BRPI0613423A2 - composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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BRPI0613423A2 BRPI0613423-8A BRPI0613423A BRPI0613423A2 BR PI0613423 A2 BRPI0613423 A2 BR PI0613423A2 BR PI0613423 A BRPI0613423 A BR PI0613423A BR PI0613423 A2 BRPI0613423 A2 BR PI0613423A2
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Koji Suda
Kentoku Gotanda
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSTO OU UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. é um objetivo da presente invenção fornecer um derivativo de propanamida substituida ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que seja útil como um agente profilático ou terapêutico para um doença metabólica óssea. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo a Fórmula Geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo: em que R1 representa um grupo C6-C10 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, por exemplo; R2 representa um grupo C6-C10 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, por exemplo; e X representa um grupo hidroxila ou um grupo C1-C6 alcóxi, por exemplo.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSTO OU UM SEU SAL FiARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, E, USO DE UM COMPOSTO OTJ UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um derivativo de propanamida substituída ou um sal fannacologicamente aceitável do mesmo, que é útil para profilaxia ou tratamento de uma doença metabólica óssea, tal como osteoporose, hipercalcemia, raetástase óssea de câncer, doença periodontal, doença de Paget óssea ou osíeoartrose. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Em geral, no metabolismo ósseo normal, a reabsorção óssea pelos osieoclastos é equilibrada com a formação óssea pelos osteoblastos para manter a homeostase. Pensa-se que um desequilíbrio entre a reabsorção óssea e a formação óssea provoque doenças metabólicas ósseas. Os ossos retêm cerca de 99% do cálcio total de um corpo vivo e representa um importante papel na manutenção de uma constante concentração do cálcio sangüíneo pela formação óssea e reabsorção óssea. Se os osteoclastos, que são principalmente responsáveis para a reabsorção óssea, forem anormalmente formados ou ativados, a reabsorção óssea é acelerada para aumentar a concentração do cálcio sangüíneo e, desse modo, doenças metabólicas ósseas, tais como hipercalcemia, são causadas.
Convencionalmente, para doenças metabólicas ósseas, terapia de substituição de hormônio, empregando-se estrogênio ou similar, tem sido conduzida ou um agente terapêutico, tal como um bisfosfato ou uma calcitonina, que suprime a atividade dos osteoclastos, tem sido administrado (reporte-se a Documento de Não-Patente 1). Entretanto, nenhum dos agentes existentes pode ser satisfatório para essencialmente tratar a hipercalcemia ou doenças metabólicas ósseas e, portanto, o desenvolvimento de agentes tendo c^ / 2 γ
, alta eficácia terapêutica é desejado. * - Os seguintes derivativos de propanamida substituída são
conhecidos até agora.
(I)O Documento de Patente 1 descreve os derivativos de fenilalanina mostrados na Tabela 1, tendo um efeito analgésico e um efeito vasodilatador e são esperados terem efeitos terapêuticos, por exemplo, em síndromes de paralisia cerebral. Entretanto, o documento não menciona uma atividade de supressão da reabsorção óssea em absoluto (reporte-se ao Documento de Patente 1). (Tabela 1)
1-10. R1a p.2a R3a
(CH2)3CI-I3 (CIH2)2OI-I
//"vj \ ι V*-" '3
(Cl-I2)3Cl-I3 (CI-I2)5CI-I3 (CH2)2CI-I3 (CH2)3CH3 (CH2)5CH3
(CH2)3CH3 (CI-I2)3CI-I3 (CH2)5CI-I3
(CH2)3CH3 (CH2)5CH3
(CH2)3CH3
(CH2)3CI-I3
(CH2)3CI-I3 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3
H v^xH(CK2CH3)2
I-I H
H OH
I-I OH
I-I OH
I-I OCOC6IH;,
H OCOCsH..
H OCOC6H5 O,
9 CH3
CH3 OH
11 CH3 OH
12 CH3
13 CH3
14 Cl
N(CHCH3CH3)2
U(CH2CH3)2
17 Cl OH
13 Cl OCO(P-CI-C6H5)
(2) O Documento de Patente 2 descreve derivativos de íeniialanina mostrados na Tabela 2, tendo uma atividade inibitória da catepsina B, porém não menciona uma atividade supressora de reabsorção óssea em absoluto (reporte-se ao Documento de Patente 2) (Tabela 2)
Γ 0 Rlt R-'
$1
HS". -U.
T r< H
(
f ■·« íb.i
No. Rlb RZb R1VR2b Xi P4 R4b R5b ] H H I 4-(2-piridin-4-il-amino-tiazol-4-il)fenil H 2 H H I (4-morfolin-4-il)fenila H J H H I morfolin-4-ila H 4 ciclopropila I (4-morfo1in-4-ü)fenila H C J I-I H I (4-morfolin-4-il)fenila CH3 6 H H I 4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-tiazol-4- H iljfenila 7 I-I H CH3 (4-morfolin-4-il)fenila H O O H H CH2CH3 (4-morfolin-4-il)fenila H
(3) O Documento de Patente 3 descreve derivativos de fenilalanina mostrados na Tabela 3, tendo uma atividade inibitória da catepsina S, porém não menciona uma atividade supressora da reabsorção óssea em absoluto (reportem-se ao Documento de Patente 3). (Tabela 3)
No. (R1C) (R2c)n 1 3,4-dicloro 3-metila 2 H -I U -.-Dromo 3 2-tolilóxi 3-metila 4 3-(2-metiltiazol-4-ila) H 5 3-ciano H 6 4-metila 3-metila 7 3-metila 4-(4-dimetilaminofenila) 8 2,4,5-trimetila H 9 3 -bromo-4-metila H 4-rnetóxi-3,5 -dimetila H 11 4-benzoilóxi-3,5-dimetila H 12 3,5-dicloro 3-metila 13 2-cloro-3-metila H 14 2,3-dimetila' 3-metila 3,5-dimetila 3-metila 16 3-cloro 3-metila 17 3-metila 4-metó>:i IS 3-media 4-fenò>:i 19 3-metila 4-(4-clorofenóxi) 3-metila 4-(2-í.ieto>:ipiridin-5-ila) 21 3-rnetila 4-(2,4-dimetoxipiridin- 5-ila) 22 3-media 4-(3-acetilfenila) 23 3-media 4-(4-hidroxifenila) 24 3-media 4-(2-acetilfenila) 3-metila 4-(2,5-diclorofenila) 26 3-metila 4-(2,4-dimetoxifenila) 27 3-metila 4-(3-hidroximetilfenila) 28 3-Rietils 4-(5-íluoro-2- metiifenila) 29 3-metila 4-(4-hidro>:imetilfenila) i 3-metila 4-(3,4-dimetoxifenila) 31 3-media 4-i3-;ujiinofenila) 32 3-rnetila 4-(2,3-dimetoxifenila) -> 1 JJ 3-metila 4-(4-ciorolenila) 34 3-metila 4-(piridin-4-ila) 3-metila 4-(4-cianofenila) 36 3-meüla 4-(tioJen-3-ilaj 37 3-metila 4-(piridiri-3-ila) 38 3-metila 4-(3-DÍtiOfenila) 39 3-rnetila 4-(2-nilrofenila) 40 J ilivuia 4-fenila 41 3-rnetila 4-(3-rnetil íènóxi) 42 3-metila 4-í-bnl'la 43 3-metila 4-triflüoiOmetila 44 3-metila 3 -tri fl uorometila 45 3-rnetila 4-beri2Í!óxi 46 3-metila 4-fluoro 47 3-metila 4-nitro 48 3-metila 4-cloro 49 3-metila 4-bromo 50 3-metila 4-ciano 51 3-metila 2-triíluorometila âl ~> φ
52 3-metila 3-metila 53 3-rnetila 3,4-difluoro 54 3-metila 3-fluoro 55 3-metila 4-mel.ila 56 3-metila 4-acetamido 57 3-rnetila 3,4-dicktro S 3-metila 3,5-diíluoro 59 3-metila 3,5-dicloro 60 3-metila 4-hidróxi 61 3-metila 4-t-butóxi 62 3-rnetila 4-iodo 63 J-I 3-rnetóxi
[Documento de Patente 1] Patente US No. 4004008
[Documento de Patente 2] Publicação Internacional No. WO 2004/026S51
[Documento de Patente 3] Publicação Internacional No. WO 2004/084842
[Documento de Não-Patente 1] Mohammad M. Iqbal et al., Missouri Medicine, 2002, vol. 99, p. 19. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um derivativo de propanamida substituída ou um sal íármacologicamente aceitável do mesmo, que é útil para a profiiaxia ou tratamento de uma doença metabólica óssea, tal como osteoporose, hipercalcemia, metástase óssea do câncer, doença periodontal, doença de Paget óssea ou osteoartrose.
Os presentes inventores conduziram intensos estudos em compostos lendo uma excelente atividade de diminuição da concentração do cálcio sangüíneo e uma atividade supressora da diminuição da massa óssea e, como resultado, descobriram o fato de que um derivativo de propanamida substituído, tendo a Fórmula Geral (I) (a seguir referida como um composto da presente invenção), tem baixa toxicidade, apresenta farmacocinética favorável, tem excelente atividade de supressão de reabsorção óssea e uma atividade de diminuição da concentração do cálcio sangüíneo e uma atividade supressora da diminuição da massa óssea associadas com eles e é útil para profiiaxia ou tratamento de uma doença metabólica óssea, tal corno osteoporose, hipercalcemia, metástase óssea do câncer, doença periodontal, O doença de Paget óssea ou osteoartrose. Assim, a presente invenção foi completada. A presente invenção será agora descrita abaixo.
A presente invenção provê
(1) uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo Fórmula Geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para uso como um supressor de reabsorção óssea:
P-V
^f O
I M
hnY^v (I)
Fr
em que,
R1 representa um grupo C6-Ci0 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte α ou um grupos heteroarila de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a;
R" representa um grupo C6-C10 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, grupos heteroarila de 5 a membros, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte a; e
X representa um grupo hidroxila, um grupo CpCo alcóxi, um grupo C1-C6 alcóxi substituído por um grupo hidroxila ou um grupo tendo a fórmula N(Rj)R4 (em que R1 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo CpC6 alquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo CpC6 haloalquila, um grupo hidroxialquila CpC6 que pode ser protegido por um grupo cie proteção hidroxila, um grupo CpC6 alcóxi, que pode ser substituído por um grupo hidroxila, um grupo C3.6 cicloalquila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, um grupo C2-C6 alquenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, um grupo C6-Ci0 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte α ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte oc; ou
R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ligado a R3 e R4, formam um grupo heteroc-iclila de 3 a (5 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β), em que,
o gí upo substituinte α é um grupo consistindo de um grupos hidroxila, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6 alquilamino, grupos CrC3 dialquilamino, grupos C3.6 eicloalquilamino, grupos acetamido, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3.6 cicloalquila, grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3.6 cicloalquenila, gmpos C6-C10 arila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a ] 0 membros, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C1-C6 haloalcóxi, grupos CrC0 alcóxi-CrC6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos alquenilóxi C2-C6, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C2-C6 alquinilóxi, que podern ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos Cz-o cicloalquilóxi, grupos heterocicliloxi de 3 a 6 membros, grupos C6-C10 arilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos alquilenóxi C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1-C6 haloalquiltio, gmpos C1-C6 alquilsulfonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1-C6 haloalquilsulfonila, grupos C1-C6 alquilcarnonila, que podem ser substituídos por um gmpo ··--- I SS? s φ
. selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquilcarbonila e v - gmpos C6-Ci0 arilcarbonila, qne podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ;
o grupo substituinte β é um grupo consistindo de gmpos carbonila, grupos CrCr3 alcoxicarbonila, grupos earbamoíla, grupos ciano, grupos animo, grupos tio], grupos Ci-C6 alquiitio, gmpos Ci-C6 aciia, gmpos acetamido, gmpos N-C6-Ci0 aril acetamido, gmpos CrC6 alcoxicarbonilamido, gmpos C3^ cicloalquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, gmpos C3.6 cicloalquenila, gmpos heterociclila de 3 a 6 membros, gmpos C2-C6 alquenila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do grupo substituinte γ, gmpos C2-C6 alquimia, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos C6-Ci0 arila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, grupos CrC6 aJcóxi, gmpos C6-Cjo arilóxi, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos C3.6 cicloalquilóxi e uni gmpo oxima, que podem ser substituídos por urn gmpo selecionado do gmpo substituinte γ; e
o gmpo substituinte γ é um gmpo consistindo de átomos de
hidrogênio, gmpos hidroxila, grupos ciano, gmpos amino, gmpos C1-C11 alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, gmpos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gmpos CrC6 aiquila, gmpos C3.6 cicloalquila, gmpos CrC6 haloalquila, gmpos CrC6 alcóxi, grupos acilóxi C2-C6, gmpos CrC6 haloalcóxi, gmpos C3.6 cicloalquilóxi, gmpos C1-C0 alquiIenodióxi e gmpos fenila.
Exemplos preferíveis da composição supracitada são: ( 2) a composição de acordo com (1) acima, em que R1 é um gmpo fenila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo . substituinte α ou um grupo piridila, que pode ser substituído por um grupo - selecionado do grupo substituinte a;
(3) a composição de acordo com (1) acima, em que R1 é um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a;
(4) a composição de acordo com (1) acima, em que R1 é um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo de grupos CrCo alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos C2-C6 alquenilóxi e grupos C6-Ci0 arilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ;
(5) a composição de acordo com (1) acima, em que R1 é um grupo 4-(propóxi)feni]a, 4-(isobutilóxi)feniía, 4-[(ciclopropil)metóxi]fenila, 4-[2-(ciclopropil)etóxi]fenila, 4-[3-(ciclopropil)propóxi]fenila, 4-[(ciclobutiJ) metóxijfenila, 4-[(ciclopentii)metóxi]fenila, 4-[2-(ciclopentil)etóxi]fenil, 4-[2- (fenil)etóxi]fenila, 4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]fenila, 4-[2-(4- clorofenil)etóxi]fenila, 4-[(2,2-difluorociclopropan-1 -il)metóxi]fenila, 4- (4,4,4-trifluorobutóxi )feriila, 4-[((E)buten-2-il)óxi]fenila, 4-[4- (trifluorometil)fènóxi)fenila, 4-(4-metoxifenóxi ifenila, 4-(4-clorofenóxi) fenila, ou 4-(4-fluorofenóxi)fenila.
(fcO a composição de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (5 ) acima, em que Pvz é um grupo C6-Ci0 ^ri la, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a;
(7) a composicão de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (5) acima, em que R2 é um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a;
(S ) a composição de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (5) acima, em que R" é um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos Cr
. C6 alquila, gnipos CrC6 haloalquila, grupos C3.6 cicloalquila, grupos CrC6 % - alcóxi, grupos C3.6 cicloalquilóxi, grupos CrC6 haloaleóxi, grupos CrC6 alquiltio, grupos CrC6 haloalquiltio e grupos heteroarila de 5 a 10 membros.
(9) a composição de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (5) acima, em que Ri é um grupo 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-
(etil)ienila, 4-(propil)fenila, 4-(isopropi])fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4- (ciclopropií)fenila, 4-metoxifenila, 4-(etóxi)fenila, 4-(isopropilóxi)fenila, 4- (ciclopiOpilóxi)fenila, 4-(difluorometóxi)fenila, 4-(triíluorometóxi)fenila, 4- (2,2-difluoroetóxi)fenila, 4 -(2,2,2 -tr i fl uoroetóxi)feni 1 a, 4-metiltiofenila, 4-
tníluoromeliltiofenila ou 4-(l-pirrolil)femla.
(10) a composição de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (5) acima, em que R2 é um grupo 4-(eíil)ferii5a, 4- (propil)feniia, 4-(trifluororaetil)fenila, 4-(ciclopropil)fenila, 4-(etóxi)fenila, 4- (isopropilóxi)feriila, 4-(ciclopropilóxi)ienila, 4-ídi ίΊ uororne tóxijfen i i a, 4-
(trifluorometóxi)fenila, 4-(2,2-cl i fl uoroetóxi )feni i a; 4-(2,2,2-
triíluoroetóxi )i:enila, 4-metiltiofenila ou 4-( 1 -piirolil)fenila.
(11) a composição de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (10) acima, em que X é um grupo tendo a fórmula N(Rj)R (era que Rj representa um grupo CrC0 haloalquila, um grupo CrC6
alquila, que pode ser substituído por grupos selecionado do grupo substituinte β ou um grupo CrC6 bidroxialquila. que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila e R4 representa um átomo de hidrogênio );
(12) uma composição farmacêutica de acordo com (11) acima, em que R" é um grupo C1-C0 haloalquila, um grupo C1-C6
hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila, um grupo C1-C5 alquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo C6-Ci0 aril-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β ou um grupo Cz-6 cicloalquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte p.
(13) a composição farmacêutica de acordo com (11)
* 3
acima, em que R é um grupo Ct-C6 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquil-Ci-C6 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila;
(14) a composição farmacêutica de acordo com (11) acima, em que R3 é um grupo C2-C4 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.ó cicloalquil-C2-C4 alquila que pode ser substituído por um grupo hidroxila;
(15) a composição farmacêutica de acordo com (11) acima, em que Rj é um grupo (l-hidroxiciclopropil)metila, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-acetoxietila, 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila ou 2-(3- carboxipropionilóxi)etila.
(16) a composição farmacêutica de acordo com qualquer urna selecionada de (1) a (15) acima, em que a Fórmula Gerai (!) é Fórmula Geral (I-a):
rV0 o
HN^U->: (i-a)
κ
Além disso, a presente invenção provê
(17) um composto tendo a Fórmula Geral (F) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
(0
íiti que
R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um . independentemente representa um grupo selecionado do grupo consistindo de - grupos nitro, gmpos ciano, gmpos amino, gmpos CrC6 alquilamino, gmpos CrC6 dialquilamino., grupos C3.6 cidoalquilamino, grupos acetamido, átomos de halogênio, gmpos C1-C6 alquila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos Ci-C0 haloalquila, gmpos C-;_6 cicloalquila, gmpos heterocicliía de 3 a 6 membros, grupos C3.6 cicloaiquenila, gmpos Cl5-Cio arila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte y, gmpos heteroarila de SalO membros que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos Ci-C6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos CrC0 haloalcóxi, gmpos C1-C0 aIcoxi-C1-Ct, alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C2-C6 alquinilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C3.6 cicloaíquiJoxi, gmpos heterocielilóxi de 3 a 6 membros, gmpos Co-Cio arilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado d·:» grupo substituinte γ, gmpos Ci-C6 alquilenóxi, gmpos CrC6 alquilenodióxi, gmpos CrC6 alquiltio, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos Ci- C6 haloalquiltio, gmpos CrC6 alquilsulfonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1-C6 haloalquilsulfonila, gmpos Ci-C6 alquilcarbonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1-C6 haloalquilcarboniia e gmpos C6-Cio arilcarbonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado uo grupo substituinte γ; R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6
alquila, um grupo Ci-C6 alcóxi-CrC6 alquila, um grupo CrC6 haloalquila, um grupo Ci-C6 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquil-CrC6 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila; RS e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC3 alquila, grupos CrC3 haloalquila e grupos Ci-C3 alcóxi;
m representa um inteiro de 0 a 4; η representa um inteiro de U a 4;
O grupo substituinte β é um grupo consistindo de grupos carboxila, grupos Ci-Cg alcoxicarbonila, grupos carbamoíla, gmpos ciano, grupos amino, gmpos ti oi, gmpos C rC0 aiquiltio, gmpos C2-C6 aciia, gmpos acetamido, gmpos arilacetamido N-C6-C10, gmpos CrC6 alcoxicarbonilamido, gmpos uréia, gmpos C3.6 cicloalquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpc» substituinte γ, gmpos, gmpos C3.6 cicloalquenila, grupos beterociclila cie 3 a 6 membros, grupos C2-C6 alquenila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos C2-C6 alquimia, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, gmpos C6-Ci0 arila, que podem ser substituídos por grupos selecionados do gmpo substituinte γ, gmpos heteroarila de 5 a 10 membros, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, grupos C1-C6 alcóxi, gmpos C6-Ci0 arilóxi, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos cicloalquilóxi C3.6 e um gmpo oxima, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ; e
o grupo substituinte γ é um grupo consistindo de átomos de hidrogênio, gmpos hidroxila, gmpos ciano, gmpos amino, gmpos alquilamino CrC6, gmpos dialquilamino CrC6, gmpos C2-C6 amino cíclicos, átomos de halogênio, gmpos C1-C6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3_6 cicloalquila, gmpos CrC6 alcóxi, gmpos C2-C6 acilóxi, gmpos CrC6 haloalcóxi, gmpos C3.6 cicloalquilóxi, grupos CrC6 alquilenodióxi e gmpos Exemplos preferíveis do composto mencionado acima ou sal - farmaceuticamente aceitável do mesmo são:
( IS) o composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (17) acima, em que R5 representa um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo haloalquila, um grupo C:,.6 cicloalquila, um grupo CrC6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo Cj-C6 haloalcóxi, um grupo CV6 cicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenilóxi ou um grupo C6-Ci0 arilóxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ.
(19) o composto ou um sal Iaimacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 17 (acima), em que R5 representa um grupo C ι -C6 alcóxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo
substituinte β, um grupo CrC6 haloalcóxi, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grapo C6-Ci0 arilóxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ.
(20) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável cio mesmo de acordo com (17) acima, em que R5 é um grupo propóxi,
isobutilóxi, (ciclopropil)metóxi, 2-(ciclopropil)etóxi, 3-(ciclopropil)propóxi, (ciclobuül)meíóxi, (cicloperitiljmetóxi, 2-(ciclopentil)etóxi, 2-(fenil)etóxi, 2- (4-metoxifenil)etóxi, 2-(4 - c 1 oro fen i 1 )etóxi, (2,2-difiuorociclopropan-l- il)metóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifIuoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4- trifluorobutóxi, ((E)-buten-2-il')óxi, 4-(trifluorometil)fenóxi, 4-metoxifenóxi, 4-clorofenóxi ou 4-fluoroiènóxi.
(21) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (20) acima, em que R6 é um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3.6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3.ó cicloalquilóxi, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 alquiltio, grupos CrC6 haloalquillio e grupos heteroarila de 5 a membros.
(22 ) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17 ) a (20), em que R6 é um átomo de flúor ou cloro ou um grapc» eíila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, metiítio, triíluorometiltio ou pirroüla.
(23) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17 ) a ( 20), em que R6 é um grupo etila, propila, trifluorometila, ciclopropila, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi.
(24 ) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (23), em que
R7 é um grupo CrC3 alquila, um grupo CrC3-alcóxi-C2-C4 alquila, um grupo C2-CA haloalquila, um grupo C2-C4 bidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C:;_6 cicloalquil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
(25) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17 ) a (23), em que R7 é um grupo C?-C4 hidroxialquila. que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.ó cicloalquil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
(26 ) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (23), em que R7 é um grupo (l-hidroxiciclopropil)metila, 2-bidroxietila, 3-hidroxipropila, 2- acetoxietila, 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila ou 2-(3-carboxipropionilóxi)etila.
( 27) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (26), em que RS é um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metila.
( 28 ) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (26), em que RS é um átomo de flúor.
( 29) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (2S), em que R9 é um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metila;
(3<J) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (2S), em que R9 é um átomo de flúor:
( 31) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (30), em que m é 0 ou 1;
( 32) o composto ou um sai farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17 ) a (31), em que η é 0 ou 1;
(33) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (32), em que a Fórmula Geral (]') é Fórmula Geral (I'-a):
n>
K> -<*)
(34) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) acima, em que o composto tendo a Fórmula Geral (T) é qualquer um dos seguintes compostos: 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 -[4-(ciclopropilóxi)benzil]-2-[(2- »
. hidroxietiDamin o]-2-oxoetil} benzamida, - N-{l-(4-ciclop)T^ilbenzil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4- (cic 1 oprop ilmetóxi )ben zarni da,
4-(ciclopropilmetó>:i)-N- {1 -[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- hidiOxietil)amino]-2-oxoetil}-benzamida,
4-(cicÍopjOpijniet6xi )-N- {2-[{'2-hidrcxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluoiOmetoxi )benzi ] ] eti 1} benzamida, 4-(ciclopropilmetóxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- (trifluorometóxi )beiizil]etil}benzamida, 4-(2-ciclopropi letoxi )-N- {1 -[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- h idroxietil )aini no] -2-oxoetil} benzami da, 4-(2-ci clopropi letóxi )-N- {2-[<2-h idrc>xietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trífluorometóxi )benzi 1 Jetil J benzamida,
4-(3-ciclopropi lpiOpóxi)-N- {2-[2-hidroxietil )amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluo)T>meLóxi)bsnz]]]etir!benzamida,
N-{l-[4H;d]^uoiOmetóxi)benzil]-2-[(2-Wdroxietíl)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3- trifluoiOpiOpóxi )benzamida,
N-{2-[(2-hidiL»xieti])amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4- (3,3,3 -tri fluoropropóxi )benzamida, N-{2-[(2-hidroxieti])airiino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometil) benzil]etil}-4-(3,3,3- trifluoiOpiOpóxiíbeiizamida
4-(2,2 -di íl υ oroetóx i )-N - (2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxü-1 -[4- t trifiuororaetóx i ibenzi 1 ] eti I} benzamida,
4-[(2,2-difluorociclopiOpil)metóxi]-N-{2-[(2-hidroxietil) aminoj-2-oxo-Í-[4- (trifluorometo::i)benzil]etil}benzamida,
N-{l-[4-idiíluorometóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4- (tri fluorometi 1 )f enóxi] benzamida,
N-{2[(2-hid]Oxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4-[4- (trifluorometii)ferióxi]benzaiTiida, N- { 2 [(2-hidroxietil)amino] ■-2-oxo-1 - [4-(trifluorometil) benzi 1] etii} -4- [4- trifiuorometil)fenóxi]benzamida,
N- {2-(metilamino)-2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi)benzil] etii }-4-(3,3,3-
trifluoiOpropóxi)benzamida,
N- {2- {[(2 R)-2-b idroxipropil] am ino} -2-oxo-1 - [4-
/■(-»-í Plι Αλ.-í'ií-,.-.^-. πι) λ ei ί o h.; η,,: j„
Vuiiiuuiuiin.!.!.'/.!jO^n^njv. lij j —t—,->"u iiiu>jiOj-Ίιψι.'Λΐjucii^cuinua,
N-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4-(3,3,3- trifluoropropóxi )benzamida,
N- {2-amino-2-o>:o-1 - j 4-(trifiuorometóxi )benziij etii} -4-(3,3,3- Iii fluoropropóx i )b r nzam ida,
N- {2-[(2-bidroxi etii )amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4- (4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida e
N- {2- [(2-h idro:-detiI)amino]-2-oxo-1 - [4-(trifluorometóxi) benzil] etii}-A- (2,2,2-trifluoroetóxi iberizamida; e
(35) o composto ou um sal íarrnacologicamente aceitável do mesmo de acordo com (34) acima, em que a configuração absoluta é S.
Além disso, a presente invenção provê:
(36) uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (35) acima como um ingrediente ativo;
(37) uma composição farmacêutica de acordo com (36) acima, para uso como um supressor de reabsorção óssea;
(38) uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (36) e (36) a (37) acima, para uso na diminuição da concentração do cálcio sangüíneo;
(39) uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) a (37) acima, para uso na supressão de uma diminuição da massa óssea; e
(40) uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (Π a (16) e (36) a (37) acima, para uso na melhoria do metabolismo ósseo.
Além disso, a presente invenção fornece:
(41) uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) a (37) acima, para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença meíabólica óssea;
(42) a composição farmacêutica de acordo com (41) acima, em que a doença metabólica óssea é osteoporose;
(43) urna composição farmacêutica de acordo com (41), acima, em que a doença metabólica é hipercalcernia; e
(44) uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) a (37) acima, para uso na supressão da metástase óssea do câncer.
Além disso, a presente invenção fornece:
(45) urn método para melhorar o metabolismo ósseo pela administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) a (37) acima a um mamífero;
( 46) um método para profilaxia de tratamento para uma doença metabólica óssea, em que uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) a (37) acima é administrada a um mamífero;
(47) um método para profilaxia ou tratamento da osteoporose, em que uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de (1) a (16) e (36) e (37) acima é administrada a um mamífero; e
(48) Uso do composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um selecionado de (17) a (35) acima para manufaturar uma composição farmacêutica para suprimir reabsorcão óssea. (Definição, grupos preferíveis etc.)
Entre o grupo substituinte a supracitado, são preferíveis aqueles do grupo consistindo de átomos de halogénio, gmpos alquila CrC6 alquila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo
CllKcílhimííl I-* .t 1*1 11-V.. f- η P . l-iolrvnl.-iiillr. rrvn i ' 1 * .— . . ' 1 — ---------l' ^
jimjjuiuuhv JJ *—-1 — *—-to naiuanjuua, giupijs v_3-ó iiaiuaiLjUiia, giupub
Cio arila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos Ci-C6 haloalquila, gmpos C2-C6 alquenilóxi que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C3.ó cicloalquilóxi, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos CrC0 alquiltio que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β e grupos C1-C6 haloalquiltio.
Entre o grupo substituinte β supracitado, são preferíveis aqueles do grupo consistindo de grupos C3.6 cicloalquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos C3.6 cicloalqueniia, grupos C6-Ci0 arila que podem sei" substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos Ct-C6 alcóxi, gmpos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ e grupos C3.6 cicloalquilóxi.
Entre o grupo substituinte γ supracitado, são preferíveis aqueles do grupo consistindo de átomos de halogénio, gmpos Cj-Q alquila, gmpos CrC6 haloalquila, grupos C:;.f, cicloalquila, gmpos Ci-C6 alcóxi, grupos Ci-C6 haloalquilóxi e gmpos C3.ó cicloalquilóxi.
O R1 supracitado e preleriveímente um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a; mais prelerivelmente, um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo de grupos CrC6 alcóxi, que podem ser
- substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 ~ haloalcóxi, grupos C2-C6 alqueniJóxi e gmpos C6-Ci0 arilóxi, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gnipo substituinte γ; e, ainda mais preferivelmente, um grupo 4-(propóxi)fenila, 4-(isobutilóxi)fenila, 4- [(ciclopropil)metóxi] fenila, 4-[2-(ciclopropil)etóxi]fenila, 4-[3-
(ciclopropil )propó\i] fenila, 4-[(ciclobuíil) metóxi]fenila, 4- [(ciclopenti])metóxi]fenila, 4-[2-(ciclopentil)etóxi]fenil, 4-[2-
(fenil)etóxi] fenila, 4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]femla, 4-[2-(4-
clorofenil)etòxi]fenila, 4-[(2,2-difluoiOCÍclopropan-l-il)metóxi]fenila, 4- (4,4,4-tri fluorobutóxi )feni 1 a, 4-[((E)buten-2-il )óxi]fenila, 4-[4-
(trifluorometil)fenóxi)fenila, 4-(4-metc>xifenóxi)fenila, 4-(4-clorofenóxi) fenila, ou 4-(4-fíuorofenóxi)fenila.
O R~ supracitado é preferivelmente um gmpo fenila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do grupo substituinte et; mais preferivelmente, um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, gmpos CrC6 alquila, grupos C1-C6 haloalquüa, grupos C:,.6 cicloalquila, gmpos CrC6 alcóxi, gmpos C3.,·, cicloalquilóxi, gmpos C1-C6 haloalcóxi, gmpos C1-C6 alquiltio, grupos CrC6 haloalquiltio e gmpos heteroarila de 5 a 10 membros; e ainda mais preferivelmente um grupo 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4- (etil)fenila, 4-(propil)fenila, 4-(isopropil)fenila, 4-(triÜuorometil)feni]a, 4- (ciclopiOpil)fenila, 4-metoxifenila, 4-(etóxi)fenila, 4-(isopropilóxi)fenila5 4- (ciclopropilóxi)fenila, 4-(difluorc»metóxi)fenila, 4-(triJluorometoxi )lenila, 4- (2,2-difluoroetóxi)feniÍa, 4-(2,2,2-triíÍuoroetóxi)fenila, 4-metiltiüfenila, 4- trifluorometiltiofeniIa ou 4-(l-pinOlil)fenila; e particularmente mais preferível um grupo 4-(etil)fenila, 4-(propil)fenila, 4-(tnfluorometil)fenila, 4- (ciclopropil)fenila, 4-(etóxi jfenila, 4-(isopropiloxi)fenila, 4- (ciclopropilóxi )fenila, 4-(difluürometóxi)feniia, 4-(trifluorometóxi)fènila, 4- (2,2-difluoroetóxi)fenila. O Rj supracitado é preferivelmente um grupo CrC6 haloalquila, um grupo Ci-G;, alquila que poclem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β ou um grupo CrC0 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila; mais preferivelmente, um grupo CrC0 haloalquila, um grupo CrCl5 hidroxi alquila, que pode ser protegiuo por um grupo de proteção hidroxila, um grupo C1-C5 alquil-metila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo C5-Cj0 aril-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β ou um grupo C3.,-, cicloalquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β; ainda mais preferivelmente, um grupo CrC0 hidroxila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquiIa-CI-C0, alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila; e particularmente mais preferivelmente um grupo C2-C4 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3^ cicloalquil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila; e particularmente preferível um grupo (l-hidroxiciclopropil)metila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2- acetoxietila, 2-(morfolin-4-ilacetóxi )etila ou 2-(3-carboxipropionilóxi')eti)a.
O R"1 supracitado é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Os R5 e R6 supracitados são preferivelmente selecionados de um grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila, que podem ser substituídos por grupos selecionados do grupo substituinte β, grupos CrCs haloalquila, grupos C3.,, cicloalquila, grupos C0-Cio arih que podem ser substituídos por grupos selecionados do grupo substituinte γ, grupos CrCl5 alcoxi, que podem ser substituídos por grupos selecionados do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos C2-Q aiquenilóxi que podem ser substituídos por grupos selecionados do grupo substituinte β, grupos C3„6 cicloalquilóxi, grupos Cg-Ci0 arilóxi, que podem ser substituídos grupos selecionados do grupo substituinte γ, grupos CrC6 alquiltio, que oiftl
Ψ
- podem ser substituídos por grupo selecionados do grupo substituinte β e ■ grupos C1-C0 haloalquiltio.
O R5 supracitado é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo Cj-C0 alquila, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituinte β, um grupo haloalquila, um gmpo Cj_6 cicloalquila, um grupo CpC,;, alcóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β, um gmpo Ci-Cg haloalcóxi. um gmpo C3.6 cicloalquilóxi, um gmpo C2-C0 alquenilóxi ou um gmpo C6-Ci0 arilóxi, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ; mais preferivelmente, um grupo C1-C6 alcóxi, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β, um grupo CrC6 haloalcóxi, urn gmpo C2-C6 alquenilóxi, ou um gmpo C6-Ci0 arilóxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ; e mais preferivelmente, um grupo propóxi, isobutilóxi, (ciclopropil )metóxi, 2-( ciclopropil )etoxi, 3-(ciclopropil )prepóxi,
(ciclobutil)metóxi, (ciclopentiljrnelòxi, 2-(ciclopentil)etóxi, 2-(fenil )etóxi, 2- (4-metoxifenil)etóxi, 2-(4-clorofenil)etóxi, (2,2-difluorociclopropan-l - il)metóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetáxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4,4,4- trifluorobutóxi, {(E)-buten-2-il)óxi, 4-(trifluorometil)fenóxi, 4-metoxifenóxi, 4-clorofenoxi ou 4-íluorofenóxi.
O R6 supracitado é preferivelmente um grupo selecionado do gmpo consistindo de átomos de halogênio, grupos Ci-C6 alquila, grupos C1- C6 haloalquila, grupos C3.6 cicloalquila, grupos Ci-C6 alcóxi., grupos C3^ cicloaiquilóxi, gmpos C1-C6 haloalcóxi, grupos Ci-C6 alquiltio, grupos CpC6 haloalquiltio e grupos heteroarila de 5 a 10 membros; mais preferivelmente, um átomo de flúor ou cloro ou um gmpo etiía, propila, isopropiia, trifluorometila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, diíluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, metiltio, trifluorometiltio ou pirrolila; ainda mais preferivelmente, um grupo -IcJ^ 24 φ
- etila, propila, trifluorometila, ciclopropila, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, • difluorometóxi, trifluorometóxi ou 2,2-difluoiOetóxi; e particularmente mais preferível um grupo trifluorometila, ciclopropila, ciclopropilóxi, difluorometóxi ou triiluorometóxi.
O R7 supracitado é preferível mente um grupo CrC3 alquila,
um grapo Cι -C3-alcóxi-C2-C4 alquila, urn grupo C-J.-C4 hajoalquila, um grupo C2-C4 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3^ eicloalquil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila; mais preferivelmente, um grupo C2-C4 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grapo ciclopiOpil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila: e, ainda mais preferivelmente, um grapo (1- hidiOxiciclopropil)metila, 2-hidroxietila, 3-hidiOxi]?ropila, 2-acetoxietila, 2- (morfolin-4-Ílacetóxi)et.i]a ou gí"upo 2-(3-carboxipropionilóxi )etila. O RS supracitado é preferivelmente um átomo de flúor ou
cloro, ou um grupo metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi ou etóxi; mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo metila; e, mais preferivelmente, um átomo de flúor.
O R9 supracitado é preferivelmente um átomo de flúor ou cloro ou um grupo metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, metóxi ou etóxi; mais preferivelmente, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo metila; e mais preferivelmente um átomo de flúor.
O m supracitado é preferivelmente 0 ou 1.
O η supracitado é preferívelmenie 0 ou 1. Entre os compostos tendo Fórmula Geral (I), combinação
preferível dos substituintes é:
R1 é um grupo fenila, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituiníe a;
Ri é um grupo fenila, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituinte a; 7 a
X é um grupo tendo a fórmula N(Rj)R ;
R"' é ura grupo CrC0 haloalquila, um grupo CrC6 alquila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, ou um grupo CrC6 hidroxila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxiía; e
R4 é um átomo de hidrogênio.
TJma combinação mais preferível de substituintes é:
Ri é um grnpo fenila, que pode ser substituído por um gmpo Ci-C6 alcóxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo CrC0 haloalcóxi, um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo C2-C0 alquenilóxi, ou um grupo fenila, que pode ser substituído por um gmpo C6- Cio arilóxi, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ;
? r ->■
R- e um gmpo Ienila5 que pode sei- substituído por um átomo de halogênio, um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo Ci-C6 alquila, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo CrC6 haloalquila, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo C;;.ó cicloalquila, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo Ci-C6 alcóxi, um gmpo fenila que pode ser substituído por um grupo C3.6 cicloalquilóxi, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo CrC6 haloalcóxi, um gmpo fenila que pode ser substituído por um grupo CrC6 alquiltio, um gmpo fenila que pode ser substituído por um gmpo CrC6 haloalquiltio, um gmpo fenila que pode ser substituído por um gmpos heteroarila de 5 a 10 membros;
X é um grupo tendo a fórmula N(Rj)R4;
Rj é um gmpo CrC6 haloalquila, um gmpo CrC6 hidroxialquila que pode ser protegido por um gmpo de proteção hidroxila, um grupo C1-C5 alquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, ou um grupo C0-Ci0 aril-metila, que pode ser substituído por um grapo selecionado do grupo substituinte β ou um grupo C3-6 cicloalquil-metila, que pode sei" substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β; e
T-. 4 Λ , .... . ,
κ e um átomo de hidrogênio.
Uma combinação ainda mais preferível de substituintes é:
R1 é um grupo 4-(propóxi)fenila, 4-(isobutilóxi)fenila, 4- [(ci clopropi 1 )metóxi ] fenila, 4-[2-(ciclopropil)etóxi]fenila, 4-[3-
(cicl opropil )propóxi] fenila, 4-[(cielobutil)metóxi]fenila, 4-
[(ciclopentil)metóxi]fenila, 4-[2-(ciclopentil)etóxi]fenila, 4-[2-
(fenil)etóxi] fenila, 4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]fenila, 4-[2-(4-
clorofenil)etóxi]fenila, 4-[(2,2-dinuorocielopropari-1 -il)metóxi]fenila, 4-(2,2- difluoroetóxi)fenila, 4-(2,2,2-trinuoroetóxi)fenila, 4-(3,3,3-
trifluoropropóxi )fenila, 4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenila, 4-[((E)-buten-2- ii)óxi]fenila, 4-[4-(trífluoiOmetil)fenóxi]feniIa, 4-(4-metoxifènóxi)fenila, 4- (4-clorofènóxi)fenila, ou 4-(4-íluoiOfenóxi)fenila;
R2 é um grupo 4-(etil)fenila, 4-φι opil)fenila, 4- (trifluorometil)fenila, 4-(ci clopropi) )fenil a, 4-ietóxi)fenila, 4- (isopropi lóxi ifenila, 4-(ciclopropilóxi )fenila, 4-(difluorometóxi)fenila, 4- (trifluorometóxi )fenila, ou 4-(2,2-difiuoroetóxi )fenila;
X é um grupo tendo a fórmula N(Rj)R4;
Rjl é um grupo (1 -hidroxiciclopropi] jmeíila, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-acetoxietila, 2-(morfoliiv4-ilacetóxi)etila; ou 2-(3- carboxipropionilóxi)etila; e
K4 é um átomo de hidrogênio.
Além disso, os compostos tendo a Fórmula Geral (1) sao preferivelmente os compostos tendo a Fórmula Geral (Γ). Entre os compostos tendo a Fórmula Geral (!'), urna combinação preferível de substituintes é: 9
R5 é um átomo de halogênio, um grupo CrC0 alquila que pode - ser substituído por um gmpo selecionado do grupo substituinte p, um grupo CrC6 haloalquila, um grupo C3-C6 cicloalquila, um gmpo CrC6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte p, um gmpo CrC6 haloalcóxi, um gmpo CrC6 cicloalquilóxi, um gmpo C2-C6 alquenilóxi, ou um grupo C6-Ci0 arilóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ;
R6 é um átomo de halogênio, um gmpo alquila Ci-C6, um gmpo haloalquila CrC6, um gmpo cicloalquila C3-C6, um gmpo alcóxi Cl-C 6, um gmpo C3-C6 cicloalquila, um gmpo CrC6 haloalcóxi, um gmpo CrC6 A' alquiltio, a Um gmpo C1-C6 haloalquiltio, ou um grupo heteroarila de 5 a 10
w membros;
R7 é um gmpo CrC3 alquila, um gmpo CrC3-alcóxi-C2-C4 alquila, um gmpo C2-C4 haloalquila, um grupo C2-C4 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila, ou um gmpo C3-( cicloalquila-C2-C4 alquila que pode ser substituído por um grupo hidroxila;
RS é um átomo de cloro, um átomo de flúor, ou um grupo
6
metila; meíila;
R9 é um átomo de cloro, um átomo de flúor, ou um gmno
7 ~ Oj
m é 0 ou 1; e
JJ c \J
η ou 1
Mais preferivelmente,
R5 é um grupo CrC6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β, um grupo CrC6 haloalcóxi, a um grupo C2-C6 alquenilóxi, ou um gmpo C6-Ci0 arilóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ;
R6 é um átomo de flúor ou cloro, ou um gmpo etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, - eiclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-
- trifluoroetóxi, metiltio, trifluorometiltio, ou pirrolila;
R7 é um grupo C1-CA hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo ciclopropil-C2-C4 alquila que pode sei· substituído por um grupo hidroxila; RS é um átomo de flúor; R9 é um átomo de flúor; m é 0 ou 1; e η é 0 ou 1.
Ainda mais preferivelmente,
R5 é um grupo propóxi, isobutilóxi, (ciclopiOpil)metóxi, 2- (ciclopropi])etóxi, 3-(ciciopropiÍ)piOpóxi, (ciclobutil)metóxi,
(ciclopentil)metóxi, 2-(ciclopentil)etóxi, 2-(fenil)etóxi, 2-(4- metoxifenii)etóxi, 2-(4-elorofenii)etóxi, (2,2-difluorociclopropan-1 -il)metóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi,, 3,3,3 -trifiuoropropóxi, 4,4,4- trifluorobutóxi, ((E)-buten-2-i l)óxi, 4-(trifluorometil)fenóxi, 4-metoxifenóxi, 4-clorofenóxi, ou 4-fluorofenóxi;
Ró é um grupo etila, propila, trifluorornedla, ciclopropila, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ou 2,2- difluoroetóxi;
R7 é um grupo (l-hidroxiciclopropil)metila, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-acetoxietila, 2-(morfo3in-4-ilacetóxi)etila, ou 2-(3- carboxipropioni lóxi)etila;
jji c u, e η é 0.
Além disso, exemplos preferíveis do composto tendo a Fórmula Geral (Γ) são como segue:: 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 -[4-(ciclopropilóxi)benzil]-2-[(2- hidroxietil)amino]-2-oxüetil}berizamida, 29 , - N-{1 -(4-ciclopiOpilbenzil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4- • (ciclopiOpilmetóxi)benzamida, 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 -[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- h idroxietiljarni no] -2-o>: oetil} benzam i da, 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (tr i fl uoromeióx i )benzi 1] eti 1 } benzamida, 4-(ciclopropilmetóxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- I trifliiorometil )benzil]etil} benzamida, 4-( 2-cic!opropi letóxi {1 -[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- hidroxieti j )amino]-2-oxoetil}benzamida,
4-(2-ciclopropi ] etóxi )-N - {2- [(2-h idroxi etil)amino] -2-oxo-1 -[4- (tri ilucrometóxi )ben zi 1 ] eti 1} benzamida, 4-(2-ciclc^iOpileióxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- (trifluorometil ibenzilleti 1} benzamida., 4-(3-cielc9i^i1propóxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- (tr ifluorometóxi )ben zi 1 ] eti 1} benzami da,
N-{l-[4-(diíluoiOmetóxi)benzi]]-2-[(2-hidroxieti])amino]-2-oxoetil}-4- trifluoiOpropóxijbenzamida,
N- {2- [(2-bidroxi eíi 1 )am ino] -2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi) benzil] etil}A- (3,3,3 -trifluoropiOpóxi)benzamida,
N- {2-[(2-bidroxietii )amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometil) benzil]etil}-4-(3,3,3- írifluoropiO]X>xi)benzamida,
4-(2,2-dif!uo5Oetóxi)-N-{2-[(2-bidroxietil)ammo]-2-oxo-l-[4- (trifluorometóx i )benzi 1 ] eti i} benzamida, 4-[(2,2-difluoivjcic]opÍupil)m^
ítri fluorornetóx i )ben zi 1 ] eti ] J benzamida,
N-{l-[4-(difluo]X»metóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-[4- (trifluorometi 1) íenóxi] benzami da,
N- {2-[(2-hidiOxietil)amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorümetóxi) benzil]etil} -4-[4- 30 ^ ftrifluorometil)fenóxi]benzamida,
N- {2-[<2-hidroxi eíil )amino] -2-oxo-1 -[4-(trifluorometil) benzil]etil} -4- [4- {trifluorometil)ienó>:i]benzamida,
N- {2-(metilamino )-2-oxo-1 - [4-(írifluorometóxi)benzil]etil} -4-(3,3,3 - lrifluoropropóxi)berizamida,
N- {2- {[(2R)-2-hi droxiprc-piljamino} -2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi) benzil] eti 1} -4-(3,3,3-tri Ilu oropropóxi)benzami da,
N-{2-[('2-fluoroetil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi) benzi Ijetil }-4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida,
N-{2-amino-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi)benzil]etil}-4-(3,3,3-
trifluoropropóxi)berizairiida,
N- {2-[( 2-hidroxieti] )amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi) benzil] eti 1} -4- i4,4,4-trifluorobuióxi)benzamida, e
N- {2-[( 2-hidroxietil )amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi)benzil] etü}-A- (2,2,2-tri fluoroetóxi jbenzami do.
O gmpo Có-Cio arila do "gmpo Cô-Cio arila que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte a" e "gmpo C6- C1O arila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ" supracitados é, por exemplo, um gmpo fenila, um gmpo indenila, ou um gmpo nafíila e é preferivelmente um gmpo fenila.
A expressão "pode ser substituído" do "gmpo C6-Ci0 arila supracitado que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte a" preferivelmente significa mono- ou di-substituído; a expressão "pode ser substituído" de "gmpo C6-Ci0 arila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ" preferivelmente significa não substituído ou monossubstituído.
O gmpo heteroarila de 5 a 10 membros de "gmpo heteroarila de 5 a 10 membros que pode sei- substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte a" e "gmpo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ" supracitados é um grupo cíclico composto de três a seis átomos de carbono e um átomo de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e exemplos deles incluem um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolina, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um gmpo pirimidinila e um grupo pirazinila. Entre eles, grupos heteroarila de 5 ou 6 membros são preferidos. O acima mencionado "um gmpo heteroarila de 5 a 10 membros" pode ser Jimdido com outro gmpo cíclico e tais grupos são, por exemplo, um grupo indolila, um gmpo benzofuranila, um grupo benzotienila, um gmpo quinolila, um grupo isoquinoíila, um gmpo quinazolinila, um grupo tetraidroquinolila, e um grupo tetraidroisoquinolila. Para R1, um grupo pridila é preferido; para R2 um grupo piridila, um gmpo triazolila e um gmpo pirrolila são preferidos; para Rj e R'1, um grupo piridila é preferido; e para o gmpo substituinte β, um grupo benzotiazolila, um gmpo piridila e um grupo pirrolila são preferidos.
A expressão "pode ser substituído" de "gmpo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte a" supracitado preferivelmente significa mono- ou di-substituído; a expressão "pode ser substituído" do "gmpo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ" preferivelmente significa não substituído ou mono-substituído.
O grupo heterociclila de 3 a 6 membros de "gmpo heterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte a", "grupo heterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β", e "gmpo heterociclila ue 3 a 6 membros" supracitados pode ser, por exemplo, uni grupo azetidinila, um gmpo pirrolidinila, um gmpo pirrolinila, um gmpo ímiciazolidinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolidinila, um gmpo pirazolinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidinila, um gmpo piperidila, um gmpo tetraidropiridila, um grupo diidropiridila, um gmpo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grapo homopiperidila, um gmpo tetraidrofurila, ou um gmpo tetraidropiranila. Para o gmpo substiiuinte β, um grupo pirrolidinila, um grupo piperídinila, um grupo morfolinila e um grupo tetmidrofurila são preferidos.
O gmpo C1-C0 alcóxi de "gmpo C1-C0 aleóxi", "gmpo CrC6 alcóxi substituído por um gmpo hidroxila", "gmpo Ci-C0 alcóxi que pode ser substituído por um gmpo hidroxila" e "gmpo Ci-C6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β" supracitados é, por exemplo, um gmpo alcóxi linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono e é preferivelmente um gmpo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um gmpo isopropóxi, um grupo butóxi ou um grupo isobutóxi.
O termo "substituído" de "gmpo CrC0 alcóxi que pode ser substituído por um gmpo hidroxila" supracitado significa mono- a tri- substituído e preferível mente mono- ou di-substituído.
O gmpo Cj-C6 alquila da definição de "gmpo Ci-C6 alquila" e " gmpo Ci-C6 alquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β" supracitados pode ser, por exemplo, um gmpo alquila linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono e é preferivelmente um gmpo meti!a, um grupo etila, um gmpo propila, um gmpo isopropila, ou um 2,ruoo butila.
W1 χ
A expressão "pode ser substituído" de "gmpo C1-C6 alquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β" preferivelmente significa mono- ou di-substituído.
"Grupo de proteção hidroxila" supracitado pode ser, por exemplo, um "gmpo acila alifático" incluindo um gmpo alquilcarbonila, tal como formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, pivaloíla, valerila, isovalerila, octanoíla, nonanoíla, decanoíla, 3-metilnonanoíla, S- metilnonanoíla, 3-etiloctanoíla, 3,7-climeliloctanoíla, undecanoíla, dodecanoíla, tridecanoíla, tetradecanoíla, pentadecanoíla, hexadecanoíla, 1- metilpeniadecanoíla, 14-meti lpentad ecanoí la, 13,13-dimetiltetradecanoíla, heptadecanoíla, 15-me ti Icxad ecanoí ia, octadecanoíla, i-metiieptadeeanoüa, nonadecanoíla, icosanoíla, e henicosanoila; um gmpo alquilacarbonila animado, em que o gmpo alquiicarbonila supracitado é substituído por um grupo amino, tal como morfolin-4-ilacetila, piperidin-l-ilacetila, ε pirrolidin- 1-ilacetila; um gmpo alquiicarbonila carboxilado, tal como succinoíla, glutaiOÍla, e azipoíla; um gmpo CrC0 alquiicarbonila halogênio, tal como cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, e trifluoroacetila; um gmpo CrC6 alcóxi CrC6 alquiicarbonila tal corno metoxiacetila; e um gmpo alquiicarbonila insaturado, tal como (E)-2-metil-2-buter]OÍla; um gmpo acila Sromalico" incluindo um grupo arilcarbonila tal como benzoíla, α-naítoíla, e jj-nafcoíla; um grupo arilcarbonila halogênio tal como 2-bromobenzoíla e 4- clorobenzoíla; um grupo arilcarbonila alquilado inferior, tal como 2,4,6- trimetilbenzoíla e 4-toluoíla; um grupo arilcarbonila alcoxilado inferior, tal como 4-anisoíia; um gmpo arilcarbonila carboxilado, tal como 2- carboxibenzoíla, 3-carboxibenzoíla, e 4-carboxibenzoíla; um gmipo arilcarbonila nitrado tal como 4-nitrobenzoíla e 2-nitrobenzoíla; urn grupo arilcarbonila alcoxicarbonilado inferior tal como 2-1 metoxícarbonil /benzoíla; e um gmpo arilcarbonila ariiado, tal como 4-fenilbenzoíla; um grupo "tetraidropiranila ou tetraidrotiopiranila" tal como tetraidropiran-2-ila, 3- bromotetraidropiran-2-iIa, 4-meto>:itetraidropiran-4-i 1 a, tetraidrotiopiran-2-ila, e 4-metoxitetraidrotiopiran-4-ila; um "gmpo "tetraidrofuranila ou tetraidrotiofaranila " tal como tet]-aidrofuran-2-ila e tetraidrotiofuran-2-ila; um "gmpo silila" incluindo um gmpo trí(alquila inferior)silila, tal como trimetilsilila, trietilsiiiia, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, metildiisopropilsilila, metildi-t-butilsilila, e triisopropilsilila; e urn gmpo trifalquila inferior)silila substituído por um ou dois grupos arila, tal como difenilmetilsilila, difenilbutilsilila, difenilisopropilsilila, e
fenildiisopropilsilila; an "grupo alcóxi metila" incluindo um grupo alcóxi meti Ia inferior, tal como metoximetila, 1,1-dimetiM-metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximeliJa, butoximetila, e t-biitoximetila; um grupo alcóxi metila inferior alcoxilado, tal como 2-metoxietoximetila; e um grupo alcóxi metila inferior halogenio, tal como 2,2,2-triclo]Oetoximetila e bis(2-cloroetóxi)mctiía; um "grupo etila substituído" incluindo um grupo etila alcoxilado inferior tal como 1-etoxietila e l-(isopropóx.i)etila; e um grupo etila halogenado, tal como 2,2,2-tricloroetila; um "grupo aralquila" incluindo um grupo alquila inferior substituído por um a três grupos arila, ta.1 como benzila, a-naftilmetila, β-nafíi Imetila, difenilmetila, trifenilmetiJa, a- naftildifeniImetila, e 9-antriImetila; e um grupo alquila inferior substituído por um a três grupos arila, dos quais o anel arila é substituído por uma alquila infeiior, alcóxi inferior, halogenio ou grupo ciano, tal corno 4-metiÍbenziia, 2,4,6-trimetilbenziia, 3,4,5-trimetiibenzila, 4-metoxibenzila, 4- rnetoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenziÍa, 4-nitrobenziia, 4-clorobenziia, 4- broinobenzila, 4-cianobenzíla, metila, e piperonila; um "grupo alcoxicarbonila" incluindo um grupo alcoxicarbonila inferior, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, e isobutoxicarbonila; e um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por um halogenio ou grupo triíalquila inferior)silila, tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonila e 2- trimetilsililetoxicarbonila; um "grupo alqueniloxicarbonila" tal como viniJoxicarbonila e aliloxicarbonila; ou um "grupo aralquiioxkarbomla em que o anel arila pode ser substituído por um ou dois grupos alcóxi inferior ou nitro", tal como benzi Ioxi .carbonil a, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4- dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitiObenziloxicarbonila, e 4- nitrobenziloxicarbonila, e é preferi ν cimente um grupo acila alifático, more preferivelmente um grupo alquilcarbonila, um grupo alquilcarbonila aminado, òu um grupo alquilcarbonila carboxilado e, mais preferivelmente, um grupo acetila, morfolin-4-i]ceti]a, ou succinoíla.
O grupo CrC6 hidroxialquila de "gmpo CrC6 hidroxialquila que pode ser protegido por um gmpo de proteção hidroxila" é um gmpo em que o gmpo Ci-CiS alquila supracitado é substituído por um grupo hidroxila que é protegido ou não protegido por ura grupo de proteção hidroxila e é, por exemplo, um gmpo hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxipropila, 1-hidroxi-l-metiletila, 4- hidroxibutila, 3-hidroxibutiÍa, 2-hidroxÍbutila, 1-hidroxibutila, l-hidroxi-l- metilpropila, 2-hidroxi-2-metilpropila, 4-hidroxibutila, 5-hidroxipenti]a, 6- hidroxiexila, ou 5-hidroxiexila e preferivelmente a hidroximetila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, ou 4-hidroxibiitila.
O gmpo C3-C6 cieloalquila-Ci-Có alquila de "grupo C3-C6 cicloalquila-Ci-C6 alquila que pode ser substituído por um grupo hidroxila" supracitado é, por exemplo, um gmpo alquila C1-C6 substituído por um grupo cicloalquila C3-C6, tal como um gmpo ciclopropiimetila, grupo 2- ciclopropiletila, gmpo 3-ciclopropilpiOpila, gmpo 4-ciclopropilbutila, gmpo 5-ciclopropilpentila, gmpo 6-ciclopropilhexila, gmpo ciclobutilmetila, gmpo 2-ciclobutiletÍla, gmpo 3-ciclobutilpropila, gmpo ciclopentilmetila, gmpo 2- ciclopentiletila, gmpo ciclo-hexilmetila e gmpo 2-eielo-hexiletila, ou um gmpo C1-C6 alquila compreendendo um grupo C3-C6 cicloalquila, tal como gmpo (l-metilciclopropil)metila, í l-metilciclopropil)etila, (1- etilciclopiOpiijmetila, (l-etiicicÍopropil)etila, (1-metilciclo-hexilimetila, e (1- metilciclo-hexiljetila, e é preferi velmente ciclopropiimetila ou 2- ciclopropiietila. "Gmpo C3-C6 cicloalquila-Ci-Có alquila que pode ser substituído por uni gmpo hidroxila" é preferivelmente um gmpo (ciclopropil)metila, (1-hidroxiciclopropil)metila, ou 2-(l-
hidroxiciclopropil)etila.
O gmpo C3-C6 cicloalquila de "gmpo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a" supracitado, "grupo C3-Cl5 cicloalquila ", e "grupo C3-C0 cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ" supracitados é, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila.
O termo "pode ser substituído" de "grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpc» substituinte a" e "grupo C3-Ce cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ" supracitados significa não substituído ou mono- a tri- substituído.
"Grupo Ci-C0 alquilamino" é um grupo amino monossubstituído pelo grupo CrC6 alquila supracitado e é, por exemplo, um grupo amino monossubstituído por um grupo alquiía linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono, e é preferivelmen te um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propiiamino, um grupo isopropilamino ou um grupo butilamino e, mais preferivelmente um grupo metilamino, grupo etilamino ou um grupo propiiamino.
"Grupo CrC6 dialquilamino" é um gmpo amino disubstituído pelo(s) grupo(s ) CrC6 alquila supracitados e é, por exemplo, um gmpo amino disubstituído por um grupo alquila linear ou ramificada, tendo um a seis átomos de carbono, e é preferivelmente um gmpo dimetilamino, um gmpo dietilamino, um gmpo dipropilamino, um grupo diisopropilamino, ou um grupo dibutilamino e mais preferivelmente um grupo dimetilamino ou um grupo dietilamino.
"Grupo C3-C6 cicloalquilamino" é, por exemplo, um gmpo cicloproilamino, um gmpo ciclobutilamino, um grupo ciclopentilamino ou um gmpo ciclo-hexilamino e é preferivelmente um gmpo ciclopentilamino ou um gmpo ciclo-hexilamino.
"Gmpo CrC6 haloalquila" é um grupo em que o gmpo CrC6 aiquiía supracitado é substituído por um átomo de halogênio(s) e é, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um gmpo fluoroetila, um gmpo difluoroetila, um grapo trifluoroetila, um grupo fluoropropila, um grupo difluoropropila, um gmpo tri fluoropropila, um gmpo fluorobutila, um gmpo difluorobutila, um gmpo trifluorobutila, um grupo íluoropentiía, um gmpo difluoropentila, um gmpo triíluoropentila, um grupo fluoroexila, um gmpo difluoroexila, um gmpo trifluoroexila, um gmpo pentafluoroetila, um gmpo hexafluoropropila, um gmpo nonafluorobutila, um gmpo clorometila, um gmpc» diclorometila, um gmpo triclorometila, um gn.ipo cloroetila, um gmpo dicloroetila, um gmpo tricloroetila, um gmpo cloropropila, um gmpo dieloropropila, um gmpo tricloropropila, um gmpo ciorobutila, um gmpo diclorobutila, um gmpo triclorobutila, um gmpo cloropentila, um gmpo dicloropentila, um gmpo tricloroperitila, um gmpc» cloroexila, um grupo dicloroexila, um gmpo tricioroexila, um gmpo pentac loroeti la, um gmpo hexacloropropila, ou um gmpo nonaclorobutila; e é preferivelrnente um gmpo fluorometila, um gmpo difluorometila, um gmpo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um gmpo difluoroetila, um grupo trifluoroetila, um grupo fluoropropila, um gmpo difluoropropila, ou um gmpo Iiifluoropropila e mais preferivelrnente urn grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um gmpo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo difluoroetila ou um gmpo trifluoroetila.
"Grupo Cj5-C6 cicloalquenila" é, por exemplo, um gmpo ciclopropenila, um gmpo ciclobutenila, um gmpo ciclopentenila, ou um ciclo- hexila, e é preferivelrnente um grupo ciclopentenila ou um gmpo ciclo-hexila.
"Gmpo CrC0 haloalcóxi" é um grupo em que o gmpo CrCo haloalquila supracitado é substituído por um átomo de oxigênio no término alquila e é, por exemplo, um grupo fluorometóxi, um gmpo diíluorometóxi, um gmpo trifluorometóxi, um gmpo fluoroetóxi, um grupo difluoroetóxi, urn grapo Lrifluoroetóxi, um gmpo fluoropropóxi, um grupo difluoropropóxi, um O O OO
grupo triíluoropropóxi, um grupo fluorobutóxi, um grupo difluorobutóxi, um grupo tri fluorobutóxi, um grupo fluoropentilóxi, um grupo difluoropentilóxi, um gmpo trifluoropentilóxi, um grupo fluoroexilóxi, um grupo difluoroexilóxi, um gmpo trifluoroexilóxi, um grupo peritafluoroetóxi, um grupo hexafluoropropóxi, um grupo hexafluorobutóxi, um grupo cloromeíóxi, um grupo diclorometóxi, um grupo íriclorometóxi, um grupo cloroetóxi, um grupo dicloroetóxi, um grupo tri cloroetóxi, um grupo cloropropóxi, um grupo dicioroi">ropóxi, um grupo trieloropropóxi, um grupo clorobutoxi, um grupo diclorobuíóxi, um grupo íriclorobutóxi, um grupo cloropentiióxi, um grupo cíicioropentilóxi, um gmpo tricloropentilóxi, um grupo cloroexilóxi, um grupo dicloroexilóxi, um gmpo tricloroexilóxi, um gmpo pentaeloroetóxi, um gmpo hexacloropropóxi, ou grupo nonaclorobutóxi; e é preferiveimente um gmpo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um gmpo trifluorometóxi, um grupo fluoroetóxi, um grupo difluoroetóxi, um grupo trifluoroetóxi, um gmpo íluoropropóxi, um grupo difluoropropóxi, ου um gmpo trifluoropropóxi e mais preferivelmeníe um gmpo fluorometóxi, um gmpo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um gmpo fluoroetóxi, um gmpo difluoroetóxi, ou um trifluoroetóxi.
O grupo CpC0 aicóxi-C-i-Có aleóxi, na definição de "gmpo Cr C6 a]cóxi-C)-C6 aleóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β" supracitado é o gmpo Ct-Ce aleóxi monossubstituído pelo gmpo CrC0 aleóxi supracitado e é, por exemplo, um gmpo metoximetóxi, urn grupo 2-rnetoxietóxi, um grupo 3-metoxipropóxi, um gmpo 4-metoxibutóxi, um gmpo 5-metoxipeníi]óxi, um grupo 6- metoxiexiloxi, an etoximelóxi, um gmpo 2-etoxietóxi, um grupo 3- etoxipropóxi, um gmpo 4-etoxibutóxi, um gmpo 5-etc»xipentilóxi, ou um 6- etoxiexiloxi; e é preferivelmeníe um grupo 2-meíoxieíóxi, um gmpo 3- meíoxipropoxi, um gmpo 4-metoxibutóxi, ou um gmpo 5-metoxipentilóxi.
O grupo "C[-C6 alcóxi-Ci-Cô alquila" supracitado é um gmpo - em que o grupo CrC6 alquila supracitado é monossubstitiúdo pelo grupo supracitado Q-Ce alcóxi e é, por exemplo, um grupo metoximetila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 3-metoxipropila, um grupo 4-metoxibutila, um grupo 5-metoxipentila, um grupo 6-metoxiexila, um gmpo etoximetila, um grupo 2- etoxietila, um grupo 3-etoxipropila, um grupo 4-etoxibutila, um gmpo 5- etoxipentila, ou um grupo 6-etoxiexila; e é preferivelmente um grupo 2- metoxietila, um grupo 3-metoxipropila, um gmpo 4-metoxibutila, ou um gmpo 5-metoxipentila.
0 gmpo C2-C0 alquenila na definição de "C2-C6 alquenila que pode ser substituída por um gmpo selecionado do gmpo substituinte a" e "C2- C6 alquenila que pode ser substituída por um grupo selecionado dc> grupo substituinte γ" supracitados é, por exemplo, um grupo vinila, um gmpo 1- propenila, um gmpo 2-propenila, um gmpo l-butenila, um grupo 2-butenila, um gmpo 3-butenila, um gmpo 1-pentenila, um gmpo 2-pentenila, um grupo 3-pentemla, um grupo 4-pentenila, um gmpo 1-hexenila, um grupo 2- hexenila, um gmpo 3-hexenila, um gmpo 4-hexenila, ou um grupo 5- hexenila; e é preferivelmente um gmpo 1-propenila, um gmpo 2-propenila, um gmpo l-butenila, um grupo 2-butenila, ou um grupo 3-butenila.
O grupo C2-C6 alquenilóxi na definição de "gmpo C2-C0 alquenilóxi" e "gmpo C2-C0 alquenilóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β" supracitados é, por exemplo, um grupo vinilóxi, um gmpo l-propenilóxi, um grupo 2-propenilóxi, um gmpo 1- buteniióxi, um gmpo 2-butenílóxi, um gmpo 3-butenilóxi, um gmpo 1- pentenilóxi, um gmpo 2-pentenilóxL um gmpo 3-peníenilóxi, um gmpo 4- pentenilóxi, um gmpo 1-hexenilóxi, um gmpo 2-hexenilóxi, um gmpo 3- liexenilóxi, um grupo 4-hexeiiilóxi, ou um 5-hexenilóxi; e é preferivelmente um gmpo l-propenilóxi, um gmpo 2-propenilóxi, um grupo 1-butenilóxi, um gmpo 2-butenilóxi, ou um gmpo 3-butenilóxi.
O grupo C2-C6 alquinila na definição de "C2-C6 alquinila que pode ser substituída por um grupo selecionado do grupo substituinte γ" supracitado é um grupo acetileno, um grupo 1-propinila, um grupo 2- propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 2-butinila, um grupo 3-butinila, um gmpo 1-pentinila, um grupo 2-pentinila, um grupo 3-pentinila, um grupo 4- pentiniia, um grupo 1-hexinila, um grupo 2-hexinila, um grupo 3-hexinila, um grupo 4-hexinila, ou um grupo 5-hexiniia; e é preferivelmente um gmpo 1- propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila. um grupo 2-butinila, ou um gmpo 3-butinila.
O grupo C2-C6 alquinilóxi na definição de "gmpo C2-C6 alquinilóxi que pode ser substituído por grupos selecionados do gmpo substituinte β, é, por exemplo, um gmpo 1-propiniloxi, um gmpo 2- propinilóxi, um grupo 1-butinilóxi, um gmpo 2-butinilóxi, um gmpo 3- butinilóxi, um gmpo 1-pentinilóxi, um gmpo 2-pentinilóxi, um gmpo 3- pentinilóxi, um grupo 4-pentinilóxi, um grupo 1-bexinilóxi, um grupo 2- hexinilóxi, um grupo 3-hexinilóxi, um grupo 4-hexinilóxi, ou um grupo 5- hexinilóxi; e é preferivelmente um gmpo 1-propinilóxi, um grupo 2- propinilóxi, um gmpo 1-butinilóxi, um gmpo 2-butinilóxi, ou um gmpo 3- butinilóxi.
A expressão "pode ser substituído" de "gmpo C1-C0 alcóxi-Cr C6 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte β", "um grupo C2-C6 alquenilóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β", e "gmpo C2-C6 alquinilóxi que pode sei- substituído por um gmpo selecionado do grupo substituinte β" supracitados significa não substituído ou mono- a íri-substituído.
O "Grupo C3-C6 cicloalquilóxi" supracitado é um gmpo em que um átomo de oxigênio é ligado ao gmpo C^6 cicloalquila supracitado e é um gmpo ciclopropóxi, um gmpo ciclobutóxi, um gmpo ciclopentilóxi, ou um gmpo ciclo-hexilóxi; e é preferivelmente um grupo ciclopropóxi, um gmpo ciclobutóxi, ou urn gmpo ciclopentilóxi. O supracitado "átomo de halogènio" é, por exemplo, um átomo de flúor, a átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo e é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
O supracitado "grupo Ci-C3 alquila" é, por exemplo, um grupo metila, um gmpo etila, ou um grapo propila e é preferivelmente um grupo meti la.
O supracitado "gmpo C1-C3 haloaiquila" é, por exemplo, um gmpo fluorometila, um grupo difluorometila, ou um gmpo triíluercmetila e é preferivelmente um grupo trifluorometiía.
O supracitado "gmpo Ci-C3 alcóxi" é, por exemplo, um gmpo metóxi, um gmpo etóxi, ou um gmpo propóxi e é preferivelmente um gmpo metóxi.
O supmcitado "gmpo heterociclilóxi de 3 a ó membros" é um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado a um grupo cíclico composto de três a seis átomos de carbono e um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e/ou um átomo de enxofre e é, por exemplo, um grupo aziridinilóxi, um gmpo azetidinilóxi, um gmpo piiTodinilóxi, um gmpo piperidinilóxi, um grupo tiranilóxi, um gmpo tienilóxi, um gmpo tetraidiOtienilóxi, um gmpo tetraidrotiopiranilóxi, um gmpo oxiranilóxi, um gmpo oxetanilóxi, um gmpo tetraidrofurilóxi ou um gmpo tetraidropiranilóxi; e é preferivelmente um gmpo tetraidrofurilóxi ou um gmpo tetraidropiranilóxi.
O gmpo C0-C10 arilóxi do "grupo C0-Ci0 arilóxi que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ" supracitado é um gmpo em que um átomo de oxigênio έ ligado ao gmpo Có-Cio ariia supramencionado e é, por exemplo, um gmpo fenóxi, um grupo indenilóxi, ou um gmpo naftilóxi; e é preferivelmente um grupo fenóxi.
O termo "pode ser substituído" do "gmpo C6-C\o arilóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ" significa não substituído ou mono- a tri-substítuído. O supracitado " grupo C1-C5 alquilenóxi " é, por exemplo, um grupo etilenóxi, um grupo trimetilenóxi, um grupo tetrametilenóxi, um grupo pentametilenóxi, ou um grupo liexametilenóxi e é preferivelmente um gmpo etilenóxi ou um grupo trimetilenóxi.
O supracitado "gmpo CrCe alquilenodióxi" é, por exemplo, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenodióxi, um gmpo írimetilenodióxi, um grupo tetrametilenodióxi, um gmpc» pentametilenodióxi, ou um gmpo hexametilenodióxi e é preferivelmente um gmpo metilenodióxi ou um gmpo etilenodióxi.
O supracitado gmpo CrC0 alquiltio na definição do supracitado "grupo CrC6 alquiltio " e "gmpo CrQ alquiltio que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β" é um gmpo em que um átomo de enxofre é ligado ao supracitado gmpo CrC6 alquila e é preferivelmente um gmpo metiltio, um gmpo etiltio, um gmpo propiltio, um gmpo isopropiltio, ou um grupo butiltio e mais preferivelmente um gmpo meti Itio ou um grupo etiltio.
O termo "pode ser substituído" no supracitado "gmpo Ci-C0 alquiltio que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O supracitado "grupo CrC0 haloalquiltio" é um gmpo em que o supracitado gmpo CrC,-, alquiltio é substituído por um átomo de halogênio(s) e é, por exemplo, um gmpo íluoroinetiltio. um gmpo diíluorometiltio, um grupo tnfluorometiltio, um grupo fluoroetiltio, um gmpo diíluoroetiltio, um gmpo trifluoroetiltio, um gmpo fluoropropiltio, um gmpo diíluoropropiltio, um gmpo triíluoropropiltio, um gmpo fluorobutiltio, um grupo difluorobutiltio, um grupo trifluorobutiltio, um gmpo fluoropentiltio, um gmpo difluoropentiltio, um grupo triíluoropentiltio, um gmpo íluoroexiltio, um gmpo difluoroexiltio, um grupo trifluoroexiltio, um gmpo pentafluoroetiltio, um gmpo hexafíuoropropiltio, um gmpo nonafluorobutilíio, um grupo clorometiltio, um grupo diclorometiltio, um grupo triclorometiltio, um grupo cloroetiltio, um gmpo dicloroetiltic», um grupo tricloroetiltio, um gmpo eloropropiltio, um gmpo dicloropropiltio, um grupo tricloropropiltio, um gmpo clorobutiltio, um grupo diclorobutiltio, um grupo triclorobutiltio, um gmpo cloropentiltio, um gmpo dicloropentiltio. um grupo tricloropentiltio, ura grupo cloroexiltio, um gmpo dicloroexiltio, um grupo tricloroexiltio, um gmpo pentacloroetiltio, um gmpo hexacloropropiltio, ou um gmpo nonaclorobutiltio; e é preferivelmenie um grupo íluorornetiltio, um gmpo difluorometiltio, um gmpo trifluorometiltio, um gmpo fluoroetiltio, um grupo difluoroetiltio, um gmpo trifluoroetiltio, um grupo fluoropropiltio, um gmpo difluoropropiltio, ou um gmpo tri fl u oroprop i 1 ti o.
O gmpo CpCó alquilsulfonila na definição do supracitado "gmpo CrC6 alquilsulfonila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do grupo substituiu te β" é um grupo em que o grupo sulfoniia é ligado ao supracitado grupo CrCu alquila e é preferivelmente um gmpo metilsulfonija, um gmpo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um gmpo isopropilsulioniia, ou um grupo bulilsulfonila e mais preferivelmenie um gmpo metiIsulfonila ou um gmpo etilsulfonila.
A expressão "pode ser substituído" no supracitado "gmpo Cr C0 alquilsulfonila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O supracitado "gmpo CrC6 haioalquilsulfonila" é um em que o supracitado grupo Ci-C6 alquilsulfonila é substituído por um átomo de haiogênio(s) e é, por exemplo, um gmpo fluorometilsulfoniia, um gmpo difluorornetilsulfonila, um grupo trifluorometilsulfonila, um gmpo fluoroetilsulfonila, um gmpo difluoroetilsulíònila, um gmpo trifluoroetilsuifonila, um gmpo fluoropropilsulfonila, um grupo difluoropropilsulfonila, um gmpo trifluoropropilsulfonila, um gmpo fluorobutilsulfonila, um gmpo difluorobutilsulfonila, um gmpo
trifluorobutilsulfonila, um gmpo fluoropentilsulfoiiila, um gmpo
difluoropentilsulfonila, um gmpo tri fluoropen ti 1 su ] foni la, um gmpo
íluoroexilsulfonila, um gmpo difluoroexilsulfonila, um gmpo
trifluoroexilsulfonila, um gmpo pentafluoroetilsulfonila, um gmpo
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clorometilsulfonila, um gmpo diclorometilsulfonila, um grupo triclorom eti Isu 1 fon i 1 a, um gmpo cloroetilsulfonila, um grupo dicloroetilsulfonila, um grupo tricloiOetilsuifoniia, um grupo cloropropiisulfonila, um gmpo dic 1 oropropi 1 su 1 fon ila, um gmpo tricloropropilsulfonila, um gmpo clorobutilsulfonila, um grupo diclorobuti 1 sulfonila, ura grupo tri cl orobuti 1 sul foni 1 a, um grupo cloropenti lsulforiil a, urn grupo dic loropen ti 1 su lfonil a, um grupo tricloropentilsulfonila, um gmpo cloroexi Isul foni 1 a, um grupo dicloroexi! sulfoni 1 a, um gmpo tri c loroex i Isul foni 1 a, um grupo pentacloroetilsulfonila, um gmpo hexacioropropilsulíbnila, ou um gmpo
nonaclorobutilsulfonila; e é preferivelmente um grupo fluorometilsulfonila, um grupo difluorometilsulfonila, urn gmpo triíluorometilsulfonila, um gmpo fiuoroeti Isulfoni Ia, um grupo difluoroetilsuífomia, um gmpo trifluoroetilsulfonila, um grupo fluoropropilsulfonila, um gmpo difluoropropilsulfonila, ou um gmpo trifluoropropilsuifonila.
O grupo Cj-C6 alquilcarbonila na definição do supracitado "grupo CrCó alquilcarbonila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β" é um grupo em que o gmpo carbonila é ligado ao supracitado gmpo C ι -C6 alquila e é, por exemplo, um gmpo acetila, um gmpo etilcarbonila, um gmpo propilcarboniSa, um grupo butilcarbonila, um gmpo pentilcarbonila, ou um gmpo hexilcarbonila; e é preferivelmente um grupo acetila, um gmpo etilcarbonila, ou um gmpo propilcarbonila.
A expressão "pode ser substituído" no supracitado "gmpo Ci- Ce alquilcarbonila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do grupo substituinte p" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O supracitado "gmpo CrC6 haloalquilcarbonila" é um em que o gmpo carbonila é ligado ao supracitado grupo C1-C6 haloalquila e é, por exemplo, um gmpo fluorometil carboni] a, um gmpo difluorometilcarbonila,
um grupo triniioroiiietilcarbo nila, uni grupo tluijíuctílciiiburiila, uni grupo diílu oroetilcarbon ila, um gmpo trifl uoroetil carbonila, um grupo ílu oropropi 1 carboni 1 a, um gmpo d ifluoropropilcarbonil a, um grupo tr i flu oropropi lcarbonila, um gmpo fluorobutilcarbonila, um grupo difluorobutilcarbonila, um gmpo triflu orobutil carbonila, um grupo fluoropentilcarbonila, um gmpo d ifl uoropenti Icarboni la, um grupo trifluoropentilcarbonila, um gmpo fluoroexi lcarbonil a, um grupo uifiuoroexilcarbonila, um gmpo tri íluoroexi 1 c arbonila, uma pentafluoroetilcarbonila, um grupo hexafJuoropropilcarbonila, um gmpo nonaíluorobuti !carbonila, um gmpo c 1 o lom eti 1 car bon ila, um grupo diclorometilcarboni la, um grupo triclorometilcarbonila, um gmpo cloroetílcarbonila, um ; gmpo dicloroeii Icarboni 1 a, um grupo tricloroetilcarbonila, um gmpo cloiopropilcarbonila, um gmpo dicloropropilcarbonila, um grupo triclo]Opropilc£irbonila, um gmpo elorobutil carbon i 1 a, um grupo diclorobuti lcarbonila, um grupo tric! orobutil carboni la, um gmpo eloropentilearbonila, um gmpo dicloropentilcarbonila, um gmpo tricl oroj^entil carbonil a, um gmpo cloroexilcarboniia, um grupo dicioroexilcarbonila, um gmpo tricloroexi lcarbonila, uma pentacloroeti Icarboni la, um grupo
hexacloropropil carbonila, ou um gmpo nonaclorobutilcarbonila; e é
preferi VcJmente um grupo fluoromelilcarbonila, um grupo
difluorometilcarbonila, um grupo trifluorometilcarbonila, um grupo
fluoroeti Icarboni ia, um gmpo difluoroetilcarbonila, um gmpo
trifiuoroetilcarbonila, um gmpo fluoropropilcarbonila, um gmpo diíluoropropilcarbonila, ou um grupo trifluoropropilcarbonila.
0 gmpo C6-Cio arilcarbonila do supracitado "grupo C6-Ci0 arilcarbonila que pode ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ" é um gmpo em que um grupo earbonila é ligado ao supracitado grupo C0-Cio arila e é, por exemplo, urn gmpo benzoíla, um gmpo indenil earbonila, ou um grupo nafulcarbonila; e é pieferivelmente urn gmpo benzoíla.
A expressão "pode ser substituído" do supracitado "gmpo C6- Ci0 arilcarbonila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O supracitado "gmpo CrC6 alcoxicarbonila" é um gmpo em que um gmpo earbonila é ligado ao supracitado gmpo Ci-C6 alcóxi e é, por exemplo, urn grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono; e é preferivelmente um grupo metoxicarbonila, um gmpo etoxicarbonila, um gmpo propoxicarbonila, ura gmpo isopropoxicarbonila, ou um gmpo butoxicarbonila e mais preferivelmente um gmpo metoxicarbonila ou um grupo etoxicarbonila.
O supracitado "gmpo C2-C6 acila" é, por exemplo, um gmpo acetila, um gmpo propanoíla, um gmpo butanoíla, um gmpo pentanoíla, ou um gmpo hexanoíla e preferivelmente um grupo acetila.
O supracitado "grupo N-C6-Ci0 arilcetamido" é um grupo aeetamido substituído por um supracitado gmpo C6-Ci0 arila no átomo de nitrogênio e é, por exemplo, um gmpo N-fenilcetamido, um gmpo N- indenilcetamido, ou um grupo N-naftiIcetamido: e é preferivelmente um grupo N-fenilcetamido.
O supracitado "grupo CrC6 alcoxicarbonilamido" é um grupo em que um gmpo amino é ligado ao gmpo earbonila do supracitado gmpo Cr C6 alcoxicarbonila, e é, por exemplo, um gmpo alcoxicarbonilamido linear ou ramificado, tendo um a seis átomos de carbono e é preferivelmente um gmpo metoxicarbonilamido, um grupo etoxicarbonilamido, um grupo propoxicarbonilamido, um grupo isopropoxicarbonilamido, ou um grapo butoxicarbonilamido e mais preferi velrnente um grupo metoxicarbonilamido ou um grupo etoxicarbonilamido.
O supracitado "grupo C2-C0 amino cíclico" é, por exemplo,
uma aziridina, uma azetidma, uma pirrolidina, ou uma piperidina e prelerivelmente urna pirrolidina ou uma piperidina.
O grupo oxima do supracitado "grupo oxima que pode ser substituído pelos grupo selecionados do grupo substituinte γ" é um gmpo em que o átomo do oxigênio da carbonila de um aldeído ou cetona é substituído por um grupo oximino ( =NO-).
0 supracitado "grupo Ci-Cr1 acilóxi" é, por exemplo, um grupo acetóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo butanoilóxi, um grupo pentanoilóxi, ou um grupo hexanoilóxi e é preferível mente um gmpo acetóxi. A supracitada expressão "doença metabóiica óssea" significa
uma doença caracterizada por uma substancial diminuição da massa óssea ou um aumento da concentração do cálcio sangüíneo ou uma doença que requer supressão da reabsorção óssea ou da taxa de reabsorção óssea para sua profilaxia ou tratamento. Exemplos de tal doença metabóiica óssea incluem
osteoporose, hipercalcernia, metástase óssea do câncer, doenças periodontais, doença de Paget e osteoartrose.
A supracitada "osteoporose" é, por exempio, osteoporose pós- raenopausal, osteoporose senil, osteoporose senil, osteoporose secundária causada por uso de agente esteróide ou imunossupressor, osteoclase ou esteopenia em artrite reumaióide, ou ostepenia devida a substituição de junta artificial.
O teimo supracitado "tratar", "tratando" significa curar ou melhorar uma doença ou um sintoma ou suprimir um sintoma.
\3i S 4S A expressão "sal fann acologi camente aceitável" significa um sal básico ou um sal áciclo produto por reação de um composto tendo a Fórmula Geral (I) da presente invenção com uma base ou um ácido, quando o composto tem um grupo acídico ou um grupo básico.
O "sal básico" fann acologi camente aceitável do composto
tendo a Fórmula Gerai (!) da presente invenção é preferivelmente um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio, um sal de potássio ou um sal de lítio; um sal de metal alcalino tenoso tal como um sal de magnésio ou um sal de cálcio; um sal básico orgânico tal como um sal de N-metilmorfolina, um sal de trietilamina, um sal de tributilamina, um sal de diisopropiletilamina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de piridina, um sal de 4-piiTolidinopiridina ou um sal de picolina; ou um sal de amino ácido, tal como um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de omitina, um glutamato ou um aspartato e, preferivelmente um sal de metal alcalino.
O "sal ácido" farmacologicamente aceitável do composto tendo a Fórmula Geral (I) da presente invenção é preferivelmente um sal de ácido inorgânico, por exemplo, um hidro-haleto, tal como hidrofluorelo, hidrocloreto, bídrobrometo ouhidroiodetc», nitrato, perclorato, sulfato ou fosfato; um sal de ácido orgânico, por exemplo, um alcanossulfonato inferior, tal como metanossulfonato, trifluoromeíanesulfònato, ou etanesulfonato, um arilsulfonato tal como benzenosulfonato ou p-toluenosulfonato, acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato, ou maleato; e um sal de amino ácido, tal como um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de omitina, um glutamato ou um aspartato, e mais preferivelmente a hicíro-haleto.
O composto tendo a Fórmula Geral (Ij ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo cie acordo com a presente invenção pode tornar-se um hidrato pela absorção de umidade ou sendo ligado com água, quando deixado 110 ar ou recristalizado e tal hidrato é incluído na presente invenção.
O composto tendo a Fórmula Geral (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção tem um átomo de carbono assimétrico, devido ao amino ácido-α a- subsiituído da estrutura central da molécula e, desse modo, tem isômeros ópticos. No composto de acordo com a presente invenção, todos os isômeros ópticos e suas misturas são representados por uma única fórmula, isto é, Fórmula Gerai (I). Portanto, a presente invenção inclui todos os isômeros ópticos e misturas compreendendo os isômeros ópticos em qualquer proporção. Entretanto, um isômero óptico, cuja configuração absoluta do carbono assimétrico é configuração S, é preferido. Uma mistura destes isômeros pode ser separada por um método de separação conhecido.
A presente invenção também inclui os compostos tendo a Fórmula Geral (I) e sendo rotulados com um isótopo (por exemplo, 3IT, 14C ou 35S).
Exemplos preferíveis do composto tendo a Fórmula Geral (I) da presente invenção são, por exemplo, compostos tendo a Fórmula (I-I) descrita na seguinte Tabela 4, porém a presente invenção não é limitada a estes compostos.
Ma Tabela, os substituintes são indicados pelas seguintes abreviações. Alguns substituintes são representados por uma combinação de uma abreviação(ões) e um símbolo(s) atômico(s). Por exemplo, (I-Me- cPr)CH2G indica um grupo [ 1 -inetil(ciclopropi])] metóxi. Além disso, (R) indica que a configuração absoluta de um carbono assimétrico de um substituinte é R e (S) indica que a configuração absoluta de um carbono assimétrico de um substituinte é S. di di c ciclo
\3i 7 1 ISO Me grupo metila Et grupo etila Pr grupo propila Bu grupo butila Ο- ι 11 grupo pentila Ph grupo fenila Ac grupo acetila HO grupo hidroxila 1 -pirr gmpo pirrol-l-ila CH2 gmpo metileno CHCH gmpo vinileno CHF2 grupo difluorometila CF3 grupo trifluorometila
(Table 4) Tabela de compostos exemplares 1
J M-
■f H'
Composto No. Ra H , ÍT R*"' Rb Rc 1 cPnO cPrO CH2CH2GH 2 cPnO cPr CH2CH20H cF'riO CHF20 CH2CH20H 4 cPnO CF30 CH2CH20H Í- cPnO CF3 CH2CH20H 6 iBuü cPrO CH2CH20I-I 7 iEuO iPrO CH2CH20H •j iEuO CHF20 CH2CH20H 9 iEuO CF30 CH2CH2GH iBuü CF3 CH2CH2ÜH 11 cBuCH2D cPrO CH2CH20H 12 cBuCH2G cPr CH2CH20H 13 cBuCH20 CHF20 CH2CH20H 14 cBuCH20 CF30 CH2CH20I-I cBuCH20 CF3 CI-I2CI-I20I-I 16 cPrCI-120 cPrC» CH2CH20H 17 cPrCI-120 cPr CH2CH20H IS cPrCI-120 CHF20 CH2CH2DH 19 cPrCI-L20 CF30 CI-I2CH20FI cPrCH20 CF3 CI-I2CH20I-I 21 cPrClí20 iPrO CI-I2CI-I20I-I 22 cPrCH20 iPr CI-I2CI-I20I-I 23 cPrCH2ü CHF2CH20 CI-I2CI-I20I-I 24 cPrCI-120 CF3CH20 CH2CH20FT cPrCI-120 EiO CI-I2CI-I2CH 26 cPrCI-120 Ei CH2CH20I-I 27 cPrCI-120 Pr CH2CI-I20I-I 28 cPrCI-120 MeS CH2CI-I20H 29 cPrCI-120 CF3S CH2CH20FI cPrCI-120 1-pirr CH2CI-I20I-I 31 (l-Me-cPr)CH20 cPrO C1-I2CH20I-I 32 (l-Me-cPr)CI-I20 cPr CH2CH2ÜM (1 -Me-cPr)CH20 CHF20 CH2CH20H 34 /1 >. /T_ _ Γ.-λ.-^Τ τ-» ^ 1 -ivir^-^r i J^n^KJ CFSiJ .T T^t IT ΙΛ .".T T Ln^Lrii1J!! (1 -Me-cPr)CI-I20 CF3 CI-I2CI-I201-I 36 cPrCH2CH2C· cPrO CH2CI-I20I-I 37 CÍTC1-I2CH20 cPr CFI2CH20I-I rr cPrCI-I2CH2C» C1-IF20 CH2CH2ÜH 39 cPrCH2CH20 CF30 CH2CI-I20H 40 cPrCH2CI-I20 CF3 CH2CH20H 41 cF'rCH2CH20 iPrO CH2CH20H 42 cPrCII2CI-I20 iPr CI-I2CII20H 43 cFrCI-I2CH20 CHF2CH20 CH2CI-I20II JJ ιτ η.-ΊΤ'ι,·". ^r ι '^ηζ,^π^Ο ΓΤΙ^ A CH2CH2uH 45 cPrCI-I2CH20 ElC' CII2CI-I2C>H 45 cPrCH2CH20 El CH2CI-L2· Ή 47 cPrCH2CH20 Pr CH2CH20II 43 cPrCH2CH20 MeS CH2CH20I-I 49 cPrCH2CH20 CF3S CI-I2CI-I20I-I 50 cPrCH2CH2ú 1-pirr CI-I2CI-I20II 5) cPrCH2CH2CH20 cPrO CI-I2CI-I20II 52 cPrCH2CH2CH20 cPr CII2CII20H Cf JJ cPrCH2CH2CH20 CMF20 CH2CI-I20H 54 cPrCH2CH2CH20 CF30 CH2CH2DH C C JJ cPrCH2CI-I2CH2ü CF3 CH2CH2GH 56 cI-'rCH2 CH2 CH2 O iPrO CH2CH20H 57 cPrCH2CI-I2CH2ü iPr CH2CH20H 53 cPrCI-I2CI-EiCH2C> CHF2CH20 CH2CH2ÜH 59 cPrCl-I2CH2CH2ü CF3CH20 CI-I2CH2ÜH 60 cP.-CI-I2CI-I2CH2C ElO CH2CH20H 61 c P rC H 2 C H 2 C H 2 O Et CH2CH2ÜH 62 cPrCII2CH2CH2ü Pr CH2CH20H 63 cPrCH2CH2CH2ü MeS CH2CI-I2GH 64 cPrCH2CH2CH2ü CF3S CI-I2CI-L2C'I-I 65 cPrCH2CH2CH2C> 1-pirr CH2CI-120I-I 66 c PnCHiO cPrü CH2CI-I2ÜH 67 cPnCH20 cPr CH2CH20H 6 S cPnCH2ü CHF2Ü CH2CH2C'H 69 cPnCI-120 CF3G CH2CH2ÜH 70 '.PnCI-OO CF3 CH2CH2ÜH 71 cPnCH2CH20 cPrü CH2CH2ÜH 72 cPnCH2CH2C> cPr CH2CH2ÚH 73 cPnCH2CH20 CI-IF20 CH2CH20I-I 74 cPnCH2CH2C> CF3G CH2CH2ÜH η τ / J <-PnCH2CH20 CF3 CH2CH2ÜH 76 PhCH2CH2ü cPrC> CH2CH2ÜH 77 PhCH2CH2G cPr CH2CH2ÜH 78 PhCH2CH2C» CHF20 CH2CH2ÜH 79 PhCH2CH2Q CF3Ü CH2CH2ÜH SO PhCH2CH2ú CF3 CH2CH2ÜH 81 4-Me0-PhCH2CH20 cPrü CH2CH20H 4-MeO-PhCH2CH2ü CHF2CH20 CH2CH20H 83 4-r4eC'-PhCH2CH2G CHF20 CH2CH20H 84 4-MeO-PhCH2CH2C» CF3D CI-I2CH20H O ί- ο J 4-Me0-rhCH2CH20 CF3 CH2CH20I-I 86 4-Cl-PhCH2CH20 cPrO CH2CH20H S 7 4-C!-PhCH2CH2ü cPr CH2CH2ÜH 83 4-Cl-PhCH2CH20 CMF20 CH2CH2C'H 89 4-Cl-PhCH2CH20 CF3C CH2CH2DH 90 4-Cl-PhCH2CH20 CF3 CH2CH2ÜH 91 CF3CH2CH20 cPrü CH2CH20H 92 CF3CI-J2CH20 cPr CH2CH2C'H 93 CF3CH2C1-Í20 C1-IF20 CI-I2CH20H 94 CF3CH2CH20 CF30 CH2CI-I2ÜH 96
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53 CF3CH2CH20 CF3 CH2CH20H CF3CI-I2CI-I20 iPrO CH2CH20H CF3CH2CI-I20 iPr CH2CH20H CF3C1-12CH20 CI-IF2CH20 CH2CH.20I-I CF3CH2CI-I20 CF3CH20 CH2CH2ÜH CF3CH2CI-I20 EtO CH2CH20I-I CF3CH2CI-I20 Ex CI-I2CH20H CF3CH2CH20 Pr CI-L2CH20H CF3CH2CH20 MeS CI-I2CH20I-I CF3CI-I2CI-120 CF3S CI-I2CH20H CF3CH2CI-I20 1-pirr CI-I2CH20I-I CHF2CH20 cPrÜ CH2CH2ÜH CI-IF2CH20 cPr CH2CH20H CFIF2CH20 CHF2Q CH2CH2ÜH CI-IF2CH20 CF30 CH2CH2GH CHF2CI-120 CFS CH2CH2ÜH 3HF2CI-I2Ü iPiO CH2CH20H CHF2CH2Ü iPr CH2CH20H CI-IF2CH2Ü CMF2CH20 CH2CH20FI CHF2CI-12Q CF3CH20 CH2CH20H C1-IF2CI-120 EiO CH2CH2ÜH CHF2C1-120 Ei CH2CH2ÜH CI-IF2CI-120 Pr CI-I2CH20H CHF2CI-120 AdeS CH2CH2ÜH 3I-IF2CI-120 CH2CH20H THF2CH20 1 -rtirr ■ CH2CH2r,H E)-MeCHCHCH20 cPrO CH2CH20H E)-MeCHCHCI-I20 cPr CH2CH2ÜH E)-MeCHCHCH20 CHF20 CH2CFI20I-I E)-MeCHCFICI-I20 CF30 CI-I2CFI20I-I E)-MeCHCHCI-I20 CF3 CH2CH2C'H 2,2-diF-cPr)CH20 c PrO CH2CH20FI 2,2-diF-cPr)CH20 cPr CI-L2CH20I-I i.2,2-uiF-c?r)CH20 CHF20 CH2CH2CH (2,2-diF-cPr)CH20 CFSO CH2CI-I2C'I-I (2,2-diF-cPr)CH2ü CF3 CH2CH20H (2.2-diF-cPr)CH20 iFrO CH2CH20H (2,2-diF-cPr)CH20 LFT CFI2CH20FI (2,2-diF-cf'r)CH20 CHF2CH20 CFI2CH20FI (2,2-diF-cPr)CH2ü CF3CH2C' CH2CH20H (2,2-diF-cPr)CH20 EcO CH2CFI20FI
13ό (2,2-diF-cPr)CH20 Et CH2CH20H 137 (2,2-diF-cPr)CH2Q Pr CH2CH20H 135 (2í2-diF-cPr)CH20 MeS CH2CH20H 13? (2,2-diF-cPr)CH2Q CF3S CH2CH2ÜH 140 (2,2-diF-cPr)CH20 i -pirr CH2CH20H 141 PrO cPrO CH2CH2C»H 142 PrO cPr CH2CH20I-I 143 PrO CI-IF20 CH2CH20H 144 PrO CF30 CI-I2CFI2C»H 14:1 PrO CF3 CI-I2CH20H 146 4-CF3Phü cPrO CH2CH20H 147 4-CF3PhO ι CH2CH20H 143 4-CF3PhO C1-IF20 CI-I2CFI20H 14? 4-CF3PhO CF30 CI-I2CI-I20I-I 150 4-CF3PhO CF3 CH2CH20H 151 4-CF3PhO iPrO CH2CH20H 152 4-CF3PhO iPr CH2CH2ÜI-I 153 4-CF3Phü CJ-IF2CH20 CI-I2CÍ-I20H 154 4-CF3PhO CF3CH20 CH2CH20H 155 4-CF3PliO EtO CH2CH2ÔH 156 4-CF3PhO Et CH2CH20H 1 c-7 i _> / 4-CF3PhO Pr CI-I2CH20H 153 4-CF3PhO MeS CH2CH201-I 159 4-CF3PhO CF3S CI-I2CI120I-I 160 4-CF3PhC' 1-pirr CFI2CH20II 16) 4-ClI'hO 1 j CFI2CH2C'H 162 4-ClI'hO cPr CH2CFOOH 163 4-ClP'hO C1IF20 CH2CIÍ20H 164 4-ClPhO CF30 CH2CH20H 165 4-ClPhO CF3 CI-I2CI-I20I-I 166 3-C IPhO cPrO CI-I2CH20H 167 3-ClPhO cPr CH2CI-I20H IoS 3-ClPhO CIIF20 CH2CI120II 169 3-ClPhO CFjO CH2CH20H 170 3-ClPhO CF3 CH2C1-I20H 171 4-FPhO CPriJ CH2CH20H 172 4-FPhO cPr CI-I2CH20H 173 4-FPhO CHF20 CH2CH2ÚH 174 4-FPhC» CFjO CH2CH20H 175 4-FPliO CF3 CH2CH20FI 17Ó 4-MeOPhO cPrO C1I2CÍOOH 177 4-MeOPhO cPr CH2CH20H
17S 4-MeOPhO CHF20 CH2CH20H
179 4-MeQFhO CF30 CH2CH20H
150 4-MeOPhO CF3 CH2CH20H
151 cPriO cPrü CFI2CH2CH20H
152 cPnü cPr CH2CH2CH20H
153 c Pri O CHF20 CH2CH2CH2ÜH
154 cPriO CF3Ü CFI2CH2CH201-I 135 cPriO CF3 CH2CH2CH20H 1 Só iBuO cPrC' CH2CH2CH2ÜH 1S7 iEuO cPr CH2CH2CH20H
155 iEuO CHF20 CH2CH2CH2ÜH 1S9 iBuO CF3G CF12CH2CH20H
190 iBuO CF3 CH2CH2CH20H
191 cBuCI-120 cPrü CH2CH2CH2ÜH
192 cBuCH20 cPr CH2CH2CH2ÜH
193 cBuCI-120 CHF20 CH2CH2CH2ÜH
194 cBuCH20 CF30 CH2CH2CH2ÜH
195 cBuCH20 CF3 CH2CH2CH2ÜH
196 cPí-C1-I20 cPrü CH2CH2CH2ÜH
197 cPrCH2G cPr CH2CH2CH2GH 19« CÍVCH20 CMF20 CH2CH2CH2ÜH
199 cPrCH20 CF3Q CH2CH2 CH2GH
200 cPrCH2ü CF3 CH2CH2CH2ÜH
201 cPrCH2ü iPrO CH2CH2CH2ÜH
202 cPrCH2C> iPr CH2CH2CH2DH
203 cPrCH2ü CI-IF2CH20 CH2CH2CH2ÜH
204 cP,-CH2C' CF3CH20 CH2CH2CH2ÜH
205 cPrCH2Q ElO CH2CH2CH2ÜH
206 cPrCH2ü Et CH2CH2CH2ÜH
207 cPrCI-120 Pr CH2CH2CH2ÜH 203 ci'rCí \20 MeS CH2CH2CH2ÜH
209 cPrCH2C> CF3S CFI2CH2CH2CH
210 cPrCH2Q 1-pirr CH2CH2CH2QH
211 (1 -Me-cPr)CH20 cPrü CH2CH2CH2ÜH
212 (1 -Me-cPr)CH2C cPr CH2CH2CH20I-I
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CHF2CH20 CHF2CH20 CFI2-( -FI'J-cPr) 474 CHF2CH2Ü CF3CH20 CFI2-( -1-IO-cPr) 475 CI-IF2CH20 ElO CFI2-( -HO-cPr) 476 CHF2CK2C Et CFI2-( -HO-cPr) 477 CFIF2CH20 Pr CFI2-( -HO-cPr) 47 S CHF2CH2G MeS CH2-( -HO-cPr) 419 CHF2CH20 CF3S CFI2-( -HO-cPr) 4S0 CHF2CH20 1-pirr pxj'/ f -HO-cPr) 4S1 (E)-MeCHCHCH20 cPrO CFI2-( -HO-cPr) 4S2 (E)-MeCHCHCH20 cPr CFI2-( -HO-cPr) 4S3 (E)-MeCHCHCH20 CHF20 CFI2-( -I-K>-cPr) 4X4 í E) - M e C H C H C H 2 O CF30 CH2-( -I-IC'-cPr) 4S5 (E)-Me C H C H C H 2 O CF3 CFI2-( -I-IO-cPr) 4S6 (2,2-diF-cFr)CI-I20 cPrO CH2-( -HO-cPr) 437 (2,2-diF-cPr)CH2Ü cPr CFI2-( -HO-cPr) 438 (2,2-diF-cPr)CFI20 CMF20 CFI2-( -1-IO-cPr) 489 (2.2-diF-cPr)CH20 CF30 CFI2-( -H1J-Cpr) 490 (2,2-diF-cPr)CFI2Ü CF3 CFI2-( -HO-cPr) 491 (2,2-diF-cPr)CFI2Ü iPrO CH2-( -IiC'-cPr) 492 (2,2-diF-cPr)CFI20 iPr !_,í12 -( -HC1-Cpr) 493 (2,2-diF-cFr)CFI20 CHF2CH20 CH2-( -HO-cPr) 4fl4 (2,2 -diF-cPr)CH2 O CF3CH20 CJí2-( -I-IC'-cPr) 495 (2,2-diF-c?r)CH20 EtO CH2-( -HO-cPr) 496 (2,2-diF-cPr)CH20 Ei CFI2-( -I-IO-cPr) 4Q 7 (2,2-diF-cPf)CI-í20 Pr CFI2-( -HO-cPr) 49 Z (2,2-diF-cPr)CH2C· IvleS CFI2-( -HC>-cPr) 499 (2,2 -diF-cPr)CFI2 O CF3S CFI2-( -HO-cPr) 500 (2,2 -diF-cPr)CI-I2 O 1-pirr CH2-( -I-IO-cPr) 501 PrO c Pr^J CFI2-( -I-IO-cPr) 502 PrC> c Pr CH2-( -I-IO-cPr) 503 PrO CHF20 CFI2-( -HC»-cPr) 504 PrO CF30 CFI2-( -I-IO-cPr) 505 PrO CFS CJí2-( 1 -HO-cPr) 50ό 4-CF3PhO cPrO CI-D-(l-HO-cPr) 507 4-CFSPhO cPr CH2-(1 -HO-cPr) 503 4-CFSPhO CHF20 CI-I2-(1 -HO-cPr) 509 4-CFSPhO CFSO CI-I2-( 1 -HO-cPr) 510 4-CFSPhO CFS CI-I2-(l-HC'-cPr) 51) 4-CFSPhO iPrO CH2-( 1 -HO-cPr) 512 4-CFSPhO iPr CH2-( I-HO-cPr) 513 4-CFSPhO C1-IF2CH20 CI-I2-(1-HO-cPr) 514 4-CFSPhC' CFSCH20 Cl-I2-( 1 -IiO-cPr) ^ 15 4-CFSPhO EtO CH2-(1-HO-cPr) 516 4-CF3PhO Ei CH2-( 1 -HO-cPr) 517 4-CFSPhO Pr CH2-(1-I-ÍO-cPr) 51S 4-CFSPhO MeS CH2-(1-HO-cPr) 519 4-CFSPhO CFSS CI-I2-(l-I-IC»-cPr) 520 4-CF3PhO 1-pirr CH2-(1-1-IO-cPr) 521 4-ClPhO cPrC» CH2-( I-HO-cPr) 522 4-ClPhO cPr CI-I2-(1-HO-cPr) 523 4-ClPhO C1-IF20 CH2-(1-HO-cPr) 524 4-ClPhO CFSO CI-I2-(1 -1-IO-cPr) 525 4-ClPhO CFS CH2-(1-HO-cPr) 526 3-ClPhO cFrO CH2-(1-HO-cPr) 527 S-ClPhO cPr CH2-(1 -1-IO-cPr) 52S S-ClPhO C1-IF20 CI-E!-( 1-HO-cPr) 529 S-ClPhO CFSO CI-I2-(l-I-IO-cPr) 530 S-ClPhO I-1O J Cl-I2-(l-I-IO-cPr) 531 4-FPhO cPrC' CH2-( 1 -I-IO-cPr) 532 4-FPhO cPr CI-I2-(1-I-IO-cPr) 533 4-FPhO CHF20 CI-Í2-(1 -HO-cPr) 534 4-FPhO CFSO CH2-(1 -HO-cPr) Γ "· C JJJ 4-FPhC1 CFS CH2-(1 -HO-cPr) 53ο 4-IvíeOPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr) 537 4-MeOPhO cPr CH2-(1 -HO-cPr) ~ Τ· ο 4-MeOPhO C1LF20 CH2-( 1 -HO-cPr) 539 4-MeOPhO CFSO CI-I2-(1 -HO-cPr) 540 4-MsOPhO CFS CH2-(1-HO-cPr) 541 cPrCH20 cPrO CI-I2CH20Ac 542 cPrCH2C' cPr CH2CH20Ac 543 cPrClüú CHF20 CH2CH2C>Ac 544 cPrCH20 CFSO CH2CH20Ac 545 cPrCH2ú CF3 CH2CH20Ac 546 cPrCH20 iPrO CI-Í2CH2OA0 547 cPrCI-I2ü iPr CH2CH2C»Ac 548 cPrCH20 CHF2CH20 CH2CH2OA0 549 cPrCH20 CF3CH2C' CH2CH20Ac 550 cPrCH20 EtO CH2CH20Ac 551 cPrCH2C» Ei CH2CH20Ac 552 cPrCH20 Pr CH2CH20Ac 553 cPrCH20 MeS ememoAc 554 cPrCH20 CF3S CI-I2CH2ÜAC 555 cPrCH2ü 1-pirr CH2CH20AC 556 cPrCH2CH20 cPrO CH2CH20Ac 557 cPrCI-I2CIi20 cPr CH2CK2C»Ac 55S cPrCH2CH2ü CHF20 CH2CI-I20AC 55c> cPrCI-I2CH20 CF30 CH2CI-I20Ac 560 cPrCH2CH20 CF3 CFI2CI-I20Ac 561 cPrCH2CI-I20 iPrO CH2CFI2C'Ac 562 cF'rCH2CIi2C> iPr CH2CH20Ac 563 cPrCH2CH20 C1-1F2CH20 CH2CH2C>Ac 564 cPrCH2CI-I2«;. 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CI-I2CH20AC 577 cPrCH2CH2CH20 SPr CH2CI-I20Ac 578 cPrCl-I2CH2CH20 CHF2CH20 CH2CH20Ac 579 c F' rC H2 C H 2 C ί 12 O CF3CH20 CK2CH20ÁC 580 C-PrC H2 C H2 C H2 O EiO CH2CH20Ac 581 cF'rC H2 C H 2 CH2 C' Ei CH2CH2C'Ac 582 cPr CH2 CH2 CI-I2 O Pr CI-I2CFI2C'Ac 583 c F'rCH2 C H 2 C H2 C1 MeS CI-I2CH20Ac 584 cPr C H2 CH2 C H2 O CF3S CI-I2CH20Ac 585 c FyC H 2 C H 2 C H2 O t-pirr CH2CI-I20Ac 586 CF3CH2CH20 cPrO CH2CH20Ac 5S7 CF3CH2CH2Ü cPr CH2CH20Ac Dòu· CF3CH2CI-I2Ü CHF20 CH2CH20Ac VQ Jur CF3CH2CI-I2Ü CF30 CH2CH20Ac 590 CF3CI-I2CI-I20 CF3 CH2CH20Ac 591 CF3CI-I2CH20 iPrO CH2CH20Ac 592 CF3CH2CH2Ü iPr CH2CH20Ac 593 CF3CH2CH2Ü CHF2CH20 CH2CH2ÜAc 594 CF3CH2CH2Ü CF3CH20 CH2CH2ÜAc 595 CF3CI-I2CI-I2C' EtO CH2CH2C'Ac 596 CF3CH2CI-I2C» Et CH2CI-I20Ac 597 CF3CFI2CH20 Pr CH2CH20Ac 59S CF3CH2CH20 MeS CH2CH20Ac 599 CF3CH2CH20 CF3S CH2CH2ÜAc 600 CF3CH2CH20 1-pirr CH2CFI20Ac 601 CHF2CH2C cPrO GH2CFI20AC 602 CFIF2CF12Ú cPr CH2CH2úAc 603 CI-IF2CH2Ü CHF20 CH2CH20AC 604 CHF2CH20 CF30 CH2CH2ÜAc 605 CFIF2CH20 CF3 C1-I2CH2OA0 606 CI-IF2CI-12Ü iPrO CH2CH2ÜAc 607 CFIF2CH20 iPr CH2CH2ÜAc 603 CHF2CH20 CI-IF2CH20 CH2CFI20Ac 609 CHF2CH2Ú CF3CH20 CH2CH2ÜAc 610 CFIF2CH20 EiO CH2CK20Ac 611 CHF2CF12C' Ei ememoAc ι *» '.· Í -Í. 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CI-Í2CH20AC CH2CH2ÜAC CI-I2CH2ÜAC CH2CH20Ac CH2CH2ÜAc CH2CH20Ac CH2CH20ÁC CH2CH20Ac CH2CH20Ac CH2CH2ÜAC CH2CH20AC CH2CH20Ac CH2CH20Ac CH2CH20Ac CH2CH20Ac CH2CH20Ac CH2CH20Ac CI-I2CH20Ac
CH2CPI200CCH2CH2C00H CH2CI-I200CCH2CH2C00I-I CH2CH2ÜOCCH2CH2COOH CH2CH200CCH2CH2C00H CH2CH200CCI-I2CIÍ2CCOH CH2CH20ÜCCH2CH2C00H CH2CH200CCH2CH2C00H CH2CH2ÜOCCH2CH2COOH CH2CH200CCH2CI-I2C00H CH2CH2ÚOCCI-I2CH2COOI-I CH2CH200CCH2CH2C00H CH2CPI200CCH2CH2C00FI CH2CH200CCH2CH2C00H CH2CH200CCI-I2CH2C001-Í CH2Q-I200CCH2CH2C00H CII2CH200CCH2CI-I2C00H C H2 C H2 'I11J C C H 2 C H 2 C C1C1H CH2CI-I2C>C'CCI-I2CI-I2COC'H CH2CIi2C>C'CCH2CH2COC>H CH2 C H2 OO CC H2 CH2 C O OH CH2CH2C>C'CCH2CH2COOH CH2CH200CCH2CII2C00H CH2CI-I200CCH2CI-I2C00H 669 cPrCH2CH20 CF3CH20 CH2CH2 :>CCH2CH2COOK 670 cPrCH2CH20 EtO C1-I2CH2 _ JCCI-I2CH2COOH 671 cPrCI-I2CI-I20 Et CH2CH2 - :»COH2CH2COOH 672 cFrCH2CH20 Pr CFI2CH2 _ :OCH2CH2COOH 673 cPi-CI-I2CH20 MeS CI-I2CH2 - I»CCH2CH2COOH 674 cPrCI-I2CI-I2C» CF3S CH2CH2 _ OCCH2CH2COOH 675 cPrCH2CI-I20 1 -piiT CI-I2CH2 - JCCH2CH2COOH 676 cPrCI-I2CH?.CH20 cPrC' CH2CH2 - JCCH2CH2COC'H 677 cPrCH2CH2CH2ü cPr CH2CI-I2 - JCCH2CH2COOH 67 ο cPrCI-I2CI-I2CI-I2Ci CI-IF20 CH2CH2 _ I'CCH2CH2COOH 679 cPrCI-I2CH2CI-I20 CFjO CI-I2CH2 - JCCFI2CH2COOH 6 SO cPr€H2CH2CH20 CF3 CH2CH2 - JCCH2CH2CCOH Dul cPrCI-I2CH2CH20 iPrO CI-I2CH2 - :>CCFI2CH2CC'OI-I 632 cPrCH2CI-I2CI-I2ü iPr CH2CH2 JCCH2CH2COOH 633 cPrCH2 CIí2 CH2 C' CI-IF2CH20 CFI2CH2 - :»CCFI2CI-I2COOH 634 cPrCH2 C1-I2 C H2 O CF3CH20 CH2CH2 - JCCI-I2CH2COOH 635 cPrCH2 CH2 C H2G EtO CH2CH2 _ JCCI-I2CI-I2COOI-I 636 cPrCH2CH2CH2ü Ei CH2CK2 - jccmcmcooH 637 cFrCH2CI-I2CI-I2ü Pr CH2CH2 - JCCH2CH2COOH 638 cPrCH2 CH2 C H2G MeS CH2CH2 OCCH2 CI-I2 COOI-I 6S9 ePrCH2CH2CI-I20 CF3S CH2CI-I2 _ :'CCH2CI-I2COOH 690 cPrCH2Cl-I2Cl-I20 1-pirr CH2CI-Í2 _ JCCH2CH2COOH 691 CF3CH2CI-I2G cPrO CH2CI-I2 - :>CCH2CI-I2CC'C'1-I 692 CF3CI-I2CII20 cPr CI-I2CH2 - JCCI-I2CI-I2COOH 693 CF3CH2CH20 CHF20 CH2C1-I2 _ :>CCH2CI-I2CC'OH 694 ^tjopt κ.»-» L-r^^iL: L·! CF3D CH2CH2 w JCCI-I2CI-I2-COOH 695 CF3CII2CI420 CF3 CH2CH2 - JCCH2CI-I2COOI-I 696 CF3CH2CFJ20 iPrO CFI2CH2 - JCCH2CH2COOI-I 697 CF3CH2CF12C iPr CH2CH2 - 11C C H 2 C H 2 C C Ό H 693 CF3CI-I2CI-120 CHF2CH20 C1-I2CH2 - JCCH2CH2COOH 699 CF3CI-I2CF120 CF3CH20 CH2CH2 - JCCH2CH2COOH 700 CF3CH2CH2Ü EiO CI-I2CH2 - JCCH2CI-Í2COOH 701 CF3CH2CF120 Ei CH2C1-12 JCCH2CH2COOH 702 CF3CH2CH20 Pr CH2CH2 - I1CC H2 C H 2 C O O H 703 CF3CI-I2CFI20 MeS CH2CH2 - :»CCI-I2CH2COC>H 704 CF3CH2CH20 CF3S CH2CH2 - DCCI-I2CH2COOH 705 CF3CI-I2CFI20 1 -pirr CI-I2CH2 - JCCI-I2CH2COOH 706 CFIF2CH20 cf'rC> CH2CH2 - JCCH2CH2COOH 707 CHF2CH20 cPr CH2CH2 _ JCCI-I2CH2COOH 703 CHF2CH20 CHF20 CH2CH2 JCCH2CH2COOH 709 C1-IF2CH20 CFSO CH2CH2 J DCCH2CH2COOH 711
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73
cPrCH2CI-I20 CF3 CH2CH2GMe cPrCH2CH2ü cPrO CH2CCI-1 cPrCI-I2CH2ü cPr CH2CCI1 ePrCI-I2CH2ü CI-IF20 CH2CCH cPrCI-I2CH2G CF3Ü CH2CCH ePrCH2CH20 CF3 CH2CCI-1 cPrCH2CI-I2ü cPpj (P-)-CH2CH(OH)Me cPrCH2CH2C» cPr (R)-CH2CH(OH)Me cPrCH2CH2ü CHF20 (P.)-CH2CH(OH)Me cí'rCH2CH2ü CF30 iT·') - C PI2 C H (■ j Η) M e cPrCH2CH2ú CF3 (R)-CH2CI-I(OH)Me cPrCI-I2CH2G cPrü (S)-CH2CH(01 l)Me cPi-CI-12CI-I2ú cPr (S)-CH2CH(OH)Me cPrCH2CH20 CI-IF20 (S)-CH2 CH(OH)Me cPrCI-I2CH2ü CF30 (S)-CH2 CH(OH)Me cl:,rCI-I2CH2ú CF3 (S)-CH2CH(OH)Me cPrCI-I2CH20 cPrC' CI-I2C(=0)Me cPrCH2CH2ü cPr CH2C(=ú)Me cPrCH2CI-I20 C1-IF20 CH2C(=ú)Me cPi-CH2CH2C« CF3C» CI-I2C(=0)Me cPrCH2CH20 CF3 CH2C(=Ú)Me cPrCH2CH20 cPrO CH2C(=J IOH)Me cPrCI-I2CI-I2ü cPr CH2C(=Í ÍOH)Me cPrCI-I2CH2ü CHF20 CH2C(='J IOH)Me cPrCH2CH20 CF30 CH2C(=) IOH)Me cPrCH2CH20 CF3 CH2C(=NOH)Me cPrCH2CH2C' cFnI' CH2CH2F cFrCH2CH20 cPr CFI2CH2F cPrCI-I2CH2ü C1-IF20 CH2CI-I2F cPrCI-I2CH2ü CF3Ü CI-I2CI-I2F cPrCI-I2CH2C> CF3 CI-I2CI-I2F cFrCH2CH2G cPrO CI-I2CI-IF2 cPrCH2CH2C' cPr CH2CI-IF2 cPrCH2CH20 CKF2G CH2CHF2 cPrCH2CH20 CF3Ü CH2CHF2 cPrCH2CH2D CF3 CH2CHF2 CF3CH2CII20 cPrC' I-I CF3CI-I2CH2Ü cPr I-I CF3CH2CH2Q CI-IF20 I-I CF3CH2CH2Q CF30 II CF3CH2CI-I2G CF3 I-I 956 CF3CI-I2CH20 cPrO Me 957 CF3CI-I2CH20 cPr Me «53 CF3CFI2CH20 CFIF20 Me c,59 CF3CII2CFI20 CF3Q Me 960 CF3CII2CH20 CF3 Me "61 CF3CII2CI-I20 c PrO Et 962 CF3CH2CH20 cPr Et 963 CF3CH2CI-I20 CI-IF20 Ei 964 CF3CH2CR2C' CF3G Ec 965 CF3CFI2CFI20 CF3 Et 966 CF3CI-I2CH20 cPrO CH2CPI20Me 967 CF3CFI2CPI20 c Pr CFI2CH20Me 9ό3 CF3CFÍ2CFI20 CMF20 CH2CI-I20Me 0(59 CF3CI-I2CI-I20 CF3Ü CFI2CFI20Me 970 CF3CH2CI-I2C· CF3 CH2CFI20Me °71 CF3CFI2CH20 cPrü CH2CCH 972 CF3CI-I2CFÍ20 cPr CH2CCI1 973 CF3CFI2CFÍ20 CHF20 CFI2CCFI 974 CF3CFI2CFI20 CF3C CFI2CCI1 975 CF3CFI2CFI20 CF3 CH2CCI-1 976 CF3CFI2CFÍ20 cPrO (P.) - C H2 Ci í (Oii) ÍVj e 977 CF3 CH2 CH2'"·' VA 1 /r-\ /"^t j"i .""^t ι /»·~\τ τ\>. λ -w í ι^^γβ {'^/n )i vj ç 97S CF3CFI2CPI20 CHF2C» (F.)-CH2CH (OH)Me 979 CF3CH2CFI20 CF30 (P-)-CH2CII (OH)Me 920 CF3CH2CFÍ2Q CF3 (P.)-CH2CH (OH)Me 9ο 1 CF3CFI2CFI2C' cPrü (S)-CFOCH(OH)Me 932 CF3CFI2CF120 cPr (S)-CFI2 CH (CtH)Me «S3 CF3C1-I2CFI20 CI-IF20 (S)-CFI2 CH (CtFI)Me 9S4 CF3CFI2CH2C' CF3Ü (S)-CFI2 CH (CtFI)Me 9S5 CF3CFI2CI-I2Ü CF3 (S)-CI-LZCH(OFI)Me °86 CF3CH2CH2Ü cPrü CH2C(=0)Me 987 CF3 CH2CFI2Ü 1JI I ι — Jj vi ς; ο·.·*? CF3CFI2CFI20 CFIF20 CH2C(=0)Me Oi'Q CF3CH2CK20 CF30 C H 2 C ( =O) M ε 9°0 CF3CFI2CFI20 CF3 CFI2C(=0)Me OOj CF3CH2CFI2D cPrO CH2C(=) ICtFI)Me οο2 CF3CI-I2CFI20 cPr CFI2C(='i ÍOFI)Me 993 CF3CFÍ2CI-I20 CFIF20 CH2C(=1 IOFI)Me 994 CF3CI-I2CF120 CF30 CFI2C(='I IOH)Me 005 CF3CH2CH20 CF3 CH2C(=1 IOH)Me 996 CF3C1-I2CFI20 cPrO CFI2CH2F 997 CF3CH2CI-I20 cPr CH2CÍ-I2F 998 CF3CII2CH20 CHF20 CH2CFI2F 999 CF3CI-I2CH20 CF3Ü CH2CH2F 1000 CF3CI-I2CH2Ü CF3 CH2CH2F 1001 CF3CH2CI-I2Ü cPrO CH2CHF2 1002 CF3CH2CI-I20 cFi- CFI2CFIF2 1003 CF3CH2CH20 CHF20 CFI2CFIF2 1004 CF3CÍ-I2CH20 CF30 CH2CHF2 1005 CF3CI-I2CI-I20 CF3 CFI2CHF2 100ό CF3CH2CPI2CFI20 cPrO FI 1007 CF3CH2CI-I2CH20 cPr I-I 1008 CF3CH2CH2CH20 CITF20 H 1009 CF3CH2CI-I2CH20 CF30 H 1010 CF3 CI-I2CH2CH20 CF3 1-1 IOU C F 3 C H 2 C Η2 C H 2 O cPrO Me 1012 CF3 CH2CH2CH2C» cPr Me 1013 C F3 C H 2 C Η2 C Η2 O CHF20 Me 1014 CF3CH2CH2CH2Ü CF30 Me 1015 CF3CFI2CH2CH2C» CF3 Me 1016 CF3CH2CH2CH2Ü cPrü Ei 1017 CF3CH2CH2CH20 cPr Ei 1013 CF3CH2CH2CH2Ü CHF20 Ei 1019 CF3CFI2CI-I2CFI2Ú CF3C> El 1020 CF3CFI2CH2CFI2C» CF3 El 1021 CF3CFI2CFI2CH20 cPrO CFI2CI-I20Me 1 Γί'ιΊ λ ___ np^ri-iormrí-rTi c-Pr CFI2CI-I20Me 1023 CF3CFI2CH2CFI20 CFIF20 CH2CI-I2ÜMe 1024 CF3CH2CH2CFI2C» CF30 CI-I2CI-I20Me 1025 CF3CH2CH2CH20 CF3 CH2CH2C>Me 102.5 CF3CH2CH2CH20 cPrü CH2CC1-I 1027 CF3 CFI2CFI2CFI20 cPr CFI2CCH 102;; CF3 CFI2CFI2CFI2C» CIIF 2 O CH2CCH 1029 CF3CFI2CH2CFI2Ü CFSO CFI2CCFI 1030 CF3CH2CM2CH20 ir-< WJ CH2CCH 1031 CF3CFI2CFI2CFI20 cPrü (P.)-CH2CFI(OH)Me 1032 CF3CH2CI-I2CFI20 cPr (F.)-CH2CH(OH)Me 1033 CF3 CH2CH2CH20 CHF20 (F.)-CH2CH(OH)Me 1034 CF3CH2CH2CH2C» CF3D (F.)-CH2CH(OH)Me 1035 CF3CH2CH2CH20 CF3 (F.)-CH2CH(OH)Me 1 OJO CF3CH2CH2CH20 c PrO (S)-CFI2CH(OH)Me 1037 CF3 CFI2 CH2CFI2 O cPr (S)-CH2CH(OH)Me 1033 CF3CH2CH2CH20 CHF20 (S)-CH2 CH(OH)Me 1039 CF3CI-I2CH2CH20 CF30 (S)-CH2CH(C'H)Me 1040 CF3CH2CH2CH2Ü CF3 (S)-CH2CH(OH)Me 1041 CF3CPI2CH2CH20 cPrO CH2C(=0)Me 1042 CF3CI-I2CH2CH2C» cPr CH2C(=0)Ms 1043 CF3CH2CI-I2CI-I20 CHF20 CH2C(=0)M e 1044 CF3CH2CH2CI-I20 CF3Q CH2C(=0)Me 1045 CF3CI-I2CI-I2CFI2Ü CF3 Clí2C(=0)Me 1046 CF3 CI-I2 CI-I2CFI2 C' cPrü CH2C(=NOH)Me 1047 CF3 CI-I2CH2CPI20 cPr CH2C(=NOH)Me 1Λ,ί *· 1 USO CF3CH2CH2CH20 CHF20 CK2C(=NOH)Me 1049 CF3CH2CI-I2CH2C» CF3G CH2C(=NOH)Me 1050 CF3 CH2CH2CH20 CF3 CI-I2C(=NOH)Me 105 i CF3 CFI2CH2CI-I20 cPrO CH2CFI2F 1052 CF3CFI2CI-I2CH20 cPr CI-I2CFI2F 1053 CF3CI-I2CH2CH20 C1-IF20 CH2CFI2F 1054 CF3CK2CFI2CH2G CF3D CI-I2CH2F 1055 CF3 CH2CFI2CI-I20 CF3 CH2CI-I2F 1056 CF3CI-I2CH2CH20 cPrü CH2CHF2 1057 C F3 CH2 CH2 CH2 O cPr CH2CHF2 1058 CF3CH2CI-I2CH20 CHF2Q C1-Í2CHF2 1059 CF3CH2CH2CI-L20 CF3Ü CH2CHF2 ΙΟόΟ CF3CH2CH2CI-I20 CF3 CH2CHF2 1061 4-CF3PhO cPrO H 1 Γ\.~Ί A VJ1Ji. /i^p-it.K.-i T ^A -Ά cPr ]-j 1063 4-CF3PhO CHF20 H 1064 4-CF3PhO CF3C» H 1065 4-CF3PhC> CFj H 1066 4-CF3PhO cPrO Me 1067 4-CF3FhÜ cPr Me 106S 4-CF3PhO C1-IF2C Me 1069 4-CF3PhO CFjO Me 1070 4-CF3PhO CF3 Me 107) 4-CF3PhO cPrO Ei 1 r\-7't ιυ/i 4-CF3PhO cPr Ei 1073 4-CF3PhO CHF20 Et 1074 4-CF3P!'iO CF30 Ei 1075 4-CF3PhO CFj Et 1076 4-CF3PhO c PrO CH2CH20Me 1077 4-CF3PhÜ cPr CH2CFI20Me 1078 4-CF3PhO CHF20 CH2CH2GM.s 1079 4-CF3PhO CF30 CI-DCFDOMe 10S0 4-CF3PhO CF3 CI-DCI-DOMe 10S1 4-CF3Phü cPrO CH2CCH 1082 4-CF3Phü cPr CH2CCI1 1033 4-CF3PhO CHF20 CI-DCCH 1084 4-CF3PhO CF3Ü CI-DCCl-J 1035 4-CF3PhO CF3 CI-I2CCM IOScl 4-CF3PhO cPrO (Fl)-C H2 C H (OH)Me 1087 4-CF3Phü cPr (R)-CH2CI-i(OH)Me 1033 4-CF3PhO CHF2C (Fl)-C H2 CH (OH)Me 1089 4-CF3PhO CF30 (Rj-CH2CH(OH)Me 1090 4-CF3PhO CF3 (P0-CH2CH(OH)Me 1091 4-CF3PhO Cpr1I1 (S)-CH2CH(OH)Me 1092 4-CF3PhO cPr (S)-CFDCH(OH)Me 1093 4-CF3PhO CI-IF20 (S)-CFDCH(OH)Me 1094 4-CF3PhO CF3G (S)-CI-DCH(OH) M e 1095 4-CF3PhC> CF3 (S)-CI-DCH(OH)Me 1096 4-CF3PhC> cPrO CI-DC(=0)Me 10^7 4-CF?FhO cPr CH2C(=0)Me 1093 4-CF3Phü CHF20 CH2C(=G)Me 1009 4-CF3PhO CF30 CI-DC(=0)r/k- 1100 4-CF3PhO CF3 CH2C(-0)Mc 1101 4-CF3PhO cPrO C1-DC(=1 (OH)Me 1102 4-CF?PhO cPr C H2 C (=ΪIO H )M e 1103 4-CF3PhO CÍ-IF20 CH2C(=7 IOH)Me 1104 4-CF3PhO CF? O CI-I2C(=) IOH )Me 1105 4-CF3PhO CF? CI-DC(=1 IOH)Me 110Ó 4-CF3PhO c PrC' CI-DCI-DF 1107 4-CF3PhO cPr Cl-DCI-DF 1103 4-CF3PhO CÍ-IF20 Cl-DCI-DF 1109 4-CF3Phü CF?G CH2C1-DF 1110 4-CF3PhO CF3 CI-DCH2F 1111 4-CF3PhO c PrO CI-DCH F2 Iii 2 4-CF3PhO cPr CH2CHF2 1113 4-CF3PhO CHF20 CH2CHF2 1114 4-CF3PhO CF30 CH2CI-IF2 1115 4-CF3PhO CF3 CI-DCHF2
Na Tabela acima 4, exemplos preferíveis do composto tendo a Fórmula Geral (I-I) de acordo com a presente invenção são os Compostos Exemplares Nos. 1 a 180, 196 a 210, 216 a 245, 271 a 300, 306 a 320, 326 a 340, 376 a 390, 396 a 425, 45 i a 4S0, 4S6 a 500, 506 a 520, 541 a 645, 751 a 825, e S41 a 1115; Exemplos mais preferíveis são os Compostos Exemplares Nos. 1 a 180, 751 a 755, 766 a 780, 841 a 850, 866 a 875, 886 a 905, 921 a 930, 941 a 960, 976 a 985, 996 a 1015, 1031 a 1040, 1051 a 1070, 1086 a ] 095, e 1106 a 1115; e exemplos particularmente preferíveis são:
Composto Exemplar No. 16: (Exemplo 20) 4- (ciclopropilmetóxi )-N- (l-[4-(ciclopropilóxi)benzil]-2-[(2-hidiOxietil)amino]- 2-oxoeti 1} benzami da,
Composto Exemplar No. 17: (Exemplo 23) N-{1-(4- ciclopropilbenzil)-2-[(2-hidroxieti] )amino]-2-oxoetil}-4- (ciclopropilmetóxi)benzamida,
Composto Exemplar No. 18: (Exemplo 18) 4- (ciclopropilrnetóxi)-N- {1 -[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- hidroxietil)amino]-2-oxc»etil} benzam ida,
Composto Exemplar No. Í9: (Exemplo 19) 4- (ciclopropilmetóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluoiOmetóxi)benzil]etil} benzami da,
Composto Exemplar No. 20: (Exemplo 22) 4- (ciclopropilmeióxi)-N- [2-[(2-hidroxietil)ammo]-2-oxo-l-[4- (trifluorometil )benzi 1 ] eti 1} benzami d a,
Composto Exemplar No. 38: (Exemplo 3) 4-(2- ciclopropilelóxi)-N-{ 1 -[4-(difluororaetóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2- oxoetíl J benzamida,
Composto Exemplar No. 39: (Exemplo 4) 4-(2- cicl opropiletóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil )amino]-2-oxo-1 - [4- (trifluoiOmeióxi)benzil]etil} benzamida,
Composto Exemplar No. 40: (Exemplo 7) 4-(2- c icl opropi letóxi )-N- {2-[(2-hidroxieíil)aminú]-2-oxo-1 -[4- (trifluorome dl jbenzil] etil} benzamida, 70 W- Composto Exemplar No. 54: (Exemplo 25) 4-(3- ciclopropilpropóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluorometóxi)benzi l]etil} benzamida,
Composto Exemplar No. 93: (Exemplo 33) N-{1-[4- (difluorometóxi) benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3-
f 1*1 Ά 1 1 .*»14Λ1Λΐν.τΛΛ V I \ ΙΛ.-.ιλτλιί-Μ.-ΙΛ
Uiuuvi '.'I^i / IzjCii íaua,
Composto Exemplar No. 94: (Exemplo 34) N-{2-[(2- b idroxietil )amino] -2-oxo-1 - [4-(trifluorometóxi)benzi] ] etil} -4-(3,3,3- trifluoropropóxi) benzamida, Composto Exemplar No. 95: (Exemplo 37) N-{2-[(2-
hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluoiOmetil)beiizil]eül} trifluoropropóxi) benzamida,
Composto Exemplar No. 109: (Exemplo 31) 4-(2,2- difluoroetóxi)-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- (trifluoroiTietó::i)benzil]etil} benzamida,
Composto Exemplar No. 129: (Exemplo 40) 4-[(2,2- difluorociclopropil) metóxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-
(trifluorometóxi)benzi]] etil} benzamida.
Composto Exemplar No. 148: (Exemplo 41) N-{l-[4- (diflu orometóxi )benzil] -2- [(2-hidroxietil )amino] -2-oxoetil} -4- [4- (trifluorometil)fenóxi]beiizamida,
Composto Exemplar No. 149: (Exemplo 42) N-{2-[(2- hiuíOxielil)amino]-2-oxo-l-[4-(m (trifluorometil )fenoxi]benzam ida, Composto Exemplar No. 150: (Exemplo 45) N-{2-[(2-
hidroxietil)amino]-2-o>:o-1 -[4-(trifluorometil)benzil]etiI} -4-[4- (trifluorometil;fenóxi]benzamida,
Composto Exemplar No. 754: (Exemplo 85) N-{2-[(2- hidro:detil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifiuoroirietóxi)benzÍl]etil}-4-(2,2,2- SO tri fluoroetóxi)benzamida,
Composto Exemplar No. 769: (Exemplo 81) N-{2-[(2- hidroxietil) aniino] -2-oxo-1 - [4-(trifluorometóxi )beiizil]etil} -4-(4,4,4-
irifluorobutóxi) benzamida,
Composto Exemplar No. 954: (Exemplo 80) N-{2-amino-2- oxo-1 - [ 4-(trifluorometóxi)benzi 1] eti 1} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzámida,
Composto Exemplar No. 959: (Exemplo 69) N-{2- (metilamino)-2-oxo-1 -[4-( trifluorometóxi)benzi]]etil! -4-(3,3,3- íTÍfluoropropóxi)benzamida,
Composto Exemplar No. 979: (Exemplo 74) N-{2-{[(2R)-2-
hidroxipropil]amino) -2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi)benzil]etil}-4-(3,3,3-
tri nuoropropóxi)benzamida, e
Composto Exemplar No. 999: (Exemplo 78) N-{2-[(2- fluoroetil)amino] -2-oxo-l-f4-(trifluoiOmetóxi)benzil]etil}-4-(3,3,3-
trifluoiOpropóxi) benzamida. (Método de produção comum)
O composto tendo a Fórmula Geral (I) da presente invenção pode sei- produzido de acordo com os seguintes métodos:
Os seguintes métodos de produção são usualmente conduzidos de acordo com métodos conhecidos descritos, por exemplo, em "ORGANIC FUNCTiONAL PREPARATIONS", 2a. edição, AC,ADEMIC PRESS, INC., (1989) e 4tComprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., (1989).
Por causa de razões de produção, alguns grupos funcionais requerem ser protegidos por grupos de proteção adequados nos estágios de matérias primas ou intermediários. Os grupos de proteção são grupos que podem sei* prontamente convertidos nos grupos funcionais e em tais casos os compostos desejados podem ser fornecidos remo vendo-se os grupos de proteção de acordo com a necessidade. si mo Exemplos de tais grupos funcionais são um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um gmpo carbonila e um gmpo amino e os grupos de proteção para estes grupos funcionais são, por exemplo, aqueles descritos em Green e Wuts, "Protective s in Organic Synthesis", 3a. edição, JOFIN WILEY & SONS, INC., (1999). Estes grupos de proteção podem ser opcionalmente usados de acordo com as condições de reação.
Como grupo de proteção para um grupo carboxila, por exemplo, grupos Ci-C6 alquila (exemplo: ineíila, etila, propila, isopropila, butila, e t-butila), C7-C11 aralquila (exemplo: benzila), fenila, tritila, silila (exemplo: trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t-butildimetilsilila, e t- butildietilsilila), e C2-C6 alquenila (exemplo: 1-alila) são usados. Estes grupos podem ser mono- a tri-substituídos por um átomo(s) de halogênio ( exemplo: flúor, cloro, bromo, e iodo), a CrC11 alcóxi (exemplo: metóxi, etóxi, e propóxi) grupo(s), ou um grupo(s) nitro (s), por exemplo.
Como o grupo de proteção hidroxila, por exemplo, grupos Cr Cc alquila (exemplo: metila, etila, propila, isopropila, butila, e t-butila), fenila, tritila, C7-C11 aralquila (exemplo: benzila), formila, CrC6 alquilc-arbonila (exemplo: acetila e propionila), benzoíla, C7-C11 aralquilcarbonila (exemplo: benzilcarbonila), 2-tetraidropiranila, 2-tetraidrofuranila, silila (exemplo: trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t-butildimetilsilila, e t- butildietilsilila), e C2-C6 alqiiemla (exemplo: 1-alila) são usados. Estes grupos podem ser mono a tri-substituídos por um átomoi s) de halogênio (exemplo: flúor, cloro, bromo, e iodo), um grupo(s) CrC0 alquila (exemplo: metila, etila, e propila), um grupo(s) CrC6 alcóxi (exemplo: metóxi, etóxi, e propóxi), ou um grupo(s) nitro, por exemplo.
Como gmpo de proteção carbonila, por exemplo, grupos acetal cíclico (exemplo: 1,3-dioxano) e acetal não-cíclico (exemplo: di-CrC6 alquilacetal) são usados.
Como grupo de proteção amino, por exemplo, grupo(s) formila, CrC0 alquilcarbonila (exemplo: acetila e propionila), CrCe alcoxicarbonila (exemplo: metoxicarbonila, etoxicarbonila, e t- butoxicarbonila), benzoíla, C7-C11 aralquilcarbonila (exemplo: benzilcarbonila), C7-C14 aralquiloxicarbonila (exemplo: benziloxicarbonila e 9-fluorenilmetoxicarbomla), tritila, fíaloíla, Ν,Ν-dimetilaminometileno, silila (exemplo: trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t-butijuimetilsilila, e t- butildietilsilila), e C2-C6 alquenila (exemplo: 1-alila) são usados. Estes grupos podem ser mono- a tri-substituídos por um átc>mo(s) de halogênio (exemplo: flúor, cloro, bromo, e iodo), um gmpo(s) CrC0 alcóxi (exemplo: metóxi, etóxi, e propóxi), ou um gmpo(s) nitro, por exemplo.
Os grupos de proteção acima são removidos por métodos conhecidos, por exemplo, um método empregando um ácido, uma base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamonio, acetato de paládio ou um haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trirrietilsilila ou brometo de trimetilsilila) ou ura método por redução.
O método A é um método para produzir um composto tendo a Fórmula Geral ( I).
IVleiOCtO A
R2-CHO R1
Kc- içâo de Reação de " \_q
RV .-.O HdMlise R1X^ amidaçao R Xs^' r» -IV) J \
(I)il EIapaAl όΗ ElipaAZ HPJ ^ J-Lqh Etapa ΑΪ "jj' ü
(II) dl') (III) Ri (·/)
H-í R1^ Λ . R'
(VI)
Uf1 U Jt "
___ 1 "·< ... ,.. --- Η Γ 4 .
Είίφα A4 [{ EtapaAS
R2
.. J
Ri'
(VI!) (ί)
Na fórmula acima, R1, R2 e X representam os mesmos significados descritos acima, e A representa um grupo de proteção para um grupo carboxila. S3 A Etapa Al é um método para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (II') e é conduzido por uma reação de hidrólise de um composto tendo a Fórmula Geral (II).
No caso de que a reação seja conduzida utilizando-se uma base, a base usada é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato ue sódio ou carbonato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonatc» de lítio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; um hidróxido de metal alcalino tal corno hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou um alcóxiclo de metal alcalino, tal como metóxido de lítio, metóxidc» de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio. A base é preferivelmente um hidróxido de metal alcalino ou um alcóxido de metal alcalino, mais preferivelmente um hidróxido de metal alcalino e, particularmente preferível hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um éter tal como dietü éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou dietileno glicoi dimetil éter; uma nitrila de alquila inferior, tal como acetonitrila ou propionitrila; uma amida tal como formamida, N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetüacetamida ou triamida do ácido hexamedlfosfórico; um álcool de alquila inferior, tal como metanol, etanol, propanol, ou butanol; ou água. O solvente é preferivelmente um álcool, um éter ou água, mais preferivelmente ura álcool; e particularmente preferível metanol ou etanol.
A temperatura de reação varia, dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie do solvente, por exemplo, e é usualmente O0C a 10Ú°C e preferivelmente 25°C a SO0C.
O tempo de reação varia, dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie do solvente usado e é usualmente de 10 minutos a 12 horas e, preferivelmente, 2 a 3 horas.
No caso de que a reação acima seja conduzida empregando-se um ácido, o ácido usado é, por exemplo, um ácido Bronsted, p. ex., um ácido inorgânico tal corno ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido perclórico ou ácido fosfórico ou um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulíônico, ácido canforsulíõnico, ácido trifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico; um ácido de Lewis Lal como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; ou uma resina de troca de íons acídica. O ácido é preferivelmente um ácido inorgânico ou um ácido orgânico e, mais preferivelmente, ácido trifluoroacético.
L» solvente usado ns reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano, hepiano, ligroína ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzenc» ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroeiano; um éter tal como dietii éter, diisopropii éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou dietileno glicol dimetil éter; uma nitrila de alquila inferior, tal como acetonitrila ou propionitriJa; ou uma amida tal como forrnarnida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico. O solvente é preferivelmente um hidrocarboneto halogenado e mais preferivelmente diclorometano.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie do solvente, por exemplo, e é usualmente O0C a IOO0C e preferivelmente O0C a 50°C.
Cí tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente 85 ^ usado e é usualmente de 10 minutos a 6 horas e preferivelmente 1 a 3 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método comum. Por exemplo, a mistura de reação é opcionalmente neutralizada ou aplicada à filtragem para remover substâncias insolúveis, se presentes. Em seguida a solução de reação é extraída com um solvente orgânico que não é miscível com água, tal como tolueno, e é lavado com água ou similar. A camada orgânica contendo o composto alvo é concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o composto alvo. O composto alvo obtido pode ser separado e purificado, de
acordo com a necessidade, por um método comum, tal como recristalização, reprecipitação ou um método que seja largamente usado para separação e purificação cios compostos orgânicos (por exemplo, cromatografia de coluna de adsorção) usando-se um veiculo tal como gel de sílica, alumina ou Florisil composto de magnésio-gel de sílica; cromatografia de coluna de divisão, usando-se um veículo tal como Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-I ] (Rohm e Haas), ou Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company); cromatografia de troca de íons; ou cromatografia de coluna de fase normal e fase reversa, empregando-se gel de sílica ou gel de sílica alquilado e, preferivelmente, cromatografia de coluna de gel de sílica).
Os isômeros podem sei" separados, se necessário, por qualquer um dos meios de separação/purificação supracitados, em um apropriado estágio, após o término da reação de cada etapa acima ou do término de u,ma etapa desejada.
No caso de que um composto (I) esteja presente como
isômeros tais como isômeros de posição, isômeros rotacionais ou diastereômeros, os isômeros podem ser separados em suas respectivas formas isométricas, se desejado, pelos meios de separação e purificação supracitados. Além disso, no caso cie que um composto (!) exista como uma mistura vásy racêmica, a mistura pode ser separada em isòmero-S e isômeiO-R por uma resolução óptica usual.
A Etapa A2 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (III) e é conduzida por uma reação de amidação de um composto tendo a Fórmula Geral (IIv) e glicina.
Esta etapa, como mostrado abaixo, é conduzida ativando-se o grupo carboxila de um composto tendo a Fórmula Geral (II') (Etapa A2-1) e então submetendo-o a uma reação com glicina (Etapa A2-2).
, _ < Eeacao de r-,-ι
P l Γι R - -Γι ., - K ,.L1 .
h π -uiadarar· ι ι
Γ -- Γ -:-- Γ Γι
OH Etapa Α2-1 γ Etapa Á2-2 HN ...^J^fj
(Ι Γ) (ΙΓ) (III)
Na Ιόπηιιΐa acima, R1 tem ο mesmo significado descrito acima e Y tem um átomo de halogênio ou um grupo representado pela fórmula geral -0-S(0)2RC (em que, RC representa um grupo alquila Ci-C6 que pode ser substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo metóxi, ou um grupo fenila que pode ser mono- a tri-substituída por grupo(s) selecionados do grupo consistindo de grupos Ci-C0 alquila que podem ser mono- a tri- substituídos por um átomo(s) de halogênio e átomos de halogênio).
A Etapa A2-1 é um método de produzir um composto tendo a Fórmula Geral (II").
A etapa é realizada pela reação de um composto tendo a Fórmula Geral (IIv) e um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação em um solvente, na presença ou ausência de urna base.
Qualquer agente de halogenação que é geralmente usado para halogenar álcoois primários pode ser usado na reação acima sem qualquer limitação e seus exemplos incluem cloreto de oxalila; haletos de tionila tais como cloreto de tionila e brometo de tionila; trialetos de fósforo tais corno tricloreto de fósforo e tribrometo de fósforo; penta-haletos de fósforo tais como pentacloreto de fósforo e pentabrometo de fósforo; oxialetos de fósforo \3Θζ 87
tais como oxicloreto de fósforo e oxibrometo de fósforo; reagentes Vilsmeier tais como cloreto de formínio Ν,Ν-dimetilcloro e brometo de formínio N,N- dimetilbrorno; combinações de uma fosíina, tal como trifeni lfosfina e um halogênio ou um tetra-haleto de metano; e combinações de uma fosfina, um éster de ácido azodicarboxílico e um baleto metálico, tal como uma
ΟΓιΊΤι Km a," cír\ Hi» ftr 1 "Fpn ι! "fv%cfi« o A i^fí 1 o r^ .-ν A í,-»-j 1 oi ^ A-. lí+í /-.
VViJiw UJUVUV vi V n iivili i lUJliliU, UlVll 1 IVCtl L'IJ Ctl »_' V L/l ^.'IllV IU VJW 11 LlU.
agente halogenante é preferivelmente um cloreto de oxalila ou cloreto de tionila e mais preferivelmente lima quantidade catalítica de uma combinação de N ,N-di iri eti 1 formai ri ida e cloreto de oxalila. A adição de Ν,Ν- ΙΟ dimetilformamida aumenta a taxa de reação.
Qualquer agente sulfonilante que seja geralmente usado para sulfonilação pode ser usado na reação acima sem qualquer limitação e exemplos dele incluem haletos de sulfonila, tais como cloreto de metanossulfonila e cloreto de p-toluenossulfonila e anidrido sulfônico. O agente sulfonilante é preferível mente cloreto de metanossulfonila ou cloreto de ρ-toluenossultbni la.
A base usada na reação acima varia, dependendo do reagente usado, por exemplo, e não é especificamente limitada. A base é, por exemplo, uma base orgânica, tal como imidazoi, piridina, tri eti lamina ou Nmetilimidazol e é preferivelmente imidazoi, piridina ou trietilamina.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou heptano; um hidrocarboneto aromatico, tal como tolueno ou xileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila; um éter tal como tetraidrofurano, dietil éter, ou t- butilmetil éter; ou uma amida tal como l-metil-2-pirro]dinona, N,N- dimetilfòrmamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; preferivelmente um hidrocarboneto aromático ou urn hidrocarboneto halogenado; mais preferivelmente, urn hidrocarboneto halogenado; e particularmente preferível diclorometano. A temperatura de reação varia, dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie do solvente, por exemplo, e é usualmente -20°C a IOOcC e preferível mente 0°C a 25°C.
O tempo de reação varia, dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente usada e é usualmente 10 minutos a 12 horas e preferivelmente 2 a 3 horas.
A Etapa A2-2 é um método para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (III).
A etapa é realizada pela reação de um composto tendo a Fórmula Geral (II") e glicina em um solvente, na presença de uma base. Esta reação é realizada por (1) usando-se uma base orgânica em um solvente orgânico ou (2) uma reação Schotten-Baumann.
(1) Caso usando-se base orgânica em solvente orgânico
A base usada na reação acima é, por exemplo, uma base orgânica, tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol ou diisopropiletilamina; e preferivelmente diispoipiletilamina.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou heptano; um hidrocarboneto aromático tal como toluenc ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; ou um éter tal como tetraidrofurano, dietil éter ou t-butilmetil éter e é preferivelmente diclorometano.
(21 Caso de reação Schotten-Baumann
A base usada na reação acima é, por exemplo, um carbonato de metal alcal ino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de iítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio; ou uma base orgânica, tal como imidazo], piridina, trielilamina, N-metilimidazol ou diisopropiletilamina, preferivelmente um hidróxido de metal alcalinc» e, mais preferivelmente, hidróxido de sódio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um álcool
tal como metanol, etanol, η-piopanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t- butanol, isoamil álcool, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, ou metil cellosolve; um éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidroiTirano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter; água; ou uma mistura solvente de água e um solvente orgânico mencionado acima, preferivelmente uma mistura solvente de um éter e água, e mais preferivelmente uma mistura solvente de tetraidrofurano e água.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bmío, do reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, é usualmente de - 20°C a 1OO0C e, preferivelmente, O0C a 25°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente usada e é usualmente de 10 minutos a 24 horas e, preferivelmente, 1 a 12 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é
coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A Etapa A2' mostrada abaixo é um método alternativo da Etapa A2. Esta etapa é realizada condensando-se um composto tendo a Formula Geral (IF) e um composto tendo a Fórmula Geral (L) por uma reação de amidação (Etapa A2'-l) e então aesproíegendo-se o grupo de proteção A (Etapa A2'-2). Etapa A2' HUN Jl. ' ΊΊΑ
(Li
P V JT\ Reação de R V-*0 n R^cde R1^O
Y amjdarão Γ Γ 3udltl^e Γ η
L· ---- HM A -~ ΗΝ. JX
EiupaAi-I '"' ϋΑ Etapa Α2-2
(Il') πι Γ, (III)
Na fórmula acima, R1 e A têm os mesmos significados descritos acima.
A Etapa A2!-l é um método para produzir um composto tendo a Fórmula Gerai (IIl') e é realizada pela reação de um composto tendo a Fórmula Geral (IIv) e um composto tendo a Fórmula Geral (L ), na presença de um agente de condensação em um solvente, na presença ou ausência de uma base.
O agente de condensação usado na reação acima é, por exemplo, uma di-inferior alquil éster-trifenilfosfina do ácido azodicarboxílico, tal como dietil éster-trifenilfosfina do ácido azodicarboxílico; um derivativo de carbodiimida, tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou l-etil-3- (3-dimetilaminopropi 1) carbodiimida (EDC]); um haleto de 2-halo-l-inferior alquilpiridínio, tal como iodeto de 2-eloro-l-metilpiridínio; uma azida de diarilfosforila, tal como azida de difenilfósíòrila (DPPA); um éster do ácido ciorofórmico, tal como etil cloroformiato ou isobutil cloroformiato; um cloreto de fosforila, tal como cloreto de dietilfosforila; um derivativo de imidazol, tal como Ν,Ν'-carbodiiinidazol (CDI); um derivado de benzotriazol, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotnazol-l-il»- N ,N,N' ,N' -tetrametil urônio (HATU) ou hexafluorofosfatc» de (1H- benzotriazol-l-ilóxi)t]ipiiTolidinofosfôiiio (PyBOP); ou cloreto de 4-(4,6- dimetóxi-1,3,5-íriazin-2-il)-4-metilmorlOrínio (DMT-MN4) e é preferivelmente DMT-IvJM.
A base usada na reação acima varia, dependendo do reagente usado, por exemplo, e não é especificamente limitada. A base é, por exemplo, uma base orgânica, tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol ou diisopropiletilamina e é preferivelmente trietilamina.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto halogenadc», tal como diclorometário ou 1,2-dicloroetano; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanc>l, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanoi, isoamil álcool, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo- hexanol, ou metil cellosolve; um éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietanc», ou dietileno glicol dimetil éter; uma amida tal como Ν,Ν-dimetilfonTiamida: ου água, e é preferivelmente uma amida ou um álcool e mais preferivelmente metanol ou N5N- dimeti lfomiamida.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie cie solvente, por exemplo, e é usualmente de -20°C a IOO0C e preferivelmente OcC a 50°C.
O tempo de reação varia, dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e ua espécie de solvente usada e é usualmente de 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 a 12 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A Etapa A2-2 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (III) e é realizada hidrolisando-se um composto tendo a Fórmula Geral (ΙΙΓ) em um solvente.
Esta etapa é realizada usando-se uma base ou um ácido como na reação de hidróüse da Etapa Al,
A Etapa A3 é uma etapa de produzir um composto tendo a Fórmula Geral (V) e é realizada por uma reação de um composto tendo a Fórmula Geral (III) e um composto tendo a Fomiula Geral (IV) na presença de uma base.
Esta etapa é realizada de acordo com um método conhecido como método Erlenmeyer ou método azlactona (reporte-se a Zildcen Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), 4a. ed., vol. 22. p. 202, ed. pela The Chemical Society of Japan, Maruzen).
A base usada na reação acima é, por exemplo, um sal de metal alcalino de ácido orgânico, tal como acetato de lítio, acetato de sódio ou acetato de potássio; ou uma base tal como imidazol, piridina, dietí lamina, trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilimidazol e é preferivelmente um sal de metal alcalino do ácido orgânico e, mais preferivelmente, acetato de sódio.
O solvente usado na reação é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano, heptano, ligroína ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno ou xilenc»; um éter tal como dietil éter, tetraidroíurano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter; uma amida tal como N, N - di m et i 1 acetam i d a ou triamida do ácido hexametilíbsfórico; ou um anidrido ácido tal corno anidrido acético, e é preferivelmente uma anidrido ácido e mais preferivelmente anidrido acético.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do solvente, e da espécie da base, por exemplo, e é usualmente de 25°C a 200°C e preferivelmente SO0C a 120C'C.
O tempo de reação varia dependendo do composto bruto, do solvente, da base, e da temperatura de reação, por exemplo, e é usualmente de 1 minuto a 10 horas e preferivelmente 10 minutos a 6 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A Etapa A4 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (VII) e é realizada pela reação de um composto tendo a Fórmula Geral (V) e um composto tendo a Fórmula Geral (VI).
O composto tendo a Fórmula Geral (VI) usado na reação ρ,
acima é, por exemplo, uma amina alifática primária ou secundária lineai· ou ramificada que pode ser substituída, tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, buliJarnina, isobutilamina, 2-fluoroetilamina, 2- metoxi etilamina, etanoiamina, etoxiamina, aminoacetonitrila, l-amino-2- propanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, 2-amino-l -propanol, 3-amino-l- propanol, N-acetiletilenodiamina, benzi] amina, furfuri lamina, tiofeno-2- metil amina, 2-(aminometila)piridina, 1-feniletilamina, 2-feniletilamina, dimelilamina, dietilamina, piiTolizina, piperidina, morfolina, piperazina, ou 2- (metilamino)etanol, ou uma amina aromática tal como anilina, 2-aminofenol, 3-aminofenol, 4-aminofenol, 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina, ou 4- metoxianilina, e é preferivelmente uma amina primária linear ou ramificada que pode ser substituída e mais preferivelmente uma etanolamina. que pode ser substituída.
O solvente usado na reação acima é um hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano, ligroína, ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno, ou xileno; um éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter; uma amida tal como Ν,Ν-dimetilacetamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico; um álcool de alquila inferior tal como metanol, etanol, propanol, ou butanol, e é preferivelmente um álcool ou um éter, mais preferivelmente um álcool, e particulamiente preferível etanol.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do solvente, e da espécie da base, por exemplo, e é usualmente de 0°C a 200°C e preferivelmente 250C a 80°C. O ternpo de reação varia dependendo do composto bruto, do
solvente, da base, e da temperatura de reação, por exemplo, e é usualmente de 1 minuto a 24 horas e preferivelmente 10 minutos a 6 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo a uma etapa similar à Etapa Al do Método Α.
A Etapa A5 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (I) e é realizada reduzindo-se um composto tendo a Fórmula Geral (VII) e é preferivelmente realizada reduzindo o com um catalisador metálico sob uma atmosfera de hidrogênio.
v>uaíquer catalisado]" metálico que seja geralmente usado para uma reação de redução cataiítica pode sei- usado na reação acima sem qualquer limitação, e exemplos deles incluem catalisadores de paládio tal como paiádio-carbono, hidróxido de paládio, paládio-alumina e paládio- zeólito; catalisadores de níquel, tais como níquel de Raney; catalisadores de platina, tais como oxido de platina e platina-carbono; catalisadores de ródio, tais como ródio-óxido de alumínio, ródio-carbono e cloreto de tris(írifenilfosfma)-ròdío; e outros catalisadores de metal nobre, tais como ratênio-carbono. Entre eles, são preferidos catalisadores de paládio e catalisadores de ródio.
À pressão de hidrogênio da reação acima é usualmente de 0,1 to 50 atmosferas e preferivelmente IalO atmosferas.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto aliíàtico tal como hexano ou heptano; um hidrocarboneto aromático tal corno tolueno ou xileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um éster tal como etil acetato ou butil acetato; um éter tal como tetraidrofurano, dietil éter, ou t-butilmetil éter; uma amida tal como l-metii-2-piiToüdinona;, N/N-d i meti I formam ida, ou N,N- dimetilacetamida; um álcool tal corno metanol, etanol, ou n-propanol; um ácido orgânico tal como ácido íormico ou um ácido acético; uma solução aquosa de ácido inorgânico tal como uma solução aquosa de ácido clorídrico ou uma solução aquosa de ácido sulfurico; água; ou uma mistura solvente de um solvente mencionado acima e água. No caso em que um catalisador de paládio seja usado como o catalisador metálico, o solvente é preferivelmente VSC3
um éster, um álcool, ou um éter e mais preferivelmente metanol ou uma mistura solvente of metanol e tetraidrofurano. No caso em que um catalisador de ródio é usado como o catalisador metálico, o solvente é preferivelmente uma hidrocarboneto aromático, um álcool, ou um éter e mais preferivelmente metanol, etanol ou uma mistura solvente de etanol e tetraidrofurano.
do reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de -20°C a IOO0C e preferivelmente O0C a 70°C.
reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente usada e é usualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a horas.
coletado da mistura de reação de acordo com urn método similar à Etapa Al do Método A.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto,
O tempc» cie reação varia, dependendo da temperatura de
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é
O Método B é um método alternativo do Método A para
produzir um composto tendo a Fórmula Geral (I).
Método B
υ
H
(!)
Na fórmula acima, R1, R2, e X têm os mesmos significados descritos acima. A representa um grupo de proteção para um grupo carboxila e é preferivelmente um grupo alquila Ci-C6 e mais preferivelrnente um grupo t-butila. O composto tendo a Fórmula Geral (VIIl) é geralmente um composto que é comercialmente disponível ou um composto conhecido ou um composto que pode ser prontamente sintetizado pelo método conhecido acima de um composto comercialmente disponível ou um composto conhecido.
A Etapa Bl é uma etapa para produzir um composto tendo a Forauila Geral (IX) e é realizada por amidação de um composto tendo a Formula Geral (IJf) e um composto tendo a Fórmula Geral (VIlI) por condensação.
A reação de condensação desta etapa é realizada por um método similar à Eiapa A2 do Método A acima.
A Etapa B2 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (X) e é realizada hidrolisando-se um composto tendo a Formu) a Geral (IX ).
A reação de hidrólise desta etapa é realizada por um método similar à Etapa Al do Método A acima.
A Etapa B3 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (!) e é realizada por amidação de um composto tendo a Fórmula Geral (X) e um composto tendo a Fórmula Geral (VI) por condensação.
A reação de amidação desta etapa é realizada por urn método similar à Etapa A2 do Método A acima.
O Método C é um método alternativo do Método A Dara
X
produzir um composto tendo a Fomiula Geral (I) e é particularmente um método usado para produzi]· um composto opticarnente ativo tendo a Fórmula Geral (Γ). O seguinte mostra somente um composto tendo a Fórmula Geral (Γ- s) que é um isômero-S opticarnente ativo, porém o isômero-R correspondente pode ser produzido por um método similar selecionando-se adequadamente o material de partida. Método C
Ci BO ^ -
Il ' ii Η» N " Rf B O
H;N 1, HN ΙΛΐι r^u ' Μ
- -r-^ ν,Α OH c:ii) HN-^'SiR7
R6J-
"Ύ EtapiCl Ril-ίμ'Ύ Eiupa C2 r^V'" Etapa C3
íxn
(Vlll-S)
o ^JU ^ , 0
- u. ι _ o
H2N^An-C, ...... ÍM T
I .J
: γ -R' (H-C) ™ HN ,
^ ' -----V* I-J K
R6—íj— Eíapa C4 J H
C::iVj
R6-^ J
^r"' (I-S)
Na fórmula acima. R5, R6, e R7 têm os mesmos significados descritos acima, A representa um átomo de hidrogênio, e B representa um grupo protetor de amino.
A Etapa Ci é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (XI) e para proteger o amino grupo de um composto tendo a Fórmula Geral (VIIF-s ) por um grupo de proteção. O método de proteger um grupo amino é descrito em Green e Wuts, "Protective s in Organic Synthesis",, 3a. edição, JOHN WILEY & SONS, INC., (1999), pp. 494-653. Nesta etapa, o grupo de proteção é preferivelmente uma benzi loxicarbonila.
As condições de reação desta etapa são preferivelmente a reação Schotten-Baumann descrita na Etapa A2-2 do Método A.
O reagente usado nesta etapa é preferivelmente cloreto de benziloxicarbonila ou dicarbonato de dibenzila e mais preferivelmente cloreto de benziloxicarbonila.
A base usada nesta etapa é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de 98 CC potássio; um hidróxido de metal ai cal in o tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um aleóxido de metal alcalino, tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio; ou uma base orgânica tal como imidazol, pi riu i na, trietilamina, N-metilimidazol, ou diisopropiieiiiamina, e é preferivelmente urn hidróxido de metal alcalino e, mais preferivelmente, hidróxido de sódio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t- butanol, isoamil álcool, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, ou meti J cellosolve; um éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxieíano, ou dietileno glicol dirneül éter; água; ou uma mistura solvente de água e um solvente orgânico mencionado acima, e é preferível mente uma mistura solvente de um éter e água e mais preferivelmente água.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente asado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de - 20°C a IOOcC e preferivelmente 0°C a 25°C.
O tempo de reação varia, dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente usada e é usualmente de 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 a 12 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A ELapa C2 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (XIlI) e é uma etapa de amidação de um composto tendo a Fórmula Geral (XI) e um composto tendo a Fórmula Geral (XlI) por uma reação de condensação realizada por um método similar à Etapa A2-1 do Método Α.
O agente de condensação usado na reação acima é, por exemplo, um éster de alquila di-inferior-trifeni lfosfina do ácido azodicarboxílico, tal como clietil éster-trifenilfosfma do ácido azodicarboxílico; um derivativo de carbodiimida, tal como N,N'-diciclo- hexilcarbodiirriida (DCC) ou l-etil-3-(3-dimetila]Tiinopropil)carbodiimida (EDCI); um haleto 2-halo-l-alquila inferior piridínio, tal como iodeto de 2- cloro-l-meíilpiridínio; uma diarilfosfonl azida tal como difenilfosforil azida (DPPA); um éster do ácido cloiOfórmico, tal como etil cloroforaniato ou isobutil cloroformiato; um cloreto de fosforila, tal como dietilfosfonl cloreto; um derivativo de imidazol, tal como Ν,Ν'-carbodiimidazol (CDI); um derivado de benzotriazol, tal corno tal como G-(7-azaberizotriazoi-l-ila)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (IiATU) ou (lH-benzotriazol-1- ilóxi )tripiiTolidinofosfõnio hexafluorofosfato (PyBOP); ou diaquil éster do ácido cianofosfórico. Ial como cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-ila)- 4-metilmorforínio (E)MT-MMi ou dietil cianofosfato (DEPC), e é preferivelmente DEPC.
A base usada na reação acima é. por exemplo, uma base orgânica tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, ou dÜGOpropiletilamina e é preferi velmente trietilamina.
U solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou uieíileno glieol dimetil éter; ou um amida tal como N,N- dimetilformamida, e é preferivelmente um éter ou um amida e mais preferivelrnente N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de -20°C a IOO0C e preferivelmente O0C a 50°C. O tempo de reação varia, dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e da espécie de solvente usada e é usualmente de 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 a 12 horas.
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A Etapa C3 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (XIV) e para desproteger o grupo de proteção amino de um composto tendo a Fórmula Geral ι XIII). O método para desproteger um grupo amino é descrito em Green e Wuts, "Proteetive s in Organic Synthesis", 3a. edição, JOI-IN WILEY & SONS, INC., (1999), pp. 494-653. Nesta etapa, a desproteçao é preferivelmente realizada usando-se um catalisador metálico sob uma atmosfera de hidrogênio ou usando-se um ácido e é mais preferivelmente realizada usando-se um ácido.
(1) Etapa usando-se catalisador metálico sob atmosfera de hidrogênio
O catalisador metálico usado nesta reação é, por exemplo, um catalisado]· de paládio suportado tal como paládio-carbono, paládio-alumina, ou paládio-zeólito; um catalisador de níquel tal como níquel de Raney; um catalisado]· de platina tal como oxido de platina ou platina-carbono; um catalisador de ródio tal como ródio-óxido de alumínio, ródio-carbono, ou trifenilfosfma-cloreto de ródio; ou um catalisado]· de metal nobre que não o acirna, tal como rutênio-carbono, e é preferivelmente paládio-carbono.
A pressão cie hidrogênio da reação acima é usualmente de 0.1 a 50 atmosferas e preferivelmente IalO atmosferas.
O solvente inerte usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático tal como hexano ou heptano: um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno; um éster tal como etil acetato ou butil acetato; um éter tal como letraidroíurano, dietil éter, ou t-butilmetil éter; um álcool tal como metanol, etanol, ou n-propanol; ou um ácido orgânico tal como ácido fónnico ou um ácido acético, e é preferivelmente um álcool ou um éter.
A temperatura de reação acima varia dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de -20°C a IOO0C e preferivelmente 0°C a 80°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e da espécie do solvente usado e é usualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a horas.
(2) Etapa empregando ácido
O ácido usado na reação acima é, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido fiuorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico; ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrieo, ácido nietanossu 1 fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido caníorsulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido trifluoroiTietanossulfônico e é preferivelmente uma solução de ácido acético do ácido bromídrico.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, uma hidrocarboneto alifático tal como hexano ou heptano; uma hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno: um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; ou um ácido orgânico tal como ácido acético, e é preferivelmente ácido acético.
Λ temperatura de reação acima varia dependendo do composto bruto, uo reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de -20°C a IOOcC e preferivelmente 0°C a 50°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e da espécie do solvente usado e é usualmente de 5 minutos a 2 semanas e preferivelmente 1 a 10 horas. ν37ο 102
Após término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar à Etapa Al do Método A.
A Etapa C4 é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (I'-s) e é uma etapa de amidação de um composto tendo a Fórniula Geral (XIV) e um composto tendo a Fórmula Geral (II'-c) por uma reação de condensação realizada por um método similar à Etapa C2 deste
íiiviOviv·
O Método D é um método para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (VlII) usada na Etapa Bl do Método B. Método D
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Ph O (XVI) Ph O
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(XVII)
Na fórmula acima, R^ e Y têm os mesmos significados descritos acima. A representa um grupo alquila C1-C0 e é preferivelmente a t- butila.
Este método é realizado de acordo com o método descrito no
The Journal of Organic Chemistiy, 1982, 47, 2Ó63-266Ó.
A Etapa Dl é uma etapa para produzir um composto tendo a Fórmula Geral (XVII) e é realizada pela reação de um composto tendo a Fórmula Geral (XV) e um composto tendo a Fórmula Geral (XVI) na presença de uma base. Além disso, um catalisador de transferência de fase pode ser adicionado para acelerar a reação. Este método pode ser realizado de acordo com o método descrito no The Joumal of Organic Chemistry, 1995, 60, 601.
A base usada na reação acima é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato
Reação de desprdleçâo
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(VIII) \37ί 103 ^
de potássio; um bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio; um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio; ou um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio, e é preferivelmente um hidróxido de metal alcalino e mais preferivelmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, que é usado como uma solução aquosa.
O CEitalisador de transferência de fase (a seguir abreviado
como PTC) usado na reação acima é, por exemplo, uma PTC descrita em R. NOYORI, et al., ed. "Daigakuin Kogi Yuki Kagaku (Graduate Seminar in Organic Chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, publicado em 1998 e é um amónio de alquila quaternário tal como cloreto cie tetrabutilamônio ou sulfato de tetrabutilamônio, um sal de fosfôriio, um éter coroa, um sal de piridínio ou um viologênio, por exemplo, e é preferivelmente um alquil amónio quailenário halogenado e, mais preferivelmente, sulfato de tetrabutilamônio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, urna hidrocarboneto alifático tal corno hexano ou heptano; uma hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou 1,2-dieloroetaiio; ou um éter tal como tetraidrofurano, dietil éter, ou t-butilmeti! éter, e é preferivelmente uma hidrocarboneto aromático, um éter, ou um hidrocarboneto halogenado, mais preferivelmente uma hidrocarboneto aromático οιι um hidrocarboneto halogenado, e particularmente preferível tolueno ou diclorometano.
A temperatura de reação acima varia dependendo do composto bruto, do reagente usado e da espécie de solvente, por exemplo, e é usualmente de -1OO0C a 1OO0C e preferivelmente 0°C a 40°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e da espécie do solvente usado e é usualmente de 5 minutos a 2 dias e preferivelmente 30 minutos a 5 horas.
Na reação acima, um composto opticamente ativo tendo a Fórmula Geral (XVII-s) ou Fórmula Geral (XVII-r) pode ser seletivamente produzido utilizando-se um PTC opticamente ativo. Tal etapa empregando-se um PTC opticamente ativo pode ser realizada de acordo com o método
descrito em Chemical Reviews, 2003, 103, 3013-3028.
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O PTC opticamente ativo usado na reação acima é, por exemplo, um sal de amônio quaternário quiral, tal como um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte quiral é cinchonidina, descrita no documento acima mencionado, um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte quiral é cinchonina, um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte quiral é binaftila, um derivativo de guanidina cíclica quiral tendo pianos de simetria-C?, um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte é ácido tartárico ou um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte quiral é um esqueleto salen\ ou uma combinação de um derivativo de sal de amônio quaternário cuja fonte quiral é cinchonidina e um catalisador de paládio. Preferivelmente. os PTCs opticamente ativos são os seguintes: brometo de N- benzilcinchonínio, brometo de N-henzilcintiioniduiio, brometo de N-(4- trifluorometilbenzil)cinchonínio, brometo de N-(4-
trinuorometilbeiiziijcinchomdíriio, cloreto de N-( 9-antracenilmetil)cinchonínio, cloreto de N-(Q-antracenilmetii)cirichomdínio, brometo de (+)-0-(9)-alil-N-í9- antTacenilmetil)cinchonímo, brometo de (-)-0-(9)-alil-N-(9-
antraceniÍmetil)cinchonidíniü, compostos (i-a), (i-b), (ii-a), e (ii-b), e catalisadores Maruoka (por exemplo, (S,S)-(iü-a), (S,S)-(iii-b), (S,S)-(iii-c), (R,R)-(iii-a), (R,R)-
(iii-b), e (R,R)-(iii-c)). Além disso, no caso de um isômero-S ser seletivamente
produzido, brometo de N-benzilcinchonidínio, brometo de N-(4-
trifluorr.inetilbeiizil lcinchonidínio, cloreto de N-(9-antTacenilmetil)cinchonidínio,
brometo de (-)-0-( 9)-alil-N-(9-antracenilmetil)cinchonidínio, compostos (ii-a), (ii-
b), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b), e (R,R)-(iii-c ) são preferidos.
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O composto tendo Fórmula Geral (XVI) usado na reação acima é preferivelmente um composto tendo Fórmula Geral (XVI), em que Y é bromo ou iodo.
A base usada na reação acima é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de césio; uma combinação de um carbonato de metal alcalino e um hidróxido de metal alcalino; ou uma base fosfazeno, e é preferivelmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, uma combinação de carbonato de potássio e hidróxido de potássio, ou uma base de fosfazeno. \DA
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno; ou um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, e é preferivelmente tolueno, diclorometano 011 clorofórmio.
A temperatura de reação acima varia dependendo do composto bruto, do reagente usado ε do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente - IOO0C a 50°C e preferivelmente -78 oC a 40°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação e do tipo do solvente usado e é geralmente de 5 minutos a 5 dias e preferivelmente de 30 minutos a 2 dias.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação, de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
A etapa D2 é uma etapa para produzi]· um composto tendo Fórmula Geral {VI]]) e é realizada tratando-se um composto tendo Fórmula Geral (XVII) na presença de um ácido.
Esta etapa pode ser realizada de acordo com o método descrito em Joumal ofthe American Chemical Society, 2003, 125, 5139.
O ácido usado na reação acima é, por exemplo, um ácido Bronsted, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido perclórico, ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido rnetanossulfônico, ácido p-toíuenossu)fônico, ácido canforassulfônico, ácido trifluoroacético, ou ácido trifluorometanossulfônico; um ácido de Lewis, tal como um cloreto de zinco, tetracloreto de estanbo, tricloreto de boro, trifluoreto de boro, ou tribromeio de boro; ou uma resina de troca de íons ácida, e é preferivelmente um ácido inorgânico ou um ácido orgânico e mais preferivelmente, ácido clorídrico ou ácido cítrico, que é usado como urna solução aquosa. 15
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O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou heptanc»; um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno; ou um éter, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, ou éter t-butilmetílico, e é preferível mente um éter e mais preferivelmente tetraidrofurano.
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bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente - 20°C a IOO0C e preferivelmente 0°C a 40°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, dc> composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 1 a 10 horas.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
Método E é um método para produzir um composto tendo Fórmula Geral (ΥΙΠ'-s) usado na Etapa Cl do Método C. Método E
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R1 e R6 representam o mesmo significado como aqueles descritos acima, e R1 é preferivelmente um grupo alquila CrCl5. R representa um grupo alquila CrC6- R e preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila. Um composto tendo Fórmula Geral (V') é produzido de acordo com a Etapa A3 do Método A.
A Etapa El é uma etapa para produzir um composto tendo Fórmula Geral (XIX) e é realizada tratando-se um composto tendo Fórmula Geral (V) com um composto tendo Fórmula Geral (XVIII) na presença de uma base.
A base usada na reação acima é, por exemplo, uma base orgânica, tal como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, ou dii sopropiletilamina, e é preferivelmente uma amina terciária e mais preferivelmente trietilamina.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um éter, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, ou éter t-butilmetílico; ou um álcool, tal como metanol ou etanol, e é preferivelmente metanol.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente -20°C a SO0C e preferivelmente 0°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de minutos a 12 horas e preferivelmente de 1 a 3 horas.
A Etapa E2 é uma etapa para produzir um composto tendo Fórmula Geral (XX) e é realizada reduzindo-se um composto tendo Fórmula Geral (XIX).
Esta etapa é realizada como na Etapa A5 do Método A.
A Etapa E3 é uma etapa de obtenção de um composto tendo Fórmula Gerai (XX-s) e um composto tendo Fórmula Gerai (XX-r), por resolução de um composto tendo Fórmula Geral (XX), pelo método de coluna quiral.
O método de coluna quiral é um método de separar uma mistura racêmica ou seus sais por uma coluna de separação isomérica óptica (coluna quiral). Por exemplo, no caso de cromatografia líquida, uma mistura "">Τ—Tf-N lio ρ
dos isômeros ópticos é empregada em uma coluna quiral, tal como ENANTIO-OVM (fabricado por Tosoh Corp.) ou CfflRAL Series (fabricado por Daicel Co.) e é desenvolvida com água, vários tampões (por exemplo, tampão fosfato), ou solventes orgânicos (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ácido trifluoroacético e dietilamina) sozinhos ou como uma mistura de solução para separar isômeros ópticos.
A Etapa E4 é uma etapa para hidrolisar um composto tendo FómTala Geral (XXs) e um composto tendo Fórmula Geral (XX-r), para convertê-los em um composto tendo Fórmula Geral (VIIF-S) e um composto tendo Fórmula Geral ('VIII'-r), respectivamente.
A reação de hidrólise desta etapa é realizada como na Etapa Al do Método A.
O método F é um método para produzir um composto tendo Fórmula Geral (ΙΓ-f), que pode ser usado no Método A ou Método B, como um composto tendo Fórmula Geral (ΊΓ). Método F
R-tjH
ri'-i ÍXXih R''
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Il Ί hidioifce K Il *Ί
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-0A E-^aFl γ"' ' Elapa F2 "Y
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CH -o
Na fónnula acima, A representa um grupo de proteção para um grupo carboxila, e RX representa um grupo selecionado do grupo, consistindo de grupos alquila CrC0 que podem ser substituídos por grupos selecionados de Grupo Substituínte β, grupos haloalquila Ci-C6 e grupos cicloaiquila C3- C6, entre grupos selecionados do, acima mencionado, Grupo Substituínte a.
A Etapa FI é um método para produzir a Fórmula Geral (XXIII) e é realizada pela reação de um composto tendo Fónnula Geral (XXl) e um composto tendo Fórmula Geral (XXII), usando-se um reagente de Mitsunobu ou similar em urn solvente. ' ι 111 φ.'
O reagente de Mitsunobu ou similar, empregado na reação acima, é preferivelmenle uma combinação de um composto azo e uma fosfma, ou um tributil fosforanilideno acetonitrila. O composto azo é um éster de alquila inferior do ácido diazodicarboxílico, tal como dietil azodicarboxilato ou diisopropil azodicarboxilato ou uma azodicarbonila, tal como 1,1' (azodicarbonil >dipiperidina, e a fosfina é uma triarilfosfina, tal como trifenilfosfina ou uma fosfina de tri-alquila-inferior, tal como tributilfosfina. O reagente de Mitsunobu é mais preferivelmente uma combinação de um éster de alquila inferior do ácido diazodicarboxílico e uma triarilfosfina, ou tributil fosforanilideno acetonitrila, e particularmente preferível uma combinação de dietil azodicarboxilato e trifenilfosfina, ou tributil fosforanilideno acetonitrila.
(I) No caso de tributil fosforanilideno acetonitrila ser usado como reagente de Milsunobu ou similar.
O solvente usado é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático,
tal como hexano, heptano, iigroína, ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, benzeno, ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; ou um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropíiico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter, e é preferivelmente um hidrocarboneto aromático e mais preferivelmente tolueno.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente 0°C a 3 5O0C e preferivelmente 50°C a 120°C. O tempo de reação varia dependendo da temperatura de
reação, do composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 30 minutos a 12 horas e preferivelmente de 2 a 5 horas.
(II) No caso de uma combinação de um composto azo e uma fosfina ser usada como o reagente de Mitsunobu ou similar. oru "2 ?
O solvente usado é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal como hexano, heptano, ligroína, ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, benzeno, ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2 dicloroeíano; ou um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou
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viivnivuu j^iivvj OiiiiwLiJt WUVi9 w w pi wi wi ι ν -iiij\» j itv u-iii Clwj w iiiciio
preferivelmente tetraidrofurano.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente -20°C a SO0C e preferivelmente OcC a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 30 minutos a 24 horas e preferivelmente de 1 a 3 horas.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
A Etapa F2 é um método para produzir a Fórmula Geral (IF-f) e é realizada hidrolisando-se um composto tendo Fórmula Geral (XXIII) em um solvente, na presença de uma base ou um ácido, como na Etapa Al do Método A.
O método G é um método alternativo para produzir um composto tendo Fórmula Geral (XXIII) do Método F.
Método °
Vi
S,' ·;ϊ·. f.í χ ι V) R '
ÍL „A ^oa —-—- l..-J--DA
Eiapa Gl "
AAl
ü 0
(XXIIQ
Na fórmula acima, A representa um grupo de proteção para um grupo carboxila, e RJv e Y têm o mesmo significado como aqueles descritos acima.
A Etapa Gl é um método para produzir a Fórmula Geral (XXIII) e é realizada pela reação de um composto tendo Fórmula Geral (XXI) e um composto tendo Fórmula Geral (XXIV), na presença de uma base em um solvente. Um catalisador pode ser adicionado para acelerar a reação, se
JlVWJJUi IU ·
A base usada na reação acima é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio; um bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio; um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de lítio, bidreto de sódio, ou hidreto de potássio; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio; ou um aleóxido de metal alcalino, tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio. No caso de Y ser um átorno de halogênio, a base é preferivelmente um carbonato de metal alcalino. No caso de Y ser um grupo representado pela formula geral -0-S( 0)2RC (RC representa um grupo fenila que pode ser substituído por um a três grupos selecionados do grupo, consistindo de grupos alquiia Ci-C6, que podem ser cada um substituído por um giiipo alquiia CrC6, que pode ser substituído por um a três átomos de halogênios, um grupo metóxi, ou um a três átomos de halogênio; e átomos de halogênio), a base é preferivelmente um carbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, ou um aleóxido de metal alcalino. Em ambos os casos, um carbonato de metal alcalino é mais preferido, e carbonato de potássio é particularmente preferido.
O catalisador usado na reação acima é, por exemplo, um sal contendo um íon halogênio, tal como iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, uma cetona, tal como acetona ou butanona; um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietileno glicol dimetil éter; uma alqui lnitriIa inferior, tal como acetonitríla ou propionitrila; uma amida, tal como formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, ou ácido hexametilfosfórico triamida; ou um sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, e é preferivelmente uma cetona ou um amido e mais preferivelmente acetona, 2-butanona, ou N-N-dimetilacetamida.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e uo tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente O0C a 150C'C e preferivelmente 50°C a 120C'C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 3 0 minutos a 7 dias e preferivelmente de 1 hora a 2 dias.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação, de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
O método H é um método para produzir um composto tendo Fórmula Geral (Π'-h) usado como um composto tendo Fórmula Geral (Il') do Método A ou Método B. Método H
p ^ Rv-OH . , r
—_— li χ ,0 oxidayao UO
^ EtopaHl ^ T EtopaIE
H i'l!'-h)
(XXV) !'XXVI!)
Na fórmula acima, Ry representa um grupo selecionado do grupo consistindo de grupos alquiIa Ci-C6, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituínte β, grupos haloalquila CrC6, grupos cicloalquila. C3-C6, grupos arila C6-Cio, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituínte y, e grupos heteroanla de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por grupos selecionados do grupo substituínte γ, apenas grupos selecionados do grupo substituínte α acima mencionado.
A Etapa Hl é um método para produzir a Fórmula Geral (XXVH) e é realizada pela reação de um composto tendo Fórmula Geral (XXV) e um composto tendo Fórmula Geral (XXVl ) na presença de uma base em um solvente.
Esta etapa é realizada de acordo com o método descrito em Bioorganic & Medicinal Chemis.tr>' Letters, 2003, 13, 1S01-1S04 ou Journal of Medicinal Chemistr/, 1994, 37, 3977-3985.
A base usada na reação acima é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio; um bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de lítio, hidretc» de sódio, ou hidreto de potássio; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio; ou um alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio, e é preferi ν elmente um hidreto de metal alcalino e mais preferivelmente hidreto de sódio.
O solvente usado na reação acima é, por exemplo, um éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter; uma amida,t tal como formamida, Ν,Ν-dimeti Iformami da, N,N-dimetilacetamicia, ou ácido hexametilfosfórico triamida; ou um sulfóxido, tal como dimetilsulloxido, e é preferivelmente uma amida e mais preferivelmeníe N-N-di meti 1 acetarnida,
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente O0C a 150°C e preferivelmente 0°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de 116 V reação, do composto bruto, do 5'eagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de ] 0 minutos a 7 dias e preferivelmente de 1 hora a 2 dias.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa e coletado da mistura de reação de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
A Etapa 112 é um método para produzir a Fórmula Geral (ΙΓ- h) e é realizado pela reação de um composto tendo Fórmula Geral (XXVII) com um agente oxidante em um solvente.
O agente oxidaráe usado nesta reação é geralmente um aaenís oxidante descrito, por exemplo, no acima mencionado "Comprehensive Organic Transformations", VCFI Publishers Inc,, (1989). O agente oxidante é, por exemplo, oxigênio usado junto com um catalisado]· metálico, tal como um sal de manganês; um permanganato, tal como permanganato de potássio ou permanganato de sódio; um peróxidc», tal como peróxido de t-butila, usado junto com um catalisador metálico, tal como molibdato; um peróxido, tal como periodato de sódio, usado junto com um sal de rutenio; um cromato, tal como bicromato de potássio; um sal de prata, tal como oxido de prata; imida do ácido N-bromossuccínico; um clorito, tal como clorito de sódio; um hipoclorito, tal como hipoclorito de potássio; ou peróxido de níquel, e é preferivelmente um clorito e mais preferivelmente clorito de sódio. Além disso, reações secundárias podem ser suprimidas e a produção pode ser melhorada usando-se simultaneamente urn agente coletor de radicai, tal como 2-metil-2-but3.no e uma solução tampão, tal como uma solução aquosa de diidrogêniofosfato de sódio U solvente usado na reação acima é, por exemplo, um
hidrocarboneto alifático, tal como hexano, heptano, ligroína, ou éter de petróleo; urn hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, benzeno, ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano; ou urn éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, ViK dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter, e é preferivelmente um éter e mais preferivelmente éter dietílico.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente O0C a 50°C e preferivelmente 0°C a 40°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 10 minutos a 10 horas e preferivelmente de 30 minutos a 5 horas.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é
coletado da mistura de reação de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
Método I é um método alternativo para produzir um composto de Fónriula Geral íXXIII-i) tendo um grupo dif!uorociciopropiiaiquiIa como o substituínte Rx de um composto tendo Fórmula Geral (XXIIl) do método F.
Método I
o
(XXIII')
IlA ■ r I-L í"J A
Elapa Il "[]'
iXXIII-ii U
Na fônmúa acima, η representa um inteiro de 1 a 3, e A tem o mesmo significado como descrito acima.
A Etapa Il é um método para produzir um composto de Fórmula Geral (XXIIí-i) e é realizada por dífluorociclopropanação de um composto tendo Fórmula Geral (ΧΧΙΙΓ), na presença ou ausência de um solvente em uma solução de reação com um reagente produzindo difluorocarbeno. Esta etapa é realizada de acordo com o método descrito no Joumal of Fluorine Chemistr/, 2001, 112, 63-68. O reagente produzindo difluorocarbeno nesta reação é, por ViC IlS ρ
exemplo, uma combinação de fenil(trifluorometil)mercúrio e iodeto de sódio; uma combinação de trimetil(trifluorometil)estanho e iodeto de sódio; clorodifluoroacetaío de sódio; oxido de bexafluoropropi 1 eno; ou uma combinação de trimetilsilil fluorossulfoni Idifluoroacetaio (TFDA) e (uma quantidade catalítica de) um fluoreto de metal alcalino, e é preferivelmente uina combinação de trimetilsilil íluorossulfonildifluoroacetato (TFDA) e (uma quantidade catalítica de) um fluoreto de metal alcalino e mais preferivelmente urna combinação de trimetilsilil
íluorossulfonildifluoroacetato (TFDA) e (uma quantidade catalítica de) fluoreto de sódio.
<J solvente usado na reação acima é, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, benzeno, ou xileno; ou um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou dietileno glicol dimetil éter, e é preferivelmente um hidrocarboneto aromático e mais preferivelmente tolueno. Além disso, em alguns casos, a reação é realizada na ausência de solvente, em condições apropriadas.
A temperatura de reação varia dependendo do composto bruto, do reagente usado, e do tipo de solvente, por exemplo, e é geralmente 50°C a 3OO0C e preferivelmente 70°C a 150°C.
O tempo de reação acima varia dependendo da temperatura de reação, do composto bruto, do reagente de reação, e do tipo de solvente usado e é geralmente de 30 minutos a 2 dias e preferivelmente de 1 a 24 horas.
Após o término da reação, o composto alvo desta etapa é coletado da mistura de reação de acordo com um método similar a Etapa Al do Método A.
(Rota de administração, dosagem, e assim por diante)
Quando o composto tendo Fórmula Geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, é usado para o tratamento ou profilaxia (particularmente, tratamento) acima mencionado, o composto ou o seu sal ou uma mistura com uma carga opcional farmacologicamente aceitável, diluente ou similar é administrado, por exemplo, oralmente como um tablete, uma cápsula, grânulos, pó, ou xarope ou parenteralmente como uma injeção ou um supositório.
Estes medicamentos são preparados por métodos largamente conhecidos, empregando-se aditivos, tais como cargas (por exemplo, cargas orgânicas: derivados do açúcar, tais como lactose, açúcar branco, glicose, manitol e sorbitol; derivados do amido, tais como amido de milho, amido de batata, α-amido e dextrina; derivados da celulose, tais como celulose cristalina; goma arábica; dextranc»; e pululano, e cargas inorgânicas: derivados de si li cato, tais como ácido silíeico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio e aluminiometassilicato de magnésic»; fosfatos, tais como fosfato hidrogenado de cálcio; carbonates, tais como carbonato de cálcio; e sulíàtos, tais como sulfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, sais de metal de ácido esteárico, tal como esíearato de cálcio e estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras, tais como goma de abelha e espermacete; ácido bórico, ácido adípico; sulfates, tais como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárieo; benzoato de sódio; D, L-leucina; sais de ácido graxo cie sódio; laurilsulfatos, tais como laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio; ácidos silícicos, tais como sílica e hidrato de silicato; e os acima mencionados derivados de amido), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinilpirrolidona, macrogol, e os mesmos compostos como as cargas acima mencionadas), agentes desintegrantes (por exemplo, derivados de celulose, tais como hidroxipropil celulose de baixa substituição, carboxiImetil celulose, carboxilmetil celulose cálcio, e carboxilmetil celulose sódio internamente reticulada; e amido/celulose quimicamente modificados, tais corno carboxilmetil amido, carboxilmetil amido sódio, e polivinilpirrolidona reticulada), estabilizadores (por exemplo, ésteres do ácido paraoxibenzóico, tais como medlparabeno e propilparabeno; álcoois, tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis, tais como fenol e cresol; timesoral; ácido deidroacético; e ácido sórbico), agentes aromatizantes (por exemplo, adoçantes, acidificantes, e fragâncias que são geralmente usados) e
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A dosagem e a rota de administração variam, dependendo do sintoma e da idade, por exemplo, e são usualmente as seguintes.
Para administração oral, a dose de cada administração é 0,001 a 100 mg/kg e preferivelmente 0,01 a 10 mg/kg.
Para administração intravenosa, a dose de cada administração
> ' 3
é 0,0001 a 10 mg/kg e preferivelmente 0,001 a 1 mg/kg. A freqüência de administração e o intervalo de administração variam dependendo da doença a ser tratada e sua severidade ou o propósito, isto é, uso terapêutico ou uso profilático, e são geralmente de uma a três vezes por dia, uma a seis vezes por semana, ou uma a quatro vezes por mês.
Os medicamentos acima são usados como composições farmacêuticas para profilaxia ou tratamento (particularmente, tratamento) caracterizados pela administração a mamíferos (tal como humano, macaco, cão, gato, cavalo, e porco, particularmente humano).
Os compostos de acordo com a presente invenção são inferiores em toxicidade, mostram farmacoeinéticas favoráveis, e têm urna excelente atividade supressora da reabsorção óssea e uma atividade de diminuição da concentração de cálcio sangüíneo e uma atividade supressora de diminuição de massa óssea associada também, e assim podem ser usados para profilaxia ou tratamento (particularmente, tratamento) das doenças metabólicas ósseas, acima mencionadas. Desta maneira, os compostos são úteis. 7>
Mellior Modo para Realizar a Invenção
A presente invenção será agora mais especificamente descrita
em detalhes com referência a Exemplos e Exemplos de Teste, mas não é limitada a eles. Exemplos
(Exemplo 1) 4-( 2-Ciclopropiletóxi)-N-[ 2-Γ(2-hidroxietil) aminol-2-oxc>-1 -(4- propilbenziDetillbenzamida (Composto Exemplar No. 47)
ciclopropiletanol (5,13 g, 59,6 mmol), e trifeniIfosfina (15,7 g, 59,9 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (THF, 250 mL), e em seguida, dietil azodicarboxilato (29,8 mL, solução de tolueno 40%, 59,6 mmol) foi adicionado sob esfriamento por gelo, com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por dois dias, e então à solução de reação foi adicionada água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em éter dietílico, o precipitado resultante foi removido por filtração, e éter dietílico foi evaporado, Este procedimento de filtração foi repetido duas vezes, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila, 20:1, V/V) para fornecer uma substância oleosa (13,2 g). Toda. esta substância foi dissolvida em etanol (200 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (60 mL, 120 mmol) foi adicionada nela. A mistura foi agitada a 60°C por 50 min, e então ácido clorídrico 10% (40 mL) foi
hhY^n-0H I H
(Ia) Ácido 4-(2-Ciclopropiletóxi)benzóico
Metil 4-hidroxibenzoato (8,S3 g, 58,0 mmol), 2- adicionado nela, sob esfriamento por gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi suspenso em éter diisopropílico, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para
·Γγ«πτι=·ι··ι3ι· Q ")S rr ri.-» .-•,-Λΐ-ηΐΛΓ«ο1ί-. .-1.-« ; 1 í"i 11/'ι-»A i'an.-lÍmf.nt.-,· 7Q0/1 »
A-.-lIJ-.VVJ \_l ^IjílljJVüLV VI·-' ULUiV »J_'»_·, J \.l IVJ Xll 1 Ci J . / / U /.
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,6 (1FI, s), 7,SS (2H, d, J=9 IAz), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 1,64 (2H, q, J=7 Hz), 0,88-0,79 Π H5 m), 0,46-0,42 (2H, m), OJ 5-0,11 (2H, m).
(Ib) N-14-(2-Ciclopropiletó>:i )benzoil1glicina
Cloreto de oxalila (8,64 mL, 99,0 mmol) e uma gota de N,N- dimetilformamida (DMF) foram adicionados a uma solução de cloreto de metileno (30 mL) de ácido 4-(2-ciclopropiletóxi)benzóico (9,28 g, 45,0 mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia), sob esfriamento por gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,75 horas, e então o solvente foi evaporado. Em seguida, o resíduo obtido foi suspenso em THF (3 mL). Esta suspensão foi adicionada em gotas a uma solução aquosa de THF 50% (120 mL) de glicina (4,41 g, 58,7 mmol) e trietiiamina (15,7 mL, 112 mmol) sob esfriamento por gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas, e os solventes (principalmente THF) foram evaporados, Em seguida, ácido clorídrico 10% (40 mL) foi adicionado ao resíduo sob esfriamento por gelo. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado por aquecimento sob pressão reduzida, para fornecer 11,4 g do composto do título (pó, rendimento: 97%). MS (FAB) m/z: 264 [M H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,5 ΠΗ, brs), 8,64 (1H, bit, .1=0 Hz), 7,81 (2H, d, J=9 Fiz), 6,98 (2H, d,
T_Γ\ TT \ Λ /ΛΤ T J. T_*"7 T T -"> r> Γ, / <-» T T 1 τ / TT \ 1 /rs.T τ τ ^r τ τ \
j-y ηΖ), η,υ/ ιζπ, ι, j-/ Hzj, {2rí, d, J=6 tiz), i,6j> (zH, q, J=/ Rz),
0,88-0,78 (1H, m), 0,46-0,42 (2H, m), 0,15-0,11 (2H, m).
(Ic) (4Z)-4-("4-Ciclopropilbenzilideno)-2-r4-(2-ciclopropiletóxi)fem
oxazol-S^HVona
Uma mistura de N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (184 mg, 0,699 mmol) preparada no Exemplo 1 (Ib)5 4-ciclopropi3benzaldeído (composto descrito cm Tetrahedron Lett, (2002), 43, 6987-6990, 113 mg, 0,773 mmol), acetato de sódio (75 mg, 0,914 mmol), e anidrido acético (660 μι., 6,99 mmol) foi agitada a 120°C por 30 minutos e em seguida permitida esfriar à temperatura ambiente. O produto solidificado foi lavado ultrassonicamente com n-hexano (2 mL) e água (4 mL). Em seguida o precipitado foi coletado por li !tração, lavado com água e n-hexano, e secado por aquecimento sob pressão reduzida para, fornecer 196 mg do composto do título (pó amarelo, rendimento 74%). Após isto, o composto obtido por esta reação de ciclizaçãc» é chamado oxazolona. Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-Ul (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8,12 (2H, d, J-9 Hz), 8,10 ( 2H, d, J=8 Hz), 7,16 (1H, ε), 7,15 (2H, d, J-S Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,14 ( 2H, t, J=7 Hz), 1,99-1,93 (1H, m), 1,73 (2H, q, J=6 Hz), 1,10-1,05 (2H, m), 0,93-0,83 (1H, m), 0,83-0,79 (2H, m), 0,55-0,50 (2H, m)5 0,17-0,34 (2H, m).
Odj_4-( 2-Ciclopi'opi letóxiVN-f t Z )-2-('4-cicloprc>pi lfenil)-1 - {Γ(2-
hidroxietil )amino]carbonil j vlnil)benzamida
A uma solução de etanol (1,6 mL) de (4Z)-4-(4- ciclopropilbenzilideno)-2-[4-(2-ciclopropiletóxi)feni]]-l,3-oxazol-5(4I-T)-ona (95 mg, 0,25 mmol) preparada no Exemplo 1 (Ic) foi adicionado 2- aminoetanol (20 μι, 0,33 mmol ), e a mistura foi agitada a 60°C por uma hora. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi lavado com n-hexano:acetato de etila (3:1, V/V). O precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, para fornecer 95 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 86%). MS (FAB ) m/z: 435 [Μ -!- H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 9,67 (1H, brs), 7,95-7,91 (3H, m), 7,39 (2H, d, J=S I-lz), 7,15 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, t, J=5 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=ó Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 1,65 (2Ϊ-Ι, q, J=7 Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,89-0,80 (1H, m), 0,68-0,64 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
Üe)_4-('2-Cicl·c^DlΌpίletQxi)-N-Γ2-[('2-hidroxietiΠaminol-2-oxo-l-(4-
propi lbenzi 1 )eti 1 Ibenzami da
Em uma solução de metanol:TF (2:1, V/V, 6 itiL) de 4-(2- ciclopiOpiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidrox^ carbonil}vinJ Ijbeiizamida (215 mg, 0,495 mmol) preparada no Exemplo 1 (Id) foi adicionada carbono-paládio 10/o (úmido, 100 ma"). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de borracha) à temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação foi adicionado acetato de eíila (10 iriL), e a mistura foi filtrada. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina por separação (acetato de etila, desenvolvido uma vez), para fornecer um sólido branco. Este sólido foi suspenso em acetonitrila:água (1:, V/V, 4 Ml), e a substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada com água, e secada sob pressão reduzida, para fornecei- 104 mg do composto do título ( pó branco, rendimento: 48%). MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,69 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=S Hz), 7,13 (2H, d, J=S Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 6,78 (1H, d, J=7 Hz), 6,28 < 1H, t, J=6 Hz), 4,76 (1H, td, J=S Hz, 6 Hz), 4,07 (2H, t, J=6 Hz), 3,62-3,52 (2FI, m), 3,41-3,35 (1H, m), 3,30-3,25 (ÍH, m), 3,22 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,05 (1H, dd, J=]4 Hz, 8 Hz), 2,54 (2H, t, J=S Hz;, 2,33 (1H, t, J=ó Hz), 1,70 (2H, q, J=7 Hz), 1,64-1,56 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 0,89-0,79 (III, m), 0,52-0,48 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, 3-73 m).
(Exemplo 2) N-( l-(4-Ciclopropilbenzil)-2-r(2-hidiOxietil) aminol-2-oxoetil)- 4-(2-ciclopropiletóxi )benzamida ('Composto Exemplar No. 37)
cicl opropi] etóxi)-N-((Z)-2-(4-ci clopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)
amino]carboni 1}vinil íbenzamida (165 mg, 0,380 mmol), preparada no Exemplo 1 (ld), foi adicionado cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (71 mg, 0,076 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de borracha) a 60°C por 5 horas. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromaiografia de coluna de alumina (acetato de etila:metanol, 10:1, V/V), para fornecei· 39 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 54%). MS (FAB) m/z: 437 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,34 (1H, d, J=S Hz), 8,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,78 (2H, d, J=8 Hz), 7,19 (21-1, d, J=S Hz), 6,97 <2H, d, J=S Hz), 6,93 (2H, d, J=S Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,62-4,58 (1H, m), 4,07(2H, t, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,16-3,12 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,92 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,84- 1,79 (1H, m), 1,63 (2H, q, J=7 Hz), 0,89-0,85 (2H, m), 0,86-0,80 (1H, m), 0,60-0,57 (2H, m), 0,45-0,42 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m).
(Exemplo 3) 4-(2-Ciclopropiletóxi)-N-[144-(difluorometóxi)benzill-2-r(2- hidroxietil)aminol-2-oxoetil Ibenzamida (Composto Exemplar No. 38)
mi*'
uma solução de etancirTHF (4:ls V/V, 7,5 mL) de 4-(2- 126 ^ Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicína (150 mg) preparada no Exemplo 1 (Ib) e 4-(difluc>rometóxi)benzaldeído (83 μ]_), para fornecer a oxazolona correspondente (188 mg). TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 90 mg desta oxazolona, para fornecer 76 mg de 4-(2-cic]opropiletóxi)-N-((Z)-2-[4- (difluorometóxi )fenil]-l-{ [(2-hidroxietil)ammo]carbonil}vinil) benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 461 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nucleai-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, brs), 8,00 (IH9 brt, 3=6 Hz), 7,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,56 (2H, d, J=9 I-Iz), 7,23 (]H, t, J=74 Hz), 7,16 (IR s), 7,12 (2H, d, J=9 Hz), 7,02 (2H, d, J =9 Hz), 4,62 (1H, t, J=5 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,64 (2H, q, 5=7 Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(2-ciclopropiletó?:i)-N-((Z)-2-[4-(difluoiOmetóxi) fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil) benzamida (196 mg), para fornecer 147 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 463 [Μ + H]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 7,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,06 (2H, d, J=S Hz), 6,92 (2H, d, J=9 Hz), 6,74 (1H, d, J=7 Hz), 6,48 (1H, t, J=74 Hz), 6,36 (1H, t, J=5 Hz), 4,78 (1H, dt, J=S Hz, 6 Hz), 4,07 (2H, t, J=I Hz), 3,66-3,56 (2H, m), 3,40- 3,30 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=14 Fiz, 6 Hz), 3,12 (ÍI-I, dd, J=14 Hz, S Hz), 2,33 (3 FI, t, J=5 Fiz), 1,69 (2H, q, J=7 Hz), 0,89-0,81 (1H, m), 0,52-0,48 (2FI, m), 0,14-0,11 (2H, m).
('Exemplo 4) 4-C2-Ciclopropiletóxi")-N- l2-!Y2-hidroxietii ) aminol-2-oxo-1-Γ4- (trifluorometóxi )benzilletil |benzamida ('Composto Exemplar No. 39 )
f °
Χι H
F3CO"
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopropiletóxi )benzoil]glicina (150 mg) preparada no Exemplo 1 (Ib) e 4-(trifluoiOmetóxi)benzaldeído (90 ,uL), para fornecer (4Z)-2- [4-(2-cicl opropiletóxi ífenil ] -4- [4-(trifí uorometóxi)
benzilideno]-l,3-oxazol-5(4H)-ona (176 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se SO mg deste composto dado para fornecer 74 mg de 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbori^ benzamida (pó
branco),
MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MKz, DMSO-dó) -5 ppm: 9,75 (1H, brs), 8,04 (1H, t, J=ó Hz), 7,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J-S Hz), 7,14 ílH, brs), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, t, J=5 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J-ó Hz), 1,64 (2H, q, J=7 Hz), 0,89-0,79 (1H, m), 0,47-0,42 (2Η, m), 0,16-0,12 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(2-ciclopropi letóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2- hidroxietil) amino]carboni 1} -2-[4-(triíluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (110 mg), para fornecer 82 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 481 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: S,42 (1H, d, J=9 Hz), S,09 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H. d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8 Hz), 4,71-4,64 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-2,97 (4H, m), 1,62 (2H, q, J=7 Hz), 0,88-0,77 (1H, m), 0,46-0,41 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m). V^TC TExemplo 5) 4-(2-Ciclopropiletóxi )-N-( l-r4-("ciclopropilóxi)benzil1-2-r(2- liidroxietil)amino1-2-oxoetil Ibenzamida ( Composto Exemplar No. 36)
HN. JL ,OH
J " .TV
\ Il
O
('5 a) 1 -Bromo-4-l 2-cloroetóxi)benzeno
A preparação foi conduzida de acordo com a descrição do documento (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101). Carbonato de potássio (83,0 g, 600 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetilformamida (DMF, 500 mL) de 4-bromofenol (50,4 g, 291 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e em seguida 2- cloroetil p-toluenossulfonato (70,2 g, 299 mmol) foi adicionado nela. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 24 horas. A solução de reação foi esfriada a 100C e água (500 mL.) foi adicionada nela, para precipitar um sólido branco. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (500 mL), e secado sob pressão reduzida para fornecer 58,6 g do composto do título (pó branco, rendimento: S 6° o). Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,39 (2H, d, J=9 I-Iz1), 6,81 (2H, d, J=9 Hz), 4,20 (2H, t, J=6 Hz), 3,80 (2H, t, J=ó Hz).
("5b) 1 -Bromo-4-('vinilóxi')benzeno
A uma solução de THF (250 mL) de 1-bromo-4-(2- cioroetóxi)benzeno (58,6 g, 249 mmol), preparada no Exemplo 5 (5a), foi adicionada terc-butóxi de potássio (33,7 g, 300 mmol) a 10°C durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 21 horas. Água (500 mL) foi adicionada nela, e a mistura foi extraída com metil terc-butil éter (200 mL, 150 mL) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (100 mL) duas vezes e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado. O v377 resíduo resultante foi dissolvido em n-hexano (100 mL), e a substância insolúvel precipitada foi removida por filtração, e esta substância insolúvel foi ainda lavada com n-hexano (5 mL) cinco vezes. Estes filtrados foram combinados e concentrados, e então purificados por cromatografia de coluna de gel de síiica (n-hexano), para fornecer 39,0 g do composto do título (óleo incolor, rendimento: 19%).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear- IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,43 (21-1, d, J=9 Hz), Ó,S9 (2H, d, J=9 Hz), 6,59 (1H, dd, J-14 Hz, 6 Hz), 4,7S (]H, dd, J= 14 Hz, 2 Hz), 4,47 (1H, dd, J=6 Hz, 2 Hz). ( 5 c ) 4-( Cicl opropi 1 óxpbenzaldeído
A seguinte ciclopropanaç-ão foi conduzida de acordo com a descrição do documento (Tetrahedron Lett., (1998), 39, S621-8624). Dietilzinco (solução de n-hexano 1,0 M, 250 mL, 250 mmol) foi adicionado ao cloreto de metileno (250 mL), e uma solução de cloreto de metiIeno (120 mL) do ácido trifluoroacético (19,2 mL, 249 mmol) foi adicionada sob esfriamento por gelo durante 100 minutos. A mistura foi ainda agitada por 1 hora. Em seguida, uma solução de cloreto de metileno (100 mL) de cloroiodometano (20,1 mL, 250 mmol) foi adicionada nela, sob esfriamento por gelo durante 40 minutos. Na mesma temperatura uma solução de cloreto de metileno (120 mL) de 1 -bromo-4-(vimlóxi)benzeno (32,S g, 165 mmol), preparada no Exemplo 5 (5b), foi adicionada durante 20 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. À solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 0,1 N (400 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos, filtrada através de Celite, e ainda lavada com n-hexano (200 mL). <J filtrado e a solução de lavagem n-hexano foram combinados, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,1 N (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), contendo cerca de Ig de sulfito de sódio, duas vezes. Esta camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi evaporado, para fornecer 36,0 g de l-bromo-4- vjsp 130 ^0
(ciclopropilóxi)benzeno (óleo amarelo ).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 3,72-3,68 (1H, m), 0,79-0,73 (4H, m).
Em uma solução de THF (350 mL) deste produto bruto (36,0
g, 165 mmol) foi adicionado n-butillítio (116 mL, solução de n-hexano 1,56 M, ISl mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio a -66 oC durante 40 minutos, e a mistura ainda foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Em seguida, DMF (23,6 g, 323 mmol) foi adicionado em gotas à solução de reação durante 12 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e então deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite, e em seguida uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado (150 mL) foi adicionada em gotas nela durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado (100 mL) e salmoura saturada (110 mL.). As soluções de lavagem foram combinadas e extraídas com n-hexano (200 mL). Toda a camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila, 9:1, V/V), para fornecer 23,3 g do composto do título (óleo amarelo claro, rendimento: 87%). MS (EI) m/z: 162 [M]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,87 (iH, s), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 0,87-0,81 (4H, m).
t'5d) 4-(2-Cic]opropiletóxi)-N-í l-[4-(ciclopropilóxi) benzil1-2-K2- hi droxietil )aminol -2-oxoeti 1} benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (263 mg) preparada no Exemplo 1 (Ib) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg), ?
preparado no Exemplo 5 (5c), para fornecer a oxazolona correspondente (235 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 156 mg desta oxazolona, para fornecer 157 mg de 4-(2- ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropi]óxi)fenil]-l-{ [(2- hidíOxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 451 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH ( 500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,SS (ΊΗ, brs), 7,82 (2H, d, T=^ Hz), 7,34 (2.H, d, J=S Hz), 7,06 (1H, s), 6,98 (2I-I, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=S Hz), 6,79 (1H, brt, J=6 Hz), 4,08 (2H, t, J=6 Hz), 3,75 (2H, t, J=5 Hz), 3,70 (1H, septeto, J=3 Hz), 3,47 (2H, q, J=5 Hz), 1,71 (2H, q, J=6 Hz), 0,89-0,82 (1H, m), 0,78-0,73 (4H, m), 0,52-0,49 (2H, m), 0,15-0,12 (2H,m).
conduzida usando-se 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi) feni 1 ] -1 - {[(2 -h idrox ieti 1 )amino] carbonil} ν i nil)benzami da (193 mg), para fornecer 117 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 453 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,35 (1H, d, J=S Hz), 8,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=S Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, d, J=S Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,61-4,57 (1H, m), 4,07 (2H, t, J=6 Hz), 3,76-3,72 (1H, m), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,18-3,11 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,91 (1H, dd, J=I4 I-íz, 10 Hz), 1,63 (2H, q, J=6 Hz), 0,87-0,79 (1H, m), 0,74-0,70 (2H, m), 0,60- 0,57 (2H, m), 0,45-0,42 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m).
(Exemplo_6j_4-( 2-Ciclopropi letóxi )-N- {1 - (4-etóxibenzilV2- IY2-
hidroxietil')aminol-2-oxoetiUbenzamida (Composto Exemplar No. 45 )
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
Uma reação similar aquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopropiletóxi)beiizoil]glicina (210 mg) preparada no Exemplo 1 (Ib) e 4-etoxibenzaldeído (122 μι), para fornecer a oxazolona correspondente (180 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 154 mg do 4-( 2-ciclopropi ietóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2- hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 439 [M + MJ+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MJ-Iz5 DMSO-dó) δ ppm: 9,64 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=9 llz), 7,S7 (1H, brt, J=5 Hz), 7,46 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), Ó,S5 (2H, d, J=Q Hz), 4,61 <;iH, t, J=6 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 3,99 (2H, q, J=7 Hz), 3,42 (2H, q, J=6 Hz), 3,21 (2H, q, J=6 Hz), 1,65 (2H, q, J=7 Hz), 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 0,SS-O5Sl (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m). TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ie) foi
conduzida usando-se 4-(2-ciclopiOpiletóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-l -{[(2- hidroxietjl)amino]carbonil}vinil)benzamida (197 mg), para fornecer 5S mg do composto do título (pó branco ). MS (FAB) m/z: 441 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: S,30 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, t, J=6 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (2I-I, d, .1=9 Hz), 6,94 (2H, d, .1=9 Hz), 6,76 (2H, d, .T=9 Hz), 4,86 (1H, t, J=5 Hzi5 4,60-4,55 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,92 (2H, q, J=7 Hz), 3,37 (2H, q, .T=6 Hz), 3,16-3,11 (2H, m), 2,98(1H, dd, J=14 Hz3 4 Hz), 2,88 (1H, dd, J=14 Hz, II Hz), 1,62 (2H, q, J=7 Hz), 1,27(3H, t, J=7 Hz), 0,86-0,79 (1H, m), 0,46-0,41 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m).
(Exemplo 7) 4-(2-Ciclopropiletóxi)-N-Í2-r(2-hidroxietil) aminol-2-oxo-l-r4- ( trífluorometil )benzilletillbenzamida ("Composto Exemplar No. 40 )
o óotf 133 ^f
f°o
HNvAn^OH H
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (212 mg) preparada no Exemplo 1 (Ib) e 4-(trifluoiOmetil)benzaldeído (122 μΐ/), para fornecer a oxazoiona coiTespondente (235 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazoiona, para fornecer 163 mg da 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amiiio]cai^on)l}-2-[4-(trifluorometil)fenil]v (pó
branco).
MS (FAB) m/z: 463 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,80 (IR, s), S,13 (1H, brt, J=6 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,69 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 4,10 (2H, t, .1=7 Hz), 3,45 (2H, q, J=O Hz), 3,23 (2H, q, 1=6 Hz), 1,64 (2H, q, J=7 Hz), 0,S7-0,81 (1H, m), 0,47-0,42 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trinuorometil)fenil]vinil}beiizamida (212 mg), para fornecer 1S5 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,44 (1H, d, J=8 Hz), 8,11 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2FI, d, J=9 Fiz), 7,62 (2FI, d, J=S Hz), 7,55 (2H, d, J=S Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 4,74-4,69 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6 Fiz), 3,41-3,38 (2H, m), 3,18-3,14 (3H, m), 3,07 (1H, dd, J=I3 Fiz, 11 Hz), 1,63 (2H, q, J=ó Hz), 0,86-0,79 (IH5 m), 0,45-0,42 (2FI, m), 0,14-0,11 (2H, m). 4θL
(Exemplo 8) Acetato de 2-((2-ír4-(2-ciciopropiletóxi) beiizoil1amino}-3-r4- rtrifluoiOmetóxi)fenillpropanoillamino >etila (Composto Exemplar No. 559)
diisopropilamina (84 μι, 0,479 mmol) foram adicionados em uma solução de cloreto de metileno:THF (1:1, V/V, 4 niL) de 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-í2-[(2- hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi)benzil]etil} benzamida (116 mg, 0,239 mmol) preparada no Exemplo 4. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 65 horas. A solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina por separação (acetato de etila, desenvolvido uma vez), para fornecer 65 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 52%). MS (FAB) m/z: 523 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,69 (2H, d, 3=9 Hz), 7,29 (2H, d, 3=9 Hz), 7,15 (2H, d, 5=S Hz), 6,93 (2H, d, 5=9 I-Iz), 6,66 (1H, d, J=7 Hz), 6,23 (1H, t, 3=5 Hz), 4,79 (iH, td, j=8 Hz, 6 Hz), 4,13-4,08 (1H, m), 4,08 (2H, t, 5=7 Hz), 4,00 (1H, ddd, J=I 1 Hz, 6 Hz, 4 Hz), 3,51-3,42 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,16 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 1,99 (3H, s), 1,69 (2H, q, J=7 Hz), 0,87-0,82 (1H, m), 0,52-0,48 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m).
(Exemplo_9j_4-(2-Ciel opropiletóxiVN- ( 2- (Kl-
hidroxiciclopropil)metillamino)-2-oxo-l-r4-('trifluoiOmetóxi)benzilletill benzamida (Composto Exemplar No. 399)
Anidrido ac-ético (50 liL, 0,526 mmol) e N-etil-N,N- 4oò ?
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se <4Z)-2-[4-(2-ciclopropiletóxi)fenil]-4-[4-
(triiluorometóxi)beiizilideno]-l,3-oxazol-5(4I-I)-ona (417 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 4 e l-(aminometil)ciclopropanol (composto descrito em Russ. J. Org. Chem., (2001), 37, 1238-1243, 131 mg), para fornecer 434 mg de 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-{(Z)-l-({[(l- hidiOxicick9ropil)nietil]a]iiino}carbonil)-2-[4-(trífluorometóxi)fenil] vinil }benzamida (pó branco). MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,S3 (1H, s), 8,04 (1H, t, J=6 Hz), 7,97 (2H, d, J=S Hz), 7,67 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=B Hz), 7,16 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 5,34 (1H, s), 4,11 (2H, t, J=6 Hz), 3,37 (2H, d, J=6 Hz), 1,65 (2H, q, J=7 Hz), 0,89-0,81 (li-í, m), 0,56-0,49 (4H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,15-0,13 (2H, m).
hidroxiridopropil)metil]amino}ca^
viriiUbenzamida (202 msl Dara fornecer 98 ma Ho comnnstn do título ínó
j ..... \ - i^p/ ^ ir - ------- - —— -----r---- — -----— \r ~
branco).
MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó") δ ppm: 8,43 (1H, d, J=S Hz), 8,12 (1H, t, J=6 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,46 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 5,35 (1H, s), 4,74-4,69 (1H, m), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 3,26-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=I4 Hz, 11 Hz), 1,63 (214, q, J=7 Hz), 0,86- 0,80 (11-1, m), 0,51-0,49 (2H, m), 0,45-0,42 (4H, m), 0,14-0,11 (2H, m). (Exemplo 10) 4-(2-Ciclopropiletóxi)-N-((1S )-2-r(2-hidroxieti l)aminol-2-oxo- 1 -Γ4-( trifluorometòxí'IbenzilIetiH benzamida (Composto Exemplar No. 39)
mio i^aor-nto nr. T^vor^nlA 1 f 1 íro
-iviu uvovi xww li».» jjjl/xw χ ^xvy IVl
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Z)-1 -({[(1 -
conduzida
usando-se ^0O ΗΝ.
FnCO
O composto do título foi obtido usando-se 4-(2- ciclopropiletóxi)-N- { 2- [(2-hidroxietil )amino] -2-oxo-1 - [4- (trifluoiOmetóxi)benzil]eti 1 jbenzarnida preparada no Exemplo 4 por fracionamento, sob as seguintes condições:
[Condições de fracionamento] coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 2 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: metanol, taxa de fluxo: 5 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 30 min, isômero-R 21 min.
Nenlium isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as seguintes condições, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
[Condições de análise] coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 0,46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: n-hexano/isopropanol = 9/1, taxa de fluxo: 1,0 mL/min, temperatura: 4C)°C, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 7,9 min, isômero-R 12,4 min.
(Exemplo 11) 4-(2-CicloijiODÍleiò:d)-N-{2-rf3-hJdiOXÍpropir)aminol- [4-(trifluorometóxi)benzilIetiDbenzamida (Composto Exemplar No. 219)
Y0O
hL λ
N ^^ OH I-I
F3CO
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se (4Z)-2-[4-(2-ciclopropiletóxi)fenil]-4-[4-
(trífluorometóxi)benzilideno]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (417 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 4 e 3-amino-l-propanol (115 μι), para fornecer 169 mg de 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-{(Z)-l-{[(3- h i droxipropil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,78 (IH5 s)r SJ 4 (1H, t, J=6 Hz), 7,96 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9 Hz), 4,43 (1H, t, J=5 Hz), 4,11 (2H, t, J=6 Hz), 3,44 (2H, q, .1=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,67- 1,59 (4H, m), 0,89-0,Sl (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,15-0,12 (2H, m).
conduzida usando-se 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- í (Z)-1 - {[(3 -hidroxipropil) am.ino] carboni 1} -2 - [4-(tri Huorometóxi)fenil] vi η il} benzamida (197 mg), para fornecer 169 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,42 (1H, d, J=S Hz), 8,05 (1H, t, J=5 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (2H, d, J=S Hz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 4,66-4,61 (1H, m), 4,42 (1H, t, J=5 Hz), 4,07 (2H, t, J=6 Fiz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,16-3,06 (2H, m), 3,08 < 1FI, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Fiz), 1,63 {21-1, q, J=7 Hz), 1,56-1,50 (2H, m), 0,86-0,79 (1FI, m), 0,45-0,42 (2H, m), 0,14-0,11 (2H, m).
("Exemplo_12)__N-í2-f(2-Hidroxietinaminol-2-oxo-l-r4-
(trifluorometóxi)benzil1etill-4-r2-(4-metoxifenil)etóxilbenzamida (Composto Exemplar No. 84)
τ ϊ,
Jma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
FoCO'
(12a) N-í4-Γ2-(4-Metoxifenir)etóxilbenzoil 1 glicina Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) foram conduzidas usando-se metil 4-hidroxibenzoato (4,56 g, 30,0 mmol) e 2- (4-metoxifenil)etanol (5,03 g, 33,0 mmol), para fornecer 7,80 g do composto do título (pó branco, rendimento: 79%), MS (FAB) m/z: 330 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,50 (1H, brs), S,67 (1H, t, J=5 Hz), 7,83 <2H, d, J=S Hz), 7,24 (2H, d, J-S Hz), 7,00 Γ2Η, d, J=S Hz), 6,87 (211, d, J=S Hz), 4,20 (2H, t, J=6 Hz), 3,89 (2H, d, J=5 Hz), 3,72 (311, s), 2,98 (2H, t, J=6 Hz). (12b) N-i2-r(2-FIidroxietil)aminol-2-oxo^ r2-i'4-metoxiferi iQetóxi lbenzami da
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(meto>dfeniletoxibenzoil)]glicina (329 mg) preparada no Exemplo 12 (12a) e 4-(tnfluorometóxi)berizaldeído (150 μι), para fornecer a oxazolona coiTespondente (366 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 160 mg desta oxazolona, para fornecer 126 mg de N-{(Z')-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(lJÍíluorometóxi)fenil]vinil}-4-[2-(4- rnetoxiíenil ietóxiJbenzamida (pó branco). MS (FAB) m/z: 545 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-I H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,SO (1H, brs), 8,08 (1H, t, .1=5 Hz,), 7,95 (2H, d, J=S Hz), 7,64 (2H, d, J=7 Hz), 7,33 (2H, d, J=S Hz), 7,25 (2H, d, J=7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (2FI, d, J=S Hz), 6,88 (2H, d, J=S Hz), 4,64 (1H, t, J=5 Hz), 4,23 (2H, t, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,46 (2H, q, J=6 Hz), 3,24 (2H, q, J=6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometóxi)fe]'iil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (162 mg), para fornecer 98 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 547 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13 ) 5 ppm: 7,67 (2H, d, J=S I-Iz.), 7,29 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 t2H, d, J=S Hz), 6,90 (2H, d, J=9 I-Iz), 6,S7 (2H, d, J=S Hz), 6,72 (1H, d, J=7 Hz), 6,33 (ΊΗ, t, J=ó Hz), 4,77 (1H, td, J=S Hz, 6 Hz), 4,17 (2H, í, J=7 Hz), 3,SO (3H, s), 3,66-3,55 (2H, m), 3,39-3,3] (2H, m), 3,21 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3J4 (1H, dd, J= 14 Hz, S Hz), 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 2,29 (1H, t, J=5). (Exemplo 13) N-11 -Γ4-(2,2-Dil1uoiOetóxi)benziÍl-2-[(2-hidroxietii )amirio1-2- oxoetill-4-r2-(4-inetoxifenil )etóxilbenzamida (Composto Exemplar No. 82)
documento (J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-39S5). Hidreto de sódio (3,36 g, 55%, 77,0 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (100 mL) de 2,2- difluoroetanol (5.75 g. 70,0 mmol), sob esfriamento por gelo durante 5 minutos, sob um escoamento cie gás nitrogênio. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos, e então à solução de reação foi adicionada em gotas uma solução de DlVlF (40 mL) de 4-fluorc»benzaldeído (9,56 g, 77,0 mmol) durante 5 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, e a solução de reação foi vertida dentro de água gelada (500 mL). A mistura resultante foi extraída com éterin-hexano (300 mL-, 1:1, V/V) três vezes. A camada orgânica extraída foi lavada com água (300 mL) três vezes e com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, para fornecer um produto bruto. IJma mistura de solução de éter:n-hexano (20 mL, 1:10, V/V) foi adicionada a este produto bruto, e o sobrenadanle foi removido. Este procedimento foi repetido num total de quatro vezes para lavar o produto cristalino, para fornecer 10,1 g
' 10 (13a) 4-(2,2-Difluoroetòxi)benzaldeídc
A preparação foi conduzida de acordo com a descricão no do composto cio título (cristal incolor, rendimento: 77%). MS (FAB) m/z: 187 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 9,92 (1H, s), 7,S7 (2H, d, J-S Hz), 7,04 (2H, d, J=S Hz), 6,13 (1H, tt, J=55 Hz, 4 I-Iz), 4,27 (2H, td, J=I 3 Hz, 4 Hz).
(13b) N-(1 -i"4-(2,2-Difiuuroetóxiypenzii1-2-r('2-hÍdroxietil)aminol-2-o?:oetil)- 4-r2-(4-metoxifenil)etóxi1benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(meto:vifeniletoxibenzoil)]glicina (329 mg) preparado no Exemplo 12 (12a) e 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído (196 mg) preparado no Exemplo 13 (13a), para fornecer a oxazolona correspondente (306 mg). Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 13S mg desta oxazolona, para fornecer 145 mg de N- ((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-Wdroxietil)amino]cai-boni [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (pó branco). MS (TAB) m/z: 541 [M + H]+;
Espectros cie Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, brs), 7,96 (2R d, J=S Hz), 7,93 (1H, t, J=5 Hz), 7,51 (2H, d, J=S Hz), 7,25 (2H, d, J=7 Hz), 7,20 (111, s), 7,04 (2H, d, J=S Hz), 6,97 (2H, d, J=S Hz), 6,SS (2H, d, J=7 Hz), 6,36 (1H, tt, J=55 Hz, 3 Hz), 4,63 (1H, t, J=7 Hz), 4,30 (2H, td, J=I 4 Hz, 3 Hz), 4,23 (2H, t, J=7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,43 (2H, q, J=6 IIz), 3,22 (2H, q, J=ó Hz), 3,00 (2H, t, J=7 Hz).
uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)femlj-l - {[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (200 mg), para fornecei 146 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 543 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSC>-d6) δ ppm: 8,35 (1H, d, J=S Hz), 8,03 (1H, t, J=5 Hz), 7,7S (2H, d, J=8 Hz), 7,26 4cff P
(2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,96 (2H, d, J=8 Hz), 6,87 (2x2H, d, J=S Hz), 6,33 (1H, tt, J=54 Hz, 3 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hs), 4,03-4,58 (1H, m), 4,26-4,17 (4H, m), 3,40 (2H, q, J=6 Hz), 3,33 (3H, s), 3,17-3,13 (2H, m), 3,03-2,96 (3H, m), 2,91 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
(Exemplo 14) N--f l-r4-(Oiclopropi]óxi)benzill-2-r(2-hidroxietil)aminol-2- oxoetil! -442-(4-metoxiierjil)etóxi Ibenzamida ( Composto Exemplar No. 81)
conduzida usando-se N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]be]-izoi]}glicina (329 mg) preparada no Exemplo 12 (12a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado no Exemplo 5 (5c), para fornecer a oxazolona correspondente (304 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 140 mg desta oxazolona, para fornecer 144 mg de N-((Z)-2-[4- (ciclopropilóxi)fenil]-1 -} [(2-hidroxietil) aminojcarbonil) vinil )-4-[2-(4- metoxifenil)etóxi]benzamida (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 517 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MIIz, CDC13) δ ppm: 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, brs). 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=S Hz), 7,10 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 6,94 (2H, d, J=9 Hz;, 6,87 (2H, d, J=S I-Iz), 6,64 (1H, t, J=6 Hz), 4,19 (2H, í, .1=7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 3,71 (1H, septeto, J=3 Hz), 3,51 (2H, q, J=5 Hz), 3,06 (2H, t, J=7 Hz), 0,78-0,75 (4H, m).
hidroxietil)amino]carbonil] vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (207 mg), para fornecer 134 mg do composto do título (sólido arnorfo branco). MS (ESI) m/z: 519 [M + H]+;
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l - {[(2- ψο
142
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,34 (1H, d, J=S Hz), 8,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2x2H, d, J=S Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, d, J=S Hz), 6,87 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,62-4,57 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=7 Hz;, 3,76- 3,72 (1H, m), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,33 (3H, s), 3,19-3,11 (2H, m), 3,02-2,96 (3H, m), 2,91 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 0,74-0,70 (2H, m), 0,60-0,57 (2H, m).
(Exemplo 15) 4-r2-(4-Clorc»fenil)etóxil-N-í2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-l- r4-i"trifiuorometóxi)benzilleti3 Ibenzamida (Composto Exemplar No, 89)
cr — ^Y0 o
Hl-k J^1 ,/^OH
I-I
--U
Π 5a) Ácido 4-|2-(4-clorofeml)et6xilbenzóico
Carbonato de potássio (54,9 g, 397 mrnol) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetiiacetamida (330 mL) de meti! 4-hÍdroxibenzoato (25,2 g, 165 mmol) e 2-(4-clorofenil)etil p-toiuenossulfonato (composto descrito em J. Am. Chem. Soc., (1978), 100, 228-246, 61,7 g, 199 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120°C por 1,5 horas. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e água (1 L) foi adicionada nela. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (três vezes) e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésic· anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila, 10:1, V/V), para fornecer 43,2 g de metil 4- [2-(4-clorofenil)etóxi]benzoato (sólido branco). Todo este sólido foi dissolvido em etanol (430 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (148 mL, 297 mmol) foi adicionado nele. A mistura foi agitada a Ó0°C por 2 horas, e os solventes (principalmente etanol) foram evaporados. O resíduo
9 4'/
foi suspenso em água (300 mL), e ácido clorídrico 2 N (160 mL) foi adicionado nele, sob esfriamento por gelo com agitação. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano, e secado sob pressão reduzida, para fornecer 41,0 g do composto do título (sólido branco, rendimento: 90%).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ pprn: 12,07 (1H, hrs), 7,S7 (2H, d, J=9 Hz), 7,3S (2H, d, J=9 Hz), 7,36 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,26 (2H, t, J=7 Hz), 3,05 (2H, t, J=7 Hz). (15b) N-(4-í2-(4-CÍorofenil)etóxilbenzoil Iglicina Uma reação similar àquela descrita no Exemplo (Ib) foi
conduzida usando-se ácido 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzóico (40,9 g, 14S mmol) preparado no Exemplo 15 (15a), para fornecer 48,3 g do composto do tííulo (pó amarelo claro, rendimento: 9S%.).
Espectros de Ressonância Magnética Nucleai-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ pprn: 12,54 (1H, brs), 8,66 (1H, t, J=6 Hz), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,38 (2H, d, J=9 Hz), 7,36 (2H, d, .1=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,25 (2H, t, J=7 Hz), 3,88 (2H, d, J=6 Hz), 3,05 (2H, t, J=7 Hz).
Π 5c) 4-12-(4-Clorofenil)etóxil-N- í 2-Γ( 2-hidroxietil) amino1-2-oxo-l-[4- (trifluoiOmetóxi)benzil]etil!berizainida Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
conduzida usando-se N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (234 mg) preparada no Exemplo 15 (15b) e 4-(triíluorometóxi)benzaldeído (110 μΕ), para fornecer a oxazolona correspondente (208 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 160 mg de 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-{(Z)-l-{[(2- liidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluoiOmetóxi)fenil] vinil} benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 549 [M + H]-l-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1Η, s), 8,04 (1Η, brt, J=5 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,61 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (4H, s), 7,31 <2H, d, J=9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9 I-Iz), 4,62 (1H, t, J=5 Hz), 4,26 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=ó Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 3,06 (2H, t, J=7 Hz). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 2 foi
conduzida usando-se 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trinuorometóxi)fenil]vinil}benzamida (110 mg), para fornecer 55 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 551 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 8,41 (1H, d, J=9 Hz), 8,07 (1H, t, J=6 Hz), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=S Hz), 7,37 (2H, d, J=9 I-Jz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=S Hz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 4,69-4,64 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=6 Hz), 3,40-3,37 (2I-I, m), 3,17-3,12 (2H, m), 3,OS (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,04 (2H, t, J=7 Hz), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz).
(Exemplo 16) Ν-Γ2-ΙΪ2-Hidroxietinaminol-1 -(4-isopropoxibenzil)-2-oxoetill- 4-isobutoxibenzamida (Composto Exemplar No. 7)
Me
X
H
Me I
Me^O'
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-isobutoxibenzóico (composto descrito em J. Am. Chem. Soc., (1939), 61, 3050, 55,0 g), para fornecer 50,2 g de N-(4- isobutoxibenzoil)glicina (cristal incolor). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se esta N-(4- isobutoxiberizoil)glicina (5,00 g) e 4-isopropoxibenzaldeído (3,59 g), para fornecer a oxazolona correspondente (3,86 g). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 2,70 g desta oxazolona,
? para fornecer 1,60 g de N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-(4- isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida (pó branco). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 46 mg deste pó branco, para fornecer 35 mg do composto do título (pó branco).
MS (FAB) m/z: 443 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 CDC13) δ ppm: 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 6,S4 (2H, d, J=S Hz), 6,70 (1I-I, d. J=7 Hz), 6,17 (1H, brs), 4,71 (1H, td, J=8 Hz, 6 Hz), 4,51 (1H, septeto, J=ó Hz), 3,76 (2H, d, J=6 Hz), 3,63-3,41 (3H, m), 3,40- 3,34 (111, m), 3,33-3,27 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,02 (1H, dd, J=14 IIz, 8 Hz), 2,13-2,06 (1H, m), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 1,03 (ÓH, d, J=7 Hz).
("Exemplo 17) 4-(Cic1obutilmetóxi)-N-l2-rf2-hidroxietil) aminol-2-oxo-l-í4- (trifluorometóxi)benzilletilIbenzamida (Composto Exemplar No. 14 )
foram conduzidas usando-se meti] 4-hidroxibenzoato (3,81 g, 25,0 mmol) e ciclobutilmetanol (2,36 mL, 25,0 mmol), para fornecer 6,41 g do composto do título (pó branco, rendimento: 97%).
MS (Ei) m/z: 263 [Mj-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,50 (1H, brs), 8,65 (1H, t, J=6 Hz), 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6 Hz), 3,89 (2H, d, J=6 Hz), 2,72 (1H, septeto, J=7 Hz), 2,11-2,03 (2H, m), 1,94-] ,78 (4H, m).
(17b)_4-('Ciclobutilnietóxi)-N-í2-r("2-hidroxietil)aminol-2-oxo-l-r4-
H
(17a) N-r4-(Ciclobutilmetóxi')benzoiriglicina
Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) 146 ρ
(trifluorometóxi)benzilletil !benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(ciclobuíilmetóxi)benzoii]glicina (263 mg) preparada no Exemplo 17 (17a) e 4-(triíluorometóxi)benzaldeído (150 μΙ.), para fornecer a oxazolona correspondente {23S mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona para fornecer 219 mg de 4-(ciclobutilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietií)amino]carbonil}-2-[4-(trifiuorometóxi)fenil]vinil} benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ PPrri: 9,75 (1H, brs), 8,04 (1H, t, .1=6 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9H), 7,32 (2H, d, J=S Hz), 7,14 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, brt, J=6 Hz), 4,02 (2H, d, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 2,73 (1I-I, septeto, J=7 Hz), 2,12-2,04 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se toda esta 4-(ciclobutilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida, para fornecer 187 mg do composto do título ( pó branco ). MS (FAB) m/z: 481 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,41 (1H, d, J=S Hz), 8,08 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=S Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 4,69-4,65 (2H, m), 3,99 (2H, d, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hzh 3,19-3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=I3 Hz, 4 Hz), 3,00 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2,71 (1H, septeto, J=7 Hz), 2,10-2,04 (2H, m), 1,94-1,87 (2FI, m), 1,86-1,78 (2H, m). (Exemplo 18) 4-(Ciclopropilmetóxi)-N-1 l-r4-('difluorometóxi)benzil1-2-IY2- hidroxietil)amino]-2-oxoetiUbenzamida (Composto Exemplar No. 18) (ISa)Aciuo 4-(ciclopropilmetóxi)benzóico
Carbonato de potássio (114 g, 827 mmol) e iodeto de potássio (0,5 g) foram adicionados a uma solução de 2-butanona (535 mL) de metil 4- hidroxibenzoato (52,4 g, 345 mmol) e brometo de ciclopropilmetüa (72,7 g, 517 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 75°C por 4 horas. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e substâncias insolúveis foram separadas por fíltração. As substâncias insolúveis foram ainda lavadas com 2-butanona e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (1 L), lavado com água e salmoura saturada, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 71,6 g de metil 4-(ci cl opropil metóxi)benzoato (cristal ineolor). Todo este cristal foi dissolvido em metanol (715 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (345 mL, 690 mmol) foi adicionada nele. A mistura resultante foi agitada a 60°C por 3 horas, e os solventes (principalmente metanol) foram evaporados. O resíduo foi suspenso em água (500 mL), e foi adicionado ácido clorídrico 2 N (360 mL) sob esfriamento por gelo com agitação. O sólido branco precipitado foi coletado por íiitração, lavado com água e n-hexano, e secado sob pressão reduzida para fornecer 64,6 g do composto do título (pó branco, rendimento: 97%)
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ PPm' 12,60 (1H, brs), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 3,89 (2H, d, J=7 Hz), 1,27-1,19 (1H, m), 0,60-0,56 (2H, m), 0,36-0,32 (2H, m). (ISb) N-[4-(Cicíopropilmetóxí)benzoiilgiicina
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-(ciclopropilmetóxi)benzóico (23,0 g, 120 mmol) preparado no Exemplo IS (ISa), para fornecer 22,Sg do composto do título (cristal incolor, rendimento: 76%). MS (FAB) m/z: 250 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,55 (1H, brs), 8,66 (1H, t, J=6 Hz), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 6,99 (2H, d, .1=9 Hz), 3,99-3,87 (4H, m), 1,29-1,18 (1H, m), 0,60-0,56 (211, m), 0,35-0,32 (2H, m).
(i Sc) 4-(Ciclopropilmetó>:i)-N-{ 1 -|4-(difluorometóxi) benzil1-2-r(2- l']idroxiedl)ammol-2-oxoetillbenzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usanclo-se N-[4-(cicIopropilmetóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada no Exemplo IS (ISb) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (167 μι), para fornecer a oxazolona correspondente (305 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 300 mg desta oxazolona, para fornecer 341 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-[4- (d]^uorc»metóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)aniino]carbonil} vinil) benzamida ( sólido amorfo branco ). MS (FAB) m/z: 447 [M + H]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s), S,00 (1H, t, J=6 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,56 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (1H, t, J=74 Hz), 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, t, .1=5 Hz), 3,39 (2H, d, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,29-1,21 (IH5 m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,33 (2H, m).
Uma reação similar àquela descríta no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-|4-(difluorometóxi) feriil]-3-{[(2-hidrúxietil)amino]carboml}vinil)benzamida (279 mg), para fornecer 227 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 449 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: S,42 (1H, d, .T=S I-Iz), SJ l (1H, U J=5 Hz), 7,81 (2H, d, 3=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (IH51, J=74 Hz), 7,09 (2H, d, J=S Hz), 6,99 (2H, d, J=9 Hz), 4,73 (1H, í, J-5 Hz), 4,72-4,65 (1H, m), 3,90 (2H, d, 1=7 Hz), 3,44 (2H, q, J =6 I-Iz), 3,21 (2H, q, J=5 Hz), 3,11 ΠΗ, dd, J=IO Hz, 4 Hz), 3,02 (1H, dd, J=I 3 Hzj U Hz), 1,32-1,21 (1H, m), 0,65-0,60 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m). (Exemplo 19) 4-(Oiclopropilmetóxi)-N-(2-r(2-hidroxietil) aminol-2-oxo-l- r4-('trifluorometóxi )benzil1etil 1 benzamida (Composto Exemplar No. 19)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(cic!oprcpilmetóxi)benzoil!g!icina (499 mg) preparada no Exemplo 18 (18b) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (300 μΙΛ para fornecer a oxazolona correspondente (668 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 698 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(tnfluorometóxi)fenil]vinil} benzamida (sólido branco). MS (FAB) m/z: 465 [M -I- Hl-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IIi (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,80 (1H, brs), 8,08 (1H, t, J=5 Hz), 7,94 (2H, d, J=S Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,34 (2H, d, J=S Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=S Hz), 4,64 (1H, brs), 3,90 (2H, d, J=I Hz), 3,44 (2H, brs), 3,23 (2H, q, J=6 Hz), 1,29-1,19 (1H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,32 (2H, m).
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (232 mg), para fornecer 153 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 467 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,38 (1H, d, J=S Hz), 8,05 (1H, t, J=ó Hz), 7,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 4,68-4,62 (2H, m), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 3,37 (2H, q, J=6 Hz), 3,16-3,11 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J=I 4 Hz, 4 I-Iz), 2,98 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,26-1,17 (1H, m), 0,59- 0,55 (2H, m), 0,34-0,30 (2H, m).
("Exemplo 20) 4-fCiclopropilmetóxi)-N-( l-[4-(ciclopropilóxi)benzil]-2-r('2- hidroxietil)amino1-2-oxoetilIbenzamida (Composto Exemplar No. 16)
conduzida usando-se N-r4-(ciclopropilmetóxi)benzoil]glicina (249 mg) preparada no Exemplo 18 (18b) e 4~(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg), preparado no Exemplo 5 (5c), para fornecer a oxazolona correspondente (291 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 313 mg de 4- (ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi) fenil]-l-{[(2-
hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (sólido amorfo amarelo claro). MS (FAB) m/z: 437 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,67 (1H, s), 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, t, J=5 Hz), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 3,90 (2H, d, J=7 Hz), 3,84-3,81 (1H, m), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=6 Hz), 1,29-1,19 (1H, m), 0,78-0,74 (2H, m), 0,63-0,57 (4H, m), 0,36- 0,33 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo I (Ic) foi Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(ciclopropi]metóxi)-N-((Z)-2-[4-(trifluorometóxi) feni]]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (257 mg), para fornecer 176 mg do composto cio título (pó branco). MS (FAB) m/z: 439 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 DMSO-dó) δ ppm: 8,34 (1H, d, J=S Hz), S,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,78 (2H, d, .T=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,95 (2H, d, J=S Hz), 6,91 (2H, d, J=S Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,62-4,57 (1H, m), 3,S6 (2H, d, J=7 Hz), 3,74 (1H, brs), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,19-3,12 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz5 4 I-Iz), 2,91 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,25-1,17 (1H, m), 0,74-0,70 (2H, m), 0,60-0,55 (4H, m), 0,33-0,31 (2H, m).
(Exemplo 21) 4-( Ciclopropilmetóxi')-N-{ 1-(4-etoxi benzi!) -2-1Y2- hi.droxieLiOammol-2-oxoetil)benzamida (Composto Exemplar No. 25)
A
V0O
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
conduzida usando-se N-[4-(cic]opiOpilnietóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada no Exemplo IS (ISb) e 4-etoxibenzaldeído (190 mg), para fornecer a oxazolona coiTespondente (293 mg). Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 290 mg desta oxazolona, para fornecer 315 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil) vinil)benzamida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 425 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,66 (1H, s), 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,89 (1H, t, J=5 Hz), 7,4S (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 6,87 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=6 • . Hz), 4,01 (2Η, q, J=7 Hz), 3,91 (2H, d, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=ó Hz), 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,29-1,21 (1H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,37-0,33 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(eiclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxi fenil)-1 - {[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (255 mg), para foraecer 41 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 427 [M -:- H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,29 (1H, d, J=S Hz), 7,99 (1H, t, J=5 Hz), 7,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (2H, d, J=9 I-Iz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 6,76 (2H, d, J=9 Hz), 4,65 (1H, t, J=5 Hz), 4,60-4,54 (1H, m), 3,92 (2H, q, J=7 Hz), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 3,37 (2H, q, J=ó Hz), 3,15-3,11 (2H, m), 2,98 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,88 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1,15 (1H, m), 0,59-0,55 (2H, m), 0,34-0,31 (2H, m).
(Exemplo 22) 4-(CiclopropilmetóxiVN-{2-u2-hidroxietil) aminol-2-c>xo-l- R-ítrifluorometiDbenzilletiübenzamida (Composto Exemplar No. 20) o.
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(ciclopropilmetóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada no Exemplo 18 (18b) e 4-trifluoiOmetiibenzaldeído (169 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (242 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 240 mg desta oxazolona, para fornecer 267 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida (pó branco). iW 153
3f
MS (FAB) m/z: 449 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppra: 9,82 (1H, s), 8,15 (1H, t, J=5 Hz), 7,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (4H, s), 7,1(5 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,64 (1H, t, J=6 Hz), 3,90 (2H, d, J=7 Hz), 3,45 (2H, q, J=õ Hz), 3,23 (2H, q, J=ó Hz), 1,28-1,19 (1H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,32 (2H, m).
conduzida usando-se 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {(Z)-I-{[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinilIbenzamida (200 mg), para fornecer 150 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 451 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuciear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppra: S,45 (1H, d, J=9 Hz), 8,12 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (2H, d, J=S Hz), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 4,74-4,86 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, J=5 Hz), 3,18-3,03 (4H, m), 1,27-1,17 (1H, m), 0,59-0,54 (2H, m), 0,34-0,30 <2H, m).
(Exemplo 23) N-(1-i"4-Ciclopropilbeiizin-2-rf2-hidroxietil)aminol-2- oxoetiil-4-(ciclopropilmeióxi)benzaniida (Composto Exemplar No. 17)
conduzida usando-se N-[4-(ciclopropiimetóxi)benzoil]g!icina (299 mg) preparada no Exemplo 18 (ISb) e 4-ciclopropilbenzaldeído (184 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (366 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona para fornecer 385 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l- {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (pó branco). MS (FAB) m/z: 421 [M + H]+;
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi ^fotis ψ
10
15
20
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSC>-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s), 7,97-7,95 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,65 ΠΗ, brs), 3,91 (2H, d, J=7 Hz), 3,42 (2H, q, J=ó Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,90-1,85 (1H, m), 1,2S-1,22 (1H, m), 0,95=0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,33 (2H, m).
conduzida usando-se 4-(ciclopropilnietóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopiOpilfenil) -1 - {[(2-hidroxietil)amino]carboml}vinil)benzamida (296 mg), para fornecer 172 mg do composto do tílulo (pó branco). MS (FAB) m/z: 423 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz. DMSO-dó) 5 ppm: 8,31 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, t, J=6 Hz), 7,74 (2H, d, J=S Hz), 7,16 (2H, d, J=S Hz), 6,93 (2H, d, J=7 Hz), 6,91 (2H, d, J=7 Hz), 4,65 (1H, brs), 4,61-4,55 (1H, m), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 3,37 (2H, q, J=6 Hz), 3,16-3,10 (2H, m), 2,98 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2,90 (1H, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1,84-1,78 (1H, m), 1,25-1,18 (1H, m), 0,89-0,84 (2H, m), 0,60-0,55 (4H, m), 0,34-0,30 (2H, m).
(Exemplo_24)_4-ÍCiclopropilmetóxi)-N- {1 -(4-etilbenzil)-2-r(2-
hidroxietipaminol-Z-oxoetilIbenzamida ( Composto Exemplar No. 26)
conduzida usando-se N-[4-(ciclopropilmetóxi)benzoil]glicina (200 mg) preparada no Exemplo 18 (18b) e 4-etilbenzaldeído (121 ^iL), para fornecer a oxazoiona correspondente (226 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 222 mg desta oxazoiona, para
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 2 foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi 155 φ- ι
fornecer 177 mg de 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-(4-etilfenil)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (pó branco). MS (FvAB) m/z: 409 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,70 (1H, s), 7,97-7,94 (3H, m), 7,45 (2H, d, J-S Hz), 7,18 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=S Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=6 Hz), 3,91 (2H, d, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=6 Hz), 2,56 (2H, q, J=7 Hz), 1,29- 1,21 (1H, m), 1,14 (3H, t, j=7 Hz), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,33 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(ciclopropilmetóxi)-N-((Z)-2-(4-etilfenil)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (146 mg), para fornecer 148 mg do composto do título (cristal incolor). MS (FAB) m/z: 411 [M -I- H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuciear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: S,35 (1H, d, J =9 Hz), 8,03 (1H, t, J-5 Hz), 7,77 (2R d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=S Hz), 7,07 (2H, d, J=S Hz"), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,64-4,58 (1H, m), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 3,38 (2H, q, J=5 Hz), 3,17-3,12 (2H, m), 3,02 (1H, dd, J=I4 Hz, 4 Hz), 2,93 (IR dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2,52 (2I-I, q, J=7 Hz), 1,26-1,16 (1H, m), 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 0,59-0,55 (2H, m), 0,34-0,31 (2H,m).
(Exemplo 25) 4-(3-CiclopiOpibropóxi)-N-í2-rr24iidroxietinammol-2-oxo-l- F4-(trifluorometóxi')benzilletil}benzami da (Composto Exemplar No. 54)
^ N ^
T3CO'
(25a) N-r4-(3-CiclopiOpilprop6xi)benzoillglicina
Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) foram conduzidas usando-se metil 4-hidroxibenzoato (6,09 g, 40,0 mmol) e 3-
ciclopropil-1 -propanol (composto descrito em Helv, Chim. Acta, (2003), 86, S65-S93, 4,41 g, 44,0 mraol), para fornecer 5,74 g do composto do título (pó branco, rendimento: 51%). MS (FAB) m/z: 27S [M + H]-l·; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm: 12,55 (1H, brs), 8,66 (1H, t, 3=6 Hz), 7,83 (2H, d, 3=9 Hz), 7,00 (2H, d, 3=9 Hz), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 3,89 (2H, d, 3=6 Hz), 1,85-1,78 (2H, m), 1,33 (2H, q, J=7 Hz), 0,77-0,68 (1H, m), 0,42-0,38 (2H, m), 0,05-0,01 (2H, m). (25b) 4-(3 -Cicl opropil propóxiVN- í 2-1 (2-hidroxietir) aminol-2-oxo-1-Γ4- ('trifl u orometóxi )benzil 1 etil I benzami d a
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3-cic]opropilpropóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada no Exemplo 25 (25a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (150 μι), para fornecer a oxazolona correspondente (287 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 261 mg de 4-(3-cidopropilpropóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-itril1uorometóxi)feni^ (sólido branco ). MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) δ ppm:
7.91 (1H, brs), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (2H, d, J=S Hz), 7,01 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=9 Hz), 6,78 (1H, t, J=5 Hz), 4,05 (2H, t, J=6 Hz), 3,78 (2H, brq, J=4 Hz), 3,49 (2H, q, 3=4 Hz), 3,05 (1H, brt, 3=6 Hz),
1.92 (2H, quinteto, 3=7 Hz), 1,39 (2H, q, 3=7 Hz), 0,74-0,67 (1H, m), 0,47- 0,43 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ie) foi conduzida usando-se 4-(3-cicJopropilpropóxi)-N-{ (Z)-I-{[(2-hidroxietil) amino]carboni 1} -2-[4-( trifluorometóxi)fenil]vini 1} benzamida (261 mg), para fornecer 215 mg do composto do título (pó branco). 157
?
MS (FAB) m/z: 495 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 DMSO-d6) δ ppm: 8,41 (1H, d, J=S Hz), 8,08 (1H, t, J=6 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,96 (2H, d, J=S Hz), 4,70-4,65 (2H, m), 4,04 (2H, t, J=6 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,18-3,13 (2H, m), 3,] 1 (1H, dd, J= 13 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1,84-1,78 (2H, m), 1,35- 1,31 (2H, m), 0,76-0,68 (1H, m), 0,42-0,38 (21-1, m), 0,04-0,01 (2H, m). (Exemplo 26) 4-(3-Ciclopropilpropóxi)-N-n-r4-(2,2-difluoroetóxi)beiizil1-2- r(2-hidroxietir)aminol-2-oxoetillbenzamida ("Composto Exemplar No. 58)
conduzida usando-se N-[4-(3-ciclopiOpi]piOpóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada no Exemplo 25 (25a) e 4-(2,2-difluoroetóxi )benzaldeído (196 mg) preparado no Exemplo 13 (13a), para fornecer a oxazolona correspondente (298 mg). TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 268 mg de 4-(3- ciclopiOpilpropóxi)-N-( (Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-1 - {[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (pó amarelo claro). MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,81-7,79 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=9 Hz), 7,06 (IHj s), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 6,86 (2H, d, J=S Hz), 6,74 (1H, t, J=6 Hz), 6,07 (1H, tt, J=55 Hz, 4 Hz), 4,16 (21-1, td, J=13 Hz, 4 I-Iz), 4,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,77 (2H, t, j=5 Hz), 3,50 (2H, q, J=5 Hz), 1,92 (2H, quinteto, J=7 Hz), 1,39 (2H, q, J=7 Hz), 0,76-0,68 (1H, m), 0,47-0,44 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi 158 ^ conduzida usando-se 4-(3-ciclopropilpropóxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2- difiuoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil^ (26S
mg), para fornecer 207 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 491 [M + II]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: S,32 (1H, d, J=9 Hz), 8,01 (1H, t, J=ó Hz), 7,75 (2H, d, J=9 fiz), 7,24 (2I-I, d, J=9 I-Iz), (5,93 (2H, d, J=9 Hz), Ó,S5 (2H, d, J=9 Hz), 6,31 (1H, tt, J=54 Hz, 4 Hz), 4,67 (II-I5 t, J=5 Hz), 4,02-4,56 (1H, m), 4,22 (2H, td, J=14 Hz, 4 Hz), 4,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hzi, 3,14 (2H, q, J=6 Hz), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,90 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,84-1,77 (2H, m), 1,32 (2H, q, .T=7 Hz), 0,76-0,67 (1H, m), 0,42-0,38 (2H, m), 0,04-0,01 (2H, m).
(Exemplo 27) N-( l-[4-(Ciclopropi1óxi)benzill-2-r( 2-hidroxietir)amino1-2- oxoetilM-(3-ciclopropilpropóxi)benzamida ( Composto Exemplar No. 51)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3-ciclopropilpropóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada no Exemplo 25 (25a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado no Exemplo 5 (5a), para fornecer a oxazolona correspondente (271 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 278 mg de N-((Z)-2-[4- (ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil) amino]carbonil}vinil)-4-(3-
cic]opropilpropóxi)benzamida (sólido amorfo amarelo claro). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,71 (1H, brs), 7,35 (2H, d, J=9 IIz), 7,10 (1H, s), 7,00 (2Η, d, J=9 Hz), 6,94 (2H, d, J=9 Hz), 6,67 (1H, brt, J=6 I-Iz), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 3,74-3,69 (1H, m), 3,50 (2H, q, J=5 Hz), 1,92 (2H, quinteto, J=5 Hz), 1,39 (2H, q, J=S Hz), 0,79-0,68 (5H, ra), 0,47-0,43 (2H, ni), 0,08-0,04 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 -{[(2-
hidroxietil)amino]caii^cnii]}vinil)-4-(3-ciclop]Opilpropóxi)benzamida (278 mg), para fornecer 96 mg do composto do título (pó branco ). MS (FAB) m/z: 467 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSC>-d6) δ ppm: 8,34 (1H, d, J=9 Hz), 8,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9 I-Iz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,61-4,57 (III, m), 4,04 (2H, t, J=6 Hz), 3,74 (1H, septeto, J=3 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,18-3,11 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 2,91 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 1.,84-1,78 (2H, m), 1,83 (2H, q, J=7 T-Iz), 0,74-0,70 (3H, rn), 0,60-0,57 (2H, m), 0,42-0,38 (2H, m ), 0,04-0,01 (2H, m), ( Exemplo 28) 4-C2-Cic]opentiletóxi)-N-! 2-í( 2-hidroxietil) aminol-2-oxo-l -Γ4- Úrifluoix^metóxi)be·nzil1etiΠbe^ ( Composto Exemplar No. 74)
F3CCj^
Í28a) N-r4-('2-Ciclopentileióxi)benzoil]g,liciiia
Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) foram conduzidas usando-se metil 4-hidroxibenzoato (6,09 g, 40,0 mmol) e 2- ciclopentiletanol (4,57 g, 40,0 mmol), para fornecer 9,20 g do composto do titulo (sólido branco, rendimento: 79%). MS (FAB) m/z: 292 [Μ + II]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,55 (1H, s), 8,66 (1H, t, J=6 Hz), 7,83 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, 160 ^
J=9 Hz), 4,04 (2H, t, J=6 Hz), 3,89 (2H, d, J=6 Hz), 1,94 (1H, septeto, J=S Hz), 1,81-1,73 (4H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,53-1,45 (2H, m), 1,19-1,12 (2H, 111).
(28b)_4-(2-Ciclopentiletóxi)-N-|2-Γ( 2-hidroxietir)aminol-2-oxo- 1-Γ4-
(tri fi u orome tóx i )ben zi Π eti 1 i- b ensam ida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2-ciclopentiletóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada no Exemplo 23 (28a) e 4-úrifluorometóxi)benzaldeído (150 μι), para fornecer a oxazolona coiTespondente (377 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 360 mg de 4-(2-ciclopentiletóxi)-N-((Z)-I-{[(2- hiclroxietil)amino]carboni 1} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil 1 vini 1} benzamida (pó branco).
MS (FAB) ITL7Z: 507 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-I H (500 MHz, DMSÜ-dó) δ ppm: 9,78 (1H, s), 8,06 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 4,07 (2H, t, J=õ Hz), 3,45 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=ó Hz), 1,95 (1H, septeto, J=7 Hz), 1,81-1,74 (4H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,54-1,48 (2H, m), 1,20-1,12 (2H, m).
TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 de) foi conduzida usando-se 4-(2-ciclopentiletóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carboni 1}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (360 rng), para fornecer 252 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 509 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,40 (1H, d, J=9 Hz), 8,08 (1H, t, J=6 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (21-1, d, J=S Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,95 (2H, d, J=S Hz), 4,69-4,65 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=I3 Hz5 4 Hz), 3,00 (1Η, dd, J=13 Hz, 10 Hz), 1,93 (1H, septeto, J=7 Hz), I5SO-1,71 (4H, m), 1,62-1,56 (2H, m), 1,53-1,46 (2H, m), 1,18-1,11 (2H, m).
(Exemplo 29) 4-(,Ciclopentilmetóxi)-N-{2-r(2-hidroxietir) amino1-2-oxo-l-r4- árifluoi-ometóxi)benzilletil ] benzamida (Composto Exemplar No. 69)
I 3 ^ V-'
(29a) N-[4-(Ciclopentilmetóxi)benzoillglicina
Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) foram conduzidas ucando-se metiI 4-hidroxibenzoato (22,8 g, 150 mmol) e ciclopentilmetanol (10,0 g, 100 mmol), para fornecer 9,3 g do composto do título (cristal incoior, rendimento: 35%). MS (EJ) m/z: 277 [M]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppra: 12,55 (1H, brs), 8,67 (1H, t, 3=6 Hz), 7,82 (2H, cl, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 3,90 (2H, d, J=7 Hz), 3,89 (2H, d, .1=6 Hz,), 2,31 (1H, septeto, J=7 Hz), 1,81-1,73 (2H, m), 1,65-1,50 (4Η, m), 1,37-1,29 (2H, m).
(trifluorometóxi)benzilletinbenzamida
TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(cic]opentilnietóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada no Exemplo 29 (29a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (150 μΕ), para fornecer a oxazolona coiTespondente (377 mg). IJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 327 mg de 4-(ciclopentilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hidroxjetíl)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida (pó branco).
(29b)
4-(Ciclopentilmetóxi)-N-(2-rí2-hidiOxietil)aminol-2-oxo-l-r4- MS (FAB) m/z: 493 [Μ -ι- H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 DMSO-dó) δ ppm: 9,78 (1H, s), 8,0ό (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,64 (1H, t, J=5 I-Iz), 3,93 (2H, d, J=7 Hz), 3,45 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=6 Hz), 2,33 (1H, septeto, J=7 Hz), 1,82-1,75 (2H, m), 1,66-1,51 (4H, m), 1,37-1,31 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 ( Ie) foi conduzida usando-se 4-(ciclopentilmetóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trifluoiOmetóxi)fenil]vjnil}benzamida (258 mg), para fornecer 180 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 495 [M + Hj+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSÜ-d6) δ ppm: 8,41 (1H, d, J=S Hz), 8,08 (1H, t, J=ó Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 4,69-4,65 (2H, m), 3,88 (2H, d, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, 3=6 Hz), 3,17-3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,30 (1H, septeto, J=7 I-Iz), 1,80-1,74 (2H, m), 1,64-1,50 (4H, m), 1,35-1,29 (2H, m).
(Exemplo_30j_N-|2-r(2-Hidroxietinamino1-2-oxo-l-r4-
ftrifluoiOmetóxi)benzilleti)l-4-propoxibenzamida (Composto Exemplar No. 144)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-(4-propoxibenzoil)glicina (composto descrito em Arm. Ivliim. Zh., (1973), 26, 676-677, 300 mg) e 4- (trifluorometóxi)benzaldeído (264 mg), para fornecer a oxazolona - - correspondente (260 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1
- (Id) foi conduzida usando-se 257 mg desta oxazolona, para fornecer 257 mg de N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxieti I) amino] carbonil}-2- [4- (tri fluorometóxilfeml] vinil j -4-propoxibenzam Ida (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 453 [M + HH;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (ΊΗ, s), S,05 (1H, t, J=6 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (IH51, J=5 Hz), 4,00 (2H, t, .1=7 Hz), 3,43 |2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 1,79-
1,71 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7 Hz).
Dma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-I(Z)-I-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometóxi)fenil]vinil |-4-piOpoxibenzamida (198 mg), para fornecer 162 mg do composto do título (pó branco).
MS (FAB) m/z: 455 [M + H]-;-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHzv DMSO-d6) δ ppm: 8,39 (1H, d, J=7 Hz), 8,07 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J=S Hz), 7,42 (2H, d, J=S Hz), 7,21 (2H, d, J=7 Jiz), 6,93 (2H, d, J=B Hz)> 4,69 (2H; brs), 3,95 (2H, brt, J=5 Hz), 3,42-3,36 (2H, brs), 3,18-2,97 (4H, m), 1,72 (2H, brq, J=7 Hz),
0,96 (3H, t, J=7 Hz).
(Exemplo 31) 4-(2,2-Difluoroetóxi)-N-{2-[(2-hidroxietil) aminol-2-oxo-l-r4- ( trifluororrietóxi )benzil"jetilIbenzamida (Composto Exemplar No. 109)
HF7CX
F3CO'
( 3 la) Ácido 4-(2,2-difluoroetóxi)benzóico
4-(2,2-Difluoroetóxi)benzaldeído (2,50 g, 13,4 mmol) preparado no Exemplo 13 (13a) foi dissolvido em uma mistura de solução de terc-butanol:água (28 mL, 22:6, V/V). Em seguida, foram adicionados à
43/ 2 mistura resultante diidrato de fosfato diidrogenado de sódio (2,10 g, 13,4 mmol), 2-metil-2-buteno (6,26 mL, 59,1 mmol), e cloreto de sódio (4,25 g, 37,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e, em seguida 2-metil-2-buteno (2,85 mL, 26,9 mmol) e cloreto de sódio (1,52 g, 13,4 mino]) foram ainda adicionados nela. A mistura resultante foi ainda agitada à temperatura ambiente por 20 horas, e então uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à solução de reação para terminar a reação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado para fornecer 2,71 g do composto do título (sólido branco, rendimento: quantitativa).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-]H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,93 (1H, brs), 7,90 (2H, d, J=9 Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 6,41 (1H, ti, .1=54 Hz, 4 Hz), 4,40 (2H, td, .1=15 Hz, 4 Hz). (31b) N-[4-(2,2-Difluoroetóxi )benzoillslicina
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-(2,2-difluoroetóxi)benzóico (2,71 g, 13,4 mmol) preparado no Exemplo 31 ( 31 a), para fornecer 1,67 g dc> composto do título (pó amarelo, rendimento: 48% ).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,57 (1H, brs ), 8,74 (1H, brt, .1=5 I-Iz), 7,86 (2H, d, 5=9 Hz), 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 6,42 ι III, tt, .1=54 Hz, 4 Hz), 4,39 (2H, t, .1=15 Hz), 3,90 (2H, d, J=6 Hz).
("3 Ic')_4-( 2,2-Di íluoroetóxi )-N-í2-r(2-hidroxietinamino1-2-oxo-l-r4-
ftrifluorometóxi )benzil]etil Ibenzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2,2-difluoroetóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada no Exemplo 31 (31b) e 4-(trifluorometó>:i)benzaldeído (231 mg), para fornecer a oxazolona correspondente Í241 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 238 mg desta oxazolona, para fornecer 252 mg de 4-(2,2-difluoroetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2- hi droxi etil)amino] carbonil} -2- [4-(tiifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 475 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 9,Sl (1H, s), 8,07 (IFI, t, J=ó Fiz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J=S Hz), 7,15 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=9 Hz), 6.41 (1H, tt, J=54 I-Iz, 3 Hz), 4,63 (1H, t, J=6 Hz), 4,41 (2H, td, J=15 Hz, 4 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se 4-(2,2-difluoroetóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (190 mg), para fornecer 140 mg do composto do título (pó branco). MS (F-AB) m/z: 477 [M + 1-1]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,45 (1FI, d, J=9 Fiz), 8,07 (IFI, í, .1-5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2I-I, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, 1=9 Hz), 7,03 (2H, d, -J=9 Hz), 6,38 (IFI, tt, J=54 I-Iz, 4 I-Iz), 4,69-4,63 (2FI, m), 4,36 (2FI, td, J=I 5 Hz, 4 Fiz), 3,37 (2Η, q, J=6 Hz), 3,17-3,07 (3H, m), 2,99 (IFI, dd, J=13 Fiz, 11 Hz). (Exemplo 32) 4-rf2E)-But-2-en-l-ilóxil-N-{2-í(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-l- !"4-('trifluorometóxi )berizilletilIbenzamida (Composto Exemplar No. 124 )
( 32a) Ácido 4-i(2E)-But-2-en-l-ilóxilbenzóico
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ia) foi conduzida usando-se meti! 4-hidroxibenzoato (5,00 g, 32,9 mmol) e álcool transcrotilico (fabricado por Fluka, 2,37 g, 32,9 mmol), para fornecer 5,78 g lóó do composto do título (pó branco, rendimento: 91% ). MS (EI) m/z: 192 [M]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8,02 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 5,91-5,84 (1H, m), 5,75-5,68 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=6 Hz), 1,77 (311, dd, J=6 Hz, 1 Hz). (32b) Ácido 2-( í 4- IY2 E )-But-2-en-1 -i lóxil benzoil) am ino) -3-Γ4- (trifluorometóxi ifenill propanóico
Cloreto de 4-(4,6-diinetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-
metilmorforínio (DMT-MM, 332 mg, 1,20 mmol) foi adicionado a uma solução de (6 mL) de terc-butil 2-amino-3-[4-(trifluorometóxi)feni]] propanoato (305 mg, 1,00 mmol) e ácido 4-[(2E)-buten-2-ilóxi]benzóico (192 mg, 1,00 mmol) preparado no Exemplo 32 (32a). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e 50 minutos. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n- liexano:acetato de etila, 19:1 e 4:1, V/V), para fornecer 421 mg de terc-butil 2-( (4-[(2E)-but-2-en-1 -il óxi]benzoil} amino)-3 -[4-(trifluorometóxi )fenil ] propanoato (óleo incolor), Este composto oleoso (492 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL), e ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado a ele à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 4,5 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi suspenso era éter diisopropílico. A substância insolúvel foi coletada por filtração, lavada com éter diisopropílico e secada, para fornecer 284 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 57% ). MS (FAB) m/z: 424 [M LI]-;-;
Espectros de Ressonância Magnética Nucleai--IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,72 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2LI, d, J-9 Iiz), 7,24 (2Η, d, J=9 Hz), 6,95 (2H, d, J=9 I-Iz), 5,88-5,80 (1H, m), 5,70- 5,63 (111, m), 4,61-4,55 (1H, m), 4,52 (2H, brd, J=ó Hz), 3,20 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,70 (3H, dd, J=7 Hz, 2 Hz). Γ32ο)
4-r('2E)-Buten-2-ilóxil-N-í2-r(2-hidroxietil)amino1-2-oxo-l-r4-
t'trifluoiOmetóxi)benzilletil i benzamida
DMT-MM (278 mg, 1,0] mrnol) foi adicionado a uma solução de metanol (4 mL) do ácido 2-({4-[(2E)-buten-2-ilóxi]benzoil} amino)-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanóico (284 mg, 0,67 mmol) preparado no Exemplo 32 (32b) e 2-aminoetanol (49 μΙ., 0,S0 mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato cie etila de 1:1 de acetato de etila, V/V), para fornecer um pó branco. Este pó foi lavado com água para fornecer 114 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 36%). MS (FAB) m/z: 467 [M + ITj+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-1H( 400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,38 (1H, d, J=S Hz), 8,05 (1H, t, J=ó HzY 7,73 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, .1=9 Hz), 7,22 (2H, d, j=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 5,87-5,81 (1H, m), 5,70-5,63 (1H, m), 4,68-4,62 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=6 Hz), 3,37 (2H, q, .1=5 Hz), 3,16-3,12 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J= 14 Hz5 4 Hz), 2,99 (1H, dd, J= 14 Hz, 31 Hz), 1,70 (3H, dd, J=7 Hz, 1 Hz).
(Exemplo 33) N- í 1 -R-fDifluorometóxi )benzil1-2-r(2-hidroxietil')aminol-2- oxoetiH-4-(3,3,3-üifluoropropóxi')benzamida (Composto Exemplai-No. 93)
(33a) N-[4-(3,33-Trifluoropropóxi')benzoil"| gjicina
Reações similares àquelas descritas no Exemplo 1 (Ia) e (Ib) foram conduzidas usando-se metil 4-hidroxibenzoato (1,52 g, 10,0 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1 -oi (1,14 g, 10,0 mmol), para fornecer 385 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 14%).
.OH MS (FAB) m/z: 292 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IFI (400 MFIz, DMSO-dó) δ ppm: 12,52 (1H, brs), 8,68 (1H, t, J=6 Fiz), 7,S3 (2H, d, J=9 Fiz), 7,02 (2H, d, J=9 Fiz), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,88 (2FI, d, J=6 Hz), 2,86-2,75 (2FI, m). (33b) N-{l-[4-(Difluorometóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil) amino]-2-oxoetil}- 4-( 3,3,3-trifl uoropropóxi )benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3?33-tril:luoropropóxi)benzoi]]g]icina (350 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (167 |iL), para fornecer a oxazolona correspondente (304 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 300 mg desta oxazolona, para Ibmeccr 284 mg de N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l- {[(2-hidroxietil)amino]ca]'bonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoiOpiOpóxi)benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 489 [M -I- Ii]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IIi (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,77 (1H, s), 8,03 UH, t, J=5 Hz), 7,98 (2H, d, J=9 Fiz), 7,59 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (IHi t, J=74 Hz), 7,19 (1FI, s), 7J3 (2H, d, J=9 Fiz), 7,08 (2H, d, .T=9 Hz), 4,63 (1FI, t, J=5 Hz), 4,30 (2H, t, J=6 Fiz), 3,44 (2Ii, q, J=ó Hz), 3,23 (2FI, q, J=6 Hz), 2,88-2,77 (2H, rn).
Uma reação similar àquela descrita no Exeinplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l -{[(2- hidiOxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (204 mg}, para fornecer 140 mg do composto uo título (pó branco). MS (FAB) m/z: 491 [M -I- Ii]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IFI (400 MFIz, E>MSO-d6) δ ppm: 8,43 (1H, d, J=S Hz), 8,08 (1FI, t, J=6 Hz), 7,80 (2Ii, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, t, J=74 Fiz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,69 (1H, t, J=5 Hz), 4,68-4,62 (1H, m), 4,26 (2FI, t, J=6 Hz), 3,39 (2FI, q, 3=6 Hz), 3,18-3,13 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,97 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,86-2,75 (2H, m).
(Exemplo_34)_N-!'2-í (2-Hidroxietinaminol -2-oxo-1 -Γ4-
(üifluQiOmetóxi)benzil1etil>-4-(3.3,3-trifluoiOpropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 94)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifluoiOpropóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (150 μι), para fornecer a oxazolona coiTespondente (390 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 349 mg de N-{(Z)-l-{[(2- 3iidroxietil)arnino]carbonil} -2-[4-(tri fluorometóxi)fenil Jvinii} -4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida (pó branco). MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética NucJear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,82 I lH, s), 8,08 (1H, t, J=6 Hz), 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, 3=9 Hz), 7,34 (2H, d, 3=9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,08 (2H, d, 3=9 Hz), 4,64 (1H, t, J=5 Hz), 4,30 (2H, t, 3=6 Hz), 3,45 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, 3=6 Hz), 2,87- 2,78 (2H, m).
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{(Z)-l-{[Q-hidiOxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometóxi)fènil]vinil}-4-13,3,3-triHuoropropóxi)benzamida (273 mg), para fornecer 210 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 509 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,43 (1H, d, J=9 Hz), 8,07 (1H, t, 3=6 Hz), 7,77 (2H, d, 3=9 Hz), 7,41 (2Η, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 4,(59-4,63 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=ó Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,16-3,12 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,99 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,86-2,73 (2H, m). (Exemplo 35) N-I l-r4-(Ciclopropil6?:i")benzin-2-r('2-hidroxietinaminol-2- oxoetin-4-(3.,3,3-trifluoropropóxi )benzamida (Composto Exemplar No. 91)
conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado no Exemplo 5 (5c), para fornecer a oxazolona correspondente (384 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (kl) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 374 mg de N-((Z)-2-[4- (ciclopropilóxi)feniJ]-1 - {[(2-hidrc>xietil)amino]carbonil }■vinil)-4-(3,3,3- trifluoropropóxijbenzamida (sólido amarelo). MS (FAB) m/z: 479 [M + H]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSOdó) δ ppm: 9,71 (1H, s), 8,00 (2H, d, J=9 Hz), 7,92 (1H, t, J=6 Hz), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 í'2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 4,31 (2H, t, J=6 Hz), 3,85-3,81 (1H, m), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 2,89-2,77 (2H, rn), 0,78-0,74 (2H, m), 0,64-0,60 (2H, m).
conduzida usando-se toda esta N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2- hi droxietil)am ino] carboni Ijvini l)-4-(3,3,3 -trifiuoropiOpóxi)benzamida, para fornecer 176 mg do composto do título (pó branco).
MS (FAB) m/z: 481 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSQ-d6) δ
c η
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi ppm: 8,3 S (1Η, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, t, J=5 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2I-I, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,62-4,57 (ΊΗ, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,76-3,72 (1H, m), 3,38 (2H, q, J=ó Hz), 3,17-3,12 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,91 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,85-2,76 (2H, m), 0,74-0,71 (2H, m), 0,60-0,57 (2H, m). TExemplo 36) N-I l-(4-Eto>ibenzil)-2-f(2-hidiOxietil) ammol-2-oxoetil 1-4- ( 3,3,3-tri fluoropropóxi)benzamida ('Composto Exemplar No. 100)
f ,cr
HNvJL .OH
I H
EtO
JU
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-etoxibenzaldeído (190 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (285 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 282 mg desta oxazolona, para fornecer 324 mg de N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-l-{[(2- hidroxieti l)amino]carboni 1; vinil)-4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida (sólido amorfo amarelo claro). MS (FjAB) m/z: 467 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética NucJear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,70 (1H, s), 7,99 (2H, d, J=9 Hz), 7,91 (1H, t, .1=5 Hz), 7,48 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 6,S8 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, t, J=5 Hz), 4,31 (2H, t, J=ó Hz), 4,01 (2H, q, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 C-H, q, J=6 Hz), 2,89-2,78 (2H, m), 1,29 (3H, t, J=7 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-(4-etoxiferiil)-l-{ [(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-(3,3,3-tríJ:luoropropóxi)benzamida (244 mg), para fornecer 182 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 469 [M + HJ+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 8,37 (1H, d, J=7 Hz), 8,03 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 6,78 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 I-Iz), 4,62-4,57 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,92 (2H, q, J=7 Hz), 3,39 (2H, q, J=9 Hz), 3,17-3,12 (2H, m), 2,99 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,89 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2,85-2,75 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=7 Fiz).
(Exemplo_37)_N-í2-[('2-Hidroxietir)aminol-2-oxo-l-r4-
('trifluorometil)benzil1etil)-4-(3.3,3-trifluoropiOpóxi")benzamida (Composto Exemplar No. 95)
F3C" ^
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (183 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (378 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 357 mg de N-{(Z)-i-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil} -4-(3,3,3- trif]uoropropóxi)benzamida (pó branco). MS (FAB) m/z: 491 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,86 (IHj s), 8,16 (1H, t, J=5 Hz), 7,96 (2H, d, .1=9 Fiz), 7,70 (4H, s), 7,17 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 4,64 (1H, t, J=5 Hz), 4,30 (2H, t, J=6 Hz), 3,46 (2H, q, J=ó Hz), 3,24 (2H, q, J=6 Hz), 2,S8-2,77 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{(Z)-1- ([(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluoiOmetil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)berizamida (256 mg), para fornecer 163 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 493 [M + H]-:-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,48 (1H, d, .T=S I-Iz), 8,12 (1FI, t, J=6 Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2I-I, d, J=8 Fiz), 7,55 (2FI, d, J=S Fiz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 4,75-4,69 (2H, rn), 4,26 (2H, t, J=ó Fiz), 3,43-3,38 (2FI, m), 3,19-3,14 (3H, m), 3,07 (1H, dd, J= 14 I-Iz, 11 Hz), 2,85-2,76 (2FI, m).
(Exemplo 38) N-j l-('4-Ciclopropilbenzil)-2-[('2-hidiOxietinaminol-2- oxoetil I-4-(3,33-trifluoropropóxi )berizarnida ( Composto Exemplar No. 92)
\7 ·
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifluoropiOpóxi)berizoii]glicina (1,46 g) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-ciclc»propilbenzaldeído (768 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (1,72 g). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 3 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 1,22 g de N-((Z)-2-(4-ciclopiOpillrenil)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carboni]}\ànil)-4-(3,3,3-trifluoiOpropóxi)beiizamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 463 [M -I- H]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=9 Hz), 7,93 (1FI, brt, J=5 Fiz), 7,39 (2H, d, J=S Hz,), 7,15 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J=8 Hz), 4,61 (1H, t, J=5 Hz), 4,29 (2FI, t, J=6 Hz), 3,43 (2FI, q, J=6 Hz), 3,22 (2FI, q, J=6 Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,91 <2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 2 foi conduzida usando-se N-((Z)-2-(4-ciel opropil fènil)-1 - {[(2-hidroxieti 1) amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropiOpóxi)benzamida (185 mg), para fornecer 109 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 465 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: S,38 (1H, d, J=S I-Iz), 8,03 (1H, t, J=ó Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,IS (2H, d, J=S Hz). 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=S Hz), 4,66 (1H, t, J=6 Hz), 4,63-4,57 (1H, m), 4,2o (2H, t, J=6 Hz), 3,39 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,12 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,91 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,85- 2,76 (2H, m), 1,85-1,78 CIEI, m), 0,89-0,85 (2H, m), 0,60-0,56 (2H, m). (Exemplo 39) N-11-(4-Etilbenzil)-2-r(2-hidroxietil)aminol -2-oxoetilM- (3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Composto Exemplai· No. 101)
^ofOci
Ηΐγ^^ΟΗ
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3;i3,3-trifluoroprüpóxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 4-etilbenzaldeído (173 ^iL), para fornecer a oxazolona correspondente (281 mg), Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 27S mg desta oxazolona, para fornecer 257 mg de N-((Z)-2-(4-etilfenil)-l-{[(2-
hidroxietil)ammo]carbonil}vinirj-4-(3,3,3-trifl (pó
branco).
MS (FAB) m/z: 451 [M + FI]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSOdó) δ ppm: 9,74 (1H, s), 7,99 (2H, d, J=9 Hz), 7,97 (1H, t, J=5 Hz), 7,46 (2H, d, J=S Hz), 7,19 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=S Hz), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 4,31 (2H, t, J=6 Hz), 4,01 (2H, q, J=7 I-Jz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 2,89-2,78 (2H, m), 1,29 (3H, t, J=7 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] / . carbonil}vmil)-4-(333-trifluoropiOpóxi)benzamida (177 mg), para fornecer 67 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 453 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,40 (1H, d, J=9 Hz), 8,03 (1H, t, J=5 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=S Hz), 7,07 (2H, d, J=S Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,67 (1H, t, J=5 Hz), 4,64-4,58 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,12 (2H, m), 3,02 (1H, dd, .1=14 Hz, 4 Hz), 2,94 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2,86- 2,76 (2H, m), 2,53 (2H, q, J=S), 1,12 (3H, t, J=7 Hz).
('Exempio_40}_4-r(2,2-Difluorociclopropil')metóxi1-N-í2-rC2-
hidroxieti])aminol-2-oxo-1 -R-ftrifluorometóxi )benzil1etil}_benzamida
( Composto Exemplai· No. 129)
mmol) foi lentamente adicionado a uma mistura 4-(aliíóxi)benzoato de metila (composto descrito em J. Org. Chem., (2004), 69, 4482-4486, 3,69 g, 19,0 mmol) e fluoreto de sódio (7,9 mg, OJ 9 mmol) a IOO0C durante 4 horas, de acordo com o método descrito no documento (J. Fluorine Chem., (2001), 112, 63-68). A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 4,5 horas.
A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatograíia de coluna de gel de si Iica (n-hexano a n-hexano:acetato de etila, 97:3, 95:5, 90:10, e 85:15, V/V), para fornecer 3,80 g do composto do título (sólido branco, rendimento: 83%).
MS (FAB) m/z 243 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Muclear-1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (2H, d, J=9 T-Iz), 4,14-4,09 (1H, m), 4,07-4,02 (1H,
(40a) 4-[(2,2-DifluorüciclopiT.pil)metóxilbenzoato de metila
Trimetilsilil fluorossulfonildifluoroacetato (9,46 mL, 48,0 17(5 m), 3,88 (3Η, s), 2,12-2,02 (1H, m), 1,6(5-1,57 (1H, m), 1,34-1,2(5 (1H, m). (40b) Ácido 4-[(2,2-difluorocidopropil)metóxilbenzóico
4-[(2,2-DifluoiOCÍc]opropil)metóxi]benzoato de metila (1,94 g, 8,01 mmol) preparado no Exemplo 40 (40a) foi dissolvido em etanol (24 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (8 mL, 16 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 18 horas. Os solventes (principalmente etanol) foram evaporados, e água foi adicionada ao resíduo obtido. Em seguida, a mistura resultante foi mudada para ácida fraca, adicionando-se ácido clorídrico 2 N sob esfriamento por gelo com agitação. A substância insoluvel precipitada foi coletada por filtração, lavada com água e n-hexano e secada sob pressão reduzida, para fornecer 1,73 g do composto do título (pó branco, rendimento: 95%).
MS (EI) m/z: 228 [M] +;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-do) S ppm: 12,62 (1H, bis), 7,86 (2H, d, 5=9 Hz), 7,02 (2H, d, J=9 IIz), 4,24-4,19 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 1,78-1,69 (1H, m), 1,54-1,46 (III, m).
('40c) Ácido 2-( {4-Γ( 2,2-difluoiOciclopiOpipmetóxil benzoil}amino)-3-r4- (trifluorometóxi)fenillpropanóico
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32b) foi conduzida usando-se terc-butil 2-amino-3-[4-itrifiuoro]iietóxi)fenij] propanoato (366m g, 1,20 mmol' e ácido 4-[(2,2-difluorociclopropil) metóx']benzóico ('274 mg, 1,20 mmol) preparado no Exemplo 40 (40b), para fornecer 360 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 66%). MS (FAB) m/z: 460 [M -I- ITj;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,76 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2H, d, J=9 I-Iz), 7,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,63-4,58 (1H, m), 4,23- _ 4,19 (ΊΗ, m), 4,03 (1Η, t, J=IO Hz), 3,21 (1Η, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,10 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,29-2,19 (IHs m), 1,77-1,70 (1H, m), 1,52-1,46 (1H, m).
(40d) 4-IY2,2-Difluorocic 1opropiDmetóxi 1-N- {2- ["(2-hidroxieti Daminol-2-oxo- 1 - Γ4-( tri f! uoroinetóxi )benzil 1 eti 1} benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 2-({4-[(2,2-difluorociclopropil)metóxi] benzcdl}arnirio)-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico (352 mg, 0,766 mmol) preparado no ExempJo 40 (40c) e 2-aminoetanol (55 μι, 0,919 mmol), para fornecer 243 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 63%). MS (FAB) m/z: 503 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,42 (1H, d, J=S Hz), 8,07 (1H, t, J=5 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, 3=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=S Hz), 7,00 (2H, d, J=S Hz), 4,70-4,65 <2H, m), 4,22-4,18 (1H, m), 4,03 (1H, t, J=9 I-Jz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,00 (1H, dd, .T= 14 Hz, 11 Hz), 2,28- 2,19 (1H, m), 1,77-1,69 (1H, m), 3,52-1,45 (1H, m).
(Exemplo 41) N- (j -Γ4-( Difluorometóxi )benzill-2-[( 2-hidroxietil)aminol-2- oxoetil>-4-r4-(trifluorometir)fenóxi1benzamida (Composto Exemplar No. 148)
íYYl
^ H
Il .1
(41a) N-{4-r4-('Trifluorometir)'fenóxi1benzoiHglicina
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzóico (composto descrito na Publicação Internacional No. WC) 04/14844, 7,06 g, 25,0 mmol) e glicina (1,88 g, 25,0 mmol), para fornecer 8,38 g do composto do título (pó branco, rendimento: 99%). MS (FAB) m/z: 340 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d(5) δ ppm: 12,53 (1H, brs), 8,82 (1H, t, J=ó Hz), 7,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (2H, d, J=9 I-Iz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 3,91 (2H, d, J=6 Hz). (41b) N° {l"r4-("Diíliiorometóxi)benzil]-2-r(2-hidiOxietil) aminol-2-oxoetiü- 4-[4-(trifluoiOmeiir)fenóxilbenzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-{4-[4-(trifluoiOmetil)fenóxi]benzoi]}glicina (350 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (151 μι), para fornecer a oxazolona correspondente (218 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 215 mg desta oxazolona, para fornecer 222 mg de N-((Z)-2-[4-Klifluorometóxi)fenil]-l- {[(2-h j droxieti 1 )ami no]carbonil} vinil )-4- [4-( tri fluorometil) fenóxi] benzami da (sólido arnorfo branco).
MS (FAB) m/z: 537 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSC»-d6) δ ppm: 9,92 (1H, s), 8,10-8,07 (3H, m), 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 7,27 (1H, í, J=74 Hz), 7,25 Í1H, s), 7,24 (2H, d, J=9 Fiz), 7,23 (2H, d, J=9 Fiz), 7,16 (2H, d, J=9 Hz), 4,65 (III, t, J=5 Hz), 3,46 (2H, q, 3=6 Hz), 3,25 (2H, q, J=6 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l -{[(2-
hidroxietil)amino]cm-bonil}vinil)-4-[4-(trifluorome1:il)fenóxi]benzamida (148 mg), para fornecei-138 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 539 [M H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,59 (1H, d, J=S Hz), 8,11 (1FI, t, J=5 Hz), 7,90 (2FI, d, J=9 Hz), 7,77 (2FI, d, J=9 Fiz), 7,38 (2H, d, J=S Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1Η, t, J=75 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 4,71-4,65 (2H, m), 3,40 (2H, q, J=ó Hz), 3,16 (2H, q, J=6 Hz), 3,08 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2,97 (1H, dd, J= 13 Hz, 11 Hz).
conduzida usando-se N-{4-[4-(trilluorometil)fenóxi]benzoil}glicina (382 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (225 mg), para fornecer a oxazolona correspondente (256 mg). TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 256 mg. de N-{(Z)-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifIuorometóxi)fenil]vmil}-4-[4- (trifluorometil)fenóxi]benzamida (pó branco).
MS (FAB) m/z: 555 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,93 (1H, s), SsIO (1H, t, J=6 Hz), 8,04 (2H, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=S Hz), 7,21 (2H, d, 3=9 Hz), 7,17 (1H, s), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q. J =6 Hz).
conduzida usando-se N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[4-(tó (190 mg),
para fornecer 155 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 557 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IIi (400 MHz, DMSO-d6) δ
(Exemplo_42)_N- í 2-IY 2-Hidroxietil)aminol -2-oxo-1 - Γ4-
(trifluorometóxi Voenzil 1 etill -4- R-ítrifluorometil )fenóxil benzamida (Composto Exemplar No. 149)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi ppm: 8,5S (1Η, d, J=S Hz), 8,10 (1H, t, J=5 Hz), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2I-I, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=S Hz), 7,19 (2H, d, J=S Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 4,73-4,67 (2H, m), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,18-3,09 (3H, m), 3,00 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz).
(Exemplo 43') N-! l-[4-(Ciclopropi)óxi)benzill-2-r(2-hidroxietinaminol-2- oxoetil)-4-[4-ftrifiuorometil)fenóxi]benzamida (Composto Exemplar No. 146)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-{4-[4-(trifluoiOmeíil)fenóxi]benzoil}glicina (339 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado no Exemplo 5 (5c), para fornecer a oxazolona correspondente. Esta oxazolona foi diretamente usada por uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (ld), para fornecer 217 mg de N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]- 1 -{[(2-hidroxietil)amino]earbonil) vinil)-4-[4- (trifluoromelil)fenóvi]benzamida (pó branco ). MS (ESI) m/z: 527 [M + I-J]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 DMSOd(S) δ ppm: 9,85 (1H, s), 8,09 (2H, d, J=S Hz), 7,96 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 7,26-7,22 (5H, m), 7,02 (2H, d, J=9H), 4,63 (1H, t, J=6 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=6 Hz), 0,79- 0,75 (2H, m), 0,64-0,61 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-(( Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-
hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (193 mg), para fornecer 64 mg do composto do título (pó branco). ISl MS (FAB) m/z: 529 [Μ + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: S,54 (IR d, J=S Hz), S,07 (1H, t, J=5 I-Iz), 7,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2I-I, d, J=8 Hz), 7,26 (2H, d, J=S Hz), 7,21 (2H, d, J=S Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=S I-Jz), 4,ÓS (1H, t, J=5 Hz), 4,67-4,62 (1H, m), 3,76-3,74 (1H, rri), 3,41 (2H, q, 3=6 I-Jz), 3,19-3,15 (2H, m), 3,03 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 2,93 (1H, dd, .1=14 Hz, 11 Hz), 0,75-0,71 (2H, m). 0,61-0,58 (2H, m). (Exemplo 44) N-I l-("4-EtoxibenzilV2-[(2-hidroxietín amino1-2-oxoetil}-4-r4- (trifiuorometil)fenóxilbenzamida ( Composto Exemplar No. 155)
F3C"^ ^"Y0 0
Cr "
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-{4-[4-(trífluorometil)fen6xi]benzoil}glicina (350 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-etoxibenzaldeído (151 μΕ), para fornecer a oxazolona coiTespondente (281 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 278 mg desta oxazolona, para fornecer 204 mg de N-(Y7.V2-r4-etoxifenilVl -ÍIY2-
G - ^ W—/ -* V ------------/ - V LV—
hidiOxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluoiOmetil)fenóxi]benzami (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 515 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,85 (1H, s), S,10 (2H, d, J=9 Hz), 7,96 (1H, t, J=5 Hz), 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,51 (2H, d, J=9 Hz), 7,27-7,22 (5H, m), 6,90 (2tl, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 4,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=6 I-Jz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (134 mg), para fornecer 182
135 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 517 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,49 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, t, J=5 Hz), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 4,66 (1H, t, J=5 Hz), 4,65-4,59 (1H, m), 3,93 (2H, q, J=7 Hz), 3,38 (2H, q, J=5 Hz), 3,15 (2H, q, J=5 Hz), 3,00 (1H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2,89 (] H, dd, J-13 Hz, 11 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz). (Exemplo 45') N- {2-r(2-Hidroxieiil)amino1-2-oxo-1 -r4-(trifluorometil·) benzilletili-4-r4-(trifluorometil)l:enóxilbenzamida (Composto Exemplar No. „ 150)
/ - ίΤΤ°
J FsC^
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HN ^ .OH
jO'
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N- [4-[4-(trifluorometil)fenóxi] benzoi 1}glicina (339 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-úriÜuorometil)benzaldeído (141 μΙΛ, para fornecer a oxazolona correspondente (274 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 196 rng de N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)
amino]carbonil}-2-[4-(lxifluorometi])fen}l]vinil}^-[4-(trifluorometil)
fenóxi]beiizarnida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 539 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 10,00 (1H, s), 8,20 (1H, t, J=6 Hz), 8,05 (2H, d, J=9 Hz), 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,73 (2H, d, J=9 Hz), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 4,64 (1H, brs), 3,46 (2H, t, J=6 Hz), 3,25 (2H, q, J=6 Hz).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{(Z)-l-{[(2-hidiOxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(tríf]uorometil)fenóxi (172 mg),
para fornecer 154 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 541 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,63 (1H} d, J=9 Hz), SJ 4 (1H, t, J=5 Hz), 7,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=S Hz), 7,21 (2H, d, 3=9 Hz), 7,16 (2H, d, 3=9 Hz), 4,77-4,73 (1H, m), 4,69 (1H, t, J=5 Hz), 3,41 (2H, q, 3=6 Hz), 3,20-3,15 (3H, m), 3,OS (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
(Exemplo 46) N-{]-(4-Etilbenzi])-2-[(2-hidroxietil)amino] -2-oxoetil}-4-[4- (trifluorometil)fenóxi]berizamida ( Composto Exemplar No. 156)
F3C'
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-{4-[4-(trifluorometil)ferióxi]benzoii}glicina (339 mg) preparada no Exemplo 41 (41a) e 4-etilbenza)deído (144 μι), para fornecer a oxazolona correspondente (235 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 23S mg de N-((Z)-2-í 4-etilfenil)-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4- [4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (sólido amorfo branco). MS (ESl) m/z: 499 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz5 DMSO-dó) δ ppm: 9,83 (1H, s), 8,08 (2H, d, J=9 Hz), 8,01 (1H, t, 3=6 Hz), 7,80 (2H, d, 3=9 Hz), 7,48 (2H, d, J=9 Hz), 7,26 (2H, d, J =9 Hz), 7,25 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,19 (2H, d, 3=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 3,45 (2H, q, 3=6 Hz), 3,23 (2H, q, 3=6 Hz), 2,58 (2H, q, 3=1 Hz), 1,15 (3H, t, 3=7 Hz). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
conduzida usando-se N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] L6ü 184
carbonil} vinil)-4-[4-(trifluorometil )fenóxi]benzamida (213 mg), para fornecer 1S9 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 501 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSC»-d6) δ ppm: 8,54 (1H, d, J=8 I-Iz), S,05 ClI-], t, J=5 Hz), 7,90 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz ), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (2H, d, J=9 Hz), 7,09 (2H, d, J=S Hz), 4,68-4,63 (2H, m), 3,40 (2H, q, J=6 Hz), 3,19-3,12 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J=14 Hz, 4 I-Iz), 2,95 (1H, dd, J=14 Hz, Il Hz), 2,53 (2H, q, J=S Hz), 1,13 (3H, t, J=S Hz). (Exemplo 47) 4-(4-Fluorofenóxi)-N-!2-r(2-hidroxietil) amino1-2-oxo-l-r4- ( trifluorometóxi)benzilletil) benzamida ( Composto Exemplar No. 174)
V
H
F-Cj
Il
,-A^
Φ
(47a) Acid o 2- {[4-(4-Fluorofenóxi )benzoi 1 ] amino} -3 - [4-(trifluorometóxi) fenil]propanóico
Cloreto de oxalila (192 μΕ, 2,21 mmol) e uma gota de DMF foram adicionados em uma solução de cloreto de metileno (3 mL) do ácido 4- (4-fluorofenóxi)benzóico (composto descrito em Pharmazie, (1999), 54, 260- 262, 244 mg, 1,05 mmol) sob esfriamento por gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, o solvente foi evaporado para fornecer o cloreto ácido correspondente. Separadamente, hidróxido de sódio 1 N (2 mL) foi adicionado a uma solução de águarTHF (2:1, WV, 1,5 mL) de cloridreto do ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico (286 mg, 1,00 mmol) sob esfriamento por gelo. Nesta mistura foram adicionadas gotas de uma solução de THF (1 mL) dc> cloreto ácido preparado acima e hidróxido de sódio 1 N (1 mL) ao mesmo tempo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3,75 horas. Os solventes (principalmente THFj foram evaporados e a propriedade do líquido foi mudada para ácida, adicionando-se ácido clorídrico 2 N sob esfriamento por gelo. Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi coletada, lavada com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado para fornecer 444 mg do composto do tííulo (pó branco, rendimento: 96%). MS (FAB) m/z: 464 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,77 (] H, brs), 8,68 (]H, d, J=S Hz), 7,82 (2H, d, J=S Hz), 7,43 (2H, d, J=S Hz), 7,30-7,25 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, m), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 4,65- 4,5S (1H, m), 3,22 (ΊΗ, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz). (47b) 4-( 4-FÍuorofenóxi )-N- {2-[(2=hidroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-
(triflu orometóxi )benzi) ] eti 1} benzam id a
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 2-([4-(4-fluoiOfenóxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanóico (438 mg, 0,945 mmol) preparado no Exemplo 47 (47a) e 2-aminoetanoi (103 μΙ., 1,70 mmol), para fornecer 396 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 82%). MS (FAB) m/z: 507 [M + H]-!-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,50 (1H, d, J=8 Hz), 8,07 (1H, t, J=5 Hz)., 7,80 (2H, d, 3=9 Hz), 7,41 (2H, d, 3=9 I Iz), 7,27-7,21 (41-1, m), 7,13=7,09 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 4,70-4,64 (2H, m), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,11 (2H, m), 3,10 {1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 2,99 (1H, dd, J=I4 Hz, ] 1 Hz).
(Exemplo 48) 4-( 4-Clorofenóxi)-N- ?2-!Y2-hidroxietil·) amino1-2-oxo-l-r4- (trifluorometóxi)benzilletiUbenzamida ( Composto Exemplar No. 164) (4 Sa) Ácido 2-{r4-(4-cloiOfenóxi)benzoil1amino}-3-r4-('trifluorometóxi') fenillpropaiióico
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 47 (47a) foi conduzida usando-se ácido 4-(4-cloiOfenóxi)benzóico (composto descrito em Eur. J. Mécl. Chem., (1984), 19, 205-214, 261 mg, 1,05 mmol), para fornecer 4S0 mg do composto do titulo (pó branco, rendimento: quantitativa). MS (FAB) m/z: 480 [IvI H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IlI (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,S5 (1H, brs), 8,63 (1H, brd, J=S Hz), 7,83 (2H, d, J=9 Hz), 7,47 (2H, d, .1=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 I-Iz), 4,62-4,56 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,09 (ÍH, dd, J= 14 Hz, 10 Hz).
(4Sb)_4-(4-Clorofen6xi)-N-(2-r(2-hidroxietil)aminol-2-oxo-l-[4-
(trifluorometóxi) benzilletil Ibenzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 2-{[4-(4-clorofenóxi)benzoil]amino}-3-[4- I trifluorometóxi )fenil]propanóico (467 mg, 0,973 mmol) preparado no Exemplo 48 (48a) e 2-aminoetanol (106 μΕ, 1,75 mmol), para fornecer 420 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 83%). MS (FAB) m/z: 523 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,53 (1H, d, J=9 I-Iz), 8,08 (1H, t, J=5 Hz), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,45 (2I-I, d, J=9 Hz), 7,42 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=S Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Ης), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,71-4,65 (2H, m), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3J 7=3,08 (3H, m), 2,98 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
(Exemplo_49j_N- {2- Γ( 2-Hidroxietil )aminol -2-oxo-1 - [ 4-
ftiúfluorometóxi)benzilletin-4-(4-metoxifenóxi)benzamida_(Composto
Exemplar No. 179) 1S7
MeO'
F3CO'"'
N H
.OH
10
15
20
(49a) Ácido 2- \ [4-(4-metoxifenóxi )benzoil1amino}-3-r4-(trifluorometóxi) fenil]propanóico
conduzida usando-se ácido 4-(4-metoxifenóxi)benzóico (composto descrito em J. Am. Chem. Soc., (1941), 63, 545=549, 300 mg, 1,23 mrnol), para fornecer 493 mg do composto do título (sólido amorfo branco, rendimento: 84%).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 32,7 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 4,62-4,56 ( III, m), 3,75 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,OS (IH, dd, J=14 Hz, 10 Hz).
(49b) N-(2-Γ(2-Hidroxietinamino1-2-oxo-l-r4-(/trifluorometóxi)benzilletill-4- ("4-iTietoxifenóx.i)benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 2-{[4-(4-metóxifenóxi)benzoil]amino}-3-[4- (trifluoiOmetóxi)feniÍ]propanóico (490 mg, 1,03 mmol) preparado no Exemplo 49 (49a) e 2-aminoetanol (112 ^iL, 1,86 mmol), para fornecer 477 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 89%). MS (FAB) m/z: 519 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: S,47 (1H, d, J=9 Hz), 8,07 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,02 (2H, d, J-9 Hz), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 4,70-4,64 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,37 (2H, t, J=6 Hz'), 3,16-3,07 (3H, m), 2,99 (1H, dd, J=13 Hz, 10 Hz). (Exemplo 50) Acetato de 2-({(2SV2-(r4-(ciclopropilmetóxi)benzoillamino>-
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 47 (47a) foi 1S8 3-[4-(trifluorometóxi)fenil] piOpanoil}amino)etila (Composto Exemplar No. 544)
preparado no Exemplo 18 (18a) foi adicionado a uma solução de DIVÍF (53 mL) do acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometóxi)fenil] propanoilj amino)etila (2,(54 g, 7,90 mmol). À mistura foi adicionada cianofosfato dietila (1,54 mL, 9,78 mmol) sob esfriamento por gelo com agitação, e em seguida trietilamina (1,32 mL, 9,78 mmol) foi adicionada em gotas durante 5 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas e nesta solução de reação foi adicionado acetato de etila (380 mL). A mistura resultante foi lavada com água (380 rnL, três vezes) e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi lavado com acetato de etila e secado, para fornecei· 1,47 g do composto do título. O acetato de etila usado para a lavagem foi também concentrado e o resíduo resultante foi lavado com metanol, para fornecer 0,82 g do composto do título. Estas frações de compostos foram combinadas para fornecer 2,29 g do composto do título (pó branco, rendimento: 57%). MS (FAB) m/z: 509 [M + Hj+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,44 (1H, d, J=S Hz), 8,23 (1H, t, J=6 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J =9 Hz), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 4,67-4,62 (1H, m), 4,04-3,95 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 3,39-3,25 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 1,99 (3H, s), 1,25=1,20 (1H, m), 0,59-0,55 (2H, m), 0,34-0,31 (2H, m).
(Exemplo 51) 4-('Ciclopropilmetóxi)-N-í(lS)-2-r('2-hidroxieül)aminol-2-oxo-
HN^.^GAc
; η l-r4-('trifluoiOmetóxi)benzilletil|benzamida (Composto Exemplar No. 19)
adicionado à temperatura ambiente em uma suspensão de metanol (230 mL) do acetato de 2-({(2S)-2-{[4-(ciclop]x^ilmetóxi)beiizoil]amino}-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanoiÍ}amino)etila (1,17 g, 2,30 mmol) preparado no Exemplo 50. A mistura foi agitada por 1,5 horas, e então a solução de reação foi evaporada. Ao resíduo obtido foi adicionado acetato de etila (200 mL). A mistura foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de amônic· saturado (200 mL) e salmoura saturada e foi secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado para fornecer um sólido cristalino bruto, que foi recristalizado com acetato de etila (20 mL), para fornecer 582 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 54%).
Foi confirmado pela análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10, que o composto foi o isômero-S, contendo uma pureza óptica de
preparados nos seguintes Exemplo 53, Exemplo 55, Exemplo 57 (57a), Exemplo 59 (59a), Exemplo 61 (61a), Exemplo 64 (64a), Exemplo 66 (66a) e Exemplo 68 (68a) eram os isòmeros-S, tendo uma pureza óptica de 97% ou superior.]
(51b) O composto do título também foi preparado pela seguinte separação por HPLC.
4-(Ciclopropilmetóxi)-N- {2-[i 2-hidroxietil)amino]-2-oxc>-1 - [4-(trifluorometóxi)benzil]etil} benzamida preparada no Exemplo 19 foi
H
(51a) Carbonato de potássio (32 mg, 0,23 mmol) foi
97%.
Tempo de retenção: isômero-S S,9 min, isômero-R 13,2 min. LFoi confirmado como no Exemplo 51 (51a) que compostos submetida a separação por HPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isômero-S 38 min, isômero-R 24 min. Nenhum isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo 52) Acetato de 2-({(2S)-2-{[4-(ciclopropilmetóxi)benzoil]amino}- 3-[4-(difluorometóxi)fenil] propanoil}amino)etila (Composto Exemplar No. 543)
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(difluorometóxi) fenií]piOpanoiÍ}amino)etila e ácido 4-iciclopropilmetóxi)benzóieo preparado no Exemplo 18 (18a), para fornecer o composto do título. MS (FAB) m/z: 491 [M + H]+ Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,42 (1H, d, J=8 Hz), 8,22 (1H, t, J=ó Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 í 1H, t? J=74 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 4,64-4,59 (1H, m), 4,05-3,90 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 3,38-3,25 (2H, m), 3,04 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2,98 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 1,99 (3PI, s), 1,26-1,18 (IHv m), 0,59-0,55 (2H, m), 0,34-0,31 (2H, m).
(Exemplo 53) 4-(Ciclopropilmetóxi)-N-{(lS)-l -[4-(difluorometóxi)benzil]-2- [(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}benzamida (Composto Exemplar No. 18)
H
10
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi
H Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi
conduzida usando-se acetato de 2-(!(2S)-2-{[4-(ciclopropilmetóxi) benzoiljamino} -3 - [4-( d i fluorometóxi)f ènil]propanoil} arnino )etila preparado no Exemplo 52, para fornecer um composto do título.
Tempo de retenção na analise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 16,4 min, isômero-R 24,1 min. (Exemplo 54) Acetato de 2-('((2S)-2--.fr4-(cíclopropilmetóxi)benzoillamino}- 3"[4-('triíluorometil)ieriil"jpropanoill amino')etüa (Composto Exemplar No. 545)
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometil) fenil]propanoil}amino)etila e ácido 4-(cic]opropilmetóxi)benzóico preparado no Exemplo 18 (18a), para fornecer o composto do título. IviS (FAB) m/z: 493 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: S,4S (1H, d, J=9 Hz), S,26 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=S Hz), 7,55 (2H, d, J=S Hz), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 4,72-4,66 (1H, m), 4,05-3,95 (2H, m), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 3,39-3,25 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J= 14 Hz, 5 Hz), 3,08 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Fiz), 1,99 (3H, s), 1,26-1,16 (IH3 m), 0,60-0,55 (2H, m), 0,35-0,31 (2H, m).
(Exemplo 55) 4-("Ciclopropilmetóxi')-N-l(] S)-2-rr2-hidroxietil)aminol-2-oxo- 1 -r4-(trifluorometil')benzil]etil)benzamida ( Composto Exemplar No. 20 )
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi '-4Lo< 192 ^ o.
.OH
F3C
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-{[4-(ciclopropilmetóxi) benzoil]amino}-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoil}amino)etila preparado no Exemplo 54, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na analise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 11,8 min, isômero-R 18,2 min. (Exemplo 56) Acetato de 2-r((2S)-3-r4-(trifluoiT>metóxi) fenil1-2-(r4-('3,3.3- trifluoropropóxi)ben2QÍllammo|propanoil)aminol etila (Composto Exemplar No. 589)
-iV0O
; H
F3CO
XJ
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometóxi) fenil]propanoil}amino)etila e ácido 4-(3,3,3-trifiuoropropóxi)benzóico obtido no processo de preparação do Exemplo 33 ( 33a), para fornecer um composto do título.
MS (FAB) m/z: 551 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,46 (IH5 d, J=8 Hz), 8,22 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 4,67-4,61 (1H, m), 4,02-3,94 (2H, m), 3,37-3,25 (4H, m), 3,08 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 10 Hz), 2,88-2,74 (2H, m), 1,98 (3H, s).
(Exemplo_57)_N- {(1S )-2-í( 2-Hidroxietil)amino1 -2-oxo-1 - Γ4-
(trifluorometóxi)benzilletil \ -4-(3,3,3-trifluoiOpropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 94)
ação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a)
foi conduzida usando-se acetato de 2-[((2S)-3-[4-(triíluorometóxi) fenil]-2- {[4-(3,3,3-trifluoiOpropóxi)benzoil]amino}propanoil)amino] etila preparado no Exemplo 56, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isómero-S 15,2 min, isomero-R 26,0 min.
(57b) O composto do título também foi preparado pela seguinte separação por HPLC.
N- {2-[(2-Hidroxieti l)ami no]·-2-oxo-1 - [4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4-(3,3,3-trif!uoiOpropóxi)benzamida preparada no Exemplo 34, foi submetida a separação por IIPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo 58) Acetato de 2-[((2S)-3-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifluoiOpropóxi)berizoil]amino)propanoi])amírio] etila (Composto Exemplar No. 588)
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(difluorometóxi)
Tempo de retenção: isômero-S 25 min, isômero-R 15 min. Nenhum isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC
H
F2HCO
LTma reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi feml]propanoil}amino)etila e ácido 4-(3,3,3-írifraoropiOpóxi)benzóico obtido no processo de preparação do Exemplo 33 (33a), para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z: 533 [M + H]-:-, 531 [M - H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ
ι-Γ,Λΐ-η · δ A^ ÍUI .-1 T=Q U-\ Q Oll /1 T-T f T-A UhA 1 HQ HU A í—O UWi 1 1Λ
Pi-'"1· VixiJ ■J '-> ^ 1··-. J, U,i.V ^lll, L, J ·_' LLÍs), /,/U V^l ' 5 J-ZT J--IZj^, /,_'T
(2H, d, J=9 Hz), 7,13 (1H, t, J=74 Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 6,99 (2H, d, J=9 Hz), 4,64-4,5S ΠΗ, m), 4,25 (2H, t, J=6 Hz), 4,03-3,93 (2H, m), 3,37-3,26
.·' TT ... \ Λ A/1 /1 TT 1 1 T 14 TT Γ τ ~r a r / ι τ τ ι λ τ í < τ τ < λ ττ \ «s <-\ -
ι^Η, mj, J5UH ij Η, do, j=i4 Hz, 5 η.ζι, ζ,νο (IH5 αα, j=í4 Hz5 ι υ Hz), 2,74 (2Η, ηι), 1,98 (3Η, s).
(Exemplo 59) N-IO S)-l-r4-(Difluorometóxi)benzin-2-í(2-hidroxietil)aminol- 2-oxoetil)-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 93 )
' f°o
1 /1 F2HCCr^
(59a) Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se acetato de 2-[i(2S)-3-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-
rΓ/1 _/"3 í —________
t L^r ν-'?-'?-'-"Jiiu-v.»j vpi vpuAiyL'vii^>-Jiijaiiiujv_>j piwpcuiuiijauLiLUjj cuia pi CjJtuauu
no Exemplo 58, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 26,6 min, isômero-R 42,6 min.
fSQhl O C01r,r>n'5tr» «"'θ título tainhím tv-\i r»i-<*r-»arciri/-\ rse* Iq
\ ' vl -- v-i .ij.-v^-l^ vi v-i hlib vw-aaicvil* jlvj plv^uluuu ^/vlu
seguinte separação por HPLC.
N- (1 -[4-('Di;nuoiOmetóxi)benzií]-2-[(2-bidroxietii)amino]-2- úxoetiÍ}-4-(3,3,3-lrifluorop]Opóxi)benzamida preparada no Exemplo 33, foi submetida a separação por I-IPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Χρίπι-ιΓι ru=» rptf^nr-cío' icAmavr._Ç 0r, min icArviorn-T? 1 Π \
i ViiijJu 1 VLVI Il-LlV'. IUU1HVI ·_.· — \> 111111, lJUillViU IV 1 / 111111. ?
Nenhum isômero-R foi reconhecido pe]a análise por HPLC
deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo 60) Acetato de 2-r((2S)-3-f4-ítrifluorometil) fenil1-2-(r4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzoillaminc>lpropanoil)amino1 etila (Composto Exemplar No. 590)
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometil) fenil]propanoií}amino)etila e ácido 4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzóico obtido no processo de preparação do Exemplo 33 (33a), para fornecer o composto do título.
MS (FAB) m/z: 535 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: S,52 (1H, d, J=9 Hz), S,27 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,73-4,67 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 4,06-3,95 (2H, m), 3,39-3,27 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J—14 Hz, 5 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2,87-2,75 (2H, m), 1,99 (3H, s).
(Exemplo 61) N-{(1 S)-2-[(2-Hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-
(trifluorometil)benzil] etil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 95)
H
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi
IH
(61 a) Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se 2-[((2S)-3-[4-(trifluoiOmetil)fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifluoiOpropóxi)berizoil]aniino}propanoil)amino]etila preparado no Exemplo 60, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 18,7 min, isomero-R 30,1 min.
(61b) O composto do título também foi preparado pela seguinte separação por HPLC.
N-{2-[(2-lTidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(tri£luorometil) benzil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi')benzamida preparada no Exemplo 37, foi submetida a separação por HPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isòmero-S 26 min, isômero-R. 16 min. Nenlium isomero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99(' ó ou superior.
(Exemplo_62j_4-|"('2.2-Di fluorociclopropil )metóxi"|-N- {(1SV2-1Y2-
hi droxietipaminol -2-oxo-1 - [4-( trifluorometóxubenzill etil I_benzamida
(Composto Exemplar No. 129)
4-[(2,2-Difluorociclopropil)metóxi]-N-{2-[(2-hidroxietil) amino]-2-oxo-1 -|4-(trifluorometóxi)benzil]etil}benzamida preparada no Exemplo 40, foi separada em três estereoisômeros A, B, e C por HPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título (referido como Isômero A). O Isômero A foi estimado ser uma mistura de 4-{[(lR)-2,2- difluorociclopropiljmetóxi} -N - {(1 S)-2- [(2-hidroxietil) amino]-2-oxo-l-[4- (trífluorometóxi )benzii]etil} benzamida e 4- {[(1 S)-2,2-
difluorociclopropil] metóxi} -N- {(1 S)-2- [(2-hidroxietil)amino] -2-oxo-1 - [4- (trifluorometóxi)benzil]eíil}benzamida. O Isômero Beo Isômero C foram estimados serem 4-{[(IR ou S)-2,2-difluorociclopropil]metóxi}-N-{(lR)-2- [(2-hidroxietil)amino]-2-oxo- l-[4-(trifluorometóxi íbenzil] etil}benzamida e 4- {[(1S ou R)-2,2-difluorociclopropil]metóxi}-N- {(lR)-2-[(2-
bidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(tnfíuoiOmeióxi)benzil]etil} benzamida.
ο τλ £±γ· ί ι τ τ η m £inla IVC^J VV-11. V CLHIVlllV.
Tempo de retenção das condições de fracionamento: Isômero A 25 min, Isômero B 16 min, Isômero C 18 min.
Os Isomeros BeC não foram observados pela análise por IIPLC do Isômero A separado sob as condições do Exemplo 10.
Tempo de retenção: Isômero A 12,8 min e 13,5 min, Isômero B 18,9 min, Isômero C 22,4 min.
Exemplo 63) Acetato de 2-{rf2S)-3-[4-qrifluorometóxi) fenill-2-({4-!"4- (trifluorometil)fenóxilbenzoil)amino)piOpanoil1aminol etila (Composto Exemplar No. 634)
P3C- ^ ^ T0 o
HN^^^^oac
F-CO'
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometóxi) fenil Jpropanoil }amino)etila e ácido 4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzóico usado no Exemplo 41 (41a), para fornecer o composto do título. MS (ESl) m/z: 599 [M + H]+, 597[M - IT]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm: 8,61 (1H, d, J=8 Hz), 8,24 (1H, t, J=6 Hz), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2IT, d, J=9 TIz), 7,43 (2H, d, J=9 ITz), 7,24 (2Η, d, J=9 Hz), 7,18 (2IT, d, J=9 Hz), 7,14 (2IT, d, J=9 ITz), 4,70-4,64 (1H, m), 4,04-3,94 (2H, m), 3,38-3,26 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1,99 (3H, s).
T> K-.
-f^x?
(Exemplo 64) N- {(1 S)-2-[(2-Hiclroxietil)amino]-2-oxo-1-[4-
(trifíuoiOmetóxi)benzil]etil}-4-[4-(trífluoiOmetil)fenóxi]be
('Composto Exemplar No. 149)
F3C
.01-1
F3CO
(64a) Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se acetato de 2-{[(2S)-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2- ({4-[4-(trifluorometi])fenóxi]beriZOÍl}amino) propanoil]amino}etila preparado no Exemplo 63, para fornecei· o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isomero-S 10,1 min, isômero-R 11,7 min. (64b) O composto do título também foi preparado pela
seguinte separação por HPLC.
C5 composto do título foi obtido empregando-se N-{2-[(2- hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluoroirietóxi)benzil]etil] -4-[4- (trif]uorometil)fenóxi]benzamida preparada no Exemplo 42 por separação, sob as seguintes condições:
[Condições de !racionamento] coluna: CHlRALPAK AD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., diâmetro interno: 2 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: etanol/n-hexano=l/4, taxa de escoamento: 5,0 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 31 min, isômero-R 80 min.
Nenhum isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as condiç ões do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo 65) Acetato de 2-{[(2S)-3-[4-(difluorometóxi)fenil]-2-({4-[4- (trifluoronietil)fenóxi]benzoi] }amino) propanoil]arnirio}etila (Composto Exemplar No. 633)
? -Ο.
F3C ^ ^ O
HF,CO'
H
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi conduzida usando-se 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(difluorometóxi)fenil] propanoil}amino)etila e ácido 4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzóico usado no Exemplo 41 (41a), para fornecer o composto do título. MS (FAB) m/z: 581 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,63 (1H, d, J=9 Hz), 8,27 (1H, t, J=ó Hz), 7,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,38 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, t, J=74 Hz), 7,07 (2H, d, .1=9 Hz), 4,68-4,63 (1H, m), 4,06-3,95 (2H, m), 3,41-3,26 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2,99 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,00 (3H, s).
(Exemplo 66) N- {(1 S i-1 -[4-(Difluorometóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]- 2-oxoetil} -4- [4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (Composto Exemplar No. 148)
IfVj Il
F3C ^^ ^^ O
1 II
XTr H
- N ^^
(66a) Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se acetato de 2-{[(2S)-3-[4-(difluorometóxi) fenil]-2- í í [4-(trifíiioroiTjetil)íenóxi]ben2:oii}andino )propanoil]arriino} etila preparado no Exemplo 65, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 19,0 min, isômero-R 23,5 min.
(66b) O composto do título também foi preparado pela seguinte separação por HPLC. O composto do composto do título foi obtido empregando-se N- {1 -[4-(difluorom etóxi)benzil] -2- [(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil} -4- [4- (trifluororaetil)fen óxi] ben zamida preparada no Exemplo 41, por fracionamento sob as seguintes condicões:
[Condições de fracionamento] coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., diâmetro interno: 2 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: etanol/n-hexano= 1 /4, taxa de escoamento: 15,0 mL/min, temperatura: temperatura ambiente, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isomero-S 15 min, isômero-R 23 min.
Nenhuin isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo_67j_Acetato_de_2-(((2S)-2-f(4-r4-
('trifluorometinfenóxilbenzoil}amino')-3-r4-rtrifluorometil)fenil1 propanoil} amino )eiila (Composto Exemplar No. 635)
conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometil) fenil]propanoil} amino )etil a e ácido 4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzóico usado no Exemplo 41 (41a), para fornecer o composto do título. MS (FAB) m/z: 5S3 [M + I-IJ i-
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,65 (1H, d, .1=9 Hz), S,28 (1H, t, J=6 Hz), 7,88 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=S Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz), 7,19 (2H, d, J=9 Hz), 7,15 (2H, d, J=9 Hz), 4,74-4,68 (1H, m), 4,05-3,95 (2H, m), 3,40-3,27 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 3,08 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 1,99
I-I
Lima reação similar àquela descrita no Exemplo 50 foi (3Η, s).
(Exemplo 68) N-{(1 S)-2-[(2-Hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometil) benzil]etil} -4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (Composto Exemplar No. 150)
(68a) Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 51 (51a) foi conduzida usando-se acetato de 2-({(2S)-2-({4-[4- (trifluoiOmetil)fenóxi]benzc>il} amino )-3-[4-( trifluorometil)fenil] propanoil}amino)etila preparado no Exemplo 67, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção na análise por HPLC sob as condições do Exemplo 10: isômero-S 14,8 min, isômero-R 18,0 min.
(óSb) O composto do título também foi preparado pela seguinte separação por HPLC.
N-{2-[(2-Hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometil) benzil]etil}-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]ben2amida preparada no Exemplo 45, foi submetida a separação por HPLC sob as condições do Exemplo 66 para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isômero-S 14 min, isômero-R 20 min.
Nenlium isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(Exemplo 69) N-í2-ÍMetilamino)-2-oxo-1 -Γ4-(trifluorometóxQbenzilletil} -4- (333-trifluoropiOPÓxnbenzamida (Composto Exemplar No. 959) Lil O
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi
conduzida usando-se oxazolona (223 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 34 e metilamina (0,3 mL, solução de metanol 2 M), para fornecer 193 mg de N-{(Z)-l-[(metilamino)carbonil]-2-[4-(trifluorometóxi) fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoiOpropóxi)beiTzamida (pó branco).
MS (ESI) m/z: 477 [M H- H]4, 475 [M - FI]-;-;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear- IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,Sl (1H, s), 8,Oc' (1H, q, J=4 Hz), 7,97 (2H, d, .T=9 Hz), 7,64 (2H, d, J-9 Hz), 7,33 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 4,30 (2H, t, J=ó Hz), 2,87-2,78 (21-1, m), 2,68 (3H, d, J=4 Hz).
(trifliiorometóxi)feml]vinÍl}-4-(3,3,3-cri (159 mg),
para fornecer 146 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 479 [M+FI]+, 477 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm:8,48 (1F1, d, J-S Hz), 8,00 (1H, q, J=4 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 I-Iz), 7.00 (2H, d, J=9 Fiz), 4,65-4,59 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,11(1 H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,00 (1FI, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2,86-2,74 (2H, m), 2,61 (3H, d, J=4 Hz).
(Exemplo 70) N- í2->"Etilamino')-2-oxo-í-[4-(trifluorometóxi)benzinetilM- ('3,3,3-trifluoropropó?:i)benzamida (Composto Exemplar No. 964)
(70a) Ácido 3-Γ4-(Trifluorometóxi)fenil1-2-{ Γ4-Γ3,3,3 -trifluoiOPiOpóxi) benzoil] amino}prc>panóico
foram adicionados a uma solução de cloreto de metileno (35 mL) do ácido 4- (3,3,3-trifluoiOpropóxi)benzóico (4,68 g, 20,0 mmol), obtida no processo de
TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{ (Z)-I -[(metilamino)carboni!]-2-[4-
25
DMF (três gotas) e cloreto de oxalila (3,50 mL, 40,0 mmol ) preparação do Exemplo 33 (33a), sob esfriamento com gelo com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (20 mL). Esta solução e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20 mL ) foram adicionadas em gotas simultaneamente, sob esfriamento com gelo com agitação, em uma mistura de solução de uma solução aquosa ue hidróxido de sódio (40 mL) do cloridreto do ácido 2-amino-3-[4-(trifluorometóxi)feni]] propanóico (5,71 g, 20,0 mmol) preparado no Exemplo de Referência 2, água (20 mL) e THF (15 mL). A mistura resultante foi agitada sob esfriamento com gelo por 70 minutos, e em seguida os solventes (principalmente THF) foram evaporados. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura resultante foi mudada para ácida adicionando-se ácido clorídrico nela. O sólido cristalino precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e n-hexano e secado sob pressão reduzida, para fornecer S,75 g do composto do título (pó branco, rendimento: 94%).
MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+, 464 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,S7 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J=S Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J=S Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 7,01 (2H, d, .1=9 Hz), 4,58-4,53 (1H, m), 4,26 (21-1, t, J=6 Hz), 3,21 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,09 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,85-2,76 (2H, m).
(70b) N- í 2-(Etilamino )-2-oxo-1 -R-rtrifluorometóxi) benzilletil j-4~(3.3,3- tr i fluoroprop6xi)berizamida
Uma reação similar à aquela descrita no Exemplo 32 (32 c) foi conduzida usando-se ácido 3-[4-(trilluorometóxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifluoropropóxi)berizoil]arnino}propanóico (139 mg) preparado no Exemplo 70 (70a) e etilamina (30 μι, solução aquosa 70%), para fornecer 106 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.) / 1-1 /1
mx-
MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+, 491 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,43 (1H, d, 3=9 Hz), 8,04 (1H, t, J=5 Hz), 7,80 (2H, d, 3=9 Hz), 7,42 (2I-I, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, 3=9 Hz), 7,00 (2H, d, 3=9 Hz), 4,65-4,59 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,14-2,97 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 0,98 (3H, t, 3=7 Hz).
(Exemplo 71) N-{2-r(3-HidiOxipropil)ammol-2-oxo-l-r4-(trif]uoiOmetóxi) benzill&tili-4-(3,3,3-trifluoropropóxi')benzarnida (Composto Exemplar Nc». 274)
conduzida usando-se oxazolona (223 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 34 e 3-aminopropanol (46 μΕ), para fornecer 221 mg de N-{(Z)- i-{[3-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)feni (3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (pó branco).
MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+, 519 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 9,80 (1H, s), 8,14 (1H, t, .T=5 I-Iz), 7,97 (2H, d, J=S Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 4,41 (1H, brs), 4,30 (2H, t, J=õ Hz), 3,43 (2H, brs), 3,21 (2H, q, 3=6 Hz), 2,87-2,78 (2H, m), 1,61 (2H, quinteto, J= 6 Hz).
(trifluorometóxi)fenil]vini 1} -4-( 3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (177 mg), para fornecer 160 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+, 521 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,45 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, t, J=5 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz), 7,43
10
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi
Uma reação similar àquela descrita nc> Exemplo 1 (Ie) foi sanclo-se N- (i'Z)-1 -; [(3-hidroxipropii )amino]carbonil; -2-[4- Ò7ò >
(2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 4,(57-4,61 (1H, m), 4,41 (1H, t, J=5 Hz), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,39 (2H, q, J=ó Hz), 3,17-3,06 (3H, m), 3,01 (1H, dd, J=13 Hz, 11 Hz), 2,86-2,75 (2H, m), 1,53 (2H, quinteto, J= 7 Hz).
(Exemplo 72) N-j 2-r(2-MetoxietiQamino]-2-oxo-l -R-ftrifluorometóxi) benzi 11 eti]}-4-(3,3,3-trifluoiODiOpóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 969)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se oxazolona ( 223 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 34 e 2-metoxietil am ina. (52 μΕ), para fornecer 227 mg de N- {(Z)-l-{[(2-metoxietil )amino]carbonil^ (3,3,3-trifiuoiOpropóxi)benzamida (pó branco). MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+, 519 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSC»-d6) δ ppm: 9,78 (1H, s), 8,13 (1H, t, J=5 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2U, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=9 Hz), 4,29 (2H, t, J=6 Hz), 3,38 (2H, i, J=ó Hz), 3,34-3,30 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,88-2,76 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{(Z)-1 -{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifiuorometóxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (190 mg), para fornecer 167 mg do composto do título (pó branco) MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+, 521 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,42 (1H, d, J=S Hz), S,13 (1H, t, J=5 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 4,69-4,63 (1H, m), 4,24 (2H, t, J=6 Hz), 3,30-3,29 (2H, m), 3,26-3,20 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,07 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2,99 (1H, dd, J=14 Hz, 10 Hz), 2,85-2,74 (211, 20ό
IiHt m).
(Exemplo 73) N- ! 2-(Etinilamino)-2-oxo-144-árifluorQmetóxi)benzilletili-4- (333-trifluoropropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 974 )
i-JÜÜ ·
v-·
J 1
I! J
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32 c) foi conduzida usando-se ácido 3-[4-(Trifluorometóxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifluoLOpropóxi)benzoi]]amino}propanóico (140 mg) preparado no Exemplo 70 (70a) e propargilamina (25 μΕ), para fornecer 142 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+; 501 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz5 DMSC>-d6) δ ppm: 8,58 (1H, t, J=5 Hz), 8,52 (1H, d, J =9 Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,45 (2H, d, J-9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,70-4,64 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,90-3,89 (2H, m), 3,14 (1H, t, J=2 Hz), 3,09 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,86-2,75 (2H, m).
(Exemplo_74)_N- í 2- {ÍY2R )-2-Hidroxipropii]amino} -2-oxc>-1-14-
(trifluorometóxi Ibenzilletil I-4-Γ3,3,3 -tri fluoropropóxi) benzamida (Composto Exemplar No. 979)
F3C
f ff
J H OH
Ij
FaCO-^^
Uma reação similar àqueia descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se oxazolona (500 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 34 e (R)-(-)-l-amino-2-propanol (106 ^iL), para fornecer 540 mg de N- {(Z)-1 -({[(2R)-2-hidroxipropil] amino} carbonil)-2- [4-
(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 - trifiuoropropóxi)benzamida (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 9,84 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=6 Hz), 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, d, J=4 Hz), 4,30 í2H, t, J=ó Hz), 3,75-3,70 (iH, m), 3,11 (2H, t, J=6 Hz), 2,89- 2,77 (2H, m), ] ,04 (3H, d, J=6 Hz).
conduzida usando-se N-{(Z)-l-({[(2R)-2-hidroxipropil]aminc»}carbonii)-2-[4- (trifluo rometóxijfenil] vinil}-4-( 3,3,3-trifluo]'opropóxi)benzamida (490 mg), para fornecer 470 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 523 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear- IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,46 (1/2H, d, J=9 Hz), 8,45 (1/2H, d, J=9 Hz), 8,03 (1/2H, t, J=6 Hz), 8,00 (1/2H, t, J=ó Hz), 7,80 (IH, d, J=9 Fiz), 7,79 (1H, d, J=9 Fiz), 7,44 (2H, d, J=S Hz), 7,24 (2H, d, J=3 Hz), 7,00 (2FI, d, J=9 Hz), 4,72-4,67 (IH, m), 4,66 UHj d, J=5 Fiz), 4,26 (2FI, t, J=6 Hz), 3,66-3,58 (IH, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 0,99 (3/2H, d, J=6 Fiz), 0,96 (3/2H, d, J=6 Hz).
(Exemplo_15)_N-12-(ΓΓ25V2-Hidroxipropil1amíno> ■-2-oxo-1-Γ4-
(trifluorometóxnbenzilletil 1 -4-(3,3,3-trifluoropiOpóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 984)
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se oxazolona (300 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 34 e (S)-(+)-l-amino-2-propanol (63 pL), para fornecer 319 mg de N- {(Z)-1 -({[(2S)-2-hidroxipropii]amino}carboniI)-2-[4-(trifluorümetóxi)
Oma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
HN. J-L1^ ^Me fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropiOpóxi)be]izamida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-II-I (400 MHz5 DMSO-dó) δ ppm: 9,83 (1H, s), 8,01 ι IH51, .T=ó Hz), 7,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 4,62 (1H, d, 5=4 Hz), 4,30 (2H, t, J=6 Hz), 3,75-3,69 í 111, m), 3,11 (2H, t, J=6 Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 1,04 (3H5 d, J=6 Hz).
conduzi da usando-se N- {(Z)-1 -({[(2 S)-2-h idroxipropil] amino} carbonil )-2- [4- (trifluorometóxi)fenil]vinil) -4-(3,3,3-lrifluoropropóxi)benzamida (270 mg), para fornecer 251 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 523 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-II-I (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 8,46 (1/2H, d, J=9 Hz), 8,45 (1/2I-I, d, J=9 Hz), 8,03 Π/21-1, t, J=ó Hz), 8,01 (Ί/2Η, t, J=6 Hz), 7,80 (1H, d, J=9 Hz), 7,79 (1H, d, J=9 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,73-4,67 (1H, m), 4,66 (111, d, J=5 Hz), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,67-3,59 (1H, m), 3,13-2,96 (4H, m), 2,86-2,75 (2H, m), 0,99 (3/2H, d, J=6 Hz), 0,97 (3/2H, d, J=6 Hz). (Exemplo 76) N-{2-Oxo-2-[(2-oxo-piOpil)amino]-l-[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropiOpóxi)beiizamida (Composto Exemplar No.
Piridínio clorocromatc» (266 mg, 1,23 mrnol) e acetato de sódio (20 mg, 0,247 mmol) foram adicionados em uma solução de cloreto de metileno (24 mL) de N-{2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-2-oxo-l-[4- (trifluorometóxi)benzil]etil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi) benzamida (322 mg,
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi .o. 0,616 mmol) preparado no Exemplo 74. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por S horas, e água (60 mL) foi adicionada nela. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (50 mL, três vezes). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de alumina (acetato de etila: metanol, 9:1, V/V), para fornecer 299 mg do composto do titulo (pó branco, rendimento: 93%). MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+, 519 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: S,55 (1H, d, J=9 Hz), 8,39 (JH, t, J=ó Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,47 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,78-4,72 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,97 (1H, dd, J=IS Hz, 6 Hz), 3,93 (1H, dd, J=IS Hz, 6 Hz), 3,16 (IH5 dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,04 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,86- 2,75 (2H, m), 2,06 (3H, s).
(Exemplo 77) N-12- [ [-2(Hid]Oximino)piOpil1amii-iol-2-oxo-1-Γ4- (trí fluorometóxi )benzi 11 etil I -4-('3 .,3,3 ■-tri fluoropropóxfl benzamida (Composto Exemplar No. 994)
Cloridreto de hidroxiamina (20 mg, 0,288 mmol) foi adicionado em uma mistura de solução de etanol: THF (2:1, Vz7V, 7,5 mL) contendo N- {2-oxo-2-[(2-oxo-propil)amino]-1 -[4-(triíluorometóxi)
benzil]etiÍ}-4-(3,3,3-trinuoropropó;:i)benzamida (100 mg, 0,192 mmol) preparada no Exemplo 76. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina para separação (acetato de etila: n-bexano, 2:1, V/V, desenvolvido urna vez), para fornecer 49 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 48%). An? Γ / S
210
MS (FAB) m/z: 536 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 10,58 (5/6H, s), 10,48 (1/6H, s), 8,58 (1/6H, d, J=9 Hz), 8,52 (5/6H, d, J=9 Hz), 8,39-8,34 (1H, m), 7,82-7,78 <2H, m), 7,47-7,43 (2H, m), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,70-4,64 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,96 (1/3H, d, J=6 Iiz), 3,82 (5/6H, dd, J=15 Hz, 6 Hz), 3,76 (5/6H, dd, J=15 Hz, 6 Hz), 3,16-3,00 (2H, m), 2,86-2,75 (2H, m), 1,65 (5/2H, s), 1,62 (1/2H, s).
(Exemplo 78) N-(2-í(-2(Fluoroetil)aminol-2-oxo-l-r4-(tril:luorometóxi') benzilletil)-4-(3,3.3-trifluoroproi3Óxi)benzamida (Composto Exemplar No. 999)
conduzida usando-se ácido 3-f4-(trifluorometóxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3- tri nuoropropóxi)benzoil]amino } propanóico (6,00 g) preparado no Exemplo 70 (70a) e cloridreto de 2-íluoroetilamina (1,71 g), para fornecer 7,67 g do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 511 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,47 (1H, d, .T=S Hz), 8,35 (1H, t, J=6 Hz), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,Oi (2H, d, J=9 Hz), 4,72-4,66 (1H, m), 4,47 (1H, t, J=5 Hz), 4,35 (1H, t, J=5 Hz), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,44-3,40 (1H, m), 3,38-3,34 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,02 (1H, dd, J=14 Hz., 1] Hz), 2,86-2,75 (2H, m).
«'Exemplo_79)_NM2-r(-2,2-(Difluoroetinamino1-2-oxo-l-r4-
(trifluorometóxi)benzil]etil} -4-("3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Composto o.
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi Exemplar No. 1004)
F
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi
conduzida usando-se ácido 3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifiuoiOpropóxi)benzoiÍ]amino}propanóico (233 mg) preparado no Exemplo 70 (70a) e 2,2-difluoroetilamina (49 mg), para fornecer 214 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.) MS (FAB) m/z: 529 [M+FI]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IFI (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,52 (1H, d, J=9 Hz), 8,49 O FI, L J=6 Hz), 7,80 (2FI, d, J=9 Hz), 7,45 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H, d, 3=9 Hz), 5,98 (1H, tt, J=5ó Hz, 4 Hz), 4,75-4,69 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,58-3,46 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J= 14 Hz, 5 Hz), 3,03 (IFI, dd, J=I4 Hz, 11 Hz), 2,86-2,74 (2H, m). (Exemplo 80) N-(2-Amino-2-oxo-l-[4-t""trifluorometóxi) benziIletiÜ-4-Í3.3.3- trifluoropropóxi)benzamida (Composto Exemplar No. 954)
conduzida usando-se ácido 3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2-{[4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzoil]amino}propanóico (5,00 g) preparado no Exemplo 70 (70a) e amônia (16,1 mL, solução de etanol 2M), para fornecer 4,51 g do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 465 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MIlz, DMSOd6) δ
ι 3υν
Urna reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) fí ppiri: S,39 (1Η, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,11 (1H, brs), 7,00 (2H;, d, J=9 Hz), 4,65-4,59 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=ó Hz), 3,12 (1H, dd, J=U Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,86-2,73 (2H, m).
(Ex em pl o 81) N- {2- [l-2-Hidroxieti Oaminol -2-oxc>- 1-Í4-Í tri fluorometóxi)
( 81 a) ácido 4-(4 A4-Trifluorobutóxi ibenzóico
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ia) foi conduzida usando-se metil 4-hidroxibenzoato (1,19 g) e 4,4,4-trifluorobutan- l-ol (1,00 g), para fornecer 1,29 g do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 249 [M+H]+, 247 [M-H]+;
Especiros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,62 (1H, brs), 7,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 4,12 (2H, t, J-6 Hz), 2,50-2,37 (2H, m), 1,99-1,92 (2H, m). ( 81 b) N-[4-(4,4,4-Trifluorobutòxi )beiizoil]glicina
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzóico (1,00 g) preparado no Exemplo Sl (Sla)j para fornecer 849 mg do composto do título
(ιλΛ Krqnrn^
l |.'V CAt1-I lVU / ·
MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+, 304 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,54 (1H, brs), 8,68 (1H, t, J=6 Hz), 7,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 4,11 (2H, t, J=ó Hz), 3,89 (2H, d, J=9 Hz), 2,50-2,37 (2H, m), 1,99- 1,92 (2H, m). (81 c) N-(2-Γ( -2-HidroxietiDaminol-2-oxo-1 -í4-(trifluoiOmetóxi)benziHetili- 4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada no Exemplo 81 (Slb) e 4-(trif]uorometóxi)benzaldeído (172 μι), para fornecer a oxazoiona correspondente (341 mg).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 337 mg desta oxazoiona, para fornecer 297 mg de N- ((Z)-1 -{[(2-hidroxieti 1 )aminc»]carbonil}-2-[4-(lrifluorometóxi)fenil] vinil)-4- (4,4,4-trifluoiObutóxi)benzamida ( sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,79 (1H, s), 8,06 (1K, t, J=5 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 I-lz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, d, J=5 Hz), 4,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,44 (2íi, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, t, J=6 Hz), 2,51- 2,38 (2H, m), 2,00-1,93 (2H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi conduzida usando-se N-{( Z)-l-{ [(2-hidroxietii )amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometóxi)feml] vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida (23 0 mg), para fornecer 194 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 523 [M+H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-u6) δ ppm: 8,42 (IH5 d, J-S Hz), 8,07 ΠΗ, t, J=5 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 4,70-4,64 (2H, m), 4,09 (2H, t, J=ó Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,18-3,08 (3H, m), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,47-2,36 (2H, m), 1,99-1,91 (2H, m). (Exemplo 82) N-|2-Amino-2-oxo-l-r4-(triíluorometóxi) benzil1etin-4-(4,4,4- trifluorobutóxi )benzamida ( Composto Exemplar No. 1009)
/o,
'-ty -eTX.,
(82a)_ácido_2-{r4-(4.4,4-Trifluorobutóxi')benzoil1amino}-3-í4-
(Q-ifluorometóxi)fenillpropanóico
TJma reação similar àauela descrita no Rxemnlo 70 (70a) foi
* ι J ν
conduzida usando-se ácido 4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzóico (6,21 g), preparado no Exemplo Sl (81a) e cloridreto do ácido 2-amino-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanóico (7,20 g), preparado no Exemplo de Referência 2, para fornecer 11,4 g do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 4S0 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppni: 12,79 (UI, brs), 8,54 (1H, d, J=Hz), 7,77 (2H, d, J=9 I-Iz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 6,99 (2H, d, J=9 Hz), 4,61-4,56 (1H, m), 4,09 (2I-I, t, J=6 Hz), 3,21 (IH5 dd, J-14 Hz, 4 Hz), 3,09 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz.), 2,49-2,36 (2H, m), 1,98-1,91 (2H, m).
(S2b) N- ;2-AjOÍno-2-oxo-l-i4-(trifiuorometóxi)benzill etiü-4-('4A4- trifiuorobutóxi)benzamida
Uma reaçao similar aquela descrita no Exemplo 32 (32c) íoi conduzida usando-se ácido 2-{[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoil] amino}-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanóico (360 mg) preparado no Exemplo 82 (82a) e amônia (600 .uL, solução de metanol 2 M), para fornecer 122 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+, 477 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,37 (IHr d, J=I-Iz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,54 (1H, brs), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,09 (1H, brs), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 4,65-4,59 (1ΓΙ, m), 4,OS (2H, t, J=6 Hz), 3,12 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,47-2,36 (2H, m), 1,98-1,91 (2H, m). £
(Exemplo 83) N-12-ÍMetilamino)-2-oxo-1 -\4-itrifluorometóxi)benzill etil I -4- (4A4-trifluorobutóxi)benzamida ( Composto Exemplar No. 1014)
Uma reação similar àouela descrita n<~> FiYpmnIn 1? Π9.-Λ foi
» -- - ----------------------1----V---J ^wi
conduzida usando-se ácido 2-{[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoil] amino-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanóico (360 mg) preparado no Exemplo 82 (82a) e
MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+, 491 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: S,45 (1H, d, J=S Hz), 8,00 (1H, q, J=4 Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2H, d, J =9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 4,65-4,59 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=6 Hz), 3,11 (1H, dd, J= 14 Hz, 4 Hz), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,61 (3H, d, J=5 Hz), 2,48-2,36 (211, m), 1,98-1,91 (2H, m).
(Exemplo_84)_2-Fluorc>-N- {2-r(2-hidroxietü)aminol-2-oxo-1-14-
solução de 2-butanona (6 mL) de metil 2-fluoro-4-hidroxibeiizoato (composto descrito na Patente- US No. 5990142 Al, 340 mg) e 3,3,3-trifluoropropil trifliiorometanossulfonato (composto descrito no Tetrahedron, (1988), 44, 5375-5388, 590 mg). A mistura foi agitada a 750C por 1,5 horas, e então o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foram adicionados metanol (8 mL)
metilamina (450 μΕ, solução de metanol 2 M), para fornecer 270 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.)
(84a) ácido 2-Fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzóico
Carbonato de potássio (663 mg) foi adicionado em uma e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 niL). A mistura foi agitada a 60°C por 1,5 li oras e os solventes (principalmente metanol) foram evaporados. No resíduo foi adicionada água (15 mL) e a mistura foi mudada para ácida, adicionando-se ácido clorídrico IM nela, durante agitação. O sólido cristalino precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida para fornecer 203 mg, do composto do título (cristal branco, rendimento: 40%). MS (ESI) m/z: 251 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,91 (1H, brs), 7,83 (1H, t, J=9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=13 Hz, 2 Hz), 6,S9 (11-1, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 4,30 (2H, t, J=ó Hz), 2,88-2,76 (2H, m). (S4b) Ácido 2-j r2-Fluoro-4-í333-i;rifluoropropóxi) benzoillamino)-3-Í4- Ctri íl u orometóx i )f enil ] propanói co
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 70 (70a) foi conduzida, usando-se ácido 2-fluoro-4-(3,3,3-trífluoiOpropóxi) benzóico (177 mg), preparado no Exemplo 84 (84a) e cloridreto do ácido 2-amino-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]piOpanóico (200 mg), preparado no Exemplo de Referência 2, para fornecer 317 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+, 482 [M-H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,85 (1H, brs), 8,24 (ÍH, dd, J=S Hz, 4 Hz), 7,49 (1H, t, J=9 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=S Hz), 6,92 (1H, dd, J=I 3 Hz, 2 Hz), 6.84 (ÍH, dd. J=9 Hz, 2 Hz), 4,62-4,56 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,20 (1H, dd, J—14 Hz, 5 Hz), 3,07 (1H, dd, J=I4 Hz, 10 Hz), 2,85-2,74 (2H, m). (S4c) 2-Fluoro-N- {2-Γ('2-hidro>:ietinaniino1-2-oxo-1 -R-ítrifluorometóxi') benzilleti 1} -4-(3,3,3 -tri fluoropropóxiibenzainida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 2- {[2-íluoro-4-(3,3,3-trif! uoropropóxi) benzoil]amino} -3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico (145 mg) preparado no Exemplo S4 (S4b) e 2-aminoetanc»l (22 μΕ), para fornecer 12S mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DMF foi usado no lugar de metanol.) MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+, 525 [M-H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8/12 (1H, t, J=5 Hz), 8,02 (1H, dd, J=S Hz5 6 Hz), 7,53 (1H, t, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=S Hz), (5,92 (1H, dd, .1=13 Hz, 2 Hz), 6,84 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 4,72-4,06 (2H, m), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 3,38 (2H, q, J=6 Hz), 3,17-3,07 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J=13 Hz, 9 Hz), 2,86-2,74 (2H, m).
(Exemplo 85) N-{2-r(2-HidiOxietinaminol-2-oxo-l-r4-(trifluorometóxi) benzilletin-4-( 2,2.2-trifluoiOetóxi)benzamida ( Composto Exemplar No. 754)
F3O O^/^
UfO0
HNsAm^0H
I
I H
rv
(85a) N-í4-(,2,2,2-Trifluoroetóxi)benzoi llglicina
Uma reação similar àquela descrita nc» Exemplo 1 (Ib) foi conduzida usando-se ácido 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzóico (composto descrito em Chem. Farm. Bul!., (1996), 44, 314-327, 2,00 g), para fornecer 849 mg do composto do título (pó branco). MS (ESI) m/z: 278 [M + H]+, 276 [M - H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,56 (1H, brs), 8,75 (IH51, J=5 Hz), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, 3=9 Hz), 4,85 (2H, q, J=9 Hz), 3,90 (2H, d, J=6 Hz). (85b) N-[2-r(2-Hidro>detil)aminol-2-oxo-l-r4-(trifluoiOmetóxi)benzilletill-4- (2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(2,2,2-trífluoiOetóxi)benzoil]glicina (300 mg) 21S 4fc
preparada no Exemplo 85 (S5a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (162 μΕ), para fornecer a oxazolona correspondente (270 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se 265 mg desta oxazolona, para fornecer 303 mg de N-{(Z)-l-{[(2- hidro>:ietil)amino]carbonil} -2-[4-(ü-ifluorometóxi )fenil]vinil} -4-(2,2,2- trifluoroetóxnbenzamida (sólido amorfo branco). MS (FAB ) m/z: 493 [M -!- H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ
ppm: 9,86 (1H, brs), 8,10 (1H, t, J=ó Hz), 7,99 (2H, d, J=9 Hz), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (1H, s), 4,90 (1H, d, J=9 Hz), 4,86 (1H, d, J=9 Hz), 4,63 (1H, t, J=5 Hz), 3,44 (2H, q, J=6 Hz), 3,23 (2H, q, J=ó Hz),
conduzida usando-se N-{(Z)-l-{ f(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4- (trifluorometó>d)fenil]vim (360 mg), para
fomecei- 220 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB ) m/z: 495 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSC>-d6) δ ppm: 8,49 (1H, d, J=9 Hz), 8,09 (1H, t, J=5 Hz), 7,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d5 J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 4,81 (2H, q, J=9 Hz), 4,71-4,62 (2H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,18-3,08 (3H, m), 3,00 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz).
(Exemplo 86) N-:i43-Fluoro-4-(tiifluorometil)benzili-24(2-hidroxietir) aminol-2-oxoetil) -4-Í3.3,3 -trifl uoropropóxi)benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
F Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando-se N-[4-(3,3,3-trifliioropropóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada no Exemplo 33 (33a) e 3-f]uc>ro-4-(trifluorometil) benzaldeído (20S mg), para fornecer a oxazolona correspondente (274 mg). Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se toda esta oxazolona, para fornecer 281 mg de N-((Z)-2-[3-fluoro-4- (trifluoiOmetil)fenil]-l-([(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-(3,3,3- trifiuoropropóxi)benzamida (pó amarelo). MS (FAB) ηí/z: 509 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MIiz, DMSO-d6) δ ppm: 9.90 (1H, s), 8,23 (] H, t, J=ó Hz), 7,96 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (1H, t, J=S Hz), 7,5S (1H, d, J=I3 Hz), 7,52 (1H, d, J=S I-Jz), 7,14 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 4,65 (IH5t, J=6 Hz), 4,30 (2H, t, 3=6 Hz), 3,45 (2H, q, J=6 Hz), 3,24 (2H, q, J=6H), 2,89-2,77 (2H, m). TJma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
conduzida usando-se N-((Z)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-l-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trinuoropropóxi)benzamida (195 mg), para fornecer 156 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 515 [M + H]+; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MI-Iz3 DMSO-d6) δ ppm: S,4S (1H, d, J =9 Hz), 8,11 (1H, t, J=6 Hz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,67 (1H, t, J=S I-Iz), 7,46 (1H, d, J=12 Hz), 7,36 (1H, d, J=S Hz), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 4,76-4,72 (1H, m), 4,69 (1H, t, J=5 Hz), 4,26 (2H, t, 5=6 Hz), 3,39 (2H, d, J=6 Hz), 3,21-3,13 (3H, m), 3,07 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 2,85-2,76 (2H, m).
('Exemplo 87) N-í2^Ajnino-2-oxo-l-r4-(trifluorometóxi) benzil1etil}-4-r4- ( trifluorometi 1 )fenóxilbenzamida ( Composto Exemplar No. 1064)
4-F7
F-.C ^ ^ ^0 η ΗΝ.
V^ NH2
F3C-O
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando-se oxazolona (502 mg) obtida no processo de preparação do Exemplo 42 e amônia (1,53 mL, solução de etanol 2 M), para fornecer 286 mg de N-{ (Z)-1 -(aminocarbonil)-2-[4-(trifluorometóxi)i%iilj vinil} -4-[4- (trifluorometil)fenóxi]benzamida (sólido amorfo branco). MS (FAB) m/z: 511 [M + H]+;
Espectros cie Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 9,92 (1H, s), 8,06 (2H, d, i=9 Fiz), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,68-7,64 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=9 Hz), 7,26-7,1" (6H, m).
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 1 (Ie) foi
conduzida usando-se N- {(Z)-l-(aminoc£irbonil)-2-[4-(trifluorometóxi) fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida (172 mg), para fornecer 159 mg do composto do título (pó branco). MS (FAB) m/z: 513 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) 5 ppm: 8,56 (1FI, d, J=9 Hz), 7,S9 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,58 (1FI, brs), 7,45 (2H, d, J=9 Fiz), 7,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (2H, d, J=9 Hz), 7,13 (1H, brs), 4,69-4,63 (1FI, m), 3,14 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz). 3,02 (IHj dd, J= 14 Fiz, 11 Hz).
(Exemplo 88) N-(2-(Metilamino)-2-oxo-144-('tnfluorometóxi)benzilieíi'i'^-4- [4-('trifluorometil)fenóxilbenzamida (Composto Exemplar No. 1069)
ψ F3CO ν (88a) Acido 3-r4-fTriflaorometóxi)feniÍ1-2-('{4-r4-(trífluorometil) fenóxil beiizoil I amino)propanóieo
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 70 (70a) foi conduzida usando-se ácido 4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzóico (composto descrito na Publicação Internacional No. WO 04/14844, 446 mg), para fornecer 724 mg do composto do título (pó branco).
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 12,81 (1H, brs), S,76 (1FI, d, J=S Hz), 7,88 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), 7,27 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 4,67-4,01 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,11 (II I, dd, J=14 Hz, 11 Hz).
(SSb) N-12-( Metilamino )-2-oxo-l-r4-(trifluorc>metóxi) benzil1etil|-4-[4- (trifluorometil)fen6xi]benzamida
Uma reação similar àquela descrita no Exemplo 32 (32c) foi conduzida usando-se ácido 3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2-({4-[4- (trifluorometil)fenóxi]benzoil}amino)propanóico (720 mg), preparado no Exemplo 88 (88a) e metilamina (798 pL, solução de metanol 2 M), para fornecer 330 mg do composto do título (pó branco).
(Neste caso, o DNIF foi usado no lugar de metanol.) MS (FAB) m/z: 527 [M + FI]+;
Espectros de Ressonância Magnética NucIear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,63 (1H, d, J=9 Hz), 8,03 (ΊΗ, q, J=4 Hz), 7,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2FI, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (2H, d, J=9 Fiz), 4,68-4,62 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 14 Hz, 11 Hz), 2,61 (3H, d, J=5 Fiz). T ι ^ (Exemplo 89) N- ((1 S)-2-(Metilamino)-2-oxo- l-K-Úrifluorometóxi) benzilleti 1} -4-(3,3 ,3-trifjuoropropóxijbenzamida (Composto Exemplar No. 959)
0
ην^Λ^,Μ·!
OT H
N- {2-(Metilamino)-2-oxo-1 -[4-(trifluorometóxi)benzil] etil}- 4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida, preparada no Exemplo 69, foi submetida a separação por KPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isómero-S 17 min, isômero-R 64 min.
Nenhum isômero-R foi reconhecido por análise de HPLC IO deste composto sob as seguintes condições, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
[Condições de análise] coluna: C HFR ALP AK AD-H (produzido por Daicel Chemical Industries, Ltd., diâmetro interno: 0-46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: metanol, taxa de escoamento: 1,0 mL/min, temperatura: 25°C, detecção: 254 nra (UV)5 tempo de retenção: isômero-R 4.8 min, isômero-S 31,4 min,
(Exemplo 90) N-Kl S)-2-Amino-2-oxo-l-r4-(trífluorometóxi)benzil]etill-4- (3,3,3-trifluoropropóxi ibenzamida (Composto Exemplar No. 954)
C ' 11 -Vo
hnVaN
rr
F3CO'
N- {2-Amino-2-oxo-1 ■-[4-(trifluoromelóxi)benzil]etil} -4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida preparada no Exemplo 80 foi submetida a separação por HPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isômero-S 22 min, isômero-R 147 min. Nenhum isômero-R foi reconhecido por análise de HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e desse modo foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
Tempo de retenção: isômero-S 17,9 min, isômero-R 29,7 min. (Exemplo 91) N-1Π SV2-[(2-Fluoroetir)aminol-2-oxo-l-r4-(trifluorometóxn benzil1etil>-4-(3,3.3-trifluoix»prQpóxi')benzamida (Composto Exemplar No.
999)
0O
H
T3CO-Cr
N-{2-[(2-Fluoroetil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometóxi) be]izil]etil}-4-(3,3,3-trifluoroprop6xi)benzamida preparada no Exemplo 78 foi submetida a separação por HPLC sob as condições do Exemplo 10, para fornecer o composto do título.
Tempo de retenção: isômero-S 26 min, isômero-R 165 min.
Nenhum isômero-R foi reconhecido por análise de HPLC deste composto sob as condições do Exemplo 10, e desse modo foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
Tempo de retenção: isômero-S 13,5 min, isômero-R 15,9 min.
(Exemplo_de_Referência_Ij_Terc-Butil_2-amino-3-j"4-
(trifluorometóxi)fenillpropanoato
C' Me
H8HsAX
O Me
FoCO'
Il
(Ia) Terc-Butil 2-[rdifenilmetileno)amino1-3-r4-(trifluorometóxi) fenill propanoato
l-(Bromometil)-4-(trifluoiOmetóxi)benzeno (1,23 mL, 7,7 mmol) e tetrabutilamônio hidrogênio sulfato (2,85 g, 8,4 mmol) foram adicionados em uma solução de cloreto de metileno (50 mL) de terc-butil [(difenilmetileno)amino]acetato (composto descrito em J. Org. Chem., (1982), 47, 2663-2666, 2,07 g, 7,0 mmol) à temperatura ambiente, de acordo com o método descrito no documento (J. Org. Chem., (1995), 60, 601-607), e subseqüentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10% (21 mL) foi adicionada nela. A mistura foi vigorosamente agitada por 1,5 horas, e em seguida água foi adicionada à solução de reação. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi coletada, lavada
^Oin Miiuwui Cl OCILUiciuci, C OiwA-CHaci õOcj V. ^uuaiiJ QC ffiagnCSlO alilillO. SOiVClltC
foi evaporado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano para n-hexanc>:acetato de etila, 19:1 e 9:1, V/V) duas vezes, para fornecer 2,55 g do composto do título (pó branco, rendimento: 78%).
MS (FAB) m/z: 470 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,67 (2H, d, J=S Hz), 7,40-7,27 (6H, m), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 7,04 (2H, d, ■1-9 Hz), 6,61 (2H, brd, J=6 Hz), 4,OS (1H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 3,22 (1H, dd, J= 3 4 Hz, 4 Hz), 3,16 (1H, dd, J= 14 Hz, 9 Hz), 1,44 (9H, s).
(' 1 b) Terc-Butil 2-amirio-3-í4-('trifluoivjmetóxi )fenil1 propanoato
De acordo com o método descrito no documento (J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 5139-5151), uma solução aquosa de ácido cítrico 1 M (52 mL) fc>i adicionada em uma solução de THF (52 mL) de terc-butil 2- [(difenilmetileno)amino]-3-[4-(trifluoiOmetó\i)feni]] propanoato (2,44 g, 5,21 mmol) preparado no Exemplo cie Referência 1 (la). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação (principalmente THFj foi evaporada, neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila, 94:6, 3:7, e 1:9, V/V), para fornecer 1,5 g do composto do título (óleo incolor, rendimento: 95%). MS (FAB) m/z: 306 [M + FIj i-; Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (500 MHz, CDC13) δ ppm: 7,25 (2H, d, J=S Hz), 7,15 (2H, d, J-S Hz), 3,59 (1H, dd, J=7 Hz, 6 Hz), 3,01 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 2,S7 (1H, dd, J=14 Hz, 7 Hz), 1,41 (9H, s). (Exemplo de Referência 2) Cloridreto do ácido 2-Aminc>-3-í4- CtrifluorometóxDfenilIpropanóico
433 >
HiN
F3CO'
HC
OH
Uma solução de ácido clorídrico 6 N (1 mL) de terc-butii 2- [(difenilmetileno)amino]-3-[4-(ü*ífluorc»metóxi)fenil]propanoato (64 mg, 0,136 mmol), preparada no Exemplo de Referência 1 (la), foi aquecida sob refluxo por 6 horas e em seguida esfriada à temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico, para fornecer 35 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 91%).
(Exemplo de Referência 3) Cloridreto do ácido (2S')-2-amino-3-r4- ('trifjjorometóxiifenillpropanóico
o
H-N. A
~ - 1JH
HCI
Este composto foi preparado de acordo com os dois tipos de
métodos seguintes, de (3a) a (3c) ou de (3d) a (3g).
(3a) Terc-Buti 1 {2SV2-IYdifenilmeti 1 eno lamino") -3-Í4-Ítrifluorometóxi) fenill propanoato
l-(Bromometil)-4-(trifluoiOmetóxi)benzeno (28,1 g, 0,110 mol) e hidróxido de potássio 50% (225 mL, 2,00 mol) foram adicionados a uma suspensão (IL) de terc-butil [ldifeniimetileno)amino]acetato (29,5 g, 0,10 mol) e cloreto de N-(9-antraceni]metil)cinchonidínio (5,79 g, 0,01 mol) sob esfriamento com gelo com agitação. A mistura foi vigorosamente agitada na mesma temperatura por 3,25 horas e então separada em uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila, 20:1, 15:1, e 10:1, V/V), para fornecer 41,2 g do composto do título (mistura de um óleo amarelo e um sólido amarelo, rendimento: SS0 o, pureza óptica: 88%).
[Condições de análise] coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., diâmetro interno: 0,46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: n-hexano/isopropanol = 99/1, taxa de fluxo: 1,0 mL/min, temperatura: 40°C, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 4,2 min, isòmero-R 5V8 min.
(3b j Cloridreto do ácido ("2S )-2-Amino-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico Uma solução de ácido clorídrico 6 N (400 mL) de terc-butil (2S )-2-[(difeniimeti 1 enojaminoj-3-[4-(trifluorometóxi)fenil] propanoato (41,2 g, 87,7 mmol) preparada no Exemplo de Referência 3 (3a) foi aquecida sob refluxo por 3 horas e então esfriada à temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer 23,8 g de um cristal bruto (pó branco, rendimento: 95° o, pureza óptica: 84° o). O sólido cristalino bruto (200 mg) foi recristaüzaclo por ácido clorídrico 1 N (1,5 mL), para fornecer 120 mg do composto do título (cristal incolor, rendimento: 60%). Nenlium isõmero-R foi reconhecido neste composto pela análise por HPLC, de acordo com o método descrito no Exemplo de Referencia 3 (3c), e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
(3c) A determinação de pureza óptica de cloridreto do ácido (2S)-2-amino-3- r4-(trifluorometóxi)fenillpi-opanóico
Cloridreto do ácido í2S)-2-Axmno-3-[4-(trifluorometóxi) feniljpropanóico (3 mg), preparado no Exemplo de Referência 3 (3b), foi dissolvido em hidróxido de sódio 0,5 N (100 j-iL), e em seguida cloreto de (bezilóxi )carbonila (ZC1, 5 μι) foi adicionado nele. A mistura resultante foi agitada e então água (100 μι,) foi adicionada nela. A mistura resultante foi mudada para ácida com ácido clorídrico 1 N (50 pL ) e extraída com acetato de etila (300 μι), para obter o ácido (2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3- [4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico correspondente. A pureza óptica foi determinada por HPLC sob as seguintes condições.
[Condições de análise] coluna: CHIRALP AK AD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Lid., diâmetro interno: 0,46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: ri-hexano/isopropanol/ácido trifluoroacético = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, temperatura: 25°C, detecção: 254 nm (UV)5 tempo de retenção: isômero-S 28,9 min, isomero-R 31,9 mm.
( 3d) 2-Metil-4-[4-("trifluorQmetóxi")benzilideno1-l ,3-oxazol-5(4H )-ona
Uma mistura de N-acetilglicina (5,00 g, 42,7 mmol), 4- trifluorometoxibenzaldeido (9,30 g, 47,0 mmol), acetato de sódio (4,55 g, 55,5 mmol), e anidrido acético (20 mL, 213 mmol ) foi agitada a 120°C por 1 hora, e em seguida foi esfriada à temperatura ambiente. Após outro esfriamento com gelo, o sólido amarelo precipitado foi suspenso em água. A substância insoluvel foi coletada por filtração, lavada com água e secada aquecendo-se sob pressão reduzida, para fornecer 10,7 g do composto do título (cristal mairom amarelado, rendimento: 92%). MS (EI) m/z: 271 [M]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuciear-IH (500 MHz. CDCi3) δ ppm: 8,13 (2H, d, J=9 Hz.), 7,2S (21-1, d, J=9 Hz), 7,11 (1H, s), 2,42 (3LI, s). (3e) Metil 2-(acetiÍamino)-3-í4-(trífluorometóxi )feni!1 propanoato
N-Etil-N,N-diisopropilamina (2,50 g, 19,4 mmol) foi adicionada ern uma solução de metano] (50 mL) de 2-metil-4-[4- (trifluorometóxi)benzilideno]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (5,00 g, 1S,4 rnmol), preparada no Exemplo de Referência 3 (3d), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a óO°C por 4 horas. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e então carbono-paládio 10°ó (úmido, 2,2 g) foi adicionado nela. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de borracha) à temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila, 1:1 e 4:5, V/V), para fornecer 4,56 g do composto do título (cristal amarelo claro, rendimento: 81%). MS (FAB) m/z: 306 [M + H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) S ppm: 8,33 (1H, d, .1-7 Hz), 7,32 (2H, d, Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz), 4,48- 4,42 (ÍI-I, m), 3,59 (3H, s), 3,04 (ÍH, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 2,90 (1H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 1,78 (3H, s).
( 3 0 Metil (2S)-2-( aceti 1 amino )-3- [4-f trifjuorometóxi) fenillpropanoato
Metil 2-(acetilarnino)-3-[4-(trííluorometóxi)fenil] propanoato (160 mg), preparado no Exemplo de Referência 3 (3e), foi separado por HPLC sob as seguintes condições, para fornecer 74,5 mg do composto do título.
[Condições de [racionamento] coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 2 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: etanol/n-hexano = 1/4, taxa de fluxo: 5 rnL/min, temperatura: temperatura ambiente, detecção: 210 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 50 min, isômero-R 19 min.
ISlenlium isômero-R foi reconhecido pela análise por HPLC deste composto sob as seguintes condições, e assim foi confirmado que a pureza óptica era de 99% ou superior.
[Condições de análise] coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 0,46 crn, comprimento: 25 cm), fase móvel: n-hexano/isopropanol - 9/1, taxa de fluxo: 1,0 mL/min, temperatura: 40°C, detecção: 210 nm (LW), tempo de retenção: isôniero-S 9,5 min, isômero-R 7,6 min.
Í3g.) Cloridreto do ácido ('2S)-2-Amino-3-r4-(trifluorometóxi)fenillpiOpanóico Uma solução de ácido clorídrico 6 N (330 pL) de metil (2S)-2- (acetilamino )-3-[4-(trifluorometóxi )fenil]propanoato (29,9 mg, 0,098 mrriol), preparada no Exemplo de Referência 3 (3f), foi agitada a IOO0C por 4 horas. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi azeotropado com tolueno, lavado com éter dietílico, e secado sob pressão reduzida, para fornecer 26 mg do composto do título (pó branco, rendimento: 93%).
(Exemplo de Referência 4) Cloridreto do ácido (2S)-2-amino-3-[4- (d i fluorometóxi >fení 11 propano i co
o
A preparação foi conduzida como nos métodos descritos no Exemplo de Referência 3 (3a) a (3c).
Üã)_Terc-Butil_(2 S )-3 - Γ4-( di fluorometóxi )feni i 1 -2-
[(difeniimetileno)amino]proparioato MS (ESI) m/z: 452 [M + H]+, 450 [M - H]+;
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-1H(400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,68-7,66 (2IT, m), 7,40-7,27 (ÓH, m), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 6,65 (2H, brd, J=S Hz), 6,46 (1H, t, 3=74 Hz), 4,09 (1H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 3,21 (1H, dd, J=I 3 Hz, 4 Hz), 3,14 (1H, dd, J=13 Hz, 9 Hz), 1,44 (9H, s).
[Condições de análise] coluna: CHIRALCEL OD-H (fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 0,46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: n-hexano/isopropanol = 99/1, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, temperatura: 40°C, detecção: 254 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 28 min, isômero-R 43 min.
(4b) Clorídreto do ácido ('2S)-2-,\mino-3-r4-(difluorometóxi)fenill].-)ropanóico O correspondente derivado de N-benziloxicarbonil foi derivado e sua pureza óptica foi determinada. [Condições de análise] coluna: CHI RALPAK AD-H
(fabricado por Daicel Chemical Industries. Ltd., diâmetro interno: 0,46 cm, comprimento: 25 cm), fase móvel: n-hexano/isopropanol/ácido trifluoroacético = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, temperatura: 25°C, detecção: 210 nm (UV), tempo de retenção: isômero-S 63 min, isômero-R 59 min.
(Exemplo de Referência 5) Cloridreto do ácido (2S')-2-amino-3-r4- (trífluorometi l)fenil 1 propanóico
o
A preparação foi conduzida como nos métodos descritos no Exempio de Referência 3 (3 a) a (3c). (5a) Terc-Butil !2S')-2-rfdifenilmetileno)amino1-3-r4-(trífluoiOmetin fenil] propanoato
[Condições de análise] as mesmas daquelas do Exemplo de Referência 4 (4a), tempo de retenção: isômero-S 15 min, isômero-R 23 min. ( 5b) Cloridreto do ácido (2S)-2-amino-3-r4-('1:rifluorometil)fenií1propanóico O derivado de N-benziloxicarbonila correspondente foi
derivado, e sua pureza óptica foi determinada.
[Condições de análise] as mesmas daquelas do Exemplo de Referência 4 (4b), tempo de retenção: isômero-S 35 min, isômero-R 39 min. (Exemplo de Referência 6) Acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]propanoil} amino)etila
I Ξ H ('(5a) Ácido (2S)-2-([rBenzilóxi)carbonil1aminol-344-(trifluorometóxi) fenill propanóico
ZCl (10,2 mL, 71,2 mmol) e hidróxido de sódio 1 N (7 J ,2 mL, 71,2 mmol) foram simultaneameníe adicionados em gotas durante 10 minutos em uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (135 mL, 135 mmol) de eloridreto do ácido (2S)-2-amino-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanóico (18,5 g, 64,8 mmol ), sob esfriamento com gelo com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi lavada com éter dietílico (100 mL), e à camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico 1 N ( 56 mL). O precipitado branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado por aquecimento sob pressão reduzida, para fornecer 24,4 g do composto do título (pó branco, rendimento:98 / o). MS (FAB) m/z: 384 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nucleai-IH (400 MIiz, DMSO-d6) ò ppm: 7,34-7,22 (10H, m), 4,97 (2H, s), 4,09-4,04 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J=13 I-Iz, 4 Hz), 2,90 (1H, dd, J= 13 Hz, 10 Hz).
í 6b) Benzil (1 S)-2-l~("2-hidroxietil)aminol-2-oxo-1 -Γ4-άπfluorometóxObenzilf etilcarbamato
2-Aminoetanol í 1,62 mL, 26,9 mmol) e dietil cianofosfatc» (4,37 mL, 26,9 mmol) foram adicionados em uma solução de DMF (82 mL) do ácido (2S)-2-{[(berizilóxi)carbonil]amino}-3-[4-(trifliiorometóxi>fenil] propanóico (9,37 g, 24,4 mmol) preparado no Exemplo de Referência 6 (6a), à temperatura ambiente. Em seguida, à mistura resultante foi adicionada em gotas uma solução de DMF (10 ml ) de trietilamina (3,75 mL, 26,9 mmol), sob esfriamento com gelo com agitação durante 45 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e acetato de etila (480 mL) foi adicionado à>00 232 ψ
a esta solução de reação. A mistura foi seqüencialmente lavada com água (480 mL, quatro vezes), hidróxido de sódio 1 N, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para fornecer 9,36 g do composto do título (pó branco, rendimento: 90%).
Λ Λ C /"C Λ TD \ — /—- Λ ■"> r* * . τ π · Mb | ι Au) Viu ÍL. Η-Ζ. / Livi -i- HJ-r
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 8,02 (1H, t, 3=6 Hz), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,36 (2H, d, 3=9 Hz), 7,30- 7,20 (7H, m), 4,93 (1H, d, .T= 13 Hz), 4,90 (1H, d, J=13 Hz), 4,68 (1H, t, 3=5 Hz), 4,24-4,18 (1H, m), 3,36 (2H, q, 3=6 Hz), 3,15-3,09 (2H, m), 2,98 (1H, dd, J= 13 Hz, 4 Hz), 2,76 (1H, dd, J=13 Hz, 10 Hz).
("6c) Acetato de 2-( l(2SV2-amino-3-r4-(trifluorometóxi) fenill propanoil I amino ?etila
Uma solução de ácido acético do brometo de hidrogênio 30% (13,1 mL, 65,9 mmol) foi adicionada em uma solução de ácido acético (4,4 mL) do benzi 1 (lS)-2-[(2-hidroxieti])amino]-2-oxo-l-[4-
(trifluoroiTietóxi)benzil]etilcarbamato (9,36 g, 22,0 mmol) preparada no Exemplo de Referência 6 (6b), sob esfriamento com gelo com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, e então água gelada (300 mL) foi adicionada nela. A solução de reação foi lavada com éter dielílico (50 mL, três vezes), e subseqüentemente a camada de água foi neutralizada com bicarbonato de sódio (cerca de 40 g) e extraída com cloreto de metileno (300 mL, três vezes). A camada orgânica foi secada sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para fornecer 5,89 g do composto do título (sólido amarelo, rendimento: 80%). MS (FAB) m/z: 335 [M H- H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,99 (IH5 t, 3=6 Hz), 7,30 (2H, cl, 3=9 Hz), 7,22 (2H, d, 3=9 Hz), 4,03- 3,92 (3Η, m), 3,38-3,25 (4Η, m), 2,91 (1Η, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2,65 (1Η, dd, J= 13 Hz, 8 Hz), 1,98 (3H, s),
(Exemplo de Referência 7) Acetato de 2-((f2SV2-amino-3-r4- (diflu orom etc»: Ofeni 1] propano i 1} aini no)eti 1 a
A preparação foi conduzida como nos métodos descritos no Exemplo de Referencia 6.
(7a) Acido (2S)-2-ír(Benzilóxi)carbonillaminol-3-r4-(difluorometóxi) fenill propanóico
MS (ESI ) m/z: 366 [Μ H- H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,34-7,24 (7H, m), 7,17 (1H, t, J=74 Hz), 7,04 (2H, d, J =9 Hz), 4,95 (2H, s), 4,13-4,08 (1H, m), 3,05 (IH5 dd, J=14 Hz, 4 Iiz), 2,83 (1H, dd, J=I 4 Hz, 10 Hz).
(7b) Benzil (Ί S)-l-[4-(difluoromet6xi)benzill-2-rf2-hidroxietil)amino1-2- oxoeti Icarbamato MS (ESI) m/z: 409 [M + H]-:-
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,02 (1H, t, J=6 Hz), 7,48 (1H, d, J=9 Hz), 7,35-7,29 (5H, m), 7,24 (2H, d, J=9 Hz)f 7,5 8 IlH, t, J=74 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 4,96 (1H, d, J=13 Hz), 4,92 (1H, d, J= 13 Hz), 4,69 (JH, t, J=5 Hz), 4,23=4,17 (1H, m), 3,38 (2H, q, J=D Hz), 3,18-3,09 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2,73 (1H, dd, J= 13 Hz, 11 Hz).
(7c) Acetato de 2-íí(2S)-2-amino-3-r4-(difluorometóxi) fenill propano il }amino)etila MS (ESI ) m/z: 317 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,04 (1H, t, J=5 Hz), 7,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, t, J=74 Hz), 7,05
..OAc (2Η, d, J=9 Hz), 4,04-3,98 (1H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 3,30-3,27 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J=14 Hz, (5 Hz), 2,63 (1H, dd, J=14 Hz, 8 Hz), 1,99 (3H, s). (Exemplo de Referência 8) Acetato de 2-({(2S)-2-amino-3-[4-
Úrifluorometil)fenillpropanoillamino)etila
o
H2 N ^Xn/^OAc
jor "
A preparação foi conduzida como nos métodos descritos no
Exemplo de Referência 6.
(8a) Ácido (2S)-2-{|fBenzilóxi)carboriil1ammo)-3-í4-('trifluorometinfenil1 propanóico
MS (FAB) m/z: 368 [M + H]+ Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 7,59 (2H, d, J=S Hz), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,33-7,25 (6H, m), 4,98 (1H, d, .1=13 Hz), 4,95 (1H, d, J=13 Hz), 4,11-4505 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=14 Hz, Hz), 2,96 (1H, dd, J= 14 Hz, 9 Hz).
(Sb) Benzil (lS)-2-[(2-hidro:detil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometil)benzil] eti Icarbamato
MS (FAB) m/z: 411 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,07 (1H, t, J=6 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,50 (21-1, d, .T=S Hz), 7,34-7,26 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8 Hz), 4,95 (1H, d, J=13 Hz), 4,91 (1H, d, J=I3 Hz), 4,30-4,24 (1H, m), 4,06-3,96 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,17-3,12 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J=13 Hz, 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J=13 Hz, 11 1 Iz).
(8c) Acetato de 2-( {(2S)-2-amino-344-ftrifÍuorornetil) fenillpropanoilI aminojetil MS (F AB) m/z: 319 [M + H]+
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear-IH (400 MHz, DMSO-d6) δ 235 φ ppm: 8,00 (1Η, t, J=ó Hz), 7,60 (2Η, d, J=S Hz), 7,41 (2Η, d, J=S Hz), 3,40 (1Η, dd, J=S I-Iz, 5 Hz), 3,31-3,22 (4H, m), 2,97 (1H, dd, J=13 Hz, 5 Hz), 2,72 (1H, dd, J= 13 I-Iz, S Hz), 1,97 (3H, s).
(Exemplo Teste 1) Avaliação da atividade supressora da reabsorção óssea do
osteoclasto cultivado.
A atividade supressora da reabsorção óssea de compostos, de
acordo com a presente invenção, foi avaliada observando-se a atividade
supressora da formação de lacuna de reabsorção de osteoclastos de li 1
camundongo cultivados em uma sessão marfim semelhante a tecido ósseo, como um indicador da atividade.
Mielócitos contendo células precursoras de osteoclasto foram amostradas dos fêmures e das tíbias de camundongos machos ddY com a idade cie 5 a 7 semanas. O crânio foi extraído de um camundongo com a idade de um dia, e células isoladas por digestão de colagenase e dispase foram usadas como células semelhantes a osteoblasto. Os mielócitos e as células semelhantes a osteoblasto foram co-cultivadas por 7 dias na presença de vitamina D ativa ou prostaglandina E2. As células foram cultivadas em um meio mínimo essencial contendo 10{"o de soro de bovino fetal em um prato de cultura revestido com gel de colágeno a 37 oC sob 5oo de concentração de CC>2. O meio foi mudado no segundo clia e no quarto dia. Após a cultura, osteocl astos mulíinucJeares (osteoclastos e osteoblastos estão incluídos) foram isolados por digestão de colagenase e dispase e foram semeados novamente em uma seção marfim. Urn composto a ser testado foi adicionado à cultura em uma concentração de 10 a 1000 ng/mL, e as células foram cultivadas por dois dias. As células na seção marfim foram removidas, e a seção foi tingida em uma solução de hernatoxilina por 20 minutos, lavada e secada. O número de lacunas de reabsorção na seção marfim visualizada por corante foi contada no microscópio. IJm teste comparativo com um exemplo de controle foi conduzido, e 50% de concentração de inibição (IC50) foi 236
calculada por avaliação.
O IC50 para cada um dos compostos descritos nos exemplos foi de 100 ng/niL ου menos. Assim, foi confirmado que os compostos tinham alta atividade supressora de reabsorçâo óssea.
(Exemplo de Teste 2) Avaliação da atividade de diminuição da concentração de cálcio sangüíneo
A concentração de cálcio sangüíneo em um corpo vivo é estritamente controlada e constantemente mantida por absorção intestinal e excreção urinária e liberação (reabsorçâo óssea) e adesão (formação óssea) em tecidos ósseos. Em um rato imaturo, que é muito ativo em reabsorçâo óssea e formação óssea, a concentração sangüínea de cálcio é significantemente diminuída por reabsorçâo óssea fortemente supressora. A atividade supressora de reabsorçâo óssea de compostos, de acordo com a presente invenção, foi avaliada observando-se diminuições na concentração sangüínea de cálcio em ratos imaturos administrados com os compostos como um indicador da atividade.
O teste foi conduzido usando-se ratos Wistar machos de 4 semanas de idade em jejum por 12 a 24 horas. Cada composto a ser testado foi suspenso em 0,5° o de meti) celulose (MC). A suspensão foi oralmente administrada aos ratos em uma dose de 5 mL/Kg. Ratos de um grupo de controle normal foram similarmente administrados com 0,5% de MC somente. Assim, sangue foi extraído da veia jugular do rato sob anestesia com éter, 6 horas após a administração de cada composto de teste ou 0,5% de MC. O sangue foi imediatamente centrifugado (10000 rpm (rotações Dor minuto). 5 minutos) à temperatura ambiente para separar o soro. A concentração de cálcio de cada soro foi medida por um auto-analisador (JEOL, JCA-BM2250). Cinco ratos foram usados para cada um grupo de teste.
A avaliação foi conduzida por urn teste comparativo com o grupo de controle normal, baseado na taxa de diminuição da concentração de cálcio no soiO (%) calculada de acordo com a seguinte equação: Taxa de diminuição da concentração de cálcio no soro (%) = (([concentração de cálcio no soro do grupo de controle normal] - [concentração de cálcio no soro do grupo de administração do composto de teste] )/[concentração de cálcio no soro do grupo de controle normaj]) χ 100.
Em geral, uma concentração de cálcio sangüíneo constante e estritamente mantida. Entretanto, nos compostos descritos nos Exemplos 3, 4, 7, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 31, 34, 40, e 42, a taxa de diminuição da concentração de cálcio no soro 6 horas após a administração oral de 10 mg/Kg do composto, foi de 100O ou mais. Assim, os compostos mostraram significante eficácia. Este resultado sugere que a atividade de diminuição da concentração de cálcio sangüíneo e a atividade de supressão de reabsorção óssea dos compostos, de acordo com a presente invenção, são altas. ( Exemplo de Teste 3) Atividade supressora da diminuição da densidade óssea
Ejii artrite reumatóide, não apenas dilatação e dor causados pela artrite, porém também a diminuição sistêmica da massa óssea e destruição articular causada por um aumento significante na reabsorção óssea, são observados. Os efeitos de compostos, de acordo com a presente invenção, para suprimir a diminuição da massa óssea causada pela artrite foram avaliados usando-se ratos modelo de artrite adjuvante, que exibem artrite similar a artrite reumatóide humana.
O teste foi conduzido usando-se ratos de Lewis fêmeas de S semanas de idade. Células de Mycobacterium buíyricum mortas por aquecimento foram desenvolvidas em um almofariz de ágata, suspensas em líquido de parafina esterilizada por calor seco, em uma concentração de 2 mg/iTiL, e tratadas com ultra-sonico para preparar um adjuvante. Sob anestesia com éter, ratos em um outro grupo de controle senão um grupo de controle normal, e ratos no grupo de administração do composto de teste, foram intradermicamente injetados com 0,05 mL do adjuvante de cada vez (0,1 23 S mL/total de rato) em duas porções da base da cauda. Partindo de 14 dias após a injeç ão do adjuvante, cada rato foi oralmente administrado com 5 mL/kg de um composto de teste suspenso em 0,5% de MC uma vez por dia por 7 dias. Os ratos do grupo de controle foram similarmente administrados com 0,5% de MC somente. No 21o dia após a injeção adjuvante, o fêmur foi biopsado. O fêmur, após remover tecidos macios, foi suficientemente fixo, desidratado e secado com etanol. A densidade óssea do fêmur foi medida com um analisador de densidade óssea (Aloka, DOS-600 EX-ííIR). Cinco ratos foram usados por cadum grupo.
Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 5 abaixo. A avaliação foi conduzida por testes comparativos com o grupo de controle normal e o grupo de controle baseado na taxa de supressão de diminuição da densidade óssea (%) calculada de acordo com a seguinte equação:
Taxa de supressão de diminuição da densidade óssea (%) = ((1 - ([densidade óssea do fêmur no grupo de controle normal] - [densidade óssea do fêmur no grupo de administração do composto de teste]))/([densidade óssea do fêmur no grupo de controle normal] - [densidade óssea do femur no grupo de controle]) χ 100
( Tabela 5 )
Composto de Dose Taxa de supressão de diminuição da Teste (ms/kg) densidade óssea (%) Exemplo 51 J 85 Exemplo 59 92 Exemplo 57 W-.' Exemplo 61 75 Exemplo 64 | 3 77
Uma supressão signifícante da diminuição da densidade óssea foi observada seguindo-se a administração dos compostos de acordo com a presente invenção. Assim, a eficácia dos compostos de acordo com a presente invenção para profilaxia e tratamento de doenças metabólicas ósseas e inflamação foi demonstrada. Aplicabilidade Industrial S -η w-t
239 φ
Os compostos de acordo com a presente invenção tem baixa toxicidade, mostram farmacocinéticas favoráveis, e têm uma excelente atividade supressora de reabsorção óssea e uma atividade de diminuição de concentração de cálcio sangüíneo e uma atividade de supressão de diminuição de massa óssea associada também, e nela pode ser usada para profilaxia ou tratamento (particularmente, tratamento) das doenças metabólicas ósseas acima mencionadas, por exemplo, osteoporose, hipercalcemia, metástase óssea de câncer, doença periodontal, doença óssea de Paget e osteoartrose. Assim os compostos são úteis.

Claims (62)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto tendo Fórmula Geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para uso como um supressor de reabsorção óssea: <formula>formula see original document page 241</formula> em que, R1 representa um grupo C6-Ci0 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte α ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a; R" representa um grupo C6-C10 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, ou um grupo heterociclila de 3 a 6 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a; e X representa um grupo hidroxila, um grupo CrCi5 alcóxi, um grupo Ci-C6 alcóxi substituído por um grupo hidroxila ou um grupo tendo a fórmula N(Rj)R4 (em que R3 e R'1 são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila que pode ser substituído por um gmpo selecionado do grupo substituinte β, um grupo Cj-C6 haloalquila, um grupo hidroxialquila C1-C0 que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila. um grupo CrC6 alcóxi, que pode ser substituído por um grupo hidroxila, um grupo C3.0 cicloalquila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a, um grupo C2-C6 aíqueiii]a, que podem ser substituído por um grupo selecionado do gmpo substituinte a, um gmpo C6-C10 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte α ou um grapo heteroarila de 5 a 10 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a; ou Rj e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ligado a Rj e R4, formam um grupo heterociclila de 3 a 6 membros, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β), em que, o grupo substituinte α é um grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grapo amino, grupos Ci-C6 alquilamino, grupos CrC0 dialquilamino, grupos C3_6 cicloalquilamino, um grupo acetamido, átomos de halogênio, grupos CpC6 alquila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3.6 cicloalquila, grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos Q.,5 cicloalquenila, grupos Cr1-Ci0 arila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grapo substituinte γ, grupos Cj-C6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos Ci-C6 naioalcóxi, grupos CrC6 alcóxi-CI-C6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos alquenilóxi C2-C6, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C2-C6 alquinilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C3-6 cicloaiquiióxi, grupos heterociclilóxi de 3 a 6 membros, grupos C6-C50 arilóxi. que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos alquilenóxi CrC6, grupos alquiltio CrC6 que podem ser substituídos por uni grupo selecionado do gmpo substituinte β, grupos CrC0 haloalquiltio, grupos CrC6 alquilsulfonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpo substituinte β, grupos CrC6 haloalquilsulfonila, grupos CrC6 alquiIcarnonila, que podem ser substituídos por u.rn grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquilcarbonila e grupos C6-Ci0 arilcarbonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ; o grupo substituinte j?» é um gmpo consistindo de grupos carbonila, grupos CrC6 alcoxicarbonila, grupos carbamoíla, grupos ciano, grupos amino, grupos tiol, grupos CrC6 alquiltio, grupos C2-C6 acila, grupos acetamido, grupos N-C6-C10 arilacetamido, grupos C1-C6 aJcoxicarbonilamido, grupos C3.6 cicloalquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ, grupos C3.6 cicloalquenila, gmpos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C2-C6 aiquenila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos C2-C6 alquimia, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, grupos C6-C10 arila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos heteroarila de 5 a 10 membros, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos C1-C6 alcóxi, gmpos C6-C10 arilóxi, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte γ, gmpos C3_6 cicloalquilóxi e um grupo oxima, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ; e o gmpo substituinte γ é um grupo consistindo de átomos de hidrogênio, gmpos hidroxila, gmpos ciano, gmpos amino, gmpos CrC6 alquilamino, gmpos C1-C6 dialquilamino, gmpos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gmpos C1-C6 alquila, gmpos C3_6 cicloalquila, grupos C1-C6 haloalquila, grupos C1-C6 alcóxi, gmpos acilóxi C2-C6, gmpos CrC6 haioaicóxi., grupos C3.6 cicloalquilóxi, grupos C1-C6 alquilenodióxi e grupos fenila.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de R' ser um grupo fenila, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte α ou um gmpo piridila, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte a.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de R1 ser um grapo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte a.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de R1 ser um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grapo consistindo de grupos CrC6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grapo selecionado do grapo substituinte β, grupos CrC6 baloaicóxi, grupos C2-C0 aiquenilóxi e grupos C6-Ci0 arilóxi, que podem ser substituídos por um grapo selecionado do grupo substituinte γ.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de R1 ser um grupo 4-(propóxi)fenila, 4- (isobutilóxi)fenila, 4-[(ck-.lopropil)metóxi]fenila, 4-[2- (ciclopropil)etóxi] fenila, 4-[3-(ciclopropil)propóxi]fenila, 4-[(ciclobutil) meíóxi]fenila, 4-[(eiclopenti))metóxi] fenila, 4-[2-(ciclopentil)etóxi]fenil, 4-[2- (feni 1 )etóxi ] fen i la, 4-[2-(4-metoxifenil)etóxi] fenila, 4-[2-(4- clorofeni ljetóxi] fenila, 4-[(2,2-difluorociclopropan-l -il)metóxi]fenila, A- (4,4,4-trifiuorobutóxi)fenila, 4-[((E)buten-2-il)óxi]fenila, 4-[4- (trifluorometil)fenóxi) fenila, 4-(4-metoxifenóxi)femla, 4-(4-cíorofenóxi) fenila, ou 4-(4-fluorofenóxi Jfenila.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de R2 ser um grapo C6-Ci0 arila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grapo substituinte a.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de R2 ser um grapo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grapo substituinte «.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo feto de R2 ser um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do por um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos Cr C6 alquila, grupos C1-C0 haloaiquila, grupos C3_6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3_6 cicloalquilóxi, grupos Ci-C0 haloaleóxi, grupos C1-C6 alquiltio, grupos C1-C6 haloalquiltio e grupos heteroarila de 5 a 10 membros.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de R2 ser um grupo 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-(etil)fenila, 4-(propil)fenila, 4- (isopropil)fenila, 4-úrifluorometi lifenii a, 4-(ciclopropil)fenila, 4- metoxifenila, 4-(etóxi)fenila, 4-(isopropi 1 όχι)feni 1 a, 4-(ciclopropilóxi)fenila, 4-(difluorometóxi )fenila, 4-(tri ílu orom etóxi )fen i la, 4-(2,2- difluoroetóxi )fenila, 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila, 4-metiltiofenila, 4- tri flu orom eti Iti o fenila ou 4-(l-pirrolil)fenila.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de R2 ser um grupo 4-(etil)fenila, 4-(propil)fenila, 4-(trifluorometil)feni]a, 4- (ci clopropil )feni 1 a, 4-(etóxi)fenila, 4-(isopropilóxi)fenila, 4- (ciclopropilóxi jfenila, 4-(difluorc»metóxi)fenila, 4-(trifluo]Ometóxi)fenila ou 4-i2,2-difluo]Oeíóxi)feni3a.
11. Composição faj-macêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de X ser um grupo tendo a fórmula N(R3)R4 (em que R3 representa um grupo Cl-Có haloaiquila, um grupo C1-C6 alquila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo subsíituinte β, ou um grupo Ci-C0 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila; e R1 representa um átomo de hidrogênio).
12. C omposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de R3 ser um grupo C1-C6 haloaiquila, um grupo CrC6 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidrcxila, um grupo CrC5 alquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β, um grupo C6-Ci0 aril-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β ou um grupo C3.6 cicloalquil-metila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte β.
13. Composição farmacêutica ue acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de Rj ser um grupo CrC6 hidroxialquila, que pode ser protegido por um giupo de proteção hidrcxila ou um grupo C3.ó cicloalquil-CI-Ct5 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
14. Composição faraiacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de R3 ser um grupo C2-C4 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 Cicloalquii-C2-C4 alquila que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de Rj ser um grupo (l-hidroídciclopropil)metila, 2- nidroxietiia, 3-hidroxipropila, 2-acetoxietila, 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila ou 2-(3-carboxipropioniióxi)eti]a.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de a Fórmula Geral (I) ser Fórmula Geral (I-a): <formula>formula see original document page 246</formula>
17. Composto ou um seu sal faraiaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula Geral (!'): <formula>formula see original document page 247</formula> ReR são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um grupo selecionado do grupo consistindo de grupos nitro, grupos eiano, grupos amino, grupos CrC6 alquilamino, grupos C1-C6 dialquilamino, grupos C3.6 cicloalquilamino, grupos acetamido, átomos de halogênic», grupos Cj-C6 alquila que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C1-C6 haioalquila, grupos C3.6 cicloalquila, gmpos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3.6 cicloalquenila, gmpos C6-C10 arila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos C1-C6 alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C1-C6 haloalcóxi, grupos Cj-C0 aleóxi-CrQ alcóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, grupos C2-C6 alquiniióxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C3.6 cicloalquilóxi, gmpos heterociclilóxi de 3 a 6 membros, gmpos C6-C10 arilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grapo substituinte γ, gmpos C1-C6 alquilenóxi, gmpos C1-C6 alquiienodióxi, gmpos C1-C6 alquiltio, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1- C6 haloalquiltio, gmpos C1-C6 alquilsulfonila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do grupo substituinte β, gmpos C1-C6 haloalquilsulfonila, .gmpos CrC6 alquilcarbonila, que podem ser substituídos por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β, grupos C1-C6 haloalquilcarbonila e grupos C6-Ci0 ari Icarbonila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ; R representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 haloalquila, um grupo CrC6 hidroxialquila, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquil-CrC6 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila. R" e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um grupo selecionado dc> grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC3 alquila, grupos C1-C3 haloalquila e grupos CrC3 alcóxi; m representa um inteiro de 0 a 4; η representa um inteire· de 0 a 4; o grupo substituinte β é um grupo consistindo de grupos carboxila, grupos CrC6 alcoxicarboniia, grupos carbamoíla, grupos ciano, grupos amino, grupos tio], grupos C1-C6 alquiltio, grupos C2-C6 acila, grupos acetamido, grupos ari lacetaniido N-C6-Ci0, grupos CrC0 alcoxicarbonilamido, grupos uréia, gpjpos C3_6 cicloalquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos, grupos C3.6 cicloalquenila, grupos heterociclila de 3 a ó membros, grupos C2-C6 alquenila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos C2-C6 alquimia, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos C6-C10 arila. que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi, grupos C6-C10 arilóxi, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ, grupos cicíoalquilóxi C3.6 e grupos oxima, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do grupo substituinte γ; e o grapo substituinte γ é um grupo consistindo de átomos de hidrogênio, grupos hidroxila, grupos ciano, gmpos amino, grupos alquil amino Ci-C0, grupos dialquilamino CrC6, grupos C2-C6 amino cíclicos, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila, gmpos Cj-C0 haloalquila, grupos C3.6 cicioalquila, gmpos Ci-C6 alcóxi, gmpos C2-C6 acilóxi, grupos C1-C6 haloalcóxi, gmpos C:;.ó cicloalquilóxi, gmpos CrC6 alquilenodióxi e gmpos fenila.
18. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R5 representar um átomo de halogênio, um gmpo CrC6 alquila, que podem ser substituídos por um grupo selecionado do gmpo substituinte β, um gmpo haloalquila, um gmpo C3.6 cicioalquila, um gmpo CrC0 alcóxi que pode ser substituído por um grupo selecionado do por um grupo selecionado do gmpo substituinte β, um gmpo Ci-C6 haloalcóxi, um grupo C3.6 cicloalquilóxi, um gmpo C2-C6 alquenilóxi ou um grupo C6-Ci0 arilóxi, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do grupo substituinte γ.
19. Composto ou um sal fanmacoIogicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R5 representa um gmpo CrC6 alcóxi, que pode ser substituído por um gmpo selecionado do gmpo substituinte β, um gmpo CrC6 haloalcóxi, um gmpo C2-C6 alquenilóxi, um gmpo C6-Ci0 ariloxi, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo substituinte γ.
20. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R5 ser um grupo propóxi, isobutilóxi, (ciclopropil)metóxi, 2-<ciclopropil)etóxi, 3- (cicl oprop il)propóx i, (ciclobutil)metóxi, (ciclopentil)metóxi, 2- (ciclopentil)etóxi, 2-(fenil)etóxi, 2-(4-metoxiienil)etóxi, 2-(4-clorofenil)etóxi, (2,2-difluorociclopropan-1 -il)metóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-triíluoroetóxi, 3,3,3 -trifluoropropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, ((E)-buten-2-il)óxi, 4- (trifluorometil)fenóxi, 4-raetoxifenóxi, 4-clorofenóxi ou 4-fluorofenóxi.
21. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de R0 ser um grupo selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C;;_ó cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi. gmpos C3_6 cicloalquilóxi, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 alquiltio, gmpos C1-C0 haloalquiltio e grupos heíeroarila de 5 a 10 membros.
22. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de R0 ser um átomo de flúor ou cloro ou um grupo etila, propiJa, isopropiía, trifluorometíia, ciclopropila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2- difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóvi, meti Mo, trifluorometiltio ou piiTolila.
23. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de R0 ser um grupo etila, propila, trifluorometíia, ciclopropila, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi.
24. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de R' ser um grupo C1-C3 alquila, um grupo Cj-C3- ajcóxi-C2-C4 alquila, um grupo C2-C4 haloalquila, um grupo C2-C4 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquil-C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
25. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de R7 ser um grupo C2-Ca hidroxialquila, que pode ser protegido por um gmpo de proteção hidroxila ou um grupo C3.6 cicloalquil- C2-C4 alquila, que pode ser substituído por um grupo hidroxila.
26. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de R7 ser um gmpo (l-hidroxiciclopropil)metila, 2- hiuroxietila, 3-hidroxipropila, 2-acetoxietila, 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila ou 2-(3-carboxiprc>pionilóxi)etila.
27. Composto ou um sal farmacologi camente aceitável do mesmo de acordo com um selecionado das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de R6 ser um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo meti la.
28. Composto ou um seu sa.1 farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de Rc' ser um átomo de flúor.
29. Composto ou um sal farmacologi camente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 28, caracterizado pelo fato de R:' ser um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um gmpo metila.
30. Composto ou um sal faimacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 28, caracterizado pelo fato de R9 ser um átomo de flúor.
31. Composto ou um sal farmacologi camente ac eitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 30, <formula>formula see original document page 251</formula> caracterizado pelo fato de m ser 0 ou 1.
32. Composto ou um sal farmacologi camente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 31, caracterizado pelo fato de η ser 0 ou 1.
33. Composto ou um sal farmacologi camente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 32, caracterizado pelo fato de a Fórmula Geral (F) ser Fórmula Geral (F-a): <formula>formula see original document page 252</formula>
34. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um selecionado das reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o composto tendo Fórmula Geral (F) é qualquer um dos seguintes compostos: 4-(cic 1 opropilmetóxi)-N - {1 -[4-(ciclopropilóxi)benzil]-2-[(2- hidroxietii )amino] -2-o.\oetil} benzami da, N-{1-(4-ciclopiOpi Ibenzi 1 )-2-[(24iidroxieti l)amino]-2-oxoetil}-4- íciclopropiliTietóxi)benzamida, 4-(ciclopropi lmetóxi )-N- {1 - [4-(difluorometóxi)benzil J -2- [(2- hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-benzamida, 4-(ciclopropilmetóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluoromet óxi )benzi 1 ] eti 1} benzamida, 4-(ciclopiOpilmetóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (tri fluorometóxi jbenzi 1 ] e íi 3} benzami da, 4-(2-ciclopropiletóxi^)-N={ l-[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2- hidroxietil)ammo]-2-oxoetil}benzamida, 4-(2-ci clopropi letóxi í-N- [2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (tri fluorometóxi )benzi 1 ] eti 1} benzamida, 4-(3-ciclopiOpilpiOpóxi')-N-{2-[2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4- (trifluorometóxi)benzil]eti ljbenzami da, N-{l-[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida, N- {2- [(2-hidroxietil)amino] -2-oxo-1 - [4-(trifluorometóxi) benzil] etil} -4- (3,3,3 ■-trifluoropiOpóxi)benzamida, N- {2-[(2-hidroxi etil )amino]-2-oxo-1 -[4-(trifluorometil) benzil]etil} -4-(3,3,3- trifluoiOpropóxi )benzamida 4-(2,2-difluoroetóxi )-N- {2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluoiOmetóxi)beii2Íl]eti] }benzamida, 4-[(2,2-difluorociclopropil)metóxi]-N- {2- [(2-hidroxietil) amino]-2-oxo-1 -[4- (trifluorometóx i )benzi 1] eti ]} benzamida, N-{l-[4-(difluorometóxi)benzil]-2-[(2-hidroxieti^^ (trifliioiOrri&tir)fenóxi]ben2amida, N- {2[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l -[4-(trifluorometóxi) benzil] etil}-4-[4- (trifluorometi] )fenóxi]benzamid£i, N-{2[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluorometil) benzil] etil}-4-[4- trifluoromet i 1 ifenóxi Jbenzam i da, N- {2-(metilam ino )-2-oxo-1 - [4-(írifluorometóxi)benzi] ] etil ] -4-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzamida, N- {2- ([(2R)-2-b i droxi propil] amino} -2-oxo-1 - [4- (trifluorometóxi)benzil]etil }-4-( 3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida, N- {2- [(;2-fluoroetil)aminoj-2-οχο-1 -[4-(trifluorometóxi) benzil]etil} -4-(3,3,3- tníl uoropropóxi jbenzairiida, N-{2-amino-2-oxo-l-[4-itrifluo]Ometóxi)benzil]etil}-4-(3,3,3- trifluoropropóxi )benzami da, N-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxo-l-[4-(trifluoiOmetóxi) benzil] etil}-4- (4,4,4-tri fluorobutóxi )b&n zamida e N-{2-[(2-hidiOxietir)amino]-2-oxü-l-[4-(trifluorometóxi) benzil]etil}-4- (2,2,2-tri fluoroetóxi jbenzami da.
35. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de a configuração absoluta ser S.
36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreendei- um composto ou um sal farmaco logicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer um selecionado das reivindicações 17 a 35, como um ingrediente ativo.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de ser para uso como um supressor de reabsorção óssea.
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer urna selecionada das reivindicações 1 a 16 e 36 a 37, caracterizada pelo fato de ser para uso na diminuição da concentração de cálcio sangüíneo.
39. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 16 e 36 a 37, caracterizada pelo fato de ser para uso na supressão de diminuição da massa óssea.
40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 16 e 36 a 37, caracterizada pelo fato de ser para uso na melhoria do metabolismo ósseo.
41. Composição fannacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 16 e 36 a 37, caracterizada pelo fato de ser para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença metabólica óssea.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a doença metabólica óssea ser osteoporose.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a doença metabólica óssea ser hipercalcernia.
44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma selecionada das reivindicações 1 a 16 ε 36 a 37, caracterizada pelo fato de ser para uso na supressão de metástase óssea de câncer.
45. Uso de um composto de fórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (Γ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo corno definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um supressor de ressorção óssea.
46. Use» de um composto de fónmila (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de formula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamente· para diminuir a concentração de cálcio no sangue.
47. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para suprimir uma diminuição na massa óssea.
48. Uso de um composto de fórmula (T) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de formula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para melhorar metabolismo ósseo.
49. Uso de um composto de fónmila (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer urna das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença metabólica óssea.
50. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a doença óssea é osteoporose.
51. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a doença óssea é hipercalcemia.
52. TJso de um composto de fórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (P) ou um sal faraiaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para suprimir metástase óssea de câncer.
53. Uso de um composto de fórmula (J) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (Γ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para melhorar metabolismo ósseo.
54. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (Γ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso como um supressor de ressorção óssea.
55. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (P) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma. das reivindicações M a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso na diminuição de concencentração de cálcio no sangue.
56. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (P) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso em suprimir uma diminuição na massa óssea.
57. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a ] 6 ou um composto de fórmula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso em melhorar metabolismo ósseo.
58. Composto de lomiula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a ) 6 ou um composto de formula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou tratamento de doença metabolica óssea.
59. Composto de fórmula (I) ou urn sai famiaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a doença metabolica óssea é osteoporose.
60. Coinposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a doença metabolica óssea é hipercalcemia.
61. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (F ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pele» fato de ser para uso na supressão da metástase óssea de câncer.
62. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um composto de fórmula (F) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 35, caracterizado pelo fato de ser para uso na melhoria do metabolismo ósseo.
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