BRPI0613462A2 - derivado de 1,4 benzotiazepina-1,1-dióxido, processo para a sua preparação, medicamentos compreendendo este composto, e uso do mesmo como um hipolipidêmico - Google Patents

derivado de 1,4 benzotiazepina-1,1-dióxido, processo para a sua preparação, medicamentos compreendendo este composto, e uso do mesmo como um hipolipidêmico Download PDF

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BRPI0613462A2 BRPI0613462-9A BRPI0613462A BRPI0613462A2 BR PI0613462 A2 BRPI0613462 A2 BR PI0613462A2 BR PI0613462 A BRPI0613462 A BR PI0613462A BR PI0613462 A2 BRPI0613462 A2 BR PI0613462A2
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Heiner Glombik
Hubert Heuer
Hans Ludwig Schaefer
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Sanofi Aventis Deutschland
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Abstract

DERIVADO DE 1,4-BENZOTIAZEPINA-1,1-DIóXIDO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO, MEDICAMENTOS COMPREENDENDO ESTE COMPOSTO, E USO DO MESMO COMO UM HIPOLIPIDêMICO. A presente invenção refere=se a um composto de fórmula (A), e também aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. O composto é adequado como, por exemplo, um hipolidêmico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE 1,4-BENZOTIAZEPINA-1,1 -DIÓXIDO, PROCESSO PARA A SUA PRE-PARAÇÃO, MEDICAMENTOS COMPREENDENDO ESTE COMPOSTO, EUSO DO MESMO COMO UM HIPOLIPIDÊMICO".
A presente invenção refere-se a um derivado de 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e a seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Derivados de 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e seu uso para otratamento de hiperlipidemia e também arteriosclerose e hipercolesterolemiajá foram descritos (EP 1 169 313).
É um objetivo da invenção fornecer um composto que, compara-do como os compostos descritos na EP 1 169 313, possui eficácia conside-ravelmente melhor.
Conseqüentemente, a invenção refere-se aos compostos dafórmula A
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A e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Pela razão de eles serem mais solúveis em água do que oscompostos de partida ou compostos de base, os sais farmaceuticamenteaceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas. Estessais devem possuir um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Os saisde adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de acordocom a invenção são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácidosulfúrico, e também de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido ben-zenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácidofumárico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácidolactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácidosuccínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico.
Sais contendo um ânion que é não farmaceuticamente aceitável,tal como, por exemplo, trifluoroacetato, também pertencem dentro do escopoda invenção como intermediários úteis para a preparação de purificação desais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não tera-pêuticas, por exemplo, aplicações in vitro.
O composto de acordo com a invenção pode também estar pre-sente em diferentes formas polimórficas, por exemplo, como formas polimór-ficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas do composto deacordo com a invenção pertencem dentro do escopo da invenção e são umoutro aspecto da invenção.
No que se segue, todas as referências a "composto(s) de acordocom a fórmula A" se referem ao composto da fórmula A como descrito acimae a seus sais e solvatos.
o composto da fórmula A pode também ser administrado emcombinação com outros compostos ativos.
A quantidade de um composto de acordo com a fórmula A que érequerida de modo a obter o efeito biológico desejado depende de váriosfatores, por exemplo, o composto específico que é selecionado, o uso desti-nado, o tipo de administração e o estado clínico do paciente. Em geral, adose diária se situa em uma faixa de 0,01 mg a 100 mg (tipicamente de 0,05mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, de 0,1 a10 mg/kg/dia.
As formulações de dose única que podem ser administradas o-ralmente, tais como comprimidos ou cápsulas, podem, por exemplo, conterde 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Embora os próprios compos-tos de acordo com a fórmula A possam ser usados como o composto para otratamento das condições acima mencionadas, eles estão preferivelmentepresentes, juntamente com um veículo aceitável, na forma de uma composi-ção farmacêutica. O veículo naturalmente deve ser aceitável, no sentido queé compatível com os outros constituintes da composição e não é nocivo àsaúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos eé preferivelmente formulado com o composto como uma dose única, por e-xemplo, como um comprimido que pode conter de 0,05 % a 95 % em pesodo composto ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podemtambém estar presentes, incluindo outros compostos de acordo com a fór-mula A. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemser preparadas usando um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que es-sencialmente consistem em misturar os constituintes com substâncias veícu-los e/ou substâncias auxiliares farmacologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaqueles que são adequados para a administração peroral (por exemplo, sub-lingual) mesmo se o modo mais adequado de administração depende, emcada caso individual, da natureza e gravidade da condição a ser tratada e danatureza do composto de acordo com a fórmula A que é em cada caso em-pregado. As formulações revestidas com açúcar e as formulações de Iibera-ção retardada revestidas de açúcar também pertencem dentro do escopo dainvenção. As formulações que são resistentes a ácido e resistentes a sucogástrico são preferidas. Os revestimentos resistentes ao suco gástrico ade-quados incluem acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinila, ftala-to de hidroxipropilmetil celulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico emetacrilato de metila.
Os compostos farmacêuticos adequados para a administraçãooral podem estar presentes em unidades separadas, tais como cápsulas,cachets, pastilhas ou comprimidos que em cada caso contêm uma quantida-de específica do composto de acordo com a fórmula A; como pós ou grânu-los; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso;ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Comofoi anteriormente mencionado, estas composições podem ser preparadasusando qualquer método farmacêutico adequado que inclui uma etapa emque o composto ativo e o veículo (que pode consistir de um ou mais constitu-intes adicionais) são colocados em contato. Em geral, as composições sãopreparadas por uniforme e homogeneamente misturar o composto ativo comum líquido e/ou veículo sólido finamente dividido, após o que o produto émodificado, se necessário. Assim, um comprimido pode ser preparado, porexemplo, por meio de um pó ou grânulo do composto sendo comprimido oumoldado, onde apropriado, juntamente com um ou mais constituintes adicio-nais. Os comprimidos prensados podem ser preparados por transformar emcomprimido o composto na forma de circulação livre, tal como um pó ou grâ-nulo, que é misturado, onde apropriado, com um aglutinante, lubrificante,diluente inerte e/ou um agente(s) tensoativo(s)/dispersante(s) em uma má-quina adequada. Os comprimidos moldados podem ser preparados median-te a moldagem do composto pulverulento, que é umedecido com um diluentelíquido inerte, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para a ad-ministração peroral (sublingual) incluem pastilhas que contêm um compostode acordo com a fórmula A juntamente com um agente flavorizante, geral-mente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas, que incluem ocomposto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose ougoma arábica.
Uma outra modalidade das composições farmacêuticas de acor-do com a invenção compreende sais de metal adequados, tais como, porexemplo, sais de cálcio, alumínio, ferro, cobre, zinco, magnésio, manganêsou zinco. Preferência é dada aos sais de cálcio e zinco, tais como, por e-xemplo, fosfato de cálcio, Iactato de cálcio, carbonato de cálcio, gliconato decálcio, acetato de cálcio, fosfato de zinco, Iactato de zinco, carbonato de zin-co, gliconato de zinco ou acetato de zinco. A adição destes a à composiçãofarmacêutica pode reduzir ou impedir a ocorrência de diarréia no paciente.
O que segue são adequados para uso como compostos ativosadicionais para as preparações de combinação:
todos os antidiabéticos que são designados no capítulo 12 naRoten Liste [Red List] 2005. Eles podem ser combinados com compostos dafórmula A de acordo com a invenção, particularmente para o propósito desinergisticamente melhorar o efeito. A combinação de composto ativo podeser administrada por separadamente administrar os compostos ativos aopaciente ou administrá-los na forma de preparações de combinação em quevários compostos ativos estão presentes em uma preparação farmacêutica.A maioria dos compostos ativos que são citados abaixo são descritos noUSP Dictionary of USAN and International Drug Names1 US Pharmacopeia,Rockville 2001.
Os antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, taiscomo Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de atuaçãorápida (vide US 6.221.633), derivados de GLP-1, tais como aqueles que aNovo Nordisk A/S tem descrito no WO 98/08871, a Zealand tem descrito noW0/04156 e a Beaufour-Ipsen tem descrito no WO 00/34331 e tambémcompostos hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os compostos ativos hipoglicêmicos oralmente ativos preferi-velmente incluem sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadi-onas, tiazolidinadionas, glicosidase e inibidores da glicogênio fosforilase,antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1, abridores do canal de potás-sio, tais como aqueles que a Novo Nordisk A/S tem descrito nosWO 97/26265 e WO 99/03861, sensibilizadores de insulina, inibidores dasenzimas do fígado que estão envolvidas na estimulação da gliconeogênesee/ou glicogenólise, moduladores da absorção de glicose, transporte de glico-se e reabsorção de glicose, compostos que alteram o metabolismo de gordu-ra, tais como compostos ativos anti-hiperlipidêmicos e compostos ativos anti-lipidêmicos, compostos que diminuem a entrada de alimento, agonistas dePPAR e agonistas de PXR, e compostos ativos que atuam no canal de po-tássio dependente da ATP nas células beta.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor da HMGCoA reductase,tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,cerivastatina ou rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da absorção de coleste-rol, tal como ezetimibe, tiquesídeo, pamaquesídeo, ou com um compostocomo descrito no PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 ou US 6.498.156.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um agonista de PPAR gama, talcomo rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 ou Gl 262570.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa, tal comoGW 9578 ou GW 7647.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa/gamamisturado, tal como GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 ou AVE 0847, ou comodescrito no PCT/US 00 /11833, PCT/US 00 /11490 ou WO 03/020269.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um fibrato, tal como fenofibrato, clo-fibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como impli-tapide, BMS-201038 ou R-103757.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um adsorvedor do ácido biliar poli-mérico, tal como colestiramina ou colessevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um indutor do receptor de LDL (videa US 6.342.512).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como a-vassimibe.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um antioxidante, tal como OPC-14117.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor da lipoproteína lipase, talcomo NO-1886.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor da ATP citrato liase, talcomo SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase,tal como BMS-188494.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um antagonista da lipoproteína(a),tal como CI-1027 ou ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com um inibidor da lipase, tal como orlistat.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Asão administrados em combinação com insulina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com uma sulfoniluréia, tal como tolbutamida, gliben-clamida, glipizide ou glimepiride.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com uma biguanida, tal como metformina.
Em mais uma outra modalidade, os compostos da fórmula A sãoadministrados em combinação com uma meglitinida, tal como repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com uma tiazolidinadiona, tal como troglitazona, cigli-tazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos por Dr.Reddy's Research Foundation na WO 97/41097, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil] metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com um inibidor da α-glicosidase, tal como miglitol ouacarbose.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com um agonista de adenosina A1 tal como aquelesque são descritos na EP 0912520 ou PCT/EP06749.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com um composto ativo que atua no canal de potás-sio dependente de ATP das células beta, tal como tolbutamida, glibenclami-da, glipizide, glimepiride ou repaglinide.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencio-nados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinide e metformina, insulina e uma sul-foniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastati-na, etc.
Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula A são ad-ministrados em combinação com moduladores de CART (vide "cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, clori-drato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida do ácidonaftaleno-1 -sulfônico- (CGP 71683A)), antagonistas do receptor de canabi-nóide 1 (vide, por exemplo, EP 0656354, WO 00/15609 ou WO 02/076949)agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida do ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonis-tas de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il uréia (SB-334867-A)), agonistas de H3 sal de ácido(3-cicloexil-1 -(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1 -ona oxálico (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (porexemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por exemplo, u-rocortina), agonistas de urocortina, agonistas de β3 (por exemplo, cloridratode 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormônio de esti-mulação do melanócito), antagonistas do receptor de MCH (hormônio deconcentração de melanina) (vide, por exemplo, WO 03/15769), agonistas deCCK-A (por exemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-iljacético (WO 99/15525), ou SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180),inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina),compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos misturados (por exemplo,WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111), agonistas de bombesi-na, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento (por exemplo, hor-mônio do crescimento humano), compostos de liberação do hormônio docrescimento (terc-butil 6-benzilóxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (WO 01/85695)), agonistas de TRH (vi-de, por exemplo, EP 0 462 884) moduladores da proteína 2 ou proteína 3não acoplados, agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Lei-nung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Agonistasde Ieptina como um método potencial ao tratamento da obesidade. Drugs ofthe Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexi-na), inibidores da lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), moduladoresde PPAR (por exemplo, WO 00/78312), inibidores de 11p-HSD1 (11-beta-hidroxiesteroidedesidrogenase tipo 1) (vide, por exemplo, WO 01/90094 ouT. Barf et a!., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815), inibidores da acetil-CoAcarboxilase (ACC; vide, por exemplo, WO 99/46262), inibidores da dipepti-dilpeptidase IV (DPP-IV; vide, por exemplo, EP 1259246), moduladores deRXR ou agonistas de TR-β.
Em uma modalidade da invenção, o outro composto ativo é aleptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade, o outro composto ativo é dexanfetamina ouanfetamina.
Em uma modalidade, o outro composto ativo é fenfluramina oudexfenfluramina.
Em mais uma outra modalidade, o outro composto ativo é sibu-tramina.
Em uma modalidade, o outro composto ativo é orlistat.
Em uma modalidade, o outro composto ativo é mazindol ou fen-termina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula A são adminis-trados em combinação com as substâncias de lastro, preferivelmente subs-tâncias de lastro insolúveis (vide, por exemplo, carob/Caromax®) (Zunft H J;et al., Carob pulp preparation for treatment of hipercholesterolemia, ADVAN-CES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produtocontendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação comCaromax® pode ser efetuada em uma preparação ou por meio da separa-ção dos compostos de administração da fórmula A e Caromax®. Neste con-texto, Caromax® pode também ser administrado na forma de gêneros ali-mentícios, por exemplo, em pão, bolos e doces ou barras de cereal.
Ficará entendido que cada combinação adequada dos compos-tos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos acima men-cionados e, se desejável, uma ou mais substâncias farmacologicamente ati-vas adicionais, é considerada como advento" dentro do escopo protegido dapresente invenção.<formula>formula see original document page 12</formula>O composto A foi preparado como se segue :
<formula>formula see original document page 13</formula>
SÍNTESE DQ COMPOSTO 1A:
O composto enantiomericamente puro 1a é obtido da anilida ra-cêmica 1 (EP 1 169 313 composto 8a/b) por cromatografia quiral usandoChiralpak AS-H76 com a fase móvel n-heptano/metanol/etanol 10/1/1 acres-cido de 0,1 % DEA. Mediante a cristalização de THF/EA/n-heptano, é possí-vel purificar o composto 1a ainda mais adiante (ee 99,9 %). O eutômeropossui uma rotação ótica positiva, e a estereoquímica absoluta foi determi-nada pela estrutura única de raio X do cristal.
SÍNTESE DO COMPOSTO 3:
Em temperatura ambiente, 6 g de anilida 1a e 7,5 g de isociana-to 2 (Synlett, 2003, 1, 47-50) são dissolvidos em 150 ml de cloreto de metile-no. Após uma hora em temperatura ambiente, a mistura é concentrada e oresíduo é purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 10,5 g (95%) de 3 como um sólido incolor. TLC (n-heptano/acetato de etila 1:2). Rf =0,3. C40H56N4Oi2S (816,98). MS (M + H)+ = 817,33.
SÍNTESE DO COMPOSTO A:
9,7 g de 3 são dissolvidos em 120 ml de metanol e 40 ml de trie-tilamina e deixados repousar em temperatura ambiente durante 16 horas. Asolução é concentrada e o resíduo é dissolvido em 60 ml de acetato de etilaquente. Após esfriamento para a temperatura ambiente, 50 ml de acetato deetila/n-heptano (4:1) são adicionados. A suspensão é agitada durante 30minutos, o precipitado é extraído por filtração com sucção e lavado com 30ml de acetato de tilan-heptano (4:1). Rendimento 7,01 g (91 %) de A comoum sólido amorfo e 450 mg de líquido-mãe (contém 40 a 50 % de A) . TLC(cloreto de metileno /metanol/amônia conc. 30/10/3). Rf = 0,5. C32H48N4O8S(648,83). MS (M + H)+= 649,26.
Teste biológico do composto A de acordo com a invenção foirealizado usando o teste de inibição IBAT in vitro. Este teste examina o efei-to do composto de acordo com a invenção sobre a atividade de transportedo transportador de ácido biliar ileal dependente do sódio humano recombi-nantemente expresso (IBAT = transportador de Na+ ileal/ácido biliar, ASBT =transportador de ácido biliar dependente de sódio apical, SLC10A2 = famíliade veículo soluto 10, 2 membros).
PREPARAÇÃO E PRÁTICA DO TESTE DE INIBICÂO DE IBAT IN VITRO:
1. Clonagem de um vetor de expressão para o IBAT humano
O cDNA (ácido desoxirribonucléico complementar) de IBAT hu-mano foi clonado usando métodos padrão de biologia molecular como des-crito, por exemplo, em Molecular Cloning: A Laboratory Manual, by JosephSambrook and David Russell, e introduzido no vetor de pcDNAI da Invitro-gen. O seqüenciamento subseqüente da inserção mostrou identidade com-pleta com bases 599 a 1645 da seqüência de base para o IBAT humanodescrito por P.A. Dawson e depositado no GenBank sequence databank(GenBank Accesion Number: U10417). As bases de 599 a 1645 correspon-dem à região de codificação completa do IBAT humano.
2. Preparação de uma linhagem celular recombinante com ex-pressão constitutiva de IBAT humano
O vetor de expressão para o BAT humano foi introduzido pormeio da transfecção estável em células CHO (ovário de hamster chinês).Para selecionar os clones celulares isolados, 400 μg/ml de geneticina foramadicionados ao meio de cultura celular (Ham's F12 meio suplementado com10 % de soro de bezerro fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unida-des/ml de estreptomicina). A funcionalidade dos clones de célula isoladosresultante da seleção foi testada através de sua atividade de absorção comrelação ao ácido taurocólico radioativamente rotulado ([3H]-TCA). O clone decélula tendo a atividade de absorção mais elevada para [3H]-TCA, subse-qüentemente apresentado como CHO-hIBAT, foi selecionado para outrostestes e cultivados na presença de 400 μς/ιηΙ de geneticina.
3. Medição do efeito inibidor do composto de acordo com a in-venção sobre a absorção dependente de IBAT de ácido taurocólico nas céluIas
As células CHO-hIBAT foram semeadas em uma concentraçãode 40 000 células por reservatório em meio de cultura celular em placas de96 reservatórios revestidas com poli-D-lisina e cultivadas durante 24 h. Ascélulas foram depois lavadas uma vez com tampão de ensaio de transportelivre de sódio (140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio,1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 10 mM de HE-PES/Tris, pH 7,5) e depois incubadas ou com tampão de ensaio de transpor-te livre de sódio como controle negativo ou com tampão de ensaio de trans-porte compreendendo sódio (140 mM cloreto de sódio, 2 mM cloreto de po-tássio, 1 mM cloreto de magnésio, 1 mM cloreto de cálcio, 10mM HE-PES/Tris, pH 7,5) como controle positivo, em temperatura ambiente durante30 min. Ao mesmo tempo, os reservatórios de teste foram também incuba-dos na presença de diferentes concentrações do composto a ser examinadoem tampão de ensaio de transporte compreendendo sódio, em temperaturaambiente durante 30 min. Usando uma solução de estoque de 10 mM emsulfóxido de dimetila, as substâncias de teste foram apropriadamente diluí-das em tampão de ensaio de transporte (40 μΙ/ΓβεβίΛ^ίόπο).© teste foi de-pois iniciado mediante a adição de 10 μΙ/reservatório de uma mistura de áci-do taurocólico radioativamente rotulado ([3H]-TCA) e ácido taurocólio nãorotulado. A concentração final de ácido taurocólico no teste foi de 10 μΜ.
Após um tempo de incubação de 60 min em temperatura ambiente, a reaçãofoi interrompida mediante adição de 100 μΙ/reservatório de tampão de ensaiode transporte livre de sódio (4°C), e cada reservatório foi lavado três vezescom tampão de ensaio de transporte livre de sódio. Finalmente, 100 μΙ defluido de cintilação foram adicionados à cada reservatório, e a radioatividadeabsorvida nas células foi determinada em uma leitora de microplaca por cin-tilação MicroBeta da Wallac.O efeito inibidor meio-máximo do composto de teste (valor IC50,concentração inibidora 50) foi determinado como se segue:
1. determinação do valor para 0 % de inibição. Este é o valormedido na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de trans-porte compreendendo sódio;
2. determinação do valor para 100 % de inibição. Este é o valormedido na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de trans-porte livre sódio;
3. cálculo dos valores inibidores, em porcentagem, das medi-ções que foram realizadas na presença de várias concentrações do compos-to a ser examinado. Usando estes valores, foi depois possível determinar aconcentração de composto em que a absorção de ácido taurocólico foi redu-zida em 50 % (valor IC50).
Para o Exemplo A, a IC50 (IBAT humano) foi observada de ser:0,057 μΜ.
Para comparação, o composto estruturalmente mais similar daEP 1 169 313 foi também medido. Para o composto 11a (do Exemplo 5) dafórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
a IC50 (IBAT humano) foi observado ser: 0,319 μΜ
Comparado a este exemplo comparativo da EP 1 169 313, a ati-vidade de composto A de acordo com a invenção é 560 % mais elevado.

Claims (12)

1. Composto da fórmula A <formula>formula see original document page 17</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Medicamento, compreendendo o composto como definido nareivindicação 1.
3. Medicamento, compreendendo o composto como definido nareivindicação 1, e pelo menos um outro composto ativo.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, que compre-ende, como outro composto ativo, um ou mais compostos que normalizam ometabolismo de lipídeo.
5. Medicamento de acordo com a reivindicação 3 ou 4, quecompreende, como outro composto ativo, um ou mais antidiabéticos, com-postos hipoglicemicamente ativos, fármacos antiadiposidade, anoréticos,inibidores da HMG-CoA-reductase, inibidores da absorção de colesterol, a-gonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR al-fa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores de CETP, adsorvedores doácido biliar polimérico, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT,antioxidantes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores de ATP citrato Iia-se, inibidores de esqualeno sintetase, antagonistas da lipoproteína (a), inibi-dores da lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidi-nadionas, inibidores da α-glicosidase, compostos ativos de atuação sobre ocanal de potássio dependente de ATP de células beta, agonistas de CART,agonistas de NPY, agonistas do receptor de canabinóide 1, antagonistas doreceptor de MCH, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3,agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, derivadosde GLP-1, agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH(hormônio de estimulação do melanócito), agonistas de CCK-A1inibidores da recaptação de serotonina, compostos de sertonina e noradre-nérgicos misturados, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonis-tas de galanina, hormônios do crescimento, compostos de liberação do hor-mônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores de proteína 2 ou 3não acoplados, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, dopre-xina), inibidores de lipase/amilase, inibidores de 11p-HSD1, inibidores deACC, inibidores de DPP-IV, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ouTR-p-agonistas ou anfetaminas.
6. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações-2, 3, 4 ou 5, que compreende, como outro auxiliar, um ou mais sais de metal.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 para uso como ummedicamento para o tratamento de distúrbios de metabolismo de lipídio.
8. Processo para a preparação de um medicamento que com-preende o composto como definido na reivindicação 1, que compreende mis-turar o composto ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável e levaresta mistura em uma forma adequada para administração.
9. Uso do composto como definido na reivindicação 1, para apreparação de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemia.
10. Uso do composto como definido na reivindicação 1, para apreparação de um medicamento para a diminuição da concentração de co-Iesterol no soro.
11. Uso do composto como definido na reivindicação 1, para apreparação de um medicamento para o tratamento dos sintomas arterioscle-róticos.
12. Uso do composto como definido na reivindicação 1, para apreparação de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina.
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