i.), o teor de metal foi determinado por meio de espectro-metria por emissão atômica (ICP-AES) e convertido aos valores do plasma pormeio de um fator de conversão (0,625). O tempo de transformação de elimina-ção foi calculado por meio de um software especial (WinNonIin) a partir dasconcentrados do plasma. Os resultados são apresentados na tabela 1.

Exemplo 33: Visualização (MRT) de metástases de gânglios linfáticos e tu-mores primários após administração intravenosa de agente de contraste emcoelhos portadores de tumor VX2

As ilustrações das figuras 1 e 2 mostram imagens RM de pré-contraste de gânglios linfáticos bem como até 24 horas após aplicação intra-venosa de 50 μηιοΙ de Gd/kg de peso corporal da substância de título do e-xemplo 1d) em coelhos com tumor VX2 implantado i.m. As imagens turbo-spin-echo avaliadas Ti ilustram o forte aumento de sinal no tecido saudávelde gânglios linfáticos em determinados momentos após a aplicação de umagente de contraste (15 até 60 minutos p.i.). Zonas sem aumento de sinaldentro do gânglio linfático foram diagnosticadas como metástases e histologi-camente confirmadas (coloração H/E do corte do gânglio linfático) (Figura 1).

Surpreendentemente pôde ser observado, já imediatamenteapós aplicação, igualmente um nítido realce no tumor primário (particular-mente na periferia) (Figura 2). Em momentos posteriores (24 horas p.i.)> es-se realce também propaga em direção ao centro do tumor.

Exemplo 34: Visualização MRT de placas arteroscleróticas após aplicaçãointravenosa do agente de contraste em ratazanas

As ilustrações da figura 3 mostram imagens MR da aorta 6 ou 24horas após aplicação intravenosa de 50 μιηοΙ de Gd/kg de peso corporal dassubstâncias de título do exemplo 1d) e exemplo 14c em coelhos Watanabe(coelhos WHHL; arteriosclerose geneticamente induzida) e em animais de con-trole sem arteriosclerose (New Zealanders brancos). As imagens de inversão erecuperação avaliadas T1 (IR-TFL, TR/TE/TI = 300/4,0/120 m, α 20°) ilustramum forte aumento de sinal nas placas arteroscleróticas dos coelhos WHHL, noentanto não nas imagens da base ou na parece vascular dos animais de con-trole saudáveis. A localização das placas, particularmente no arco da aorta bemcomo nas passagens vasculares foi confirmada por meio de tingimento comSudan-3. Com este teste, pôde ser mostrada a utilidade dos compostos de a -cordo com a invenção como marcadores para placas arteroscleróticas.

Exemplo 35: Visualização MRT de lesões inflamatórias e áreas necrosadasapós aplicação intravenosa do agente de contraste em ratazanas

A título de exemplo, as ilustrações da figura 4 mostram imagensMR de lesões musculares inflamatórias bem como áreas necrosadas emdiferentes momentos após a aplicação intravenosa de 50 μηιοΙ de Gd/kg depeso corporal da substância de título do exemplo 14c em ratazanas. A infla-mação/necrose foi induzida por aplicação intravenosa de Rose Bengal (20mg/kg; 24 horas antes da aplicação do meio de contraste) e a subseqüenteirradiação de 20 minutos com uma lâmpada de xenônio. As imagens turbo-spin-echo analisadas Ti (1,5 T; seqüência: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8,7 ms)ilustram o forte aumento de sinal no tecido modificado por inflamação emcurtos momentos (até 60 minutos p.i.) bem como o aumento de sinal retar-dado na necrose central no momento 24 horas p.i.

Exemplo 36: Visualização MRT de gânglios linfáticos após aplicação intrave-nosa de agente de constraste em ratazanas

A título de exemplo, as ilustrações mostram imagens MR degânglios linfáticos poplíteos em diferentes momentos após aplicação intra-venosa de 50 μιτιοΙ de Gd/kg de peso corporal da substância de título doexemplo 5c), substância de título do exemplo 14c) e substância de título doexemplo 15c) em ratazanas. As imagens turbo-spin-echo analisadas Ti (1,5T; seqüência: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8,7 m) ilustram o forte aumento desinal no tecido funcional de gânglios linfáticos em curtos momentos (até 60minutos p.i.).

Tabela 1: Dados experimentais e físico-químicos com referência às substân-cias dos exemplos.

<table>table see original document page 82</column></row><table>

R1(w) = R1-relaxividade água; R1(p) = R1(w) = R1-relaxividade em plasma;R2(w) = R2-relaxividade em água; R2(p) = R1(w) = R2-relaxividade emplasma;

Claims

1. Complexos, caracterizados pelo fato de que contêm perfluo-ralquila com estrutura de ligação contendo nitrogênio da fórmula geral I<formula>formula see original document page 83</formula>na qualR ou representaum radical monossacarídeo ou oligossacarídeo ligado via 1-OH,nesse caso Q possui o significado de um grupo escolhido a partir de:δ-CO-(CH2)n»-eδ-ΝΗ-(ΟΗ2)η"-εδ-(CH2)m-£em quen" é um número inteiro de 1 e 5, em é um número inteiro de 1 e 6, esendo que δ indica a posição de ligação com o agente de ligação L, e ε re-presenta a posição de ligação com o radical R;ouR possui um dos significados a seguir, pois Q possui o significadode uma ligação direta: R significa um radical polar escolhido a partirdos complexos K das fórmulas gerais Il até V, sendo que R1aqui significa um átomo de hidrogênio ou um equivalente de íon de metaldos números atômicos 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83,e os radicais R2, R3, R4, U e U1 possuem o significado indicado abaixo,ou•de uma cadeia de carbono com 1-30 átomos C ligada por meiode -CO-, -NR7- ou de uma ligação direta com o agente de ligação L,que pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada, e queeventualmente é interrompida por 1-10 átomos de oxigênio, 1-5 grupos-NHCO, 1-5 grupos -CONH, 1-2 átomos de enxofre, 1-5 grupos -NH ou 1-2grupos fenileno, que podem ser eventualmente substituídos por 1-2 grupos-OH1 1-2 grupos -NH2, 1-2 grupos -COOH, ou 1-2 grupos -SO3H1e que eventualmente é substituída por 1-10 grupos -OH1 1-5 grupos -COOH,-1 -2 grupos SO3H, 1 -5 grupos -NH2, ou 1 -5 grupos CrC4-alcóxi,em que R7 significa H ou CrC4-alquila,Rf é uma cadeia de carbono perfluorada, linear ou ramificadacom a fórmula -CnF2nE1 em que E representa um átomo terminal de flúor, decloro, de bromo, de iodo ou de hidrogênio, e η representa os números 4-30,K representa um complexo de metal da fórmula geral II, <formula>formula see original document page 84</formula> R1 significa um átomo de hidrogênio ou um equivalente deíon de metal dos números atômicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83,com a condição de que pelo menos dois R1 representem equivalentes deíons de metal,R2 e R3, independentes um do outro, representam hidrogênio,CrC7-alquila, benzila, fenila, -CH2OH ou -CH2OCH3, eU representa -C6H4-O-CH2-Co-, -(CH2)1.5-ω, um grupo feni-leno, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ío-, -C6H4-(OCH2CH2)0-I-N(CH2COOH)-CH2-a> ou um grupo CrC12-alquileno ou -(CH2)712-C6H4-Oeventualmente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio, 1 até 3grupos -NHCO, 1 até 3 grupos -CONH e/ou substituído por 1 aié 3 grupos-(CH2)o-5COOH, em que ω representa a posição de ligação com -CO-,ou da fórmula geral Ill<formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1 possui o significado mencionado acima, R4 representa hidrogênioou um equivalente de íon de metal mencionado em R11 e U1 representa-C6H4-O-CH2-CO- ou um grupo -(CH2)p-, sendo que ω significa a posição deligação com -CO- e ρ é um número inteiro entre 1 e 4,ou da fórmula geral IV<formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1 e R2 possuem o significado mencionado acimaou das fórmulas gerais V A ou V B<formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1 possui o significado mencionado acima,ou da fórmula geral Vl <formula>formula see original document page 86</formula> na qual R1 possui o significado mencionado acima,ou da fórmula geral Vll <formula>formula see original document page 86</formula> na qual R1 e U1 possuem o significado mencionado acima, sendo que ω sig-nifica a posição de ligação com -CO-,ou da fórmula geral Vlll <formula>formula see original document page 86</formula> na qual R1 possui o significado mencionado acima,e U2 representa um grupo CrC2O alquileno linear ou ramificado,saturado ou insaturado, eventualmente contendo imino, fenileno, fenilenóxi,fenilenimino, amida, hidrazida, carbonila, grupos éster, átomo(s) de oxigênio,enxofre e/ou nitrogênio, e eventualmente substituídos por grupo(s) niaróxi-,mercapto-, oxo-, tioxo-, carbóxi-, carboxialquila, éster e/ou amino,e grupos ácidos livres eventualmente presentes no radical K podem estareventualmente presentes como sais de bases orgânicas e/ou inorgânicas ouaminoácidos ou amidas de aminoácidos,e L representa um radical escolhido a partir dos radicais IXa) atéIXc) a seguir:<formula>formula see original document page 87</formula>nas quais η' e m', independentes um do outro, representam um número intei-ro entre O e 4, e m' + n' > 1, eR8 e R8', independentes um do outro, são ou -H ou -OH1sendo que com m' + n' > 1, cada grupo -(CR8R8')- pode ser igual ou diferen-te, eW é ou uma ligação direta, -O- ou um grupo fenileno, quepode ser eventualmente substituído por 1 até 4 grupos hidróxi,e q' é ou 1, 2, 3 ou 4,em que α significa a posição de ligação de L com o complexo Κ, β é a posi-O ção de ligação de L com o radicai Qey representa a posição de ligação de Lcom o radical X,eX representa um grupo da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 87</formula>na qual Y significa uma ligação direta, um grupo -CO- ou um grupo NR6, emque R6 representa -H ou uma cadeia de carbono CrCi5 linear ou ramificada,saturada ou insaturada que pode ser interrompida por 1-4 átomos O, 1-3grupos -NHCO, 1-3 grupos -CONH, 1-2 grupos -SO2, 1-2 átomos de enxo-fre, 1 -3 grupos -NH ou 1 -2 grupos fenileno,que podem ser eventualmente substituídos por 1-2 grupos OH, 1-2 gruposNH2, 1 -2 grupos -COOH ou 1 -2 grupos -SO3H,e que são eventualmente substituídos por 1-10 grupos OH, 1-5 grupos-COOH, 1-2 grupos -SO3H, 1-5 grupos NH2, 1-5 grupos CrC4-alcóxi,e G significa -O- ou -SO2-,ses' independentes um do outro significam 1 ou 2, t significa O ou 1 eρ representa a posição de ligação de X com L e ζ representa a posiçãode ligação de X com Rf.

2. Complexos de metal de acordo com a reivindicação 1, carac-terizados pelo fato de que o equivalente de íon de metal R1 é um elementode número atômico 21 -29, 39, 42, 44 ou 57-83.

3. Complexos de metal de acordo com a reivindicação 1, carac-terizados pelo fato de que o equivalente de íon de metal R1 é um elementode número atômico 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 e 77.

4. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R representa um radical mo-nossacarídeo com 5 até 6 átomos de carbono ou seu composto desóxi, depreferência glicose, manose ou galactose.

5. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R é um radical escolhido apartir de:-C(0)CH20[{CH2)20}PR·-C(0)CH20CH[CH20CH(CH20R')2]2-C(O)C H2OCH2C HICNjOCHíCHaOR 'kh-R-iNt(CH2)2OlpR'-N{[{CH2)2OIpR}2-R' 'NCH2C H(OH)CH2O H-NlCH2CH(OH)CHaOHI2-R"NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH-NfCH(CH2OH)CH(OH)CHzOHI2-R-NCHiCH2OCH(CH2ORr)2I2-R"NCHzCH{CH20CH(CH20R')232-R"NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2-R"NCH2CH2OCH2CHtCH2OCH(CH2OR')2J2-NÍCHlCHaOCHÍCNaOR^zk-N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR-)2Í2}2-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH{OH)CH2OH-NtCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OHhe um complexo da fórmula (II), na qual R11 R2, R3 e U são como definidos nareivindicação 1, e ρ é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

6. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que K representa um complexode metal da fórmula geral II.

7. Complexos de metal de acordo com a reivindicação 6, carac-terizados pelo fato de que R2 e R3 independentes um do outro significam hi-drogênio ou CrC4-alquila.

8. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que E na fórmula -CnF2nE signifi-ca um átomo de flúor.

9. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que L na fórmula geral I repre-senta o radical Iisina (Vc).

10. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que L na fórmula geral I repre-senta um radical diamina (Va) ou (Vb).

11. Complexos de metal de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que U no complexo de metalK representa -CH2- ou -C6H4-O-CH2-U, sendo que ω representa a posiçãode ligação com -C0-.

12. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara uso no diagnóstico RMN e por raios X.

13. Uso de complexos de metal de acordo com a reivindicação-12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contras-te para a imagem de infarto e necrose.

14. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-3, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara uso no radiodiagnóstico e radioterapia.

15. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara Iinfografia para diagnosticar modificações do sistema linfático.

16. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara o diagnóstico de doenças inflamatórias.

17. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara a visualização de placas ateroscleróticas.

18. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara o diagnóstico de doenças cardiovasculares.

19. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara a imagem de tumor.

20. Uso de complexos de metal, como definidos na reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de agentes de contrastepara imagem radioisotópica de equilíbrio.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém pelo menos um composto fisiologicamente compatível, como defini-do nas reivindicações 1 a 11, eventualmente com os aditivos usuais nasformulações galênicas.

22. Processo para preparação de complexos contendo perfluo-ralquila com estrutura de ligação contendo nitrogênio da fórmula geral I<formula>formula see original document page 91</formula>com K significando um complexo de metal das fórmulas gerais Il até IV comodefinido na reivindicação 1, e L1 Q1 X1 R, Rf com os significados, como defi-nidos na reivindicação 1,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de se reagirum ácido carboxílico da fórmula geral IIa<formula>formula see original document page 91</formula>na qual R5 significa um equivalente de íon de metal de números atômicos21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83 ou um grupo de proteção carboxila,e R2, R3 e U possuem os significados mencionados,ou um ácido carboxílico da fórmula geral Illana qual R4, R5 e U1 possuem o significado mencionado acima,ou um ácido carboxílico da fórmula geral IVa<formula>formula see original document page 92</formula>na qual R5 e R2 possuem o significado mencionado,ou um ácido carboxílico da fórmula geral Va ou Vb<formula>formula see original document page 92</formula>na qual R5 possui o significado mencionadoou um ácido carboxílico da fórmula geral Vla<formula>formula see original document page 92</formula>na qual R5 possui o significado mencionadoou um ácido carboxílico da fórmula geral Vlla<formula>formula see original document page 92</formula>na qual R5 e U1 possuem os significados mencionados,<formula>formula see original document page 93</formula> na qual R5 possui o significado mencionado acima,e U2 é tal como definido na reivindicação 1,em forma eventualmente ativada com uma amina da fórmulageral X <formula>formula see original document page 93</formula> na qual L, R1 Rf, Q e X possuem os significados indicados na reivindicação-1, em uma reação de copulação e eventualmente subseqüente dissociaçãode grupos de proteção eventualmente presentes para formar um complexode metal da fórmula geral Iouquando R5 significar um grupo de proteção, após dissociação, se reagir es-ses grupos de proteção em uma etapa subseqüente, de modo em si conhe-cido, com pelo menos um óxido de metal ou sal de metal de um elemento denúmeros atômicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e a seguir, sedesejado, substituir átomos de hidrogênio acidíferos eventualmente presen-tes por cátions de bases orgânicas e/ou inorgânicas, aminoácidos ou amidasde aminoácidos.